WO1996020173A1

WO1996020173A1 - Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: WO1996020173A1
Application number: PCT/EP1995/005031
Authority: WO
Inventors: Helmut Pieper; Volkhard Austel; Frank Himmelsbach; Günter Linz; Brian Guth; Johannes Weisenberger
Original assignee: Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 1996-07-04
Also published as: EP0799202A1; FI972646A; AR002950A1; US5922717A; HRP950609A2; CA2207618A1; SK79797A3; NO972881D0; JPH10511374A; TR199501634A2; IL116517A0; BG101582A; FI972646A0; PL321003A1; NO972881L; CZ189197A3; EE9700141A; CN1183770A; AU4432496A; BR9510360A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Y1 bis Y3 und E wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allge- meinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharma- kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet

R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, N,N-Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl) aminogruppe substituiert sein kann, oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-5-alkylgruppen oder

R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperazinylengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methyiengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,

Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁ -CO- , -CO-A₁-, -SO₂-A₂-,

-A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO-, -CO-A₂-NR₁-CO-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen

R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder

Aryl-C_1-3-alkylgruppe,

A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylen- gruppe und

A₂ eine gegenenenfails durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellen, Y ₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 4-Piperidinylengruppe in 4-Stellung durch eine R₁O-Gruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß bei der Verknüpfung mit Y₁ oder Y₃ kein N,O- oder O,O-Acetal und keine N,O- oder N,N-Bindung gebildet wird, eine 1,4-Ketopiperazinylengruppe, die in α-Position zur Carbonylgruppe durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe zusätzlich durch eine gegebenenfalls durch eine R₁O-Gruppe substituierte Phenylgruppe, durch eine

C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder Carboxygruppe substituiert sein kann, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen

R₁ wie eingangs definiert ist und

B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder

Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-,

-CH₂-NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO- Gruppe, in denen

R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,

A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-, Pyridyl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- C_1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂- A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann, und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl - oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine

Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine

Doppel oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl-und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der

R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,

R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und

R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester.

Unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe, " "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di-oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren

C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso-propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl -C_1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei je weils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl-oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,

R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen oder

R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperazinylengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,

Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen

R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,

A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe, wobei die Phenylgruppe durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe substituiert sein kann, und

A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C₁_₄-Alkylengruppe darstellen, Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 4-Piperidinylengruppe in 4-Stellung durch eine R₁O-Gruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß bei der Verknüpfung mit Y₁ oder Y₃ kein N,O- oder O,O-Acetal und keine N,O- oder N,N-Bindung gebildet wird, oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, wobei

R₁ wie eingangs definiert ist und

B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-,

R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,

A₃ eine gegebenenfalls durcn eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte

n-C_1-3-Alkylengruppe und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycaroonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Phenyl- C_1-3-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durcn eine C_1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO- Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann, und E eine Hydroxy-, eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der

R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und

R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder

C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl - und Benzylester bedeuten , deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R_a eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durcn eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl-oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,

R_b und R_c, die gieich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen oder

R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperazinylengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methy lengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,

Y₁ eine -A₁ - , -CO-, -CO-CO-, -A₁ -CO- , -CO-A₁ - , -CO-CH₂-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen

R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-2-alkylgruppe,

A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-2-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-AIkylengruppe, wobei die Phenylgruppe durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, und

A₂ eine n-C_1-3-Alkylengruppe darstellen,

Y₂ eine 1,4-Cyclohexylen- oder 1,4-Phenylengruppe, eine 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durcn eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine in 4-Stellung durch eine R₁O-Gruppe substituierte 4-Piperidinylengruppe, wobei jedoch bei der Verknüpfung mit Y₁ oder Y₃ kein N,O- oder O,O-Acetal und keine N,O- oder N,N-Bindung gebildet werden darf, oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, wobei

R₁ wie eingangs definiert ist und

B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt, Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,

A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte

n-C_1-3-Alkylengruppe und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkanoyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der

-NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO- Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂

verknüpft sein kann, und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der

R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,

R₄ ein Wasserstoffatom und

R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen, oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R_a eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-3-Alkyl- oder Benzylgruppe oder durch eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,

R_b und R_c jeweils ein Wasserstoffatom,

Y₁ eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Ethylengruppe, eine -CO-, -CO-CO-, -A₁ -CO- , -CO-A₁-,

-CO-CH₂-CO-, -CO-NH-A₂-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NH-Gruppe, in denen

A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxybenzylgruppe substituierte C_1-2-Alkylengruppe und

A₂ eine C_1-2-Alkylengruppe darstellen,

Y₂ eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, eine 4-Hydroxy-1,4-piperidylengruppe, wobei jedoch bei der Verknüpfung mit Y₁ oder Y₃ kein N,O- oder O,O-Acetal und keine N,O- oder N,N-Bindung gebildet werden darf, oder -NH-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NH-Gruppe erfolgt, und

B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NH- erfolgt,

Y₃ eine - CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NH-A₃-CO-Gruppe, in denen

A₂ wie eingangs definiert ist,

A₃ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte C_1-2-Alkylengruppe und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung eer -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wooei jedoch eine

-NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO-oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann, und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, Benzyloxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten, insbesondere diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen

R_a eine 4-Piperidinylgruppe,

R_b und R_c jeweils ein Wasserstoffatom,

Y₁ eine -CO-, -COCH₂-, -COCH₂CH₂- oder -CO-CH₂-O-Gruppe,

Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen-oder -NH-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NH-Gruppe erfolgt und

B eine 1,4-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe darstellt,

Y₃ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -O-CH₂-CO-, oder -CO-NH-CH₂CH₂-CO-Gruppe, und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt: (a) [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]- amino]cyclohexancarbonsäure,

(b) [3-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yi]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure,

(c) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure,

(d) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure,

(e) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin,

(f) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure,

(g) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure,

(h) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure, deren C_1-5-Alkyl- und C_5-6-Cycloalkylester, insbesondere jedoch die Verbindung

(f) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure, deren Butyl-, Isobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylester, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man beispieisweise die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₁ eine -CO-CO-, -A₁-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-,

-CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe darstellt und die Carbonylgruppe der Restes Y₁ mit einem Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes Y₂ verbunden ist :

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c wie eingangs definiert sind und

Y₁' -CO-CO-, -A₁-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder

-CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe darstellt, oder deren reaktionsfähigen

Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H - Y₂' - Y₃ - E' , (III) in der

Y₃ wie eingangs definiert ist,

Y₂' die für Y₂ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß das Wasserstoffatom an ein basisches Stickstoffatom oder an ein Sauerstoffatom des Restes Y₂ gebunden ist, und E' mit Ausnanme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor- benzol, Tetranydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel II wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist :

Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und

E" eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe des Restes Y₃ eine durch Abspaltung eines mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste R_a, R₂ oder E" einen abspaltbaren Rest enthalten muß, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.

Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktioneile Derivate einer Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Iminoester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,

Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe und

Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können gegebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder C_1-5-Alkoxycarbonyl-gruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet E" in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert. Butyloxygruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylaminogruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet E" in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxygruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z.B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino- , N-Benzylimino- , N-Benzyloxycarbonylamino-oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden. c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausname der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist und Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylengruppe, die über ein Sauerstoffatom oder die NR₂ -Gruppe des Restes Y₃ an Y₃ gebunden ist und A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-, Pyridyl- oder

Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Ethylengruppe bedeuten:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c und Y₁ wie eingangs definiert sind,

Y₂' eine Phenylen-, Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylengruppe und

X eine Hydroxy- oder HNR₂ -Gruppe darstellen, wobei

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Arylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

A₃' - CO - E , (VI) in der

E mit Ausname der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist und A₃' eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Vinylgruppe darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. d. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c wie eingangs def iniert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₁ - Y₁ - Y₂ - Y₃ - E , (VIII) in der

Y₁, Y₂, Y₃ und E wie eingangs definiert sind und

Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z . B . ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfonsäureestergruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Imidazolyl - , Triazolyl - oder 4 -Nitrophenyloxygruppe oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,

Z₁ zusammen mit R₁ einer -NR₁-B-Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden

Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIII wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt. e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind, mit einem

Alkohol der allgemeinen Formel

HO - R_d , (X)

oder mit dessen Formamidacetal oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z₂ - R_e , (XI) in denen

R_d eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyloder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe,

R_e die für R_d vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der

R₃ bis R₅ wie eingangs definiert sind, und

Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chloroder Bromatom, darstellen. Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel X, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mitteis, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyldiisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt. f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A₁ eine durch eine Hydroxygruppe substituierte

n-C_1-5-Alkylgruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c, E, Y₂ und Y₃ wie eingangs definiert sind und

A₁' eine n-C_1-5-Alkylgruppe darstellt, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische mit Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Die Reduktion wird jedoch vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. g. Reduktive Alkylierung eines Ketons der allgemeinen Formel

R_a' - H , (XI) in der

R_a' die für R_a mit der Maßgabe eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, daß eine Ringmethylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Amin der aligemeinen Formel

in der

R_b, R_c, E und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind.

Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Methanoi, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder deren Gemische mit Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Die reduktive Alkylierung wird jedoch vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV- isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. h. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe

darstellt:

Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c, E, Y₁ und Y₂ wie eingangs definiert sind und

Y₃' eine-CH₂CH(NH₂)-CO- oder -NH-A₃-CO-Gruppe darstellt, in der A₃ wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₃ - R_f , (XIV) in der

R_f eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe und

Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäure- estergruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom einer Carbonylgruppe darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base und, wenn Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom darstellt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der Z₃ eine nuKleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto- nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegeoenenfalis in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom αes benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom darstellt, wird die reduktive Aminalkylierung vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegeoenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan- IV-isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysa- tors, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden. i. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der das Wasserstoffatom der Iminogruppe des Restes R_a durch eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, Ailyloxycarbonyl-, C_{1- 5}-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl -C_1-3-alkoxycarbonylgruppe ersetzt ist:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_b, R_c, E und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und R_a" die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß die Iminogruppe unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_g - Z₄ , (XVI) in der

R_g eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe oder einen durch einen in vivo abspaltoaren Rest wie eine C_1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonylgruppe und

Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfonsäureestergruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch, wenn R_g eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe darstellt, Z₄ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetranydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base und, wenn Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom darstellt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der Z₄ eine nuKleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetranydrcfuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl-dusopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt. Mit einer Vercindung der allgemeinen Formel XVI, in der Z₄ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumporhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan- IV-isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Methylierung kann auch mit Formaidenyd in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden. k. Zur Herstellung einer Vercindung der allgemeinen Formel I, in R_a eine 4-Piperidinylgruppe darstellt:

Reduktion einer Veroindung der allgemeinen Formel

in der

E, R_b, R_c und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und

R_a'" eine N-Benzyl-pyridiniumgruppe darstellt.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Methancl, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid oei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwiscnen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Besonders vorteil haft wird die Umsetzung jedocn onne vorherige Isolierung eine. Verbindung der allgemeinen Formel XVII durchgeführt.

1. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₃ eine -NR₂-CH₂-CO-Gruppe darstellt, in der R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe bedeutet:

Reduktive Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c, Y₁ und Y₂ wie eingangs definiert sind und

R_h ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe bedeutet, mit Glyoxalsäure oder dessen Hydrat.

Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegenenenfails vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen wahrend der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Scnutzrest für eine Carooxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid oder mittels Etherspaltung , z . B . in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl - oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.3utyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Eicxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppenakzeptors wie Morphoiin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I) chlorid in einem

Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluoi/Wasser oder Dicxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoff atom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden .

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindunαen der ailαemeinen Formel I mit mindestes 2 Stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz gemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisc aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or- ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Athanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XLVI).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische

Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit

3H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon [3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut enthommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt.

750 ml werden mit 50 mi physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanziösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml 3H-BIBU 52 (Endkonzentraticn: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Min ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0 , 2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver blieoene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der geoundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelietaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung:

Methodik

Die Thrombozytenaggregaticn wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhälthis 1:10 versetzt. Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz pnotometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschicssen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi Die Collagen-Menge wird moglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält; die gefundenen Ergebnisse:

Außerdem weisen die Verbindungen der Beispiele 4(6) bis 4(13) an Rhesus-Affen nach peroraler Gabe von 1 mg/kg hohe Plasmaspiegel der entsprechenden Säure (siehe Beispiel 1(23)) über einen Zeitraum von mehr als 8 Stunden auf.

Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweis nach intravenöser Gabe von 200 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 1(23) an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden Konnten.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-MatrixWechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salz zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Ma- trixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arterioskierose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioclastie oder auch bei der Therapie von Scheckzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und ven Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungscemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prourokinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylengiykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Herstellung der Ausgangsyerbindungen:

Bsispisl I

4 -Amino -piperidin- 1 -yl -essigsäure - methylester -dihydrochlorid a ) 4 - tert , Butyloxycarbonylamino-N- benzyl - pipari d in

Zu einer Lösung von 50 g (0,25 Mol) 4 -Amino-1-benzyl-piperid in 300 ml trockenem Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen mit Wasser eine Lösung von 60 g (0,276 Mol) Di-tert.Butyldiearbonat in 150 ml trockenem Dioxan. Man rührt nach beendeter Zugabe 4 Stunden bei Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit wenig Ether und Petrolether verrieben, abgesaugt und mit Petrolether gewaschen.

Ausbeute: 70,6 g (92,6 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 114-115°C

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 4-tert,Butyloxycarbonylamino-piperidin

Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 4-tert.Nutyloxycarbonylamino-N-benzyl-piperidin in 50 ml Methanol wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und über Palladium auf Kohle >10%ig) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und der Festkörper abgesaugt. Ausbeute: 3,3 g (95,7 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 200

R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel,- Methylenchlorid/Methanol = 9:1) c) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidin-1-yl-essigsäuremethylester

Eine Lösung von 3,0 g (0,013 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidin, 1,9 g (0,13 Mol) Bromessigsäure-methylester (1,2 ml) und 2,6 g (0,025 Mol) Triethylamin (3,4 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essig ester und Wasser verteilt. Die organiscne Phase wird über

Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 3,1 g (89,8 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 272

R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) α) 4 -Aminopiperidin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 3,1 g (0,011 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidinessigsäure-methylester in 30 ml Methanol wird mit 30 ml ethericher Salzsäure angesäuert und über Nacht bei

Raumtemperatur stenen gelassen. Anschließend engt man unter

VaKuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.

Ausoeute: 2,4 g (100 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 140

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel II

3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester a) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure

50 g (0,335 Mol) 3 -(4-Pyridyl)-acrylsäure werden in 800 ml 53%iger Essigsäure unter Zusatz von 10 g Platindioxid als Katalysator bei Raumtemperatur und unter 50 psi Wasserstoff- druck bis zur beendeten Wasserstoff-Aufnanme hydriert. Nach Abfiitrieren des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand aus wenig Methanol nach Zusatz von Ether kristallisiere.

Ausoeute: 47 g (89,2 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 157 b) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester

500 ml Methanol werden bei -20°C langsam und unter Rühren mit 46,7 g (0,39 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugaoe rührt man weitere 20 Minuten und gibt anschließend, ebenfalls bei -20°C, langsam 56,1 g (0,357 Mol; 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure zu. Man rührt eine weitere Stunde bei -20°C und läßt anschließend unter weiterem Rühren über Nacht die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die so erhaltene klare Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Aceton kristallisiert.

Ausbeute: 57 g (77,2 ⅔ der Thecrie)

Massenspektrum: M⁺ = 171 Beispiel III

N-[4-Nitrophenyloxycarbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure¬methylester

Zu einer Lösung von 4,75 g (0,0229 Mol) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester und 4,93 g (0,0229 Mol) Chiorameisensäure-p-nitrophenylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C und unter Rühren 8 ml (0,0573 Mol) Triethylamin und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend erhitzt man während 4 Stunden auf Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eiutionsmittel verwendet wird.

Ausbeute: 9 g Öl, das als Verunreinigung 4-Nitrophenol enthält.

Massenspektrum: M⁺ = 336

R_f-Wert: 0,93 (Kieselgel,- Methylenchlcrid/Methanoi = 9:1) Beispiel IV

N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-buttersäure¬methylester

Hergestellt aus 4-(4-Piperidinyl)-buttersäuremethylester-hy- drochlorid, Chiorameisensäure-p-nitrophenylester und N-Ethyldiiscpropylamin analog Beispiel III.

Öl, das langsam kristallisiert.

R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel V

N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl) -ß-alanin-methylester-hydrochlorid a) N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] -ß-alanin-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 50 g (0,253 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin und 28,5 mi (0,263 Mol) Acrylsäure-ethylester in 300 ml Methanol wird 4 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, löst den Rücksktand in Aceton, säuert mit etherischer Salzsäure bis pH 3 an und engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 48,7 g (50,2 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 172-180°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1; b) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-ß-alaninmethylester-hydrochlorid

Eine Lösung aus 25 g (0,0716 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-ß-alanin-methylester-hydrochlorid, 15,8 g (0,072 Mol) Ditert.butyldicarbonat und 20 ml (0,133 Mol) Triethylamin in 100 ml Dioxan und 100 ml Wasser wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verrührt den Rückstand mit Aceton und saugt den Festkörper ab. Ausbeute: 24,1 g (81,5 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) c) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-ß-alanin-methylester-hydrochlorid

24 g (0,05 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-ß-alanin-methylester-hydrochlorid werden in 900 ml Methanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi über Palladium auf Kohle (10% ig) als Katalysator erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt.

Ausbeute: 20,4 g Öl,

R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel VI

N-tert . Butyloxycarbonyl -N- (4 -piperidinyl ) -glycin-methylester¬hydrochlorid a) N- [1 -Benzyl -4 -piperidinyl] -glycin-methylester-dihydro¬chlorid

Hergestellt aus 4-Amine-1-benzyl-piperidin, Bromessigsäuremethylester und N-Ethyl-diisopropylamin. b) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-glycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylesterhydrochlorid, Di-tert.butyldicarbonat und Triethylamin. c) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethyl- ester-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylesterhydrochlorid durch ersenöpfendes Hydrieren über Palladium au: Kohle (10%ig). B eispiel VI I

N-Methyl -N- ( 4 -piperidinyl ) -3-alaninmethylester -dihydrochlorid a ) N- [ 1 -Benzyl - 4 -piperidinyl] -N-methyl -ß- alaninmethylester- di hy drochlorid

Eine Suspension von 23,3 g (0,026 Moi) N-[1-Benzyl-4-pipendinyl]-ß-alaninmethylester-dihydrochlorid, 2,7 g (0,09 Mol) Paraformaldehyd und 5,2 g (0,083 Moi) Natriumcyanoborhydrid ir 100 ml Ethanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert mit In Salzsäure bis pH 2 an. Man extrahiert mit Essigester, macht die wässrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine KieselgelSäule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 3 % und mit 5 % Methanol ais Elutionsmittel verwendet wird. Die vereinigten Eluate werden mit etherischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und abgesaugt.

Ausbeute: 20,8 g (69,5 % der Theorie;

Schmelzpunkt: 224-227ºC

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1) b) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-ß-alaninmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt durch Hydrieren von N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-ß-alaninmethylester-dihydrochlorid mit Palladium auf

Kohle (10%ig) .

Ausbeute: 15,3 g (95,4 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Analog Beispiel VII kann folgende Verbindung hergestellt werden: (1) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester-dihydrochlorid

a ) N- [ 1 -Benzyl -4 -piperidinyl] -N-methyl -glycinmethylester-di ¬hydrochlorid

Hergesteilt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylesterdihydrochlorid, Paraformaidehyd und Natriumcyanoborhydrid. b) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester-dihydrochlor: Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycinmethylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig) .

Beispiel VIII

N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-ß-alanin-methylester-hydrochlorid a) N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]-ß-alanin-methylester¬hydrochlorid

Eine Lösung von 25 g (0,0716 Mol) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-ß-alanin-methylester-hydrochlorid, 20 ml (0,143 Mol) Triethylamin und 8,1 ml (0,0859 Mol) Acetanhydrid in 300 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 2n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten EssigesterExtrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgei-Säule mit Methylenchlorid, das 3 % Methanol enthält, gereinigt. Die Eluate werden eingeengt, der Rückstand in Aceton gelöst, mit etherischer Salzsäure auf pH 6 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton/Ether zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 19 g (74,7 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-ß-alanin-methylester-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel Vc durch Hydrieren mit Palladium auf Kohle (10%ig).

Ausbeute: 13,2 g (93,2 % der Theorie),

Sehr hygroskopischer Festkörper

Massenspektrum: M⁺ = 228

R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel IX

N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester-hydrochlorid a) N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylesterhydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylesterhydrochlorid und Acetanhydrid. b) N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester-hydrochloridi Hergestellt aus N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]glycinmethylester-hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel X

3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]propionsäuredihydrochlorid a) 3-[4-(1-Benzyl)-piperazin-1-yl]propionsäure-methylester-di¬hydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-piperazin und Acrylsäure-methylester analog Beispiel Va.

Ausbeute: 14,7 g (71,5 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 262

R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .

Ammoniak = 9:1:0,1) b) 3-(Piperazin-1-yl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-[4-(1-Benzyl)-piperazin-1-yl]propionsäuremethylester-dihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Seispiel Vc.

Ausoeute: 10,5 g (99 % der Theorie),

MassenspeKtrum: M⁺ = 172

R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylencniorid/Methanol/konz .

Ammoniak = 9:1:0,1) c ) 3 - [4 - [4 - (1-Benzyl ) -piperidinyl] -piperazin- 1-yl] propion¬saüre-methylester

Zu einer Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) N-Benzyl-4-piperidon

1,9 ml) und 2,5 g (0,01 Mol) 3-(Piperazin-1-yl)-propionsäuremethylester-dihydrochlorid in 200 ml Methanol gibt man ca. 4 g Moisieb 3 Å. Man versetzt mit 1,2 g (0,03 Mol) Natriumcyanoborhydrid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach saugt man das Molsieb ab und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird zwiscnen Essigester und Wasser verteilt. Die Essigester-Lösung wird getrocknet und unter Vakuum zur Trocκne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol = 20:1 und Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 9:1:0,1 als Elutionsmitel verwendet werden. Ausoeute: 2 g Öl (57,7 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 9:1:0,1) d) 3 - [4 - [4 - ( 1 -Benzyl ) -piperidinyl] -piperazin- 1 -yl] propiondäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]propionsäure-methylester und halbkonzentrierter Salzsäure analog Beispiel 1.

Ausbeute: 2,2 g (94,0 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 331

R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanoi/konz .

Ammoniak = 4:1:0,1) Beispiel XI 4 - [4 - [ ( 1 -Benzyl ) -piperidinyl] piperazin- 1 -yl ] essigsäure a) ( 4 -Benzyl -pip erazin -1 -yl ) -ess igsäure-methylester

Eine Lösung von 6 g (0,034 Mol) N-Benzyl-piperazin (6 ml), 5,2 g (0,034 Mol) Bromessigsäure-methylester (3,3 ml) und 3,5 g (0,034 Mol) Triethylamin (4,8 mi) in 100 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält).

Ausoeute: 7 g Öl (32,8 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlcrid/Methanci/konz.

Ammoniak = 9:1:0,1) b) Piperazinoessicrsäure-methylester-dihydrochlorid

7 g (0,028 Mol) (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-essigsäure-methylester werden in 100 ml Methanol, das 1 ml etherische Salzsäure enthält, über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme und Entfernung des Katalysators engt man zur Trocκne ein.

Ausbeute: 4,5 g amorpher Feststoff (100 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 9:1:0,1) c ) 4 - [4 - ( 1 -Benzyl ) -piperidinyl] -piperazinoessigsäure-methyl ¬ester

Eine Lösung von 4,5 g (0,023 Mol; Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid und 5,4 g (0,023 Mol) N-Benzyl-4-piperidon (5,3 ml) in 100 ml trockenem Methanol wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Unter Rühren und bei Raumtemperatur gibt man in diese Lösung 1,3 g (0,028 Mol) Natriumcyanoborhydrid und ca. 4 g Moisieb 3 Å und setzt das Rühren über Nacht fort. Nach Abfiltrieren des Moisieos wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten orgainschen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleioenαe Rückstand wird über eine KieselgelSäule gereinigt (Elutionsmittel;

Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 30:1:0,1) .

Ausbeute: 6,4 g (81,2 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 331

R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylencniorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 9:1:0,1) d) 4-[4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]piperezin-1-yl]essigsäure

Zu einer Lösung von 3,1 g (0,0094 Moi) 4 -[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]piperazineessigsäure-methylester in 30 ml Tetranydrofuran und 35 ml Wasser gibt man 2 g (0,047 Mol) Lithiumhydroxid und rührt während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Danach fügt man 2,5 g (0,047 Mol) Ammonchlorid zu und engt die Lösun unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird 2 mal mit aosoiutem Ethanol extrahiert. Die vereinigten Ethanol-Extrakt werden unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieseigei-Säuie gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,1). Ausbeute: 2 g (67,4 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 317

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 4:1:0,2) Beispiel XII

N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin a) 1-Benzyl-4-[4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidon, N-Benzylpiperazin und Natriumcyanoborhydrid analog Beispiel XIc.

Auspeute: 4,8 g (83,1 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) N-[4-(1-tert.Butylcxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin

Hergestellt aus 1-Benzyl-4-[4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin durch Hydrieren mit Palladiumdihydroxid auf Kohle als Katalysator analog Beispiel 3.

Ausbeute: 3,0 g (83,3 % der Theorie),

R_f-Wert: 3,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanci = 9:1) Beispiel XIII [4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]-malonsäure a) [4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]malonsäureethylester

Eine Lösung von 2,8 g (0,0104 Moi) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin, 1,8 g (0,0104 Mol) Malonsäuremonoethylester-Kaliumsalz, 3,3 g (0,0104 Mol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1,4 g (0,0104 Mol) 1-Hydroxy-1-H-benzotriazol und 1 g (0,01 Mol) N-Methyl-morpholin in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieseigelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 2 % bzw. 4 % Methanol enthält.

Ausbeute: 1,5 g (37,1 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanoi = 9:1) b) [4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin- 1-yl]malonsäure

Eine Lösung von 1,5 g (0,039 Mol) [4- [(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]malonsäure-ethylester in 50 ml Methanoi wird mit 5 mi einer In Natronlauge (0,042 Mol) versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach gibt man 5 ml einer in Salzsäure zu und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird 3 mal mit absolutem Ethanol versetzt und unter Vakuum eingeengt. Anschließend verrührt man mit einer Mischung aus abso lutem Ethanol und Methylenchlorid (1:1), saugt die ungelösten anorganischen Salze ao und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein.

Ausoeute: 1,2 g schaumige Substanz (87,4 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylencnlorid/Methanol = 4:1)

Beispiel XIV

[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidin a) N-Benzyl-[4-[4- 4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1 -yl] carbonylamino] piperidin

Hergestellt aus 4-Amino-N-benzyl-piperidin, N-[4-(1-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin, N,N'-Carbonyldumidazol und Imidazol analog Beispiel 6.

Ausoeute: 5,7 g (63,3 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 9:1:0,1) b) [4-[4-(4-[ 1 -tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]caebonylaminolpiperidin

Hergestellt aus N-Benzyl-[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidin durch Hydrieren über Palladiumdinydroxid auf Kohle analog Beispiel 3. Ausoeute: 4,3 g (92,6 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylencnlorid/Methanol/konz .

AmmoniaK = 9:1:0,1) Beispiel XV

4-(4-Piperidinyl)-buttersäuremethylester-hydrochlorid a) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethylester-hydrochlorid

In 130 ml acsoiutem Ethanol löst man 13,4 g (0,583 Mol) Natrium und gibt zu der so entstandenen Lösung portionsweise 204 ml (1,35 Mol) Malonsäure-diethylester, wobei sich ein farbloser

Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag bringt man durch Er wärmen auf 30-40°C und Verdünnen mit absolutem Ethanol in Lösung und tropft innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren eine Lösung von 63 ml (0,583 Mol! 4-Vinylpyridin in 120 ml absolutem Ethanol zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 3 Stunden auf Rückflußtemperatur, engt anschließend auf ein kleines Volumen ein und verdünnt mit 450 ml halbkonzentrierter Salzsäure. Man extrahiert zweimal mit Ether, um überschüssigen Maionsäure-diethylester zu entfernen, stellt die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1:1 als Elutionsmittel verwendet wird. Der ölige Rückstand (73,5 g = 50,8 % der Theorie) wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3,5 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert über Nacht, wird mit Aceton/Ether verrieben und abgesaugt.

Ausbeute: 65 g ( 37 % der Theorie ) ,

R_f -Wert : 0,80 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 2- [2 -(4-Piperidinyl)-ethyl]malonsäure-diethylester-hydrochlorid

64,5 g (0,21 Mol) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethylester-hydrochlorid werden in 400 ml absoluten Sthanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Piatindioxid als Katalysator erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton zur Kristallisation georacnt und abgesaugt.

Ausbeute: 62, 5 g (95,5 % der Theorie) ser.r hygroskopischer Kristalle, die an der Luft zerfließen,

R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchicrid/Methanol = 9:1) c) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid

Eine Lösung von 62 g 0,201 Mol, 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl]-malonsäure-diethylester-hydrochlorid in 600 ml konzentrierter Salzsäure wird während 24 Stunden auf Rückflußtemoeratur er hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und eingeengt. Diese Operation wird noch dreimal wiederholt.

Ausbeute: 44,3 g farblose Kristalle, die noch etwas Toluol enthalten,

R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) d) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-methylester-hydrochlorid

In 800 ml Methanol werden unter Rühren bei -10°C langsam 18 ml (0,242 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Anschließend tropft man bei gleicher Temperatur eine Lösung von 44,3 g (0,201 Mol) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid in 100 ml Methanol zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und engt dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 50%iger Kaliumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben. Die ausgeschie denen Kristalle werden abgesaugt.

Auswaage: 35,5 g (88,7 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 99-105°C (Zers.)

Beispiel XVI

4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid a) N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester.

Zu einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinol in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 2,3 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) un rührt weitere 2 Stunden. Anschließend tropft man unter weiterem Rühren 7,6 g (0,05 Mol) 3romessigsäure-methylester (5 ml) zu und rührt über Nacht weiter. Das nicht umgesetzte Natriumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte und engt diese unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel:

Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält).

Ausbeute: 4,9 g (36,1 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 273

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5) b) 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylestar-hydrochlorid

Eine Lösung von 4,9 g (0,018 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 30 ml etheriscne Salzsäure versetzt und wahrend 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Ruckstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.

Ausoeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 173

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Mehtanol = 9:1)

Beispiel XVII α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon

Zu einer Lösung von 8 g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-acetophenon in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 9 g (0,06 Mol) Bromessigsäure-methylester (5,6 ml) und 8 g (0,06 Mol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt 5 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Losung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwiscnen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten crganiscnen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Ruckstand wird mit Ether verrieben, aogesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 8 , 6 g amorpher Festkörper (70,3 % der Theorie), Massenspektrum: M⁺ = 208

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:1) b) α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon

Zu einer Lösung von 2 g (0,0096 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyl oxy-acetophenon in 40 ml Ether und 10 ml Dioxan tropft man unter Rühren und bei Raumtemperatur ein Suspension von

0,0106 Mol Bromdioxan (hergestellt aus 1,7 g Brom und 8 ml Dioxan) in Dioxan. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein.

Ausbeute: 1,3 g Rohprodukt,

R_f-Wert: 0,60 Doppelfleck (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan =

1:1)

Analog Beispiel XVII kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) 4-(α-Brom-acetyl)-phenylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-Acetyl-phenylessigsäuremethylester und Bromdioxan.

Beispiel XVIII

3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin a) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Zu einer Lösung von 9 g (0,065 Mol) m-Nitrophenol in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 8,8 g (0,065 Mol) Kaliumcarbonat und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließen gibt man 10,9 g (0,07 Mol) Bromessigsäure-methylester (6,7 ml zu und erhitzt 5 Stunden lang auf 80°C. Anschließend engt man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück stand zwischen Essigester und Wasser. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 9,2 g (67,3 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid) b) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin

9,2 g (0,046 Mol) 3-Methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzol werden in Methanol über 1,5 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi und bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach

Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.

Ausbeute: 7,0 g Öl (88,7 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:1)

Beispiel XIX

4-Methyloxycarbonylmethyloxy-anilin a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Hergestellt aus 4-Nitrophenol, Bromessigsäure-methylester und Cäsiumcarbonat analog Beispiel XVIIIa.

Ausbeute: 10,4 g (91,2 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 86-88°C b) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin

Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol durch Hydrieren über Raney-Nickel analog Beispiel XVIIIb.

Ausbeute: 9,5 g Harz (98,4 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel XX

3-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid

Eine Losung von 15 g (0,0991 Mol) 3-(4-Amino-phenyl)-propionsäure in 100 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlen mit Methanol/Eis tropfenweise mit 12,96 g (0,11 Mol) Thionylchlorid (7,33 ml, versetzt. Nach beendeter Zugaoe rührt man weitere 30 Minuten unter Kühlung und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ether.

Ausbeute: 16,8 g (85,6 % der Theorie),

Schmelzounkt: 165-167°C Bei sp i e l XXI

4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-piperidin-trifluoracetat a) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyloxycarbonyl-piperidin

Zu einer Lösung von 10 g (0,0497 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl 4-piperidinol in 20 ml Dioxan gibt man 0,3 g (0,0027 Mol) Kalium-tert.butylat und anschließend tropfenweise und unter Rühren 13,5 ml (0,124 Mol) Acrylsäure-ethylester und erhitzt während 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel Säule gereinigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester =

10:3).

Ausbeute: 4,5 g Öl (30 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-piperidin-trifluoracetat

4,5 g (0,015 Mol) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyloxycarbonyl-piperidin werden in einer Mischung aus 30 ml Methylenchlorid und 20 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und erhält 4,5 g eines farblosen Öls.

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel XXII

4-Amino-1,2-phenylendioxy-diessigsäuredimethylester-hydrochlo- rid a) 4-Nitro-1,2-phenylendioxy-diessigsäuredimethylester

Eine Lösung von 10 g (0,0645 Mol) 4-Nitrobenzkatechin, 12,8 ml (0,135 Mol) Bromessigsäuremethylester und 18,7 g (0,135 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.

Ausbeute: 11,4 g (59 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,90 (Kieselgel; Methylenchlorid) b) 4-Amino-1,2-phenylendioxy-diessigsäuredimethylester-hydrochlorid

11,4 g (0,0381 Mol) 4 -Nitro-1,2-phenylendioxy-diessigsäuredimethylester werden in 160 ml Methanol und 40 ml 1N Salzsäure bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgesaugt.

Ausbeute: 10,6 g (93,9 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel XXIII

3-(4-Amino-phenyloxy)-propionsäureethylester-hydrochlorid a) 3-(4-Nitro-phenyloxy)-propionsäureethylester

Eine Mischung aus 10 g (0,0719 Mol) p-Nitrophenol, 2 ml Triton B und 20 ml (0,1797 Mol) Acrylsäuremethylester wird 20 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigester verteilt. Anschließend wird die organische Phase getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäuie chromatographiert, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittei dient. Der verbleibende Rückstand wird mit Petroiether verrieben und abgesaugt.

Schmelzpunkt: 50-53°C

R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid) b) 3-(4-Amino-phenyloxy)-propionsäureethylester-hydrochlorid Hergestellt aus 3-(4-Nitro-phenyloxy)-propionsäureethylester durch erschöpfende Hydrierung analog Beispiel XXIlb, wobei Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.

R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel XXIV

4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure a) 4-[1-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäurehenzylester

Eine Mischung aus 10 g (0,0438 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäurebenzylester, 12 ml (0,1095 Mol) Acrylsäuremethylester und 2 ml Triton B wird während 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittei verwendet wird. Öl.

R_f-Wert: 0,85 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure

Hergestellt aus 4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäurebenzylester durch erschöpfende Hydrierung analog Beispiel XXIlb, wobei Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.

Schmelzpunkt: 141-143°C,

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel XXV

4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-anilin a) 4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl,-piperazin-1-yl]-carbonyl]-tert.butyloxycarbonyl-ainlin

Hergestellt aus 4-tert.Butyloxycarbonylamino-benzoesäure, (4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-dihydrochlorid, Tri ethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl¬uronium-tetrafluorborat analog Beispiel Xllla.

Scnmelzpunkt: 270-276°C (Zers.) b) 4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]anilin

Hergestellt aus 4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-tert.butyloxycarbonyl-anilin und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2. Schaum. R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel XXVI

3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-anilin a) 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-nitrobenzol

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid, 3-Nitro-benzoesäure, Triethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1.1.3.3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Xllla. Gelber Schaum.

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-anilin

Hergestellt aus 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-nitrobenzol durch erschöpfende Hydrierung analog Beispiel XXIlb. Schaum.

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 95:5:0,5) Beispiel XXVII

3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure a) 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäurehenzylesterHergestellt aus 3-Hydroxy-benzoesäurebenzylester, Acrylsäureethylester und Triton B analog Beispiel 8.

R_f-Wert: 0,90 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure

Hergestellt aus 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäurebenzylester durch erschöpfende Hydrierung analog Beispiel XXIlb, wobei Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.

Schmelzpunkt: 88-90°C

Beispiel XXVIII

3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]-propionsäure-hydrochlorid a) 3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]-propionsäureHergestellt aus 4-Piperidinyl-essigsäuremethylester-hydrochlorid, Acrylsäure-tert.butylester und Triton 3 analog Eeispiel 8.

R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 3-[[4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]-propionsäure-hy¬drochlorld

Hergestellt aus 3-[[4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]-propionsäure-tert.butylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2.

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel XXIX

3-[4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]]-propionsäure a) 3-[4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera- z in - 1 -yl ] ]-propionsäureethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.3utyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid, Acrylsäureethylester und Triton 3 analog Beispiel 8.

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 2-[4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]]-propionsäure

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]]-propionsäureethylester und In Natronlauge analog Beispiel Xlllb.

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel XXX

[4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-propionyl]amino-cyclohexancarbonsäuremethylester a) 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2,5 g (0,013 Moi) N-tert.Butyloxycarbonyl-L-aianin und 3,9 ml (0,028 Mol) Triethylamin in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei -50°C unter Rühren 1,3 ml (0,0145 Mol) Chiorameisensäureisobutylester und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur weiter. Anschließend gibt man 2,6 g (0,013 Moi) 4 -Amino-cyclohexancarbcnsäuremethylester-hydrochlorid zu und läßt über Nacht stehen. Nach Einengen und Verteilen des Rückstandes zwischen Wasser und Essigester wird die organische Phase getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 3,47 g (80 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 136-137°C

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9: 1) b) 4-trans-(L-Alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester¬trifluoracetat

Hergestellt aus 3,4 g (0,01 Mol) 4-trans-(tert.Butyloxycarbon¬yl-L-alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und

50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel

2.

Ausoeute: 6 g öliges Rohprodukt.

R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) c) 4-trans-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))-propionyl]amino-cyclohexancarbonsäuremethylester

Eine Lösung des rohen Rückstandes aus Beispiel XXXb

(0,01 Mol), 14 ml (0,08 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin und 2,8 g (0,01 Mol) N-Benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid in 40 ml Ethanol wird während 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Der nach Trocknen und Einengen verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine KieselgelSäule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 8 % Methanol und 0,3 % kotz. Ammoniak enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.

Ausbeute: 2,1 g öliges Produkt (52,1 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) d) 4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-propionyl]amino-cyclohexancar¬bonsäuremethylester

Hergestellt durch erschöpfendes Hydrieren von 2,05 g

(0,0053 Mol) 4-trans-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))-propionyl]amino-cyclohexancarbonsäuremethylester mit Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 3.

Ausoeute: 1,4 g (38,8 % der Theorie) eines öligen Produktes, R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel XXXI

4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxypnenyl)propionyl]- amino-cyclohexancarbonsäuremethylester a) 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin,

4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid, Chlorameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel

XXXa.

SchmelzpunKt: 151-133°C,

R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 4-trans-(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester-trifluoracetat

Hergestellt aus 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclonexancarbonsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2.

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) c) 4-trans-[2S-(1-Benzyl-piperazin-4-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-propionyl]-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus 4-trans-[(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino]-cyclohexancarbonsäuremethylester-trifluoracetat, N-Ethyl-diisopropylamin und N-Benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid analog Beispiel XXXc.

Schmelzpunkt:

R_f-Wert: d) 4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester

Hergestellt durcn erschöpfendes Hydrieren von 4-trans- [2S-(4- 1-Benzylpiperazinyl))-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-amino]-cyclohexancarbonsäuremethylester mit Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 3. Schmelzpunkt:

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1) Beispiel XXXII

N-[2S-(4-Piperazinyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure¬methylester a) N-(tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-4-piperidinyloxyessig¬säure-methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxy-L-alanin, 4-Piperidinyl¬oxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlorameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel XXXa. b) N-(L-Alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-tri¬fluoracetat

Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2. c) N-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))propionyl]-4-pipendinyl-oxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-[L-Alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trifluoracetat, N-Ethyl-diisopropylamin und N-Benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid analog Beispiel XXXc. d) N-[2S-(4-Piperazinyl)propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure methylester

Hergestellt durch erschöpfendes Hydrieren von N-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester mit Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 3. Beispiel XXXIII

N-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester a) N-(tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyl-oxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlorameisensäureisobutylester mit Triethylamin analog Beispiel XXXa. b) N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trifluoracetat

Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2. c) N-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))-3-(4-methoxyphenyl-pro- pionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trifluoracetat, N-Ethyl-diisopropylamin und N-Benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid analog Beispiel XXXa. d) N-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-4-pi¬peridinyloxyessigsäure-methylester

Hergestellt durch erschöpfendes Hydrieren von N-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester mit Palladium auf Kehle (10%ig) analog Beispiel 3. Beispiel XXXIV

[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-oxalsäure a) [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]-oxalsäuremethylester

Zu einer Suspension aus 5 g (16,3 mMol) 4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid und 4,6 ml

(32,7 mMol) Triethylamin in 50 mi trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen mit Eis 2 g (16,3 mMol) Oxalsäuremethylester-chlorid. Anschließend rührt man weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft unter reduziertem Druck zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Was ser und Essigster. Die orgainsche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 5,8 g Öl (99,8 % der Theorie)

R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) b) [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-oxalsäure

Zu einer Lösung von 5,8 g (16,3 mMol) [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-oxalsäuremethylester in 100 ml Tetrahydrcfuran gibt man 49 ml einer In Natronlauge und rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend fügt man 49 ml einer in Salzsäure zu und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit absolutem Ethanol versetzt und erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mitteis Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 4:1:0,2 als Elutionsmittel verwendet wird.

Ausbeute: 3,0 g (53,9 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 4:1:0,2)

Massenspektrum: M⁺ = 341 B gi sp i e l XXXV

4 -Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure a ) 4 - M ethoxycarbonyl methyloxy- phenylessigsä urebenzyl ester

Zu einer Suspension von 3,4 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-phenylessigsäurebenzylester und 4,8 g (0,035 Mol) getrocknetem Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid gibt man nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur langsam 5,3 g (0,038 Mol) Bromessigsäuremethylester und erhitzt anschließend unter weiterem Rühren während 5 Stunden auf 80°C. Hiernach wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Man filtriert vom Festkörper ab und engt die Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid ais Elutionsmittei dient.

Ausbeute: 7,9 g amorpher Festkörper (72,9 % der Theorie) b) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure

7,3 g (0,025 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäurebenzylester werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 8 g Paliadiumhydroxid auf Kohle bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Mutterlauge unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Es verbleiben 4,7 g (89,5 % der Theorie) eines harzigen Rohproduktes. Beispiel XXXVI

1-Jod-2-(4-methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-ethan a) 2-(4-Methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-ethanol

Hergestellt aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-ethanol, Kaliumcarbonat und Bromessigsäuremethylester analog Beispiel XXXVa. b) 1-Jod-2-(4-methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-ethan

Zu einer Lösung von 4,16 g (19,6 mMol) 2-(4-Methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-ethanol, 5,7 g (21,5 mMol) Triphenylphosphin und 1,34 g (29,3 mMol) Imidazol in 200 ml Toluol gibt man un ter Rühren bei Raumtemperatur 3,5 g (21,6 mMol) Jod und rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter. Es scheidet sich ein Niederschlag aus, der abgesaugt und verworfen wird. Die Mutterlauge wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt und mit Petrolether erhitzt. Das ausgefallene Triohenyloxid wird abgesaugt und die Mutterlauge wieder zur Trockne eingeengt. Es verbleibt ein rohes Öl.

Ausbeute: 2,3 g (55 % der Theorie).

Beispiel XXXVII

N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-amin a) 4-trans-Benzyloxycarbonylaminocyclohexyl-isocyanat

Zu einer Lösung von 3 g (10,8 mMol) 4-trans-Benzyloxycarbonylaminocyclohexyl-carbonsäure und 1,1 g (10,8 mMol) Triethylamin in 30 ml Dioxan gibt man 2,9 g (10,3 mMol) Diphenylphosphorylazid und erhitzt während 5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt (3,1 g) wird ohne weitere Reinigung weiter verwendet. b) N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]1-benzyloxycarbonylamin Eine Lösung von 3 g (10,3 mMol) rohem 4-trans-Benzyloxycarbonylaminocyclohexyl-isocyanat, 3,3 g (10,8 mMol) [4-(1-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid und 1,1 g (10,3 mMol) Triethylamin in 10 ml Dioxan wird 60 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Elutionsmittel verwendet wird.

Ausbeute: 4,1 g (69 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,50 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol = 9: 1) c) N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-amin

4,1 g (7,5 mMol) N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-benzyl-oxycarbonylamin werden in 100 ml Methanol über Palladium auf Kohle (10%ig) erschöpfend hydriert.

3,3 g amorpher Festkörper (100 % der Theorie)

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) d) N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-amin

2,3 g (3,1 mMol) N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-amin werden zusammen mit 0,9 g (8,1 mMol) Benzaldehyd in 100 ml Methanol über Raney-Nickel bei 50°C und 50 psi Wasserstoff-Druck erschöpfend hydriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 100:4,5:0,45 als Elutionsmittel verwendet wird.

Ausbeute: 2,1 g (52,2 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanci/konz.Ammoniak = 4:1:0,2) aeispiel XXXVIII

2-(4-Isocyanato-phenoxy)-essigsäurebutylester

240 ml (0,462 mMol) einer 1,93 molaren Lösung von Phosgen in Toluol werden unter Kühlen und Rühren bei 0°C langsam mit einer Lösung von 40 g (0,154 mMol) 2-(4-Aminophenoxy)essigsäurebenzylester in 450 ml Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Kühlung abgebrochen und die Reaktionslösung in einem Ölbad am Rückfluß erhitzt. Nach 3,5 Stunden wird das Ölbad abgeschaltet und die Lesung über Macht nachgerührt, wobei sie langsam auf Raumtemperatur kommt. Danach wird im Vakuum das Toluol abdestilliert.

Ausbeute:43,7 g rohes Öl (100 % der Theorie). Beispiel XXXIX

2-(4-Aminophenoxy)-essigsäurebenzylester a) 2-(4-Nitrophenoxy)-essigsäurebenzylester

27,6 g (0,2 Mol) 4-Nitropnenol werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 27,6 g (0,2 Mol) getrocknetem Kaliumcarbonat 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danac werden unter Rühren 50,4 g (0,22 Mol = 34,9 ml) Bromessigsäureoenzylester zugetropft, um dann die Suspension 5 Stunden auf 80°C (Ölbadtemperatur) zu erintzen. Das Ölbad wird dann abgeschaltet und die Suspension weitere 15 Stunden gerührt, wobei das Reaκtionsgemisch langsam auf Raumtemperatur kommt. Die ungelösten anorganiscnen Salze werden abgesaugt und die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und nach zweimaligem Wasenen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das angefallene Produkt wird in Ether suspendiert und abgesaugt. Ausoeute: 55,4 g (96,4 % der Theorie). b) 2 - ( 4-Aminophenoxy)-essigsäurebenzylester

27,0 g (0,094 mMol) 2-(4-Nitrophenoxy)-essigsäurebenzylester werden in 1200 mi Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Rhodium auf Kohle mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und 3 bar hydriert. Nacn ca. 2 Stunden ist die Wasserstoffaufnähme beendet und nach Absaugen des Katalysators wird die Mutterlauge im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in ca. 300 ml Methylenchlorid suspendiert und nach Filtration zur Trockene eingeengt.

Ausbeute: 19,9 g Öl 32,2 % der Theorie). Be i sp i e l XL

N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-dihydrochlorid a) N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-ethoxycarbonyl-piperazin- hydrochlorid

Zu einer Lösung von 9,4 g 1-Benzyl-3-pyrrolidinon, 8,8 g Piperazin-N-carbonsäureethylester und 3,0 ml Eisessig in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 14,5 g Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Natriumcarbonat-Lösung zu und extrahiert die wässrige Phase mit Essigester. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von wenig Methanol wird mit etherischer Salzsäure ein pH-Wert von 3 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgenutscht.

Ausbeute: 15,4 g (87 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) b) N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 21,4 g N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-ethoxycarbonyl-piperazin-hydrochlorid in 200 ml konzentrierter Salzsäure wird im Autoklav 8 Stunden auf 130°C erwärmt. Die Lösung wird über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgenutscht.

Ausbeute: 15,5 g (91 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.25) Be ispie l XLI

1 - ( 3 -Ethoxycarbonyl -propyl ) -piperidin-4 -yl - carbonsäure a) 1 - ( 3 -Ethoxycarbonyl -propyl ) -piperidin-4 -yl -carbonsäure ¬benzylester

Eine Losung von 2,2 g 4-Piperidinyl-carbonsäurebenzylester, 1,95 g 4-Brombuttersäure-ethylester und 2,22 g Triethylamin in 25 ml Chloroform wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es werden 0,5 ml 4-Brombuttersäureethylester zugegepen und weitere 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird zwischen Methylenchlorid und 0,5 M Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verminderte Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert. Auspeute: 2,7 g (81 % der Theorie; eines Öls,

R_f-Wert: 0,14 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1.2) b) 1-(3-Ethoxycarbonyl-gropyl)-piperidin-4-yl-carbonsäure

Eine Lösung von 2,7 g 1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-carbonsäurebenzylester in 40 ml Ethanol wird in Gegenwart von 0,4 g Palladium auf Kohle bei einem Druck von 50 psi bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiitriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak

(4:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 1,7 g (85 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 4:1.0.2) Beispiel XLII 4 - [2 -(Carboxy)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-methyl]-piperidin a) 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-ethyl]-piperidin

9,7 g 4-(2-Carboxyethyl)-piperidin-hydrochlorid (Schmelzpunkt :

240-250 C°, hergestellt durch Hydrierung von 3-(4-Pyridyl)- acrylsäure in Eisessig in Gegenwart von Platinoxid und anschließender Behandlung mit Salzsäure), 30 ml Benzylalkohol, 3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Toluol werden 1,5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand gibt man 50 ml Eiswasser und extrahiert mit tert.Butyl-methylether. Die wässrige Phase wird alkalisch gestellt und mit tert.Butyl-methylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.

Ausbeute: 9 , 0 g (73 % der Theorie),

R_f-Wert: 3.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 95:5:1) b) 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-methyl]- piperidin

Zu 9,0 g 4 -[2-(Benzyloxycarbonyl)-ethyl]-piperidin und 5,2 g N-Ethyl-diisopropylamin in 70 mi Acetonitril werden unter Rühren im Eisbad 6,35 g Bromessigsäureethylester in 20 ml Acetonitril zugetropft und 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand rasch zwischen tert.Butyl-methylether, Eiswasser und 13 mi 2N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird mit Eiswasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.

Ausbeute: 10,5 g (33 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,84 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 95 :5 :1) c) 4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1- (ethoxycarbonyl)-methyl]-piperidin

10 g 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-methyl]-piperidin werden in 150 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 1,2 g Palladium auf Aktivkohle hydriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Diethylether und wenig Aceton kristallisiert. Ausbeute: 5,8 g (79 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 65-67°C Beispiel XLIII

4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-](cyclonexyloxycarbonyl)-methyl]-piperidin

Die Herstellung erfolgt analog den Beispielen XLIIa bis c. Anstelle des Bromessigsäureethylesters wird der Bromessigsäurecyclohexylester (Siedepunkt: 102 -104°C bei 16 mbar, hergestellt durch Umsetzung von Bromessigsäurechlorid mit Cyclohexanol in Pyridin/Essigsäureethylester in Gegenwart einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin) eingesetzt.

Schmelzpunkt: 85-38°C Beispiel XLIV trans-4-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäure

(a) trans-4-[[4-[1-(tert.Butyloxycarponyl)-piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäureethylester 1,68 g N-[1-(tert.Butyloxycarponyl)-piperidin-4-yl]-piperazin 1,0 g trans-4-Cyclohexandicarconsäuremonoethylester, 1,93 g 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und 1,5 g Triethylamin werden in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 0, 5N Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter KochsalzLösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (20:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 2,1 g (95 % der Theorie),

R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2, (b) trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäure

Hergestellt aus trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäureethylester durch Verseifung mit Lithiumhydroxid analog Beispiei 24. Massenspektrum: (M+H)⁺ = 424

R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2) Beispiel XLV

1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[(piperidin-4-yl)-carbonyl]-piperazin-trihydrochlorid

(a) 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[[1-(tert.butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]carbonyl)-piperazin

Hergestellt analog Beispiel Xllla. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert.

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1) b) 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[(piperidin-4-yl)-carbonyl]-piperazin-trihydrochlorid

Eine Suspension von 1,7 g 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)¬4-[[1-(tert.butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-carbonyl]-piperazin in 20 ml Dioxan, 400 ml Methanol und 50 ml etherischer Salzsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt soviel Wasser zu bis eine klare Lösung entsteht. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand getrocknet.

Ausbeute: 1,3 g (100 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 325-330°C

Massenspektrum: M⁺ = 370

R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2) Beispiel XLVI

[4-(Aminomethyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester ( a) [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butyl- ester

9,0 g Piperidin-4-carbcnsäureamid, 11,3 g Bromessigsäure-tert butylester und 10,4 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0,1) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 15,0 g (88 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) b) [4-(Aminomethyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester Zu 20 ml einer 1M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 2,42 g [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester in 30 ml Tetrahydrofuran und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 10 ml einer 1M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zu und refluxiert weitere 5 Stunden. Man gibt Wasser dazu und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0,25) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 0,95 g (42 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) Beispiel XLVII

[4-(Carboxymethyloxy)-1-piperidyl]-essigsäuremethylester a) [4-(tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-1-piperidyl]-essigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 5,0 g 4-Piperidyl-oxyessigsäure-tert. butylester und 3,9 ml N-Ethyl-diisopropylamin in 40 ml Methanol gibt man bei 0°C 2,2 ml Bromessigsäuremethylester. Man rührt 10 Minuten bei 0 ° C und weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck aogedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak

(16:1:0,1) über Kieselgel chromatographiert

Ausbeute: 4,19 g (64 % der Theorie) ,

R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) b) [4-(Carboxy-methyloxy)-1-piperidyl]-essigsäuremethylester Eine Lösung von 2,52 g [4-(tert. Butyloxycarponyl-methyloxy)-1-piperidyl]-essigsäuremethylester in 10 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Methylenchlorid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Ruckstand gibt man 8,3 ml 1N Salzsäure und dampft erneut ein. Nach der Zugabe von 40 ml Aceton fällt ein Niederschlag aus, der abgenutscht und getrocknet wird.

Auspeute: 1,55 g ( 66 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:3,25) Beispiel XLVIII

1-(2-Amino-ethyl )-4-piperidin-carbonsäureethylester a) 1- [2 - (Dibenzylamino)-ethyl]-4-piperidin-carbonsäureethylester

Eine Lösung von 4,6 ml 4-Piperidin-carbonsäureethylester,

9,07g N-(2-Chlor-ethyl)-dioenzylamin und 10,3 ml N-Ethyl diisopropylamin in 20 ml Methanol wird 5 Stunden zum Rückflub erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abg dampft und das Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (15:1:0,1) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 7,9 g (69 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) b) 1-(2-Amino-ethyl)-4-piperidin-carbonsäureethylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 7,9 g 1-[2-(Dibenzylamino)-ethyl]-4-piperidin¬carbonsäureethylester in 100 ml Ethanol und 21 ml 1N Salzsäu wird mit Wasserstoff bei 50°C und einem Druck von 3 bar in Gegenwart von 1,0 g Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Dr eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgenutscht.

Ausbeute: 3,5 g (71 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 128-130°C

R_f-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1)

Beispiel IL trans-4-[N-(tert.Butyloxycarbonylmethyl)-N-(phenylsulfonyl)-aminomethyl]-cyclohexan-carbonsäure a) trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 15,7 g trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexancarbonsäure in 150 ml etherischer Salzsäure und 1000 ml absolutem Methanol wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht.

Ausbeute: 19,6 g (94 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 178-180°C b) trans-4-[N-(Phenylsulfonyl)-aminomethyl]-cyclohexan-carbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 13,4 g trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan- carbonsäuremethylester und 150 g Pyridin in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man 9, 7 g Benzolsulfonsäurechlorid und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der verbleibende Feststoff mehrmals mit Wasser verrührt und abgenutscht.

Ausbeute: 8,1 g (52% der Theorie),

R_f-Wert: 0,64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) c) trans-4-[N-(tert.Butyloxycarbonylmethyl)-N-(phenylsulfonyl)-aminomethyl]-cyclohexan-carbonsäuremethylester

Eine Suspension von 3,11 g trans-4-[N-(Phenylsulfonyl)-aminomethyl]-cyclohexan-carbonsäuremethylester, 1,95 g Bromessigsäure-tert.butylester und 4,0 g Kaliumcarbonat in 50 ml Aceton wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man gibt weitere 1,95 g Bromessigsäure-tert.butylester zu und erhitzt weitere 4 Stunden. Der Feststoff wird abgenutscht und das Fiitrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Essigester/Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/Essigester (4:1) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 3,9 g (91% der Theorie),

Schmelzpunkt: 119-121°C

R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 4:1) d) trans-4-[N-(tert.Butyloxycarbonylmethyl)-N-(phenylsulfonyl)-aminomethyl]-cyclohexan-carbonsäuremethylester

Eine Lösung aus 2,12 g trans-4-[N-(tert.Butyloxycarbonyl¬methyl)-N-(phenylsulfonyl)-aminomethyl]-cyclohexan-carbonsäuremethylester und 0,63 g Lithiumhydroxid-hydrat in 40 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 1M Salzsäure neutralisiert und das Tetranydrofuran abgedampft. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocκnet und einge dampft. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/Essigester (1:2) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 1,55 g (75% der Theorie),

Schmelzpunkt: 129-132°C

R_f-Wert: 0,59 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:2)

Beispiel L N- (1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin

Hergestellt aus N-Methyl-piperid-4-on und N-Benzyl-piperazin durch reduktive Aminalkylierung mit Natriumcyanborhydrid in Methanol und anschließende Abspaltung der Benzylschutzgruppe durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium Kohle.

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Amm niak = 4 :1 :0,25)

Beispiel LI

[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-essigsäure-tert. butylester a) (1-Benzyl-4-hydroxy ρiperidin-4-yl)-essigsäure-tert.-butylester

Zu 42 ml einer 1,5 moiaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid Cyclohexan in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -70°C 8, 9 ml Essigsäure-tert.butylester. Man rührt 10 Minuten bei -70°C und tropft anschließend 9 , 4 ml N-Benzyl-piperid-4-on zu. Nach 30 Minuten bei -70°C wird das Kühlbad entfernt und bis zum Erreichen der Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionslösung wird in 100 ml Wasser gegossen und die erhaltene wässrige Phase mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.

Ausbeute: 16,1 g (quantitativ) Rohprodukt,

Schmelzpunkt: 56°C R_f-Wert: 0,49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz Ammoniak = 9:1:0,1) b) (4-Hydroxy-piperidin-4-yl)-essigsäure-tert.butylester

Eine Lösung von 1,6 g (1-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-4-yl)-essigsäure-tert .butylester in 20 ml Methanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,3 g Palladium auf Kohle bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 3 bar hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Fiitrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/-konz. Ammoniak (9:1:0,1 bis 4:1:0,25) über Kieselgel

chromatographiert.

Ausbeute: 0,98 g (88% der Theorie),

Schmelzpunkt: 97-99°C

R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,25) c) [1-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-essigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus (4-H iroxy-piperidin-4-yl)-essigsäure-tert.-butylester analog Beispiel 8.

Ausbeute: quantitativ,

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) d) [1-(2-Carboxy-ethyl)-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-essigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus [1-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-4-hydroxy-pi¬peridin-4-yl]-essigsäure-tert.butylester analog 3eispiel 22. Ausbeute: quantitativ,

Massenspektrum: M⁺ = 287

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methancl/konz. Ammoniak = 4:1:0,25) Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1

[4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-amino]cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,22 g (0,00053 Mol) [4-trans-[3-[4-(Piperi¬dinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester in 20 ml halbkonzentrierter Salzsäure wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeent. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton versetzt und erneut zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0,21 g (82,7 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 286-288°C

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Amm niak = 2:1:0,25)

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [3-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl¬amino]cyclohexyl]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[4-trans-[4-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 318-320°C

Massenspektrum: M⁺ = 366

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Amm niak = 4:1:0,2)

(2) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-malonylamino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid. Schmelzpunkt: 255-253°C Massenspektrum: M⁺ = 380

R_f-Wert: 0,07 iKieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2)

(3) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-( 4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-methylester-dihydrochlorid. Schmelzpunkt: 281-283°C

Massenspektrum: M⁺ = 335

R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2)

(4) [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-piperidinoessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]Piperidinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid.

Massenspektrum: M⁺ = 353

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,25)

3) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi¬dinyl]-ß-alanin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidinyl]-ß-alaninmethylester-trihydrochlorid. Schmelzpunkt: 282-284°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 367

R_f-Wert: 0,60 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6:4)

(6) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-3-(4-pi¬peridinyl)-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 293-294°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,57 (Reversed Phase Platte RP13; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 5:4) (7) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo¬nyl]piperidinyl]-ß-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin-methylester-dihydrochlor Öl,

Massenspektrum: M⁺ = 409

R_f-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(8) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo¬nyl]piperidinyl]-ß-alanin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin-methylester-trihydrochlorid.

(9) N-[[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-(piperi¬din-4-yl]-carbonyl]-ß-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car¬bonyl]-(piperidin-4-yl)-carbonyl]-ß-alanin-methylester-dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 272-274°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 395

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammo niak = 2:1:0,25

(10) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi¬dinyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid.

(11) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo¬nyl]piperidinyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin¬1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid (12) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbon¬yl]piperidinyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(13) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-4-(4-pipe¬ridinyl)-buttersäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-I-yl]-carbonyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid. Schmelzpunkt: 296-298°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,45 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6:4)

(14) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi-dinyloxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid.

Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: M⁺ = 368

Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:3,2)

(15) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi¬dinylessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperidinylessigsäure-methylester- trihydrochlorid .

Amorpher Festkörper.

Massenspektrum:M⁺ = 352

R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:3,25)

(15) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]piperazino¬essigsäure-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-piperazinoessigsäure-methylester-tetrahydrochlorid.

Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 334 (17) [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino]-cyclohexancarbonsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-acetyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-trihydrochlcrid. Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: M⁺ = 352

R_f-Wert: 0,85 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2) (18) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperi¬dinyl)-propionsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid.

Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 367

R_f-Wert: 0,63 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(19) [4-[[4-(4-Piperidinyl!-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]-essigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure-methylester-trihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 265-270°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362

R_f-Wert: 0,075 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2)

(20) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen¬oxylessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-Piperidinyl'-piperazin-1-yl]carbonyl¬amino]phenoxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 240-242°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+K)⁺ = 363

R_f-Wert: 0,07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2) (21) 4 -[[4-'4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenylessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-'4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-phenylessigsäure-methylester-trihydrochlorid.

(22) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe¬nyl]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 289-292°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 360

R_f-Wert: 0,80 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6:4)

(23) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen¬oxylessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl¬amino]phenoxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 263-265°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 362

R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP13; Methanoi/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6:4)

(24) N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl¬aminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminocyclohexyl]glycin-methylester-trihydrochlorid. Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: (M+H) - = 363

R_f-Wert: 3,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:3,25

(25) N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl¬aminocyclohexyl] sarkosin - trihydrochlorid

Hergestellt aus N- [4 - trans-[4 - 4 -Piperidinyl ) -piperazin- 1 -yl] -carbonylaminocyclohexyl] sarkosin-methylester- trihydrochlorid . (26) N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]- carbonylaminocyolohexyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carponylaminocyclohexyl]glycinmethylester-dihydro- chlorid.

(27) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino¬phenyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car¬bonylaminophenyl]glycinmethylester-dihydrochlorid.

Amorpner Festkörper.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362

(28) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophe¬nyl]sarkosin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pipendinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl]sarkosin-methylester-dihydrochlorid.

(29) N-Acetyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[4- 4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl]glycin-methylester-dihydrochlond.

(30) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperi¬din-4-yloxy)-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-[piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-dihydrochlorid. Scnmelzpunkt: 288-290°C (Zers.

Massenspektrum: M⁺ = 368

R_f-Wert: 0,65 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3:2)

(31) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]caroonylamino¬cyclonexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4- 4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car¬bonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid Scnmelzpunkt: 290-296°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 359

R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP 18, Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(32) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-(piperidin4-yloxy)-essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carponyl] (piperidin-4-yloxy)-essigsäure-methylester-dihydrochlorid.

(33) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carponyl]-(Piperidin¬4-yl)-carbonyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-14-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]caroonyl]- piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-ethylester-dinydrochlorid.

Schmelzpunkt: 276-278°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 382

R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(34) N-Benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl¬aminophenyl]glycin-dinydrochlorid

Hergestellt aus N-3enzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl]glycin-methylestsr-dinydrochlorid.

(35) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino¬cyclonexyloxy]essigsäure-dinydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino-cyclonexyloxy]essigsäure-tert. outylester.

Schmelzpunkt: 290-296°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 369

R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(36) [3,4-[[4-Piperidinyl;-piperazin-1-yl]carconylamino]-phenylendioxy]diessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3,4-[[4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl-amino]phenylendioxy]diessigsäure-dimethylester-dihydrochlorid . Scnmelzpunkt. 70-80°C (Zers.)

Massenspektrum: (M-H)- = 435

(37) 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3 -[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car¬bonylamino]phenoxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid. Schmeizpunkt: 190-192°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 377

R_f-Wert*. 0,55 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(38) 3 -[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carponyl]-phen¬oxy]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid.

Schmeizpunkt: 277-280°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362

R_f-Wert: 0,45 (Reversed Phase Platte RP13; Methanol/5%ige Natriumcnicrid-Lösung = 3:2)

(39) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carponylamino]phen¬ylessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenylessigsäureethylester-dihydrochlorid.

(40) [4-trans-[[4-v4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl¬amino]cyclohexyl]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestelit aus [4-trans-[[4-'4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-caroonylamino]cyclohexyl]essigsäuremethylester-dihydrochlorid

(41) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]ß-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-ß-alaninethylester-dihydrochlorid.

Amorpner Festkörper.

Massenspektrum: (M +H) ⁺ = 361 R_f-Wert: 0,52 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(42) N-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]- β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-ß-alaninethylester-dihydrochlorid.

Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: M⁺ = 360

R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2) (43) 3-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyloxy]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyloxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 262-264°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 362

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 4:1:0,2) (44) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylethyl]-piperidinylessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylethyl]piperidinylessigsäureethylester-trinydrochlorid.

Massenspektrum: M⁺ = 366

R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 2:1:0,25)

(45) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-malonyl]piperidinyless igsäure- dihydrochl orid

Hergestell t aus N-4 - [ [4 - (4 - Piperidinyl) -piperazin - 1 -yl ] malonyl]piperidinylessigsäuremethylester-dihydrochlorid.

Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: M⁺ = 380

R_f-Wert. 0,13 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 2:1:0,25) (46) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbonyl]-piperidinylessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]ethyl¬carbonyl]piperidinylessigsäuremethylester-trihydrochlorid. Schmelzpunkt: 229-233°C (Zers . )

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 367

R_f-Wert: 0,55 (Reversed Phase Platte RP18, Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2) (47) [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionylamino]cyclohexancarbonsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester-trihydrochlorid.

Amorphe Substanz.

Massenspektrum: M⁺ = 366

Rf-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(48) [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]- (3 -(4-methoxyphenyl))propionylamino]cyclohexancarbonsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin- 1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester-trihydrochlorid.

Amorphe Substanz.

Massenspektrum: M⁺ = 472

R_f-Wert: 0,55 (Reversed Phase Platte RP18, Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

49) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]- 4-piperidinyloxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid. (50) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl) -piperazin-1-yl)] -(3-(4-methoxyphenyl) )propionyl] -4-piperidinyloxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]- (3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäureethylester.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489

Rf-Wert: 0,68 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(51) [N-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalylamino]-cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergesteilt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-oxalylamino]-cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlorid. (52) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid.

(53) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylmethyl]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-14-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo¬nylmethyl]-phenoxy]essigsäuremethylester-dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: ab 148°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 361

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 2:1:0,25) (54) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl]phenoxy]-essigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] -2-ethyl]phenoxy]essigsäuremethylester-trihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 312-315°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 348

R_f-Wert: 0,25 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Ammoniak = 2:1:0,25) (55 ) N- [4 - ( 4 - (1 -Benzyl) -piperidinyl ) -piperazin- 1 -yl ]carbonyl] - piperidin-4-carbonsäure

Hergestellt durch Umsetzung von [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure-methylester mit nalokonzentnerter Salzsäure. (56 ) [4 - [ [ [ - 4 - (Piperidin- 4 -yl ) -piperazin - 1 -yl]-carbonyl]-aminomethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure-trihydrochlorid

Es wird [4-[[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-aminomethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester eingesetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ruckstand wird mit Methanol verrieben und abgenutscnt.

Schmelzpunkt. Sinterung ab 270°C

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 3:1:0.2)

(57) [4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid (58) [4-[[2-Methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid (59) [4-[[2-Methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-dinydrochlorid

(60) [4-[[2-[[4-Methoxy-pnenyl]-methyl]-4-(piperidin-4-yl)- piperazin-3-on-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid ( 61 ) [4-[[4-(Piperidin-4-yl)-tetrahydrochinoxalin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-dihydrochlorid ( 62) 4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-2,5-dion-1-yl]methylcarbonyl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid (63) α-[trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclonexylcarbonylamino]-α-(phenylmethyl)-essigsäure

Der Rückstand wird mit Methanol/Dioxan/konz. Ammoniak (2:1:0,2) über Kieselgel chromatographiert.

Schmelzpunkt: Sinterung ab 213-220°C

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471

Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,2)

(64) α-(Aminocarbonylmethyl)-α-[trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexylcarbonylamino]-essigsäure- di- trifluoracetat

Hergestellt aus α-(Aminocarbonylmethyl)-α-[trans-4-[[4-[1- (tert.butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexylcarbonylamino]-essigsäure und 50%iger

Trif luoressigsäure in Methylenchlorid.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 438

R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,2) Beispiel 2

3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Zu einer Losung von 1,6 g (0,0033 Mol) 3-[4-trans-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-methylester in 10 ml Methanol gibt man 20 ml etheriscne Salzsäure und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stenen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Ruckstand mit Aceton und engt wieder zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird mit Aceton verne- oen, aogesaugt und getrocknet.

Schmelzpunkt: 311-313°C

Massenspektrum: M⁺ = 380

R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Analog Beispiel 2 können folgende Veroindungen hergestellt werden:

(1) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclohexylcarbonsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclonexylcarbonsäure-methylester und etherischer Salzsäure in Methanol.

Schmelzpunkt: 254-256°C

Massenspektrum: M⁺ = 394

R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1)

(2) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl) -piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-methylester und etherischer Salzsäure in Methanol.

Schmelzpunkt: 275-277°C

Massenspektrum: M⁺ = 381

R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylencnierid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1)

(3) [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-methylester und etherischer Salzsäure in Metnanol.

Schmelzpunkt: 260-265°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 367

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(4) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[4-[4-(1-tert.-butyloxycarbonyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Es wird mit Salzsäure das Trihydrochlorid hergestellt.

Schmelzpunkt: 273-275°C (Zers.)

MassenspeKtrum: M⁺ = 381

(5) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl- piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alaninmethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Schmelzpunkt. 260-262°C (Zers.)

(6) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-ß-alanin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(7) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl] glycin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarobnyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert.-butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(8) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl ]glycin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-glycinmethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. (9) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert.butyloxycarponyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carb.onyl]-(piperidinyl]- glycin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(10) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Schmelzpunkt: 306-307°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,15 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/ 5%ige

Natriumchlorid-Lösung = 6:4)

(11) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]-essigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure-methylester und etherischer Salzsäure.

Schmelzpunkt: 245-247°C

Massenspektrum: M⁺ = 375

Rf-Wert: 0,095 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(12) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxylessigsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure-methylester und etherische Salzsäure.

Schmelzpunkt: 250-252°C

Massenspektrum: M⁺ = 376

R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(13) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-acetyl]phenylessig¬säure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenylessigsäure-methylester und etherischer Salzsäure. (14) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarponyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenyl]propionsäure-methylester und etherischer Salzsäure.

Schmelzpunkt: 292-295°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 374

R_f-Wert: 0,80 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 3:2)

(15) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carponyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propionsaure-ethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Amorpher Feststoff

Massenspektrum: M⁺ = 390

R_f-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (16) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-piperidin-4-yl)-carbonyl]-ß-alaninmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-piperidin-4-yl)-carbonyl]-ß-alaninethylester und etherischer Salzsäure in Methanol.

Schmelzpunkt: 283-290°C

Massenspektrum: M⁺ = 409

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 2:1:0,25) (17) [3,4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenylendioxy]diessigsäuredimethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3,4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenylendioxy] diessigsauredimethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Schmelzpunkt: 240-242°C

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 465

(18) 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarponyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]propionsäureethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Schmelzpunkt: 245-250°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 404

R_f-Wert: 0,85 (Kieselgel; Metnyienchlorid/Methanol = 9:1)

(19) 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]propionsäureethylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]propionsäureethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Schmelzpunkt: 304-306°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 389

R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(20) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenylessigsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenylessigsäureethylester und 50%iger Trifluoressigsaure in Methylenchlorid.

(21) [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]essigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-'4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]essigsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. (22) N-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]- ß-alaninethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-phenyl]-ß-alaninethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Amorpher Feststoff.

MassenspeKtrum: M⁺ = 388 (23) 3-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyloxy]propi onsäureethylester-dihydrochlori d

Hergestellt aus 3-[3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyloxy]propionsäureethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

SchmelzpunKt: 290-296°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 389

Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 ) (24) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylethyl]piperidinylessigsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarponyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylethyl]piperidinylessigsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsaure in Methylenchlorid . Amorpher Festkörper .

Massenspektrum: M⁺ = 380

Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Metnanol/konz .Ammoniak = 9:1:0,1)

(25) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonyl]pipendinylessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonyl]piperidinylessigsauremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Schaum, Massenspektrum: M⁺ = 394

R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Metnanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1) (26) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]ethylcarbonyl]piperidinylessigsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarponyi)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]ethylcarbonyl]piperidinylessigsauremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Schaum, Massenspektrum: M⁺ = 394

Rf-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

(27) [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]propionylaminolcyclohexancarbonsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yi]propionylamino]cyclonexancarbonsauremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Scnmelzpunkt: 262-266°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 380

Rf-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(28) [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)-(3-(4-methoxypnenyl))]propionylamino]cyclonexancarbonsauremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-trans-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl]-(3-(4-methoxyphenyl))-propionylamino]-cyclohexancaroonsauremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: M⁺ = 486

R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1;

(29) N-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-propionyl]- 4-piperidinyloxyessigsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. (30) N- [[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylestertrihydrochlorid

Hergestellt aus N-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(31) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]oxalylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]oxalylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester und etherischer Salzsäure.

Schmelzpunkt: 325°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 380

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

(32) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]oxalyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester und etherischer Salzsäure.

Schmelzpunkt: 280-282°C

Massenspektrum: M⁺ = 396

(33) N-[[4-(4-Piperidinyi)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester und etherischer Salzsäure.

(34) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylmethyl]phenoxy)essig-säuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylmethyl]phenoxy]essigsäuremethylester und etherischer Salzsäure. Schmelzpunkt: 265-267°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 375

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 2:1:0,25)

(35) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl]phenoxy]-essigsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-2-ethyl]phenoxy]essigsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

Schmelzpunkt: 182-188°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 362

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 4:1:0,1)

(36) N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminocyclohexyl]glycin und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Öl.

R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2)

(37) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminophenyl]glycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]glycinmethylester und etherischer Salzsäure.

Massenspektrum: M⁺ = 375

(38) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminophenyl]sarkosinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]sarkosinmethylester und etherischer Salzsäure. (39) N-Benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl]glycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]glycinmethylester und etherischer Salzsäure. (40) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäurecyclohexylester-trihydrochlorid

Die Umsetzung wird in Dioxan/etherischer Salzsäure (3:1) durchgeführt. Der Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet.

Massenspektrum: M⁺ = 448

R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2) (41) [trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexylcarbonylamino]-essigsäuremethylester-dihydrochlorid Die Umsetzung wird in einem Gemisch aus wasserfreiem Methanol/Dioxan/etherischer Salzsäure (1:1:1) durchgeführt. Nach 1,5 Stunden wird der Niederschlag abgenutscht und getrocknet. Schmelzpunkt: 303-306°C

Massenspektrum: M⁺ = 394

R_f-Wert : 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2)

(42) [4-[[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-methyloxy]-piperidin-1-yl]-essigsäuremethylester

Das Rohprodukt wurde mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.25) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: M⁺ = 382

R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.25) (43) 1-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester-trihydrochlorid

Die Umsetzung wird in einem Gemisch aus absolutem Dioxan/absolutem Ethanol/etherischer Salzsäure (1:1:2) durchgeführt. Der Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet.

Schmelzpunkt: Sinterung ab 288°C

Massenspektrum: M⁺ = 395

R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2)

(44) N-[[trans-4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexyl]-methyl]-N-(phenylsulfonyl)-aminoessigsäure Hergestellt aus N-[[trans-4-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexyl]-methyl]- N-(phenylsulfonyl)-aminoessigsäure-tert.butylester mit 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (2:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert.

Schmelzpunkt: ab 298°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 507

R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0.2)

(45) 1-[trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexylcarbonylamino]-1-(phenylmethyl)-essigsäuremethylester-dihydrochlorid

Die Umsetzung wird in einem Gemisch aus wasserfreiem Methanol/Dioxan/etherischer Salzsäure (1:1:1) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird der Niederschlag abgenutscht und getrocknet.

Schmelzpunkt: 290-300°C

Massenspektrum: M⁺ = 484

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2) (46) [4-Hydroxy-1-[2-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- carbonyl]-ethyl]-piperidin-4-yl]-essigsäure-trihydrochlorid Hergestellt aus [1-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- carbonyl]-ethyl]-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-essigsaure- tert.butylester mit 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Es wird mit 1N Salzsäure das Trihydrochlorid hergestellt.

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 383

R_f-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0.25)

Beispiel 3

[4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-amino]cyclohexancarbonsäure-methylester

0,3 g (0,0017 Mol) [4-trans-[3-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester werden in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi über Palladiumdihydroxid auf Kohle als Katalysator erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt.

Ausbeute: 0,42 g (65 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 173-178°C

Massenspektrum: M⁺ = 380

R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 4:1:0,2)

Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1) N-[[ (4 Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-metnylester-dihydrochlorid durch Hydrierung über Palladium auf Kohle

(10%ig). Schmelzpunkt: 284-286°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Metnanol = 9:1)

(2) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

amorpher Festkörper

Massenspektrum: M⁺ = 382

R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 4:1:0,2) (3) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi¬dinylessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperidinylessigsäure-methylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Schmelzpunkt: 250-253°C

Massenspektrum: M⁺ = 366

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz.

Ammoniak = 2:1:0,25)

(4) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]piperazinoessigsäure-methylester-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]piperazinoessigsäure-methylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig)

Schmelzpunkt: 130-135°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 367

R_f -Wert : 0 , 065 ( Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 )

(5) [4-trans-[[4-'4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino]-cyclohexancarbonsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-trihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig). Schmelzpunkt: 275-277°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 366

(6) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle

Schmelzpunkt: 247-249°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 380

(7) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-methylester durch Hydrieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle.

Schmelzpunkt: 266-269°C

Massenspektrum: M⁺ = 376

R_f-Wert: 0,65 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige

Kochsalz-Lösung)

(8) 1-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-[(piperi¬din-4-yl)-carbonyl]glycin-ethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-[(piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-ethylester und Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator.

Schmelzpunkt: 295-296ºC (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 409

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(9) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester durch Hydrieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle. (10) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-(1-ethoxy)-carbonyloxyethylester

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-(1-ethoxy)-carbonyloxy¬ethylester durch Hydrieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle.

(11) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-tert.butylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-tert.butylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig) in Wasser.

Schmelzpunkt: 288-290°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 419

Rf-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1)

(12) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl]-phenyl]-β-alaninethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-ß-alaninethylester-dihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Schmelzpunkt: 286-290°C

Massenspektrum: M⁺ = 388

(13) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-tert.butyl-ester

Hergestellt aus N-[[2S-(4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-tert.butylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

(14) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyloxy]essigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyloxy]essigsäure-tert.butyl-ester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig). Schmelzpunkt: 139-141°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 424

(15) N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl]-aminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Amorpher Festkörper.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368

R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 2:1:0,25) (16) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-tert.butylester

Hergestellt aus 3-[4-trans-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylamino]-cyclohexyl]propionsäure-tert.bu¬tylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

R_f-Wert: 0,16 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 4:1:0,2)

(17) [4-[[4-(3-Pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester

Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum.- M⁺ = 376

R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.25)

(18) 4-[4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-buttersäureethylester

Eine Lösung von 0,55 g 4-[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-pi¬perazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-buttersäureethylester in 40 ml Ethanol wird in Gegenwart von 0,2 g Palladium auf Aktivkohle bei einem Druck von 50 psi bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel Chromatographiert.

Ausbeute: 0,31 g (59 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 394

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2)

(19) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäureethylester

Hergestellt analog Beispiel 3(17)

Schmelzpunkt: ab 240°C Sinterung

Massenspektrum: M⁺ = 394

R_f-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2)

(20) 3-[[4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-carbonyl]-propionsäuremethylester-hydrochlorid Die Hydrierung wird in Methanol unter Zugabe von einem Molequivalent 1M Salzsäure durchgeführt. Der Rückstand wird mit wenig Essigsäureethylester/Methanol verrieben und abgenutscht.

Schmelzpunkt: ab 275°C Sinterung

Massenspektrum: M⁺ = 394

R_f-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2)

(21) [4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäuremethylester

(22) [4-[[2-Methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester

(23) [4-[[2-Methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester

(24) [4-[[2-[[4-Methoxy-phenyl]-methyl]-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäuremethylester (25) [4-[[4-(Piperidin-4-yl)-tetrahydrochinoxalin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäuremethylester

(26) 4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-2,5-dion-1-yl]-methylcarbonyl]-phenoxy]-essigsäuremethylester

(27) [4-[2-[[4-(Pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäurecyclohexylester

Hergestellt analog Beispiel 3(18).

Massenspektrum: M⁺ = 434

R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.25)

(28) [1-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-4-hydroxy-piperidin-4-yl] -essigsäure - tert . butylester Hergestellt analog Beispiel 3(18).

Massenspektrum: M⁺ = 438

R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 :1:0.25)

Beispiel 4

3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-cyclohexyl]propionsäure-cyclohexylester-dihydrochlorid

Durch eine Suspension von 300 mg (0,7 mMol) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-dihydrochlorid in 20 ml Cyclohexanol leitet man während einer halben Stunde einen schwachen Strom von Salzsäure-Gas. Nach etwa 5 Minuten tritt klare Lösung ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch zwei Stunden lang auf Rückfluss-Temperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und saugt den Niederschlag ab.

Ausbeute: 240 mg (67,4 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 324-326°C

Massenspektrum: M⁺ = 448 R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 2:1:0,25)

Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-isobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

Schmelzpunkt: > 315°C

Massenspektrum: M⁺ = 422

R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 2:1:0,25)

(2) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-isobutylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

(3) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi¬peridinopropionsäure-cyclohexylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Cyclohexanol.

(4) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-isobutylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

(5) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-cyclohexylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-dihydrochlorid und Cyclohexanol. (6) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-isopropylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Isopropanol.

Schmelzpunkt: 296-298°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 405

R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(7) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-isobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

Schmelzpunkt: 308-310°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(8) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-neopentylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Neopentylalkohol. Schmelzpunkt: 250-252°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 433

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(9) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-cyclopentylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cyclopentanol.

Schmelzpunkt: 298-300°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 431

R_f-Wert: 0,65 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,2) (10) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-cycloheptylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cycloheptanol. Harz

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 459

R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,2)

(11) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-butylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und 1-Butanol.

Schmelzpunkt: 300-301°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(12) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-cyclohexylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cyclohexanol.

Schmelzpunkt: 291-293°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2)

(13 ) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-ethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Ethanol.

Schmelzpunkt: 288-290°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2) (14) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino- cyclohexyloxy]essigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]- carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Methanol.

(15) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäureethylester

Hergestellt aus N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]- (3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuretrihydrochlorid und Ethanol.

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 517

R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(16) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Ethanol.

(17) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäureisopropylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Isopropanol.

(18) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäureisobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

Schmelzpunkt: 316-320°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 425

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25) (19) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäurecyclohexylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cyclohexanol.

Schmelzpunkt: 311-314°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 451

Rf-Wert: 0,40 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(20) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäurecyclopentylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cyc- lopentanol.

Schmelzpunkt: 309-311°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 437

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

(21) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäurebutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und 1-Butanol.

Beispiel 5

N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin-methylester

Eine Mischung von 4,2 g (0,0068 Mol) rohem N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-piperidinyl]]-ß-alanin-methylester, 1,8 g (0,0068 Mol) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin und 2,3 ml (0,0136 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin wird während 4 Stunden auf 140°C er hitzt. Nach dem Abkühlen wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittei: Methylenchlorid mit 2,5 %, 3 %, 4 % Methanol).

Ausbeute: 1/3 g farbloser Schaum (33,6 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 581

R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-Acetyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin-methylester Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)piperidinyl]]-ß-alanin-methylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidyl]-piperazin.

Ausbeute: 500 mg (9,1 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(2) N-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-ß-alaninmethylester

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)piperidinyl]]-ß-alanin-methylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin.

(3 ) N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glygin-methylester

Hergestellt aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl ) -piperidinyl] ] glycin-methylester (Herstel lung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin. (4) N-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-glycin-methylester

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin.

(5) N-Acetyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel III), N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin.

(6) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidinyl)]buttersäure-methylester

Hergestellt aus N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin.

Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(7) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester Hergestellt aus N-(4-Nitro-phenyloxycarbonyl)-3-(piperidin- 4-yloxy)-propionsäure-ethylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin.

Öl

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(8) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-piperidin-4-yl)-carbonyl]-ß-alanin-ethylester Hergestellt aus N-[1-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)carbonyl]-ß-alaninethylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin.

Amorphe Substanz.

R_f-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (9) [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl]phenoxy]essigsäure-methylester

Hergestellt durch Umsetzen von 4-Methyloxycarbonylmethyloxyanilin mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin in 4-(4-Nitrophenyloxycarbonylamino)-phenoxyessigsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit N-(4-(1-Benzyl-piperidinyl)]piperazin in Gegenwart von Triethylamin.

Ausbeute: 1,2 g (37,3 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 466

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

(10) [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure-methylester

Hergestellt durch Umsetzen von Piperidin-4-carbonsäuremethylester mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin zu N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit (4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin.

Beispiel 6

[3-[4-trans-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]-propionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 2 g (0,0123 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol und 1,2 g (0,0176 Mol) Imidazol in 150 ml absolutem Dimethylformamid tropft man unter Rühren und bei -5°C eine Lösung von 2,5 g (0,0093 Mol) 3-[4-trans-Amino-cyclohexyl]propionsäuremethylester in 20 ml absolutem Dimethylformamid und rührt eine weitere Stunde bei -5°C und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nun tropft man eine Lösung von 3 g (0,0135 Mol) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin in 20 ml absolutem Dimethylformamid zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand über eine Kieselgel-Säule, wobei Methy lenchlorid, das 2 % und 4 % Methanol enthält, als Elutionsmittei dient.

Ausbeute: 1,75 g (32,3 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 480

Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Analog Beispiel 6 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]pipendinoessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin, 4 -Amino-piperldinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol und Imidazol.

Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel 7

[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclohexylcarbonsäure-methylester

Hergestellt aus 4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]maionsäure, trans-4-Aminocyclohexylcarbonsäuremethylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa.

Ausbeute: 0,6 g (35,9 % der Theorie),

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495

Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylencnlorid/Metnanol/konz.

Ammoniak = 9:1:0,1)

Analog Beispiel 7 können folgende Veroindungen hergestellt werden:

(1) 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]phenoxy]propionsäureethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid, 4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]benzoe säure, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla. Öl.

R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(2) 3-[3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]propionsäureethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-hydrochlorid, 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]benzoesäure, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel Xllla.

Öl;

R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(3) N-4-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylethyl]piperidinylessigsäuremethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid, 3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)piperidinyl]propionsäure-hydrochlorid, Triethylamin und 2-(1H-Benzothiazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Xllla.

Schmelzpunkt: 214-216°C (Zers.)

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

(4) N-4-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]malonyl]piperidinylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]malonsäure, 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid, Triethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel XIIIa.

Öl;

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.AmmoA niak = 9:1:0,1) (5) N-4-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]ethylencarbonyl]piperidinylessigsäuremethylester Hergestellt aus 3-[4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]propionsäure, 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid, Triethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Xllla.

Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

(6) [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]oxalylamino]cyclohexancarbonsäuremethyl ester Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]oxalsäure, trans-4-Aminocyclohexancarbonsäure methylester-hydrochlorid, Triethylamin und 2(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Xllla.

Massenspektrum: M⁺ = 480

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

(7) N-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl)]oxalyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester

Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]pxalsäure, 4-Piperidinyloxyessigsäuremethylester-hydrochlorid, Triethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Xllla.

(8) [4-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylmethyl]-phenoxylessigsäuremethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-hydrochlorid, 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel Xllla.

Öl

Massenspektrum: M⁺ = 475 (9) N-[4-trans-[3-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester

Hergestellt aus [3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionsäure-dihydrochlorid, 4-trans-Aminocyclohexylcarbonsäuremethylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und N-Methyl-morpholin analog Beispiel Xllla.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471

Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 4:1:0,2)

(10) N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]¬essigsaure, 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel Xllla.

Massenspektrum: M⁺ = 472

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

(11) N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinyl-essigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]essigsaure, 4-Piperidinyloxyessigsäuremethylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel Xllla.

Massenspektrum: M⁺ = 456

Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

(12) N-[[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]piperazin-1-yl]essigsäure-methylester-tetrahydrorhlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]essigsaure, Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra¬fluorborat und Triethylamin analog Beispiel Xllla.

(13) [4-trans-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetylamino]cyclohexancarbonsäure-ethylester-trihydrochlorid Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]essigsaure, 4-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylesterhydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel Xllla.

(14) N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]essigsaure, 3-[4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel Xllla.

(15) [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-[(4-piperidin-4-yl)-carbonyl]-glycinmethylester

Hergestellt durch Umsetzung von [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure, Glycinmethylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol analog Beispiel Xllla.

(16) 4-[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-buttersäureethylester

Hergestellt aus N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin,

1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-carbonsäure,

2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla.

Massenspektrum: M⁺ = 484

R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1) ( 17 ) [4 - [2 - [ [4 - ( 1 -Benzyl -piperidin - 4 -yl ) -piperazin - 1 -yl] -carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäureethylester

Hergestellt aus N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin,

4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-methyl]-piperidin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 0,5N Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit gesattigter Kochsalz-Losung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak

(9:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

(18) [4-[2-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsaurecyclohexylester

Hergestellt aus N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]piperazin, 4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(cyclohexyloxycarbonyl)methyl]-piperidin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwiscnen 0,5N Natronlauge und Essigsaureethylester verteilt. Die organiscne Phase wird mit gesättigter Kochsalz-Losung gewaschen, getrocknet und das Losungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. AmmoniaK (9:1:0.1) üoer Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: M⁺ = 548

R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1) (19) [trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carponyl]-cyclohexylcarbonylamino]-essigsauremethyl ester

Hergestellt aus trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclonexancarbonsäure, Glycinmethylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorooorat und Trietnylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla. Die Reaktionsiosung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Ruckstand zwiscnen 0,5N Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter KochsalzLosung gewaschen, getrocknet und das Losungsmittel unter vermindertem Druck aogedampft. Das Rohprodukt wird weiter umgesetzt.

Massenspektrum: M⁺ = 494

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

(20) 3-[[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-carbonyl] propionsäuremethylester

Hergestellt aus 1-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-trihydrochlorid, Bernsteinsauremonomethylester,

Massenspektrum: M⁺ = 484

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

(21) [4-[2-[[4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-Metnyl-piperidin-4-yl)-piperazin,

4-[2-(Carpoxy)-ethyl]-1-[(cyclonexyloxycarbonyl)-methyl]piperidin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/ Methanol/konz. Ammoniak (9.1.0.1) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462

R_f-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

(22) [4-[2-[[4-(i-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäurecyclonexylester

Hergestellt aus N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin,

4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(cyclohexyloxycarbonyl)-methyl]-piperidin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetraf luoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla. Der Rückstand wird mit Methylenchloπd/Methanol/konz. Ammoniak (16:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 538

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

(23) [4-[2-[[4-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäurecyclohexylester

Hergestellt aus N-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-piperazin,

4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(cyclohexyloxycaroonyl)-methyl]-piperidin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (16:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: M⁺ = 524

R_f-Wert: 0,39 (Kieselgei, Methylenchlorid/Methanol/konz. AmmoniaK = 9:1:0.1)

(24) [4-[[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-methyloxy]-piperidin-1-yl]-essigsauremethylester

Hergestellt aus N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin, [4-(Carpoxy-methyloxy)-1-piperidyl]-essigsäure- metnylester, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa. Der Rückstand wird mit Metnylenchlorid/Metnanol/konz . Ammoniak (16:1:0,1) über Kies gel chromatographiert.

Massenspektrum: M⁺ = 482

R_f-Wert: 0,51 (Kieselgei; Methylenchlorid/Metnanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

(25) N-[[trans-4-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexyl]-methyl]-N-(pnenylsulfonyl)-aminoessigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin, trans-4-[N-(tert.Butyloxycarbonylmethyl)-N-(pnenylsulfonyl)-aminomethyl]-cyclohexan-caroonsaure, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (20:1:0,1) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 663

R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 20:1:0.1)

(26) α-[trans-4-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperldin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexylcarbonylamino]- α-(phenylmethyl)-essigsäuremethylester

Hergestellt aus trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancaroonsäure, D,L-Phenylaianinmethylester, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem DrucK eingedampft und der Rückstand zwischen 0,5N Natronlauge und Essigsaureethylester verteilt. Die orgainsche Phase wird mit gesattigter KochsalzLösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylen chlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: M⁺ = 584

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

(27) [1-[2-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-essigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus [1-(2-Carboxy-ethyl)-4-hydroxy-piperidin-4-yl]-essigsäure-tert.butylester, N-(1-3enzyl-piperidin-4-yl)-piperazin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorooorat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0,1) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: M⁺ = 528

R_f-Wert: 0,27 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

(28) α-(Aminocarbonylmethyl)-α-[trans-4-[[4-[1-(tert.butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexylcarbonylamino]-essigsäure

Hergestellt aus trans-4-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäure, in sito silyliertem D,L-Asparagin (hergestellt durch Umsetzung von D,L-Asparagin-hydrat mit 4,5 Äquivalenten Tnmethylsilylchlorid und 5 Äquivalenten N-Methyl-morpholin in Dimethylformamid), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und N-Methyl-morpholin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel Xllla. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0,2) über Kieselgei chromatographiert.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 538

R_f-Wert: 0,17 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2) Beispiel 8

3-[4-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]-caroonylamino]-piperidinopropionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 4,3 g (0,011 Mol) 4-[4-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazino]caroonylamino]piperidin in 100 ml Methanol gibt man unter Rühren und bei Raumtemperatur 1 g (0,011 Mol) Acrylsäure-methylester (1 ml) und läßt wahrend 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatograpnie über eine Kieseigelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Metnanol/konz. Ammoniak = 9:0,5:0,05). Ausbeute: 2,5 g (47,8 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 481

R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.

Ammoniak = 9:1:0,1)

Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [N-[3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-ß-alaninethylester

Hergestellt aus 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-anilin, Acrylsäureethylester und Triton B.

Öl, R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(2) N-[4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)carbonyl]-phenyl]-ß-alaninethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl-piperazin1-yl)caroonyl]anilin und Acrylsäureethylester und Triton 3. Amorpher Feststoff .

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) Beispiel 9

[4-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxyessigsäure-methylester

Eine Lösung von 1,3 g (0,0048 Mol) α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon, 1,3 g (0,0048 Mol) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin und 0,62 g (0,0048 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (0,82 ml) in 50 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittei: Methylenchlorid, das 3 % Methanol enthält). Die Substanz enthaltenden Eluate werden eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst, diese Lösung wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und eingedampft . Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 350 mg farbloser Feststoff (15,3 % der Theorie), Massenspektrum: M⁺ = 475

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Analog Beispiel 9 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-

1-yl]acetyl]phenylessigsaure

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin und 4-(α-Brom-acetyl)-phenylessigsäure-methylester.

Beispiel 10

[3-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxyessigsäure-methylester

Zu einer Lösung von 1.8 g (0,011 Mol) 1,1'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol) in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, welche auf -5°C abgekühlt ist, tropft man unter Ruhren eine Lösung von 2 g (0,011 Mol) 3-Methoxycaroonylmetnyloxy-anilin in 20 ml abso lutem Tetrahydrofuran. Man rührt eine weitere halbe Stunde -5°C und ansciießend 1 Stunde bei Raumtemperatur und verset dann mit einer Lösung aus 2,95 g (0,011 Moi) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin in 20 ml Tetrahydrofuran und erhitzt anschließend 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Rühren über Nacht cei Raumtemperatur engt man unter Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocκnet und eingeengt. Der erhaltrene RucKstand wird über eine Kieseigel-Säule gereinigt, wobei als Elutionsmittei Methylenchlorid, das 2,5 % Metnanol enthält, verwendet wird.

Ausoeute: 1,3 g (34,2 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 476

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino!phenylpropionsäure-methylester

Hergestellt aus 3-[4-Amin--phenyl]-propionsaure-metnylester-hydrochlcnd, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin, N-Ethyl-diisopropylamin und 1,1-Caroonyldi-(1,2,4-triazol) .

(2) [4-[[4-(4-(I-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus N-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin, 4-tert.Butyloxycarconylmethyloxy-anilin, 1,1-Carconyldi(1,2,4-triazol) und Triethylamin.

Schmelzpunkt: 295-298°C (Zers.)

R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol= 9:1) (3) [3,4-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)carbonylamino]-phenylendioxy]-diessigsauredimethylester

Hergestellt aus 4-Amino-1,2-pnenylendioxy-diessigsäure-dimethylester-hydrochlorid, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl] -piperazin, N-Ethyl-diisopropylamin und 1,1-Carbonyldi- (1,2,4-triazol).

Öl

R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(4) 3-[4-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl)carbonylaminol-phenoxy]-propionsäureethylester

Hergestellt aus 3-(4-Amino-pnenoxy)propionsäureethylester-hydrochlorid, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol). Schmelzpunkt: 86-88°C,

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(5) 4-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl)carbonylamino!-phenylessigsäureethylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin, 4-Amino-phenylessigsäureethylester-hydrochlorid, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-tπazol).

(6) [4-trans-[4-[4-{1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)carbonylaminocyclohexyl]-essigsäuremethylester Hergestellt aus trans-4-Amino-cyclohexylessigsäuremethylesterhydrochlorid, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).

(7) [4-trans-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)carhonylaminocyclohexyloxy]essigsaure-tert.butylester

Hergestellt aus trans-4-Amino-cyclohexylessigsäure-tert.butylester, 4-(1-Benzyl)-piperidinyl]piperazin-dihydrochlorid, N-Ethyl-diisopropylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol). Schmelzpunkt: 110-120°C

R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (8) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin- 1-yl]carbonyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarponyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid, 4-Piperidinyloxyessigsaure-methylester-hydrochlorid, Trietnylamin und 1,1-Caroonyldi- (1,2,4-triazol).

(9) N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl]-glycinmethylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid, N-4-Aminophenyl-glycinmethylester, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol)

(10) [4-[[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-aminomethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester

Schmelzpunkt: 131-133°C

R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1.0.1)

(11) 1-[2-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-ethyl]-pipendin-4-carbonsaureethylester

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496

R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

Beispiel 11

[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-(R)-sec.butylester-dihydrochlorid

Eine Suspension von 0,5 g (13 mMol) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsaure-dihydrochlorid und 10 ml Thionvichlorid wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wahrend 2 weiteren Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das uoerschussige Thionylchlorid wird anschließend unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml Methylenchlorid suspendiert. Man gibt 1 ml (R)-Butan-2-ol zu und erhitzt 6 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton verrieben und abgesaugt. Die so erhaltene Festsubstanz wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25 als Elutionsmittei verwendet wird. Der nach Eindampfen erhaltene Festkörper wird in Methylenchlorid gelöst, mit etherischer Salzsäure ins Dihydrochlorid übergeführt und nach erneutem Eindampfen mit Ether verrieben.

Ausbeute: 120 mg (21 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 294-296°C (Zers.)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0,25)

Analog Beispiel 11 wird folgende Verbindung hergestellt::

(1) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxylessigsaure-(S)-sec.butylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-dihydrochlorid, Thionylchlorid und

(S)-Butan-2-ol.

Amorpher Feststoff

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 :1:0,25)

Beispiel 12

4-[2-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-1-hydroxyethyl]-phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 100 mg (0,22 mMol) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy-essigsäure-trihydrochlorid in 10 ml Methanol gibt man 8,5 mg (0,22 mMol) Natriumborhydrid und läßt über Nacht rühren. Anschließend gibt man 2 ml einer 0 ,1N Salzsaure zu und engt die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man verteilt zwischen gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Essigester und engt die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne ein.

Massenspektrum: (M+H)⁺ =364

Beispiel 13

[4-trans-[2S(4-(4-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-propionylamino]cyclonexancarbonsauremethylest

Zu einer Lösung von 0,7 g (0,0026 Mol) 4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-propionylamino]cyclohexancarbonsauremethylester, 0,53 g (0,0026 mMol) N-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-on und 0 , 9 mi (0,0029 Moi) Titan-(IV)-isopropylat in 20 ml absolutem Ethanol giot man unter Rühren bei Raumtemperatur 0,3 g Natriumcyanborhydrid und rührt über Nacht weiter. Anschließend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Ruckstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird getrocκnet und eingeengt und der Ruckstan durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Metny lenchlorid, das 2 % bzw. 4 % Methanol enthalt, als Elutions mittei dient.

Ausbeute: 0,73 g (58 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,65 (Kieselgei, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Analog Beispiel 13 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [4-trans-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidiny piperazin-1-yl)]-(3-(4-methoxypnenyl))propionylamino]cyclohexangarbonsäuremethylester

Hergestellt aus 4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-(3-(4-methoxypnenyl))propionylamino]cyclohexancarbonsauremethylester und N-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on

R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Metnanol/konz. AmmoniaK = 9.1.0,1) (2) N-[[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester

Hergestellt aus N-[2S-(4-Piperazinyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester und N-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on.

(3) N-[[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-metnoxypnenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-ethylester

Hergestellt aus N-[2S-(4-Piperazinyl)-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäureethylester und N-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on.

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

Beispiel 14

[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin¬1-yl)]-2-ethyl]-phenoxy]essigsäuremethylester

Eine Lösung aus äquimolaren Mengen [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin und 2-(4-Methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-ethyljodid und 2 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid wird 1 Tag lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie über Kieselgel.

Massenspektrum: M⁺ = 461

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) Beispiel 15

N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-carbonylaminocyclohexyl]-glycin

Eine Lösung von 21 g (4,2 mMol) N-[4-trans-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminocyclohexyl]benzylamin und 0,8 g (8,4 mMol) Glyoxylsäure-hydrat in 100 ml Methanol wird über 0,4 g Raney-Nickel bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mitteis Chromatographie über Kieseigel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 9:1:0,1 als Elutionsmittei verwendet wird.

Ausbeute: 450 mg (20,4 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0,2)

Beispiel 16

N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminophenyl]sarkosinmethylester

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl]glycinmethylester, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel VIIa.

Analog Beispiel 16 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) N-Benzyl-N-[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]-glycinmethylester Hergestellt aus N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]-glycinmethylester, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel Vlla. Beispiel 17

[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-I-yl]-carbonylamino]phenoxy]-essigsaure

30 g (0,0553 Moi) [4-[[4-(1-Benzyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]phenoxy]-essigsäurebenzylester werden in 300 ml Methanoi gelöst und in Gegenwart von 6 g Palladium/Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 5 bar mit Wasserstoff aufhydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung kurz unterbrochen, um 810 ml Wasser zuzugeben. Anschließend wird die Hydrierung ca. 1,5 Stunden bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge fortgesetzt. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton (ca. 500 ml) suspendiert und abgesaugt. Das Produkt wird in 300 ml Methanol suspendiert, kurz aufgekocht und dann heiß abgesaugt. Man erhält 19,5 g (97,3 %) des gewünschten Produktes, das zur Befreiung von Restlösungsmittel 15 Stunden bei 90°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet wird.

Schmelzpunkt: 313-315°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 362

Beispiel 18 3-[4-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylpiperidinyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,7 g (0,0018 Mol) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylpiperidinyl]propionsäure-methylester-hydrochlorid, 0,21 ml (0,0018 Mol) Benzylbromid und 0,3 ml

N-Ethyl-diisopropylamin in 30 ml Acetonitril wird 2 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g Natriumborhydrid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man erneut 0,6 g Natriumborhydrid zu und rührt über Nacht. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und Wasser. Die Essigester Phase wird getrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rücks wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei Methylenchl mit 5 % Methanol als Elutionsmitel dient. Nach Eindampfen Eluate erhält man einen Rückstand, der in Methanol aufgeno und mit etherischer Salzsäure angesäuert wird. Nach Eindam verbleibt ein farbloser Schaum.

Ausbeute: 0,3 g (36,6 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 456

R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel 19

[4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester

Eine Mischung aus äquimolaren Teilen [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure, Pivalinsäure-chlormethylester, Kaliumjodid und Kaliumcarbonat wird in Dimethylformamid bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Anschiießend wird in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgelsäure gereinigt.

Analog Beispiel 19 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylaminolphenoxyl-essigsäure-(1-ethoxy)-carbonyloxyethylester Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure und 1-Chlorethyl-ethylcarbonat. Beispiel 20

3-[4-trans-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-tert.butylester

Zu einer Suspension von 0,45 g (1 mMol) 3-[4-trans-[[4-(4- (1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]cyclonexyl]propionsäure in 6 ml Toluol tropft man unter Rühren bei 80°C 0,8 g (4 mMol) N,N-Dimethylformamid-di-tert.butylacetal und erhitzt eine weitere Stunde auf 80°C. Anschließend gibt man erneut 0,8 ml N,N-Dimethylformamid-di-tert.butylacetal zu und erhitzt eine weitere Stunde auf 80°C. Man engt unter reduziertem Druck zur Trockne ein und reinigt den verbleibenden Festkörper durch Chromatographie über Kieselgel, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 95:5:0,5 als Elutionsmittei verwendet wird.

Ausbeute: 0,5 g (49,5 % der Theorie),

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9:1:0,1)

Beispiel 21

[4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]pnenoxy]essigsaurebenzylester

57,4 g (0,172 Mol) 1-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin x 2 HCl werden in 500 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung aufgenommen und dann 5 × mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extraniert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Dioxan gelost und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 44 g (0,155 Mol) 2-(4-Isocyanatopnenoxy)-essigsäureoenzylester in 100 ml Dioxan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung noch 3 Stunden oei 60°C (Ölbadtemperatur) und dann über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ether verrührt. Das ungelöste Material wird abαesauαt und getrocknet. Ausoeute: 72,0 g (85,4 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 542

Analog Beispiel 21 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[[4-(1-Benzyl-3-pyrroiidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester

Anstelle des 2-(4-Isocyanato-pnenoxy)-essigsäurebenzylesters wird der entsprechende Ethylester eingesetzt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 467

R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. AmmoniaK = 9:1:0.1)

Beispiel 22

[4-[[4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsaure

Zu einer Emulsion von 300 mg [4-[[4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester in 10 ml Tetranydrofuran und 2,5 ml 1M Natronlauge gibt man soviel Metnanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 2,5 ml 1M Salzsäure zu und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit einen Gemisch aus wasserfreiem Ethancl/Methylenchlorid verriepen und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und getrocknet.

Ausoeute : 280 mg (99 % der Tneorie),

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 439

R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel, Metnylenchicrid/Methanol/konz. Ammo

Analog Beispiel 22 werden folgende Veroindungen erhalten: (1) [4-[[4-(3-Pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure

Der Rückstand wird mit einen Gemisch aus wasserfreiem Methanol/Methylenchlorid verrieben.

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 349

R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0.25)

(2) [4-[[4-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxyl-essigsäure

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363

R_f-Wert: 0,30 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 :1:0.25)

(3) [4-[2-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure

Die Reaktionslösung wird mit 1M Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak

(4:1:0.25) über Kieselgel chromatographiert.

Massenspektrum: M⁺ = 456

R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlcrid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 :1 : 0.25)

(4) [4-[2-[[4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-pipendin-1-yl]-essigsäure

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 381

R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchicrid/Metnanol/konz. AmmoniaK = 2:1:0.25)

(5) [4-[2-[[4-(1-3enzyl-pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure

Die Reaktionlösung wird mit Ether extrainert und die wässrige Phase eingedampft. Der Rückstand wird mit absolutem Ethanol/Methylenchlorid verrieben, die Suspension filtriert und das Fil trat einrotiert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.

MassenspeKtrum: M⁺ = 442

R_f-Wert: 0,30 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.25)

(6) [4-[2-[[4-(Pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure .

Die Reaktionlösung wird mit Ether extrahiert und die wässrige Phase eingedampft. Der Rückstand wird mit absolutem Ethanol/Methylenchlorid verrieben, die Suspension filtriert und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 353

R_f-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 :1:0.25)

(7) [4-[2-[[4-(1-Methyl-pyrrclidin-3-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure

Die Reaktionlösung wird mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert und die wässrige Phase eingedampft. Der Rückstand wird mit apsolutem Ethanol/Methylenchlorid verrieben und abgenutscht.

Massenspektrum: M⁺ = 366

R_f-Wert: 0,12 'Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.25) (8) [4-[[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-methyloxyl-popetidin-1-yl]-essigsäure

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369

R_f-Wert: 0,12 (Kieselgel; Metnylenchlorid/Metnanol/konz. AmmoniaK = 2:1:0.25) Beispiel 23

[4-[[4-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- amino]-phenoxy]-essigsäureethylester

Zu einer Suspension von 700 mg [4-[[4-(3-Pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester in 30 ml Ethanol gibt man 320 mg 37%iges Formalin und 270 mg Natriumcyanborhydrid. Es wird mit etherischer Salzsäure angesäuert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methancl/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 250 mg (34 % der Theorie),

Massenspektrum: M⁺ = 390

R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 :1:0.25)

Analog Beispiel 23 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) [4-[2-[[4-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäurecyclohexylester

Massenspektrum: M⁺ = 448

R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1)

Beispiel 24

3-[[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-carbonyl]-propionsäure

Eine Lösung von 120 mg 3-[[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-carbonyl]-propionsäureethylester und 42 mg Lithiumhydroxid-hydrat in einem Gemisch aus 4 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert mit 1N Salzsäure und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit Methylenchlcrid/Metnancl/konz. Ammoniak

(4:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 70 mg (52 % der Theorie),

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471

R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2)

Analog Beispiel 24 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure-trihydrochlorid

Die Reaktionslösung wird mit 1M Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Aceton verrieben und getrocknet.

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 367

R_f-Wert: 0,06 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0.2)

(2) 4-[4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-buttersäure-trihydrochlorid

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 367

R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 1:3:0.2)

(2) [trans-4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexylcarbonylamino]-essigsäure

Schmelzpunkt: 260-270°C (Sinterung)

Massenspektrum: M⁺ = 380

R_f-Wert: 0,08 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0.2)

(4) 3-[[4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-pi¬peridin-1-yl]-carbonyl] propionsäure

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 381

R_f-Wert: 0,05 (Kieseigel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 3:1:0.2) (5) 1-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]- ethyl]-piperidin-4-garbonsäure

Schmelzpunkt: 239-244°C (Zers.)

Massenspektrum: M⁺ = 367

R_f-Wert: 0,33 (Kieselgei; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0.2)

Beispiel 25

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung:

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Iniektionszwecke.

Beispiel 26

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelost. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 27

Tablette mit 50 mα Wirkstoff

Zusammensetzung:

Herstellung:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 28

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung :

Herstellung:

Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 29

Kapseln mit 50 mα Wirkstoff

Zusammensetzung:

Herstellung::

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapseiabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapsein Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 30

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

Herstellung:

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapseiabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapsein Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel

in der

R_a eine 3-Pyrroiidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstenend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carooxy-, C_1-3-Alkoxycaroonyl-, Aminocaroonyl-, N-C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, N,N-Di- (C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstenend erwähnten Substituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl-amino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe supstituiert sein kann, oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,

R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl -C_1-5-alkylgruppen oder

R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperazinylengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, Y₁ eine -A₁ - , -CO-, -CO-CO-, -A₁ -CO- , -CO-A₁ - , -SO₂-A₂-,

-A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO-, -CO-A₂-NR₁- CO-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂- NR₁-Gruppe, in denen R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder

Aryl-C_1C3-alkylgruppe,

A₁ eine gegeoenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Steilung zu einem Stickstoffatom steht, suostituierte n-C_1-5-Alkylengruppe und

A₂ eine gegeoenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_{1 -4}-Alkylengruppe darstellen,

Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4 -Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Caroonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 4-Piperidinylengruppe in 4-Stellung durch eine R₁O-Gruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß bei der VerKnupfung mit Y₁ oder Y₃ kein N,O- oder O,O-Acetal und keine N,O- oder N,N-Bindung gebildet wird, eine 1,4-Ketopiperazinylengruppe, die in α- Position zur Carbonylgruppe durch eine C_1-5-Alkylgruppe supstituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe zusätzlich durch eine gegebenenfalls durch eine R₁O-Gruppe substituierte Phenylgruppe, durch eine

C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder Carboxygruppe substituiert sein kann, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen R₁ wie eingangs definiert ist und

B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder

Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-,

R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind, A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-, Pyridyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl -C_1-3-alkyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- C_1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂- A₃-CO-Gruppe über die NR₂ -Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann, und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in weicher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohienstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3 - oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohienstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine

Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenylund Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohienstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohienstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff- atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydrc-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,

R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und

R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder

C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze, wobei unter den bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" ode "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalis durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkancylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, dioder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohienstoffatome enthalten können, unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren

C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohienstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentancyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxy¬carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propcxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropcxycarbonylgruppe zu verstehen ist.

2. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der

R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl -aminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an einem zu einem

Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder durch einen in vivo abspaitbaren Rest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,

R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperazinylengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methylengruppen jeweils durch eine Carponylgruppe ersetzt sein können, Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,

AT eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe, wobei die Phenylgruppe durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe substituiert sein kann, und

A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellen,

Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 4-Piperidinylengruppe in 4-Stellung durch eine R₁O-Gruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß bei der Verknüpfung mit Y₁ oder Y₁ kein N,O- oder O,O-Acetal und keine N,O- oder N,N-Bindung gebildet wird, oder eine -NR₁-B -Gruppe, wobei die Ver knüpfung mit der Y₁ -Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁ - Gruppe erfolgt, wobei

R₁ wie eingangs definiert ist und

B eine Phenylen-, Cyclonexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom oenachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-,

-CH₂-NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen

R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind, A₃ eine gegeoenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Phenyl -C_1-3-alkylgruppe suostituierte

n-C_1-3-Alkylengruppe und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl -C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycaroonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, PhenylC_1-3-alKylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-2-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darsteilen sowie die VerKnüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe übsr das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO- Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann, und E eine Hydroxy-, eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,

R₄ ein Wasserstoffatem oder eine C_1-6-Alkylgruppe und R₅ eine C_1-5 -Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen , oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- und Benzylester bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

3. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der

R_a eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoring durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl -C_1-3-alkylgruppe oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder Benzylcxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,

R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wassersteffatome, C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen oder

R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o- Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperazinylengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,

Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-CH₂-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen

R₁ ein Wasserstoffatem, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-2-alkylgruppe, A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder PhenylC_1-2-alkylαruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Steliung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe, wobei die Phenylgruppe durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, und

A₂ eine n-C_1-3-Alkylengruppe darstellen,

Y₂ eine 1,4-Cyclohexylen- oder 1,4-Phenylengruppe, eine 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine in 4-Stellung durch eine R₁O-Gruppe substituierte 4-Pipendinylengruppe, wobei jedoch bei der Verknüpfung mit Y₁ oder Y₃ kein N,O- oder O,O-Acetal und keine N,O- oder N,N-Bindung gebildet werden darf, oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, wobei

R_1. wie eingangs definiert ist und

3 eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,

Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -CH₂ -NR2 -A₃ -CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen

R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind, A₃ eine gegenenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Phenyl -C_1-2-alkylgruppe substituierte

n-C_1-3-Alkylengruppe und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycarconyl-, C_1-3-Alkanoyl-, C_1-5-Alkyl- sulfonvi- oder Phenylsulfonylgruppe darsteilen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der

-NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-C Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂

verknüpft sein kann, und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, Phenyl -C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,

R₄ ein Wasserstoffatom und

R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen, oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-5-Alkyl- oder Benzylester bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

4. Piperazinderivate der aligemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der

R_a eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der verstehend erwähnten Alkyleniminoring durch eine C_1-3-Alkyl- oder Benzylgruppe oder durch eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,

R_b und R_c jeweils ein Wassersteffatom,

Y₁ eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Ethylengruppe, eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-,

-CO-CH₂-CO-, -CO-NH-A₂-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NH-Gruppe, in denen A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxybenzylgruppe substituierte C_1-2-Alkylengruppe und

A₂ eine C_1-2-Alkylengruppe darstellen,

Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NH-A₃-CO-Gruppe, in denen

A₂ wie eingangs definiert ist, A₃ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte C_1-2-Alkylengruppe und

R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Phenylsulfonylgruppe darsteilen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine

-NR₂-A₃-CO-, -CH₂-NR₂-A₃-CO-oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann, und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, Benzyloxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

5. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der

R_a eine 4-Piperidinylgruppe,

R_b und R_c jeweils ein Wasserstoffatom, Y₁ eine -CO-, -COCH₂-, -COCH₂CH₂- oder -CO-CH₂ -O-Gruppe,

Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylenoder -NH-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NH-Gruppe erfolgt und

B eine 1,4-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe darstellt,

Y₃ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -O-CH₂-CO-, oder -CO-NH-CH₂CH₂-CO-Gruppe, und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomers, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.

6. Folgende Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

(a) [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-amino]cyclohexancarbonsäure,

(b) [3-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure, (c) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure,

(e) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl;-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-ß-alanin,

(f) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure,

(g) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure,

(h) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure, deren C_1-5-Alkyl- und C_5-6-Cycloalkylester, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

7. [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure, deren Butyl-, Isooutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylester, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

8. Physiologisch verträgliche Salze der Veroindungen nach mindestens einem der Anspruche 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägersteffen und/oder Verdünnungsmitteln.

10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

11. Verfahren zur Hersteilung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

12. Verfanren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₁ eine -CO-CO-, -A₁-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-,

-CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe darstellt und die Caroonylgruppe der Restes Y₁ mit einem Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes Y₂ verbunden ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c wie wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und Y₁' -CO-CO-, -A₁-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂ -NR₁-CO-Gruppe darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H - Y₂' - Y₃ - E' , (III) in der

Y₃ wie wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, Y₂' die für Y₂ in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß das Wasserstoffatom an ein basisches Stickstoffatom oder an ein Sauerstoffatom des Restes Y₂ gebunden ist, und

E' mit Ausnanme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, umgesetzt wird oder b zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 7 erwännten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und

E" eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe des Restes Y₃ eine durch Abspaltung eines mittels Hydrolyse, Behandein mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste R_a, R₂ oder E" einen abspaltbaren Rest enthalten muß, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktionsfahiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, übergeführt wird oder c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausname der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylengruppe, die über ein Sauerstoffatom oder die NR₂ -Gruppe des Restes Y₃ an Y₃ gebunden ist und A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-, Pyridyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Ethylengruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c und Y₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind,

X eine Hydroxy- oder HNR₂-Gruppe darstellen, wobei

R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alκyl-, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Arylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

A₃' - CO - E , (VI) in der

E mit Ausname der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert lst und

A₃' eine gegeoenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe supstituierte Vinylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder d. eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₁ - Y₁ - Y₂ - Y₃ - E , (VIII) in der

Y₁, Y₂ , Y₃ und E wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und

Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt,

Z₁ zusammen mit R₁ einer -NR₁-B-Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet, umgesetzt wird oder e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO - R_d , (X)

oder mit dessen Formamidacetal oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂ - R_e , (XI) in denen

R_d eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen suostituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegeoenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen suostituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusatzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyloder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachoindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome entnalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe,

R_e die für R_d vorstenend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusatzlich eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der

R₃ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, und

Z₂ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der A₁ eine durch eine Hydroxygruppe substituierte

n-C_1-5-Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in de:

R_a bis R_c, E, Y₂ und Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und

A₁' eine n-C_1-5-Alkylgruppe darstellt, in der eine Methyiengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, reduziert wird oder g. eine Keton der allgemeinen Formel

R_a' - H , (XI) in der

R_a' die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine Ringmethylengruppe durch eine

Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Amin der allgemeinen

Formel

in der

R_b, R_c, E und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, reduktiv alkyliert wird oder h. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe

darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c, E, Y₁ und Y₂ wie in den Anspruchen 1 bis 7 definiert sind und

Y₃ eine-CH₂CH (NH₂)-CO- oder -NH-A₃-CO-Gruppe darstellt, in der A₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, mit einer Ver bindung der aligemeinen Formel

Z₃ - R_f , (XIV) in der

R_f eine n- C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe und

Z₃ eine nuκieofuge Austrittsgruppe oder auch Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom des oenachbarten Kohlenstoffatoms ein

Sauerstoffatom einer Carbonylgruppe darstellt, alkyliert wird oder

1. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der das Wasserstoffatom der Iminogruppe des Restes R_a durch eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe oder durch einen in vivo aospaltbaren Rest wie eine C_1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-,Allyloxycaroonyl-, C_1-5 -Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarconylgruppe ersetzt ist, eine Verbindung der allgemeine Formel

in der

R_b, R_c, E und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und

R_a" die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß die Iminogruppe unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_g - Z₄ , (XVI) in der

R_σ eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl -C_1-3-alkylgruppe oder einen durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-6-Alkanoyl-,

Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe und

Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn R₉ eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe darstellt, Z₄ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein

Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder k. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in R_a eine 4-Piperidinylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

E, R_b, R_c und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und

R_a'" eine N-Benzyl-pyridiniumgruppe darstellt, reduziert wird oder

1. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₃ eine -NR₂-CH₂- CO-Gruppe darstellt, in der R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl -C_1-3-alkyl-gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R_a bis R_c, Y₁ und Y₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und

R_h ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl- C_1-3-alkylgruppe bedeutet, mit Glyoxaisäure oder dessen Hydrat reduktiv alkyliert wird und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.