DE4446301A1

DE4446301A1 - Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4446301A1
Application number: DE19944446301
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1994-12-23
Publication date: 1996-06-27
Also published as: KR987000970A; DE19533639A1; DE19526678A1; YU78695A; CO4700299A1; PE63996A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allge meinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiolo gisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharma kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations hemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylen iminoringe durch einen in vitro abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stickstoff atom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Ver knüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylen gruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-al kyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder C_1-5-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, Aryl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cyc loalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder
eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester.

Unter dem bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten Ausdruck "eine Phenylgruppe" ist insbesondere eine gegebenen falls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl gruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter einem in vitro abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxy carbonylgruppe zu verstehen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylen iminoringe durch eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxy carbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Al kylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi peridinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B- Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stick stoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylen gruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylen gruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl-, Phenyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder C_1-5-Alkanoyl gruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Grup pe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO- Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B ver knüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder
eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasser stoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alk oxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperaziny lengruppe oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine eine C_1-3-Alkyl-, Ben zyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituier te n-C_1-4-Alkylengruppe und
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy carbonyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine 4-Piperidinylgruppe, wobei das Wasserstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₁ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -NR₂-CH₂-CO-, -NR₂-CH₂CH₂-CO-, -O-CH₂-CO- oder -O-CH₂CH₂-CO-Gruppe, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 2-Phenyl ethyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Acetylgruppe darstellt sowie die Verknüpfung der -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH₂CH₂CO-Gruppe über den Alkylenteil, der -NR₂-CH₂-CO- oder -NR₂-CH₂CH₂-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-CH₂-CO- oder -O-CH₂CH₂-CO-Gruppe über das Sauerstoff atom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder ein Sauerstoffatom nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-A1koxygruppe darstellen,
oder eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:

(a) [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]-cyclohexancarbonsäure,
(b) [3-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]propionsäure,
(c) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamlno]pi peridino-propionsäure
(d) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-pipe ridinyl)-buttersäure,
(e) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperi din-4-yloxy)-propionsäure,
(f) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin,
(g) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe nyl]propionsäure,
(h) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy)essigsäure,
(i) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essig säure,
(j) [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure,
(k) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]propionsäure-methylester,
(l) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]propionsäure-cyclohexylester,
(m) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]propionsäure-isobutylester,
(n) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pipe ridinopropionsäure-methylester,
(o) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-4-(4-pi peridinyl)-buttersäure-methylester,
(p) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-3-(pipe ridin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester,
(q) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin-methylester,
(r) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe nyl]propionsäure-methylester,
(s) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-methylester,
(t) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy] essigsäure-methylester,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbin dungen nach folgenden Verfahren:

a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfä higen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Y₂′-Y₃-E′ (III)in der
Y₃ wie eingangs definiert ist,
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylengruppe die für Y₂ eingangs erwähn ten Bedeutungen aufweist und
E′ eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalk oxygruppe darstellt.
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II, in der Y₁ eine -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe darstellt, wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel II wie deren Ester, Imidazolide oder Ha logeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird vor zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktions fähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste R_a, NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktionsfähiges Wasserstoff atom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutun gen aufweist.
Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionelle Derivate einer Carb oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder C_1-5-Alkoxycarbonyl gruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyloxycar bonylgruppe in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt wer den.
Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab gespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedin gungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbo nylaminogruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.
Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hy drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kön nen gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in der A₂ eine gege benenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe bedeutet, dar stellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ wie eingangs definiert sind und
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für Y₂ eingangs erwähnten Bedeutungen auf weist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA₂′-CO-E (VI)in der
E wie eingangs definiert ist und
A₂′ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
d. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allge meinen FormelZ₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehendes Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIII wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cyclo alkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbin dung der allgemeinen FormelHO-R_b (X)oder mit einer Verbindung der allgemein FormelZ₂-R_c (XI)in denen
R_b eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder C_5-7-Cycloalkyl gruppe,
R_c eine eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel X, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol- oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Tempera turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te trahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphos phin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppenakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem peraturen zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Koh lenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chro matographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXX).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Piperazinderi vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wir kungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-H-4-biphenylyl)], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A 42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver bliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspe zifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzen tration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin ne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver bindungen an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Ma trixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herz infarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Meta stasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 pg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-Amino-piperidin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid a) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-N-benzyl-piperidin

Zu einer Lösung von 50 g (0,26 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin in 300 ml trockenem Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen mit Wasser eine Lösung von 60 g (0,276 Mol) Di-tert.Butyldi carbonat in 150 ml trockenem Dioxan. Man rührt nach beendeter Zugabe 4 Stunden bei Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit wenig Ether und Petrolether verrieben, abgesaugt und mit Petrolether ge waschen.
Ausbeute: 70,6 g (92,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C,
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidin

Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonylamino- N-benzyl-piperidin in 50 ml Methanol wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und über Palladium auf Kohle (10%ig) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtem peratur erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfil triert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und der Festkörper abgesaugt.
Ausbeute: 3,3 g (95,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 200),
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidin-1-yl-essigsäure- methylester

Eine Lösung von 3,0 g (0,013 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl amino-piperidin, 1,9 g (0,13 Mol) Bromessigsäure-methylester (1,2 ml) und 2,6 g (0,025 Mol) Triethylamin (3,4 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Va kuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essig ester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 3,1 g (89,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 272),
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

d) 4-Aminopiperidin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 3,1 g (0,011 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl amino-piperidinessigsäure-methylester in 30 ml Methanol wird mit 30 ml ethericher Salzsäure angesäuert und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 2,4 g (100% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 140,
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel II 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester a) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure

50 g (0,335 Mol) 3-(4-Pyridyl)-acrylsäure werden in 800 ml 50%iger Essigsäure unter Zusatz von 10 g Platindioxid als Katalysator bei Raumtemperatur und unter 50 psi Wasserstoff druck bis zur beendeten Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand aus wenig Methanol nach Zusatz von Ether kristallisiert.
Ausbeute: 47 g (89,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 157.

b) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester

500 ml Methanol werden bei -20°C langsam und unter Rühren mit 46,7 g (0,39 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zu gabe rührt man weitere 20 Minuten und gibt anschließend, eben falls bei -20°C, langsam 56,1 g (0,357 Mol) 3-(4-Piperidinyl) propionsäure zu. Man rührt eine weitere Stunde bei -20°C und läßt anschließend unter weiterem Rühren über Nacht die Tempe ratur auf Raumtemperatur ansteigen. Die so erhaltene klare Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rück stand aus Aceton kristallisiert.
Ausbeute: 57 g (77,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 171.

Beispiel III N-[4-Nitrophenyloxycarbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure methylester

Zu einer Lösung von 4,75 g (0,0229 Mol) 3-(4-Piperidinyl)-pro pionsäure-methylester und 4,93 g (0,0229 Mol) Chlorameisen säure-p-nitrophenylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C und unter Rühren 8 ml (0,0573 Mol) Tri ethylamin und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. An schließend erhitzt man während 4 Stunden auf Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 9 g Öl, das als Verunreinigung 4-Nitrophenol ent hält,
Massenspektrum: M⁺ = 336,
R_f-Wert: 0,93 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel IV N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-buttersäure methylester

Hergestellt aus 4-(4-Piperidinyl)-buttersäuremethylester-hy drochlorid, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und N-Ethyl diisopropylamin analog Beispiel III.
Öl, das langsam kristallisiert.
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel V [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl amino]phenoxy]essigsäure-methylester

Hergestellt durch Umsetzen von 4-Methyloxycarbonylmethyloxy anilin mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin in 4-(4-Nitrophenyloxycarbonylamino)-phenoxy essigsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit N-[4-(1-Benzyl-piperidinyl)]piperazin in Gegenwart von Triethylamin analog Beispiel 5.
Ausbeute: 1,2 g Öl (37,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 466,
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel VI N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methyl ester-hydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methylester-hydro chlorid

Eine Lösung von 50 g (0,263 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin und 28,5 ml (0,263 Mol) Acrylsäure-ethylester in 300 ml Me thanol wird 4 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Aceton, säuert mit etherischer Salzsäure bis pH 3 an und engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein. Der ver bleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben. Das ausge schiedene kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 48,7 g (50,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-180°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-β-ala ninmethylester-hydrochlorid

Eine Lösung aus 25 g (0,0716 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]- β-alanin-methylester-hydrochlorid, 15,8 g (0,072 Mol) Di- tert.butyldicarbonat und 20 ml (0,138 Mol) Triethylamin in 100 ml Dioxan und 100 ml Wasser wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natrium sulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verrührt den Rückstand mit Aceton und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 24,1 g (81,5% der Theorie),
Schmelzpunkt 196-197°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methyl ester-hydrochlorid

24 g (0,05 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxy carbonyl-β-alanin-methylester-hydrochlorid werden in 900 ml Methanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator erschöp fend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 20,4 g Öl,
R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel VII N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester hydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester-dihydro chlorid

Hergestellt aus 4-Amino-1-benzyl-piperidin, Bromessigsäure methylester und N-Ethyl-diisopropylamin.

b) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-glycin methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester hydrochlorid, Di-tert.butyldicarbonat und Triethylamin.

c) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethyl ester-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel VIII N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-β-alaninmethylester-dihydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-β-alaninmethylester-di hydrochlorid

Eine Suspension von 28,8 g (0,026 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperi dinyl]-β-alaninmethylester-dihydrochlorid, 2,7 g (0,09 Mol) Paraformaldehyd und 5,2 g (0,083 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 100 ml Ethanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert mit 1n Salzsäure bis pH 2 an. Man extrahiert mit Essigester, macht die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 3% und mit 5% Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Die vereinigten Eluate werden mit etherischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und abgesaugt.
Ausbeute: 20,8 g (69,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-227°C,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1).

b) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-β-alaninmethylester-dihydro chlorid

Hergestellt durch Hydrieren von N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N- methyl-β-alaninmethylester-dihydrochlorid mit Palladium auf Kohle (10%ig)
Ausbeute: 15,8 g (95,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel VIII kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester-dihydro chlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycinmethylester-di hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester dihydrochlorid, Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid.

b) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycin methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel IX N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydrochlorid a) N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methylester hydrochlorid

Eine Lösung von 25 g (0,0716 Mol) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)- β-alanin-methylester-hydrochlorid, 20 ml (0,143 Mol) Triethyl amin und 8,1 ml (0,0859 Mol) Acetanhydrid in 300 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und an schließend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 2n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester- Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne ein geengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Me thylenchlorid, das 3% Methanol enthält, gereinigt. Die Eluate werden eingeengt, der Rückstand in Aceton gelöst, mit ethe rischer Salzsäure auf pH 6 angesäuert und eingeengt. Der Rück stand wird mit Aceton/Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 19 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel VIc durch Hydrieren mit Palladium auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 13,2 g (93,2% der Theorie),
Sehr hygroskopischer Festkörper,
Massenspektrum: M⁺ = 228,
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel X N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester-hydrochlorid a) N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester hydrochlorid und Acetanhydrid.

b) N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester-hydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]glycin methylester-hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel XI N-[4-trans-[3-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester a) 3-[4-(1-Benzyl)-piperazin-1-yl]propionsäure-methylester-di hydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-piperazin und Acrylsäure-methylester analog Beispiel VIa.
Ausbeute: 14,7 g (71,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 262,
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

b) 3-(Piperazin-1-yl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-(1-Benzyl)-piperazin-1-yl]propionsäure- methylester-dihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel VIc.
Ausbeute: 10,5 g (99% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 172,
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

c) 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]propion säure-methylester

Zu einer Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) N-Benzyl-4-piperidon (1,9 ml) und 2,5 g (0,01 Mol) 3-(Piperazin-1-yl)-propionsäure- methylester-dihydrochlorid in 200 ml Methanol gibt man ca. 4 g Molsieb 3 A. Man versetzt mit 1,2 g (0,03 Mol) Natriumcyano borhydrid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach saugt man das Molsieb ab und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird zwischen Essig ester und Wasser verteilt. Die Essigester-Lösung wird getrock net und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Me thylenchlorid/Methanol = 20 : 1 und Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet werden.
Ausbeute: 2 g Öl (57,7% der Theorie),
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

d) 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]propion säure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin- 1-yl]propionsäure-methylester und halbkonzentrierter Salzsäure analog Beispiel 1.
Ausbeute: 2,2 g (94,0% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 331,
R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,1)

e) N-[4-trans-[3-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester

Hergestellt aus 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin- 1-yl]propionsäure-dihydrochlorid, 4-trans-Aminocyclohexylcar bonsäuremethylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Hydroxy-1H-ben zotriazol und N-Methyl-morpholin analog Beispiel XXVIIIa.
Ausbeute: 0,9 g (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: (M⁺+H)= 471,
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2).

Beispiel XII N-[[4-[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinyl]oxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid a) (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-essigsäure-methylester

Eine Lösung von 6 g (0,034 Mol) N-Benzyl-piperazin (6 ml), 5,2 g (0,034 Mol) Bromessigsäure-methylester (3,3 ml) und 3,5 g (0,034 Mol) Triethylamin (4,8 ml) in 100 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschlie ßend wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält).
Ausbeute: 7 g Öl (82,8% der Theorie),
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

b) Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid

7 g (0,028 Mol) (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-essigsäure-methyl ester werden in 100 ml Methanol, das 1 ml etherische Salzsäure enthält, über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme und Entfernung des Katalysators engt man zur Trockne ein.
Ausbeute: 4,5 g amorpher Festkörper (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

c) 4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazinoessigsäure-methyl ester

Eine Lösung von 4,5 g (0,028 Mol) Piperazinoessigsäure-methyl ester-dihydrochlorid und 5,4 g (0,028 Mol) N-Benzyl-4-piperi don (5,3 ml) in 100 ml trockenem Methanol wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Unter Rühren und bei Raumtem peratur gibt man in diese Lösung 1,8 g (0,028 Mol) Natriumcy anoborhydrid und ca. 4 g Molsieb 3 A und setzt das Rühren über Nacht fort. Nach Abfiltrieren des Molsiebs wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne ein geengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt (Elutionsmittel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 30 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 6,4 g (81,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 331,
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

d) 4-[4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]essigsäure

Zu einer Lösung von 3,1 g (0,0094 Mol) 4-[4-(1-Benzyl)-piperi dinyl]piperazinoessigsäure-methylester in 30 ml Tetrahydro furan und 35 ml Wasser gibt man 2 g (0,047 Mol) Lithiumhy droxid und rührt während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Danach fügt man 2,5 g (0,047 Mol) Ammonchlorid zu und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird 2 mal mit absolutem Ethanol extrahiert. Die vereinigten Ethanol-Extrakte werden unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutions mittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 2 g (67,4% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 317,
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2).

e) N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlo rid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XVIIIa.
Ausbeute: 0,7 g (40,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 472,
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel XIII N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-pi peridinyl-essigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat und Triethylamin analog Beispiel XVIIIa.
Ausbeute: 1 g (59,9% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 456,
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel XIV N-[[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]pi perazin-1-yl]essigsäure-methylester-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat und Triethylamin analog Beispiel XVIIIa.

Beispiel XV [4-trans-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl amino]cyclohexancarbonsäure-ethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, 4-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester- hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluro nium-tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XVIIIa.

Beispiel XVI N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-acetyl]- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, 3-[4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester-hydro chlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XVIIIa.

Beispiel XVII N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin a) 1-Benzyl-4-[4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl] piperazin

Hergestellt aus N-Benzyl-4-piperidon, N-Benzyl-piperazin und Natriumcyanoborhydrid analog Beispiel XIIc.
Ausbeute: 4,8 g (83,1% der Theorie),
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin

Hergestellt aus 1-Benzyl-4-[4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-pipe ridinyl]piperazin durch Hydrieren mit Palladiumdihydroxid auf Kohle als Katalysator analog Beispiel 3.
Ausbeute: 3,0 g (83,3% der Theorie),
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XVIII [4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl] malonsäure a) [4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin- 1-yl]malonsäureethylester

Eine Lösung von 2,8 g (0,0104 Mol) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbo nyl)-piperidinyl]piperazin, 1,8 g (0,0104 Mol) Malonsäure monoethylester-Kaliumsalz, 3,3 g (0,0104 Mol) 2-(1H-Benzotria zol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1,4 g (0,0104 Mol) 1-Hydroxy-1-H-benzotriazol und 1 g (0,01 Mol) N-Methyl-morpholin in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 2% bzw. 4% Methanol enthält.
Ausbeute: 1,5 g (37,1% der Theorie),
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) [4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin- 1-yl]malonsäure

Eine Lösung von 1,5 g (0,039 Mol) [4-[(4-(1-tert.Butyloxycar bonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]malonsäure-ethylester in 50 ml Methanol wird mit 5 ml einer 1n Natronlauge (0,042 Mol) versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Danach gibt man 5 ml einer 1n Salzsäure zu und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird 3mal mit absolutem Ethanol versetzt und unter Vakuum einge engt. Anschließend verrührt man mit einer Mischung aus abso lutem Ethanol und Methylenchlorid (1 : 1), saugt die ungelösten anorganischen Salze ab und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,2 g schaumige Substanz (87,4% der Theorie),
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1).

Beispiel XIX [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]piperidin a) N-Benzyl-[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl) piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidin

Hergestellt aus 4-Amino-N-benzyl-piperidin, N-[4-(1-tert.- Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin, N,N′-Carbonyldiimi dazol und Imidazol analog Beispiel 6.
Ausbeute: 5,7 g (63,8% der Theorie),
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

b) [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]piperidin

Hergestellt aus N-Benzyl-[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl) piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidin durch Hy drieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle analog Beispiel 3.
Ausbeute: 4,3 g (92,6% der Theorie),
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel XX 3-[4-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl piperidinyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,7 g (0,0018 Mol) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pipe razin-1-yl]carbonylpiperidinyl]propionsäure-methylester-hydro chlorid und 0,3 ml N-Ethyl-diisoproylamin in 30 ml Acetonitril wird 2 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Die Lö sung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g Natriumbor hydrid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man erneut 0,6 g Natriumborhydrid zu und rührt über Nacht. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und Wasser. Die Essigester Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verblei bende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 5% Methanol als Elutionsmittel diente. Nach Eindampfen der Eluate erhält man einen Rückstand, der in Methanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure angesäuert wird. Nach Eindampfen verbleibt ein farbloser Schaum.
Ausbeute: 0,3 g (36,6% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 456,
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XXI 4-(4-Piperidinyl)-buttersäuremethylester-hydrochlorid a) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethylester-hydrochlorid

In 180 ml absolutem Ethanol löst man 13,4 g (0,583 Mol) Natrium und gibt zu der so entstandenen Lösung portionsweise 204 ml (1,35 Mol) Malonsäure-diethylester, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag bringt man durch Er wärmen auf 30-40°C und Verdünnen mit absolutem Ethanol in Lösung und tropft innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren eine Lösung von 63 ml (0,583 Mol) 4-Vinylpyridin in 120 ml absolu tem Ethanol zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 3 Stunden auf Rückflußtemperatur, engt anschließend auf ein kleines Volumen ein und verdünnt mit 450 ml halbkonzentrierter Salzsäure. Man extrahiert zweimal mit Ether, um überschüssigen Malonsäure-diethylester zu entfernen, stellt die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kiesel gel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird. Der ölige Rückstand (78,6 g = 50,8% der Theorie) wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3,5 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert über Nacht, wird mit Aceton/Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 65 g (37% der Theorie),
R_f-Wert: 0,8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl]malonsäure-diethylester-hydro chlorid

64,5 g (0,21 Mol) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethyl ester-hydrochlorid werden in 400 ml absoluten Ethanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Platindioxid als Katalysator erschöpfend hydriert. Nach Ab saugen des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton zur Kristallisation gebracht und abgesaugt.
Ausbeute: 62,8 g (95,5% der Theorie) sehr hygroskopischer Kristalle, die an der Luft zerfließen,
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid

Eine Lösung von 62 g (0,201 Mol) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl] malonsäure-diethylester-hydrochlorid in 600 ml konzentrierter Salzsäure wird während 24 Stunden auf Rückflußtemperatur er hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und eingeengt. Diese Opera tion wird noch dreimal wiederholt.
Ausbeute: 44,3 g farblose Kristalle, die noch etwas Toluol enthalten,
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

d) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-methylester-hydrochlorid

In 800 ml Methanol werden unter Rühren bei -10°C langsam 18 ml (0,242 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Anschließend tropft man bei gleicher Temperatur eine Lösung von 44,3 g (0,201 Mol) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid in 100 ml Methanol zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und engt dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 50%iger Kaliumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ver bleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben. Die ausgeschie denen Kristalle werden abgesaugt.
Auswaage: 35,5 g (88,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 99-105°C (Zers.).

Beispiel XXII 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid a) N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyessigsäure-methyl ester

Zu einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinol in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 2,3 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) und rührt weitere 2 Stunden. Anschließend tropft man unter weite rem Rühren 7,6 g (0,05 Mol) Bromessigsäure-methylester (5 ml) zu und rührt über Nacht weiter. Das nicht umgesetzte Natrium hydrid wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte und engt diese unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält).
Ausbeute: 4,9 g (36,1% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 273,
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5).

b) 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 4,9 g (0,018 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 30 ml etherische Salzsäure versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 173,
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XXIII α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon

Zu einer Lösung von 8 g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-acetophenon in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 9 g (0,06 Mol) Bromessigsäure-methylester (5,6 ml) und 8 g (0,06 Mol) Kalium carbonat. Man erhitzt 5 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rück stand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 8,6 g amorpher Festkörper (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 208,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

b) α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon

Zu einer Lösung von 2 g (0,0096 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyl oxy-acetophenon in 40 ml Ether und 10 ml Dioxan tropft man unter Rühren und bei Raumtemperatur ein Suspension von 0,0106 Mol Bromdioxan (hergestellt aus 1,7 g Brom und 8 ml Dioxan) in Dioxan. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,3 g Rohprodukt,
R_f-Wert: 0,6 Doppelfleck (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

Analog Beispiel XXIII kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) 4-(α-Brom-acetyl)-phenylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-Acetyl-phenylessigsäuremethylester und Bromdioxan.

Beispiel XXIV 3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin a) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Zu einer Lösung von 9 g (0,065 Mol) m-Nitrophenol in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 8,8 g (0,065 Mol) Kalium carbonat und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 10,9 g (0,07 Mol) Bromessigsäure-methylester (6,7 ml) zu und erhitzt 5 Stunden lang auf 80°C. Anschließend engt man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück stand zwischen Essigester und Wasser. Die vereinigten Orga nischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 9,2 g (67,3% der Theorie),
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid).

b) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin

9,2 g (0,046 Mol) 3-Methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzol werden in Methanol über 1,5 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi und bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 7,0 g Öl (88,7% der Theorie),
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

Beispiel XXV 4-Methyloxycarbonylmethyloxy-anilin a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Hergestellt aus 4-Nitrophenol, Bromessigsäure-methylester und Cäsiumcarbonat analog Beispiel XXIVa.
Ausbeute: 10,4 g (91,2% der Theorie),
Schmelzpunkt 86-88°C.

b) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin

Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol durch Hydrieren über Raney-Nickel analog Beispiel XXIVb.
Ausbeute: 9,5 g Harz (98,4% der Theorie),
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1),

Beispiel XXVI 3-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 15 g (0,0991 Mol) 3-(4-Amino-phenyl)-propion säure in 100 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlen mit Methanol/Eis tropfenweise mit 12,96 g (0,11 Mol) Thionylchlo rid (7,93 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man wei tere 30 Minuten unter Kühlung und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ether.
Ausbeute: 16,8 g (85,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C.

Beispiel XXVII [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- [(piperidin-4-yl)carbonyl]glycin-methylester a) [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl] piperidin-4-carbonsäure-methylester

Hergestellt durch Umsetzen von Piperidin-4-carbonsäure-methyl ester mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin zu N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin- 4-carbonsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zw 40454 00070 552 001000280000000200012000285914034300040 0002004446301 00004 40335ischenproduktes mit (4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin analog Beispiel 5.

b) [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl] piperidin-4-carbonsäure

Hergestellt durch Umsetzung von [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-piperidin-4-carbonsäure-me thylester mit halbkonzentrierter Salzsäure analog Beispiel 1.

c) [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- [(piperidin-4-yl)-carbonyl]-glycinmethylester

Hergestellt durch Umsetzung von [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure, Glycin methylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazo1-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat und 1-Hydroxy-1H-benzotria zol analog Beispiel XVIIIa.

Beispiel XXVIII 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-piperidin-trifluoracetat a) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyloxycarbonyl piperidin

Zu einer Lösung von 10 g (0,0497 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinol in 20 ml Dioxan gibt man 0,3 g (0,0027 Mol) Kalium-tert.butylat und anschließend tropfenweise und unter Rühren 13,5 ml (0,124 Mol) Acrylsäure-ethylester und erhitzt während 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne ein geengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser ver teilt. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 10 : 3).
Ausbeute: 4,5 g Öl (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0,8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-piperidin-trifluoracetat

4,5 g (0,015 Mol) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyl oxycarbonyl-piperidin werden in einer Mischung aus 30 ml Me thylenchlorid und 20 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und erhält 4,5 g eines farblosen Öls.
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XXIX [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]phenoxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester

Eine Mischung aus äquimolaren Teilen [4-[[4-(4-(1-Benzyl)- piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure, Pivalinsäure-chlormethylester, Kaliumjodid und Kaliumcarbonat wird in Dimethylformamid bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Anschließend wird in Wasser gegossen und mit Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgelsäure gerei nigt.

Beispiel XXX [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]phenoxy]essigsäure-(1-ethoxy)-carbonyloxyethylester

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1- yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure und 1-Chlorethyl-ethylcar bonat analog Beispiel XXIX.

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,22 g (0,00058 Mol) [4-trans-[3-[4-(Piperi dinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure methylester in 20 ml halbkonzentrierter Salzsäure wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton versetzt und erneut zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrock net.
Ausbeute: 0,21 g (82,7% der Theorie),
Schmelzpunkt 286-288°C,
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25).

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [3-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyl]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[4-trans-[4-[4-(Piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-methylester-dihy drochlorid.
Schmelzpunkt 318-320°C,
Massenspektrum: M⁺ = 366,
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2).

(2) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino] cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl] malonylamino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 256-258°C,
Massenspektrum: M⁺ = 380,
R_f-Wert: 0,07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2).

(3) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridino-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylamino]piperidinopropionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 281-283°C,
Massenspektrum: M⁺ = 335,
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2).

(4) [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] piperidinoessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylamino]piperidinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid.

(5) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]-piperidinyl]-β-alaninmethylester-trihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 282-284°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 367,
R_f-Wert: 0,6 (Reversed Phase-Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4).

(6) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-3-(4-pi peridinyl)-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt 293-294°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,57 (Reversed Phase-Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4).

(7) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]piperidinyl]-β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-dihydrochlorid.
Öl,
Massenspektrum: M⁺ = 409,
R_f-Wert: 0,7 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2).

(8) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]piperidinyl]-β-alanin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-trihydro chlorid.

(10) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]piperidinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid.

(11) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]piperidinyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid.

(12) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbon yl]piperidinyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(13) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-4-(4-pipe ridinyl)-buttersäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbo nyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 296-298°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,45 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4).

(14) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-(4-pipe ridinyloxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-(4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid.
Amorpher Festkörper,
Massenspektrum: M⁺ = 368,
R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2).

(15) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi dinylessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinylessigsäure-methylester-trihydrochlorid.
Amorpher Festkörper,
Massenspektrum: M⁺ = 352,
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25).

(16) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]piperazino essigsäure-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl] piperazinoessigsäure-methylester-tetrahydrochlorid.

(17) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] acetyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-trihydrochlorid.

(18) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperi diny)-propionsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 3-(4-piperidiny)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid.

(19) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy] essigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl] phenoxy]essigsäure-methylester-trihydrochlorid.
Schmelzpunkt 265-270°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362,
R_f-Wert: 0,075 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2).

(20) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenoxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 240-242°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363,
R_f-Wert: 0,07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2).

(21) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenylessig säure-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl] phenylessigsäure-methylester-trihydrochlorid.

(22) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe nyl]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 289-292°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 360,
R_f-Wert: 0,8 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4).

(23) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenoxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 263-265°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 362,
R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4).

(24) N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyl]glycin-methylester-trihydrochlorid.

(25) N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminocyclohexyl]sarkosin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyl]sarkosin-methylester-trihydrochlorid.

(26) N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-pipe razin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]glycinmethylester-dihydro chlorid.

(27) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino phenyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonylaminophenyl]glycinmethylester-dihydrochlorid.

(28) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophe nyl]sarkosin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylaminophenyl]sarkosin-methylester-dihydrochlorid.

(29) N-Acetyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylaminophenyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(30) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperi din-4-yloxy)-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- 3-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 288-290°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 368,
R_f-Wert: 0,65 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2).

(31) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid.

(32) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-(piperidin- 4-yloxy)-essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yloxy)-essigsäure-methylester-dihydrochlorid.

(33) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl)-(piperidin- 4-yl)-carbonyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(34) N-Benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylaminophenyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

Beispiel 2 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 1,6 g (0,0033 Mol) 3-[4-trans-[4-[4-(1- tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyl]propionsäure-methylester in 10 ml Methanol gibt man 20 ml etherische Salzsäure und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Aceton und engt wieder zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird mit Aceton verrie ben, abgesaugt und getrocknet.
Schmelzpunkt: 311-313°C,
Massenspektrum: M⁺ = 380,
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino] cyclohexylcarbonsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pi peridinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclohexylcarbonsäure- methylester und etherischer Salzsäure in Methanol.
Schmelzpunkt: 254-256°C,
Massenspektrum: M⁺ = 394,
R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1).

(2) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pipe ridinopropionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure- methylester und etherischer Salzsäure in Methanol.
Schmelzpunkt: 275-277°C,
Massenspektrum: M⁺ = 381,
R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1).

(3) [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperi dinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl]piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-methyl ester und etherischer Salzsäure in Methanol.

(4) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[4-[4-(1-tert. butyloxycarbonyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 273-275°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 381.

(5) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl] piperidinyl]-β-alanin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 260-262°C (Zers.).

(6) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pipe ridinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-β- alanin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methy lenchlorid.

(7) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarobnyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert. butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]glycin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(8) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]piperidinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pipe ridinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-glycin methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(9) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert.butyloxycar bonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-(piperidinyl] glycin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methy lenchlorid.

(10) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-4-(4-pi peridinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl]-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure- methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 306-307°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,15 (Reversed Phase Platte RP19; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6 : 4).

(11) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy] essigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure-methylester und etherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 245-247°C,
Massenspektrum: M⁺ = 375,
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(12) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure-methylester und etherische Salzsäure.
Schmelzpunkt 250-252°C,
Massenspektrum: M⁺ = 376,
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(13) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-acetyl]phenylessig säure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenylessigsäure-methylester und etherischer Salzsäure.

(14) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe nyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenyl]propionsäure-methyl ester und etherischer Salzsäure.

(15) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-3-(pipe ridin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propion säure-ethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylen chlorid.
Amorpher Festkörper,
Massenspektrum: M⁺ = 390,
R_f-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel 3 [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure-methylester

0,8 g (0,0017 Mol) [4-trans-[3-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl) piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methyl ester werden in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi über Palladiumdihydroxid auf Kohle als Katalysator erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute: 0,42 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt 173-178°C,
Massenspektrum: M⁺ = 380,
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2).

Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-[[-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(4-piperi dinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester dihydrochlorid durch Hydrierung über Palladium auf Kohle (10%ig).
Schmelzpunkt: 284-286°C (Zers.),
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(2) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi dinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).
amorpher Festkörper,
Massenspektrum: M⁺-382,
R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2).

(3) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi dinylessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]-4-piperidinylessigsäure-methylester durch Hydrie ren über Palladium auf Kohle (10%ig).
Schmelzpunkt: 250-253°C,
Massenspektrum: M⁺-366,
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25).

(4) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]piperazino essigsäure-methylester-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]piperazinoessigsäure-methylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

(5) [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]acetyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-tri hydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

(6) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperi dinyl)-Propionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester trihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

(7) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxylessigsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-methylester durch Hy drieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle.
Schmelzpunkt 266-269°C,
Massenspektrum: M⁺ = 376,
R_f-Wert: 0,65 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Kochsalz-Lösung).

(8) 1-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-[(piperi din-4-yl)-carbonyl]glycin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-[(piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-methylester und Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator.

(9) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester

Hergestellt aus [4-[[4-(4(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester durch Hydrieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle.

(10) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-(1-ethoxy)-carbonyloxyethylester

Hergestellt aus [4-[[4-(4(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-1-ethoxy)-carbonyloxy ethylester durch Hydrieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle.

Beispiel 4 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexyl]propionsäure-cyclohexylester-dihydrochlorid

Durch eine Suspension von 300 mg (0,7 mMol) 3-[4-trans-[[4-(4- Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propion säure-dihydrochlorid in 20 ml Cyclohexanol leitet man während einer halben Stunde einen schwachen Strom von Salzsäure-Gas. Nach etwa 5 Minuten tritt klare Lösung ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch zwei Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und saugt den Niederschlag ab.
Ausbeute: 240 mg (67,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 324-326°C,
Massenspektrum: M⁺ = 448,
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25).

Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyl]propionsäure-isobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.
Schmelzpunkt: < 315°C,
Massenspektrum: M⁺ = 422,
R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25).

(2) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridinopropionsäure-isobutylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

(3) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridinopropionsäure-cyclohexylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonylamino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Cyclo hexanol.

(4) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridinoessigsäure-isobutylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinoessigsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

(5) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridinoessigsäure-cyclohexylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinoessigsäure-dihydrochlorid und Cyclohexanol.

Beispiel 5 N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl) piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin methylester

Eine Mischung von 4,2 g (0,0068 Mol) rohem N-tert.Butyloxy carbonyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-piperidinyl]]- b-alanin-methylester, 1,8 g (0,0068 Mol) N-[4-(1-tert.Butyl oxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin und 2,3 ml (0,0136 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin wird während 4 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlo rid mit 2,5%, 3%, 4% Methanol).
Ausbeute: 1,3 g farbloser Schaum (33,6% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 581,
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-Acetyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidinyl]]-β-alanin-methylester (Herstellung analog Bei spiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidyl]-pipe razin.
Ausbeute: 500 mg (9,1% der Theorie),
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(2) N-[[4-[4-(4-(1-tert.Buty-oxycarbonyl)-piperidinyl) piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-β-alanin methylester

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidinyl]]-β-alanin-methylester (Herstellung analog Bei spiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl] piperazin.

(3) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycar bonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl] glycin-methylester

Hergestellt aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-[4-[1-(4-nitro phenyloxycarbonyl)-piperidinyl]]glycin-methylester (Herstel lung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl) piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin.

(4) N-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-glycin-methylester

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin.

(5) N-Acetyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel III), N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin.

(6) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidinyl)]buttersäure-methylester

Hergestellt aus N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidi nyl)-buttersäure-methylester und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbo nyl)-piperidinyl]piperazin.
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(7) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester

Hergestellt aus N-(4-Nitro-phenyloxycarbonyl)-3-(piperidin- 4-yloxy)-propionsäure-ethylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin.
Öl.
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel 6 [3-[4-trans-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]pipe razin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]-propionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 2 g (0,0123 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol und 1,2 g (0,0176 Mol) Imidazol in 150 ml absolutem Dimethyl formamid tropft man unter Rühren und bei -5°C eine Lösung von 2,5 g (0,0093 Mol) 3-[4-trans-Amino-cyclohexyl]propionsäure- methylester in 20 ml absolutem Dimethylformamid und rührt eine weitere Stunde bei -5°C und anschließend 3 Stunden bei Raum temperatur. Nun tropft man eine Lösung von 3 g (0,0135 Mol) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin in 20 ml absolutem Dimethylformamid zu und läßt über Nacht bei Raum temperatur rühren. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand über eine Kieselgel-Säule, wobei Methy lenchlorid, das 2% und 4% Methanol enthält, als Elutionsmittel dient.
Ausbeute: 1,75 g (32,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 480,
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel 6 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl) piperazin, 4-Amino-piperidinoessigsäure-methylester-dihydro chlorid, N,N′-Carbonyldiimidazol und Imidazol.

Beispiel 7 [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]malonylamino]cyclohexylcarbonsäure-methylester

Hergestellt aus 4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl) piperazinyl-1-yl]malonsäure, trans-4-Aminocyclohexylcarbon säure-methylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Hydroxy-1H- benzotriazol und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XVIIIa.
Ausbeute: 0,6 g (35,9% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495,
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel 8 3-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]-carbonylamino]-piperidinopropionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 4,3 g (0,011 Mol) 4-[4-[4-(4-(1-tert.Bu tyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazino]carbonylamino]piperi din in 100 ml Methanol gibt man unter Rühren und bei Raumtem peratur 1 g (0,011 Mol) Acrylsäure-methylester (1 ml) und läßt während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutions mittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 0,5 : 0,05).
Ausbeute: 2,5 g (47,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 481,
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel 9 [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]phenoxyessigsäure-methylester

Eine Lösung von 1,3 g (0,0048 Mol) α-Brom-4-methoxycarbonyl methyloxy-acetophenon, 1,3 g (0,0048 Mol) N-(4-(1-tert.Butyl oxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin und 0,62 g (0,0048 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (0,82 ml) in 50 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschlie ßend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verblei bende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylen chlorid, das 3% Methanol enthält). Die Substanz enthaltenden Eluate werden eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Metha nol gelöst, diese Lösung wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 350 mg farbloser Festkörper (15,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 475,
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 9 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]phenylessigsäure

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl) piperazin und 4-(α-Brom-acetyl)-phenylessigsäure-methylester.

Beispiel 10 [3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]phenoxyessigsäure-methylester

Zu einer Lösung von 1.8 g (0,011 Mol) 1,1′-Carbonyldi-(1,2,4- triazol) in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, welche auf -5°C abgekühlt ist, tropft man unter Rühren eine Lösung von 2 g (0,011 Mol) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin in 20 ml abso lutem Tetrahydrofuran. Man rührt eine weitere halbe Stunde bei -5°C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur und versetzt dann mit einer Lösung aus 2,95 g (0,011 Mol) N-(4-1-tert.Bu tyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin in 20 ml Tetrahydro furan und erhitzt anschließend 2,5 Stunden auf Rückflußtem peratur. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur engt man unter Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Essig ester und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, ge trocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei als Elutionsmittel Me thylenchlorid, das 2,5% Methanol enthält, verwendet wird.
Ausbeute: 1,8 g (34,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 476,
R_f-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel 10 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenylpropionsäure-methylester

Hergestellt aus 3-[4-Amino-phenyl]-propionsäure-methylester- hydrochlorid, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl] piperazin, N-Ethyl-diisopropylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4- triazol).

Beispiel 11 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad	1,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 12 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad	2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 13 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 14 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 15 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 16 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel in der
R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylen iminoringe durch einen in vitro abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stickstoff atom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Ver knüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl- C_1-3-alkylgruppe und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylen gruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-al kyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder C_1-5-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, Aryl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cy cloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder
eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

2. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylen iminoringe durch eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxy carbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Al kylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi peridinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B- Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stick stoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylen gruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylen gruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl-, Phenyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder C_1-5-Alkanoyl gruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Grup pe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO- Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B ver knüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder
eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

3. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 3- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasser stoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alk oxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperaziny lengruppe oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine eine C_1-3-Alkyl-, Ben zyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituier te n-C_1-4-Alkylengruppe und
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy carbonyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

4. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 4-Piperidinylgruppe, wobei das Wasserstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch eine C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₁ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO- oder -CO-CH₂-CO- Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -NR₂-CH₂-CO-, -NR₂-CH₂CH₂-CO-, -O-CH₂-CO- oder -O-CH₂CH₂-CO-Gruppe, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 2-Phenyl ethyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Acetylgruppe darstellt sowie die Verknüpfung der -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH₂CH₂CO-Gruppe über den Alkylenteil, der -NR₂-CH₂-CO- oder -NR₂-CH₂CH₂-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-CH₂-CO- oder -O-CH₂CH₂-CO-Gruppe über das Sauerstoff atom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder ein Sauerstoffatom nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

5. Folgende Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

(a) [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure,
(b) [3-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]propionsäure,
(c) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridino-propionsäure,
(d) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-pipe ridinyl)-buttersäure,
(e) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperi din-4-yloxy)-propionsäure,
(f) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin,
(g) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe nyl]propionsäure,
(h) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure,
(i) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essig säure,
(j) [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure,
(k) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl)propionsäure-methylester,
(l) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]propionsäure-cyclohexylester,
(m) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]propionsäure-isobutylester,
(n) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pipe ridinopropionsäure-methylester,
(o) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-4-(4-pi peridinyl)-buttersäure-methylester,
(p) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-3-(pipe ridin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester,
(q) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin-methylester,
(r) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe nyl]propionsäure-methylester,
(s) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-methylester,
(t) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy] essigsäure-methylester,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a. eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfä higen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Y₂′-Y₃-E′ (III)in der
Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylengruppe die für Y₂ in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und
E′ eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalk oxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, R₂ und E ein reaktions fähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Ver bindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste R_a, NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktionsfähiges Wasserstoff atom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, übergeführt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in der A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe bedeutet, darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Y₂ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für Y₂ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen For melA₂′-CO-E (VI)in der
E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
A₂′ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe darstellt, umgesetzt wird oder
d. eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen FormelZ₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)in der
Y₁, Y₂₁ Y₃ und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind
und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cyclo alkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt, eine Verbin dung der allgemeinen Formel in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-R_b (X)oder mit einer Verbindung der allgemein FormelZ₂-R_c (XI)in denen
R_b eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder C_5-7-Cycloalkyl gruppe,
R_c eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.