CZ189197A3 - Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ189197A3 CZ189197A3 CZ971891A CZ189197A CZ189197A3 CZ 189197 A3 CZ189197 A3 CZ 189197A3 CZ 971891 A CZ971891 A CZ 971891A CZ 189197 A CZ189197 A CZ 189197A CZ 189197 A3 CZ189197 A3 CZ 189197A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- piperidinyl
- piperazin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
Vynález se týká skupiny piperazinových derivátů s antithrombotickým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří piperazinové deriváty obecného vzorce I
kde
R znamená 3-pyrrolidinyi, 3-piperidinyl, 4-piperidinyi,
3-hexamethyleniminyl nebo 4-hexamethyleniminyl, v nichž atom vodíku alkyleniminového kruhu ve svrchu uvedených skupinách je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je popřípadě substituována karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou nebo N,N-dialkylaminokarbonylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech
444444 · · 44 4444 ·· · 4 4 4 4 4 4 4
444 4 4 «44
44 4 444444
4444 4 4 44
44 444 444 44 4
- 2 uhlíku v každé alkylové části, vinylovou skupinou nebo ethinylovou skupinou a v případě, že uvedené substituenty nejsou vázány na atomu uhlíku v poloze alfa vzhledem k dusíkovému atomu také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo mohou být nahrazeny zbytkem, odštěpitelným in vivo,
R^ a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří spolu s ethylenovým můstkem, který je mezi nimi uložen, o-fenylenovou skupinu, přičemž mimoto mohou být v 1,4-piperazinylenové skupině obecného vzorce I nahrazeny 1 nebo 2 methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou, znamená -A^-, -C0-, -CO-CO-, -Α^-CO-, -CO-A^-,
-SO -A2-, -A2-SO2-, -CO-A1-CO-, -co-nr -co-, -CO-NR1-A2-, -CO-NR1-A2-CO-, -CO-A2-NR1-CO-,
-CO-A2~O- nebo -CO-A2-NR1~, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
A^ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, cyklohexylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud se tato skupina nenachází v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku a
- 3 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
Y2 znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, pyridinylenovou skupinu, 3-piperidinylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou a popřípadě je 4-piperidinylenová skupina v poloze 4 substituována skupinou R^O- za předpokladu, že při vazbě na Y^ nebo na Y^ nedojde k vytvoření N,0- nebo 0,0-acetalové vazby nebo N,0- nebo Ν,Ν-vazby nebo znamená Y2 1,4-ketopiperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze alfa vzhledem ke karbonylové skupině alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylová skupina je mimoto popřípadě substituována fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným skupinou R^O-, nebo je substituována alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupinou nebo -NR^-B- nebo -0-B-, přičemž spojení s Y^ se uskuteční přes atom dusíku skupiny -NR^- nebo přes atom kyslíku skupiny -0-B-, kde
R má svrchu uvedený význam a
B znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, piperidinylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, přičemž spojení piperidinylenové skupiny se uskuteční přes polohu 3 nebo 4 se zbytkem -NR^- nebo s atomem kyslíku a mimoto je jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, popřípadě nahrazena karbonylovou skupinou,
- 4 Yg znamená skupinu -CO-, -Ag-CO-, -CH^-CtKNHR^)-CO-,
-nr2-a3-co-,-ch2-nr2-a3-co-. -o-a3-co-, -co-a3-conebo -CO-NR^-A3~CO-, kde
R1 a A2 mají svrchu uvedený význam,
A3 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovým zbytkem, pyrldylovým zbytkem, nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aryl, alkoxykarbony1 o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylsulfony1, nebo formyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, arylovým zbytkem nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupina -A2~CO- je vázána přes zbytek A2, skupina -NR2-A3~C0- je vázána přes skupinu NR2 a skupina -O-Ag-CO- je vázána se zbytkem Y2 přes atom kyslíku, přičemž vsak skupina -NR2~A3~CO-, -CH2-NR2-A3~CO- ani skupina 0-A3-C0není vázána s atomem dusíku zbytku Y2,
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 9 atomech uhlíku, v níž je cykloalkylová část o 5 až 8 atomech uhlíku popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma aikylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 5 až 8 atomech uhlíku, v níž v cykloalkylové části může být methylenová
- 5 ·· ···· • · · · • · · • · · · • · · · • · · · · skupina v poloze 3 nebo 4 substituována atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým, fenylalkylovým nebo fenylalkoxykarbonylovým zbytkem s alkylovými Částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkanoylovou skupinou o 2 až 6 atomech uhlíku a mimoto je cykloalkylové část popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenylskupinu, v níž cykloalkenylová část obsahuje 4 až 7 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu, fenylalkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu nebo fenylalkinyloxyskupinu za předpokla du, že atom kyslíku není spojen vazbou s žádným atomem uhlíku, z nějž by vycházela dvojná nebo trojná vazba, alkenylové a alkinylové části obsahují vždy 3 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu s cykloalkylovou částí o 3 až 8 atomech uhlíku a alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, bicykloalkoxyskupinu o celkem 8 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou v bicykloalkylové části jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyloxyskupinu nebo skupinu vzorce R5-C0-0-(R3CR4)-0-, kde
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
Rg znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku, nebo znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny nebo jejího esteru, jakož i tautomery, stereoisomery těchto látek a jejich směsi a také soli těchto sloučenin, zvláště soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
- 6 Φ····· φ φ ······ φφ φ φφφφ φ · φ φφφ · · φ φ · φφ φφ φ φφφφφφ φφφφ · φ · · φφ φφ φφφ φφφ φφ ·
Pod pojmem aryl, fenyl nebo fenylenová skupina se rozumí fenyl nebo fenylenová skupina, popřípadě substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl, trifluormethyl, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, hydroxy-, alkoxy-, karboxy-, alkoxykarbonylová skupina, hydroxykarbonylalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, aminokarbonylová, alkylaminokarbonylová nebo dialkylaminokarbonylová skupina, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a jejich alkylové a alkoxylové části obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku, z esterů přírodních alfa-amínokyselin může jít o alkylestery o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylestery o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkylestery o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, fenylestery nebo fenylalkylestery o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, terč.butyl-, allyl-, fenyl- nebo benzylestery a zbytkem, odštěpitelným in vivo může být alkanoylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoylová, allyloxykarbonylová, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentoxykarbo^ nyl, hexoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl.
Výhodnými sloučeninami svrchu uvedeného obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
- Ί -
R& znamená 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl3-hexamethyleniminyl nebo 4-hexamethyleniminyl, v nichž je atom vodíku na alkyleniminovém kruhu popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v nichž je alkylová část popřípadě substituována karboxyskupinou, alkoxy.karbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou nebo N,N-diaminokarbonylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a pokud se uvedené substituenty nenacházejí na uhlíkovém atomu v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo může být atom vodíku nahrazen zbytkem, odštěpitelným in vivo, například alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, a , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o až 3 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří tyto skupiny spolu s mezi nimi uloženým ethylenovým můstkem o-fenylenovou skupinu a mimoto mohou být v 1,4-piperazinylenové skupině ve svrchu uvedeném vzorci I nahrazeny 1 nebo 2 methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou, znamená skupinu -A^-, -C0-, -CO-CO-, -Α^-CO-, -CO-A^-, -CO-A1-CO-, -CO-NR1-A2-, -CO-A2-O- nebo -CO-A2~NR1-, . kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech v uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud tato skupina není vázána v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, přičemž fenylová skupina je popřípadě dále substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinou a
A2 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylaikylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
Y2 znamená fenylenovou, cyklohexylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou a mimoto je popřípadě 4-piperidinylenová skupina v poloze 4 substituována skupinou R^O- za předpokladu, že při vazbě na Y^ nebo Yg nevzniká N,0- nebo 0,0-acetal ani N,0- nebo N,N-vazba, nebo -NR^-Β-, přičemž vazba se skupinou Y^ je uskutečněna přes atom dusíku skupiny -NR^-, kde R1 má svrchu uvedený význam a
B znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, piperidinylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, přičemž piperidinylová skupina je vždy vázána se zbytkem -NR^- přes polohu 4 a mimoto je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedící s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou,
Y3 znamená skupinu -C0-, -A2~CO-, -CH2~CH(NHR2)-C0-,
-NR2-A3-CO-, -CH2-NR2-A3-CO-, -O-A3-CO-, -C0-A3-C0nebo -C0-NR^-A3-C0-, kde ·* »··· · · ·· ···· • · · ·· «· · · · ··♦ · · · ·♦ • · ·* * »····· • · · · · · · · • · ·· ··· · · · «* «
- 9 a Ag mají svrchu uvedený význam,
Ag znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlí ku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkyíové části a
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkyíové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkyíové části, nebo fenylsulfonyl, formyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkyíové části, vazba skupiny -A2~CO- probíhá přes zbytek A2, skupina -NF^-A^-CO- je vázána přes skupinu NR2~ a skupina -O-Ag-CO- je se zbytkem Y2 vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR^A^-CO-,
-CH2-NR2--C0- ani -O-A^-CO- nesmí být vázána na atom dusíku skupiny Y2>
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu Rj--C0-0-(R2CR4)-0-, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,
R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
R<- znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku nebo ·« ····
- 10 ·· ···· znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
R znamená 3-pyrrolidinyl nebo 4-piperidinyl, v nichž
3, je popřípadě atom vodíku alkyleniminového kruhu nahrazen alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo zbytkem, odštěpítelným in vivo, jako alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, a Rc, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o až 3 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo spolu tyto zbytky tvoří společně s ethylenovým můstkem, který je mezi nimi uložen, o-fenylenovou skupinu a mimoto je popřípadě v 1,4-piperazinylenové skupině ve vzorci Inahrazena jedna nebo dvě methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou, znamená skupinu -A^-, -C0-, -CO-CO-, -Α^-CO-, -CO-A^-, -CO-CH2-CO-, -CO-NR1-A2-, -CO-A2-O- nebo -CO-A^NR.^ kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, •9 ····
4 94 4
9 4 4 4 49 4 9 4
4 4 4 4 4 4 4
4 · 9 9 9 9 4449
4 4 9 4 9 4 9
44 444 944 94 9
- 11 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud se tato skupina nenachází v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, přičemž fenylová skupina je popřípadě substi tuována hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou a
A^ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
Y2 znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-fenýlenovou skupinu, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, 4-piperidinylenovou. skupinu, substituovanou v poloze 4 skupinou R^O-, přičemž však při vazbě na nebo Yg nesmí vzniknout N,0nebo 0,0-acetal nebo N,0- nebo Ν,Ν-vazba, nebo -NR^-Β-, přičemž vazba se skupinou Y^ probíhá přes dusíkový atom skupiny -NR1~,
R1 má svrchu uvedený význam, a
B znamená 1,3-fenylenovou, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu, přičemž vazba piperidinylenové skupiny se zbytkem -NR^- probíhá vždy přes polohu 4,
Yg znamená skupinu -C0-, -Ag-CO-, -NRg-Ag-CO-,
-CH2-NR2-A3-CO-, -O-A3-CO-, -C0-A3-C0- nebo
-C0-NR1-A3-C0-, kde
R^ a R2 mají svrchu uvedený význam,
Ag znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, ·· ···· ····
- 12 pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části a
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylsulfonyl, přičemž skupina -A^-CO- je vázána přes zbytek , skupina -NR2-Ag-CO- je vázána přes zbytek NR2~ a skupina -O-A^-CO- je se zbytkem Y2 vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR2-A3-C0-, -CH2-NR2-A3-CO- ani -0-A3-C0- není vázána na atom dusíku zbytku Y2,
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu R<_-CO-O-(R3CR4)-0-, kde
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku a
R5 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž • ft ···· ftft ·· ···· • · ft ftft ·· ftft · ··· · · 9 9 9 ·· ·· · ftftft··· • · · · · · ·· ·· ·· ··· ftftft ·· ft
Ra znamená 3-pyrrolidinyl nebo 4-piperidinyl, přičemž atom vodíku v alkyleniminovém kruhu je popřípadě nahrazen alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, benzylovou skupinou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinou, a Rc znamenají atomy vodíku, znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinu -C0-, -CO-CO-, -A^-CO-, -CO-A1-, -CO-CH2-CO-, -CO-NH-A2-, -CO-CH2-O- nebo -CO-CH2-NH-, kde
A1 znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou nebo metho xybenzylovou skupinou a
A2 znamená alkenylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,
Y2 znamená 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-fenylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, 4-hydroxy-l,4-piperidinylenovou skupinu, přičemž však při vazbě na Y^ nebo Y^ nesmí vzniknout N,0- nebo 0,0-acetal ani N,0- nebo Ν,Ν-vazba nebo -NH-Β-, přičemž vazba se skupinou Y1 probíhá přes atom dusíku skupiny -NH-, kde
B znamená 1,3-fenylenovou, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu a piperidinylenová skupina je se zbytkem -N-vázána vždy přes polohu 4,
Y2 znamená skupinu -C0-, -A2~CO-, -NR2-A3-CO-, —CH2—NR2—A^—C0—, -O-Ag-CO-, -CO-A^-CO- nebo skupinu
-C0-NH-A3-C0-, kde
A2 má svrchu uvedený význam,
Αθ znamená alkenylenovou skupinu o i až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou nebo fenylovou skupinou a
4444
4 4 · 4 · ·
4 4 4
44 • · 444444 ·· ·· 4 4 · • 4 4 4 4
44 444 4
4 4 4
444 444 44 ·
- 14 Rg znamená atom vodíku, methyl, benzyl, acetyl nebo fenylsulfonyl, přičemž skupina -Ag-CO- je vázána přes zbytek Ag, skupina -NRg-Ag-CO- je vázána přes zbytek NR0- a skupina -O-A„-CO- je se zbytkem Y vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NRg-Ag-CO-, -CHg-NRg-Ag-CO- ani -0-A3-C0- nesmí být vázána se zbytkem Yg dusíkovým atomem,
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, zvláště cenné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R znamená 4-piperidinylovou skupinu,
R a Rc znamenají atomy vodíku,
Υχ znamená skupinu -C0-, -COCHg-, -COCHgCHg- nebo
-CO-CHg-O-,
Yg znamená 1,4-fenylenovou, 4-piperidinylenovou nebo
1,4-piperazinylenovou skupinu nebo skupinu -NH-B-, přičemž vazba na skupinu Y^ probíhá přes atom dusíku skupiny -NH- a
B znamená 1,4-fenylenovou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu,
Yg Znamená skupinu -C0-, -CHgCO-, -CHgCHgCO-,
-CHgCHgCHgCO-, -Ο-CHg-CO-, nebo -CO-NH-CHgCHg-CO-,
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku,
- 15 ·· ····
4444 jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.
Jako zvláště cenné látky je možno uvést následující sloučeniny:
a) kyselina /4-trans-/3-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl/propionyl/amino/cyklohexankarboxylová,
b) kyselina /3-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/cyklohexyl/propionová,
c) kyselina N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/-4-(4-piperidinyl)máselná,
d) kyselina N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/-3-(piperidin-4-yloxy)propionová,
e) N-/4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/karbonyl/piperidiny 1/ bet a-alanin ,
f) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/fenoxy/octová,
g) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/acetyl/fenoxy/octová,
h) kyselina /4-/2-//4-(piperidin-4-y1)piperazin-l-y1/karbonyl/ethy1/piperidin-l-yl/octová, jakož i jejich alkylestery o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části a cykloalkylestery o 5 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, zvláště však sloučenina
f) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/fenoxy/octová a její butylester, isobutylester, cyklopentylester nebo cyklohexylester,
- 16 • φ φ • φ φ • φ φ φ • φ φ φ φφ φφ φφ φφφφ φφφ φ
jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stereoisomery a jejich soli.
Podle vynálezu je možno nové sloučeniny obecného vzorce I získat následujícími postupy:
a) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y^ znamená skupinu -CO-CO-, -A^-CO-, -A2-SO2~, -CO-A^-CO-, -CO-NR-^-A^-CO- nebo -CO-A^-NR^-CO- a karbonylová skupina zbytku je vázána na atom kyslíku nebo dusíku zbytku Y2 se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ru.
_ - - Y- ' - C· kde
R až R mají svrchu uvedený význam, a cl C
Y^ znamená skupinu -CO-CO-, -Α^-CO-, -A2-SO2~, -CO-A^-CO
-C0-NR -A2-C0- nebo -CO-A^NR^-CO- nebo reaktivní derivát těchto skupin, se sloučeninou obecného vzorce III
Η - Y ' - Y - Ε' (III) kde má svrchu uvedený význam,
má tentýž význam jako Y2 s tím rozdílem, že atom vodíku je vázán na bazický atom dusíku nebo na atom kyslíku zbytku Yg a má význam, uvedený pro E s výjimkou skupiny
Rc-C0-0-(RoCR„)-0-.
o 3 4
Reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce II se popřípadě provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v odpovídajícím aminu obecného vzorce III, popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chiormravenčί, tetraethylesteru kyseliny orthouhličité, trimethylesteru kyseliny octové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N -dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenztriazolu, ve 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrámethyluroniumte trafluorboritanu, ve směsi této látky s 1-hydroxybenztriazolem, v N,N -karbonyldiimidazolu nebo ve směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu a popřípadě v přítomnosti baze, například pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, N-methylmorfolinu nebo triethylaminu, reakce dobře probíhá při teplotě 0 až 150, s výhodou při teplotě 0 až 100 °C.
Reakce odpovídajícího reaktivního derivátu obecného vzorce II, například esteru, imidazolidu nebo halogenidů s aminem obecného vzorce III se s výhodou provádí v odpovídajícím aminu jako rozpouštědle v přítomnosti případného dalšího rozpouštědla, například methylenchloridu nebo etheru a s výhodou v přítomnosti terciární organické baze, například triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu ·· ··>· • · · · ·· ···· • · · • · · ··· · • · • · ·
-18 při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou při teplotě 50 až 100 °C.
b) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků R , Ro a E musí obsahovat reaktivní atom vodíku za předpokladu, že E má svrchu uvedený význam s výjimkou skupiny R^-CO-O-ÍR^CR^-0- se postupuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce IV
kde
R až R a Y až Y_ mají svrchu uvedený význam a 3 C X o
E znamená hydroxyskupinu nebo tvoří se sousední karbonylovou skupinou zbytku skupinu, kterou je možno převést na karboxylovou skupinu štěpením pomocí hydrolýzy, působením kyseliny nebo baze, thermolýzou nebo hydrogenolýzou, přičemž alespoň jeden ze zbytků R ,
R2 nebo E musí obsahovat odštěpitelný zbytek, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků R , Ro a E obsahuje reaktivní atom vodíku za předpokladu, že E má svrchu uvedený význam s výjimkou skupiny
Rc-CO-O-(R-CR.)-0-.
3 4
Z ochranných skupin pro hydroxyskupinu karboxylové skupiny je možno uvést například funkční deriváty karboxylové ·· ···· ·· ····
- 19 • · · ·· · • · · · • · · * · • · · · · ·· ·· 4·< * • 9 • · • ··· • · skupiny, jako nesubstituované nebo substituované amidy, estery, thioestery, trimethylsilylestery, orthoestery nebo iminoestery, které je možno převést hydrolýzou na karboxylovou skupinu, dále estery s terciárními alkoholy, například terč.butylester, který je možno převést na karboxylovou skupinu působením kyseliny nebo termolýzou a také estery s arylalkanoly, například benzylester, který je možno převést na karboxylovou skupinu hydrogenolýzou.
Hydrolýzu je účelně možno uskutečnit v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforeč né, octové, trichloroctové, trifluoroctové nebo směsi těchto kyselin nebo v přítomnosti baze, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi vody a methanolu, vody a ethanolu, vody a isopropanolu, v methanolu nebo ethanolu, ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.
Za svrchu uvedených reakčních podmínek je popřípadě možno převést N-acylaminoskupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, například N-trifluoracetylaminoskupinu nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinu na odpovídající aminoskupinu.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce IV znamená E například terč.butyloxyskupinu, je možno terč.butylovou skupinu odštěpit také působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, mravenčí, p-toluensulfonové, sírové, chlorovodíkové, fosforečné nebo polyfosforečné, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dio999999 9 9 99
9 9999 99 9
999 9 9 999
9 99 9 9 9 9999
9999 9 9 99
99 999 999 99 6
- 20 xanu, s výhodou při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě 0 až 60 °C, nebo také působením tepla, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě 40 až 120 °C. Za uvedených reakčních podmínek je možno popřípadě převést přítomné N-terč.butyloxykarbonylaminoskupiny na odpovídající aminoskupiny.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce IV znamená E například benzyloxyskupinu, je tuto skupinu možno odštěpit také hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ve směsi ethanolu a vody, v ledové kyselině octové, v ethylesteru kyseliny octové, dioxanu nebo dimethylformamidu, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, například při teplotě místnosti a při tlaku vodíku v rozmezí 0,1 až 0,5 MPa. V průběhu hydrogenolýzy je současně možno převést další zbytky, například nitroskupinu na aminoskupinu, benzyloxyskupinu na hydroxyskupinu a N-benzylaminoskupinu, N-benzyliminoskupinu, N-benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo N-benzyloxykarbonyliminoskupinu na odpovídající aminoskupinu nebo iminoskupinu.
c) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E má svrchu uvedený význam s výjimkou hydroxylové skupiny a Y2 znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, 3-piperidinylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu , vázanou přes atom kyslíku nebo skupinu NR2~zbytku Y^ a znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovým zbytkem, pyridylovým zbytkem nebo arylaikylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V
- 21 Λ_ cí
kde
R až R a Y. mají svrchu uvedený význam,
3. Cl '1 znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, 3-piperidinylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu a
X^ znamená hydroxyskupinu nebo skupinu NHR3, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylové části nebo aryl, se sloučeninou obecného vzorce VI
A3' - CO - Ε (VI) kde
E má svrchu uvedený význam s výjimkou hydroxyskupiny a
A^ znamená vinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylové části.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, ·· ····
- 22 popřípadě v přítomnosti organické baze, jako N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu při teplotě v rozmezí -30 až 150, s výhodou 0 až 100 °C.
d) Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VII
Λ.
d
JT N
i , (VID kde R až R mají svrchu uvedený význam, cl C se sloučeninou obecného vzorce VIII Z1 ' Y1 ' Y2 Y3 ' E (VIII) kde Yl’ Y2’ Y3 a E mají svrchu uvedený význam a
Z^ znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, ester kyseliny sulfonové, jako methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, imidazolylovou, triazolylovou nebo 4-nitrofenyloxyskupinu nebo v případě, že znamená karbonylovou skupinu, může Z^ společně s skupiny -NR^-B- tvořit další vazbu mezi atomam uhlíku a dusíku.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanoiu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, • · · · · • · »· *
- 23 popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze nebo popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu. při teplotě -30 až 200 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu nebo s isokyanátem obecného vzorce VIII se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako methylenchloridu, acetonitrilu·, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku, uhličitanu draselného, terč.butoxidu draslíku nebo N-ethyldiisopropylaminu při teplotě -20 až 100, s výhodou 0 až 60 °C.
e) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E má svrchu uvedený význam s výjimkou hydroxylové skupiny se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX
kde R až R a Y, až Y_ mají svrchu uvedený význam, cl C 1 O s alkoholem obecného vzorce X
HO - R. (X) d
nebo s jeho formamidoacetalem, nebo se sloučeninou obecného vzorce XI (XI)
kde
R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylakly s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku, v němž mimoto je cykloalkylová část popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku za předpokladu, že cykloalkyl obsahuje 5 až 8 atomů uhlíku, dále znamená cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou, fenylaikylkarbonylovou nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o až 3 atomech uhlíku nebo alkanoylovou skupinou o až 6 atomech uhlíku a mimoto je cykloalkylová část popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s cykloalkenylovou částí o 4 až 7 atomech uhlíku, alkenyl, fenylalkenyl, alkinyl nebo fenylalkinyl za předpokladu, že atom kyslíku není vázán na žádný atom uhlíku, nesoucí dvojnou nebo trojnou vazbu, alkenylová nebo alkinylová část obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu, v níž cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu o celkem 8 až 10 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyloxyskupinu,
Rg má význam, uvedený pro Rd a mimoto může znamenat skupinu R^-CO-O-CR^CR^)-0-, kde R^ až R^ mají svrchu uvedený význam a
- 25 φ φ · · · · • · φ « • · ♦ • · · · • φ φ · • φ φ φ ·
Ζ2 znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru nebo bromu.
Reakce s alkoholem obecného vzorce X se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, s výhodou v alkoholu obecného vzorce X, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo v přítomnosti prostředku, odnímajícího vodu, jako je isobutylester kyseliny chlormravenčí, thionylchlorid, trimethylchlorsilan, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, N,N -dicyklohexylkarbodiimid , směs Ν,N'-dicyklohexy1karbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu, Ν,N'-karbonyldiimidazol nebo N,N -thionyldimidazol, směs trifenylfosfinu a tetrachlormethanu nebo trifenylfosfinu a diethylesteru kyseliny azodikarboxylové, popřípadě v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, N-ethyldiisopropylaminu nebo N,N-dimethylaminopyridinu, účelně při teplotě 0 až 150 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.
V případě použití sloučeniny obecného vzorce XI se reakce obvykle provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo acetonu, popřípadě v přítomnosti látek, urychlujících reakci, jako jodidu sodného nebo draselného a s výhodou v přítomnosti baze, jako uhličitanu sodného nebo draselného nebo v přítomnosti terciární organické baze, například N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu, tyto látky mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, popřípadě je reakci možno provádět v přítomnosti uhličitanu nebo oxidu stříbrného při teplotě -30 až 100, s výhodou při teplotě -10 až 80 °C.
- 26 • · ··· · • · · · · • · » ·
f) Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou se redukuje sloučenina obecného vzorce X
Rt .n_ /V\ \-L/
Y(X)
Rkde
R až R , E, Yo a Yo mají svrchu uvedený význam a a c u
A^ znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou.
Redukce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě nebo v methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ve směsi těchto látek působením vody při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
Redukce se s výhodou provádí působením komplexního hydridu kovu, například hydroborátu sodného nebo lithného, účelně při pH 6 až 7 při teplotě místnosti nebo působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
g) Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat také reduktivní alkylací ketonu obecného vzorce XI
- 27 R/ - Η (XI)
3l kde
R_ má význam, uvedený pro R za předpokladu, že jedna
3 z methylenových skupin v kruhu je nahrazena karbonylovou skupinou, aminem obecného vzorce XII w .
“C
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Reduktivní alkylace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě nebo v methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, v kyselině mravenčí, octové, trifluoroctové, sírové nebo ve směsi těchto látek s vodou při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
S výhodou se reduktivní alkylace provádí působením komplexního hydridu kovu, například hydroborátu sodného, lithného, zinečnatého, kyanohydroborátu sodného, acetoxyhydroborátu sodného nebo působením směsi boranu a pyridinu, účelně při pH 1 až 7, popřípadě v přítomnosti látky, odnímající vodu, například molekulového síta nebo isopropoxidu titaničitého při teplotě místnosti nebo působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, jako paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
·· ···· • · • · ·· ·
- 28 h) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části se alkyluje sloučenina obecného vzorce XIII
R. - / ' a \J_?
. (ΧΖΖΣ)
Λkde
R^ až R , E, a mají svrchu uvedený význam a
X3' znamená skupinu -CH2CH(NH?)-CO- nebo -NH-A^-CO-, kde má svrchu uvedený význam, působením sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) kde
Rf znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a
Z^ znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, esterovou skupinu kyseliny sulfonové, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo tvoří Z^ spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu atom kyslíku nebo karbonylovou skupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, ·· ····
♦ · · · · · · • · · · · • · · · • · tt9 · • 9 · «·· 99 *
- 29 popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze a v případě, že tvoří spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu atom kyslíku, také v přítomnosti redukčního činidla při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
Při použití sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž Z^ znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku, uhličitanu draselného, terč.butoxidu draselného nebo N-ethyldiisopropylaminu při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.
Při použití sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž Z„ tvoří spolu s atomem vodíku sousedního atomu uhlíku atom
O kyslíku se reduktivní aminalkylace s výhodou provádí v přítomnosti komplexního hydridu kovu, jako hydroborátu sodného, lithného nebo zinečnatého, kyanhydroborátu sodného, triacetoxyhydroborátu sodného nebo směsi boranu a pyridinu, účelně při pH 1 až 7, popřípadě v přítomnosti látky, která odnímá vodu, například molekulového síta nebo isopropoxidu titaniěitého při teplotě místnosti nebo působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Methylaci je možno uskutečnit také působením formaldehydu v přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při vyšší teplotě, například při teplotě v rozmezí 60 až 120 °C.
·· ····
- 30 ·· ····
9
9
9 9
9
9
i) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž je atom vodíku iminoskupiny ve zbytku R nahrazen n-alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo in vivo odštěpitelným zbytkem, například alkanoylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV /^\
N N \_L/
I v - -J , (XV) kde
R,q , R^, E a Y^ až Y^ mají svrchu uvedený význam a
R má význam, uvedený svrchu pro R za předpokladu, že cl cl iminoskupina není substituována, se sloučeninou obecného vzorce XVI, kde
R znamená n-alkvl
- z4 (XVI) o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo zbytek, odštěpitelný in vivo, jako alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoyl, allyloxykarbonyl, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a
- 31 44 4444 · 4 44 4444
4 4 44 44 4 4 4 • 44 · 4 444 • 4 ·· 4 444444
4444 4 4 44
44 444 444 44 4 znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, esterovou skupinu sulfonové kyseliny, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo v případě, že R znamená n-alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, může znamenat spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu atom kyslíku.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze a v případě, že Zg znamená spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu atom kyslíku, v přítomnosti redukčního činidla při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
Při použití sloučeniny obecného vzorce XVI, v němž Z4 znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, například hydridu sodíku, uhličitanu draselného, terč.butoxidu draselného nebo N-ethyldiisopropylaminu při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.
Při použití sloučeniny obecného vzorce XVI, v němž Z4 spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu znamená atom kyslíku se reakce s výhodou provádí v přítomnosti komplexního hydridu kovu, například hydroborátu sodného, lithného nebo zinaečnatého, kyanhydroborátu sodného, triacetoxy hydroborátu sodného nebo směsi boranu a pyridinu, účelně
• φ ·· φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · • φ φ φφφ φ • φ φ φ φφφ φφφ φφ φ
- 32 při pH 1 až 7, popřípadě v přítomnosti látky, odnímající vodu, jako molekulového síta nebo isopropoxidu titaničitého při teplotě místnosti nebo působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla. Methylaci je možno uskutečnit také při použití formaldehydu v přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí 50 až 120 °C.
k) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená 4-piperidinylovou skupinu se redukuje sloučenina obecného vzorce XVII
b.
\_L/ kde
E, R^, Rc, až Y3 mají svrchu uvedený výhnam a
R ’’’ znamená N-benzylpyridiniovou skupinu.
Redukce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě nebo methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ve směsi těchto rozpouštědel s vodou v přítomnosti redukčního činidla, například hydroborátu sodného při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Zvláště výhodně se reakce provádí bez předchozí izolace sloučeniny obecného vzorce XVII.
- 33 ·♦ ···· ·· ···· • · · ·· ·· · · « • · ♦ · · ··· • · · * · · · ··· · · ·*· · · «· ·· ·* ··· ··♦ »» ·
1) Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y
O znamená skupinu -NR^CHg-CO^, kde R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku se provádí reduktivní alkylace sloučeniny obecného vzorce XVIII
i
Y7
Y- -Ν' z (Χν'ΙΣΣ kde
R& až Rc, a mají svrchu uvedený význam a .
Rh znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s kyselinou glyoxalovou nebo jejím hydrátem.
Reduktivní alkylace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě nebo methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo směsi těchto látek s vodou v přítomnosti redukčního činidla, například hydroborátu sodného při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
V průběhu svrchu popsaných reakcí je popřípadě možno reaktivní skupiny, například karboxylové skupiny, aminoskupiny nebo iminoskupiny v průběhu reakce chránit běžnou ochrannou skupinou, která se po ukončení reakce opět odštěpí.
φφ φφφφ ·· ·ΦΦΦ • φ φ • · · φφφ · • φ ·* φ
- 34 Z ochranných skupin pro karboxylovou skupinu padají v úvahu například trimethylsilylová, methylová, ethylová, terč.butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina.
Pro aminoskupinu nebo iminoskupinu padá v úvahu formyl, acetyl, trifluoracetyl, allyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro aminoskupinu mimoto ftalyl.
Odštěpení použité ochranné skupiny je možno uskutečnit například hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi isopropanolu a vody, kyseliny octové a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti zásady na bázi alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného nebo pomocí štěpení etheru, například v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotě 0 až 120, s výhodou 10 až 100 °C.
Odštěpení benzylové, methoxybenzylové nebo benzyloxykarbonylové skupiny je možno uskutečnit hydrogenolyticky, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo ledové kyselině octové. Odštěpení se popřípadě provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 100, s výhodou 20 až 60 °C při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa. 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit působením kyseliny trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
Terč.butylovou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové nebo působením ·· ···· ·· ···· • ♦ 9 9 ·· ·· ♦
- 35 jodtrimethylsilanu, popřípadě při použití rozpouštědla, jako methylenchloridu, dioxanu, methanolu nebo etheru.
Odštěpení trifluoracetylové skupiny je s výhodou možno provést působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako kyseliny octové při teplotě v rozmezí. 50 až 120 °C nebo působení hydroxidu sodného nebo vodného roztoku hydroxidu lithného, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu nebo methanolu při teplotě 0 až 50 °C.
Allyoxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit působením katalytického množství tetrakis-(trifenylfosfin)paladia (0), s výhodou v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu a s výhodou v přítomnosti akceptoru allylové skupiny, jako morfolinu nebo 1,3-dimedonu při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti v atmosféře inertního plynu nebo působením katalytického množství tris-(trifenylfosfin)rhodium (I)chloridu v rozpouštědle, například ve vodném ethanolu a popřípadě v přítomnosti baze, jako 1,4-diazabicyklo/2,2,2/oktanu při teplotě 20 až 70 °C.
Ftalylový zbytek je možno s výhodou odštěpit v přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve směsi toluenu a vody nebo v dioxanu při teplotě 20 až 50 °C.
Mimoto je možno získané sloučeniny obecného vzorce I rozdělit na enanciomery a/nebo diastereomery. Například směsi isomerů cis a trans je možno rozdělit na uvedené isomery a sloučeniny, obsahující nejméně jeden opticky aktivní atom uhlíku je možno rozdělit na jejich jednotlivé enanciomery .
- 36 • · · · • · · • · · · ft ftft · ftft ·· ft
Získané směsi isomeru cis a trans je možno rozdělit na jednotlivé isomery například chromatograficky, racemické směsi je možno rozdělit na optické antipody známým způsobem, například podle publikace Allinger N. L. a Eliel E. L.,
Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Interscience, 1971 a sloučeniny obecného vzorce I s alespoň dvěma středy asymetrie je možno rozdělit na základě jejich fyzikálně-chemických vlastností na diastereomery známými postupy, jako chromatografií a/nebo frakční krystalizaci. Tyto diastereomery je možno v případě, že se získají v racemické formě, dále dělit svrchu uvedeným způsobem na enanciomery.
Oddělení enanciomerů se s výhodou uskuteční na sloupci při použití chirální fáze, překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl nebo derivát, například ester nebo amid, vhodné jsou zvláště kyseliny a jejich aktivované deriváty nebo alkoholy, takto získané směsi diastereomerních solí nebo derivátů je pak možno dělit například na základě odlišné rozpustnosti, přičemž z čisté soli nebo derivátů je pak možno opět uvolnit volné antipody působením vhodných činidel. Zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami pro toto použití jsou například D- a L-forma kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tollylvinné, jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z opticky aktivních alkoholů je možno použít například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek pro amidy například (+)- nebo (-)-mentyloxykarbonyl.
Mimoto je možno takto získané sloučeniny obecného vzorce I převádět na soli, zejména na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Z kyselin pro tento účel je možno uvést například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, ·· ···* ···
- 37 kyselinu fosforečnou, fumarovou, jantarovou, mléčnou, citrónovou, vinnou nebo maleinovou.
Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I v případě, že obsahují karboxylovou skupinu, převést na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště soli, přijatelné z fyziologického hlediska a vhodné pro farmaceutické použití. Z baží je k tomuto účelu možno použít například hydroxid sodný nebo draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny, použité jako výchozí látky jsou z části známé z literatury nebo je možno získat postupy, které byly v literatuře popsány (příklady I až XLVI).
Jak již bylo svrchu uvedeno, mají nové piperazinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi cenné farmakologické vlastnosti, a to ve smyslu protizánětlivého účinku a snížení odbourávání kostní tkáně zejména antithrombotický, antiagregační účinek na krevní destičky a mimoto ještě protinádorový účinek, zejména ve smyslu zábrany tvorby metastáz.
Dále budou uvedeny některé výsledky biologických pokusů, prokazující svrchu uvedené typy účinnosti sloučenin obecného vzorce I.
1. Inhibice vazby H-BIBU 52 na lidské thrombocyty
Suspenze lidských thrombocytů v plasmě se inkubuje s ^H-BIBU 52, to znamená s (3S,5S)-5-/(4 -amidino-4-bifenylyl)oxymethy1/-3-/(karboxyl)methyl/-2-pyrrolidinon-/33 125
H-4bifenylylem/, který nahrazuje J-fibrinogen, jak je známo z literatury, zejména z DE-A-4 214 245 a s různými
- 38 4 4 4 4 koncentracemi zkoumané látky. Volná a vázaná vazná látka se od sebe oddělí odstředěním a pak se stanoví kvantitativně scintilačním počítačem. Z naměřených hodnot se stanoví inhi3 biče vazby H-BIBU 52 zkoumanou látkou.
Postupuje se tak, že se z loketní žíly odebere krev a přidá se citronan sodný proti srážení v konečné koncentraci 13 mM. Pak se krev 10 minut odstředí při 170 x g a supernatant, kterým je plasma, bohatá na krevní destičky, PRP se oddělí. Zbývající krev se ještě jednou odstředí k získání dalšího množství plasmy. PRP se zředí vlastní plasmou v poměru 1 : 10. 750 ml tohoto materiálu se inkubuje s 50 ml fyziologického roztoku chloridu sodného, 100 ml roztoku zkouma14 3 né látky, 50 ml C-sacharosy (3.700 Bq) a 50 ml H-BIBU 52 s konečnou koncentrací 5 nM při teplotě místnosti celkem 20 minut. K průkazu nespecifické vazby se místo zkoumané látky užije 5 ml BIBU 52 v konečné koncentraci 30 mM. Vzorky se odstředí 20 sekund při 10 000 x g a supernatant se odsaje.
100 ml supernatantu se užije ke stanovení volné vazné látky. Usazenina se rozpustí v 500 ml 0,2 N hydroxidu sodného,
450 ml roztoku se smísí se 2 ml scintilační kapaliny a 25 ml 5N HCl a uskuteční se měření scinaltiačním počítačem. Zbytek plasmy, který ještě zůstal v usazenině se stanoví z obsahu 14C, vázaná vazná látka se stanoví z obsahu 3H. Po odečtení nespecifické vazby se účinnost v usazenině graficky vynese proti koncentraci zkoumané látky a stanoví se koncentrace, jíž je zapotřebí pro 50% inhibici vazby.
2. Antithrombotická účinnost
Metoda
Shlukování thrombocytů se měří způsobem podle publikace Born a Cross, J. Physiol., 170, 397, 1964 v plasmě zdravých lidí, bohaté na destičky. K inhibici srážlivosti ····
- 39 se k odebrané krvi přidá citrát sodný s koncentrací 3,14 % v objemovém poměru 1 : 10.
Shlukování, indukované kolagenem
Průběh poklesu optické hustoty suspenze destiček po přidání látky, vyvolávající shlukování se měří fotometricky a zaznamenává se. Z úhlu poklesu křivky pro optickou hustotu je možno usuzovat na rychlost shlukování. Úsek křivky, v němž dochází k nejvyšší propustnosti pro světlo se užije k vypočítání optické hustoty.
Užije se pokud možno malé množství kolagenu, které však musí vyvolat nevratně probíhající reakční křivku. V tomto případě byl použit běžně dodávaný kolagen (Hormonchemic, Mnichov).
Před přidáním kolagenu byla plasma vždy 10 minut inkubována při teplotě 37 °C se zkoumanou látkou.
Z naměřených hodnot byla graficky stanovena hodnota
ECr„, která znamená 50% změnu optické hustoty ve smyslu inb(J hibice shlukování destiček.
Výsledky uvedených zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce:
999 • 9 9999
9
9 9
999 9 • · 9
9 9
9 9
9 9 9
99
9
9
999
| - 40 - | ||
| sloučenina | Test na vazbu | Inhibice shlukování |
| z příkladu č. | fibrinogenu ZC;0 C/xMl | krevních destiček ΓμΜΙ — —3 \J t/** ·' |
| C . = 10 | 0.240 | |
| 1(1) | 0.075 | 0.0 5 = |
| • ( τ ·* ) | 0.170 | 0.320 |
| ί 1 ( 30/ | ||
| U . X - ‘m. | J . 3 4 u | |
| 1 1( = ) | 0.073 | 2.250 |
| l 1 | 0.057 | 0 .053 |
| ! 1(15) | 3» 1 Λ Λ | 0.250 |
| 3 | 0 . 270 | 0.2 = 0 |
- 41 Mimoto po podání sloučenin z příkladů 4(6) až 4(13) perorálně opicím Rhesus v dávce 1 mg/kg dochází k udržení vysoké koncentrace odpovídající kyseliny po dobu více než hodin (příklad 1(23)).
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou dobře snášeny. Například po nitrožilním podání sloučeniny z příkladu 1(23) myším v dávce 200 mg/kg nebylo možno pozorovat žádné toxické vedlejší účinky.
Na základě inhibičního působení výměny mezi buňkami nebo mezi buňkami a matricí je možno nové piperazinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska použít k léčení nebo k předcházení různých onemocnění, u nichž dochází ke tvorbě menších nebo větších buněčných shluků nebo u nichž hraje úlohu interakce mezi buňkami a matricí. Uvedené látky je tedy možno použít k léčení nebo prevenci žilní nebo tepenné thrombosy, onemocnění mozkových cév, plicních embolií, srdečního infarktu, arheriosklerosy, osteoporosy a nádorových metastáz a mimoto také geneticky podmíněných nebo dědičných poruch interakce mezi buňkami navzájem nebo mezi buňkami a pevnými strukturami. Mimoto je tyto látky možno současně použít spolu s fibrinolytickými látkami k rozpouštění thrombů nebo jako podpůrné léčení při chirurgických zákrocích na cévách, například při angioplastice a také při léčení šokových stavů, lupenky, cukrovky a zánětlivých stavů.
Při léčení nebo prevenci svrchu uvedených chorob je možno použít dávky v rozmezí 0,1 až 30 mg/kg, s výhodou 1 až 15 mg/kg, obvykle rozděleně až ve čtyřech denních dávkách. K tomuto účelu se sloučeniny obecného vzorce I zpracovávají popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například s antagonisty receptorú thromboxanu nebo s látkami • · · · · · · • · · · ··· ··· flfl · kombinalátky, • · · • · · • · · fl • flfl · • · · «
- 42 vyvolávajícími inhibici syntézy thromboxanu nebo s cí těchto látek, nebo s dalšími látkami, jako jsou antagonizující serotonin nebo receptory alfa, alkylnitráty, jako trinitrát glycerolu, látky, způsobující inhibici fosfodiesterázy, prostacyklin a jeho analogy, fibrinolytické látky, jako tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza, další antikoagulační látky, jako heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, látky, antagonizující vitamin K, hirudin, inhibitory thrombinu a další faktory, způsobující inhibici srážlivosti a popřípadě s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem, jako je kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulosa, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, směs vody a ethanolu, vody a glycerolu, vody a sorbitu nebo vody a polyethylenglykolu, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulosa nebo látky tukové povahy, jako ztužený tuk a směsi těchto látek, na běžné galenické lékové formy, jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
- 43 P_ř_í_k_l_a_d_y___2_£~2_Υ-.£_£_£_£_ί___Z-2_U-É-i_S-5_2
Příklad I
Příprava methylesteru kyseliny 1-amino-piperidin-1-ylethanové. dihydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 4-terc.-butyloxykarbonylamino-N-benzyl-piperidinu
Ku roztoku 50,0 g ( 0,26 molu) 4-amino-1-benzy1piperidinu, ve 300,0 ml vysušeného dioxanu, se za stálého míchání a chlazení s vodou, přikape roztok, připravený rozpuštěním &0,0 g ( 0,276 molu) di-terc.butyldikarbonatu, ve 150,0 ml vysušeného dioxanu.
Po skončení výše zmíněné operace se vzniklá reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, a poté se za vskua zahustí do sucha.
Získaný zbytek se rozetře s malým množstvím etheru a petroletheru, poté se odsaje, a promyje se s petroletherem.
Získá se 70,60 g ( výtěžek 92,60% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 114,0 - 115,0°C
Rf-hodnota : 0,60^ ( silikagel* směs dichlormethan/ methanol , ( 9 : 1 ) «· ····
- 44 Stupeň b)
Příprava 4-terc·-butyloxykarbonylaminc-pi launu
Roztok 5,0 g ( 0-,017 molu) 4-terc.-butylkarbonylatiino-N-benzyl-pipeeidinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)* /Příklad I/J v 50,0 ml methanolu, se okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku aš na PH 6,OJ a poté se reakční směs intenzivně hydrogenuje při teplotě místností 0,35 MPa vodíku, za pi , s i-ia.su *ítemnosti iQ/ního palladia na aktivním uhlí
Potu ' o Cl A C t ? f & f Λ 1 ) t5 ώ. od «cd -u v ώα Imj
Píltrát se aa vakua zahustí do sucha xany ;ek se 'ozetře s etherem, a pevná látky se odsaje.
líská se 3,30 vy né, v nadpise uvedené sloučeniny r , ·. »'· z·. ·,/ » * Λ V * 1
J ‘ .· Λ, x rf’’ J· * — , » 1 A Ý_. £ i~i W« * I—*
Hmotnostní spektroskopie :
Lf-hodnota , > J » v » J í ( silikage methanol d i c h 1 or me t hs n / > « 1 n >
Příprava methyle steru kyseliny'4-terc.-butyloxykarbonylamino-piperidin-i-yl-ethanové
Roztok, připravený ze 3,0 g ( 0,013 molu) 4-terc,buty Ikarbonylamino-piperidinu, získaného v rámci .předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J /příklad I/J 90 g ( 0,13 molu) methylesteru kyseliny bromoctevéj ( 1,20 ml)J a 2,60 g ( 0,025 molu) triethylsminu-\3,40 ml),
- 45 ·« ···· • · · • · ·
ae míchá přes noc při teplotě místnosti.
Poté se vzniklá reakční směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení vodné a organické fáze se organická fáze vysuší síranem sodným, a zahustí.
Získá se 3,10 g ( výtěžek 89,80% theorie),žádaT né, v nadpise uvedené sloučeniny.
*4*
Hmostnostní spektroskopie:·· M - 272,O;
Rf-hodnota : 0,43;
( silikagel; směs dichlorme than/me t ha noi; (9 : D
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyseliny 4-aminopiperidin-1-ylethanové. dihydrochloridu
Roztok 3,10 g ( 0,011 molu) methylesteru kyseliny 4-terc.-butyloxykarbonylamino-piperidin ethanové, získan&^v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad I/; ve 30,0 ml methanolu, se okyselí se 30,0 ml etherického roztoku chlorovodíku, a ponechá se stát při teplotě místnosti přes noc.
Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se rozetře s etherem, a následně se pevná látka odsaje.
Získá se 2,40 g ( výtěžek 100% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie:
M+ = 140,o;
- 46 Rf hodnota:: O,1OJ ( silikagel! směs dichlormethan/ methanoi ,(9:1)
Příklad II.
Příprava methylesteru kyseliny 3-(4-piperidinyl)propanové
Stupeň a)
Příprava kyseliny 3-(4-piperidinyl)-propanové
V 800,0 ml 50%ní kyseliny octové, se za přítomnosti 10,0 g oxidu pletičitého, jako katalyzátoru,hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku vodíku 0,35 MPaJ 50,0 g ( 0,335 molu) kyseliny 3-(4-pyridylů-akrylové tak.dlouho, až už není zaznamenávána žádná spotřeba vodíku.
Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se krystalizuje, po přidání etheru, z malého množství methanolu.
Získá se 47,0 g ( výtěžek 89,20% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie: M+ = 157,0*
Stupeň b) • ·
- 47 Příprava methylesteru kyseliny 3-(4-piperidinyl)propanové
Za stálého míchání se při teplotě minus 20°C pomalu smíchá 46,70 g ( 0,39 molu) thionylchloridu; se 500,0 ml methanolu. Po skončeném přidávání thionylchloridu se vzniklá směs míchá Ještě dalších 20,0 minut, a poté se ku směsi pomalu přidá, stále přirteplotě minus 20°CJ 56,10 g ( 0,357 molu) kyseliny 3-(4-piperidinyl)propanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a),/Příklad II).
Poté se reakšní směs míchá dále Ještě 1,0 hodinu při teplotě minus 20°C, a následně se ponechá, za stálého míchání, teplota směsi vystoupit až na teplotu místnosti.
Poté se relační směs, už ve formě čirého roztoku, zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se překrystalizuje z acetonu.
Získá se 57,0 g ( výtěžek 77,20% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie: M+ = 171,OJ
Příklad III.
Příprava methylesteru kyseliny N-/4-nitrofenyloxykarbonyl/-3-(4-piperidinyl)-propanové
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 4,75 g ( 0,0229 mohu) methylesteru kyseliny 3-(4-piperidinyl)-propanovéJ a 4,93 g ( 0,0229 molu) p-nitrofenyl
esteru kyseliny chlormravenčíJ ve 200,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, se přikape při teplotě 0°c; a za stálého míchání; 8,0 ml ( 0,0573 molu) triethylaminu, a vzniklá reakční- směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Po skončení výše zmíněné operace se sm£s vytemeperuje během 4,0 hodin na teplotu místnosti (?), a za vakua se zahustí do sucha.
Získaný zbytek se vytřepe mezi dichlormethan a vodu, a po oddělení vodné a organiaké fáze,se organická fáze vysuší a zahustí. Zbytek se přečistí na sloupci se silikagelem, za použití dichlormethanu jako elučního činidla.
Získá se 9,0 g žádaného, znečištěného 4-nitrofenolu, ve formě látky olejovíté konzistence.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 336,OJ
Rf-hodnota : Θ, 93 ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ,(9:1 )
Příklad IV
Příprava methylesteru kyseliny N-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-butanové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu III, připraví se z methylesteru kyseliny 4-(4-piperidinyl)-butanové.hydrochloriduj p-nitrofenylesteru kyseliny chlormravěnčí; a N-ethyldiisopropylaminu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovíté konzistence, která pomalu krystalizuje.
| Rf-hodnota : | 0,11; ( silikagel! methanol , | směs dichlormethan/ (9:1) |
| Příklad | V |
Příprava methyleateru N-terč.-butyloxykarbony1-N( 4-piperidinyl)-beta-alaninu.hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava methyleateru N-/1-benzy1-4-piperidinyl/beta-alaninu.hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 50,0 g (0,263 molu) 4-amino-1-benzyl-piperidinuj a 28,50 ml (0,263 molu) ethyleateru kyseliny akrylové, ve 300,0 ml methanolu, ae zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Poté ae vzniklá reakční aměa zahustí >za vakua do sucha, a získaný zbytek ae rozpustí v acetonuj vzniklý roztok ae okyselí a etherickým roztokem chlorovodíku na pH 3,OJ a poté ae zahustí za vakua znovu do sucha.
Zbylý zbytek ae rozetře a acetonem, a vyloučený krystalický produkt ae odsaje a vysuší.
Získá se 48,70 g ( výtěžek 50,20% theorie), žádané, v nadpise ii vedené sloučeniny.
• · · · · ·
Teplota tání :
Rf-hodnota :
172,0 - 180,0°C ( rozklad)
0,60;
( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ,(9:1)
Stupeň b)
Příprava raethylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-Nterc.-butyloxykarbony1-beta-alaninu.hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 25,0 g ( 0,0716 molu) methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-betaalaninu. hydrochloridu·, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a),/Příklad V/J 15,80 g ( 0,072 molu) diterč.-butyldikarbonátu; a 20,0 ml ( 0,138 molu) triethylaminu ve 100,0 ml dioxanu, a 100,0 ml vody, se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.
Poté se réakční směs zehustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu, po odděleni vodné a organické fáze, se prganická fáze vysuší síranem sodným a poté se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethanolu, 8 poté se okyselí s etherický roztokem chlorovodíku až na pH 6,0. Po zahuštění roztoku za vakua do sucha, sezžískaný zbytek rozmíchá s acetonem, a poté se pevná látka odsaje.
Získá se 24,10 g ( výtěžek 81,50% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 196,0 - 197,O°C ( rozklad )
Rf-hodnota 0,80j ( silikagel· směs dichlormethan/ methanol ,(9:1) • · · · • ·
Stupeň c)
Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbony1-N(4-piperidinyl)-beta-alaninu.hydrochloridu
V 900,0 ml methanolu se rozpustí při teplotě místnosti 24,0 g ( 0,05 molu) methylesteru N-/1benzy1-4-piperidinyl/-N-terc.-butyloxykarbony1-be taalaninu.hydrochloridu, získaného.' v rámci předcházejíčího, výše popsaného Stupně b),/ Příklad V/J y intenzivnévhydrogenuje při tlaku vodíku 0,35 MPa, za použití lO%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Poté se katalyzátor odsaje a roztok se za vakua zahustí do sucha.
Získá se 20,40 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité konzistence.
Rf-hodnota : 0,17J ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ,(9:1)
Příklad VI
Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbony1-N(4-piperidinyl)-glycinu. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava methylesteru N-/1-benzy1-4-pipridinyl/glycinu. dihydrochloridu
- 52 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 4-amino-1-benzyl-piperidinuJ methylesteru kyseliny bromoctové^ a N-ethyldiisopropylaminu, jako výchozích materiálů.
·· · 9
9 9
9 9
99 9 9
9
Stupeň b)
Příprava methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-Nterc·-butyloxykarbohyl-glycínu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z methylesteru N-/l-benzyl-4-piperidinyl/-glycinu.dihydrochloridu*, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8); /Příklad VI/J di-terc.butyldikarbonátuj a triethylaminu, jako výchozích materiálům
Stupeň c)
Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbony1-N(4-piperidinyl)-glycinu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-glycinu.hydrochloridu, intenzivní hydrogenací, za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
•4 4444
4444
- 53 Příklad VII.
Příprava methylesteru N-methy1-N-(4-piperidinyl)-betaalaninu. dihydrochloridu
Stupeň a)
Příprava methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-Nme thyl-be ta-alaninu.dihydrochloridu
Suspenze, připravená smícháním 28,80 g (0,026 molu) methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-betaalaninu. dihydrochloridu^ 2,70 g ( 0,09 molu) paraformaldehydu, a 5,20 g ( 0,083 molu) tetrahydroboritanu kyanosodného, ve 100,0 ml ethanolu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Poté se reakční směs zředí vodou, a okyselí se s 1N kyselinou chlorovodíkovou až na pH 2,0.
Poté se relační směs vytřepe 3 ethylacetátem, a po oddělení organické a vodné fáze se vodná fáze zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného, a důkladně se vytřepe s dichlormethanem. Spojené dichlormethanové fáze se vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.
Získaný zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití 3%éího dichlormethanu, a 5%ního methanolu, jako elučních činidel. Přečištěné eluáty se okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku na pH 3,0; a poté se za vakua zahustí do sucha.
Zbytek se rozmíchá s acetonem, a poté odsaje.
Získá se 20,80 g ( výtěžek 69,50% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání
224,0 - 227,0°C
Rf-hodnota : 0,60J ( silikagelJ smšs dichlormethan/ methanol J ( 4 : 1 )
Stupeň b)
Příprava methylesteru N-methy1-N-(4-piperidinyl)-betaalaninu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru N-/1-benz.yl-4-piperi.dinyl/-N-methyl-beta-alaninu.dihydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad VII/; za použití I0%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
- 55 φφ ···· ·· φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
ZÍ3ká se 15,80 g ( výtěžek 95,40% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 194,0 - 195,O°C( rozklad )
Rf-hodnota : 0,09J ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9 : 1 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu VII; lze připravit i následující sloučeninu :
Sloučenina 1)
Příprava methylesteru N-methyl-N-(4-piperidinyl)glycinu. dihydrochloridu
S t u p e ň a)
Příprava methylesteru N-/1-benz,yl-4-piperidinyl/-Nmethy 1-glyčinu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví za použití methylesteru N-/1 -benz.yl-4-piperidinyl/glyčinu.dihydrochloridu; paraf ormaldehydu; a tetrahydro boritanu kyanosodnéhoj jako výchozích materiálů.
- 56 ftft ···· » · · » · · » · · ► ftft · • · ·· ft··· ·· ·· ftft ft ft · ftftft • · · ftftft ft • · ftft • •ft ftftft ftft · s t u p e ň b)
Příprava methylesteru N-methyl-N-(4-piperidinyl)glycinu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví intenzivní hydrogrogenací methylesteru N-/1-benzyl4-piperidinyl/-N-methy1-glycinu.dihydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad VII/; za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Příklad VIII
Příprava methylesteru N-acetyl-N-(4-piperidinyl)-betaalaninu. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava methylesteru N-acetyl-N-/1-benzyl-4-piperidinyl/beta-alaninu.hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 25,0 g ( 0,0716 molu) methylesteru N-(1-benzy1-4-piperidinyl)-betaalaninu.hydrochloridu; 20,0 ml (0,143 molu) triethylaminu; a 8,10 ml ( 0,0859 molu) acetanyhydridu; ve 300,0 ml methanolu, se ponechá stát při teplotě místnosti přes noc, a poté se za vakua zahustí.. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě, poté se upraví pH roztoku na 8,0; pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného, a následně se ·· ····
- 57 • ·
I · ·· · « · důklsdně vytřepe 3 ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší^, a za vakua se poté arahustí do sucha..
Získaný zbytek se přečiští přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu,. obsahujícího 3% methanolu, jako elučního činidla. Eluát se zahustí, a získaný zbytek se rozpustí v acetonu, a tento roztok se okyselí pomocí etherického roztoku chlorovodíku na pH 6,0; a následně se zahustí.
Zbytek se překrystalizuje ze směsi aceton/ether.
Získá se 19,0 g ( výtěžek 74,70% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání
Rf-hodnota
138,0 - 140,0°C ( rozklad) o,5o;
( silikagel! směs dichlormethan/ methanol, (9:1)
Stupeň b)
Příprava methylesteru N-acetyl-N-(4- piperidinyl)· beta-alaninu.hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu V; ( Stupeň c); hydrogenací; za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Získá se 13,20 g ( výtěžek 93,20% theorie)žádané7 v nadpise uvedené sloučening, ve formě silně hygroskopické, pevné látky.Výchozí materiál neuveden.
Hmotnostní-spektroskopie :
M+ = 228,O;
Rf-hodnota : 0,09 ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ; ( 9 : 1 )
Příklad IX
Příprava methylesteru N-ace tyl-N-(4-piperidinyl)glycinu. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava methylesteru N-acety1-N-/1-benzy1-4-piperidinyl/-glycinu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví z methylesteru N-/1-benzyl-4-piperidinyl/-glycinu. hydrochloridu’, a acetanhydridu, jako výchozích materiálů.
Stupeň b)
Příprava methylesteru N-acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycinu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví intenzivní hydrogenací methylesteru N-acetylN-/1-benzyl-4-piperidinyl/-glycinu.hydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);
9999
/Příklad IX/; za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Příklad X
Příprava kyseliny 3-/4-/4-( 1-benzyl )-piperidinyl/· piperazin-1-yl/-propanové· dihydrochloridu
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-(1-benzyl)-pipera zin-1-yl/-propanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenins, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu V; ( Stupeň a); z methylesteru kyseliny akrylové; a N-benzyl-piperazinu, jako výchozích materiálů.
Získá se 14,70 g ( výtěžek 71,50% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 262,OJ
Rf- hodnota : 0,42^ ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak J ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Stupeň b) ·· ··«·
Příprava methylesteru kyseliny 3-(piperazin-l-yl)propanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny 3-/4-(1-benzyl)piperazin-r-1-yl/-propenové. dihydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);
/ Příklad X/; za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu VJ ( Stupeň c).
Získá se 10,50 g ( výtěžek 99,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie ; M+ = 172,OJ
Rf-hodno ta ;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak J ( 9,0 : 1,0 : 0,1 )
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(1-benzyl)piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propanové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,90 g (0,01 molu) N-benzyl-4-piperidonu,(1,90 ml); a 2,50 g ( 0,01 molu) methylesteru kyseliny 3-(piperazin-1-yl)-propanové.dihydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad X/', ve 200,0 ml methanolu, se rozmíchá s cca 4,0 g molekulového síta 3$; a poté s 1,20 g (0,03 molu) tetrahydroboritanu kyanosodného, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
·· 4444 ·· ···· · « • · · ·· ··
4 4 4 4 • 4 · · · 4 4 • 4 · · · ·
4· ·· 444 444
- 61 Poté ae molekulové síto odsaje, a roztok se za vakua zahustí do sucha. Získaný zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu, a po oddělení vodné a organické fáze, se ethylacetátový roztok vysuší, a za vakua se zahustí.
Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití směsiynejprvev dichlormethan/methanol, (. 20)p.á?poté směsi dichlormethan/methanol/ konc.amoniak, ( 9,0 : 1,0 : 0,1); jako elučních činidel. , t
Získá/Íe 2,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžek 57,70% theorie); ve formě látky olejovité konzistence.
Bf-hodnota : 0,25J (silikagel; směs dichlormethan/methanol/ konc,amoniak J ( 9,0 : 1,0 : 0,10) • 4 · • · ·
444 · • ·
4· 4
Stupeň d)
Příprava kyseliny 3-/4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propanové. dihydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 1r připraví se z methylesteru kyseliny 3-/4-/4( 1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad X/;> a za použití na polovinu zředěné ksneěntr. kyseliny chlorovodíkové; 2,20 g ( výtěžek 94,0% theorie); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
= 331 ,o;
Hmotnostní spektroskopie :
·· ····
Rf-hodnota 2 >; 0,17;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak (4 : 1 : 0,1)
Příklad XI
Příprava kyseliny 4-/4-/O-benzyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/- ethanové
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny (4-benzyl-piperazin1-yl)-ethanové
Roztok, připravený rozpuštěním 6,0 g (0,034 molu) N-benzyl-piperazinu,(6,0 ml); 5,20 g (0,034 molu) methylesteru kyseliny bromoctové,(3,30 ml); a
3,50 g ( 0,034 molu) triethylaminu ( 4,80 ml); ve 100,0 ml methanolu, se ponechá stát při teplotě místnosti přts noc. Poté se roztok za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2% methanolu, jako elučního činidla.
Získá se 7,0 g ( výtěžek 82,80% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
Rf-hodnota : 0,60;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak (9:1 : 0,1)
Stupeň' b)
Příprava methylesteru kyseliny piperazinethanové. dihydrochloridu
Roetok 7,0 g ( 0,028 molu) methylesteru kyseliny (4-benzyl-piperazin-1-yl)-ethanové; ve 100,0 ml methanolu, obsahujících 1,0 ml etherického roztoku chlorovodíku, se intenzivně hydrogenuje při teplotě místnosti, 8 tlaku vodíku 0,35 MPa, za použití I0%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Poté, co už není zaznamenávána žádná spotřeba vodíku, a po odstranění katalyzátoru, se relační směs zahustí do sucha.
Získá se 4,50 g ( výtěžek 100% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
Rf-hodnota : 0,26J ( silikagelJ směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak (9 : 1 : 0,1)
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 4-^4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazinethanové
Roztok, připravený rozpuštěním 4,50 g ( 0,028 molu) methylesteru kyseliny piperazinethanové.dihydrochloridli,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)j/Příklad XI/J a 5,40 g (0,028 molu) N-benzyl-4-piperidonu ( 5,30 ml)J ve 100,0 ml vysušeného methanolu, se okyselí s etherickým roztokem chlo— ·· ····
rovodíku na pH 6,0, Poté se k takto připravené reakční směsi přidá za' stálého míchánif a při teplotě místnosti}1,80 g ( 0,028 molu) tetrahydťoboritanu kyanosodného; a cca 4,0 g molekulového síta 3S ; a směs se míchá dále přes noc.
Po odfiltrování molekulového síta se : směs za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu. Po oddělní vodné a organické fáze séNrtHrgáhické fáze^ ζθ vakua .zahustí až do sucha.
Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak ( 30,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.
Získá se 6,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžek 81,20% theorie),
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 331,0*
Rf-hodnota : 0,65;
( silikagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak ((9,0 : 1,0 : 0,10)
Stupeň d)
Příprava kyseliny 4-/4-/(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-ethanové
Ku roztoku 3,10 g ( 0,0094 molu) methylesteru kyseliny 4-/4-(1-benzyl)-piperidibyl/-piperazinethsnové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně
c); /příklad XI/J ve 30,0 ml tetrahydrofuranu; a 35,0 ml vody, se přidájí 2,0 g ( 0,047 molu) hydroxidu lithného, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě ·· · ·· ' ·· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·
- 65 - ..........
místnosti po dobu 6,0 hodin. Poté se přidá ku směsi
2,50 g ( 0,047 molu) chloridu amonného, a směs, ve formě roztoku, se zahustí za vakua do sucha.
Získaný zbytek se vytřepe 2x s absolutním ethanolem, a potéz spojené ethanoliské extrakty se odpaří za vakua do sucha. Zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití směsi dichlormethan/methanol/ lione,amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.
Získají se 2,0 g ( výtěžek 67,40% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 317,OJ
Rf-hodnota : 0,35;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Příklad XII
Příprava N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/ piperazinu
Stupeň a)
Příprava 1-benzy1-4-/4-(1-terč.-butyloxykarbpny1)piperidinyl/-piperazinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XI ( Stupeň c)J připraví se z N-terč.-buty1oxykarbonyl-4-piperidonu; N-benzylpiperazinu, a tetrahydroboritanu kyanosodného; 4,80 g ( výtěžek 83,10% ·· ···· ·· ·
- 66 theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota: 0,45J ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0)
Stupeň b)
Příprava N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 3, připraví se hydrogenací 1-benzy1-4-/4(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), /Příklad XII/, za použití hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru,
3,0 g ( výtěžek 83,30% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodno ta : 0J3,0;
( silikagelj směs dichlormethan/ methanol \ ( 9,0 : 1,0 )
Příklad XIII
Příprava kyseliny 4-/(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl/-pipera zin-1-yl/-propandiové
Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny /4-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl )-piperidinyl/-piperazin?-1-yl/-prop8ndiové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,80 g (0,0104 molu) N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinuj 1,80 g ( 0,0104 molu) monoethylesteru kyseliny malonové.draselné soli; 3,30 g ( 0,0104 molu)
2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluroniumtetrafluorborátuj 1,40 g ( 0,0104 molu) 1-hydroxy»ΊHbenzotriazolu, a 1,0 g ( 0,01 molu) N-methy1-morfolinu; ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu, se ponechá stát v klidu při teplotě místnosti přes noc.
Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2%, případně 4% methanolu.
Získá se 1,50 g ( výtěžek 37,10% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,45;
( silikagel! směs- dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )
Stu p,e ň b)
Příprava kyseliny /4-/(4-(1-terč.-butyloxy karbonyl)pipendinyl)-piperazin-1-yl)-propandiové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,50 g (0,039 molu) ethylesteru kyseliny /4-/(4-(1-terč.«butyloxykarbonyl )-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-propandiové, ·· ♦ ···
- 68 .v 50,0 ml methanolu; se smíchá s 5,0 ml 1N roztoku hydroxidu sodného ( 0,042 molu) ; a ponechá se stát při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin v klidu.
Poté se k této réakční směsi přidá 5,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs se zahustí za vakua do sucha.
Získaný zbytek se rozmíchá 3x s absolutním ethanolem, a poté se směsí absolutního ethanolu a dichlormethanu ( 1 : 1 )J a po odsátí nerozpustných anorganických solí/ se směs, ve formě roztoku, zahustí za vakua do sucha.
Získá se 1,20 g ( ^výtěžek 87,40% theorie)/žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru.
Rf-hodnota : θ,11ί ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol , ( 4 £ 1 )
Příklad XIV
Příprava /4-/4-(4-1-terč.-butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinu
Stupeň a)
Příprava N-benzy1-/4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 6; připraví se ze 4-amino-N-benzyl-piperidi• · ··· · • · * • · « ·· 9·99 • · · • · · nuj Ν-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidiny1/piperazinu; N,N'- karbonyldiimidazolu; a imidazolu; jako výchozích materiálů; 5,70 g ( výtěžek 63,80% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,40;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0: 0,10)
Stupeň b)
Příprava /4-/4-(4-(1-terč.butyloxyksrbony1)-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbpnylamino/-piperidinu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným dále v Příkladu 3; hydrogenací N-benzyl-/4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbotoy1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/piperidinuj získaného v rámci předcházejícího, výěe popsaného Stupně a); /Příklad XIV/; za použití hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Získá se 4,30 g ( výtěžek 92,60% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,11;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Příklad XV ·· ····
- 70 Příprava methylesteru kyseliny 4-(4-piperidinyl)butanové. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava diethylesteru kyseliny 2-/2-(4-pyridyl)ethyl/-pr.opandiovéjt hydrochloridu
Ve 180,0 ml absolutního ethanolu se rozpustí
13,40 g ( 0,583 molu) kovového sodíku; a ku vzniklému roztoku přidá se po částech 204,0 ml ( 1,35 molu) diethylesteru kyseliny propandiové, přičemž se utvoří bezbarvá sraženina, která se rozpustí zahřátim na teplotu 30 - 40°Cja naředěním s absolutním ethanolem; a vzniklý roztok se přikape během 1,50 hodiny za stálého míchání ku roztoku^připraveného rozpuštěním 63,0 ml ( 0,583 molu) 4-vinylpyridinu V® 120,0 ml absolutního ethanolu.
Po ukončení výše zmíněné operace, se reakční směs zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin; a poté, po zahuštění na malý objem, se naředí se 450,0 ml , na polovinu naředěné koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Poté se reakční směs vytřepe 2x s etherem, a po odsiřanění/'přebytečného'diethylesteru kyseliny propandiové, se vodná fáze zalkalizuje uhličitanem sodným, a reakční směs se důkladně vytřepe s dichlormethanem.
Spojené organické fáze se vysuší a zahustí.Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití směsi ethylacetát/cyklohexan (1:1); jako elučního činidla.
Zbytek, ve formě látky olejovíté konzistence ( 78,60 g = výtěžek 50,80% theorie) se rozpustí v
4··· ·· 4
4 ecetonu, a po okyselení etherickým roztoke^hlorovodíkuzaž na pH 3,50; se zahustí.
Získaný zbytek přes noc vykrystalizuje, a poté se rozetře ve směsi aceton/ether, a nakonec se odsaje.
Získá se 65,0 g ( výtěžek 37,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,80;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )
Stupeň b) kyseliny
Přípnava diethylesteruY2-/2-(4-piperidinyl)-ethyl/propandiové, hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 64,50 g (0,21 molu) diethylesteru kyseliny 2-/2-(4-pyridyl)-ethyl/propandiové. hydrochloridu*, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XV/; v 400,0 ml absolutního ethanolu, se intenživně hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku 0,35 MPa vodíku, za použití oxidu platičitého, jako katalyzátoru.
Po odsátí katalyzátoru se zbývající roztok zahustí za vakua do sucha. Získaný zbytek se překrystelizuje z acetonu, a odsaje.
Získá se 62,80 g ( výtěžek 95,50% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě silně hygroskopických krystalů, které se na vzduchu rozplývají.
Rf-hodnota : 0,22;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 ) ···
Stupeň c)
Příprava kyseliny 4-(4-piperidinyl)-butanové.hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 62,0 g ( 0,201 molu) diethylesteru kyseliny 2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-propandiové.hydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad XV/; ve 600,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin; a poté se tato reakční směs zahustí za vakua do sucha.
Získaný zbytek se rozmíchá s toluenem, a zahustí. Tato zmíněná operace se opakuje ještě 3x.
Získá se 44,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé krystalické látky, která obsahuje ještě zbytky toluenu.
Rf-hodnota : 0,19^ ( silikagel; sipŠs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyseliny 4-(4-piperidinyl)butanové. hydrochloridu
Za stálého míchání, a při teplotě minus 10°C, se nakape pomalu do 800,0 ml methanolu; 18,0 ml ( 0,242 molu) thionylchloridu. Poté se do vzniklé reakční směsi nakape; při stejné teplotě,roztok, připravený rozpuštěním 44,30 g ( 0,201 molu) h^rochloridu ky·· ··· · ·· ·*·· seliny 4-(4-piperidinyl)-butanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad XV/J ve 100,0 ml methanolu, a poté, co se vzniklá reakční směs míchá při teplotě místnosti přes noc, se směs za vakua zahustí do sucha.
Zbylý zbytek se vytřepe mezi 50%ní vodný roztok uhličitanu draselného a ether; a po oddělení vodné a organické fáze, se vodná fáze vytřepe ještě 2x s etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší a zahustí.
Zbytek se po rozpuštění v methanolu okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku na pH 6,0; a poté se za vakua zahustí do sucha.
Získaný zbytek se rozetře s acetonem, a vypadlá krystalická látka se odsaje.
Po zvážení bylo získáno 35,50 g ( výtěžek 88,70% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 99,0 - 105,0°G ( rozklad )
Příklad XVI
Příprava methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny N-terc.-butyloxykarbonyl-4-piperidinyloxyethanové
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 10,0 g ( 0,05 molu) N-terc.-butyloxykarbonyl-4-piperidinolu • · · · ·· ···· ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, se přidá za stálého míchání 2,30 g ( 0,05 molu) hydridu sodného ( 50%ní v oleji) *, a tato směs se míchá po dobu dalších 2,0 hodin. Poté se k reakční směsi přidá za stálého míchání 7,60 g ( 0,05 molu) methylesteru kyseliny bromoctové ( 5,0 ml) ; a reakční směs ?se míchá dále přes noc. Poté se nezreagovaný hydrid sodný rozruší přídavkem vody, a reakční směs se vytřepe s ethylacetátem, spojené ethylacetátové extrakty se vysuší, a poté se za vakua zahustí do sucha.
Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 1% methanolu, jako elučního činidla.
Získá se 4,90 g ( výtěžek 36,10% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 273,o;
Rf-hodnota : 0,50;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,5 : 0,50 )
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové. hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 4,90 g ( 0,018 molu) methylesteru kyseliny N-terč.-butyloxykarbony14-piperidinyloxyethanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XVI/; v 10,0 ml methanolu, se smíchá se 30,0 ml etherického roztoku chlorovodíku; a vzniklá • · · • · · · · φ ·· ·· ··· ...
- 75 reakční směs se ponechá stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin. Poté se směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se rozmíchá s etherem, a pevná látka se následně odsaje,
Získá se 3,10 g ( výtěžek 82,50% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, pevné látky.
•f·
Hmotnostní spektroskopie : M = 173,0*
Rf-hodnota : Ο,1Οζ ( silikagel; směs dichlormethan/methanol(9 : 1 )
Příklad XVII
Příprava alfa-brom-4-methoxykarbonylmethyloxyacetofenonu
Stupeň a)
Příprava 4-methoxykarbonylmethyloxy-acetofenonu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,0 g ( 0,06 molu) 4-hydroxy-acetofenonu ve 100,0 ml vysušeného di^mthylformamidu, přidá se 9,0 g ( 0,06 molu) methylesteru kyseliny bromoctové (5,60 ml)J a 8,0 g ( 0,06 molu) uhličitanu draselného.Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po noc dobu 5,0 hodin; a poté se ještě míchá přesV^ři teplotě •4 «··· • » » · • · · • · · 9 • · ♦ · ·· ·· >
• · »··· • · · • · · • *·· « • · místnosti. Poté se reakční směs zahustí za vakua čo sucha, a získaný zbytek se vytřepe^mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení vodné a organické fáze, se spojené organické extrakty vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.
Zbytek se rozetře s etherem, odsaje a vysuší. Získá se 8,68 g ( výtěžek 70,30% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
Hmotnostní spektroskopie : M = 208,Οζ
| Rf-hodnota : | 0,45; |
| ( silikagel; směs é.thýl-* acetát/cyklohexan ; ( 1,0 : 1,0 ) | |
| Stupeň b) |
Příprava alfa-brom-4-methoxykarbonylmethyloxyacetofenonu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g ( 0,0096 molu) 4-methoxykarbonylmethyloxy-acetofenonu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XVII/J ve 40,0 ml etheru, a 10,0 ml dioxanu, se přikape za stálého míchání a při teplotě místnosti suspenze 0,0106 molu bromdioxanu, ( připraveného z 1,70 g bromu; a 8,0 ml dioxanu- ),v dioxanu. Po skončení výše zmíněné operace se reakční směs míchá dále 2,0 hodiny při teplotě místnosti, a následně se za vakua zahustí do sucha.
Získá se 1,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu.
····
•4 4444
Rf-hodnota
0,60J ( dvojitá skvrna ) ( ailikagei^Bměs ethylacetát/ cyklohexanj ( 1,0 : 1,0 )
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu XVII výše, lze připravit i následující sloučeninu:
Sloučenina 1)
Příprava methylesteru kyseliny 4-(alfa-brom-acetyl—< fenylethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z methylesteru kyseliny 4-acetyl-fenylethanové, a bromdioxanu, jako výchozích materiálů.
Příklad XVIII
Příprava 3-methoxykarbonylmethyloxy-anilinu
Stupeň a)
Příprava 3-methoxykarbonylmethyloxy-nitrobenzenu
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 9,0 g ( 0,065 molu) m-nitrofenolu; ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu, přidá se 8,80 g ( 0,065 molu) uhli
·· · · ..· i čitanu draselného; a vzniklá reakční směs se míchá po dobu 30,0 minut při teplotě místnosti. Poté se ku směsi přidá 10,90 g (0,07 molu) methylesteru kyseliny bromoctové (6,70 mi; ), a reakční směs se poté zahřívá po dobu 5,0 hodin při teplotě 80°C.
Následně se směs zahustí za vakua do sucha, a vytřepe se získaný zbytek mezi ethylacetát a vodu.
Po oddělení vodné a organické fáze se spojené organické extrakty vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.
Získaný zbytek se rozetře s etherem, odsaje se, a vysuší.
Získá se 9,20 g ( výtěžek 67,30% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,55 J ( silikagel; dichlormethan )
Stupeň b)
Příprava 3-me thoxykarbonylme thyloxy-anilinu
V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad XVIII /; získanýrj^me.thd^karbnnýlmethoxynitrobenzen ( 9,20 g* 0,046 molu); se intenzivně hydrogenuje při teplotě místnosti; a za tlaku vodíku 0,35 MPa; a za použití 1,50 g Raneyova niklu, jako katalyzátoru.
Po odsátí katalyzátoru se zbylý roztok zahustí.
Získá se 7,0 g ( výtěžek 88,70% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
Rf-hodnota : 0,50;
( silikagel; směs ethylacetát/ cyklohexan; ( 1,0 : 1,0 ) • · ·4 44
Příklad XIX
Příprava 4-me thy1oxykarbonyIme thyloxy-anilinu
S t u p e ň a)
Příprava 4-methoxykarbonyImethyloxy-nitrobenzenu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XVIII' ( Stupeň a); připraví se za použití
4-nitrofenoluj methylesteru kyseliny bromoctové, a uhličitanu česného, jako výchozích materiálů,
10,40 g ( výtěžek 91,20% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 86,0 - 88,0°C
Stupeň b)
Pří prava -'.4-me th oxy karbony Ime thoxy-anilinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XVIIIJ ( Stupeň b)J připraví se hydrogenaci
4-methoxykarbonymethyloxy-nitrobenzahu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J ( Příklad XIX); za použití Raneyova niklu, jako katalyzátoru,
9,50 g ( výtěžek 98,40% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pryskyřičného charakteru.
- 80 směs dichlormethan/ ( 9,0 : 1,0 )
Rf„hodnota : 0,60J ( silikagelj methanol J
Příklad XX
Příprava methylesteru kyseliny 3-(4-emino-fenyl— propanové, hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,0 g ( 0,0991 molu) kyseliny 3-(4-aminofenyl)-propanové, ve 100,0 ml methanolu, přidá se za stálého míchání, a chlazení směsí methanolu a ledu, po kapkách 12,96 g ( 0,11 molu) thionylchloridu ( 7,93 ml). Po skončení výše zmíněné operace se reakční směs míchá dále po dobu 30,0 minut za stálého chlazení, a následně ještě přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs zahustí za vakua do sucha, a zbytek se překrystalizuje ze směsi methanolu a etheru.
Získá se 16,80 g ( výtěžek 85,60% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 165,0 - 167,0°C
Příklad XXI
Příprava 4-(ethoxykarbony1-2-ethyloxy)-piperidinT trifluoracetátu ···· (·
Stupeň a)
Příprava 4-(e thoxykarbony1-2-e thyloxy)-N-terc.-butyloxykarbonyl-piperidinu
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 10,0 g ( 0,0497 molu) N-terc.-butyloxykarbonyl-4-piperidinolu; ve 20,0 ml dioxanu, přidá se 0,30 g ( 0,0027 molu) kalium-terc.butylátu, a následně po kapkách, a za stálého míchání 13,50 ml ( 0,124 molu) ethyle steru kyseliny akrylové, a vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.Poté, co byla směs ještě míchána přes noc při teplotě místnosti, se za vakua zahustí do sucha, a zbytek se vytřepe mezi ethylacetát a vodu.
Po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze vysuší, a za vaku8 se zahustí do sucha. Zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu( 10,0 : 3,0), jako elučního činidla.
Získá se 4,50 g ( výtěžek 30% theorie) ve formě látky olejovíté konzistence.
Rf-hodnota : 0,80;
( silikagelj směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 . 1,0 )
Stupeň b)
Příprava 4-(ethoxykarbonyl-2-ethyloxý)-piperidintrifluoracetátu
V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);
/ Příklad XXI/J získaný 4-(ethoxykarbonyl-2-ethyloxy)N-terc.-butyloxykarbonyl-piperidin, se ponechá ve směsi 30,0 ml dichlormethanu; a 20,0 ml kyseliny trifluor» octové reagovat v klidu^při teplotě místnosti/ po dobu 4,0 hodin. Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha.
Získá se 4,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
Rf-hodnota : 0,20* ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )
Příklad XXII
Příprava diměthylesteru kyseliny 4-amino-1,2-fenyldioxydiethanové. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava dimethylesteru kyseliny 4-nitro-1,2-fenylendioxy-die thanové
Roztok, připravený rozpuštěním 10,0 g (0,0645 molu) 4-nitrobenzkatechinuJ 12,80 ml ( 0,135 molu ) methylesteru kyseliny bromoctové; a 18,70 g (0,135 molu) uhličitanu draselného, ve l00,0~ml dimethylformamidu, byl zahříván na teplotu 80,0°C po dobu 5,0 hodin. Po ochlazení byl zbytek vytřepán mezi vodu a ethylacetát, a po oddělení organické a vodné.fáze • · byla organická fáze vysušena, a za vakua byla zahuštěna.Získaný zbytek beú rozetřen s etherem, a odsáné.
Získá se 11,40 g ( výtěžek 59,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,90;
( silikagel; dichlormethan )
Stupeň b)
Příprava dimethylesteru kyseliny 4-8mino-1,2-fenylendioxy-die thanové. hydrochloridu
V rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), / Příklad XXII/; získaný dimethylester kyseliny 4nitro-1,2-fenylendioxy-diethanové, ( 11,40 g* 0,0381 molu), se_ intenzivně hydrogenujé, ve 160,0 ml methanolu, a 40,0 ml 1N kyselině chlorovodíkové, za tlaku vodíku 0,35 MPa, a za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru^ a při teplotě místnosti.
Po odsátí katalyzátoru se zbývající roztok zahustí za vakua do sucha, a zbytek, se po rozetření s acetonem, odsaje.
Získá se 10,60 g ( výtěžek 93,90% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,70;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 : 1,0 )
Příklad XXIII
Příprava ethyleateru kyseliny 3-(4-amino-fenyloxy) propanové, hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava ethyleateru kyseliny 3-(4-nitro-fenyloxy)propanové
Směs, připravená smícháním 10,0 g ( 0,0719 molu) p-nitrofenoluj 2,0 ml Tritonu B; a 20,0 ml (0,1797 molu) methylesteru kyseliny akrylové, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin, a poté se za sníženého tlaku zahustí do sucha.
Získaný zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát, a po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze vysuší, a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se chromá tografúje^přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Zbývající zbytek se rozetře s petroletherem, a poté se odsaje.
teplota tání : 50,0 - 53,O°C
Rf-hodnota : 0,65J ( silikagel; dichlormethan)
Stupeň b)
Příprava ethyleateru kyseliny 3-(4-emino-fenyloxy)propanové, hydrochloridu • · φφφφ
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXIi; ( Stupeň b)); se intenzivně hydrogenuje ethylester kyseliny 3-(4-nitro-fenyloxy)-propanové,získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)* / Příklad XXIII/; za použití ethanolu jako rozpouštědla.Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
| Rf-hodnota : | 0,75; ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 : 1,0 ) |
| Příklad | XXIV |
Příprava kyseliny 4-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)-oxybenzenové
Stupeň a)
Příprava benzylesteru kyseliny 4-/2-(ethoxykarbonylethyl)-oxy/-benzenové
Směs, připravená smícháním 10,0 g (0,0438 molu) benzylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoovéJ 12,0 ml ( 0,1095 molu) methylesteru kyseliny akrylové; a 2,0 ml Tritonu B; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 20,0 hodin. Po zahuštění réakční směsi za sníženého tlaku, se získaný zbytek vytřepe mezi vodu a ethylacetát.
Po oddělení vodné a organické fáze se organická fáze vysuší, zahustí, a zbytek se přečistí přes sloupec • · · · · «
- 86 se silikagelem, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.
Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina se získá jako látka olejovité konsistence.
| Rf-hodnota ; | 0,85; ( silikagelj methanol , | směs dichlormethan/ ( 9,0 : 1,0 ) |
| Stupeň b) |
Příprava kyseliny 4-/2-(ethoxykarbony1-ethyl)-oxy/benzenové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXIi; ( Stupeň b)); se intenzivně hydrogenuje benzylester kyseliny44-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)oxy/-benzenové; získaný'v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně a); / Příklad XXIV/J za použití ethanolu, jako rozpouštědla.
Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání :
141,0 - 143,0°C
Rf-hodnota : 0,50;
( silik8gelj směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )
Příklad XXV • · · • · · ft · ft • ftft · • « · · ft • ftftft • · ftftft · • ftft • ftft ftft ft
Příprava 4-//4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperszin1-yl/-karbonyl/-anilinu
S t u p e ň a)
Příprava 4-//4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-terč.butyloxykarbonyl-anilinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a)); se připraví za použití kyseliny 4-terc.-butyloxykarbonylamino-benzenovéj (4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazinu.dihydrochloridu; třiethylaminu; a 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3tetraměthyl-uronium-tetrafluorborátu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání :
270,0 - 276,0°C ( rozklad )
Stupeň b)
Příprava 4-//4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazin1-yl/-karbonyl/-anilinu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2;připraví·· se'za. použití 4-//4-/4-( 1-benzyl) -piperidinyl/-piperazin-1 -yl/-karbon.yl/-terc. -butyloxykarbonyl-anilinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad XXV/; a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky pěnovitého • · ·· · · • · · · fl • flflfl • · flflfl · • flfl • · · flfl ·
| charakteru. | ||
| Rf-hodnota : | 0,11; | |
| ( silikagel! methanol , | směs dichlormethan/ ( 9,0 : 1,0 ) | |
| Příklad | XXVI |
Příprava 3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-anilinu
Stupeňa)
Příprava 3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-nitrobenz8SU
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII* ( Stupeň a)); připraví se z 4-/(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin.hydrochloriduj kyseliny 3-nitrobenzoové; triethylaminu; a
2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluroniumtetrafluorborátu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakterue
Rf-hodnota : O,45J ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 ) ·· ·*·· ♦ · ·· ···· ·· · ···· · · · ··· · · · ♦ » • · · « · ··«·*· • · · · · · · · *· 9» ·· · «« · · · *
Stupeň b)
Příprava 3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-anilinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXIIJ ( Stupeň b)); se intenzivně hydrogenuje 3-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-pipridinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl/-nitrobenzen, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);/Příklad XXVI /\ a získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě látky pěnovítého charakteru,
Rf-hodnota : Ο,35ζ ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/ konc.amonial J ( 95 : 5,0 : 0,5 )
Příklad XXVII
Příprava kyseliny 3-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)-oxy/benzenové
S t u p e ň a)
Příprava benzylesteru kyseliny 3-/2-(ethoxykerbonylethyl)-oxy/-benzenové
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 8; připraví se z benzylesteru kyseliny ··♦·
4 4
4 4
4 44 4
4 · 4 4 4
44··
3-hydroxybenzenovéJ ethylesteru kyseliny akrylové, Tritonu B, jsko výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
| Rf-hodnota : | 0,90; | |
| ( silika gel* methanol J | směs dichlormethan/ ( 9,0 : 1,0 ) | |
| Stupeň b) |
Příprava kyseliny 3-/2-(ethoxykarbony1-ethyl)-oxy/benzenové
Analogickým postupei^, popsaným výše v rámci Příkladu XXIIJ (Stupeň b))J se intenzivně hydrogenuje benzylester kyselin?/ 3-/2-(ethoxykarbonyl-ethyl)oxy/-benzenové, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J /Příklad XXVII/J za použití etha nolu, jako rozpouštědla.
Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání : 88,0 - 90,0°G
Příklad XXVIII
Příprava kyseliny 3-/(4-methoxykarbonylmethyl)-piperidinyl/- propanové, hydrochloridu
4444 ·· 4···
4 4
4 4
4 4 4
4
4
Stupeň a) terč.
PřípravaYbutylesteru kyseliny 3-/(4-methoxykarbonylmethyl)-piperidinyl/- propanové
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 8J připraví se z methylesteru kyseliny 4piperidinyl-eth8nové. hydrochloridu; terč.butylesteru kyseliny akrylové, a Tritonu B; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Rf-hodnota : 0,75J ( silikagel; směs dichlormethan/ methanoi; ( 9,0 : 1,0 )
Stupeň b)
Příprava kyseliny 3-//4-methoxykarbonyImethyl)-piperidinyl/- propanové, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2J připraví se z terc.butylesteru kyseliny 3-//4methoxykarbonylmethyl)-piperidinyl/-propanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);
/ Příklad XXVIII /; a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Rf-hodnota :
0,25;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanoi; ( 9,0 : 1,0 )
ΦΦ φ··· φ φ * φ φφ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ · · φ φ ·· φφ ··· φ φφ φφφφ • · φ
φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ
Příklad XXIX
Příprava kyseliny 3-/4-/(4-1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl//-propanové
Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny 3-/4-/(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl//-propanové
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 8; připraví se z /4-( 1-terč.-but.yloxyk8rbonyl)-piperidinyl/-piperszin.hydrochloridu; ethylesteru kyseliny akrylové; a Tritonu B; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Rf-hodnota : 0,60;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol; ( 9,0 : 1,0 )
Stupeň b)
Příprava kyseliny 3-/4-/(4-(1-terc.-butyloxykarbonvl)piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-propanové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII; (Stupeň b); se připraví z ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl//-propanové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXIX; a za použití ?ÍN. roztoku hydroxidu sodného, jako
·· ···· ·· ···· výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Rf-hodnota : 0,1 OJ ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol, ( 9,0 : 1,0 )
Příklad XXX.
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-piperazinyl)-propionyl/-amino-cvklohexankarbonové
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-(N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanyl)-amino-cyklohexankarbonové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,50 g ( 0,013 molu) N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alaninu; a
3,90 ml ( 0,028 molu) triethyleminu ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu, přidá se za stálého míchání, a při teplotě minus 50°C; 1,80 ml ( 0,0145 molu) isobuty lesteru kyseliny chlormravěnčí, a vzniklá reakční směs se míchá dále ještě při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Poté se přidá ku reakční směsi 2,60 g ( 0,013 molu) methylesteru kyseliny 4-amino-cyklohexankarbonové. hydrochloridu; a směs se ponechá stát v klidu přes noc. Po zahuštění a vytřepání zbytků mezi vodu a ethylacetát, a po oddělení organické a vodné fáze, ae organická fáze vysuší, a poté se znovu vysuší do suchs.
ΦΦ φφφφ
Φ Φ φ
ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ ΦΦ
ΦΦ φφφφ
ΦΦ φ φ φ • ΦΦΦ • φ ΦΦΦ φ φ φ ·
ΦΦΦ ΦΦ φ
Zbytek se překrystalizuje ze směsi ether/petrolether.
Získá se 3,47 g ( výtěžek 80% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 136,0 - 137,O°C
Rf-hodnota : 0,60;
( silikagel! směs dichlormethan/ methanol, ( 9,0 : 1,0 )
Stupen b)
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/L-alanyl)amino-cyklohexankarbonové.trifluorace tátu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2’, připraví se ze 3,40 g ( 0,01 molu) methylesteru kyseliny 4-trans-(terc.-butyloxykarbonyl-Lalanyl)-amino-cyklohexankarbonové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXX /; a za použití 50%ní kyseliny trifluoroctové, jako výchozích materiálů; 6,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu, olejovité konzistence.
Rf-hodnota : 0,28;
( silikagel! směs dichlormethan/ methanol, ( 9,0 : 1,0 )
Stupeň c) • · · ·· · • · · · • · · · · • * · · « ♦ · ·· ··· · ·· ···«
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-(1benzyl-piperazinyl))-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové
Roztok,, připravený ze surového zbytku sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J /Příklad XXX/; (0,01 molu); 14,0 ml (0,08 molu) N-ethyl-diisopropylaminu; a 2,80 g (0,01 molu) N-benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-aminu. hydrochloridu; ve 40,0 ml ethanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin.
Poté se reakční směs za sníženého tlaku zahustí, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát.
Po vysušení a zahuštění ( zřejmě orgahické fáze?) se zíékaný zbytek zpracuje chromatografií na sloupci silikagelu, za použití dichlormethanu, obsahujícího 8% methanolu a 0,80% konc.amoniaku, jako elučního činidla.
Získá se 2,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžek 52,10% theorie), ve formě látky olejovité konzistence.
Rf-hodnota : O,55J ( silikagel; směs dichlormethan/ methenoi; ( 9,0 : 1,0)
Stupeň ď)
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-piperazinyl)-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Přikladu 3J připraví se intenzivní hydrogenací methyl·· ···· • · · · ·· · * esteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-(1-benzvl-piperszinyl))-propionyl/-amino-cyklohex8nkarbonové (2,05 gj 0,0053 molu)j získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně c)J /Příklad XXX/; za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru; 1,40 g ( výtěžek 88,80% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
Rf-hodnota: 0,10* ( silikagelj směs dichlorethan/ methanol , ( 9,0 . i,0 )
Příklad XXXI
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-piperazinyl)-3-(4-methoxyfenyl)-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-(N-terc.-butyloxykarbony1-0-methy1-L-tyrosyl)-amino-cyklohexanksrbonové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu xxx; (Stupeň a)); připraví se z N-terc.butyloxykarbony1-0-methy1-L-tyrosinuj methylesteru kyseliny
4-amino-cyklohexankarbonové. hydrochloridu; isobutylesteru kyseliny chloromravenčí; a triethylaminu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená slouče• · · · · · • * <· • · · nina,
Teplota tání : 151,0 - 153,O°C
Rf-hodnota : 0,70;
(silikagel! sijjěs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-(0-methyl-Ltyroey1)-amino-cyklohexankarbonové. trifluora ce tátu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2J připraví se z methylesteru kyseliny 4trans-(N-terc.-butyloxykarbony1-0-methyl-L-tyrosyl)amino-cyklohexankarbonové,získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXI/; a za použití 50%ní kyseliny trifluoroctovéMÍichlormethanu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(1-benzylpiperazin-4-yl)-3-(4-me thoxy-fenyl)-propionyl/-aminocyklohexankarbonové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXX; (Stupeň c)); připraví se z methylesteru φφ φφφφ
Φ Β φ ·· · • · · · • φφφ φ φφφφ φ ·· · · φφφ φ φφ φφφ» φ φ φ φφφ φφφ φ φ · kyseliny 4-trans-/(0-methyl-L-tyrosylů-amino/-cyklohexankarbonové. trifluoracetátuj získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Sťupně b)J /Příklad XXXI/; N-ethyl-diisopropylaminu; a N-benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-aminu. hydrochloridu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-pipera zinyl)-3-(4-me thoxyfenyl)-propionyl/-amino-cyklohexankarbonové
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 3J hydrogenuje se intenzivně methylester kyseliny 4-trans-/2S-(4-(1-benzylpiperazinyl))-3(4-methoxyfenyl)-propionyl/-amino/-cyklohexankarbonové, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad XXXI/; za použití I0%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru; a získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Rf-hodnota
0,25;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol / konc.amoniak/ ( 9,0 : 1,0: 0,10) ·· φφφφ • · < >
φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφ « φ φ « φ φ φ φφφ • φ φφφ φφ φφ φφφφ
Příklad XXXII
Příprava methyleateru kyseliny N-/2S-(4-piperazinyl)propionyl/-4-piperidinyloxyethanové
Stupeň a)
Příprava methylesteru N-(terč.-butyloxakarbonyl-Lalany1)-4-piperidinyloxyethanové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXX; (qtupeň a)); připraví se z N-terc.butyloxy-L-alaninuJ methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové. hydrochloridu; isobutylesteru kyseliny chloromravenčí; a tri ethy laminu’, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,
S t u p e ň b)
Příprava methylesteru kyseliny N-(L-alanyl)-4-piperidinyloxyethanové. trifluoracetátu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2* připraví se z methylesteru kyseliny N( terč.-butyloxykarbonyl-L-alanyl)-4-piperidinyloxyethanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXII/J a za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ,
- 100 v * · « • · · « • · · · · · • · f • · · · i
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(1-benzylpiperazinyl))-propionyl/-4-piperidinyl-oxyethanové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXX* ( Stupeň c)); připraví se z methylesteru kyseliny N-(L-alanyl)-4-piperidinylethanové. trifluoracetátuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad XXXII/; N-ethyldiisopropylaminu; a N-benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)aminu. hydrochloridu; jako výchozích materiálů, žádaná, v nadpiee uvedená sloučenina.
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazin.yl)propionyl/-4-piperidinyloxyethanové
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 3J připraví se intenzivní hydrogenací methylesteru kyseliny N-/2S-(4-0-benzy 1-piperazinyl H-propion,yl/-4-piperidinyl-oxye±hanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad XXXII /; ža použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
- 101 9 9 9999 • 9 9 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9 ·· 9999
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání : 240,0 - 242,0°C(rozklad)
Hmotnostní spektroskopie: (M+H)+ = 363,0*
Rf-hodnota : 0,07;
( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 21
Příprava kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-acetyl/-fenylethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acet,yl/-fenylethanové. trihýdro chloridu,, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 22
Příprava kyselin;/ /3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenyl/-propanové.dihydrochloridu • ·· · ·· ···· ···· · · · , • * * · ··· ··· ·« I
- 102 V nadpi3e uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenyl/-propahové. dihydrochloridu, jako výchozího: materiálu.
Teplota tání : 289,0 - 292,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ - 360,OJ
Rf-hodnota : 0,80;
( obrácená fáze-de3tička RR 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (6:4)
Sloučenina 23
Příprava kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání
Hmotnostní spektroskopie :
263,0 - 265,0°C ( rozklad) m+ = 362,o;
- 103 • 4 4 4
44 4 4
..· J
Příklad XXXIII
Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazinyl)3-(4-methoxyfenyl)-propionyl/-4-piperidinyloxy-ethanové
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny N-( terc.-butylooxykarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy-ethanové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXXJ ( Stupeň a))J připraví se z N-terc.butyloxykarbony 1-0-me thy 1-L-tyrosinuJ methylesteru kyseliny
4-piperidinyloxyethanové. hydrochloridu^ isobutylesteru kyseliny chloromravenčí s triethylaminem* jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny N-(O-methyl-L-tyrosyl)
- 4-piperidinyloxyeth8nové. trifluorecetátu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 2J připraví se z methylesteru kyseliny N-terc,butyloxy karbony 1-0-me thyl-L-t.yrosyl)-4-piperidinyloxyethanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXIII/J a za použití kyseliny trifluoroitové v dichlormethanu; jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, • · · · · · » φ · » · ·
ΦΦΦ ·
- 104
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(1-benzylpiperazinyl)5-3-(4-methoxyfenyl-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXX* ( Stupeň a)); připraví se z methylesteru kyseliny N-(0-methy1-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy-ethsnové» trif luorace tátf získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J /Příklad XXXIII/; Nethyl-diisopropylaminuj a N-benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-aminu, hydrochloridu; jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyselinyiN-/2S-(4-piperazinyl)3-(4-methoxyfeny1)-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 3J připraví se intenzivní hydrogenací methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazinyl)-3-(4-methoxyfenyl) propionyl/-4-piperidinyloxy-ethanové, za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, žádaná, • · · ·
..· I
- 105 v nadpise uvedené slouče^nin^.
Příklad XXXIV
Příprava kyseliny /4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethandiové
S t u p e ň a)
Příprava methylesteru kyseliny /4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl ) -piperidinyl )-piperazin-1 -yl/-ethandiové
Ku suspenzi, připrsvené smíchání 5,0 g (16,3 mMolu), 4-0- terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu. hydrochloridu; a 4,60 ml ( 32,70 mMolu) triethylaminu; v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, přikape se za stálého míchání a chlazení ledem*2,0 g ( 16,30 mMolu) methylesteru kyseliny oxalové.chloridu, a vzniklá reakční směs se míchá dále po dobu dalších 4,0 hodin při teplotě místnosti.
Poté se rekační směs zahustí za sníženého tlaku do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, se organickáTfáze vysuší sírenem sodným, a za sníženého tlaku se zahustí do sucha.
Získá se 5,80 g ( výžěžek 99,80% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
• 9
Rf-hodnota : 0,47J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol /konc.amoniakJ ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
- 106
9-9 »«
Hmotnostní spektroskopie :
Stupeň b)
Příprava kyseliny /4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/- ethandiové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,80 g ( 16,3 mMolu ) methylesteru kyseliny /4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethandiové, ve 100,0 ml tetrahydrofuranu, přidá se 49,0 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.
Poté se ku směsi přidá 49,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs se zahustí za sníženého tlaku do sucha. Získaný zbytek se rozmíchá s absolutním ethanolem, a opět se zahustí do sucha.
Poté se zbytek přečistí chromatografií za použití silikagelu, a směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,2ú), jako elučního činidla.
Získají'se 3,0 g ( výtěžek 53,90% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny·
Rf-hodnota : 0,25J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakJ ( 4,0 : 1,0 : 0,20)
M+ = 341,0
- 107 ·· φ φ · · • · · · φ φ φ φ φ · • φ φ ♦·) φ
Φ Φ 9 Φ *· ·· ·Φ Φ Φ φ Φ φφ Φ···
Příklad XXXV
Příprava kyseliny 4-methoxykerbonyImethyloxy-feny1ethanové
Stupeň a)
Příprava benzylesteru kyseliny 4-methoxykarbonyImethy1oxy-fenyle thanové
Ku suspenzi, připravené smícháním 8,40 g (0,035 molu) benzylesteru kyseliny 4-hydroxyfenylethanové; a
4,80 g ( 0,035 molu) vysušeného uhličitanu draselného; ve 100,0 ml dimethylformamidu, přidá se po 45,0 minutách, kdy byla zmíněná suspenze při teplotě místnosti míchána, pomalu 5,30 g ( 0,038 molu) methylesteru kyseliny bromoctové; a tato reakční směs se zahřívá za stálého míchání po dobu 5,0 hodin na teplotu 80,0°C.
Po skončení výše zmíněné operace se směs míchá ještě dále při teplotě místnosti přes noc. Poté se odfiltruje pevná látka, a matečné louhy se zahustí za sníženého tlaku do sucha.
Zbývající zbytek se přečistí na sloupci se silikagelem, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.
Získá se 7,90 g ( výtěžnost 72,90% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky amorfního charakteru.
Stupeň b)
Příprava kyseliny 4-methoxykarbonylmethyloxy-fenylethanové
- 108 Ve 150,0 ml methanolu,ae při teplotě místnosti, a za přítomnosti 8,0 g hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru; a za tlaku vodíku 0,35 MPa; intenzivně hydrogenuje 7,80 g ( 0,025 molu) benzylesteru kyseliny 4-methoxykarbonyIme thyloxy-fenylethanové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXV/; Po odstranění katalyzátoru se matečné louhy zahustí za sníženého tlaku do sucha.
Získá se 4,70 g ( výtěžek 89,50% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu, pryskyřičného charakteru.
Příklad XXXVI
Příprava 1-jod-2-(4-me thoxyka rbony Ime th,yloxyf enyl)ethanu
Stupeň a)
Příprava 2-(4-me thoxykarbonyIme thyloxyfeny 1)-e thanolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XXXV; ( Stupeň a)); získá se z 2-(4-hydroxyfenyl)-ethanoluj uhličitanu draselného; a methylesteru kyseliny bromoctové; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .
• · ·· ·· • · ·
- 109 • · 9 9
9 9 · · f • · · 9
9 99 «
Stupeň b)
Příprava 1-jod-2-(4-me thoxykarbonyImethyloxyfenyl)ethanu
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 4,16 g ( 19,60 mMolu) 2-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)ethanolu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Fříklad XXXVI/; 5,70 g (21,60 mMolu) trifenylfosfinu; a 1,84 g ( 29,30 mMolu) imidazolu* ve 200,0 ml toluenu, sejpřidá Z8 stálého míchání, při teplotě místnosti; 5,50 g (21,60 mMolu jodu, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti dále po dobu 1,0 hodiny.
Poté se z reakční směsi oddělí sraženina tak, že se odsaje a likviduje. 1Viatečné louhy se za sníženého tlaku zahustí do sucha, a zahřejí s petroletherem.
Ze směsi vypadlý trifenyloxid se odsaje, a matečné louhy se opět zahustí do sucha.
Získá se 2,80 g (55% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surové látky olejovíté konzistence.
Příklad XXXVII
Příprava N-benzy1-N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piper8zin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-aminu
Stupeň a)
- 110 -
Příprava 4-trans-benzyloxvkarbonylaminocyklohexy1isokyanátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,0 g ( 10,80 mMolu) kyseliny 4-trans-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl-karbonové; a 1,10 g ( 10,80 mMolu) triethylaminu; ve 30,0 ml dioxanu, se přidá 2,90 g ( 10,80 mMolu) difenylfosforylazidu; a vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin. Po ochlazení se směs za sníženého tlaku zahustí do sucha.
Získá se 3,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu, který se bez dalšího čištění použije dále.
Stupeň b)
Příprava N-/4-trsns-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/benzyloxykarbonylaminu
Roztok, připravený rozpuštěním 3,0 g (10,80 mMolu) surového 4-trans-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl-isoky8nátu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXVII/; 3,30 g ( 10,80 mMolu) /4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu. hydrochloridu; a 1,10 g (10,80 mMolu) triethylaminu; v 10,0 ml dioxanu, se ponechá stát při teplotě místnosti v klidu po dobu 60,0 hodin. Poté se reakční směs zahustí za sníženého tlaku do sucha, a získaný zbytek se přečistí chromatografií přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol, jako elučního činidla^ 9,0 : 1,0 • ·
111
Získá se 4,10 g ( výtěžek 69,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,50;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/; ( 9,0 : 1,0 )
Stupeň c)
Příprava N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piper8zin.1-yl/-karbonylaminocyklohexvl/aminu methanolu
Ve 100,0 rnlVrozpuštěných 4,^0 g ( 7,50 mMolu) N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl )-piperazin-1-y l/-karbony laminocyklohexy l/-benzyloxykarbonylaminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Bříklad XXXVII/; se intenzivně hydrogenuje za použití 10,%ního palladia n8 aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Získá se 3,30 g ( výtěžek 100% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, amorfního charakteru.
Rf-hodnota: 0,10;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol /konc.amoniak J ( 9,0 : 1,0: 0,10)
Stupeň d)
- 112 • · ·flfl · fl fl ' • flfl · «· flfl ·· flflflfl • flfl ·
..· I
Příprava N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-(1-teřc.-butyloxykarbonyl )-piperidih,yl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-aminu
Směs 3,30 g ( 8,10 mMolu) N-;/4-.±rans-/4-(4( 1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl)-karbonylaminocyklohexyl/-aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad XXXVII/; a 0,90 g ( 8,10 mMolu) benzaldehydu, ve 100,0 ml methanolu, s§y-Éyá^Blnuje za přítomnosti Raneyova niklu, při teplotě 50°C, a tlaku 0,35 MPa vodíku.
Získaný surový produkt se přečistí chromátogrsfií přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ( 100,0 : 4,50 : 0,45 ); jako elučního činidla.
Získá se 2,10 g ( výtěžek 52,20% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,65;
( silikagel; smě3 dichlormethan/ methanol /konc.amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )'
Příklad XXXVIII
Příprava butylesteru kyseliny 2-(4-isokyanat-fenoxy)ethanové
Za stálého míchání a chlazení se smíchá 240,0 ml ( 0,462 mMolu) 1,93 molárního roztoku fosgenu v toluenuypři teplotě 0°C, s roztokem 40,0 g ( 0,154 mMolu) benzylesteru kyseliny 2-(4-aminofenoxy)-octové, ve ·· ···· • · · • · ♦ * · ·
450,0 ml toluenu tak, aby vzájemné míšení probíhalo pomalu. Po skončené*. výše zmíněné operaci, ae chlazení přeruší, a reakční směs ae zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem na olejové lázniypo dobu 3,50 hodiny.Poté ae olejová lázeň odstaví, a směs se míchá přes noc, přičemž se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti. Poté se za vakua oddestilujetoluen.
Získá se 43,70 g ( výtěžek 100,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surové látky, olejité konzistence.
Příklad XXXIX
Příprava benzylesteru kyseliny 2-(4-aminofenoxy)ethanové
Stupen a)
Příprava benzylesteru kyseliny 2-(4-nitrofenoxy)ethanové
Ve 300,0 ml dimethylformamidu se rozpustí 27,60 g ( 0,20 molu) 4-nitrofenolu; a po přidání 27,60 g(0,20 molu) vysušeného uhličitanu draselného, se vzniklá reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 45,0 minut. Poté se ku směsi přikape za stálého míchání
50,40 g ( 0,22 molu = 34,90 ml) benzylesteru kyseliny bromoctové, a poté se vzniklá suspenze zahřívá po dobu 5,0 hodin na teplotu 80,0°C ( teplota olejové lázně)·
- 114
4444
4444 • 99 • 4 • * · • 4 4·
Poté se olejová lázeň odstaví, a suspenze se míchá dále ještě 15,0 hodin, přičemž teplota reakční směsi se pomalu vytemperuje až na teplotu místnosti.
Nerozpustné anorganické sole se odsají, a matečné louhy se za vakua zahustí do sucha.Získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu, a po dvojnásobném promytí s vodou, se roztok vysuší se síranem sodným, zfiltruje, a zahustí.
Vypadlý produkt se nasuspenduje do etheru, a odsaje .
Získá se 55,40 g ( výtěžek 96,40% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
S t u p e ň b)
Příprava benzylesteru kyseliny 2-(4-aminofenoxy)ethanové
V 1.200 ml methanolu rozpuštěných 27,0 g ( 0,094 mMolu) benzylesteru kyseliny 2-(4-nitrofenoxy)-ethanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XXXIX/J se hydrogenuje za přítomnosti 5,0 g rhodia na aktivním uhlí, při teplotě místnosti, a tlaku 3KPa vodíku. Po 2,0 hodinách, kdy už není zaznamenávána žádná spotřeba vodíku, se katalyzátor odsaje, a matečné louhy se za vakua zahustí do sucha.
Zbytek se nasuspenduje do cca 300,0 ml dichlormethanu, a po zfiltrování se zahustí suspenze do sucha.
Získá se 19,90 g ( výtěžek S2,3O% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
- 115 ·· «φφφ
Φφφ · φφφ φ φ φ · • φ φ φ φφ φφ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ
Př ί k 1 a d XL
Příprava N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazinu. dihydrochloridu
Stupeň a)
Příprava N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-ethoxykarbonyl-piperazinu. hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 9,40 g
1-benzyl-3-pyrrolidinonu; 8,80 g ethylesteru kyseliny piperazin-N-karbonové; 8 3,0 ml kyseliny octové,' ve 100,0 ml tetrahydrofuranu, přidá se po částech
14,50 g natriumtriacetoxyborohydridu, a vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. K této réakční směsi se přidá roztok uhličitanu sodného, a vodná fáze se vytřepe s ethylacetátem.
Organická fáze se vysuší se síranem sodným, a po přidání malého množství methanolu se upraví pH réakční směsi s etherickým roztokem chlorovodíku na pH 3,0; a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.
Zbylý zbytek se rozetře s acetonem, a odsaje.
Získá se 15,40 g ( výtěžek 87,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,56;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Stupeň b) ·· ···· »♦· · ·· «·»·
- 116 » · · ♦ · · · • * · · ·« * · · * · · • · · · 9 ·
·· 9
Příprava Ν-( 1-benzy1-3-pyrrolidinyl)-piperazinu. dihydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 21,40 g N-Obenzyl-3-pyrrolidinyl)-N-e thoxykarbony1-piperazinu. hydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně a); /Příklad XL /; ve 200,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se zahřívá v autoklavu při teplotě 130,0°C po dobu 8,0 hodin.
Poté se reakční směs přefiltruje přes aktivní uhlí, a roztok se za sníženého tlaku odpaří.Zbytek se rozoře s acetonem, a odsaje.
Získá se 16,50 g ( výtěžek 91,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota: 0,58;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;
( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
Příklad XLI
Příprava kyseliny 1-(3-ethoxykarbonyl-propyl)-pipe ridin-4-yl- karbonové
Stupeň a)
Příprava benzylesteru kyseliny 1-(3-ethoxykarbony1propyl)-piperidin-4-yl-karbonové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,20 g benzylesteru kyseliny 4-piperidinyl-karbonové; 1,95 g ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
- 117 • · » « » « ·· · • · ethyleateru kyseliny 4-brombutanové; a 2,22 g triethy laminu; ve 25,0 ml chloroformu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Poté se přidá k reakční směsi ještě 0,50 ml ethylesteru kyseliny 4-brombutanové; a směs se zahřívá dále po dobu 3,0 hodin; a poté se vytřepe mezi dichlormethan, a 0,5M roztok hydroxidu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze^se organická fáze vytřepe s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Poté se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak ( 9 : 1,0 : 0,1); jako elučního činidla.
Získá se 2,70 g ( výtěžek 81,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovíté konzistence.
Rf-hodnota : 0,14ζ ( silikagel; směs ethylacetát/ cyklohexan ( 1, 0 : 2,0 )
Stupeň b)
Příprava kyseliny 1-(3-ethoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-karbonové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,70 g benzy1esteru kyseliny 1-(3-ethoxykarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-karbonové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);/Příklad XLI/J ve 40,0 ml ethanolu, se hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku 0,35 MPa vodíku, za použití 0,40 g palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
- 118 ·· 9999
9999
9
9
9 •
9
Po odfiltrování katalyzátoru ae rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc,amoniak; jako elučního činidla, ( 4,0 : 1,0 : 0,20).
Získá se 1,70 g ( výtěžek 85,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,10;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak J ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Příklad XLII
Příprava 4-/2-(karboxy)-ethyl/-1-/(ethoxykarbonyl)me thyl/-piperidinu
Stupeň a)
Příprava 4-/2-Cfeenzyloxykarbonyl)-ethyl/-piperidinu
Směs 9,70 g 4-(2-karboxyethyl)-piperidinu.hydrochloridu ( teplota tání: 240,0 - 250,0°C; připraveného hydrogenací kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylové v kyselině octové, za přítomnosti oxidu platičitého; a následným zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou); 30,0 ml benzylalkoholu; 3,0 g kyseliny p-toluensulfonové; a 50,0 ml toluenu, se zahřívá po dobu 1,50 hodiny na vodní lázni. Poté se reakční směs za sníženého tlaku zahustí, a získaný zbytek se vnese do • · ·
4
4
- 119 ledem vychlazené vody ( 50,0 ml); a vytřepe ae a terč.butyl-me thyle therem.
Po oddělení vodné a organické fáze, ae vodná fáze zalkalizuje, a vytřepe ses terc.butyl-methy1etherem. Získaný extrakt ae promyje a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší ae, a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.
Získá ae 9,0 g ( výtěžek 73,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,18* ( silikagel; aměa dichlormethan/ methanol/konc.amoniak !
( 95,0 : 5,0 : 1,0 )
Stupeň b)
Příprava 4-/2-(benzyIoxykarbony1)-e thyl/-1-/(ethoxykarbonyl)-methyl/-piperidinu
Ku směsi 9,0 g 5-/2-(benzyloxykarbonyl)-ethy1/piperidinuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XLII/; a 5,20 g N-ethyldiisopropylaminu; v 70,0 ml acetonitrilu, se za stálého míchání, a chlazení ledem, přikape 6,35 g ethylesteru kyseliny bromoctové, ve 20,0 ml acetonitrilu; a vzniklá reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se rychle vytřepe mezi terč.butyl-methylether, ledem vychlazenou vodu^a 10,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného.
Po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze promyje ledem vychlazenou vodou, a nasyceným
- 120 ·· ···· • · · • · · • · · • · · · • · ·· roztokem chloridu sodného, poté se vysuší, a rozpouštědlo ae za sníženého tlaku odpaří.
Získá se 10,50 g ( 83,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota: 0,84;
( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc,amoniak J ( 95,0 : 5,0 : 1,0 )
Stupeň c)
Příprava 4-/2-(karboxy)-ethyl/-1-/(ethoxykarbonyl)methyl/-piperidinu
Ve 150,0 ml tetrahydrofuranu, se hydrogenuje při teplotě místnosti, a při tlaku 0,35 MPa vodíku;10,0 g
4-/2-(benzyloxykarbonyl)-ethyl/-1-/(ethoxykarbonyl)methyl/-piperidinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad XLII/; za přítomnosti 1,30 g palladia na aktivním uhlí. Poté je rozpouštědlo za sníženého tlaku ze směsi odpařeno, a získaný zbytek se překrystalizuje z diethyletheru, za přítomnosti malého množství acetonu.
Získá se 5,80 g ( výtěžek 79,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 65,0 - 67,O°C.
Příklad XLIII • · • 4 ·
- 121 ·· 4
4 ·
44
Příprava 4-/2-(karboxy )-e thyl/-1-// (cyklohexyloxykarbony 1)-methyl/-piperidinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XLIi; ( Stupek)); se připraví žádaná, v nadpise uvedená sloučenina tak, že se místo ethylesteru kyseliny bromoctové, použije v reakci cyklohexylester kyseliny bromoctové ( teplota varu: 102,0 - 104,0°C při tlaku 1,60 KPa, připraveného reskčí chloridu kyseliny bromoctové s cyklohexanolem, ve směai pyridin/ethylacetát, za přítomnosti katalytického množství 4-diraethylaminopyridinu ),
Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání : 85,0 - 88,0°C
Příklad XLIV
Příprava kyseliny trans-4-//4-/1-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-pipera zin-1-yl/-karbonyl/· cyklohexankarbonové
Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny trans-4-//4-/1-(terc.buty loxykarbonyl )-piperidin-4-yl/-pipera zin-1-yl/ ka rbonyl/-cyklohexankarbonové
Směs 1,68 g N-/1-(terč.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazinu; 1,0 g monoethylesteru • · • · ♦ • · ··· ♦ • · · • · ·
tr8ns-4-cyklohexandikarbonové kyseliny; 1,93 g 2(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluroniumtetrafluorborátu; a 1,50 g triethylaminu; ve 40,0 ml bezvodého dimethylformamidu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté se reakční směs za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylacetát.
Po oddělení organické a vodné fáze se organická fáze promyje s nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší^ a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.
Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak ( 20,0 : 1,0 : 0,10), jako elučního činidla.
Získá se 2,10 g ( výtěžek 95% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,87;
( silikagel; dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;
( 4,0 : 1,0 : 0,20)
Stupeň b)
Příprava kyseliny trans-4-//4-/1-(terč.-butyloxykarbonyl )-piperidin-4-yl/-pipera zin-1-yl/-karbony1/cyklohexahkarbonové
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 24 J připraví se z ethylesteru kyseliny trans4-//4-/1-(terč.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexankarbonové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);
·· ·φφ φ / Příklad XLIV/; zmýdelněním s hydroxidem lithným, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Hmotnostní spektroskopie : ÍM+H)+ = 424,OJ
Rf-hodnota : 0,24;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Příklad XLV
Příprava 1-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-4-/(piperidin4-yl)-karbonyl/-piperazinu. trihydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 1 -(1-benzyl-piperidin-4-yl)-4-//1-(terč.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-karbonyl/-piperazinu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, u které není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII; ( Stupeň a))J tak, že zbytek z reakce se přechromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak ( 9,0 : 1,0? 0,10)*, jako elučního činidle.
Rf-hodnota :
o,4o;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
- 124 φφ φφφφ
ΦΦ ·· ·· « t φ • · φ φ φ • φ φ φφ φ · • · φ φ φφφ φφφ φφ ·
Stupeň b)
Příprava 1-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-4-/(piperidin4-yl)-karbonyl/-piperazinu. trihydrochloridu
Suspenze, připravená smícháním 1,70 g 1-0benzyl-piperidin-4-yl)-4-//1-(ter σ, -butyloxykarbony1)piperidin-4-yl/-karbonyl/-piperazinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J/Příklad XLV/J ve 20,0 ml dioxanuj 400,0 ml methanolu, a 50,0 ml etherického roztoku chlorovodíku, se míchá při teplotě místnosti,, po dobu 1,0 hodiny.Poté se přidá ku reakční směsi tolik vody, až se získá čirý roztok.
Po 2,0 hodinách se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, a zbylý zbytek se vysuší.
Získá se 1,80 g ( výtěžek 100% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 326,0 - 330,0°C
Hmotnostní spektroskopie: M+ = 370,OJ
Rf-hodnota : 0,52J ( silikagelJ směs dichlormethan/ methanol/ konc.amoniak J ( 4,0 : 1,0 : 0,20)
Příklad XLVI
Příprava terč.-butylesteru kyseliny /4-(aminomethyl) piperidin-1-yl/- ethanové ·· ···· ·· • · • · • · ··· ···
- 125 ·· ···· • · · • · · · • · · · • fl ·· • · ··· >
• · • · ·
Stupeň a)
Příprava terc.-butylesteru kyseliny /4-(aminokarbonyl)piperidin-1-yl/-ethanové
Směs 9,0 g piperidin-4-karbon8midu; 11,30 g terc.butylesteru kyseliny bromoctové; a 10,40 g uhličitanu draselného; ve 100,0 ml acetonu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.Poté se rozpouštědlo z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku, a zbylý zbytek se rozpustí ve vodě. Vodná fáze se vytřepe s ethylacetátem; a po oddělení vodné a organické fáze se organická fáze vysuší, a rozpouštědlo se za snaženého tisku odpaří.
Získaný surový produkt se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methenol/ konc.amoniak ( 9,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.
Získá se 15,0 g ( výtěžek 88,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,47;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Stupeň b)
Příprava terč.butylesteru kyseliny /4-(aminomethyl)piperidin-1-yl/- ethanové
Ku 20,0 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu, přikape se roztok, ^řiprevený rozpuštěním 2,42 g
- 126 • · · · • · · ftft · · • * ftft · terč.-butylesteru kyseliny /4-(aminokarbonyl)-piperidin-1-yl/-ethanové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad XLVI/; ve 30,0 ml tetrahydrofuranu; a vzniklá reakční směs se zahřívá ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté se přidá ku směsi 10,0 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu, a reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem dále 5,0 hodin. Poté se přidá ku směsi voč8, a směs se vytřepá s ethylacetátem.
Po oddělení vodné a organické fáze se vodná fáze za sníženého tlaku odpaří, a zbylý zbytek se chromátňgrafuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methsnol/konc.amoniak,(4,0 : 1,0 : 0,25), jako elučního činidla.
Získá se 0,95 g ( výtěžek 42% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,11;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10)
Příklad' XLVII
Příprava methylesteru kyseliny /4-(karboxymethyloxy)1-piperidyl/-e thanové
Stupeň a)
- 127 • · · · · · » · · » · · ·· · ·
Příprava methylesteru kyseliny /4-(terc.-butyloxykarbonyl-me thyloxy )-1 -piperidyl/-ethanové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g terc.butvlesteru kyseliny 4-piperidyl-oxyethanové; a
3,90 ml N-ethyl-diisopropylaminu; ve 40,0 ml methanolu, přidá se při teplotě 0°C; 2,20 ml methylesteru kyseliny bromoctové.Vzniklá reakční směs se míchá dále při teplotě 0°C po dobu Ίθ,θ minut, a poté při teplotě místnosti ještě 72,0 hodin.
Poté se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo; a získaný surový produkt se chromatografuje se silikagelem, za použití směsi dichlormethan/me thanol/konc. amohiak; ( 16,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.
Získá se 4,19 g ( výtěžek 64,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota: 0,75;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0: 0,10)
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny /4-(karboxy-methyloxy )-1-piperidyl/-ethanové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,52 g methylesteru kyseliny /4-(terč.-butyloxykarbonyl-methyloxy)1-piperidyl/- ethanové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XLVII/; v 10,0 ml kyseliny trifluoroctové; a v 10,0 ml dichlormethanu, se míchá přm teplotě místnosti po dobu 4,0 • 9 9999
9 · » · · • · · · • * «· *
- 128 hodin. Poté se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo, a získaný zbytek, ku kterému se přidá 8,80 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, se opět odpaří. Po přidání 40,0 ml acetonu vypadne sraženina, která se odsaje a vysuší.
Získá se 1,55 g ( výtěžek 66,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodhota :
0,21;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
Příklad XLVIII
Příprava ethylesteru kyseliny 1-(2-amino-ethy1)-4piperidin-karbonové
Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny 1-/2-(dibenzy lamino)· ethyl/-4-piperidin-karbonové
Roztok, připravený smícháním 4,60 ml ethylesteru kyseliny 4-piperidin-karbonové; 9,07 g N( 2-chlor-ethyl)-dibenzylaminu; a 10,30 ml N-ethyldiisopropylaminu; ve 20,0 ml methanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin.
Poté se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo, ajzískaný surový produkt se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlor• · ····
- 129 -
methan/methanol/konc.amoniak ; (16,0 : 1,0 ? 0,10); jako elučního činidla.
Získá se 7,90 g ( výtěžek 69,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,64;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Stupeň b)
Příprava ethylesteru 1-(2-amino-ethyl)-4-piperidinkarbonové kyseliny, hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 7,90 g ethylesteru kyseliny 1-/2-( dibenzylamino)-ethyl/-4-piperidin-karbonové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad XLVIII/; ve 100,0 ml ethenoluj a v 21,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se hydrogenuje vodíkem, při teplotě 50°C, a tlaku 3KPa vodíku, za přítomnosti 1,0 g palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru·
Po odfiltrování katalyzátoru z reakční směsi se rozpouštědlo ze sníženého tlaku odpaří. Zbylý zbytek se rozetře s acetonem, a odsaje,
Získá se 3,50 g ( výtěžek 71,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 128,0 - 130,0°C
0,12;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/ kond.amoniak;
( 9,0 : 1,0: 0,10 )
Rf-hodnota
- 130 · 9 9
Příklad IL
Příprava kyseliny trans-4-/N-(terč.-butyloxykarbonylme thy1)-N-(fenylsulfonyl)-aminomethyl/-cyklohexankarbohové
Stupeň a)
Příppava methylesteru kyseliny trsns-4-(aminomethyl)cyklohexan-karbonové
Směs, připravená smícháním 15,70 g kyseliny trans-4-(aminomethyl)-cyklohexankarbonové; ve 150,0 ml etherického roztoku chlorovodíku; a 1,000 ml absolutního methanolu; se míchá při teplotě místhosti po dobu 20,0 hodin. Poté se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo, a získaný zbytek se rozetře s etherem, a poté se odsaje.
Získá se 19,60 g ( výtěžek 94,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 178,0 - 180,0°C
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny trans-4-/N-(fenylsulf ony1)-aminome thyl/-cyklohexan-karbonové
Ku směsi, připravené smícháním 10,40 g methylesteru kyseliny trans-4-(aminomethyl)-cvklohexankarbonové, získané v rámci předcházejícího, výše
- 131 • ·· » popsaného Stupně a); /Příklad IL/; a 150,0 ml pyridinu; ve 100,0 ml tetrahydrofuranu, se přikape 9,70 g chloridu kyseliny benzensulfonové; a vzniklá reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku,se zbývající zbytek rozmíchá několikráte s vodou, a odsaje .
Získá se 8,10 g ( výtěžek 52,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,64;
( silikagel; směs dichlorme than/me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0: 0,10 )
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny trans-4-/N-(terc.butyloxyksrbony lme thyl )-N- (fenylsulfonyl)-aminomethyl/-cyklohexan-karbonové
Suspenze, připravená smícháním 3,11 g methylesteru kyseliny trans-4-/N-(fenylsulfony1)-aminomethyl/-c,yklohexan-karbonové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad IL/;
,95 g terč.butylesteru kyseliny bromoctové; a 0,40g uhličitanu draselného; v 50,0 ml acetonu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Poté se ku reakčni směsi přidá dalších 1,95 g terč. -butylesteru kyseliny bromoctové, a směs se dále zahřívá po dobu 4,0 hodin. Poté se pevná látka odsaje, a filtrát se za sníženého tlaku zahustí.
- 132 φφφ • ♦ φ • · φ φ φ φφ φ·
Zbytek se vytřepe mezi ethylacetát/vodu, a po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze vysuší, a odpaří.
Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi cyklohexan/ethylacetát, ( 4,0 : 1,0); jako elučního činidla.
Získá se 3,90 g { výtěžek 91,0% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání :
119,0 - 121,0°C
Rf-hodnota : 0,32;
( silikagelj směs cyklohexan/ ethylacetát; (4,0 : 1,0 )
Stupeň d)
Příprava kyseliny trans-4-/N-(terč.-butyloxykarbony1me thyl) -N- (f eny lsulf onyl) -aminome thy]/-cyklohexan- karbonové
Roztok, připravený smícháním 2,13 g methylesteru kyseliny trans-4-/N-(terč.-butyloxykarbony1-methyl)-N( fenylsulfonyl)-aminomethyl/-cyklohexan-karbonové; a 0,63 g hydroxidu lithného. hydrátu,* ve 40,0 ml tetrahydrofuranu, a 50,0 ml vody, se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin. Poté se vzniklá réakční směs zneutralizuje 3 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, a tetrahydrofuran se ze směsi odpaří.
Vodná fáze se vytřepe s ethylacetátem, a po oddělení obou fází se organická fáze vysuší, a odpaří.
Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi c,yklohexan/e thylace tát, (1 ,0 : 2,0),’ jako elučního činidla.
- 133 ·· · ···
Získá se T,55 g ( výtěžek 75,0% theorie), žádané., v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 129,0 - 132,0°C
Rf-hodnota : O,59J ( silikagel; směs cyklohexan/ ethylacetát; (1,0 : 2,0)
Příklad L
Příprava N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazinu
Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, u které není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, se připraví z N-methyl-piperid-4-onu; a N-benzyl-piperazinu; reduktivní alkylací aminoskupiny s tetrahydroboritaném kyanosodným v methanolu, a následným odštěpením chránící benzylové skupiny s vodíkem, za přítomnosti palladia na aktivním uhlí.
Rf-hodnota : 0,20;
( silikagel; směs dichlormethan/methanol/ konc. amoniak; (4,0 : 1,0 : 0,25)
Příklad LI
Příprava terc.butylesteru kyseliny /1-(2-karboxye thy1)-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-ethanové
- 134 • * « · · · • · 9 • 99 «·« · • · • · 9
Stupeň a)
Příprava terč.-butyleateru kyseliny (1-benzyl-4hydroxy-piperidin-4-yl)-ethanové
Ku 42,0 ml, 1,50 molárního roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu; v 75,0 ml absolutního tetrahydrofuranu, přikape se při teplotě minus 70,0°C; 8,90 ml terc.-butylesteru kyseliny octové, a vzniklá reakční směs se míchá 10,0 minut při teplotě minus 70,tí°C; a po skončení této operace se ku směsi přikape 9,40 ml N-benzyl-piperió-4-onu.
Po uplynutí 30,0 minut, kdy je reakční směs chlazena na minus 70,Ó°C, se chladící lázeň odstaví, a až do vytemperování na teplotu mnístnosti, se směs stále míchá.
Poté se reakční směs nalije do 100,0 ml vody; s vzniklá vodná fáze se několikráte vytřepe s ethylacetátem. Přečištěné organické fáze se promyjí 3 roztokem nasyceného chloridu sodného, poté se vysuší se síranem sodným, a následně se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku.
Získá se 16,10 g ( kvantitativní výtěžek) ;£ádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě surového produktu.
Teplota tání : 56,O°C
Rf-hodnota : 0,49^ ( silikagel; 3měs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0: 0,10)
Stupeň b) fl· flflflfl
- 135 fl ·
Příprava terč.butylesteru kyseliny (4-hydroxy-piperidin-4-yl)- ethanové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,60 g terč, butylesteru kyseliny (1-benzy1-4-hydroxy-piperidin4-yl)-ethanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad LI/; ve 20,0 ml methanolu, se hydrogenuje při teplotě 50°c; za tlaku vodíku 3KPs,· a za přítomnosti 0,30 g palladia na aktivním uhlí.Po odfiltrování katalyzátoru, se získaný filtrát odpaří za sníženého tlaku, a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0 : 0,10;až 4,0 : 1,0: 0,25); jako elučního činidla.
Získá se 0,98 g ( výtěžek 88,0% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání :
97,0 - 99,O°C
Rf-hodnota : 0,42;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
Stupeň c)
Příprava terč.butylesteru kyseliny /1-/2-(methoxykarbonyl )-e thy l/-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-ethanové
Analogickým postupem.^ popsaným dále v rámci Příkladu 8J připraví se z terč.-butylesteru kyseliny (4r’.hydroxy-piperidin-4-yl)-ethanové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b);
- 136 • * • ·· · / Příklad LI/; v kvantitativní/^ýtěžku, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Rf-hodnota : 0,55J ( silikagel;směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0: 0,10 )
Stupeň d)
Příprava terč.butylesteru kyseliny /1-(2-karboxyethyl)-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-eth8nové
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 22; připraví se z terč,-butylesteru kyseliny /1-/2-( methoxykarbonyl)-eth,yl/-4-hydroxy-piperidin4-,yl/-ethanové; získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně.c); /Příklad LI/; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, v kvantitativním výtěžku. Hmotnostní spektroskopie : M+ = 287,O;
Rf-hodnota :
0,25;
( silik8gei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
- 137 ·» ·« ‘ * ·· · ·· ·
Příprava finální ch produktů
Příklad 1
Příprava dihydrochloridu kyseliny /4-trans-/3-/4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-propionyl/-amino/cyklohexankarbonové
Roztok, připravený rozpuštěním 0,22 g (0,00058 molu) methylesteru kyseliny /4-trens-/3-/4-(piperidiny 1)-pipera zin-1-yl/-propi ony1/-amino/-cyklohexankarbonové, ve 20,0 ml , na polovinu zředěné koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se ponechá stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, a poté se zahustí za vakua do sucha.
Zbývající zbytek se rozmíchá s acetonem, a znovu se zahustí do sucha.Zbytek se rozetře s acetonem, odsaje, a vysuší.
Získá se 0,21 g ( výtěžek 82,700 theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny
Teplota tání : 286,0 - 288,0°C
Rf-hodnota : 0,1Q* ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0: 0,25 ) φφ φφφφ • φ φφφφ
- 138 Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1; výše, lze připravit i následující sloučeniny :
Sloučenina 1
Příprava kyseliny /3-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl-amino/-cyklohexyl/-propanové.
dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-trans-/4-( piperidinyl)-piperazin-1-yl)-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u jmenované sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 318,0 - 320,0°C
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 366,o;
Rf-hodnota : 0,10* ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 2
Příprava kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-melonylamino/-cyklohexankarbonové.dihydrochloridu ·· ····
- 139 9 9
9· 9
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(piperidinyl)-piperazin-1-yl/-malonylamino/-cyklohexsnkarbonové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání : 256,0 - 258,0°C
Hmotnostní spektroskopie : M = 380,OJ
Rf-hodnota : 0,07;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
(4,0:1,0: 0,20)
Sloučenina 3
Příprava kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-piperidin- propanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinpropanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Rf-hodnota
Teplota táni : 281,0 - 283,0°C
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 335,OJ
0,10;
( silikagelJames dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0: 0,20 ) • φ φ
- 140 φφ • φ • φ φφφ φ
φ φ φφφ
Sloučenina 4
Příprava kyseliny /4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin1 -yl/-karbonylamino/-piperidinethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Hmotnostní spektroskopie :
M+ = 353,OJ
Rf-hodnota : 0,1 OJ ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniakJ ( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 5
Příprava N-/4-//4-(4-piperidiny1 )-piperazin-1-yl/karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu.trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použiti methylesteru 4-/4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání :
282,0 - 284,0°C ( rozklad) • · · • · · • ·· · * • · ·· ·
- 141 ·· ····
999
Hmotnostní spektroskopie : M+ - 367,O;
Rf-hodnota : 0,60ζ ( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného ( 6,0 : 4,0 )
Sloučenina 6
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbony1/-3-(4-piperidinyl)- propanové, dihydro chloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-.yl/-karbonyl/-3- (4-piperidinyl^propanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání : 293,0 - 294,0°C ( rozklad)
Rf-hodnota : 0,57;
( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného ( 6,0 : 4,0 )
Sloučenina 7
Příprava N-acety1-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu.dihydrochloridu • ft «ftftft
- 142 • ftft • ·
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-//4-(4-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-betaalaninu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 409,OJ
Rf-hodnota : 0,70;
( obrácená fáze.destička RP 18 ) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného ( 3,0 : 2,0 )
Sloučenina8
Příprava N-methy1-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperezin1-yl)-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví za použití methylesteru N-methyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-betaalaninu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 9
Příprava N-///4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-(piperidin-4-yl)-karbonyl/-beta-alaninu.dihvdrochloridu ·· 4444
- 143 • · 4 • · · • · · 4 ·· • 4 ·
4
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použitÍTmethylesteru N-///4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-ksrbonyl/^piperidin-4-yl)-karbonyl/beta-alaninu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání : 272,0 - 274,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 395,OJ
Rf-hodnota : 0,20;
( silikagel;směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
(2,0:1,0: 0,25 )
Sloučenina 10
Příprava N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-piperidinyl/-glycinu.trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glyčinu.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 11
Příprava N-methyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu. trihydrochlóTidu ·· ····
- 144
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-methyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu.
trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 12
Příprava N-acetyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl)-piperidinyl/-glycinu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-8cetyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 13
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-4-(4-piperidinyl)- butanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připra-r ví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonyl/-4-(4-piperidinyl)butanové, dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
145
Teplota táhí : 296,0 - 298,0°C(rozklad)
Rf-hodnota : 0,45;
( obrácená fáze-d£stičk8 RP 18)} směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (6:4)
Sloučenina 14
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-acetyl/-4-piperidinyloxyethanové, trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinyloxyethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
ž ádané. sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.
Hmotnostní spektroskopie
M = 366,o;
Rf-hodnota : 0,24;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 15
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové. trihydrochloridu ·· ····
- 146 • · ·44 4
4 9
9 9 • ·*· · • ·
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 352,OJ
Rf-hodnota : 0,1 5J ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 16
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-acetyl/-piperazinethanové. tetrahydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-acetyl/-piperazine thanové.tetrahydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakáteru.
Hmotnostní spektroskopie :
(m+h)+ - 354,o;
Sloučenina 17 ·· ···· • · · • · · · • · · · ·· ·· ·
- 147 ·· *·«·
Příprava kyseliny /4-trans-//4-(4-piperidiňyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-amino/- cyklohexankarbonové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-//4( 4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-amino/cvklohexanksrbonové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 352,Oj
Rf-hodnota : 0,85;
( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)
Sloučenina 18
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1 -yl/-ace tyl/-3-(4-piperidinyl)-propanové.trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyi )-piperezin-1-yl/-acetyl/-3-(4-piperidinyl·}propanové, jako výchozího materiálu.
Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.
• · · · · · • · · · • · · ·· · · ·· · • · · · · ··· • · · · · ······ • · · · · · · ·
- 148 - ·· ...........
Hmotnostní spektroskopie : (’M+H)+ = 367,0;
Rf-hodnota : Ο,63ζ ( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)
Sloučenina 19
Příprava kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-acetyl/-fenoxy/-ethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny/4-//-4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/-fenoxy/-ethanové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání : 265,0 - 270,0°C( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 362,OJ
Rf-hodnota : 0,075J ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 20
Příprava kyseliny /3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, dihydrochloridu · 9 9 9 9
9999
- 149
Rf-hodnota : O,75J ( obrácená fáze- destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (6:4)
Sloučenina 24
Příprava N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1yl/-karbonyl-aminocyklohexyl/-glycinu. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,se připraví za použití methylesteru N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbohylaminocyklohexyl/-glycinu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Žádaná sloučenina . se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.
Hmotnostní spektroskopie :
(M+K)+ = 368,O;
Rf-hodhota : 0,095;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
S loučenina 25
Příprava N-/4-tran3-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1al/-karbonylaminocyklohexyl/-sarkosinu.trihydrochloridu • · • · · ·
- 150
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminohexyl/-sarkosinu. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 26
Příprava N-acetyl-N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-glycinu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-trans-/4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-glycinu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 27
Příprava N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonylaminofenyl/-glyčinu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glyčinu.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
• · • · • ·
- 151 Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.
Hmotnostní spektroskopie :
/M+H/+ = 362,O;
Sloučenina 28
Příprava N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonylaminofenyl/-3arkosinu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-/4-(4- piperidinyl) piperezin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-sarkosinu.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 29
Příprava N-acetyl-N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylaminofenyl/-glyčinu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-ecetyl-N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
• · · ·
- 152
Sloučenina 30
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-3-(piperidin-4-y1-oxy)-prop8nové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-3-(piperidin-4-y1-oxy)propanpvé. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání : 288,0 - 29O,O°C( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie: M+ - 368,OJ
Rf-hodnota : 0,65;
( obrácená fáze-destičks RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)
Sloučenina 31
Příprava kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocykloheyloxy/-ethanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidiny1)-pipera zin-1-yl/-karbony laminocyklohexyloxy/ethanové.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
• ·
153
Teplota tání : 290,0 - 296,0°C (rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 369,OJ
Rf-hodnota : O,75J ( obrácená fáze-destička RR 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodnéhoj (3:2)
Sloučenina 32
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-(piperidin-4-y1-oxy)-ethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidiny 1)-piperazin-1-yl/-karbony 1/-(piperidin-4-y1-oxy)ethanové, dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 33
Příprava N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-(piperidin-4-y1)-karbonyl/-gly činu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethýlesteru N-//4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-y1/-karbonyl/-(piperidin-4-y1)-karbonyl/-glycinu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
- 154 Teplota tání : 276,0 - 278,0°C(rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 382,O;
Rf-hodnota : 0,21J ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0: 0,25 )
Sloučenina 34
Příprava N-benzyl-N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-benzvl-N-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glyčinu.di hydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 35
Příprava kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/-ethanové.dihydrochloridu • · · φ · ·
- 156
Sloučenina 37
Příprava kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-propané. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethyleateru kyseliny 3-/4-//4-(4-piperi dinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-propanové. dihydrochloricu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání : 190,0 - 192,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 377,OJ
Rf-hodnota : 0,55^ ( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)
Sloučenina 38
Příprava kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-fenoxy/-propanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenoxy/-propanové.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
·· ···· ·· ····
- 155 -
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití terč.-butylesteru kyseliny /4-trans-/4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexy loxy /-ethanové , jako výchozího materiálu.
Teplota tání : 290,0 - 296,O°C( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie: (M+H)+ = 369,OJ
Rf-hodnota : 0,75;
( obrácená fáze-destička RP 18) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodnéhoJ (3:2)
Sloučenina 36
Příprava kyseliny /3,4-//4-piperidinyl)-piperazin1 -yl/-karbony lamino/-fenylendioxy /-di ethanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dimethylesteru kyseliny /3,4-//4-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenylendioxy/diethanové.dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Teplota tání :
Hmotnostní spektroskopie:
70,0 - 80,0°C ( rozklad ) (M+H)+ = 435,O;
- 157
Teplota tání : 277,0 - 280,0°C( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 362,OJ
Rf-hodnota : 0,45) ( obrácená fáze-destička RP 18)) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného) (3:2)
Sloučenina 39
Příprava kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1 -yl/-karbonylamino/-fenyle thanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-yl/-karbonylsmino/-fenylethanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 40
Příprava kyseliny /4-trans-//4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-ethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-ethanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
• ·· ·
- 158 Sloučenina 41
Příprava N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-fenyl/-beta-alaninu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připlaví za použití ethylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl/-karbon.yl/-fenyl/-be ta-alaninu. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
,ádan' sloučenin se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 361,0*
Rf-hodnota : 0,52;
( obrácená fáze-destička RP 18)) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)
Sloučenina 42
Příprava N-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-fenyl/-beta-alaninu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru N-/3-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbpnyl/-fenyl/-beta-alaninuJ jako výchozího materiálu.
- 159
ΦΦ ···· ·· φφφφ • φ • · • · · φ • φ
U žádané sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 360,0}
Rf-hodnota : Ο,75ζ ( obrácená fáže-destička RP 18)*, směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného} (3:2)
Sloučenina 43
Příprava kyseliny 3-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonyl/-fenyloxy/-propanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenyloxy/-propanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Získané množství, eny výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 262,0 - 264,0°C (rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 362,0}
Rf-hodnota
0,10} ( silikagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} ( 4,0 : 1,0 : 0,20 ) • · ··· · • · ··· ·
- 160
Sloučenina 44
Příprava kyseliny N-4-//4-(4-piperidiny1)-piperazin1 -y l/-karbony le th,yl/-piperidinyle thanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbpnvlethyl/-piperidinylethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané Sloučeniny uvedeny.
Hmotnostní spektroskopie : = 366,OJ
Rf-hodnota : 0,19J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniakJ ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 45
Příprava kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-malonyl/-piperidinylethsnové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidiny 1)-piperazin-1-yl/-malonyl/-piperidinylethanové. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
U žádané sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
- 161
Hmotnostní spektroskopie • φ · φ· · • · φ φ • φ φ • · · · • φ · φ φ · φ φ φ ·· φφφφ μ+ = 380,ο;
Rf-hodnota : 0,13J ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 46
Příprava kyselin?/ N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1 -yl/-e thy lkarbortyl/-piperidinyle thanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethylkarbonyl/-piperidinylethanové. trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 229,0 - 233,0°C( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie: (M+H)+ = 367,o;
Rf-hodnota : 0,55;
( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)
Sloučenina 47
4· 4444
162 ····
9 9
4 4
Příprava kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4-piperidinyl)-
trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-propionylamino/-cyklohexankarbonové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
U žádsasě sloučeniny, která se zÍ3ká ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 366,OJ
Rf-hodnota : 0,70;
( obrácená fáte-destička RF 18) msměs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)
Sloučenina 48
Příprava kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl)/-(3-(4-me thoxyfeny1))-propi onylamino/cyklohexankarbonové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4( 4-piperidinyl)-piperazin-1-,yl)/-(3-(4-methoxyfenyl) )propionylamino/-cyklohexankarbonové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
U žádané sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
- 163 Hmotnostní spektroskopie
M = 472,O;
Rf-hodnota : 0,55;
( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného; (3:2)
Sloučenina 49
Příprava kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové.trihydrochloridu
V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové.trihydrochloridu, jako výchozího materálu.
U žádané sloučeniny není uvedeno ani záskané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.
Sloučenina 50
Příprava kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl)/-(3-(4-metoxyfenyl))-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidiny1)-piperazin-1-yl)/-(3-(4-methoxyfenyl))-propionyl/ 4-piperidinyloxyethanové, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
• · I
9 9
9 9 • · ·
- 164 Hmotnostní spektroskopie :
(M+H) = 489, O*,
99 9
Rf-hodnota :
0,68;
( obrácená fáze-destička RP 18); směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného;(3:2)
Sloučenina 51
Příprava kyseliny /N-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-oxalylsmino/-cyklohexankarbonové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4piperidinyl)-pipera zin- 1-yl/-oxal,y lamino/-cyklohexankarbonové. dihydrochloridu, jako výchozího materálu.
U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.
Sloučenina 52
Příprava kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-y1/-oxalyl/-4-piperidin-y1-oxyethanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připra-r ví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-oxalyl/-4-piperidinyloxyethanové. dihydrochloridu
U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.
·♦ ····
- 165 Sloučenina 53
Příprava kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylme thyl/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylmethyl/-fenoxy/ethsnové kyseliny, dihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : vyšší jak 148,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie: M+ = 361,O°C
Rf-hodnota : 0,25J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25)
Sloučenina 54
Příprava kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-2-ethyl/-fenoxy/-ethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidiny 1)-pipera zin-1-yl/-2-e thyl/-fenoxy/-ethanové.trihydrochloridu, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání :
312,0 - 315,0°C ( rozklad) • · • · · · • · ·
- 166
Hmotnostní spektroskopie :
(M+H)+ = 348,o;
Rf-hodnota : 0,25;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 55
Příprava kyseliny N-/4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)pipera zin-1-y1/-karbonyl/-piperidin-4-karbonové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methvlesteru kyseliny /N-/4-(4-(1-benzyl) -piperidinýl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-4karbonové, a na polovinu naředěné,koncentrované kyseliny chlorovodíkové, jako výchozích materiálů v reakci.
U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.
Sloučenina 56
Příprava kyseliny /4-///-4-(piperidin-4-yl)-piperazin1-yl/-karbony1/-aminomethyl/-piperidin-1-yl/-e thanové. trih.ydrochloridu
V reakci použitý terč,-butylester kyseliny /4///4-/1 -(terč.-butyloxykarbony1)-piperidin-4-yl/-piparazin-1-yl/-karbonyl/-aminomethyl/-piperidin-1-yl/ethanové, se v reakčni směsi při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin. Zbytek se rozetřejv methanolu a odsaje.
·· ···· • · ·
- 167
Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, u které nejsou už uvedeny žádné další reakční podmínky, ani získané množství, nebo výtěžnost.
Teplota tání : spékání od teploty 270,0°C
Hmotnostní spektroskopie: (M+H/+ = 368,O;
Rf-hodnota : 0,40ζ ( siliksgelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 3,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 57
Kyšelina /4-//4-(piperidin-4-y1)-piperazin-3-on-1yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanová,hydrochlorid
U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.
Sloučenina 58
Kyselina /4-//2-methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin3-on-1-yl/-karbonylemino/-fenoxy/-ethanová.hydrochlorid
U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, ani o analytických hodnotách.
- 168
Sloučenina 59
Kyselina /4-//2-methy1-4-(piperidin-4-yl)-piperazin1-yl/-karbonylemino/-fenoxy/-ethanová.čihydrochlorid
U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.
Sloučenina 60
Kyselina /4-//2-//4-methoxy-fenyl/-methy1/-4-(piperióin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanová, hydrochlorid
U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.
Sloučenina 61
Kyselina /4-//4-(piperidin-4-yl)-tetrah.ydrochinoxalin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanová.dihydrochlorid
U této sloučeniny nejsou~uvedehy už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.
Sloučenina 62
- 169 -
Kyselina 4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-2,5-dion1-yl/-methylkarbonyl/-fenoxy/-ethanová.hydrochlorid
U této sloučeniny nejsou uvedeny už žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, výtěžnosti, a ani o analytických hodnotách.
Sloučenina 63
Příprava kyseliny alfa-/tran3-4-//4-(piperidin-4yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/alfa-(fenylmethyl)- ethanové
Zbytek se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi methanol/dioxan/konTamoniakJ( 2,0 : 1,0 : 0,20), jako elučního činidla.
Žádné další údaje o výchozích materiálech, reakčních podmínkách, a ani výtěžnosti, nejsou uvedeny.
Teplota tání : spékání od teploty 210,0 - 220,0°C vyse
Hmotnostní spektroskopie: (M+H)+ = 471,0;
Rf-hodnota : 0,32;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak *.
( 2,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina • «
- 170 Příprava kyseliny alfa-(aminokarbonylmethyl)-slfs/trans-4-//4-(piperidin-4-y1)-pipera zin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/-ethanové. di-trifluoracetátu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití kyseliny alfa-(aminokarbonylmethyl)alfa-/trans-4-//4-/1-(terč,-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl)-piper8zin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/-ethanové, a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
Žádné další údaje o reakčních podmínkách, sni výtěžnosti nejsou uvedeny.
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 438,0*
Rf-hodnota : 0,08;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,20 ) ·· ···· ·· *·»« • · · · · · · · t ··· · · ··· • · · · · ······ • · · · · · · · ·· · · ·· · ·· · ·· ·
- 171 Příklad 2
Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-trans-//4-(4piperidinyl)-piper8zin-1-yl/-karbonylamino/-eyklohexyl/- propanové.dihydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,60 g ( 0,0033 molu) methylesteru kyseliny 3-/4-trans/4-/4-(1-terč.-butyloxykarbony1)-piperidinvl)-pipera zin-1 -yl/-karbony lamino/-cyklohexy l/-propanové *f v 10,0 ml methanolu; přidá se 20,0 ml etherického roztoku chlorovodíku, a vzniklá reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti přes noc v klidu.
Poté se rekační-směs za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se rozmíchá s acetonem, a opět se směs zahustí do sucha. Zbytek, ve formě pevné látky, se rozetře s acetonem, poté se odsaje, a vysuší.
Získá se v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, u které není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
Teplota tání : 311 -í‘313,O°C
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 380;
Rf-hodnota : 0,09;
( silikagel! směs dichlormethan/ methanol,, ( 9,0 : 1,0 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2J lze připravit i následující sloučeniny :
φφ ΦΦ·Φ • ·· · •φ φ φφ ·· φφ φφφ φ · · φ ·· φ · · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φ
- 172 Sloučenina 1
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-malon,ylamino/-cyklohexyl karbonové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/malonylamino/-cyklohexylkarbonové, a etherického roztoku chlorovodíku, vemethanolu, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota táni : 254,0 - 256,0°C
Hmotnostní spektroskopie: M = 394,0}
Rf-hodnota : 0,08} ( silikagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} ( 9,0 : 1,0: 0,10 )
Sloučenina 2
Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl)
-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinpropenové.
trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonylamino/-piperidinpropanové, a etherického
- 173 • ·····> ·· · · · roztoku chlorovodíku v methanolu, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 275,0 - 277,0°C
Hmotnostní spektroskopie : M = 381,0)
Rf-hodnota : 0,08) ( silikagel) směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak) ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 3
Příprava methylesteru kyseliny /4-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinethanové♦tri hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-/4-(1-terč.butyloxykarbony1)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidiethanové, a etherického roztoku chlorovodíku, v methanolu, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 260,0 - 265,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 367,0)
0,10) ( silikagel) směs dichlormethan/ methanol ) ( 9,0 : 1,0)
Rf-hodnota • 9 · 9
- 174
Sloučenina 4
Příprava methylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-terc.-butyloxykarbonylN-/4-/4-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu, a 50%ní kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu,jako klíčových materiálů,’ a kyseliny chlorovodíkové, použité pro přípravu trihydrochloridu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 273,0 - 275,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spoektroskopie : . M = 381 ,0J
Sloučenina 5
Příprava methylesteru N-acetyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-betaalaninu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-//4-(4-(1terc.-butyloxykarbonyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu, a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako klíčových materiálů.
- 175 ·· ··· · ·« ····
Teplota tání : 260,0 - 262,0°C( rozklad)
Slo.učenina 6
Příprava methylesteru N-methy1-N-/4-//4-(4-piperidiny 1)-piperazin-1-yl/-ksrbonyl/-piperidinyl/-betaalaninu. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-//4-(4-(1-terč.-butyl oxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/piperidinyl/-N-methyl-beta-alaninu, a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako klíčových materiálů.
Sloučenina 7
Příprava methylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu.trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-terc.-butyloxykarbonylN-/4-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbony1)-piperidiny 1)piperazin.1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu, a φφ ···· φ φ φφφφ
- 176 • φ φ φ φφφ φ φ · φ • φ φ φ
4* ΦΦ Φ
ΦΦ Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ
50%ηί kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu,jako výchozích materiálů.
Sloučenina 8
Příprava methylesteru N-methyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu.
trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru 4-/4-//4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl.)-piperazin-1-yl/-karbonyl/piperidinyl/-N-methyl-glycinuj a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.
U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické údaje.
Sloučenina 9
Příprava methylesteru N-ecetyl-N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonyl/-piperidinyl/-glycinu.
dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-acetyl-N-/4-//4-(4-(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/karbonyl/-(piperióinyl/-glycinu; a 50%ní kyseliny
- 177 99 9999
9 9 • · · · 9 9í
9 9 9 trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozách materiálů..
Sloučenina 10
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl/-karbony1/-4-(4-piperidinyl)-butanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbony 1/-4-(4-piperidinyl)-butanové,* a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
Teplota tání : 306,0 - 3O7,O°C( rozklad)
Rf-hodnota : 0,15J ( obrácená fáze-destička RP 18*)/ směs methanol/5%ní roztok chloridu sodnéhoj( 6:4)
Sloučenina 11
Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)pipera zin-1-yl/-ecetyl/-fenoxy/-e thanové.trihydrochloridu • · · ·
- 178
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-terč.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/
- fenoxy/-ethanové, a etherického roztoku --•.chlorovodíku, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 245,0 - 247,0°C
Hmotnostní spektroskopie: M+ - 375,OJ
Sf-hodnota : 0,095J ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 12
Příprava methylesteru kyseliny /3-//4-(4-piperidiny1piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru /3-//4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl )-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/fenoxy/-ethanové, a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsouMžádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 250,0 - 252,0°C
Hmotnostní soektroskopie : M+ - 376,OJ
179
Rf-hodnota : 0,0.95;
( silikagel;. směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 13
Příprava methylesteru kyaeliny4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-acetyl/-fenylethanové.trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ae připraví za použití methylesteru kyseliny 4-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-acetyl/· f eny le thanové ý, a etherického roztoku chlorovodíku.
Sloučenina 14
Příprava methylesteru kyseliny /3-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenyl/-propanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /3-//4-(4-(1-terc.butyloxykarhonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenyl/-propanové, a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozích materiálů.
Teplota tání :
292,0 - 295,0°C (rozklad) • · · · · · • · ·
- 180
Hmotnostní spektroskopie = 374,0;
Rf-hodnota : 0,80) ( obrácená fáze-destička RP 18)) směs methanol/5%ní roztok chloridu sodného) (3:2)
Sloučenina 15
Příprava ethylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbony1/-3-(piperidin-4-yl-oxy)propanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-3-(piperidin-4-yl-oxy)-propanové) a 50%ní kyše liny trifluoroctové, v dichlormethanu.
U žádané sloučeniny, která se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané mnosžtví, ani výtěžnost.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 390,0).
Rf-hodnota : 0,12) ( silikagel) směs dichlormethan/ methanol ) ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 16
Příprava imethylesteru N-//4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-4-yl)-karbonyl/-betaalaninu. dihydrochloridu • ·
- 181 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru(?) N-//4-(4-(1-terč.-butyloxykarbony 1 )-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/ piperidin-4-yl)-karbonyl/-beta-alaninu; a etherické ho roztoku chlorovodíku v methanolu, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 288,0 - 290,0°C
Hmotnostní spektroskopie : M = 409,OJ
Rf-hodnota : 0,50;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 ; 0,25 )
Sloučenina 17
Příprava dimethylesteru kyseliny /3,4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenylendioxy/- diethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dimethylesteru kyseliny /4,4-//4-(4( 1 -terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenylendioxy/-diethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota táni :
240,0 - 242,0°C • · • · ·
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 465,OJ
Sloučenina 18
Příprava ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl )-pipera zin- 1-yl/-ksrbonylamino/-f enoxy /-propanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-propanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu» 3ak° výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 245,0 - 250,0°C(rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 404,OJ
Rf-hodnota : 0,85;
( silikagel! směs dichlormethan/ methanoi * ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 19
Příprava ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenoxy/-propanové · hydrochloridu
- 183 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/fenoxy/-propanové, a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
Teplota tání : 304,0 - 3O6,O°C( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 389,OJ
Rf-hodnota : 0,09;
( silikagel! směs dichlormethan/ methanol,; ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 20
Příprava ethylesteru kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenylethanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 4-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenylethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v? dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
Sloučenina 21
- 184 • Φ φφφφ φ φ φ φ φφ φ
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-//4-(4( 1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-tyl/ karbonylamino/-cyklohexyl/-ethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, ani žádné analytické hodnoty, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Sloučenina 22
Příprava ethylesteru N-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenyl/-beta-alaninu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru N-/3-//4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/ fenyl/-beta-alaninuj a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
U žádané sloučeniny,- získané ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
Hmotnostní spektroskopie: M+ = 388,OJ
Sloučenina 23
Příprava ethylesteru kyseliny 3-/3-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenyloxy/-propanové, dihydrochloridu • · · · · · ·· ····
- 185 • · · • ,· ·
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-/3-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-fenyloxy/-propanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, jsko výchozích materiálů.
Získané množství ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 290,0 - 296,0°C (rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 389,OJ
Rf-hodnota : 0,1 OJ ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0
Sloučenina 24
Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylethyl/-piperidinylethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-(1terc. -butyloxykarbonyl )-piperidinyl )-piperazin-1-yl/karbonylethyl/-piperidinylethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
U žádané sloučeniny, získané ve formě pevné látky amorfního charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
Hmotnosthí spektroskopie :
m+ = 380,o;
·· ···· φφ φφφ φ
- 186
Rf-hodnota : 0,13^ ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc,amoniak !
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 25
Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-m8lonyl/-piperidinylethanové.
dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-(1-terc. -butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-melonyl/-piperidinylethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormetáhánu, jako výchozích materiálů.
U žádané sloučeniny, získané ve formě látky pánovitého charakteru, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 394,O;
Rf-hodnota : 0,13;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 26
Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-piperidinyl) -piperazin-1-yl/-e thylkarbonyl/-piperidinylethanové. trihydrochloridu
- 187 ·· ···· · · ·· ···· • · · · · · φ ·· · • · · · · ··· • · ·· · ······ • · · · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· 9
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-4-//4-(4-(1-terc. - butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethylkarbonyl/-piperidinylethanová; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, jako výchozích materiálů.
U žádané sloučeniny, získané ve formě látky pánovitého charakteru, není uvedeno ani získané množství, sni výtěžnost.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 394,o;
Rf-hodnota : 0,095;
( dilikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak J ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 27
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4piperidiny1)-piperazin-1-yl)/-propionylamino/-cyklohexankarbonové . trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4(4_ (1-terc. -butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl/-propionylamino/-cyklohexankarbonové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozího materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání :
262,0 - 266,0°C ( rozklad)
- 188
Hmotnostní spektroskopie
M+ = 380,o;
Rf-hodnota : 0,06;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 28
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl)-(3-(4-methoxyfenyl))/propi onylamino/-cyklohexankarbonové·trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4(4-(1-terč.-butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin1-yl/-(3-(4-me thoxyfenyl))-prapionyl8mino/-cyklohexankarbonové J a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozích materiálů.
U žádané sloučeniny, získaná ve formě pevné látky amorfního charakteru,není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 486,0;
Rf-hodnota : O,21J ( silikagel! směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 29 • fl ··· ·
- 189 fl·· ··· flfl ·
Příprava methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-yl)/-propi onyl/-4-piperidinyloxye thanové.trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(4-(1terc♦-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/propionyl/-4-piperidinyloxyethanovéJ a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 30
Příprava methylesteru kyseliny N-//2S-/4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-y1)/-(3-(4-me thoxyfenyl))-propi ony1/4-piperidinyloxyethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-/2S-(4-(4-(1terc. -butyloxykarbonyl )-piperidin,yl )-piperazin-1 -yl)/(3-(4 -me thoxyf eny1))-propi onyl/-4-piperidinyloxyethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu.
Sloučenina 31 • · · · · · ·· 9 99 9 • 9
- 190
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-oxylalamino/-cyklohexankarbohové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina se připraví za použití metfóylesteru kyseliny /4-trans-/4-Citeře . -buty\loxí)karbonyl)-piperidinyl )-piperazin-1 yl)/-oxal,ylamino/-cyklohexankarbonové; a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.
Zí/fané množství,ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání: 325,0°C ( rozklad )
Hmotnostní spektroskopie: M = 3S0,0;
Rf-hodnota : 0,10* ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc,amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 32
Příprava methylesternyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl)-oxalyl/-4-piperidinyloxyethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbony1)-piperidinyl)-pi pera zin-1-y1)/-oxalyl/4-piperidinyloxyethanové; a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
- 191 ·· ···· · · ·· ·*·· • · · ···· ·· · • · · · · ··· • · · · · · · ··· · • · · · · · · · • · · · · · · · φ · · · ·
Teplota tání : 280,0 - 282,0°C
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 396,0}
Sloučenina 33
Příprava ín^íhýleisteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonyl/-4-piperidinyloxyethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-4-piperidinyloxyeth8nové} a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.
U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství,. ani výtěžnost, a ani žádné analytické hodnoty.
Sloučenina 34
Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-/4-piperidinyl)piperazin-1-ylú-karbonylmethyl/-fenoxy-ethanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonylmethyl/-fenoxy/-ethanové} a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.
U žádané sloučeniny není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
192
Teplota tání :
• · · · • · · • · · · • · · · ib· ·· · ·· ···* ·· ···· • · 9 • · · ··· « • ·
265,0 - 267,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie
M+ = 375,OJ
Rf-hodnota : 0,55^ ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 35
Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-2-e thyl/-fenoxy/-e thanové.trihydrochlo ridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-terč.butyloxykarbony1)-piperidinyl)-pipera zin-1-y1)/-2-e thy 1/fenoxy/-ethanové; a 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Teplota tání : 182,0 - 188,0°C (rozklad)
Hmotnostní spektroskopie: (M+H)+ = 362,OJ
Rf-hodnota ;: O,25J ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc·amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 36 ·· ····
- 193
Příprava N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyl/-glyčinu. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-(1-terč.-buty1oxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-k8rbonylaminocyklohexyl/-glycinuj a 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethanu, jako výchozího materiálu.
U žádané sloučeniny, získané ve formě látky olejovité konzistence, není uvedeno ani získané množství, ani výtěžnost.
Rf-hodnota 0,19J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniakj ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 37
Příprava methylesteru N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-/4-/4-(4-(1-terč.-butyl· oxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonylaminofenyl/-glycinuj a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozích materiálů.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Hmotnostní spektroskopie : M+ - 375,OJ ·· ···· ·· ····
- 194 Sloučenina 38
Příprava methylesteru N-/4-/4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-yl/-karbonylaminofen.yl/-sarkosinu, dihydrochloridu
V nadpise uvedená,žádaná sloučena, se připraví za použití methylesteru N-/4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl) -piperidiny l)-pi pera zin- 1 -yl) /-karbony 1aminofenyl/-58rkosinu, a etherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, a sni žádné analytické údaje nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Sloučenina 39
Příprava methylesteru N-benzyl-N-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminofenyl/-glycinu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-benzyl-N-/4-/4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidimrl)-piperazin-1-yl)/-karbonylaminof‘enyl/-glycinťr^Ýetherického roztoku chlorovodíku, jako výchozího materiálu.
Získané množství, ani výtěžnost, a ani žádné analytické hodnoty nejsou u žádsné sloučeniny uvedeny.
Sloučenina 40 ·· ····
- 195
Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-.yl/-karbonyl/-e thyl/-piperidin-1-yl/-ethanové.trihydrochloridu
Reakce se provede ve směsi dioxan/etherický roztok chlorovodíku; ( 3,0 : 1,0). Sraženina ge^dsaje a vysuší.
Hmotnostní spektroskopie : M = 44S,Q;
Rf-hodnota : 0,36;
(silikagel;směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 41
Příprava methylesteru kyseliny /trans-4-//4-(piperidin-4-y 1) -piperazin-1 -yl/-karbony l/-cyklohexy lkarbonylamino/-e thanové· dihydrochloridu
Reakce se provede ve směsi bezvodého methanolu, dioxanu/etherického roztoku chlorovodíku; ( 1,0 : 1,0 ; 1,0 ); Po uplynutí 1,50 hodiny se sraženina odsaje, a vysuší.
Teplota tání :
303,0 - 306,0°C • · · · · ·
- 196 Hmotnostní spektroskopie : M+ = 394,o;
|lf-hodnota : 0,23;
( silikagel;směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 42
Příprava methylesteru kyseliny /4-///4-piperidin-4yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-me thyloxy/-piperidin1-yl/-ethanové
Surový produkt se chromatografuj? na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak, ( 4,0 : 1,0 : 0,25), jako elučního činidla.
Žádné další údaje o výchozím materiálu, reakčních podmínkách, a ani o získaném množství a výtěžnosti žádané sloučeniny, nejsou uvedeny.
Hmotnostní spektroskopie : M = 382,o;
Rf-hodnota : 0,36;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 43
Příprava ethylesteru kyseliny 1-/2-//4-(piperidin4-y 1)-pipera zin-1-yl/-karbonylamino/-ethy 1/-piperidin-4-karbonové. trihydrochloridu
- 197 -
fieakce se provede ve směsi absolutního dioxanu; absolutního ethanolu;etherického roztoku chlorovodíku ( 1,0 : 1,0 : 2,0); sraženina se odsaje a vysuší.
Teplota tání : spékání od 288,0°C výše
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 395,O;
Rf-hodnota : 0,23;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 44
Příprava kyseliny N-//trans-4-//4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexyl/-methyl/-N( fenylsulfonyl)- aminoethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z terč.butylesteru kyseliny N-//trans-4-//4-/1( terc.®butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin1-yl/-karbonyl/-cyklohexyl/-me thyl/-N-(fenylsulfonyl)Bminoethanové, za použití 50%ní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.
Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak, jako elučního činidla.
- 198
Rf-hodnota ::
Teplota tání : od 298,O°C výše(rozplač)
Hmotnostní Spektroskopie : (M+H)+ = 507, Οζ
0,22;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak ;
( 2,0 : 1,0 : 0,20 )
- 199 Sloučenina 45 •Příprava methylesteru kyseliny 1-/trans-4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/-1-( fenylmethyl)-ethanové.dihydrochloridu
Reakce se provede ve směsi bezvodého methanolu/ dioxanu/etherického roztoku chlorovodíku) ( 1,0 : 1,0 : 1,0). Po 4,0 hodinách se sraženina odsaje a vysuší.
Získsné množství, ani výtěžnost, e ani další údaje o reakčních podmínkách, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny! včetně výchozích materiálů).
Teplota tání : 290,0 - 300,0°C
Hmotnostní spektroskopie : M+ - 484,0)
Rf-hodnota : 0,45) ( silikagel) směs dichlormethan/ me thanol/^onc.amoniak) ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 46
Příprava kyseliny /4-hydroxy-1-/2-//4-(piperidin-4yl)-pipera zin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-piperidin-4-y1/ethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z terč.butylesteru kyseliny /1-/2-//4-(piperidin-4 -yl)-piperazin-1-yl/-karbony1/-e thyl/-4-hydroxy-piperidin-3-yl/-ethanové, za použití 50%ní kyseliny trifluoroctové, v dichlormethahu.
e>
200
Reakcí 3 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové se připraví trihydrochlorid.
Získané množství, ani výtěžnost, nejsou u žádané sloučeniny uvedeny.
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 383,OJ
Rf-hodnota : 0,12;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Příklad 3
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/3-/4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-propionyl/-amino/-cyklohexankarbonóvé
Ve 20,0 ml methanolu rozpuštěný methylester kyseliny /4-trans-/3-/4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)piperazin-1-yl/-propionyl/-amino/-cyklohexankarbonové, se intenzivně hydrogenuje při teplotě místnosti, a tlaku vodíku 0,35 MPa, za použití hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Poté se katalyzátor odsaje a filtrát se zahustí na malý objem. Vypadlá krystalická látka se odsaje.
Získá se 0,42 g ( výtěžek 65,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání ί 173,0 - 178,0°C
Hmotnostní spektroskopie :
0,18;
silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak J ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Rf-hodnota ·· ···· _ 201 — * ··· *·· ♦ ·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3* lze připravit a následující sloučeniny :
Sloučenina 1
Příprava methylesteru kyseliny N-//-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbony1/-3-(4-piperidinyl)-propanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbony1/-3-(4piperidinyD-propanové.dihydrochloridu, za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí.
Získané množství ani výtěžnost, žádané sloučeniny, nejsou uvedeny.
Teplota tání : 284,0 - 286,0°C ( rozklad)
Rf-hodnota : θ»10» ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol,; ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 2
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-ačetyl/-4-piperidinyIoxyethanové.trihydrochloridu
V nadpise uveděná, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-benzyl-piperidinyl)-piperazin-1-vl/-acetyl/-4-piperidinyloxy- 202 ·· ····
ethanové, za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Žádaná sloučenina, se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.
Hmotnostní spektroskopie : M' = 382,OJ
Rf-hodnota : 0,32;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0: 0,20 )
Sloučenina 3
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové.trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1benzyl)-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-acetyl/-4-piperidinylethanové, za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako,katalyzátoruTeplota tání :
250,0 - 253,0°C
Hmotnostní spektroskopie:
M+ = 366,OJ
Rf-hodnota
0,35;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 ) ·· ····
- 203 φφ ΦΦ·· • · · φφ φφ
Sloučenina 4
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1 -yl/-ace tyl/-piperazine thanové. te tratjydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-benzyl) -piperidinyl)- pipera zin-1-vl/-acetyl/-piperaziethavé, za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Teplota tání : 130,0 - 135,0°C (rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 367,OJ
Rf-hodnota : 0,065;
( Silikagel; směs dichlormethan/ methanol ; ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 5
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-//4-(4-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-ačetyl/-amino/-cyklohexankarbonové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny /4-trans-//4-(4(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ace tyl/-smino/cyklohexankarbonové.trihydrochloridu, za použití lodního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
- 204 ·· ···· ·· ···· ♦ · ·· ·· · · • · · · • * · · · · • * · • · · · 9 9
Teplota tání : 275,0 - 277,0°C(rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : lr = 366,o;
Sloučenina 6
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-/4-piperidinvl)piperazin-1-yl/-ace ty1/-3-(4-piperidinyl)-propanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací methylesteru kyseliny ΪΤ-//4-(3-(1 -benzyl )-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-acetyl/-3-(4-piť^idinyl)- propanové, trihvdrochloridu; za použití 10/ního palladia na aktivním uhlí.
Teplota tání : 247,0 - 24>,0°C (rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 380,OJ
Sloučenina 7
Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxyethanové, dihydrochloridu ·· ···· • · · • · · · • · · · ·· ·· ·
- 205 V nadpise uvedená, řáděná sloučenině, se přiDraví hydrogenací methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1benzvl)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonvlsmino/fenoxy/-ethanové, zs použití hydroxidu psllsdnstého no aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Teplota tání : 266,0 - 269,0°C
Hmotnostní spektroskopie : = 376,O;
ftf-hodnots : 0,65;
( obrácená fáze-destičks RP 18),* směs methsnol/5%ní roztok chloridu sodného ;
•Sloučenina 8
Příprava ethylesteru 1-//4-(4-piperidin*’l)-piperszin1 -yl/-karbony 1/-/ (piperidin-4-yl) -karbony l/-glv činu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací ethylesteru H-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-pipera zin-l-yl/-korbonyl/-/(piperidin-4-yl)korbonyl/-glvcinu, zapoužití palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Teplota tání
295,0 - 296,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie :
409,0}
206 ·· ····
Rf-hodnot© :
me thanol/konc,amoniak! ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 9
Příprava pivaloyloxymethylesteru kyseliny /4-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylsmino/-fenoxy/ethanové
natého na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Sloučenina 10
Příprava (1-ethoxy)-karbonyloxyethylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonylamino/fenoxy/-ethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací (1-ethoxy)-karbonyloxyethylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/ karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, zs použití hydroxidu pslladnatého na aktivnímiuhlí, jako katalyzátoru.
- 207 ·· ·· « · • · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· 99 ·
Sloučenina 11
Příprava terč,-butylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,se připraví hydrogenscí terč,-butylesteru kyseliny /4-//4-/4( 1 -benzyl)-piceridinyl)-piperazin-1 -vl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, zs použití 1O%ního palladia ( ve vodě) na aktivním uhlí, jako katalysátorur
Teplota tání : 288,0 - 290,0°C( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)’’’ = 419,Οζ
Ff-hodnota : 0,08;
(silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc,amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 12
Příprava ethylesteru N-/4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonyl/-fenyl/-beta-alaninu.dihydrochloridu
V nadpise uvedená,žádaná-sloučenina, se připraví hydrogenací ethylesteru N-/4-//4-(4-(1-bensyl)-piperidinyl)-piperazin-.1-yl/-ksrbonyl/-feny l/-beta-ala. inu.dihydrochloridu, zs použití 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
- 208 44 4444 • · · 4 • · · • · 4 4 • · · · ♦ 4 ·· · « · · · 4 · 4 ·· 4 4 4 • 4 4 4
4 444 4 • 4 4
444 44 4
Teplots tání : 286,0 - 29G,0°C
Hmotnostní spektroskopie: M = 388,OJ
Sloučenina 13
Příprava terc.-butylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-pipe ri diny1)-pi pe ra z i n-1-y 1/-(3-(4-me thoxyfenyl))-pr opionyl/-4-piperidinyloxyethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací terč.-butylesteru kyseliny N-//2S-(4(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-(3-(4methoxyfenyl))-pripionvl/-4-piperióinyloxyethanové, za použiti 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru*
Sloučenina 14
Příprava terč.-butylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4piperidinyl)-piperezin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyloxy/-ethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací terc.-butylesteru kyseliny /4-trans-/4(1-benzyl)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonylamino/φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ •ΦΦ φφφ
- 209 •· φφφφ • φ φφ •
φ φ
• · φφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφ φ cvklohexy loxy /-ethanové, ζε použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru
Teplota tání : 139,0 - 141,0°C(rozklad)
-X
Hmotnostní spektroskopie : M' = 424,OJ
Sloučenina 15
Příprava N*/4-trens-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1vl)/-karbonyl/-aminocyklohexyl/-glvcinu.trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací N-benzyl-N-/4-trsns-/4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl)/-karbony leminocyklohexyl/-glyčinu.trihydrochloridu, za použití lOlního palladia, na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Žádaná sloučenina se získá ve formě pevné látky amorfního charakteru.
Hmotnostní spektroskopie
Rf-hodnota : O,O95J ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc♦amoniakJ ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 16 • · · · · ·
• · · · · · · • * · φ 9 • 9 9 ΦΦΦΦ • 9 9 9
ΦΦ · ΦΦΦ · » φ
- 210 Příprava terc.-butvlesteru kyseliny 3-/4-trans-//4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenací terc.-butylesteru kyseliny 3-/4-trsns-//4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbony 1amino/-cyklohexyl/-propsnové, za použití 10%ního palladia na aktivním uhlí.
Rf-hodnota : 0,16;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc«amoniakJ ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 17
Příprava ethylesteru kyseliny /4-//4-(3-pyrrolidinyl)piperazin-1-yl/-ksrbonylemino/-fenoxy/-ethanové
Rozpouštědlo se odpaří, a surový produkt se přechromatogrsfuje přes silikagel.
Hmotnostní spektroskopie :
M+ = 376,o;
Rf-hodnota :
0,30;
( silikagelj směs dichlormethan/methanol/ konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
- 211 -
Sloučenina 18
Příprava ethylesteru kyseliny 4-/4-//4-(piperidin4-yl/-piperazín-1-yl/-karbon.yl/-piperidin-1-yl/-butanové
Roztok, připravený rozpuštěním 0,65 g ethylesteru kyseliny 4-/4-//4-( 1-benz.y l-piperidin-4-yl )piperszin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-butanové, ve 40,0 ml ethanolu, hydrogenuje se při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,35 MPa, za přítomnosti 0,20 g palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Po odfiltrování katalyzátoru z reakční směsi se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří; a získaný zbytek se ohromatografuje na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc,amoniak,(4,0 : 1,0 : 0,20); jako elučního činidla.
Získá se 0,31 g ( výtěžek 59,0% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
•4»
Hmotnostní spektroskopie : M' = 394,OJ
Rf-hodnota : 0,40;
( silikagel; směs dichlormethan/ me t ha η o1/konc.amoni a k;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 19
Příprava ethylesteru kyseliny /4-/2-//4-(piperidin4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-piperidin-1yl/- ethanové
• · • · • · · ·
- 212 • · ··· ·
·· ·
V'nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Sloučeniny 17, ( Příklad 3 ).
Teplota tání :
spékání cd teploty 240,0°C výše
Hmotnostní spektroskopie: M - 394,O;
Rf-hodnota : 0,39;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 20
Příprava methylesteru kyseliny 3-//4-//4-(piperidin4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-karbonyl/- propanové, hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví hydrogenscí v methanolu, za přídavku 1 molekvivalentu 1M rozteku kyseliny chlorovodíkové.
Zbytek se rozetře v malém množství směsi ethylacetátu a methanolu, a poté se odsaje.
Rf-hodnota :
Teplota tání : spékání od teploty 275,0°C výše
Hmotnostní spektroskopie: M = 394,O;
0,41,o;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
- 213 ·· ····
Sloučeina 21
Příprava methyle steru kyseliny /4-//4-(p yl)-piperazin-3-on-1-yl/-ksrbonylamino/iperidin-4f enoxy ./-e thanov
Sloučen
Příprava ethyle steru kyseliny /4 r i d i n-4 -y 15 -pi pe r a z i n- 3 - on-1 -y 1 / xy/— ethanové //2-methy1-4-(pi peks rb on v1 smi no/—f e no—
Sloučenina 23
Příprava ethyle steru kyseliny /4-//2-meth.yl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-ksrbonylamino/-fenoxy/ethanové ·· ··· ·
- 214 Sloučenina 24
Příprava methylesteru kyseliny /4-//2-//4-methoxydenyl/-methyl/-4-(piperidin~4-yl)-piperazin-3-on-1yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanová
Sloučenina 25
Příprava methylesteru kyseliny
-igridin—4 yl)- tetrahydrochinoxslin· e thanové •y l/-karbonvlsmino/-f enoxy/Sloučenina
Příprava methylesteru kyselin?/ 4-//4-(piperidin-4-yl)piperszin-2,5-dion-1-yl/-methylkarbonyI/-fenoxy/-ethanové
- 215
Sloučenina 27 ·· ···· ·· ····
Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-ípyrrolidin-3-y1)-pipera zin-1-yl/-ksrbonyl/-ethyl/-pipe ridin- 'i -,yl/-e thanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným vy Sloučeniny 18, ( Příklad 3 ).
'ýge v rámci připrsHmotnostní spektroskopie ,0
Rf-hodnota :
0,43;
(silikagel; směs dichlormethan/ me thenol/konc.amoniak;
(4,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 28
Příprava terc.-butylesteru kyseliny /1-/2-//4-(pioeridin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbpnyl/-cthyl/-4-hydroxy-piperidin-4-yl)-ethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Sloučeniny 18; ( Příklad 3);
“f*
Hmotnostní spektroskopie : M -a 438,o;
Rf-hodnota : 0.27!
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
- 216 ·· ···· ·· ··»·
Příklad 4
Příprava cyklohexylesteru kyseliny 3-/4-trsns-//4(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminoZ-cyklohexyl/-propanové
Suspenze, připravená rozmícháním 300,0 mg(0,7 mMolu) dihydrochloridu kyseliny 3-/4-trans-//4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové; ve 20,0 ml cyklohexanolu, nechá se během půl hodiny probublávát slabým proudem plynného chlorovodíku. Asi po 5γΘ\minutách se reakční 3mss vyčeří, a poté se ponechá stát v klidu při teplotě místnosti přes noc, 3 poté se zahřívá zs refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení se směs nalije do etheru, a vzniklá sraženina se odsaje.
Získá se 240,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučenin;/ ( výtěžnost 67,40% theorie).
Teplota tání : 324,0 - 326,0°C
Hmotnostní spektroskopie : - 448,0}
Rf-hodnota : 0,55} (silikagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
- 217 • · ··· · »· ····
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4j lze připravit i následující sloučeniny :
Sloučenina .1
Příprava i3obutylesteru kyseliny 3-/4-trans-//4-Í4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny 3-/4-trans-/74(4-piperidinyl)- .piperazin-1-yl/-karbonylemino/-cyklohexyl/-propanové; a isobutanolu, jako výchozích materiálů.
Teplota tání : ^315,O°C
4Hmotnostní spektroskopie : M £ 422,0*,
Rf-hodnota : O,47J ( silikagelJ směs dichlormethan./ me thanol/konc.amoniak!
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 2
Příprava isobutylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinpropsnové, trihydrochloridu
- 218 ·· ····
** ··· ·
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylsmino/-piperidinpropanové, jako výchozích materiálům
Sloučenina 3
Příprava cvklohexylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-k-rbonylamino/-piperidinpropanové^říhydrochloridu, :
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny 3-/4-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-piperidinpropanové, §cc?/klohexaóolu; jako výchozích materiálů.
Sloučenina 4
Příprava isobutylesteru kyselin?/ 4-//4-(4-piperidiny 1) - pi pe r a z i n-1 - v 1 /-ke r b ony 1 a mi n o/-p i pe r i d i ne tha nové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyselin?/ 4-//4-(4-piperidinyl )-piperazin- 1-yl/-karbonylamino/-piperidinethanové, a isobutanoiu; jako výchozích materiálů.
- 219 • · ··· · • · · fl
Sloučenina 5
Příprava cyklohexylesteru kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-rkarbon.ylamino/-piperidinethanové. trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,se orinraví zs použití dihydr ridiny1)-piperazin-1 yé, a cyklohexanolu;
•ochloridu kyseliny 4-//4-(4-pipe-yl/-karbonylamino/-piperidineíhajako výchozích materiálů.
Sloučenina 6
Příprave isopropylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethsnové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidiny1'-piperazin-I-yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanové, a isopropanolu,’ jako výchozích materiálů.
- 220 Teplota táni
296,0 - 298,0°C(rozklad) ·· 9999
494
9
Hmotnostní spektroskopie :
405,0!
Rf-hodnota
0,38!
( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakj ( 7 r\ . * η . n 9 c
V t~ « --J t A W · O A C. ✓ f
Sloučenina 7
Příprava isobutylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanové» dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-pip e r i d i ny 1) - p i pe r a z i n-1 -y 1 /- ka rb o ny 1 a mi n o / -fen oxy / - e t h i nové, a isobutanolu; jako výchozích materiálů.
eplots tání :
308,0 - 310,0°C( rozklad'
Hmotnostní spektroskopie:
(M+R)' = 419,OJ
Rf-hodnota
Π 'λΓ\·
-- Í tu, ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakj ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 8 • · · · · · • · · • · · ·· · · • ·
- 221
Příprava neopentylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl5-piperazin-I-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylsmino/-fenoxy/-ethanové, a neopentylalkoholu; t.j. 2f2-dimethyl-1~propsnol,' jako výchozích materiálů.
Teplota tání :
250,0 ( rozklad) hmotnostní spektroskopie:
.'Λ
Rf-hodnota /45;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc,amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 ) sloučenina 9
Příprava cykiopentylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinvl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyselin?/ /4-//4-(4-piperidinyl )-pi pera zin- 1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, a cyklopentanoluj jako výchozích materiálů.
·· ···· ft · · ft · · ft · · · » · · · ·· ··
- 222 Teplota tání :
298,0 - 300,0°C(rozklad) ·· ····
Hmotnostní spektroskopie (M+H)
431,o;
Rf-hodnota
S65*, silikagel*, směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!
)
Sloučenina 10
Příprava eykloheptylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperid i ny 1) - p i p e r a z i η -1 -y 1 /-ks r b o ny la mino / -f e noxy /- e t ha nové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-pipe« ridinyl)-piperazin-1-yl)-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, a cykloheptsnolu; jako výchozích materiálů.
Výsledný produkt se získá jako látka pryskyřičné povahy.
Hmotnostní spektroskopie (Μ+ΗΓ = 459,o;
Rf-hodnota
0,65;
( silikagel; směs dichlormeth? me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,20 5
Sloučenina 11
- 223 • · ·ΦΦ*
Příprava butylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-ksrbonylamir.o/-f enoxy/-ethanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piper i d i ny 1) -pi pe r a z i η- í -y 1 /-ka r b ony la mi no/- f e noxy /-e tha novéj a 1-butanolu; jako výchozích materiálů.
:eplots tání
100,0 - 301,o°c ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie :
i Fh 1 t’’ ' í !J,th
Rf-hodnota
0,50;
( silikagel; směs me thanol/konc.amoniak;
i c hlormetha n/
O J.
Příprava cyklohex.yle steru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl )-piperszin- 1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové. dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny (4-//4-(4-piperi d i ny 1) -pi pe r a z in-1 -y l/-ka r b ony lamin o/- f e noxy/-e the nové; a cyklohexanolu; jako výchozích materiálů.
- 224 »· ···· • · · · • · · • · · · • · · · ·· ·9 « • · · • · · • · · · • · • · ·
Teplota tání : 291,0 - 293,0°C(rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (MýH) - 445,OJ
Rf-hodnota . 0,35^ ( silikagel; směs dichlormethan) me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 ) sloučenina
Příprava ethylesteru kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)p i p e r a z i η - 1 -y 1 / - k a r t o ny 1 a m i n c / - f e η o x y / - e t h a n o v é. d i hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové; a ethanolu; jako výchoz^ích materiálů,
Teplota tání : 288,0 - 290,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 391,o;
Rf-hodnota : 0,35;
( silikagelýsmes dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 14
- 225 ·· 4444
444·
4 4
Příprsve methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piper i d i ny 1) -pi pe ra z i n~ 1 -y V-ke r b ony lemi n o c v kl ohexy i oxy /ethanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví zs použití dihydrochloridu kyseliny /4-trsns-/4-(4· piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonvlaminocyklohexyloxy/-ethanové; a methanolu; jako výchozích materiálů.
bio u cenina 15
Příprava ethylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-piperidinyl)-piperezin-1-yl)/-(3-(4-methoxyfenyl))-propionyl/· 4-piperidinyloxyethanové
V n8dpi3e uvedená, žádaná sloučenina, se připraví zs použití trih.ydrochloridu kyseliny N-//23-(4-(4piperidinyl)-piperezin-1-yl)/-(3-(4-me thoxyfeny1))propion.yl/-4-piperidinyloxyethanové; a ethanoiu; jako výchozích materiálů.
Hmotnostní spektroskopie :
(MÍ
Rf-hodnota ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc,amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
- 226 ·· ···· • · · · • · · • · φ · • · · · ·· ·· · ·· ···· • · · • · · ·«· · • ♦ ·· ·
Sloučenina 16
Příprava ethylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidinyl'-piperszin-1-yl7-karbonyIsminocyklohexyloxy/ethanové kyseliny, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trans-/4piperičinyl )-piperszin-1 -yl/-kerbonylaminoc,vklohexyloxy/-ethanovéJ a ethanoiu,· jako výchozích materiálů.
Sloučenina 17
Příprava isopropylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-piperidi nyl)-piperazin-1-yl/ -karbony lamin ocyklohex.y loxy/ethanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená,šádaňánšiouě®ina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trsns-/4(4-piperidiny1)-piperszin-1-y1/-karbonylaminocyklohexyloxy/-ethanové, a isopropanoluj jako výchozích materiálů .
1 o u č e n i n a 18
- 227 • ···
Příprava isobutyle3teru kyseliny /4-trsns-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonvlaminocyklohexyl/ethanové.dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví sa použití dihydrochloridu kyseliny /4-trans-/4-(4« piperidinyl)-piperazin-1-.yl/-ksrbonylaminocvklohexyloxy/-ethanové, a isobutanolu; jako výchozích materiálů.
Teplota tání :
320,0°C ( rozklad)
Hmotnostní soektroskoDie :
425,o;
R-e-hoanota o,4o;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!
i 2,0 : 0,25 )
Sloučenina 19
Příprava cyklohexylesteru kyselin;/ /4-trsns-/4-(4piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexy1oxy/-ethanové· dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití dihydrochloridu kyseliny /4-trens-/4-(4piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/ethanové, a cyklohexanolu; jako výchozích materiálů.
- 228
Teplota tání : 311 ,C - 3H,0°C( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : . (M+H)+ - 451,0;
Rf-hodnota
40* siliksgelj směs dichlormethan, me thanol/konc.amoniak!
0,25
Příprava cyklocentylesteru kyseliny /4-trsns-/4-(4piperidinyl)-piperszin-1-yl)-karbonylaminocyklohexy1oxy/~ ethanové, dihvdrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná ví za použití dihydrochloridu piperidinyl )-piperszi.n- l-yl/-k oxy/-ethanovéJ a cyklopentanol· sloučenina, se připrakyseliny /4-trans-(4-'4rb onylsmi nocy k1 ohe xy Ιο; jako výchozích mateřiTeplota tání : 309,0 - 311,0°C ( rozklad) , 4.
Hmotnostní spektroskopie : (M+H) = 437,OJ
Rf-hodnota : 0,40ζ ( silikagel; směs dichlormethan/ me thano/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 21 • ♦
229
Příprava buty lesteru kyseliny (4-trsns-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylaminocyklohexyloxy/ethanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připra-
s—/4-(4-piperidi lohexyloxy/-etha
4* a v» *7 A Ί Λ
/1 - (4-ni t r of e ny 1 oxy kar b ony 1) - pi pe r i d i ny 1 /./-be t s - a la ni nu} 1,80 g ( 0,0068 molu) N-/4-Í1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; a 2,30 ml (0,0136 molu) N-ethy1-diisopropylaminu, se zahřívá po dobu 4,0 hodin na teplotu 440,0°C.
Po ochlazení se reakční směs vytřese mezi ethylacetát, a po oddělení vodné a organické fáze, se organická fáze promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se, a zahustí.
Zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2,50%; 3,0%; a 4,0% methanolu, jako elučního činidla.
- 230 • · · · · ·
Získá se 1,30 g ( 33,60% theorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pánovitého charakteru.
Hmotnostní spektroskopie :
Rf-hodnota : 4.P* t F silikaeel! směs dichlormethan/ f a v ?,0 methanol
s.toucenin.y
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5Z lze připravit i následujíc.
oiou cenina i
Příprava methylesteru N-aeetyl-N-//4-/4-(4-(1-terc.butyloxakyrbonyl/-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-keroonyl/-piperidinyl/-beta-alaninu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru K-acetyl-N-/4-/1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl//-be ta-alaninu;(získaného analogickým postupem, popsaného výše v rámci Příkladu III); a N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperídyl/piperazinu, jako výchozích materiálů
Získá se 500,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( výtěžek 9,10'» theorie).
Rf-hodnota :
52* , 7 - i ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0)
- 231
Sloučeni n a
Příprava methylesteru N-//4-/4-(4-(1-terc.-butyloxyka r b ony 1) -pi pe r i d i ny 1) -pi pe r s z in-1 -y l/-ka r b ony l/-pi peridinyl/-N-methyl-bet8-alaninu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-methyl-N-/4-/1-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-piperidinyl//-beta-alaninu; ( získaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); a N-/4-(i-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu, jako výchozích materiálů.
Sloučenina 3
Příprava methylesteru N-terc.-butyloxykarbonyl-N//4-/4-(I-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-pipe ra zin-1-y1/-karbonyl/-pi pe ri di nyl/-gly činu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-terc.-butyloxykarbonylN-/4-/1 - (4-ni trofenyloxy karbonyl )-piperidin,yl//-gl,ycinu;( získaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); a N-/4-Í1-terc.-butyloxyksrbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; a N-ethyl-diisopropylaminu; jako výchozích materiálů.
- 232 Sloučenina 4
Příprava methylesteru N-//4-/4-(4-(1-terč.-butyloxykarbony 1) -piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonyl/-pip e ri dinyl/-N-methy1-glyčinu v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ví za použití methylesteru N-methy1-N-/4-/’ fenyloxykarbonyl'-piperidinyl)/-glycinu; ( se připra-(4-nitrozískaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); V-/4-( 1 -terc,-butyloxykarbon.yl)-piperidinyl/-piperazinu; a N-ethvl-diisopropylaminu; jako výchozích materiálů.
Sloučenina 5
Příprava methylesteru N-acetyl-N-//4-/4-(4-U-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-i-yl/-ksr'bonyl/-pi pe ridiny1/-gly činu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru N-scetyl-N-/4-,/1-(4-nitrof e ny 1 oxy ka r b o ny 15 -pi peri d i ny 1/ /-glv ci nu; (z í ska néh o analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu; a N-ethy1-diisopropylaminu; jako výchozích materiálů.
- 233
Sloučenina 6
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc,~ butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-4-(4-piperidinyl)/-butanové
V nadpise uvedená, toucenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-butanové} a N-/4-terc.-but,yloxyksrbonyl)-piperidinyl)-piperazinu,’ jako výchozích materiálů*.
Rf-hodnota :
n A Q *
- ? ř ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol ; í 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 7
Příprava ethylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terč.-buty 1oxy ka rbony1)-pi pe rid i ny 15-p i pe ra z in-1-yl/-kerbonyl/-3-( piperidin-4-yl-oxy'-propanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví sa použití ethylesteru kyseliny N-(4-nitro-fenyloxykarbon,yl)-3-(piperidin-4-yl-oxy'-propanové, (získaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); a N-/A-Í1-terč,-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; jako výchozích materiálů.
| - 234 - | ······ · A A A A A A A • · · AA AA A · A • · · · · · A A • · · · · ·*···· ···· · A · · ·· A A A A A A A A · A A | |
| Rf-hodnota : | 0,60; | |
| (silikagel; | směs dichlormethan/ | |
| methanol ; | ( 9,0 : 1,0 ) |
Sloučenina 8
Příprava ethyle steru N bony 1)-piperidiny1)-pi ri di n-4-y1)-karbony1/-//4-14-(1-terč.-butyloxykarperazin-1 -yl/-karbonyl/-pipebeta-elaninu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru N-/1-(4-nitrofenyloxyksrbonyl)-piperidin-4-yl)-karbo nyl/-beta-alaninu,(získaného analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu III); a N-/-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu; jako výchozích materiálů.
Rf-hodnota
O , -> ->, ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol \ ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 9
Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)piperidiny1(-piperszin- ’ -,yl)/-karbonyl/-fenoxy/-e thanove
- 235 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví reakcí 4-methyloxykarbony Imethyloxyanilinu s p-nitrefeny lesterem kyseliny chlormravenčí, za přítomnosti triethylaminu v methylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyloxykarbonylamino )-fenoxyethanové; a následnou reakcí těchto meziprodukzů s N-(4-(1-benzyl-piperidinyl)/-piperazinem za
Získá se přítomnosti triethyleminu.
' výtěžek 37,30% theorie) žádané v nadoise uvedené sloučeniny*
Hmotnostní spektroskopie :
Rf-hodnota :
o,4q;
směs ( silikagel; me thanol/konc.amoniak;
í ο η - i . - . hlormethan/
Sloučenina 10
Příprave me thylesteru kyseliny /N-/4-(4-(1-benzy1)piperidiny1)-piperazin-1-yl)/-karbonyl/-piperičin-4karbonové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví reakcí mp-nitrs-fenylesteru kyseliny chlormravenčí a methyle sterem kyseliny piperidin-4-karbonové; za přítomnosti triethylaminu s methylesterem kyseliny N-(4nitrofenyloxykarbonyl)-piperidin-4-karbonové; a následnou reakcí těchto meziproduktů s (4-(l-benzyl)-piperidinyl)-piperazinem.
- 236 ·· ···· • ·
Příklad 6
Příprava methylesteru kyseliny /3-/4-trans-/4-/4-(1terc.-nutyloxykarbohyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/karbohylamino/-cyklohexyl/-propsnové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g ( 0,0123 molu) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu; a 1,20 g ( 0,0176 molu) imidazolu; ve 150,0 ml absolutního dimethylformamidu, přikape se zs stálého míchaní a při teplotě minus ?°C roztok 2,50 g
193 molu) me thy1esteru 3-/4-trans-amino-cvklohexyl/-propanoVé, vs 20,0 ml absolutního dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs se míchá další 1,0 hodinu při teplotě minus 5°C, a následně 3,0 hodin?/ při teplotě místnosti.
Poté se ku reakční směsi přikape roztok, připravený rozpuštěním 3,0 g ( 0,0135 molu) N-/4-Í1-terc.butyloxykarbcnyl)-piperičinyl/-piperazinu, ve 20,0 ml absolutního dimethylformamidu, a tato směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbvtek se přečistí přes sloupec silikagelu, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2%; a 4% methanolu, jako elučního činidla.
Získá se 1,75 g ( výtěžek 32,30% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie :
v4· r\ · ;»u»
Rf-hodnota :
0,501 silikagel! směs dichlormethan/ methanol , ( 5,0 :
1.0 )
- 237 ·· flflfl · • · fl · • · • fl fl
Analogickým postupem, popsaným výše v ?ámci Příkladu 6* lze připravit i následující sloučeninu :
Sloučenina 1
Příprava methylesteru kyseliny /4-/4-(4-(1-terc.butyloxykarbony1)-pi peridiny1)-pipera zin-1-yl/-karb onylamí n o/-pi pe ri d i ne thano vé
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-(1-terc.-butyloxyksrbonyl)-piperidinyl)-piperazinu; methylesteru kyseliny 4-amino-piperidinethanové. dihydrochloridu; N,N- karbonyldiimidazolu, a imidezolu; jako výchozích materiálů.
Rf-hodnota :
7 n · t T ( silikagel; směs dichlormethan/ methanol ; ( 5,0 : 1,0 )
Příklad 7
Příprava methylesteru kyseliny (4-trans-/4-(4-(1-terc,butyloxykarbonyl )-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-malonylamino/-cyklchexylkarbcnové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; (Stupeň a)); za použití kyseliny 4-/(4(1 -terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperssin- 238 •· 9 99 9 • · * · · · • · · · • · · ·
9 9 9 9
99 99 9 9
99 9 9
9 9
9 9
9 9
9
9 9
-1-yl/- propandiové; methylesteru kyseliny trans-4aminocyklohexylkarbonové. hydrochloridu; 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,i,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu; 1-hydroxy-IH-benzotriszolu, a triethylaminuř jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dime thylformamidu.
Získá se 0,60 g ( výtěžek v nadpise uvedené sloučeniny.
35,90% theorie 5,padané,
Hmotnostní spektroskopie kM+H) = 495,o;
Rf-hodnota >,48;
silikagel d i c hiormethan/ me thanol/konc.amoniak!
Analogickým pos 7J lze připrsi’i pem, popsaným i následující výše v rám£-i Příkladu sloučeniny :
Sloučenina
Příprava ethylesteru kyseliny 3-//4-(4-(1-terc.-buty 1 oxy ka rb ony 1) -pi pe r idi ny 1) -pi pe ra zm-1 -yl/-ka rb 0byl/-fenoxy/- propanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogický^ postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); zs použití /4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/- piperazinu.hydrochloridu; kyseliny 4-/2-(ethoxykarbony 1-ethy1)-oxy/-benzoové;
2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3ý3-tetraměthyluronium- 239 • · ··· · ····
tetrafluorborátu, a triethylaminu, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.
Rf-hodnota :
0,43;
( silikagel! směs dichlormethan/ methanol ; í 9,0 : 1,0 )
Slouče
Příprava ethylesteru kyseliny 3-/3· butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazinbonyl/-fenoxy/-propanové •y•K3 3
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem popsaným výše v du XIIIJ ( Stupeň a)); za použití /4-(1 rámci rříklaterc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperszin.hydrochloridu; kyseliny 3-/2-(ethoxykarbony1-ethyl)-oxy/-benzoové; 2( 1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame thyluroniumtetrafluorborátuj a triethylaminu, jako výchozího materiálu,
Rf-hodnota :
0,65;
( silikagel; smés dichlormethan/ methanol J ( 9,0 : 1,0 ) • ·· · » · · I ·· ··
- 240 Sloučenina 3
Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-/4-(4~( 1»terc.· butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-! -yl'/-karbony lethyl/-piperidinylethanové
V nadpise uvedená,padaná sloučenina, se připraví analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu XIII) ( Stupeň a))) za použití /4-(*-terč.-butyloxy· karbonyl)-piperidinyl/-piperazinu,hydrochloridu) kyseliny 3-/(4-me thoxykarbonyImethyl)-piperidinyl/-propanové. hydrochloridu) triethylaminu; a 2-(iH-benzothiazol-1-yl)-1,1,3,3-te tramě thy luroniutp-tetr8fluorborá•u, jako výchozího materiálu.
Teplota tání :
Rf-hodnota :
214,0 - 216,0°C)( rozkladl t A A · silikagel) směs me thanol/konc,amoniak) iichlormethan/
Sloučenina 4
Příprax^a methylesteru kyseliny N-4-//4-/4-(4-( 1-terc.buty loxy karbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1 -yl'/-malonyl/-piperidin.yle thanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII) ( Stupeň a)), za použití kyseliny 4-/(4-(1• · ·
- 241 terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/propandiovéj methylesteru kyseliny vé. hydrochloridu J triethylaminu,
4-piperidinylethanoa 2-(IH-benzotriszolic:
•yl)·
3,3-tetraměthyluronium-tetrsfluorborátu, vchosího materiálu,
Rf-hodnota
A 4 A · »· υ» v1·' ( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!
o.
,· ’ í ‘ o x o u č e η i n a ?
Příprava methylesteru kyseliny N-4-//4-/4-(1-terc.butyloxykarbonyl) -pi peridiny 1) -pipera zin- > -y 1) ,/-e t hýle nksrbonyl/-pi per idiny let hsnové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň s))J za použití kyseliny 3-/4-/(4(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1yl)/-propanovéj methylesteru kyseliny 4-piperidinylethanové.hydrochioriduj triethylaminu, 8 2-(1H-benzotriazol-1-yl/-1 , i ,3,3-teT.ramethylurcnium-te trafluorborátu, jako výchozího materiálů.
Rf-hodnota
0,42J í silikagelj smě3 dochlormethan/ me thanol/komc.amoniakj ( c, o . i . a i η t
- > jJ · · ,J · ř υ ····
- 242
·· ·· · ···· • · · • · · • · · · • · «· ·
Sloučenina ό
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4-(1terc.-butyloxykarbonyl5-piperidinyl)-piperszin-1-yl)/oxslylamino/-cyklohexenksrbonové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připra* x'ámci Fřákla<
ví analogickým posupem, popsaným výše v du XIIi; ( Stupeň a)); za použití kyseliny /4-(4-(1terč. «-buty loxykarbony 1 )-piperidinyl /-piperazin-1 -yl )/ethandiovéj methylesteru kyseliny trans-4-sminoeyklohexanksrbonové.hydrochloridu; triethylaminu; a 2-dK)· benzotriazol-1-yl5-1,i,3,3-tetramethyluronium-tetrsfluorborátu; jako výchozího materiálu.
HmotnossoeKtrosKooie
Rf-hodnota :
( c: ίς-*.
J ' »•silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak; o n · i o - a <·>, \ ', J · »~ ’ - j - - ..
-/4-(i-terc.-bui η -1 -y 15 /- ox a ly 1 /Příprava methylesteru kyseliny N-//4 tyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperas 4-piperidinyloxyethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň s)5; za použití kyseliny /4-(4-7terc.-but,yloxy karbonvl 5-piperidinyl 5-piperazin-1 -yi5- 243 ···· ·*·· /-ethandiové; methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové.hydrochloridu; triethylaminu,* a 2-(1Hbenžotriazol-!-yl)-1,I,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu; jako výchozího materiálu.
Sloučenina
Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-/4-(1-terč.butyloxyksrbony'l)-piperidinyl )-piperazin-1 -yl/-karbo· nylme thyl/-fenoxy/-ethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIli; ( Stupeň a)); za použití /4-(1-terč.-butyloxykarbonyl'-piperidinyl'-piperazin, hydrochloridu; kysěliny{4-me thoxy karbony lme thyloxy-fenyle thanové; 2- (1Hbenzotriasol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu, jako výchozího materiálu.
Hmotnostní soektroskopie:
M 475,O;
Sloučenina 9
- 244 4 4 · · 4 4 4 · 4 44 • 44 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 O 4 4 4
Příprava methylesteru kyseliny N-/4-trans-/3-/4-('lbensy1)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-propionyl/amino/-cyklohexankarboné
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); sa použití kyseliny /3-/4-/4(ί-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-propsnové.dihydrochloridu; methylestsru kyselin?/ 4-trans-aminocyklohexylkarbonové.hydrochloridu; 5-(1K-benzotriazol-1-yl)ΐ,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu; 1-hydroxyIK-benzotriazoluJ a N-methy1-morfolinu; jako výchozího materiálu.
Ηπιο tno 3 spektroskooie (M+H)
Rf-hodnota £ £ * ( silikagel; smís me thanol/konc. a dichlorme than/ loniak;
χ X ř loučeni
Příprava me piperidinyl thylesteru kyše li )-piperazin-1-yl/ oxyethanové. trih.ydrochloridu ny N -ace
-//4-(4 tyl/-4— ( 1 -»b P Ú r ’ v piperidinylV nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)); za použití kyseliny 4-/(4-(1bsnzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethanové; me thyl- 245 esteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanove.hydrochloridu; 2-(1H-benzotriazol-1-yI'-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflu-rborátu; a triethylaminu, jako výchozího materiálu.
Hmotnostní soektroskcoie :
Rf-hodnota ΐ 40* silíkssrel me thanol ''konc .amoniak!
di chlormethan/ ! 'J
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-í4-(1-benzyl)piperidinyl)-piper8zin-1-yl/-8cetyl/-4-piperidinylethanové, trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII; ( Stupeň a))J za použití kyseliny 4-/(4-(1benzyl)-oiperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethanovéJ methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové.hydrochloridu; 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-l,1,3,3-tetraměthyluroniumtetrafluorborátu; a triethylaminu; jako výchozího materiálu.
Hmotnostní spektroskoDie
M' •56,o;
- 246 $ silikagel! směs dochlortne than/
Rf-hodnota
9,0 mo/xonc.amoniak}
Sloučen
Příprava me thylesteru kyseliny N-///4-(4-(1-benzyl)piperidinyl)-pipers sin-’-yl/-ecetyl/-piperasin-1-y 1/4 ethanové, tetrahydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII} ( Stupeň a 5)} za použití kyseliny 4-/4-( 1-benzyl/-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-ethanové} methylesteru ky s e1i ny piperazine thanové.dihydrochloridu}
2-(1H-benzotriazol-1-yl)-i,1,3,3,-tetraměthyluroniumtetrafluorborátu} s triethylaminu} jsko výchozího mateři álu.
Sloučenina 13
Příprava ethylesteru kyseliny /4-trsns-/4-(4-(1b e n zy 1) - p i pe r i d i ny 1) - p i pe r a z i n-1 -y 1 /-a c e ty la mi n o/cyklohexsnkarbonové,trihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIII} ( Stupeň a))} za použití kyseliny 4-/4-(1* ·
247 benzyl5-piperidinyl)-piperazin-1-yi/-ethanové; methylesteru ky s e1i ny 4-trans-amino-cyklohexankarhonové.hydrochloriduj 2-í1H—benzotriszol—1 —yl)—1t1,
3,3-tetraměthyluronium-tetrsfluorborátu; a triethy1arninu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1 -benzyl)« piperidinyl)-piperszin-1-yl/-acetyl/-3-(4-piperidiny 1 )-propanová. trihydrochloridu
V nadmise uvedená.
;adana sioucenins, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a)); za použití kyseliny 4-/4-(1benzy1)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-ethanové; methyl· esteru kyseliny 4-/4-piperidinyl)-propsnové.hydrochlo· ridu; 2-(íH-benzotriazol-1-yl)-i,1,3,3-tetramethyluro· nium-tetrsfluorborátuj a triethylaminu; jako výchozího materiálu.
Sloučenina 15
- 248 I» · • ·
Příprava methylesteru /N-/4-/4-(1-benzyl)-piperidinyl )-pi pere zin- 1-yl/-karbony 1/-/ (4-piperidin-4-yl)karbonylZ-glycinu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a)); za použití kyseliny /N-/4-Í4( 1 -benzyl )-piperidinyl )-piperazin-1 -yV-karbonyl·/pi pe ri d in-4-ks rb onové; me thy1esteru gly činu.hydrochloridu; 3-(ÍH-benzotriazol-1-yl)-1,',3,3-tetřemethyluronium-tetrafluorborátu,* a 1 -hydroxy-IH-benzotriazolu, jako výchozího materiálu.
Sloučenina 16
Příprava ethylesteru kyseliny 4-/4-//4-(1-benzylpiperidin-4-yl)-ρiρerazin-1-yl/-k^rbonyl/-piperidin-1-yl/-butanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, posaným výše v rámci Příkladu XIII; ( Stupeň a)); za použití N-(1-benzy1-piperidin-4-yl)-piperazinu; kyseliny 1 -(3-ethoxykarbon.vlpropyl)-piperidin-4-yl-ksrbonové; 2-(IH-b^nzotriazol1-yl)-1,1 ,3,3-te tramě thy luronium<rte trsfluorborátu, a triethylaminu, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.
9 · ··« ·· e·
- 249 Hmotnostní spektroskopie :
M = 434,0;
Rf-hodnots
0,2i;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc♦amoniak;
f 9 0 : 1 Π : o 10 1 n ina
Fříprava ethylesteru kyseliny /4-/2-//4-(1-benzyl' piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/ piperidin-1-yl/-ethanové dpise uvedená, žádaná sloučen.
Ι.Πδ* 38 Ό-Γ1ΌΓ3·· ví atťfogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu Xlii; Stupeň a) 5; zs použití N-d-benayl-piperididin-4-.yl)-piperazinu; 4-/2- (karboxy)-e thvl/-1 -/(ethoxykarbon.yl)-methyl/-piperidinu; 2-( iH-benzotriazol-1,yl)-1,1,3,3-tetramethyíuronium-tetrsfluorborátu;· a triethylaminu; .jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformsmidu.
Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek 3e vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodnéhoj poté se vysuší, a směs se za sníženého tlaku odpaří.
Zbytek se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; (9,0
0,10), jako elučního činidla,
- 250 ímotnostní spektroskopie (M+H) = 484,o;
Rf-hodnota ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!
o u c e n ina
Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-/1-terč, buty 1 oxy ka rb ony 1)-pi peridi n-4-yl/-pi pe ra z i η-1 -y 1 /ka r b onyl/-ethyl/-píperidin-1-y1/-ethan ové v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň s)); za použití N-/1-(terc.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazinu; 4-/2-(karboxy)e thy1/-’-/í cyklohexyloxykarbonyl)-methyl/-piperidinu; 2-íiH-benzotriszol-1-yl)-1,‘,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátuj a triethylaminu, jako výchozího materiálu, v-prostředí vysušeného di^mthylformamidu.
Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylacetát.Po oddělení organické s vodné fáze, se organiická fáze promyje nasyceným roztokem . chloridu sodného; poté se vysuší, a směs se za sníženého tlaku odpaří.
Zbytek se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak;
1,0 : 0,10); jako elučního činidla,
- 251 • · ··· · ·· ···«
Hmotnostní spektroskopie :
543,0)
Sf-hodnota :
.Ο Λ A* i i ( silikagel;
směs dichlormethan/ methanol/konc»amoniak!
A ·Λ » 1 .•'v
0, IQ ) oiou cení n a
Příprava methylesteru kyseliny /tran3-4-//4-/1-(terc,butyloxyksrbonyl'-piperidin~4-yl/~piperazin-1-yl/k a r b o ny l/-cyklohexylkarbo ny 1 sminoAe t h a nové
V nsdoise uvedená, žádaná sloučenina, se přioravi analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a)); za použití kyseliny trans-4-// -4-/1-(terč.-butyloxykarbony1)-piperidin-4-yl/-piper8zin-1-yl/-karbonyl/-cyklofeexankarbonové* me thyle steru glyčinu, hydrochloridu^ 2-ísH-benzotriezol-1-yl)-1,’, 3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu; jako výchozícho materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu,
Reakění směs se za sníženého tlaku odpaří, a získaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylacetát.Po oddělení organické a vodné fáze se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodnéhoj poté se vysuší, a směs se za sníženého tlaku odpaří.
Žádaná sloučenina se získá ve formě surového produktu, použitého dále bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektroskopie
494,o;
• · · ·4 4 ·· · ·« » ► 4 4 » 4 4 • · 4 ·
4
- 252 Rf-hodnota
0,40;
silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak!
olo u c e η i n s :?n
Příprava methylesteru kyseliny 3-//4-//4-(1-benzylpiperidin-4-yl )-piperazir.-1 -yl/-karbony l/-piperidin-1 y1)-kerbpnyl/-propanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Otupen a)); ze použití trihydrochloridu 1( 4-benzy1-piperidin-1-yl)-4-(piperidin-4-yl)-piperazinuj monomethylesteru kyseliny butandiové; 2-(1H benzotriazol-1-yl)-l,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu; jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.
Hmotnostní spektroskopie
Rf-hodnota .amjýs, ( silikage1jVoiehlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
(9,0: 1,0: 0,10 )
Sloučenina • fl ·
- 253 • flfl fl · ,γ
Příprava cyklohexylesteru kyseliny /3-./2-//4-(1me thyl-piper'idin-4-yl )-piperazin- <-ylz-karbon; ethyl/-piperidin-1-yl/-ethanové nadpise uvedená. zádana sxoucenma , se priprsvi anaxogicxym postupem, popsaným vyse v rámci Fřikla du XIII; ( Stupen a)); za použití N-('-methy1-piperidin»4-y1'-piperszinu; 4-/2-(karboxy)-ethyl/-1-/(cyklo hexyloxyksrbonyl)-methyl/-piperidinu; 1-(1H-benzotriszol- 1-yl)-1, ' ,3,3-tetrsmethyluronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu; jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.
Získaný zbytek se chromatografuje pres silikagel, za použití směsi dichlormet.han/mef.hanol/konc.amoniak
9,0 r·, Ί \J y , jako elučního činidla.
Hmotn o stηí 3 pe ktr o3kopi eΪ
Sf-hodnota
14« ’ T « silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc,amoniak!
Sloučen
Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(1benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-l-viZ-karbonyl/'e thyl/-piperidin-1-vl/-ethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připra« ví analogickým postupem, popsaným výše v rámci PříkP du XIIi; ( Stupeň a)); za použití N-( 1-benzyl-piperx·
- 254 A A Α ·Α A din-4-y1)-piperszinuJ 4-/2-íksrboxy)-ethyl/-1-/ícyk1ohxy1oxy karbony1)-me thyl/-pi pe ri di nu J 2- (1 H-be nz otriazol-1-yl)-1,1, 3,3-te tramě th.y luroni um-te tref luorborátu, a triethylaminu, jako výchozího materiálu,v prostředí vysušeného dimethylformamidu.
Získaný zbytek se chromátégrsfuje přes šiliksgel, za použití směsi dichlormethan/,?thanol/konc.
amoniak,
1ó,C i η · n 10'
- , v . ... , v , íeko elučního činidla·
Hmotnostní spektroskopie :
535,0
Rf-hodnota
0,50;
silikagel; směs dichlor methanol/konc,amoniak!
Q f', .0
Sloučenina pi » A AA A • A • A ft A A
Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(1bensyl-pyrrolidin-3-yl )-piperazir.-1 -yl/-ksrbonyl/ ethyl/-pipe ri di n-1-yl/-eiha nové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, planým výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň θ)); za použití N-O-benzyl-pyrrolidin-3-yl'-piperazinu; 4-/2-(ksrboxy)-ethyl/-1-/(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl/-piperidinu; 2-(iH-benzotriszol-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu; a triethylaminu.; jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.
Získaný zbytek se chromatografuje přes silikagel, •a použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak;
• flfl ·
- 255 • flflfl fl · flflflfl
( 16,0 : 1,0 : 0,10), jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie
524. n*
Rí-noonota { silikagelj smě3 dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!
ο Π · i η * η i n } v » ’ | V · £ 1 / o i o u c e η i n a
Příprava methyle steru kyseliny /4-///4-/1-{tero.butyloxykarbonyl) -piperidin-4-yl/-pipera sin-1 -yl/karbonyl/-methyloxy/-piperidin-1-yl/-e thanové
V nadpise uvedená, . žádaná..sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň a)); za použití N-/l-íterc.-butyloxy ka r b ony 1) - pi p e r i d i n-4 -y 1/- p i pe rs z i nu; me thy le s t e r u kyseliny /4-(ksrboxy-methyloxy)-1-piperiayl/-ethanové; 2- (. IH-benzctriazol-1-yi)- 1,1,3,3-te tramě thyluronium-tetrafluroborstu; a triethylaminu; jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.
Získaný zbytek se chromatografuje přs silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak;
( 16,0 : 1,0: 0,10), jako elučního činidla.
Imotnostní spektroskopie ft · · · · ·
- 256 • · · · ( silikagel;směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
f ο η . 1 η . ni >
Rf-hodnota :
ioucenx na
Příprava terc.-butylesteru kyseliny N-//trans-4-//4(1-(terč♦-butyloxykarbony l)-piperičin-4-yl/-piperezin· 1-yl/-karbonyl/-eyklohexyl/-methyl/-N-(f enyl sulf ony 1 )aminoethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; (Stupen a)); zs použití N-/l-í*erc.-butyIoxy« kerbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazinujkyseliny trans-4/N-(terč.-butyloxykarbony Ime thyl)-N-(fsny1sulfonyl)aminome thyl/-cyklohexan-karbonové;2- í IH-benzotriazoIr,V i )
3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátuj a triethylaminu, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného d i me t hyIformami du.
Získaný zbytek tyl chromatografován přes siliksgel, za použití směsi dichlormethsn/mer.hancl/konc. amoniak; ( 20,0 : 1,0: 0,10); jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie :
Rf-hodnota :
0,26;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 20,0 : 1,0 : 0,10 )
- 257 Sloučenina
Příprava methyle steru kyseliny alfa-/trans-4-//4/1-(terč.-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin-1 -y l/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylsmino/-alfa( fenylmethy1)-ethanové
V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIIJ ( Stupeň e))J za použití kyseliny trans-4//-4-/1 - (terč. -butyloxykarbony15 -piperidi n-4-yl/-piperazin-1 -ryl/-karbonyl/-cyklohexankerbonové; methylesteru 2,L-fenylalaninuj 2-(IH-benzotriazol-1 -yl'-1,1, 3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu| a triethylsminu, jako výchozího materiálu, v prostředí vysušeného dimethylformamidu.
Reakční směs se zs sníženého tlaku cdpsří, szískaný zbytek se vytřepe mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného, a ethylacetát.Po oddělení organické a vodné fáze se organická fáze promyje s nasyceným roztokem chloridu sodného; poté ss vysuší, a směs se za sníženého tisku odoaří.
Žádaná sloučenina 3, ae z*.3ss ve íorme rového produktUjS/^oužitého dále tpo př&SIštěňížčhro^atogřafií.. na .silikagelu, eza použití směsi dichlormethan/ methanol/konc.amoniak; ( 9,0 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie :
M'
Rf-hodnota :
0,55;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakj ( 9,0 : 1,0: 0,10 )
- 258 ···»·· · ♦ ♦ · · · • · · · • · * · * • · · · ·
99 9·9
Sloučenina 27
Příprava terc.-but.ylesteru kyselin?
benzyl-piperidin-4-vl5-pi?erazig-1-yl/-ksrbonyl/ethyl/-4-hydroxy-piperidin-4-yl/-ethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupém,popsaným vy :+>·<ρθη a))* t
v ráme i Příkla,-butylesteru kyše líny /1-(2-karboxy-ethy1)-4-h,ydroxy-piperidin-4,yl/-e thanové ; N- ('-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazinu; 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,»,3,3-tetramethy lur oni umtetrafluorborátuj a triethylaminu; jakc výchozího materiálu, v prostředí_vysušeného dimethylformamidu.
du XilIJ t stupen a.u; za použití oroauk*
Získaný surovývae' chromátojgr* ;je přes silikagel, za pouzí- směs:
di c hlorme than /me thanol/konc. amoniak
0, !C jako elučního
Hmotnostní spektroskopie:
itf
Rf-hodnota
1-1 silikagel; smés dichlormethan/ me thanol/konc,amonialj 9,0 : 1,0:0,10)
Sloučenina 28
Příprava kyselin?/ elfa-(aminokarbonylmethyl)-slfs/trans-4-//4-/1-(terč.-butyloxykarbonyl)-piperidin4 -y l/-pi pe ra zin-1 -?/1/-ka rbonyl/-cyklohexylka rb onv 1amino/-ethanové ·· ···· • · ··· ·
- 259 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z kyseliny trans-4-//44-/1-(terc.-butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl/-piperazin-1 -yl/-karbony l/-cv klohexankarbonovéj z in šitu silylovaného D,L-aspsraginu;
( získaného reakcí D,L-asparagin-hydráiu s 4,5 ekvivalenty trimethylsilylchlordu* a 5,0 ekvivalenty Nmethyl-morfolinu v dimethylformamidu); 2-(’H-benzotriasol-’-y1)-’,1,3,3-tetraměthyluronium-tetrafluorborátu, a N-methyl-morfolinu, v prostředí vysušeného dimethy lf ormamidu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIIi; ( Stupeň a)'.
Sísksný surový produkt se chrornatografuje přes silikagelsa použití směsi dichlormethan/methanol/ konc.amoniakj ( 4,0 : í,0
0,20); 3«>.
elučního či— niíla.
Hmotnostní spektroskopi
Rf-hodnota ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( Z Λ . 1 η . Λ \ \ 4· # 'J . , | ;
- 260 Příklad 8
Příprava methylesteru kyselin;/ 3-/4-/4-/4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-karbony1s mi no/-pi pe ri di ηpro· panové kyseliny ·· ···· ·· ··· · • * < • · ·
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 4,30 g ( 0,01 i molu) 4-/4-/4-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl/-pipera zin/-karbonylamino/-pipe řidnu , ve 100,0 ml methanolu, přidá se za stálého míchání, a při teplotě místnosti; 1,0 g ( 0,11 molu) methylesteru kyseliny akrylová; (1,0 ml)) a vzniklá reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin v klidu,
Poté se směs za vakua zahustí do sucha, a zbylý zbytek se přečistí chromátografií přes sloupec se silikagelem, za použití směsi dichlormethan/methanol/ konc.amoniak) ( 9,0 : 0,5 : 0,05)) jako elučního činidla.
Získá se 2,50 g ( výtěžek 47,80% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
nm;
mostní 3Dektroskooie:
P^- hodnota :
o , .j , , ( silikagel) směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak) ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8) lze připravit i následujcí sloučeniny:
• φ • · · ·
- 261 Sloučenina 1
Příprava ethylesteru /N-/3-//4-Í4-Í1-terč.-butyloxykarbony l)-piperi diny 1 )-piperazin-l-yl/-karbonyl/f e ny 1 - b e t a - a I a η ί η u
V nad;
’2L uvedená, žádaná sloučenina, připraví 29 OOUŽití 3-//4peridinyl)-piperazin
4-(1-terč,-butyloxykarbony!)-piyl/-karbonyl/-snilinuj ethylesteru kyseliny akrylové; a Tritonu B; jako výchozího ma teriálu.
silika~ei;
/ « směs dichlormethsi • T.t : ;.Π )
Příprava ethylesteru N-/4-//4-(4-í;-benzvl)-piperidinvi)-piperazin-I-yl)-karbonyl/-fenyl/-bets-alaninu. dihydrochloridu
V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraní za použití 4-//4-(4-O-benzvl)-piperidinyl-piperazin->-yl)-karbonyl/-anilinu; a ethylesteru kyseliny akrylové; a Tritonu B; jako výchozích materiálů.
- 262
Rf-hodnota
0,35;
( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakJ ( 9,0 : 1,0 : 0,10 5
Příprava methylesteru ky ?e li ny /4-/4-/4- ( b u t y 1 oxy k 9 r b o ny 1) - p i p e r i d i ny 1 / - p i p e r a z i n -1 -y 1 / - 9 c e ty1/-feny1e thsnové reakční směs, připravena smicnán:
g ( 0,0048 molu) alfa-brom-4-methoxykarbony1-methyloxyacetofenonuj 1,30 g ( 0,0048 molu) N-/4-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperszinuJ 3 0,62 g(0,0048 molu) K-ethyl-diisoprop.y laminu (0,82 ml)J ve 50,0 ml dichlormethanu, se ponechá stát přes noc v klidu při teplotě místnosti.Poté se směs za vakua zahustí do sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát. Po oddělení vodné a organické fáze se spojené organické extrakty vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.
Zbylý zbytek se přečistí pres sloupec se siliksgelem, za použití dichlormtfeanu, obsahujícího 3/ methanolu, jako elučního činidla.
Fpdstatná část získaného eluátu se odpaří, a získaný zbytek se rozpustí v malém množství methanolu, a vzniklý roztok se okyselí 3 etherický- roztokem chlorovodíku na jsH 6,OJ a poté se odpaří.
Zbytek se rožetře s acetonem, odsaje a vysuší.
Získá se 350,0 mg žádané, v n-.dpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, pevné látky.Výtěžek 15,30% theorie.
• ·· ·
- 263 Hmotnostní spektroskopie:
475,0}
Rf-hodnota :
0,60} ( silikagel}směs dichlormethan/ methanol } ( 9,0 : 1,0 )
Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 9} lse připravit i následujcí sloučeninu :
Příprava kyseliny /4-/4-/4-( I-tere,-butyloxykarbonyl)· piperidiny1)-piperazin-1-yl/-acetyl/-fenylethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-(1-terc,-butyloxykarbonyl-piperidinyl'-piperazinu} a methylesteru kyseliny 4-(alfabrom-acetyl)-fen,ye thanové} jako výchozího materiálu.
Příklad 10
Příprava methylesteru kyseliny /3-/4-/4-(1-terč.buty loxykarbonyl)-piperidinyl/-piperaζιη-1-yl/-ačety l/-f enoxvethanové
- 264 9· 4444 • » 4 4 4«
4 «
4 4 • 4 4 4
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 1,80 g ( 0,011 molu) 1,1-karbonyldi-(1,3,4-triazolu); ve 50,0 ml tetrahydrofuranu, vychlazenému na teplotu minus 5,0°C, se za stálého míchání přikape roztok 2,0 g (0,011 molu) 3-methoxy karbony lme thy loxy-ani linu,* ve 20,0 ml absolutního tetrahydrofuranu, s vzniklá reakčni směs se míchá dále 30,0 minut při teplotě minus 5°C/8 následně 1,0 hodinu při teplotě místnosti.
Poté se směs /smíchá s roztokem 2 (0,011 molu) N-/4-(i-terc,-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/piperazinu; ve 20,0 ml tetrahydrofuranu, a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny. Poté, co se reakčni směs míchá ještě přes noc při teplotě místnosti, zahustí se za vakua, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát.
Po oddělení organické s vodné fáze se organická fáze vysuší, a zahustí.Získaný zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelsm, sa použití dichlormethanu,obsahujícího 2,5% methanolu, jako elučního činidla.
Zí3ká se 1,80 g ( výtěžek 34,20% theorie),žádané, v nadoise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní soektro3kopi«
Rf-hodnota :
'Λ CZ * u,5u, ( silikagel; me thanol * směs dichlormethan/ ' 9,0 : 1,0 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příkladu 10; lze připravit i následující sloučenin,? :
•9 ····
- 265
9 · 99
9 9 9 • · · · · • 9 · 9 9 ·· 99 999
9999
9 9
9 9
999 9 ·
Sloučenina 1
Příprava methylesteru kyseliny /3-/4-(4-(1-terč.butyloxykarbonyl)-piperidinyl'-piperazin-1-yl/ karbonylamino/-fenylpropanové
V nadpise uvedená, bádaná'·sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 3-/4-amino-fenyl/propanové. hydrochloridu; N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl) -piperidinyl/-pipera zinu; Nvethvl.diisopropylaminu; a <1,1-karbonyldi-( 1,2,4-triazólu), jako výchozího materiálu.
Sloučenina 2
Příprava terč.-butylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1benzyl)-piperidiny1)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/fenoxy/-ethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připravívza použití N-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin^; 4-terc.-butyloxykarbonylmethyloxy-anilinu; 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu); a triethylaminu, jako výchozího materiálu.
Teplota-.tání : 295,0 - 298,0°C( rozklad)
Rf-hodnota : O,43J ( silikagel; směs dichlorme-than/ methanol , ( 9,0 : 1,0·)'
Sloučenina • · ··· ·
- 266
Příprava dimethylesteru, kyseliny /3,4-//4-/4-(1-terc.butyloxykarbony1)-piperidinyl)-pi pera zin-1-yl)-karbony lamino/ -f enylendioxy/-diethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, 3e připraví za použití dimethylesteru kyseliny 4-amino-1,2f eny lendiox,y-di ethanové, hydrochloridu; N-/4-( 1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; N-rethyldiisopropylaminu; a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu), jsko výchozího materiálu.
Rf-hodnota : 0,38;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 4
Příprava ethylesteru kyseliny 3-/4-//4-(1-terč.-butyloxykarbonyl )-piperidinyl)-piperazin-1-yl)-karbonylamíno/-fenoxy/- propanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny 3-(4-amino-fenoxy)propanové.hydrochloridu; N-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl) piperidinyl/-piperazinu; triethylaminu, a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu), jako výchozího materiálu.
• · · ·
- 267 Teplota tání : 86,0 - 88,0°C
Rf-hodnota : 0,35J ( silikagelj směs dichlormethan./ methanoi ; ( 9,0 : 1,0
Sloučenina 5
Příprava ethylesteru kyseliny 4-//4-/4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)-karbonylamino/-fenylethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-Í1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; ethylesteru kyseliny 4-amino-fenylethanové. hydrochloridu; triethylamínu,* a 1,1-karbonyldi-(1,2,4-triazolu); jako výchozího materiálu.
Sloučenina 6
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/4-/4-(1terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1yl)-karbonylaminocyklohexyl/-ethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexylethanové.hydrochloridu; N-/4-(1-terč.buty1oxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu; triethylamínu; a 1,1-karbonyIdi-(1,2,4-triazolu), jako výchozího materiálu.
- 268 •4 4444
9449
Sloučenina 7
Příprava terč.-butylesteru kyseliny /4-trans-/4-(4(1-benzy1)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)-karbony1aminocyklohexyloxy/-e thanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití terč.-butylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexylethanovéJ dihydrochloridu 4-(1-benzyl)-piperidinyl/-piperazinuj Nvethyl-diisopropylaminuj a
1,1-karbonyidi-(1,2,4-triazolu)J jako výchozího materiálu.
Teplota tání
110,0 - 120,0°C
Rf-hodnota : 0,15J ( silikagelj směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )
Sloučenina 8
Příprava methylesteru kyseliny N-//4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazin-1-yl/-kar bonyl/-4-piperidinyloxyethanové
4 4 · · ·
- 269 «·
44 ·
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-(1-terč,-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu. hydrochloridu; methylesteru kyseliny 4-piperidinyloxyethanové.hydrochloridu; triethylaminu; a 1,1-karbonyIdi-(1,2,4-triszolu)$ jako výchoz ího ma teriálu.
Sloučenina 9
Příprava methylesteru 1 ksrbcny1)-pi perid i ny1/í e ny 1 /-gl,y c i nu
-/4-/4-(4-(1-terč.-butyloxypiperazin-1-yl/-karbcnylaminoV nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití N-/4-(1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piperazinu.hydrochloridu; methyle steru N-4aminofenyl-glycinu; triethylaminu; a 1,1-karbonyldi( i ; 2,.4-triazolu); jako výchozího materiálu.
Sloučenina 10
Příprava terc.-butylesteru kyseliny /4-///4-/1-(terč,buty 1 oxy ka rb ony 1) -pi pe r id i n-4 -y l/-pi pe rs z i η-1 -y 1 /karbonyl/-aminome thyl/-piperidin-1-yl/-ethanové • · · » · ·
- 270
Teplota tání : 131,0 - 133,0°C
Rf-hodnota : 0,48;
( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc,amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10)
Sloučenina 11
Příprava ethylesteru kyseliny 1-/2-//4-/1-(terc.butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl/-piperazin-1-yl/karbonylamino/-ethyl/-piperidin-4-karbonové
Rf-hodnota :
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 496,Q*
0,32;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.smoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 ) fl · flflflfl
271 flflfl • · · * • flfl · • fl flfl
Přikladli
Příprava (R)-sek.-butylesteru kyseliny /4-//4-(4-. piperidinyl)-piperazin-1»yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanové, dihydrochloridu
Suspenze, připravená rozmícháním 0,50 g (13,0 mMolu) kyseliny /4-//4-(4-piperidinyi)-piperazin-1yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové.dihydrochloridu,
V 10,0 ml thionylchloridu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 2;0 hodin, a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.Poté se přebytek thionylchloridu za sníženého tlaku oddestiluje, a získaný zbytek se nasuspendtrje : do 40,0 ml dichlormethanu. K takto připravené suspenzi se přidá 1,0 ml (H)-butan-2-olu; a reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.
Po skončení zmíněné operace se rozpouštědla oddestilují, a zbytek se rozetře 3 acetonem a odsaje.
Z$3kaná pevná látky 3e přečistí chromatografií přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/ konc.amonik8( 2,0 : 1,0 : 0,25); jako elučního činidla, Pevná látka,získaná po zahuštění eluátu, se rozpustí v dichlormethanu, a poté se pomocí etherického roztoku chlorovodíku převede na dihydrochlorid, a po následném odpaření se rozetře s etherem, a odpaří.
Získá se 120,0 mg ( výtěžek 21% theorie), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 294,0 - 296,0°C ( rozklad)
Hmotnostní spektroskopie: (M+H)+
Rf-hodnota :s 0,40;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 ) • · ··· ·
- 272 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příkladu 1 i, lze připravit i následující sloučeninu :·.
Sloučenina 1 (S)-sek.-butylester kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, dihydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-y1/-karbonylamino/-fenoxy/-e thanové,dihydrochloridu; thionylchloridu; a (S)-butan-2-olu; jako výchozího materiálu.
Hmotnostní spektroskopie (M+H) = 449,0;
Rf-hodnota : 0,40;
( silikagel; smě3 dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Příklad 12
Příprava dihydrochloridu kyseliny 4-/2-/4-(4-piperidiny 1)-piperazin-1-yl/-1-hydroxyethyl/-fenoxyethanové • · • · • ·
- 273
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 mg ( 0,22 mMolu) kyseliny 4-//4-(4-piperidinyl)-pipera zin-1-y1/-ace tyl/-fenoxye thanové.trihydrochloridu) v 10,0 ml methanolu, se přidá 8,50 mg ( 0,22 mMolu) tetrahydroboritanu sodného,’ a vzniklá reakční směs se ponechá přes noc míchat. Poté se ku směsi přidají 2,0 ml 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs se zahustí za sníženého tlaku do sucha.
Poté se ( zbytek) vytřepe mezi ethylacetát, a nasycený roztok chloridu sodného, a po oddělení organické a vodné fáze, se organická fáze vysuší síranem sodným, a zahustí do sucha.
Hmotnostní spektroskopie:
(M+H) = 364,O)
Příklad 13
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/ propionylsmino/-cyklchexankarbonové
Ku směsi, připravenév.z 0,70 g ( 0,0026 molu ) methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4-piperazinyl)propionylamino/-cyklohexankarbonové) 0,53 g (0,0026 mM lu) N-terc.-butyloxykarbonyl-piperazin-4-onu) a 0,90 ml ( 0,0029 molu) titan-(lV)-isopropylátu, ve 20,0 ml absolutního ethanolu, se přidá za stálého míchání, při teplotě místnosti; 0,30 g tetrahydroboritanu kyanosodného, a reakční směs se dále míchá přes noc. Poté se směs za sníženého tlaku zahustí •Φ φφφφ
- 274 tt · φφ φφφφ do,sucha, a získaný zbytek se vytřepe mezi vodu, a ethylacetát.
Po oddělení organické a vodné fáze, se organická fáze vysuší a zahustí. Zbylý zbytek se přečistí chromatografií přes silikagel, za použití dichlormethanu, obsahujícího 2%; případně 4% methanolu, jako elučního činidla.
Získá se 0,73 g ( výtěžek 58% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf hodnota : 0,65} ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol , ( 9,0 : 1,0 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 13} lze připravit i následující sloučeniny:
Sloučenina 1
Příprava methylesteru kyseliny /4-trans-/2S-(4-(4( 1-terč.-butyloxykarbonyl)-piperidiny1)-piperazin1-yl)/-(3-(4-methoxyfenyl))-propionylamino/-cyklohexankarbonové
V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny 4-trans-/2S-(4piperezinyl)-(3-(4-methoxyfenyl))-propionylamino/cyklohexankarhonové} a N-terc.-butyloxykarbonyl-piperidin-4-ronu, jako výchozího materiálu.
- 275 Rf-hodnota : 0,42;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc,amoniak;
( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Sloučenina 2
Fříprava methylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-(1-terc.buty loxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin-1 -yl)/-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití methylesteru kyseliny N-/2S-(4-piperazinyl)-propicnyl/-4-piperidinyloxyethanové; a N-terc.butyloxykarbonyl-piperidin-4-onu; jako výchozího materiálu.
Sloučenina 3
Příprava ethylesteru kyseliny N-//2S-(4-(4-(1-terc.buty loxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-(3(4-me thoxyfenyl))-propionyl/-4-piperidinyloxye thanové
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití ethylesteru kyseliny N-/2S_(4-piperazinyl)-(3-(4-methoxyfenyl))-propionyl/-4-piperidinyloxyethanové; a N-terc.-butyloxykarbonyl-piperidin-4-onu, jako výchozího materiálu.
276
Rf-hodnota :
\ O X X X 4XC3 £2 X , <2 Ult; <4 X viJXU methanol/konc.amoniak! ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Příklad 14
Příprava methylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-terč.butyloxykarbony!)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-2ethyl/-fenoxy/-ethanové
Roztok, připravený z ekvimolárního množství /4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl/-piper8zinu; a 2-(4-methoxykarbonyImethyloxyfenyl)-ethyljodiduj a dvou ekvivalentů Nvethyl-diisopropylaminuj v dimethylformamidu, se ponechá stát při teplotě místnosti v klidu po dobu 1,0 dne.
Poté se reakční směs za sníženého tlaku zahustí do 3ucha, a získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 461,OJ
Rf-hodnota :
( silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakJ ( 9,0 : 1,0: 0,10 )
- 277
4444 · • 4 4 · ·
4 4 ·
4 · · · • · 4 4 4
44 444
4444
Příklad 15
Příprava N-benzyl-N-/4-trans-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbonyl )-piperidinyl )-piper8 zin- 1-yl)/-karbony1aminocyklohexyl/-glycinu
Roztok, připravený rozpuštěním 21,0 g (4,20 mM&lu ) N-/4-trans-/4-(1-terc.-butyloxykarbonyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl)/-karbonylaminocyklohexyl/-benzylaminu; a 0,80 g ( 8,40 mMolu ) hydrátu kyseliny glyoxylové; ve 100,0 ml methanolu, se intenzivně hydrogenuje při teplotě 50,0°C; a tlaku vodíku 0,35 MPa; za použití 0,40 g Raneyova niklu, jako katalyzátoru.
Po odssátí katalyzátoru se reakčni směs za sníženého tlaku zahustí do sucha, a získaný zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak; ( 9,0 :
1,0 : 0,10); jako elučního činidla.
Získá se 450,0 mg ( výtěžek 20,40% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Rf-hodnota : 0,45;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Příklad 16
Příprava methylesteru N-/4-/4-(4-(1-terc.-butyloxykarbony 1) -piperidinyl ) -pipere zin- 1-yl/-karbony lamino fenyl/-sarkosinu • · ··· ·
- 278 r
·· ····
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupemjr popsaným výše v rámci Příkladu Vlij ( Stupeň a) )* za použití methy les-teru N-/4-/4(4-(1 - terč.-butyloxykarbony1)-piperidinyl)-piperazin1 -y l/-karbonylaminofenyl/-glycinu; paraformaldehydu, a tetrahydroboritanu kyanosodného; jako výchozího materiálu.
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16; lze připravit i následující sloučeninu :
Sloučenina 1
Příprava methylesteru N-benzyl-N-/4-/4-(4-(1-terc.butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-y1)/-karbony laminofenyl/-glyčinu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví analogickým postupem, popsanýw výše v rámci Příkladu VII*' ( Stupeň a)); z& použiti methylesteru N-/4-/4(4-(1 -terc.-butyloxykarbonyl)-piperidinyl)-piperazin1-yl)/-karbonylaminofenyl/-glycinu; benzaldehydů; a te trahydroboritanu kyanosodného,* jako výchozích materiálů.
*
- 279 Příklad 17
Příprava kyseliny /4-//4-(4-piperidinyl)-piperazin1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-e thanové
Ve 300,0 ml methanolu se rozpustí 30,0 g(0,0553 molu) benzylesteru kyseliny /4-//4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, která se při teplotě místnosti, a za tlaku vodíku 5KPa,nahydrogenuje, za přítomnosti 6,0 g palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru ( 10%ní ).Poté, co se při uvedené reakci spotřebuje 1 mol vodíku, hydrogenace se krátce přeruší, a ku reakční směsi se přidá 810,0 ml vody. Poté se v hydrogenací pokračuje ještě cca 1,50 hodiny, až do theoretické spotřeby vodíku.
Poté se katalyzátor odsaje ; a filtrát se za vakua zahustí.Získaný zbytek se nasuspenduje do cca 500^0 ml acetonu, a odsaje.Získaný produkt se nasuspenduje do 300,0 ml methanolu, krátce se povař^f, a poté se ještě za horka odsaje.
Získá se 19,50 g ( výtěžek 97,30% theorie),žádaného produktu, který se zbaví zbytkových rozpouštědel sušením ve vakuové sušárně při teplotě 90,0°C, a po dobu 15,0 hodin.
Teplota tání : 313,0 - 315,0°C(rozklad)
Hmotnostní spektroskopie : M+ - 362,OJ
Příklad 18
4 9
9 4
- 280 • 494 «4 4444
Příprava methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-(1-benzyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl-piperidinyl/« propanové, dihydrochloridu
Roztok,- připravený rozpuštěním 0,70 g ( 0,0018 molu) methylesteru kyseliny 3-/4-/4-(4-pyridyl)-pipera zin-1-y1/-karbonylpiperidinyl/-propanové.hydrochloridu; 0,21 ml ( 0,0018 molu) benzylbromiduj a 0,30 ml N-ethyl-diisoprop,y laminu; ve 30,0 ml acetonitrilu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté se reakčnísměs zahustí za vakua do sucha, a získaný zbytek se rozpustí ve 30,0 ml methanolu.Vzniklý roztok se smíchá s 1,0 g tetrahydroboritanu sodného, a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.
Poté se ku směsi přidá dalších 0,60 g tetrahydroboritanu sodného, a směs se míchá přes noc, poté se za vakua zahustí do sucha, a zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát. Po oddělení vodné a organické fáze se ethylacetátový extrak vysuší a zahustí. Zbylý zbytek se přečistí přes sloupec se silikagelem, za použití ďičhlofmethanu,. obsahujícího 5% methanolu, jako elučního činidla.
Po odpaření eluátu získá se zbytek, který se převede do methanolu, okyselí se etherickým roztokem chlorovodíku, a odpaří.
Získá se 0,30 g ( výtěžek 36,60% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru.
Hmotnostní spektroskopie : M = 456,OJ
O,37J ( silikagel! směs dichlormethan/ methanol , (9,0 : 1,0 )
Rf-hodnota :
• ·
- 281 » ·
I · • · · • ·
Příklad 19
Příprava pivaloyloxymethylesteru kyseliny /4-//4(4-(1-benzy1'-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbohylamino/-fenoxy/-e thanové
Směs, připravená z ekvimolárních podílů kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)-pi peridiny1)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové; chlormethylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropanové; jodidu draselného; a uhličitanu draselného, v dimethylformamidu, se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Poté se réakční směs nalije do vody; a vytřepe se s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze se spojené organické extrakty vysuší, a za vakua se zahustí do sucha.
Získaný zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec se silikagelem.
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 19; lze připravit i následující sloučeninu:
Sloučenina 1
Příprava (1-ethoxy)-karbonyloxyethylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/ karbonylamino/-fenoxy/-ethanové ····
- 282
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví za použití kyseliny /4-//4-(4-()-benzyl)-piperidinyl )-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy-/-ethanové ;
a 1-chlorethy1-ethylkarbonátu, jako výchozího materiáku.
9999
Příklad 20
Příprava terč.-butyleeteru kyseliny 3-/4-trans-//4( 1-benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonyl araino/-cyklohexyl/-propanové
Ku suspenzi, připravené smícháním 0,45 g (1,0 mMolu) kyseliny 3-/4-trans-//4-(4-(1-benzyl)-piperidinyl)-piperszin-1-yl/-karbonylamino/-cyklohexyl/-propanové;Wfi 6,0 ml toluenu, přikape se za stálého míchání, a při teplotě 80,0°C; Ν,Ν-dimethylformamid-diterc.-butylacetelj ( 0,80 g; 4,0 mMolu); a vzniklá reakční směs se zahřívá po dobu 1,0 hodiny na teplotu 80,0°C.
Poté se ku reakční směsi znovu přidá 0,80 ml Ν,Ν-dimethylformamid-di-terc.butylacetalu, a směs se zahřívá po dobu další 1,0 hodiny, na teplotu 80,0°C. Poté se směs za sníženého tlaku zahustí do sucha, a zbývající pevná látka se přečistí chromatografií přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/ konc.amoniak; ( 95,0 ? 5,0 : 0,50); jako elučního činidla.
Získá se 0,50 g ( výtěžnost 49,5% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
- 283 Rf-hodnota : θ»50;
(silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
U 9,0 : 1,0 : 0,10 )
Příklad 21
Příprava benzylesteru kyseliny /4-//4-(4-(1-benzyl)piperidinyl)-piperazin-1-yl/-kerbonylamino/-fenoxy/ethanové
Do 500,0 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, se vnese 57,40 g ( 0,172 molu) 1-(4(1 -benzyl )-piperidin,yl)-piperazinu.dihydrochloridu; a vzniklá reakční směs se poté vytřepe 5x vždy s 200,0 ml dichlormethanu.Po oddělení vodné a organické fáze, ae spojené organické fáze vysuší se síranem sodným, a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve 200,0 ml dioxanu,* a ku vzniklému roztoku se za intenzivního míchání, a při teplotě místnosti, přikape roztok,připravený rozpuštěním 44,0 g (0,155 molu) benz.yle3teru kyseliny 2-(4-isokyanatfenoxy)-ethanové, ve 100,0 ml dioxanu.
Pq skončení výše zmíněné operace se relační směs zahřívá ještě při teplotě 60,9°G ( teplota olejové lázně) po dobu 3,0 hodin; a poté ještě přes noc při teplotě místnosti.
Poté se rozpouštědlo za vakua oddestiluje, a zbytek se rozmíchá v etheru. Nerozpuštěný materiál se odsaje a vysuší.
Získá se 72,0 g ( výtěžek 85,40% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
• ••A ·· ···· • · · ·· ·♦ A fc A • · · · A · · · • · · · · · · ··· fl ···· · · ·· • · A · · · A AAA 9· A
- 284 Km otn o s t η í spektroskopie fl i
analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 21; lze připravit i následující sloučeninu :
Sloučenina 1
Příprava ethylesteru kyseliny /4-//4-(l-benzyl-3pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl/-ksrbonylamino/-fenoxy/s thanové nadpise uvedená,
-žádaná sloučenina, se priora ví tak, še benzylester : kyseliny 2—(4 -isokyanatfeno xy)-ethanové, se nahradí,jako výchozí·materiál, a př 31ušným,odpovídajícím ethyTesterem.
Získaný surový produkt se chromatografuje přes s i .tixase 1 *
| Hmotno 3 tni spektroskopíe | : ÍM+-H) | 46 i, 0, | |
| Rf-hodnota : 0 | 38; | ||
| ( | silikagel; smě | 3 | d i chlorme t.ha n |
| me thanol/konc. | 5ΤΓ; | oniak! | |
| ( | A · 1 A · A | 1 A 1 --u | ) |
·· ···· · · ·· ···· • * · ·· ·· · · · • · · · · · · · • · ♦ · · ······ ···· · · ·· * · · · ··· · · · β · ·
- 285 Příklad 22
Příprava kyseliny /4-//4-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové
Ku emulzi, připravené smícháním 300,0 mg ethyleeteru kyseliny /4-//4-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)
- piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové, s 10,0 ml tetrahydrofuranu^ a 2,50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, se přidá takové množství methanolu, až vznikne čirý roztok, který se míchá po dobu 2,c|hodin při teplotě místnosti.
Poté se k této reakční směsi přidá 2,50 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové,' a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.
Získaný zbytek se rozmíchá se směsí vodného ethanolu/dichlormethanu, a zfiltruje.Filtrát se odpaří, a vysuší.
Získá se 280,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny . ^Výtěžnost 99,0% theorie).
Hmotnostní spejtroskopie : (M+H)+ = 439,OJ
Rf-hodnota : 0,18J ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,25 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22J lze připravit i následující sloučeniny :
• · · · · ·
- 286 Sloučenina 1
Příprava kyseliny /4-//4-(3-pyrrolidinyl)-piperazin1-yl/-karbony lamino/-fenoxy/-ethanové
Zbytek se rozetře se směsí bezvodého methanolu/ dichlormethanu.
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 349,OJ
Rf-hodnota : 0,11;
( silkagel^ směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak J ( 2,0 : 1,0: 0,25 )
Sloučenina 2
Příprava kyseliny /4-//4-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)piper8zin-l-yl/-karbonylsmir.o/-fenoxy/-e thanové
Zbytek se rozetře se směsí bezvodého methanolu/ dichlormethanu.
Hmotnostní spektroskopie (M+H)+ = 363,0;
Rf-hodnota :
o,3o;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
- 287 • · · · • · · · · ·
Sloučenina 3
Příprava kyseliny /4-/2-//4-(1-benzyl-piperidin-4yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/- piperidin-1yl/-ethanové
Reakční směs se okyselí s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří.Zbytek se chromá tografujejpřes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 : 0,25), jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie : M' - 456,OJ
Rf-hodnota : 0,30;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0 í 0,25 )
Sloučenina 4
Příprava kyseliny /4-/2-//4-(1-methyl-piperidin-4-yl) -piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethyl/-piperidin-1-yl/ ethanové 'Hmotnostní spektroskopie :
(M+H)+ = 381,O;
·· ····
9 9 · · · 9 9 · · 9 9 999999
9 9 9 9 · · · • · * · · · · 9 9 · ·· 9
- 288 Rf-hodnota : 0,31^ ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak!
( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Sloučenina 5
Příprava kyseliny /4-/2-//4-(1-benzyl-pyrrolidin-3yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-ethvl/-piperidin-1-yl/ethanové
Reakční směs se vytřepe s etherem a oddělená vodná fáze se odpaří.Zbytek se rozmícháme směsí absolutní ethanol/dichlormethan; a vzniklá suspenze se zfiltruje^ filtrát se odstředí.Zbytek se rozetře s etherem, a odsaje.
Hmoinostní spektroskopie :
44:
Rf-hodnota : θ>30;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0: 0,25 )
Sloučenina 6
Příprava kyseliny /4-/2-//4-(pyrrolidin-3-yl)-pipera zin-1-y1/-karbonyl/-e thyl/-piperidin-1-yl/-e thanové ·· ··· ·
- 289 Reakční směs se vytřepe s etherem, a oddělená vodná fáze se odpaří.Zbytek se rozetře se směsí absolutní ethanol/dichlormethan, a vzniklá suspenue se zfiltruje, a filtrát se odstředí,Zbytek se rozetře s etherem, a odsaje.
4.
Hmotnostní spektroskopie : (M+H) = 353,OJ
Řf-hodnota : 0,12;
( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0: 0,25 )
Sloučenina 7
Příprava kyseliny /4-/2-//4-(1 -methy 1-p;yrrolidin-3yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl-ethyl/-piperidin-1-yl/ethanové
Reakční směs se naředí s vodou, poté se vytřepe s etherem, a oddělená vodná fáze se odpaří.Zbytek se rozetře se směsí absolutní ethanol/dichlormethan; a odsaje.
Hmotnostní spektroskopie : M' = 366,0*
Rf-hodnota : 0,12* ( silikagel; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak;
( 4,0 : 1,0: 0,25 )
- 290 • ·· ·
·· · · · ·
Sloučenina 8
Příprava kyseliny /4-///4-(piperidin-i-yl)-piperazin1 -yl/-karbonyl/-methyloxy/-piperidin-1-yl/-ethanové
Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 369,0}
Rf-hodnota : θ,^} ( silikagel} směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak} ( 2,0 : 1,0 : 0,25 )
Příklad 23
Příprava ethylesteru kyseliny /4-//4-(1-methy1-3pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/ethanové
Ku suspenzi, připravené ze 700,0 mg ethylesteru kyseliny /4-//4-(3-pyrrolidinyl)-piper8zin-1-yl/-karbonylamino/-fenoxy/-ethanové; ve 30,0 ml ethanolu, se přidá 320,0 mg 37%ního formalinu; a 270,0 mg tetrahydíoboritanu kyanosodného.Vzniklá reakční směs se okyselí s etherickým roztokem chlorovodíku, a poté se při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny míchá.
Po odpařené rozpouštědel se získaný zbytek chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniak} ( 9,0 : 1,0 : 0,10)} jako elučního činidla.
- 291 • · ·
Získá se 250,0 mg ( výtěžek 34% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie : M+ = 390,0)
Rf-hodnota : 0*54) ( silikagel) směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak) ( 4,0 : 1,0: 0,25 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23) lze připravit i následující sloučeninu :
Sloučenina 1
Příprava cyklohexylesteru kyseliny /4-/2-//4-(1methyl-pyrrolidin-3-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl-/e thyl/-piperidin-1-yl/-e thanové
Rf-hodnota :
Hmotnostní spektroskopie : = 448,0)
0,26) ( silkagel) směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak) ( 9,0 : 1,0 : 0,10 )
- 292 φ · ΦΦΦ· φφ Φ···
Příklad 24
Příprava kyseliny 3-//4-//4-(1-benzyl-piperidin-4y1)-pipers zin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-karbonyl/- propanové
Roztok, připravený ze 120,0 mg ethylesteru kyseliny 3-//4-//4-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-karbonyl/-propanovéJ a 42,0 mg hydroxidu lithného.hydrátu; ve směsi 4,0 ml tetrahydrofuranu; a 5,0 ml vody, se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Poté se reakční směs neutralizuje s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, a následně se rozpouštědla za sníženého tlaku odpaří.
Zbylý zbytek se chromatografuje přes silikagel, za použití směsi dichlormethan/methanol/konc.amoniakJ ( 4,0 : 1,0 : 0,20), jako elučního činidla.
Získá se 70,0 mg ( výtěžek 52% theorie),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Hmotnostní spektroskopie: (M+H) = 471,OJ
Rf-hodnota : 0,23J (silikagelj směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniakJ ( 4,0 : 1,0 : 0,20 )
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24J lze připravit i následující sloučeniny :
- 293 Sloučenina 1
Příprava kyseliny /4-/2-//4-( piperidin-4-yl)-pipera zin- 1-yl/-karbonyl/-e thyl/-piperidin-1-yl/-ethanové.
trihydrochloridu
Reakční směs se okyselí s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a rozpouštědlo se poté za sníženého tlaku odpaří. Zbylý zbytek se několikráte rozetře s acetonem, a vysuší.
4Hmotnostní spektroskopie : (M+H) - 367,O;
Rf-hodnota : 0,06;
( silikagel; směs dichlormethan/ methanol/konc.amoniak;
( 2,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 2
Příprava kyseliny 4-/4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-butanové. trihydrochloridu
Reakční směs se okyselí s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, a rozpouštědlo se poté za sníženého tlaku odpaří. Zbylý zbytek se několikráte rozetře s acetonem, a vysuší• · · · · ·
- 294 Hmotnostní spektroskopie : (M+H)+ = 367,OJ
Rf-hodnota : Ο,46ζ ( silikagel; směs dichlormethan,/ methanol/konc.amoniak;
( 1,0 : 3,0 : 0,20 )
Sloučenina 3
Příprava kyseliny /trans-4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl/-karbonyl/-cyklohexylkarbonylamino/-ethanové
Teplota tání : 260,0 - 270,0°C( spékání) •4·
Hmotnostní spektroskopie: M - 380,OJ
Rf-hodnota : 0,08ζ ( 3ilikagei; směs dichlormethan/ me thanol/konc.amoniak ( 2,0 : 1,0 : 0,20 )
Sloučenina 4
Příprava kyseliny 3-//4-//4-(piperidin-4-yl)-piperazin1-yl/-karbonyl/-piperidin-1-yl/-karbonyl/-propanové
- 295 -
Hmotnostní spektroskopie: (M+H)+ = 381,0,
Rf-hodnota: 0,05 (silikagel, směs dichlorme than/me thanol/konc .amoniak, 3,0 : 1,0 : 0,20).
Sloučenina 5
Příprava kyseliny l-/2-//4-(piperidin-4-yl)piperazin-l-yl/karbonylamino/ethyl/piperidin-4-karboxylová
Teplota tání: 239 až 244 °C za rozkladu
Hmotnostní spektrum: M+ = 367
Rf-hodnota: 0,33 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak, 2 : 1 : 0,2).
Příklad 25
Ampule s obsahem 2,5 mg účinné látky v 1 ml
Složení:
| Účinná látka | 2,5 | mg |
| mannitol | 50,0 | mg |
| voda pro injekční podání do | 1,0 | ml |
Výroba:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se roztok lyofilizuje. K opětnému rozpuštění na roztok, určený pro injekční podání se přidá voda.
Příklad 26
Ampule s obsahem 35 mg účinné látky ve 2 ml
- 296 Složení :
Účinná látka mannitol voda pro injekční podání do
35,0 mg 100,0 mg 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se roztok lyofilizuje. Před použitím se směs znovu rozpustí ve vodě pro injekční podání.
Příklad 27
Tablety s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
| 1) | účinná látka | 50,0 | mg |
| 2) | mléčný cukr | 98,0 | mg |
| 3) | kukuřičný škrob | 50,0 | mg |
| 4) | polyvinylpyrrolidon | 15,0 | mg |
| 5) | stearan hořečnatý | 2,0 | mg |
| 215,0 | mg |
Výroba:
Složky 1), 2) a 3) se smísí a směs se granuluje pomocí vodného roztoku složky 4). Ke sušenému granulátu se pak přidá složka 5). Ze směsi se lisují tablety, opatřené na jedné straně dělicí rýhou. Průměr tablet je 9 mm.
• Φ ·ΦΦ· ·· φφφ» • · · ·· φφ · · >
φφφ · · · · · • · · · · φφφφφφ • · · φ · φ φ · φφ φφ ··· ··· φφ ·
- 297 Příklad 28
Tablety s obsahem 350 mg účinné látky
Složení:
| 1) | účinná složka | 350,0 | mg |
| 2) | mléčný cukr | 136,0 | mg |
| 3) | kukuřičný škrob | 80,0 | mg |
| 4) | polyvinylpyrrolidon | 30,0 | mg |
| 5) | stearan hořečnatý | 4,0 | mg |
| 600,0 | mg |
Výroba:
Složky 1), 2) a 3) se smísí a granulují při použití vodného roztoku složky 4). Usušený granulát se smísí se složkou 5) a ze směsi se lisují tablety, opatřené na jedné straně dělicí rýhou. Průměr tablet je 12 mm.
Příklad 29
Kapsle s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
| 1) | účinná látka | 50,0 | mg |
| 2) | sušený kukuřičný škrob | 58,0 | mg |
| 3) | práškový mléčný cukr | 50,0 | mg |
| 4) | stearan hořečnatý | 2,0 | mg |
160,0 mg ·· ···· • · · · · ·· · · · • · · · · ··· • · ·· · ······ ···· · · · · ·· ·« ······ ·· ·
- 298 Výroba:
Složka 1) se rozetře se složkou 3) a k získanému materiálu se za intensivního míchání přidá směs složek 2) a 4). Vzniklá prášková směs se pak plní na plnicím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.
Příklad 30
Kapsle, obsahující 350 mg účinné látky
Složení:
| 1) | účinná látka | 350,0 | mg |
| 2) | sušený kukuřičný škrob | 45,0 | mg |
| 3) | práškový mléčný cukr | 30,0 | mg |
| 4) | stearan hořečnatý | 4,0 | mg |
| 430,0 | mg |
Výroba:
Složka 1) se rozetře se složkou 3) a k získanému materiálu se za intensivního míchání přidá směs složek 2) a 4). Vzniklá prášková směs se pak plní na plnicím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.
Claims (12)
1· Piperazinové deriváty obecného vzorce I
R, kde
R znamená 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyi, ^-piperidinyl,
3-hexamethyieniminyl nebo 4-hexamethyieniminy 1, v nichž atom vodíku alkyleniminového kruhu ve svrchu uvedených skupinách je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o i až 5 atomech uhlíku nebo arylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylové části, přičemž alkylová část je popřípadě substituována karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylevou skupinou, N-alkyiaminokarbonylovou nebo N,N-dialkylaminokarbonylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v každé aikylové části, vinylovou skupinou nebo ethinylovou skupinou a v případě, že uvedené substituenty nejsou vázány na atomu uhlíku v poloze alfa vzhledem k dusíkovému atomu také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo mohou být nahrazeny zbytkem, odštěpitelným in vivo, • · · · · · • · · · · · · · · · ··· · · ··· • · · · · ······ ·♦·· · · ·· ·· ·» ··· · · · ·· ·
- 300 a Rc, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o
1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylaiky1 o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří spolu s ethylenovým můstkem, který je mezi nimi uložen, o-fenylenovou skupinu, přičemž mimoto mohou být v 1,4-piperazinylenové skupině obecného vzorce I nahrazeny 1 nebo 2 methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou, znamená -A1~, -C0-, -CO-CO-, -A^CO-, -CO-A^^-,
-SO2-A2-, -A2-SO2-, -CO-Al-CO-, -CO-NR1-CO-,
-C0-NR1-A2-, -CO-NR1-A2-CO-, -C0-A2-NR1-C0-,
-C0-A2~0- nebo -CO-Aj-NR^-, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
A^ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, cyklohexylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud se tato skupina nenachází v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku a
A2 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, • ·
- 301
Yg znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, pyridinylenovou skupinu, 3-piperidinylenovou, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou a popřípadě je 4-piperidinylenová skupina v poloze 4 substituována skupinou R^O- za předpokladu, že při vazbě na Y^ nebo na Yg nedojde k vytvoření N,0- nebo 0,0-acetalové vazby nebo N,0- nebo Ν,Ν-vazby nebo znamená Yg 1,4-ketopiperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze alfa vzhledem ke karbonylové skupině alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylová skupina je mimoto popřípadě substituována fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným skupinou R^O-, nebo je substituována alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupinou nebo -NR^-S- nebo -0-3-, přičemž spojení s Y^ se uskuteční přes atom dusíku skupiny -NR^- nebo přes atom kyslíku skupiny -0-3-, kde
R^ má svrchu uvedený význam a
B znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, piperidinylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, přičemž spojení piperidinylenové skupiny se uskuteční přes polohu 3 nebo 4 se zbytkem -NR^- nebo s atomem kyslíku a mimoto je jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, popřípadě nahrazena karbonylovou skupinou,
Yg znamená skupinu -00-, -Ag-CO-, -CHg-CH(NHRg)-CO-,
-NRg-Ag-CO-,-CHg-NRg-Ag-CO-. -Ο-Ag-CO-, -CO-Ag-COnebo -CO-NR^-Ag-CO-, kde
R a Ag mají svrchu uvedený význam, • · · · • · · · 9 • · · ·
- 302 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovým zbytkem, pyridylovým zbytkem, nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aryl, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo arylsulfonyl, nebo formyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, arylovým zbytkem nebo arylaikylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, skupina -A2~CO- je vázána přes zbytek A2, skupina -NR2-A2-CO- je vázána přes skupinu NR2 a skupina -O-A^-CO- je vázána se zbytkem Y2 přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR2-A3-C0-, -CH2-NR2-A2-CO- ani skupina O-Aq-COnení vázána s atomem dusíku zbytku Y2,
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskup inu s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkoxyskup inu o 3 až 9 atomech uhlíku, v níž je cykloalkylové část o 5 až 8 atomech uhlíku popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 5 až 8 atomech uhlíku, v níž v cykloalkylové části může být methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 substituována atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým, fenylalkylovým nebo fenylalkoxykarbonylovým zbytkem s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkanoylovou skupinou o 2 až 6 atomech uhlíku a mimoto je cykloalkylové část popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenylskupinu, • · · · · ·
- 303 v níž cykloalkenylové část obsahuje 4 až 7 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinu, fenylalkenyloxyskupinu, alkiny loxy skup inu. nebo fenylalkinyloxyskupinu za předpokladu, že atom kyslíku není spojen vazbou s žádným atomem uhlíku, z nějž by vycházela dvojná nebo trojná vazba, alkenylové a alkinylové části obsahují vždy 3 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu s cykloalkylovou částí o 3 až S atomech uhlíku a alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, bicykloalkoxyskupinu o celkem 8 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou v bicykloalkylové části jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyloxyskupinu nebo skupinu vzorce R5-C0-0-(R3CR4)-0-, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až S atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
R5 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku, nebo znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny nebo jejího esteru, jakož i tautomery, stereoisomery těchto látek a jejich směsi a také soli těchto sloučenin, zvláště soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi, přičemž pod pojmem aryl, fenyl nebo fenylenová skupina se rozumí fenyl nebo fenylenová skupina, popřípadě substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl, trifluormethyl, nitro—, amino—, alkylamino—, dialkylamino-, alkanoylamino-, hydroxy-, alkoxy-, karboxy-, alkoxykarbonylová skupina,
- 304 - hydroxy karbony lalkoxyskup ina, alkoxykarbonylalkoxyskup ina, aminokarbonylová, alkylantinokarbonylová nebo dialkylaminokarbonylová skupina, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a jejich alkylové a alkoxylové části obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku, z esterů přírodních alfa-aminokyselin může jít o alkylestery o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenylestery o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové Části, cykloalkylestery o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, fenylestery nebo fenylalkylestery o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, terč.butyl-, allyl-, fenyl- nebo benzylestery a zbytkem, odštěpitelným in vivo může být alkanóylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoylová, allyloxykarbonylová, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové Části nebo fenylalkoxykarbonylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl.
2. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
R znamená 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl51
3-hexamethyleniminyl nebo 4-hexamethyleniminyl, v nichž je atom vodíku na alkyleniminovém kruhu popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech ' uhlíku v alkylové části, v nichž je alkylová část popřípadě substituována karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbo• ·
- 305 - nylovou nebo Ν,Ν-diaminokarbonyLovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a pokud se uvedené substituenty nenacházejí na uhlíkovém atomu v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo může být atom vodíku nahrazen zbytkem, odštěpitelným in vivo, například alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylovou skupinou,
R^ a R^, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl· o
1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří tyto skupiny spolu s mezi nimi uloženým ethylenovým můstkem o-fenylenovou skupinu a mimoto mohou být v 1,4-piperazinyienové skupině ve svrchu uvedeném vzorci I nahrazeny 1 nebo 2 methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou,
Y1 znamená skupinu -A^-, -C0-, -CO-CO-, -Α^-CO-, -CO-A^-,
-CO-A^-CO-, -CO-NR^-A2~, -CO-A2~O- nebo -CO-Aj-NR^-, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
A^ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech v uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud tato skupina není vázána v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, přičemž fenylová skupina je popřípadě dále substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinou a • *
- 306 A2 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
Yj znamená fenylenovou, cyklohexylenovou nebo pyridiny^ lenovou skupinu, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou a mimoto je popřípadě 4-piperidinylenová skupina v poloze 4 substituována skupinou R^O- za předpokladu, že při vazbě na nebo Y3 nevzniká N,0- nebo 0,0-acetal ani N,0- nebo N,N-vazba, nebo -NR^-Β-, přičemž vazba se skupinou Y^ je uskutečněna přes atom dusíku skupiny -NR^-, kde R^ má svrchu uvedený význam a
B znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, piperidinylenovou nebo pyridinylenovou skupinu, přičemž piperidinylová skupina je vždy vázána se zbytkem -NR^- přes polohu 4 a mimoto je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedící s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou,
Y3 znamená skupinu -00-, -Aj-CO-, -Oř^-CHCNHR2)-CO-,
-nr2-a3-co-, -ch2-nr2-a3-co-, -o-a3-co-, -co-a3-conebo -C0-NR1-A3-C0-, kde a A2 mají svrchu uvedený význam,
A3 znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alko- 307 • · · • · · · ·· ♦· xylové Části, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo fenylsulfonyl, formyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, vazba skupiny -A2-CO- probíhá přes zbytek , skupina -NR^Ag-CO- je vázána přes skupinu NR2~ a skupina -O-A^-CO- je se zbytkem Y2 vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NRj-Ag-CO-,
-CH2-NR2-A^-CO- ani -O-A^-CO- nesmí být vázána na atom dusíku skupiny Y2,
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxyskup inu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu R^-CO-O-(R^CR^)-0-, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl,
R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
R5 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkoxyskup inu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku nebo znamená E alf a-amino skup inu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.
- 308 3. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
R znamená 3-pyrrolidinyl nebo 4-piperidinyl, v nichž
3.
je popřípadě atom vodíku alkyleniminového kruhu nahrazen alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo zbytkem, odštěpítelným in vivo, jako alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylovou skupinou,
R. a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o
1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, nebo spolu tyto zbytky tvoří společně s ethylenovým můstkem, který je mezi nimi uložen, o-fenylenovou skupinu a mimoto je popřípadě v 1,4-piperazinylenové skupině ve vzorci Inahrazena jedna nebo dvě methylenové skupiny vždy karbonylovou skupinou,
Y1 znamená skupinu -A^-, -C0-, -CO-CO-, -Α-^-ΟΟ-, -CO-A^-,
-CO-CH2-CO-, -CO-NRi-A2-, -CO-A2-O- nebo -CO-A^NRj.kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části,
A^ znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo také skupinou R^O-, pokud se tato skupina nenachází v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou a ·· ···· ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ······ ·· ·
- 309 Ag znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
Yg znamená 1,4-cyklohexylenovou nebo 1,4-fenýlenovou skupinu, 4-piperidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, v nichž je popřípadě jedna z methylenových skupin, sousedících s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, 4-piperidinylenovou skupinu, substituovanou v poloze 4 skupinou RgO-, přičemž však při vazbě na Yg nebo Yg nesmí vzniknout N,0nebo 0,0-acetal nebo N,0- nebo Ν,Ν-vazba, nebo -NRg-Β-, přičemž vazba se skupinou Yg probíhá přes dusíkový atom skupiny -NRg-,
Rg má svrchu uvedený význam, a
B znamená 1,3-fenylenovou, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu, přičemž vazba piperidinylenové skupiny se zbytkem -NR£- probíhá vždy přes polohu 4,
Yg znamená skupinu -C0-, -Ag-CO-, -NRg-Ag-CO-,
-CHg-NRg-Ag-CO-, -Ο-Ag-CO-, -CO-Ag-CO- nebo
-CO-NRg-Ag-CQ-, kde
Rg a Rg mají svrchu uvedený význam,
Ag znamená n-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části a
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo fenylsulfonyl, přičemž skupina -Ag-CO- je vázána přes ·· ····
- 310 • fl • fl • · • · · • flfl zbytek Aj, skupina -NR^-Ag-CO- je vázána přes zbytek NR^- a skupina -O-A^-CO- je se zbytkem Yvázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NR2-Ag-CO-, -Cí^-IM^-Ag-CO- ani -O-A^-CQ- není . vázána na atom dusíku zbytku Y^,
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu R^-CO-O-CR^CR^J-O-, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku a
Rg znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo-.alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo znamená E alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo jejího benzylesteru, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.
4. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
R znamená 3-pyrrolidinyl nebo 4-piperidinyl, přičemž
Sl atom vodíku v alkyleniminovém kruhu je popřípadě nahrazen alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, benzylovou skupinou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinou,
R,q a Rc znamenají atomy vodíku,
- 311 • 9 9999 • · 9 · • · ·
9 9 · 9 • 9 9 9
99 99 9
99 9 999 • 9 · • 99
99 9 9
9 9 • 9 9 znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, skupinu -C0-, -CO-CO-, -A^-CO-,
-co-a1-, -co-ch2-co-, -co-nh-a2-,
-CO-CH2-NH-, kde
-CO-CH2~0- nebo
A^ znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou nebo methoxybenzylovou skupinou a
A2 znamená alkenylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, znamená 1,4-cyklohexylenovou, 1,^-fenylenovou, 4-pipeřidinylenovou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, 4-hydroxy-l,4-piperidinylenovou skupinu, přičemž však při vazbě na Y. nebo Y^ nesmí vzniknout N,0- nebo 0,0-acetal ani N,0- nebo Ν,Ν-vazba nebo -NH-B-, přičemž vazba se skupinou Y^ probíhá přes atom dusíku skupiny -NH-, kde
B znamená 1,3-fenylenovou, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo 4-pipeřidinylenovou skupinu a piperidinylenová skupina je se zbytkem -N-vázána vždy přes polohu 4, znamená skupinu -C0-, -A2~CO-, -NRj-Ag-CO-,
-CH2-NR2-A3-C0-, —0—Ag—CO—, -CO-A^-CO- nebo skupinu
-CO-NH-A3-CO-, kde
A2 má svrchu uvedený význam, znamená alkenylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou nebo fenylovou skupinou a
R2 znamená atom vodíku, methyl, benzyl, acetyl nebo fenylsulfonyl, přičemž skupina -A2~CO- je vázána pres zbytek A2> skupina -NRj-A^-CO- je vázána přes zbytek NR2~ a skupina -O-Ag-CO- je se zbytkem Y2 vázána přes atom kyslíku, přičemž však skupina -NRg-A^-CO-, -CH2-NR2-A3-CO- ani -O-A^-CO- nesmí být vázána se zbytkem Y2 dusíkovým atomem, • ·
- 312 ·· · • 4»
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu, cykloalkoxyskupinu o 5 až
7 atomech uhlíku nebo alfa-aminoskupinu přírodní aminokyseliny, jejího alkylesteru o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylová části nebo jejího benzylesteru,
5. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
R znamená 4-piperidinylovou skupinu, cl
R^ a Rc znamenají atomy vodíku,
Y^ znamená skupinu -C0-, -C0CH2-, -COCK2CH2- nebo
-co-ch2-o-,
Y2 znamená 1,4-fenylenovou, 4-piperidinylenovou nebo
1,4-piperazinylenovou skupinu nebo skupinu -NH-B-, přičemž vazba na skupinu Y^ probíhá přes atom dusíku skupiny -NH- a
B znamená 1,4-fenylenovou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu,
Y^ znamená skupinu -C0-, -CH^CO-, -CHjCH^O-,
-CH2CH2CH2CO-, -0-CH2-C0-, nebo -CO-NH-CH2CH2-GO-,
E znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek včetně směsí a soli těchto sloučenin.
·· ··· ·
- 313
6. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny
a) kyselina /4-trans-/3-/4-(4-piperidinyl)-piperazin-l-yl/propiony1/amino/cyklohexankarboxy lová,
b) kyselina /3-/4-trans-/4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/cyklohexyl/propionová,
c) kyselina N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/-4-(4-piperidinyl)máselná,
d) kyselina N-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonyl/-3-(piperidin-4-yloxy)propionová,
e) N-/4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-1-yl/karbony1/piperidiny 1/beta-alanin,
f) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/fenoxy/octová,
g) kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/acetyl/fenoxy/octová,
h) kyselina /4-/2-//4-(piperidin-4-yl)piperazin-l-yl/karbonyl·/ethyl/piperidin-1-yl/octová, jejich alkylestery o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylestery o 5 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, jakož i tautomery a stereoisomery těchto látek a soli těchto sloučenin.
7. Piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kyselina /4-//4-(4-piperidinyl)piperazin-l-yl/karbonylamino/fenoxy/octová a její butylester, isobutylester, cyklopentylester nebo cyklohexylester a tautomery, stereoisomery a soli těchto látek.
·· ····
- 314
8. Piperazinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 ve formě svých fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje piperazinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 nebo některou z jeho fyziologicky přijatelných solí podle nároku 8, popřípadě spolu s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.
10. Použití piperazinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení nebo prevenci chorob, při nichž dochází ke tvorbě menších nebo větších shluků buněk nebo k interakci mezi buňkami a matricí.
11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 9,vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zpracuje piperazinový derivát podle některého z nároků 1 až 8, spolu s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.
12. Způsob výroby piperazinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že
a) Při výrobě sloučenin obecného vzorce i, v němž Y^ znamená skupinu -CO-CO-, -Α^-CO-, -A2~SO2-, -CO-A^CO-,
-C0-NR^-A2-C0- nebo -CO-A2-NR^-CO- a karbonyicvá skupina zbytku Y^ je vázána na atom kyslíku nebo dusíku zbytku Yp se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
- 315 ΛΛ ι. - » / * \_L/ kde
R až R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, a c
Y ' znamená skupinu -CO-CO-, -A^-CO-, -A2-oO2“, -CO-A^-^O-,
-CO-NR^-A2~CO- nebo -CO-A2-NR^-CO- nebo reaktivní derivát těchto skupin, se sloučeninou obecného vzorce 111
H - Y2' - Y3 - Ξ' (III) kde
Υ·β má význam z nároku 1 až 7,
Y2 má tentýž význam jako Y2 s tím rozdílem, že atom vodíku je vázán na bazický atom dusíku nebo na atom kyslíku zbytku Y2 a
E* má význam, uvedený pro E v nárocích 1 až 7 až na r5-co-o-(r3cr4)-o-;
b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků Ra, R2 a E musí obsahovat reaktivní atom vodíku za předpokladu, že E má svrchu uvedený význam s výjimkou skupiny R2-C0-0-(R3CR4)-0- se postupuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce IV ·· ····
- 316 - v v - *7 w τ ” *7 — x * * ~ kde
R až a r π
R a Y. až Y- mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7,
C 1» w znamená hydroxyskupinu nebo tvoří se sousední karbonyiovou skupinou zbytku Yq skupinu, kterou je možno převést na karboxylovou skupinu štěpením pomocí hydrolýzy, působením kyseliny nebo baze, thermolýzou něco hydrogenoiýzou, přičemž alespoň jeden ze zbytků R ,
R2 nebo E musí obsahovat odštěpítelný zbytek, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků R , R, a Ξ obsahuje reaktivní atom vodíku za předpokladu, že E má význam z nároku 1 až 7 až na skupinu r5-co-o-(r3cr4)-o-z
c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E má význam z nároků 1 až 7 s výjimkou hydroxylové skupiny a Y2 znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, 3-piperidinylenovou nebo 4-piperidinylenovou skupinu , vázanou přes atom kyslíku nebo skupinu NR2~zbytku Y^ a znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkyiovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, arylovým zbytkem, pyridylovým zbytkem nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V
- 317 ·· ···· • · · . ϊ. * \_!_/ •ζ
Ά kde
R až R a Υ. mají význam z nároků 1 až 7,
3 C x
Yj znamená fenylenovou, cyklohexylenovou, 3-piperidinylenovou nebe 4-piperidinylenovou skupinu a znamená hydroxyskupinu nebo skupinu MKR^, kde
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylové části nebo aryi, se sloučeninou obecného vzorce VI
Ag - CO - E (VI) kde
Ξ má svrchu uvedený význam,
A3 znamená vinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo fenylaikylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylové části, «« ··
318
d) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VII i· l
kde R až R mají význam z nároků 1 až 7,
3. c se sloučeninou obecného vzorce VIII zi - A - ú - A kde Yl’ Y2 ’ Y3 a E význam z nároků 1 až 7, znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu nebo tvoří s R^ skupiny -NR^-B- další vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku, nebo
e) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž I má svrchu uvedený význam s výjimkou hydroxylové skupiny se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX
Ν N
V7
- Ϊ1
CH
F.~ 'w • ·· 4
- 319 kde R až R a Y, až Y- mají význam z nároků 1 až 7, 3. G X G s alkoholem obecného vzorce X
HO - Ra (X) nebo s jeho formamidoacetalem, nebo se sloučeninou obecného vzorce XI kde
R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylakly s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku, v němž mimoto je cykloalkvlová část popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku za předpokladu, že cykloalkyl obsahuje 5 až 3 azomů uhlíku, dále znamená R, cykloalkyl' o 5 až 3 atomech a uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylkarbonylovou, fenylalkylkarbonylovou nebo fenylaikoxykarbonylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o
1 až 3 atomech uhlíku nebo alkanoylovou skupinou o
2 až 3 atomech uhlíku a mimoto je cykloalkylové část popřípadě dále substituována jednou nebo dvěma aikylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s cykloalkenylovou částí o 4 až 7 atomech uhlíku, alkenyl, fenylalkenyl, alkinyl nebo fenylalkinyl za předpokladu, že atom kyslíku není vázán na žádný atom uhlíku, nesoucí dvojnou nebo trojnou vazbu, alkenylové nebo alkinylové Část obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu, v níž cykloalkylová část obsahuje 3 až 3
- 320 - atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, bicykloalkyLovou skupinu o celkem 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo l,3-dihydro-3-oxo-L-iso'oenzfuranyloxyskupinu,
Rg má význam, uvedený pro R^ a mimoto může znamena skupinu R5-C0-0-(RgCR4)-0-, kde R^ až Rj mají význam z nároků 1 až 7, znamená odštěpitelnou skupinu, nebo
f) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž A1 znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou se redukuje sloučenina obecného vzorce X
I kde
R až R , Ε, Y- a Y. mají význam z nároků 1 až 7,
51 O 4 '-y
A^ znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou^ ·· ΦΦ··
- 321 g) nebo se podrobí reduktivní alkylaci keton obecného vzorce XI
R/ - Η (XI) kde
Ra má význam, uvedený pro R^ za předpokladu, že jedna z methylenových skupin v kruhu je nahrazena karbonylovou skupinou, s aminem obecného vzorce XII ~E kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, nebo
h) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R, znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkyl c 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části se alkyluje sloučenina obecného vzorce XIII
- 322 • · ··· ·
Rq , Ξ, Y^ a ma-jí význam ž nároků 1 az 7, znamená skupinu -CH^CrHNK.,)-CO- nebo -NH-A^-CO-, kde A^ má význam z nároků 1 až 7, působením sloučeniny obecného vzorce XIV
Z, - R.
O L (XIV) kde
R, znamená n-alkyl o 1 až S atomech uhlíku nebo ary Laiky1 i J o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a
Z^ znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu nebo tvoří spolu s atomem vodíku sousedního uhlíkového atomu atom kyslíku karbonylové skupiny, nebo
i) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž je atom vodíku iminoskuoiny ve zbvtku R nahrazen n-alkvLovou a skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo in vivo odštepiteiným zbytkem, například alkanoylovou skupinou o L až δ atomech uhlíku, benzoylovou skupinou, allyioxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o i až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenyiaíkoxykarbonylovou skupinou o i až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV *'C • fl ···· fl • flfl • fl fl ·
- 323 kde ’ RC’ a Y1 az ^3 význam z nároků 1 až 7,
R má význam, uvedený svrchu pro R za předpokladu, že cl λ iminoskupina není substituována, se sloučeninou obecného vzorce XVI, (XVI) kde znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové- části nebo zbytek, odštěpitelný in vivo, jako alkanoyl o i až 6 atomech uhlíku, benzoyl, allyloxykarbonyl, alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonyi o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a
Z4 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nebo v případě, že R znamená n-alkyl o 1 až 5 atomech
O uhlíku nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, může Z4 znamenat spolu s atomem vodíku sousedního atomu uhlíku atom kyslíku, nebo při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená a-piperidinylovou skupinu se redukuje sloučenina obecného vzorce XVII
o.
řT \ - Y\J_/ !2Y' i
- 324 ···· kde
E> R.q , Rc> Υχ až Y3 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, Ra’ ’ ’ znamená N-'oenzylpyridiniovou skupinu.
1) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž Yq znamená skupinu —NR^-CHn-CO-, kde R- znamená atom vodíku.
d 2 2 alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylaiky! o 1 až 3 atomech uhlíku se provádí reduktivní alkylace sloučeniny obecného vzorce XVďlď
u. ...
i.
I l
o
C kde ^a a ''2 'τ*3·J- význam z nároků 1 až 7,
R. znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s kyselinou giyoxaiovou nebo jejím hydrátem, a takto získaný piperazinový derivát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na stereoisomery a/nebo se převede na sůl, zejména na fyziologicky přijatelnou sůl, vhodnou pro farmaceutické použití.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944446301 DE4446301A1 (de) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19526678A DE19526678A1 (de) | 1994-12-23 | 1995-07-21 | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1995133639 DE19533639A1 (de) | 1994-12-23 | 1995-09-12 | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ189197A3 true CZ189197A3 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=27207101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971891A CZ189197A3 (cs) | 1994-12-23 | 1995-12-19 | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922717A (cs) |
| EP (1) | EP0799202A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511374A (cs) |
| CN (1) | CN1183770A (cs) |
| AR (1) | AR002950A1 (cs) |
| AU (1) | AU4432496A (cs) |
| BG (1) | BG101582A (cs) |
| BR (1) | BR9510360A (cs) |
| CA (1) | CA2207618A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ189197A3 (cs) |
| EE (1) | EE9700141A (cs) |
| FI (1) | FI972646A (cs) |
| HR (1) | HRP950609A2 (cs) |
| IL (1) | IL116517A0 (cs) |
| MX (1) | MX9704745A (cs) |
| NO (1) | NO972881L (cs) |
| PL (1) | PL321003A1 (cs) |
| SK (1) | SK79797A3 (cs) |
| TR (1) | TR199501634A2 (cs) |
| WO (1) | WO1996020173A1 (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6037343A (en) * | 1994-12-22 | 2000-03-14 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| EP0858457A1 (de) * | 1995-10-20 | 1998-08-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
| AU7675798A (en) | 1998-04-09 | 1999-11-01 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds having antiplatelet aggregation effect and medicinal use thereof |
| EP1533310A1 (en) * | 1999-09-29 | 2005-05-25 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders |
| AU7711000A (en) | 1999-09-29 | 2001-04-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE60208186T2 (de) * | 2001-04-09 | 2006-08-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Research Inc. | Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen |
| WO2003017939A2 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Yale University | Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents and methods of treatment |
| FR2829766A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-21 | Lipha | Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue |
| US7482365B2 (en) | 2002-02-08 | 2009-01-27 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases |
| GB0203022D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| BRPI0508098A (pt) * | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Amgen Inc | compostos, composições farmacêuticas e métodos para uso no tratamento de distúrbios metabólicos |
| EP1909797A4 (en) * | 2005-08-02 | 2013-02-27 | Neurogen Corp | DIPIPERAZINYL KETONE AND RELATED ANALOG |
| EP1942893A4 (en) * | 2005-10-28 | 2011-10-12 | Merck Sharp & Dohme | PIPERIDINE Glycine-TRANSPORTER INHIBITORS |
| EP2947067A1 (en) | 2006-06-28 | 2015-11-25 | Amgen, Inc | Glycine transporter-1 inhibitors |
| US9090604B2 (en) | 2006-07-27 | 2015-07-28 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
| WO2008013622A2 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
| EP2397477B1 (en) * | 2007-01-16 | 2014-03-05 | Purdue Pharma LP | Heterocyclic-substituted piperidine compounds and the uses thereof |
| EP2433935A1 (en) | 2007-08-31 | 2012-03-28 | Purdue Pharma LP | Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof |
| WO2010081851A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Genoscience Pharma | Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection |
| MX2013015274A (es) | 2011-06-24 | 2014-03-31 | Amgen Inc | Anatagonista trpm8 y su uso en tratamientos. |
| JP2014517074A (ja) | 2011-06-24 | 2014-07-17 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用 |
| CN104334541A (zh) | 2012-02-16 | 2015-02-04 | 纽约大学 | 使用低聚氧代哌嗪非肽螺旋模拟物对低氧诱导基因表达的控制 |
| US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
| CN105246481A (zh) | 2013-01-19 | 2016-01-13 | 纽约大学 | 用于p53再活化的低聚氧代哌嗪 |
| WO2015179547A2 (en) | 2014-05-21 | 2015-11-26 | New York University | Oxopiperazine helix mimetics for control of hypoxia-inducible gene expression |
| WO2023122481A2 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Sigma-Aldrich Co. Llc | Chemical linkers |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2926472A1 (de) * | 1979-06-30 | 1981-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzoylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| ZA825719B (en) * | 1981-09-03 | 1983-06-29 | Recordati Chem Pharm | Alkanoylanilides |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| US4895846A (en) * | 1984-04-11 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties |
| US4778796A (en) * | 1985-07-19 | 1988-10-18 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1994022834A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors |
| AU692439B2 (en) * | 1993-03-29 | 1998-06-11 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| DE4324580A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4326344A1 (de) * | 1993-08-05 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1996002503A1 (fr) * | 1994-07-15 | 1996-02-01 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
-
1995
- 1995-12-19 CA CA002207618A patent/CA2207618A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-19 EP EP95943168A patent/EP0799202A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-19 CN CN95196854A patent/CN1183770A/zh active Pending
- 1995-12-19 WO PCT/EP1995/005031 patent/WO1996020173A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-12-19 EE EE9700141A patent/EE9700141A/xx unknown
- 1995-12-19 SK SK797-97A patent/SK79797A3/sk unknown
- 1995-12-19 MX MX9704745A patent/MX9704745A/es unknown
- 1995-12-19 BR BR9510360A patent/BR9510360A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-19 AU AU44324/96A patent/AU4432496A/en not_active Abandoned
- 1995-12-19 JP JP8520188A patent/JPH10511374A/ja active Pending
- 1995-12-19 CZ CZ971891A patent/CZ189197A3/cs unknown
- 1995-12-19 PL PL95321003A patent/PL321003A1/xx unknown
- 1995-12-20 HR HR19533639.9A patent/HRP950609A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-12-21 TR TR95/01634A patent/TR199501634A2/xx unknown
- 1995-12-21 US US08/576,528 patent/US5922717A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 IL IL11651795A patent/IL116517A0/xx unknown
- 1995-12-22 AR ARP950100727A patent/AR002950A1/es unknown
-
1997
- 1997-06-06 BG BG101582A patent/BG101582A/xx unknown
- 1997-06-19 FI FI972646A patent/FI972646A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-06-20 NO NO972881A patent/NO972881L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI972646A0 (fi) | 1997-06-19 |
| CA2207618A1 (en) | 1996-07-04 |
| MX9704745A (es) | 1997-10-31 |
| HRP950609A2 (en) | 1997-10-31 |
| FI972646A (fi) | 1997-08-19 |
| JPH10511374A (ja) | 1998-11-04 |
| AR002950A1 (es) | 1998-05-27 |
| NO972881D0 (no) | 1997-06-20 |
| NO972881L (no) | 1997-06-20 |
| US5922717A (en) | 1999-07-13 |
| AU4432496A (en) | 1996-07-19 |
| WO1996020173A1 (de) | 1996-07-04 |
| BR9510360A (pt) | 1997-12-23 |
| SK79797A3 (en) | 1997-11-05 |
| EP0799202A1 (de) | 1997-10-08 |
| TR199501634A2 (tr) | 1996-07-21 |
| IL116517A0 (en) | 1996-03-31 |
| BG101582A (en) | 1998-01-30 |
| EE9700141A (et) | 1997-12-15 |
| CN1183770A (zh) | 1998-06-03 |
| PL321003A1 (en) | 1997-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ189197A3 (cs) | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US6855715B1 (en) | Serine protease inhibitors | |
| US5883096A (en) | Muscarinic antagonists | |
| CZ212893A3 (en) | Carboxylic acid derivatives, medicaments containing such compounds, process of their preparation | |
| EP1289972B1 (en) | Serine protease inhibitors | |
| US5700801A (en) | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them | |
| US7053078B2 (en) | Serine protease inhibitors | |
| US6239126B1 (en) | Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives | |
| NZ289498A (en) | Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions | |
| NZ531498A (en) | Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| MXPA02001065A (es) | Derivados de bencenamina como anticoagulantes. | |
| US6395753B1 (en) | Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| DE19533639A1 (de) | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AU3123500A (en) | Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine urea derivatives having 5ht1areceptor activity | |
| US7265121B2 (en) | Chemical compounds | |
| IE863016L (en) | Heterocyclic compounds | |
| US7115609B2 (en) | Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases | |
| US20050032790A1 (en) | Compounds | |
| US7294627B2 (en) | Chemical compounds | |
| CA2244860A1 (en) | Carboxylic acid derivatives with an aggregation-inhibiting action | |
| CZ223999A3 (cs) | Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin | |
| MXPA98008594A (en) | Piperidines and pyrolrolidi |