DE19548798A1 - 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
In der EP-A-0,525,629 und in der EP-A-0,608,858 werden bereits
5-gliedrige Heterocyclen beschrieben, welche wertvolle pharma
kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations
hemmende Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 5gliedrigen Heterocyclen
der allgemeinen Formel
ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen
5gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel I, welche sich
von den literaturbekannten 5gliedrigen Heterocyclen durch den
Rest E unterscheiden, deren Tautomere, deren stereoisomere ein
schließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren
physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organi
schen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Ei
genschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wir
kungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren
Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,
A-B-CH oder
A-B-C,
in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stick stoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy gruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen stoffatomen oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato men, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -O(CH₂)n-, (CH₂)nO-, -S(CH₂)n-, (CH₂)nS-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃(CH₂)n- oder -(CH₂)nNR₃-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stick stoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy gruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen stoffatomen oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato men, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -O(CH₂)n-, (CH₂)nO-, -S(CH₂)n-, (CH₂)nS-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃(CH₂)n- oder -(CH₂)nNR₃-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
RbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-(CH₂)n-O- oder -CO-(CH₂)n-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je weils durch eine -CO-NR₃-Gruppe, in der R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick stoffatome statt an den Rest R₃ auch an den Rest F, sofern die ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh lenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh lenstoffatomen, in der eine oder zwei CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₃S-, R₃R₃N-, R₃O-CO-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Al kylenteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phen ylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul fonyl-, -NR₃-, -N(COR₄)-, -N(SO₂R₄)-, -CO-NR₃- oder -NR₃-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun den ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Al kenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste x₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-(CH₂)n-O- oder -CO-(CH₂)n-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je weils durch eine -CO-NR₃-Gruppe, in der R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick stoffatome statt an den Rest R₃ auch an den Rest F, sofern die ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh lenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh lenstoffatomen, in der eine oder zwei CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₃S-, R₃R₃N-, R₃O-CO-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Al kylenteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phen ylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul fonyl-, -NR₃-, -N(COR₄)-, -N(SO₂R₄)-, -CO-NR₃- oder -NR₃-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun den ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Al kenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste x₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
Unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen somit
beispielsweise die entsprechend substituierten Furan-, Tetrahy
drofuran-, 2,3-Dihydro-furan-, 2,5-Dihydro-furan-, Thiophen-,
2,3-Dihydro-thiophen-, 2,5-Dihydro-thiophen-, Tetrahydrothio
phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2,3-Dihydro-indol-, 2,3-Di
hydro-isoindol-, Imidazol-, 4,5-Dihydro-imidazol-, Tetrahydro
imidazol-, Benzimidazolin-, Pyrazol-, 4,5-Dihydro-pyrazol-,
2,3-Dihydro-pyrazol-, Indazol-, 2,3-Dihydroindazol-, Oxazol-,
Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso
thiazol-, Thiazolin-, Thiazolidin-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,2,4-
Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,3-Tria
zol-, 1,2,4-Triazol- und Tetrazolderivate.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch
diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,
A-B-CH oder
A-B-C,
in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy cloalkylteil und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit ersetzt sein kann,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃CH₂- oder -CH₂NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy cloalkylteil und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit ersetzt sein kann,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃CH₂- oder -CH₂NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
RbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen substituiert sein kann, wobei R₃ wie vor stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Cyclohexylengruppe, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-1,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-1,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR₃-, -N(COR₄)- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN,
R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba sen.
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen substituiert sein kann, wobei R₃ wie vor stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Cyclohexylengruppe, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-1,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-1,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR₃-, -N(COR₄)- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN,
R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba sen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,
A-B-CH oder
A-B-C,
in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbon yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine C1-2-Alkylen-, -OCH₂- oder -CH₂O-Gruppe, ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbon yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine C1-2-Alkylen-, -OCH₂- oder -CH₂O-Gruppe, ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
RbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -W-CO-NR₃-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁- oder -CO-CH₂-O-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Hetero cyclus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri dylmethylgruppe,
W₁ eine C1-2-Alkylengruppe und
W eine C1-2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1,4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R₄CO-NR₃- oder R₄SO₂-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-W₁-Gruppe, in denen
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -NR₃- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe dar stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie R₃ und R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und Rb eine C1-4-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ eine HN, R₄N oder R₇C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba sen.
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -W-CO-NR₃-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁- oder -CO-CH₂-O-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Hetero cyclus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri dylmethylgruppe,
W₁ eine C1-2-Alkylengruppe und
W eine C1-2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1,4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R₄CO-NR₃- oder R₄SO₂-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-W₁-Gruppe, in denen
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -NR₃- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe dar stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie R₃ und R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und Rb eine C1-4-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ eine HN, R₄N oder R₇C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba sen.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I
sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis x₅ eine Gruppe der Formeln
einer der Reste X₁ bis x₅ eine Gruppe der Formeln
A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,
A-B-CH oder
A-B-C,
in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen gruppe in 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Ben zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine C1-2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen gruppe in 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Ben zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine C1-2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
RbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,
in denen
D eine -CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -CH₂CH₂-CO-NR₃-, -CO-NR₃-CH₂- oder -CO-NR₃-CH₂CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Car bonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocy clus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar stellt,
E eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-CH₂-, -O-CH₂CH₂- oder -N(SO₂CH₃)-CH₂- Gruppe,
und Rb eine C1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefel- oder Stickstoff atom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba sen.
D eine -CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -CH₂CH₂-CO-NR₃-, -CO-NR₃-CH₂- oder -CO-NR₃-CH₂CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Car bonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocy clus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar stellt,
E eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-CH₂-, -O-CH₂CH₂- oder -N(SO₂CH₃)-CH₂- Gruppe,
und Rb eine C1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefel- oder Stickstoff atom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba sen.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise
folgende erwähnt:
- (1) 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol,
- (2) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
- (3) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
- (4) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol,
- (5) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3,4-thiadiazol,
- (6) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
- (7) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3-thiazol,
- (8) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
- (9) 4-[[trans-4-Carboxy-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-[2-(4-pi peridyl)-ethyl]-imidazol,
deren C1-4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbin
dungen nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der
R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen
aufweist, Ra die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist
und Rb ein Wasserstoffatom oder Ra und Rb jeweils ein Wasser
stoffatom darstellen:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
A′-B-N,
A′-B-CH oder
A′-B-C,
A′-B-CH oder
A′-B-C,
in denen
B wie eingangs definiert ist und
A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zu sätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltbaren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
B wie eingangs definiert ist und
A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zu sätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltbaren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln
Rb′O-CO-F-E-D-N,
Rb′O-CO-F-E-D-CH oder
Rb′O-CO-F-E-D-C,
Rb′O-CO-F-E-D-CH oder
Rb′O-CO-F-E-D-C,
in denen
F, E und D wie eingangs definiert sind und
Rb′ die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A′ oder Rb′ eine abspaltbaren Schutzrest ent halten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoffatom oder Ra und Rb jeweils ein Wasser stoffatom darstellen.
F, E und D wie eingangs definiert sind und
Rb′ die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A′ oder Rb′ eine abspaltbaren Schutzrest ent halten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoffatom oder Ra und Rb jeweils ein Wasser stoffatom darstellen.
Als Schutzgruppen für eine Iminogruppe können beispielsweise
Acylgruppen wie die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- oder Ben
zoylgruppe und Kohlensäureesterreste wie die Allyloxycarbonyl-,
Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl
gruppe mittels Hydrolyse,
Arylmethylgruppen wie die Benzylgruppe oder Arylmethyloxycar bonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe mittels Hydrogeno lyse und
Kohlensäureesterreste mit tertiären Alkoholen wie die tert.Bu tyloxycarbonylgruppe mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse abgespalten werden sowie
als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionellen Derivate einer Carb oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydroge nolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Arylmethylgruppen wie die Benzylgruppe oder Arylmethyloxycar bonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe mittels Hydrogeno lyse und
Kohlensäureesterreste mit tertiären Alkoholen wie die tert.Bu tyloxycarbonylgruppe mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse abgespalten werden sowie
als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionellen Derivate einer Carb oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydroge nolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei
ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig
säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge
mischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Na
triumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs
mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, Te
trahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder deren Gemische bei
Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen
zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
die Hydrogenolyse zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegen wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungs mittel wie Methanol, Ethanol, Essigester, Tetrahydrofuran, Eis essig oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar,
die Thermolyse zweckmäßigerweise durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure und
die Behandlung mit einer Säure zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff/Eisessig oder Chlorwasserstoff gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Ether oder deren Gemische durchgeführt.
die Hydrogenolyse zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegen wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungs mittel wie Methanol, Ethanol, Essigester, Tetrahydrofuran, Eis essig oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar,
die Thermolyse zweckmäßigerweise durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure und
die Behandlung mit einer Säure zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff/Eisessig oder Chlorwasserstoff gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Ether oder deren Gemische durchgeführt.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der Ra ein Wasserstoffatom darstellt und Rb mit Ausnahme der
R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe wie eingangs definiert ist, wird vorzugs
weise eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der A′ eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ wie vor
stehend erwähnt definiert ist, mittels Bromwasserstoff/Eisessig
bei Raumtemperatur
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels Trifluoressigsäure/- Methylenchlorid bei Raumtemperatur
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ eine Alkylgruppe darstellt, mittels Chlorwasserstoff in einem ent sprechenden Alkanol z. B. in Methanol, Methanol/Ether oder Me thanol/Dioxan/Ether bei Raumtemperatur in die gewünschte Ver bindung übergeführt,
oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, vor zugsweise eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb′ wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels einer Säure wie Salzsäure oder mittels einer Base wie Natriumhydroxid oder Litiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetra hydrofuran, Wasser oder deren Gemischen bei Temperaturen zwi schen 0°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs mittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C,
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ eine tert.Butylgruppe darstellt, mittels einer Säure wie Bromwasser stoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetem peratur des eingesetzten Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, in die gewünschte Verbindung übergeführt.
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels Trifluoressigsäure/- Methylenchlorid bei Raumtemperatur
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ eine Alkylgruppe darstellt, mittels Chlorwasserstoff in einem ent sprechenden Alkanol z. B. in Methanol, Methanol/Ether oder Me thanol/Dioxan/Ether bei Raumtemperatur in die gewünschte Ver bindung übergeführt,
oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe und Rb ein Wasserstoffatom darstellen, vor zugsweise eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb′ wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels einer Säure wie Salzsäure oder mittels einer Base wie Natriumhydroxid oder Litiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetra hydrofuran, Wasser oder deren Gemischen bei Temperaturen zwi schen 0°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs mittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C,
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält und Rb′ eine tert.Butylgruppe darstellt, mittels einer Säure wie Bromwasser stoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetem peratur des eingesetzten Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, in die gewünschte Verbindung übergeführt.
Bedeutet beispielsweise Rb′ in einer Verbindung der Formel II
die tert.Butylgruppe und/oder Ra die tert.Butyloxycarbonyl
gruppe, so werden diese Gruppen besonders vorteilhaft durch
Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäu
re, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure,
Bromwasserstoff, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe
nenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro
form, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Methanol, Ethanol oder deren Gemischen vorzugsweise bei Tempe
raturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen
0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten
Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol,
Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer
katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwe
felsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei
der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei
Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten.
Bedeutet beispielsweise in einer Verbindung der allgemeinen
Formel II Ra eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und Rb
ein Benzylgruppe, so werden diese Schutzgruppen besonders vor
teilhaft hydrogenolytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten
Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig,
Essigester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tem
peraturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und
einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der vier der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind und
der letzte Rest der Reste X₁ bis X₅ eine RbO-CO-F-E-D-CH,
Rb-CO-F-E-D-N oder Rb-CO-F-E-D-CGruppe darstellt, in denen
D eine -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁- oder -NR₃SO₂-W₁-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
D eine -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁- oder -NR₃SO₂-W₁-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
U₁-E-F-CO-ORb (IV)
in denen
E, F, Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind,
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine Z₁-CO-, Z₁-SO₂-, Z₁-CO-W- oder Z₁-SO₂-W₁-Gruppe und
U₁ ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe oder
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe und
U₁ eine Z₂-CO-, Z₂-SO₂-, Z₂-CO-W₁- oder Z₂-SO₂-W₁-Gruppe bedeu ten, in denen
R₃, W und W₁ wie eingangs definiert sind,
Z₁ oder Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie eine Hydroxy gruppe, ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy- oder Benzotriazol-1-oxy-Gruppe bedeutet.
E, F, Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind,
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine Z₁-CO-, Z₁-SO₂-, Z₁-CO-W- oder Z₁-SO₂-W₁-Gruppe und
U₁ ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe oder
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe und
U₁ eine Z₂-CO-, Z₂-SO₂-, Z₂-CO-W₁- oder Z₂-SO₂-W₁-Gruppe bedeu ten, in denen
R₃, W und W₁ wie eingangs definiert sind,
Z₁ oder Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie eine Hydroxy gruppe, ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy- oder Benzotriazol-1-oxy-Gruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol,
Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Ge
mischen gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester,
Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclo
hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-
1,1,3,3-tetramethyluronium-Salzen wie 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-
1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N′-Thionyldi
imidazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra
chlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von 4-Dimethyl
aminopyridin oder 1-Hydroxy-benzotriazol und/oder einer Base
wie Triethylamin, N-Ethyl-disopropylamin, N-Methyl-morpholin
oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel I erhält man jedoch
besonders vorteilhaft durch Umsetzung eines gegebenenfalls im
Reaktionsgemisch hergestellten entsprechenden Sulfonsäurehalo
genids, vorzugsweise des Chlorids, mit einem entsprechenden
Amin.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der D eine -CH₂CH₂-CO-NR₃- oder -CH₂CH₂CH₂-CO-NR₃-Gruppe
darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste X₁ bis X₅ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält.
X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste X₁ bis X₅ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält.
Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungs
mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan
oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor
zugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetempera
tur des verwendeten Lösungsmittels, mit Wasserstoff in Gegen
wart eines Hydrierungskatalysators, z. B. in Gegenwart von
Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar
durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl
gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils
5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine
R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X₁ bis X₅ mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß Rb ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allge meinen Formel
X₁ bis X₅ mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß Rb ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allge meinen Formel
HO-Rb (VII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₃-Rc (VIII)
in denen
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, und
Z₃ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, und
Z₃ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII
wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen
chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Ether, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder deren Gemischen, vorzugsweise jedoch in einem Al
kohol der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls in Gegenwart
einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester,
Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos
phorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexyl
carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol,
N,N′-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen
stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat,
N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck
mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Um
setzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen
chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl
formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak
tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor
zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Ka
liumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Ba
se wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche
gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege
benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei
Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei
Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen
falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder
Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen
geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten
werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe
die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl-
oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß
rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es
sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in
Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder
Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium
hydroxid oder Lithiumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B.
in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0
und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy
carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla
dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig
säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer
Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor
zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei
einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von
3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes
erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart
von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre
stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie
Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit
Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö
sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise
durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls
in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera
turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron
lauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in
Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha
nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be
handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl
phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup
penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen
zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter
Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge
von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem
Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge
genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem
peraturen zwischen 20 und 70°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge
genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin,
Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu
ren zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For
mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren
und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei
spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere,
und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Koh
lenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi
sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die
erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in
Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe
Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry",
Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden
und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste
reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter
schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato
graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste
reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal
len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt
werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen
trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus
einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei
ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie
z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins
besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole,
und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz
gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös
lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De
rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel
freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch
aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder
Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel
säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder
Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise
(+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Ami
den beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Be
tracht.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in
ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier
für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel
säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der
Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch
tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or
ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung
in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als
Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy
droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und
Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise
literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten
Verfahren (siehe Beispiele I bis XIII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 5gliedrigen He
terocyclen der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbeson
dere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den
Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische,
antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun
gen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit
³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-
3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon [3-³H-4-biphenylyl]], das
den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe
DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te
stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird
durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung
quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der
³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und
mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM).
Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das
überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest
blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri
fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt.
750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml
Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml
³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu
ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an
stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM)
eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentri
fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur
Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in
500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator
und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver
bliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der ge
bundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifi
schen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration
der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine
50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und
Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma
gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird
das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10
versetzt.
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus
pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz
photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel
der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge
schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch
lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi
ty".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so,
daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt.
Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche
mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit
der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt,
die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin
ne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix-
Wechselwirkungen eignen sich die neuen 5gliedrigen Heterocy
clen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträgli
chen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei
denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder
Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Be
kämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen,
von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des
Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der
Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter
oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen
untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen
sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fi
brinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angio
plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der
Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten
Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör
pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht,
bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs
gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls
in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re
zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren
Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, a-Rezeptorantagonisten,
Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer,
Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro
kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He
parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta
gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti
vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren
inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln,
z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner
Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen
säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was
ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl
alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie
Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische
Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspen
sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu
tern:
Eine Lösung von 19.1 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl
carbonsäure, 32.1 g 2-[(1H)-Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3-tetra
methyluronium-tetrafluorborat, 30.4 g Triethylamin und 90 g Hy
drazinhydrat in 300 mL Dimethylformamid wird 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminder
tem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Me
thanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatogra
phiert.
Ausbeute: 11.0 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 106-108°C
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 11.0 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 106-108°C
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Zu einer Lösung von 2.43 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi
dylcarbonsäure-hydrazid in 25 mL Tetrahydrofuran tropft man bei
0°C eine Lösung von 1.22 g frisch destilliertem Oxalsäure-mono
methylester-chlorid in 15 mL Tetrahydrofuran. Man rührt 16
Stunden bei Raumtemperatur und nutscht den Niederschlag ab. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Roh
produkt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 3.5 g (quantitativ).
Ausbeute: 3.5 g (quantitativ).
Eine Suspension von 3.27 g N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-pi
peridylcarbonyl]-N′-[(methoxycarbonyl)-carbonyl]-hydrazin und
4.05 g 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-
2,4-disulfid in 30 mL Tetrahydrofuran wird 30 Minuten zum Rück
fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (4 : 1)
über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2.5 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 107-110°C,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1).
Ausbeute: 2.5 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 107-110°C,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1).
Eine Lösung von 5.2 g 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi
dyl]-5-methoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazol in 24 mL 1M Natronlauge
und 100 mL Methanol wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Durch Zutropfen von 0.1 M Salzsäure wird neutralisiert und das
Methanol unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei
einer Badtemperatur unter 35°C weitgehend eingedampft. Der
Niederschlag wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und
getrocknet.
Ausbeute: 3.0 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 298-302°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Ausbeute: 3.0 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 298-302°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Zu einer Lösung von 30.0 g 4-Piperidylcarboxamid in Methylen
chlorid tropft man nebeneinander 39.9 g Chlorameisensäure
benzylester und 234 mL 1M Natronlauge, so daß ein pH-Wert = 9
beibehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die
organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 61.4 g (quantitativ),
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 61.4 g (quantitativ),
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-(2-Carboxy-ethyl)-1-benzyloxycarbonyl-piperidin
Es wird 4-(2-Carboxy-ethyl)-piperidin-hydrochlorid (Schmelz
punkt: 240-250 C°, hergestellt durch Hydrierung von 3-(4-Pyri
dyl)-acrylsäure mit Wasserstoff in Eisessig in Gegenwart von
Platinoxid und anschließender Behandlung mit Salzsäure) einge
setzt. Nach 2 Stunden Rühren wird die Reaktionslösung durch Zu
gabe von 1N Salzsäure auf pH = 5 gebracht. Die wäßrige Phase
wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel un
ter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Me
thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kieselgel
chromatographiert.
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Eine Lösung von 20.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-
carboxamid und 15.4 g 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-
2,4-diphosphetan-2,4-disulfid in 500 mL Tetrahydrofuran wird
6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen ge
sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester ver
teilt. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1 : 1)
über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 8.47 g (41% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 278,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Ausbeute: 8.47 g (41% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 278,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-(2-Aminothiocarbonyl-ethyl)-1-phenylmethyloxycarbonyl-
piperidin
Es wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Ausschütteln
wird der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht.
Schmelzpunkt: 148-154°C,
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 307,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Schmelzpunkt: 148-154°C,
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 307,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Eine Lösung von 4.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-
thiocarboxamid und 3.36 g Brombrenztraubensäure-ethylester in
50 mL Ethanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Essigester/
Cyclohexan (1 : 2) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 3.1 g (59% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 374,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Ausbeute: 3.1 g (59% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 374,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Zur Suspension von 2.43 g 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-
4-piperidyl]-4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazol in 33 mL 1M Natron
lauge und 50 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß
eine klare Lösung entsteht. Man rührt 10 Minuten bei Raumtem
peratur und neutralisiert mit 1M Salzsäure. Die organischen
Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und
die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft.
Ausbeute: 2.25 g (quantitativ) gelbliches Öl,
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Ausbeute: 2.25 g (quantitativ) gelbliches Öl,
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-Carboxy-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-pi
peridyl]-1,3-thiazol
Anstelle von 1M Natronlauge wird 1M Lithiumhydroxid-Lösung ein
gesetzt.
Schmelzpunkt: 126-128°C,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Schmelzpunkt: 126-128°C,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(2) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-carboxy-imi
dazol
Schmelzpunkt: 206-208°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(3) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi
dazolyl]-acrylsäure
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation mit
1M Salzsäure wird das organische Lösungsmittel unter verminder
tem Druck abgedampft und die wäßrige Phase im Eisbad abge
kühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht.
Schmelzpunkt: 305-306°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Schmelzpunkt: 305-306°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(4) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-
4-carboxy-imidazol
Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation
mit 1M Salzsäure kristallisiert das Produkt aus.
Schmelzpunkt: 243°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Schmelzpunkt: 243°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(5) 2-[2-(1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-5-carboxy-
4-methyl-1,3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was
ser (4 : 5) durchgeführt. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo
rid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kieselgel chromato
graphiert.
Schmelzpunkt: 132-136°C,
Massenspektrum: M⁺ = 388,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Schmelzpunkt: 132-136°C,
Massenspektrum: M⁺ = 388,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
(6) 5-Carboxy-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-
1,3-thiazol
Anstelle von 1M Natronlauge wird 1M Lithiumhydroxid-Lösung ein
gesetzt.
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1).
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1).
Eine Lösung von 4.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-
thiocarboxamid und 2.2 mL 2-Chloracetessigsäure-ethylester in
15 mL absolutem Ethanol wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und
der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1 : 2 bis 1 : 1) über
Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 3.35 g (60% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 388,
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Ausbeute: 3.35 g (60% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 388,
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-Ethoxycarbonyl-4-methyl-2-[2-(1-phenylmethyloxycarbonyl-
4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Es wird 4-(2-Aminothiocarbonyl-ethyl)-1-phenylmethyloxycarbon
yl-piperidin eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 6 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Nach 2 und 4 Stunden werden jeweils 0.2 Äqui
valente 2-Chloracetessigsäure-ethylester zugegeben. Der Rück
stand wird in Essigester gelöst und mit gesättigter Natriumhy
drogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung extra
hiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) über Kiesel
gel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 416,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Massenspektrum: M⁺ = 416,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
(2) 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-ethoxycar
bonyl-1,3-thiazol
Es wird 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-ethylester eingesetzt. Die
Reaktionslösung wird 2.5 Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Ta
gen werden weitere 0.5 Äquivalente 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-
ethylester zugegeben. Die Reaktionslösung wird eingedampft und
der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) über Kieselgel
chromatographiert.
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
(3) 5-Ethoxycarbonyl-2-[2-(1-phenylmethyloxycarbonyl-4-pi
peridyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Es werden 4-(2-Aminothiocarbonyl-ethyl)-1-phenylmethyloxy
carbonyl-piperidin und 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-ethylester
eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden zum Rückfluß er
hitzt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) über
Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 402,
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Massenspektrum: M⁺ = 402,
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Zu einer Lösung von 4.3 g 4(5)-Imidazolcarbonsäure-methylester
in 100 mL Dimethylformamid gibt man 1.5 g Natriumhydrid (60%ige
Dispersion in Mineralöl) und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur.
Man gibt 9.5 g Methansulfonsäure-[1-(tert.butyloxycarbonyl)-
4-piperidyl]-ester zu und rührt 5 Tage bei 60°C. Das Lösungs
mittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück
stand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und
der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
(39 : 1 : 0.1 bis 19 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
42<Ausbeute: 2.54 g (24% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 309,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
42<Ausbeute: 2.54 g (24% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 309,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi
dazolyl]-acrylsäuremethylester
Es wird 3-[4(5)-Imidazolyl]-acrylsäuremethylester eingesetzt.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-
4-methoxycarbonyl-imidazol
Es wird Methansulfonsäure-[2-[1-(tert.butyloxycarbonyl)-4-pi
peridyl]-ethyl]-ester (hergestellt durch Reduktion von
[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-essigsäure-methylester
mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran und nachfolgender Ver
esterung mit Methansulfonsäurechlorid in Methylenchlorid in Ge
genwart von Triethylamin; Schmelzpunkt: 85.5-87.5°C) einge
setzt. Man rührt 4 Tage bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(3) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-nitro-imidazol
Es wird 4(5)-Nitroimidazol eingesetzt. Die Reaktionslösung wird
14 Tage bei 55°C gerührt. Nach Zugabe von 2.0 g Kaliumcarbonat
wird 4 Tage bei 70°C gerührt.
Schmelzpunkt: 153-154°C,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Schmelzpunkt: 153-154°C,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Eine Lösung von 6.0 g trans-3-(4-Imidazolyl)-acrylsäure in
100 ml Methanol und 20 mL etherischer Salzsäure wird 8 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter verminder
tem Druck abgedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben,
abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 8.1 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.25).
Ausbeute: 8.1 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.25).
9.0 g Piperidin-4-carbonsäureamid, 11.3 g Bromessigsäure-tert.
butylester und 10.4 g Kaliumcarbonat in 100 mL Aceton werden
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser
gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die
organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel unter vermin
dertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo
rid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromato
graphiert.
Ausbeute: 15.0 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 15.0 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Zu 20 mL einer 1M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran tropft
man eine Lösung von 2.42 g [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]-
essigsäure-tert.butylester in 30 mL Tetrahydrofuran und erhitzt
4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 10 mL einer 1M Lösung von Di
boran in Tetrahydrofuran zu und erhitzt weitere 5 Stunden zum
Rückfluß. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die
wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und
der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
(4 : 1 : 0.25) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 0.95 g (42% der Theorie),
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 0.95 g (42% der Theorie),
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Eine Lösung von 9.07 g N-(2-Chlor-ethyl)-dibenzylamin-hydro
chlorid, 4.6 mL 4-Piperidincarbonsäure-ethylester und 10.3 mL
Ethyldiisopropylamin in 20 mL Methanol wird 5 Stunden zum Rück
fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/
konz. Ammoniak (30 : 1 : 0.25) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 7.90 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 7.90 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Eine Lösung von 7.9 g 1-(2-Dibenzylamino-ethyl)-4-piperidin
carbonsäure-ethylester in 21 mL 1N Salzsäure und 100 mL Ethanol
wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 1.0 g 10%igem Palladium
auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und bei einer
Temperatur von 50°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der
Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgenutscht und getrock
net.
Ausbeute: 3.5 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 128-130°C,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 3.5 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: 128-130°C,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Zu 15.0 g 4-Hydroxypiperidin gibt man eine Lösung von 31.7 g
Pyrokohlensäure-di-tert.butylester in 100 mL Tetrahydrofuran
und anschließend 100 mL 1N Natronlauge. Man rührt 16 Stunden
bei Raumtemperatur. Die Suspension wird mit Essigester extra
hiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 28.5 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Ausbeute: 28.5 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Zu einer Lösung von 6.04 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-hydroxy-
piperidin in 6.6 mL Acrylnitril und 10 mL Dioxan gibt man 30 mg
Kalium-tert.butylat und erhitzt unter Stickstoffatmosphäre 4
Stunden zum Rückfluß. Man gibt weitere 3 mL Acrylnitril und 30
mg Kalium-tert.butylat zu und erhitzt weitere 2 Stunden. Die
Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen
Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird ge
trocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/-
Essigester (2 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 4.49 g (59% der Theorie) eines Öls.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Cycloheaxan/Essigester = 1 : 1).
Ausbeute: 4.49 g (59% der Theorie) eines Öls.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Cycloheaxan/Essigester = 1 : 1).
Unter Wasserausschluß wird eine Lösung von 4.47 g 1-(tert.Bu
tyloxycarbonyl)-4-[(2-cyano-ethyl)oxy]-piperidin in 20 mL
absolutem Methanol und 20 mL etherischer Salzsäure mehrere
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen 20 mL
gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die orga
nische Phase wird getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand
gibt man 5 mL Wasser und 5 mL konz. Salzsäure und rührt 16
Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abgedampft.
Man gibt 20 mL absolutes Methanol und 20 mL etherische Salz
säure zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungs
mittel wird abgedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlo
rid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromato
graphiert.
Ausbeute: 1.7 g (43% der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 1.7 g (43% der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Eine Suspension von 18.5 g 4-(2-Carboxy-ethyl)-1-benzyloxycar
bonyl-piperidin, 10.1 g Triethylamin und 25.7 g 2-[(1H)-Benzo
triazol-1-yl]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat in 300
mL Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Suspension wird unter gutem Rühren zu 250 mL konzentriertem
Ammoniak getropft. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur, trennt
die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zwei
mal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab
gedampft. Der Feststoff wird mit Essigester verrieben und ab
genutscht.
Ausbeute: 12.0 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: 104-107°C,
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Ausbeute: 12.0 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: 104-107°C,
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Eine Lösung von 480 mg 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi
dyl]-4-nitro-imidazol in 20 mL Ethanol wird mit Wasserstoff in
Gegenwart von 0.2 g 10%-igem Palladium auf Kohle bei einem
Wasserstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur hydriert. Der Ka
talysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermin
dertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran
gelöst und eingedampft. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung
eingesetzt.
Ausbeute: 450 mg (quantitativ),
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 450 mg (quantitativ),
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Eine Lösung von 5.2 g trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-
methylester-hydrochlorid, 2.32 mL Methansulfonylchlorid in
100 mL Methylenchlorid und 35 mL Pyridin wird 2 Tage bei Raum
temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand in Essigester gelöst. Die
organische Phase wird mit Wasser, 1M Salzsäure, gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit
Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 3.8 g (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Ausbeute: 3.8 g (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Eine Suspension von 3.8 g trans-4-(N-Methansulfonyl-amino)-
cyclohexancarbonsäure-methylester, 4.7 mL Bromessigsäure
tert.butylester und 6.0 g Kaliumcarbonat in 50 mL Aceton wird
10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird
eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester
verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz-
Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird
mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 4.6 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-118°C,
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 4.6 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-118°C,
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Hergestellt analog Beispiel VIII. Es wird 4 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Nach der Neutralisation wird das organische
Lösungsmittel abgedampft und die Lösung abgekühlt. Der Nieder
schlag wird abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 2.58 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 143-144°C,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Ausbeute: 2.58 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 143-144°C,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Zu einer Lösung von 8.0 g 4-Hydroxybenzoesäure-benzylester in
50 mL Dimethylformamid gibt man 5.53 g Kaliumcarbonat und rührt
30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt 3.3 mL Bromessigsäure
methylester zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Re
aktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Was
ser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit ge
sättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 10.5 g (quantitativ),
Schmelzpunkt: 60-62°C,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Ausbeute: 10.5 g (quantitativ),
Schmelzpunkt: 60-62°C,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Eine Lösung von 10.5 g α-(4-Benzyloxycarbonyl-phenyloxy)-
essigsäure-methylester in 100 mL Methanol wird mit Wasserstoff
in Gegenwart von 2 g 10%-igem Palladium auf Kohle bei einem
Wasserstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 6.9 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-176°C,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Ausbeute: 6.9 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-176°C,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Zu einer Suspension von 1.5 g 5-Ethoxycarbonyl-2-[2-(1-phe
nylmethyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol in 40 mL
6N Salzsäure gibt man soviel Methanol, daß eine Lösung ent
steht. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 4
Stunden bei 60°C. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand (Z-entschütztes Amin) in
50 mL 6N Salzsäure gelöst und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wird abgedampft.
Ausbeute: 0.84 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Ausbeute: 0.84 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Zu einer Lösung von 0.82 g 5-Carboxy-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-
1,3-thiazol-hydrochlorid in 7 mL 1N Salzsäure gibt man unter
Kühlung in Eis-/Wasserbad eine Lösung von 0.74 g Pyrokohlen
säure-di-tert.butylester in 15 mL Tetrahydrofuran. Das Kühlbad
wird entfernt und die Reaktionslösung 24 Stunden bei Raumtempe
ratur gerührt. Es wird mit 1N Salzsäure angesäuert und die wäß
rige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten orga
nischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abge
dampft. Aus dem erhaltenen Öl (0.9 g) kristallisiert das Pro
dukt aus. Es wird abgenutscht und mit wenig Ether gewaschen.
Ausbeute: 0.28 g (27% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 340,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Ausbeute: 0.28 g (27% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 340,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
125,4 g 4-Nitrophenol werden in 1000 mL absolutem Dimethyl
formamid gelöst und nach Zugabe von 150,6 g getrocknetem Ka
liumcarbonat 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft
unter Rühren 150,6 g Bromessigsäure-ethylester zu und erwärmt
5 Stunden auf 80°C. Die Heizung wird abgeschaltet und die Sus
pension 15 Stunden gerührt. Die ungelösten anorg. Salze werden
abgenutscht und das Filtrat unter vermindertem Druck einge
dampft. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser ver
teilt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser extra
hiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge
dampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und ab
gesaugt.
Ausbeute: 192.0 g (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Ausbeute: 192.0 g (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Zu einer Lösung von 68,2 g Natriumhydroxid in 2 L Wasser gibt
man 192,0 g α-(4-Nitrophenyloxy)-essigsäure-ethylester. Nach
ca. 4 Stunden ist alles gelöst. Unter gutem Rühren und Kühlen
wird die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH = 3 gebracht. Das
ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet.
Ausbeute: 149.6 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Ausbeute: 149.6 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Zu 200 ml Cyclohexanol in 500 ml absolutem Methylenchlorid
tropft man bei -10°C bis -20°C unter gutem Rühren 36,2 g Thio
nylchlorid. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei tiefer
Temperatur gerührt. Man gibt portionsweise 50,0 g α-(4-Nitro
phenyloxy)-essigsäure zu. Die Suspension wird 2 Stunden bei
-10°C bis -20°C gerührt. Anschließend läßt man langsam auf
Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 16 Stunden. Die
klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der
ölige Rückstand mit Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 66.7 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Ausbeute: 66.7 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Eine Lösung von 66,7 g α-(4-Nitrophenyloxy)-essigsäure-cyclo
hexylester in 600 ml Essigester wird mit Wasserstoff in Gegen
wart von 7.0 g 10-prozentigem Palladium auf Kohle bei Raumtem
peratur und einem Wasserstoff-Druck von 5 bar hydriert. Nach
ca. 2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Kata
lysator wird abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Das er
haltene Öl wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 59.0 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Ausbeute: 59.0 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid).
Zu einer Lösung von 720 mg 5-Carboxy-4-methyl-2-[1-(phenyl
methyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol, 443 mg 3-(trans-
4-Aminocyclohexyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid und
1.0 mL Triethylamin in 20 mL Dimethylformamid gibt man 800 mg
2-[(1H)-Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra
fluorborat und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lö
sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der
Rückstand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird
mit Wasser, 1M Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung ge
waschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück
stand wird mit Methylenchlorid/Methanol (50 : 1 bis 30 : 1) über
Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 980 mg (93% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 527,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Ausbeute: 980 mg (93% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 527,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi
dazolyl]-acrylsäuremethylester
Es wird 4(5)-Imidazolyl-acrylsäuremethylester eingesetzt.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[N-[trans-
4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-N-(3-pyridylmethyl)-
aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
Massenspektrum: M⁺ = 571,
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(3) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[trans-
4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
1,3,4-thiadiazol
Massenspektrum: M⁺ = 480,
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1).
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1).
(4) 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino
carbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia
zol
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(5) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-
2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0.25).
(6) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-
4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia
zol
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(7) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[trans-
4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(8) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[4-(meth
oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-imidazol
Massenspektrum: M⁺ = 458,
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(9) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[trans-
2-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
ethenyl]-imidazol
Schmelzpunkt: 223-224°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 460,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Massenspektrum: M⁺ = 460,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(10) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[trans-
2-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperidyl]-carbonyl]-ethenyl]-
imidazol
Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 01).
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 01).
(11) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[N-[trans-
4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-N-methyl-aminocarbo
nyl]-1,3,4-thiadiazol
(12) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(13) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[trans- 4-[(methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol
(14) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(meth oxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(15) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[[1-(meth oxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]-1,3,4- thiadiazol
(16) 2-[4-(tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[N-[4-(meth oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl-aminocarbonyl]-1,3,4- thiadiazol
(17) 2-[4-(tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[[trans- 4-(methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol
(18) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-[(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(19) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[2-(4-meth oxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(20) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-(meth oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol
(21) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol
(22) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbo nyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1,3-thiazol
(23) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[1-(2-meth oxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-imidazol
(24) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[[1-(meth oxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonylamino]-imida zol
(25) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia zol
(26) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[4-(phenylmethyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]- 1,3-thiazol
(27) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol
(28) 2-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-methyl-5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-1,3-thiazol
(29) 2-[[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-oxymethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3-thiazol
(30) 2-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- tetrazol
(31) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-[N-[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl aminocarbonyl]-pyrazol
(32) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-[2-(meth oxycarbonyl)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo nyl]-1,3,4-oxadiazol
(33) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia zol
(12) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(13) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[trans- 4-[(methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol
(14) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(meth oxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(15) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[[1-(meth oxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]-1,3,4- thiadiazol
(16) 2-[4-(tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[N-[4-(meth oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl-aminocarbonyl]-1,3,4- thiadiazol
(17) 2-[4-(tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[[trans- 4-(methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol
(18) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-[(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(19) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[2-(4-meth oxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol
(20) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-(meth oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol
(21) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol
(22) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbo nyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1,3-thiazol
(23) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[1-(2-meth oxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-imidazol
(24) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[[1-(meth oxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonylamino]-imida zol
(25) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia zol
(26) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[4-(phenylmethyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]- 1,3-thiazol
(27) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol
(28) 2-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-methyl-5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-1,3-thiazol
(29) 2-[[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-oxymethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3-thiazol
(30) 2-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- tetrazol
(31) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-[N-[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl aminocarbonyl]-pyrazol
(32) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-[2-(meth oxycarbonyl)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo nyl]-1,3,4-oxadiazol
(33) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia zol
Schmelzpunkt: 101-104°C
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 20 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 20 : 1 : 0.1).
(34) 5-[[[1-(tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-
methyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-
4-piperidyl]-1,3-thiazol
Massenspektrum: M⁺ = 570
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 20 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 20 : 1 : 0.1).
(35) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[2-(4-eth
oxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-imidazol
Schmelzpunkt: 166-169°C
Massenspektrum: M⁺ = 477
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Massenspektrum: M⁺ = 477
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(36) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[4-[(2-meth
oxycarbonyl-ethyl)-oxy]-piperidinocarbonyl]-imidazol
Schmelzpunkt: 184-185°C
Massenspektrum: M⁺ = 464
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Massenspektrum: M⁺ = 464
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(37) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-
4-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]
imidazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydro
chlorid eingesetzt.
Schmelzpunkt: 186°C,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Schmelzpunkt: 186°C,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(38) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-
4-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-imidazol
Es wird Piperazin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid
eingesetzt.
Schmelzpunkt: 142-143°C,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Schmelzpunkt: 142-143°C,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(39) 2-[2-[1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-4-methyl-
5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
1,3-thiazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester einge
setzt.
Schmelzpunkt: 148-151°C,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Schmelzpunkt: 148-151°C,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(40) 2-[2-[1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-4-methyl-
5-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-
1,3-thiazol
Es wird Piperazin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid
eingesetzt.
Massenspektrum: M⁺ = 528,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Massenspektrum: M⁺ = 528,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(41) 4-[[trans-4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul
fonyl-amino)-cyclohexyl]-carbonylamino]-1-(1-tert.butylox
ycarbonyl-4-piperidyl)-imidazol
Es werden trans-4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul
fonyl-amino)-cyclohexancarbonsäure und 4-Amino-1-[1-(tert.Bu
tyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-imidazol eingesetzt.
Massenspektrum: M⁺ = 583,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Massenspektrum: M⁺ = 583,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(42) 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino
carbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia
zol
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 513,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Massenspektrum: M⁺ = 513,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(43) 5-[[4-(Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar
bonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol
Als Aminkomponente wird α-(4-Aminophenyloxy)-essigsäure-cyclo
hexylester eingesetzt.
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 577,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Massenspektrum: M⁺ = 577,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(44) 5-[[trans-4-(tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-
aminocarbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-
1,3-thiazol
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 557,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
Massenspektrum: M⁺ = 557,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(45) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-
5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
1,3-thiazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester einge
setzt.
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Eine Lösung von 960 mg 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-
cyclohexyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycar
bonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol in 5 mL Eisessig und 5 mL
33%igem Bromwasserstoff in Eisessig wird 2 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Man gibt 50 mL Ether zu, nutscht den Nie
derschlag ab, verreibt den Rückstand mit Aceton, nutscht wieder
ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 900 mg (quantitativ),
Massenspektrum: M⁺ = 393,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 900 mg (quantitativ),
Massenspektrum: M⁺ = 393,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar
bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(2) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-
2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 376
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl)-aminocarbonyl]-
4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: M⁺ = 389,
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1).
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1).
(4) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car
bonyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(5) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(6) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(1-piperazinyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(7) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(8) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(5) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(6) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(1-piperazinyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(7) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
(8) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: M⁺ = 387,
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
(9) 5-[[[1-(Carboxymethyl)-4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]-
4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Als Edukt wird 5-[[[1-(tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperi
dyl]-methyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycar
bonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol eingesetzt.
Massenspektrum: M⁺ = 380,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: M⁺ = 380,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(10) 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino
carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(11) 5-[[4-(Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar
bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 443,
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: M⁺ = 443,
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(12) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo
nyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Es wird 5-[[trans-4-(tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-cyclo
hexyl]-aminocarbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperi
dyl]-1,3-thiazol eingesetzt.
Schmelzpunkt: 197°C (Sinterung),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Schmelzpunkt: 197°C (Sinterung),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Eine Lösung von 420 mg 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi
dyl]-4-[[trans-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino
carbonyl]-imidazol in 10 mL Methanol und 10 mL etherischer
Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö
sungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der
Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 390 mg (quantitativ),
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 390 mg (quantitativ),
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-
1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 358,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar
bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Dioxan/Me
thanol/etherische Salzsäure (1 : 1 : 1) durchgeführt. Man rührt 30
Minuten bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: 211-215°C,
Massenspektrum: M⁺ = 380,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Schmelzpunkt: 211-215°C,
Massenspektrum: M⁺ = 380,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
(3) 4-[trans-2-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino
carbonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 360,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(4) 4-[trans-2-[[4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-car
bonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(5) 5-[N-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-
N-methyl-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydro
chlorid
(6) 5-[[1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocar bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(7) 5-[[trans-4-[(Methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(8) 5-[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(9) 5-[[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-amino carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(10) 5-[N-[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl aminocarbonyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydro chlorid
(11) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(12) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(13) 5-[[2-(4-Methoxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-amino carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(14) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(15) 5-[[1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl amino]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(16) 4-[[1-(2-Methoxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl amino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(17) 4-[[[1-(Methoxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-car bonylamino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(18) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(19) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[(4-piperidyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(20) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid
(21) 4-[N-[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenyl methyl-aminocarbonyl]-1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydro chlorid
(22) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]- phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-hydro chlorid
(23) 4-[[2-(4-Methoxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocar bonyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(6) 5-[[1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocar bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(7) 5-[[trans-4-[(Methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(8) 5-[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(9) 5-[[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-amino carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(10) 5-[N-[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl aminocarbonyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydro chlorid
(11) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(12) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(13) 5-[[2-(4-Methoxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-amino carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(14) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(15) 5-[[1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl amino]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(16) 4-[[1-(2-Methoxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl amino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(17) 4-[[[1-(Methoxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-car bonylamino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(18) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(19) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[(4-piperidyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(20) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid
(21) 4-[N-[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenyl methyl-aminocarbonyl]-1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydro chlorid
(22) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]- phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-hydro chlorid
(23) 4-[[2-(4-Methoxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocar bonyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
Als Edukt wird Verbindung 35 des Beispiels 1 eingesetzt. Unter
den Reaktionsbedingungen erfolgt Umesterung.
Massenspektrum: M⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: M⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(24) 4-[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-piperidinocarbonyl]-
1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 364,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(25) 1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-4-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-
cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol-dihydrochlorid
Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(26) 1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-4-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-
1-piperazinyl]-carbonyl]-imidazol-trihydrochlorid
Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Massenspektrum: M⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: M⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(27) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmitttelgemisch aus Dioxan/
Methanol/methanolischer Salzsäure (1 : 1 : 1) durchgeführt.
Schmelzpunkt: 219-225°C (Sinterung),
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Schmelzpunkt: 219-225°C (Sinterung),
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Eine Lösung von 225 mg 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-
cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydro
chlorid in 10 mL 6M Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtempera
tur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck
eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abge
nutscht.
Ausbeute: 200 mg (92% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Ausbeute: 200 mg (92% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-1-(4-pi
peridyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 344,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(2) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-
2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(4) 4-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi
peridyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Der Rückstand wird mit Ether verrieben.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(5) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand
wird mit Ether verrieben.
Massenspektrum: M⁺ = 366,
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Massenspektrum: M⁺ = 366,
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
(6) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi
peridyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 310-315°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
(7) 5-[N-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-(3-pyridyl
methyl)-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihy
drochlorid
Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird
unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand im
Vakuum getrocknet.
Massenspektrum: M⁺ = 457,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Massenspektrum: M⁺ = 457,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
(8) 4-[trans-2-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-
ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(9) 4-[2-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-ethyl]-
1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(10) 5-[N-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-methyl-
aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(11) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(12) 5-[N-[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-N-methyl-aminocarbo nyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(13) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(14) 5-[[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(15) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-2-(4-pi peridyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(16) 5-[[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
(17) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-phenyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
(18) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(1-piperazinyl)-1,3-thiazol-dihydrochlorid
(19) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
(11) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(12) 5-[N-[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-N-methyl-aminocarbo nyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(13) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(14) 5-[[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(15) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-2-(4-pi peridyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(16) 5-[[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
(17) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-phenyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
(18) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(1-piperazinyl)-1,3-thiazol-dihydrochlorid
(19) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Es wird 5-[[4-(Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-amino
carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid eingesetzt.
Schmelzpunkt: 265-268°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Schmelzpunkt: 265-268°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(20) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 245-247°C (Sinterung),
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(21) 5-[[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-2-[(4-pi
peridyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(22) 5-[[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid
(23) 4-[N-[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl-amino carbonyl]-1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydrochlorid
(24) 5-[[4-[2-(Carboxy)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl] aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-hydrochlorid
25) 4-[[2-(4-Carboxy-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(22) 5-[[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid
(23) 4-[N-[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl-amino carbonyl]-1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydrochlorid
(24) 5-[[4-[2-(Carboxy)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl] aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-hydrochlorid
25) 4-[[2-(4-Carboxy-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(26) 4-[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-piperidinocarbonyl]-1-(4-pi
peridyl)-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(27) 4-[[trans-4-Carboxy-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-[2-(4-pi
peridyl)-ethyl]-imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Zu einer Lösung von 390 mg 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-pi
peridyl]-5-[[4-(methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar
bonyl]-1,3,4-thiadiazol in 20 mL wasserfreiem Methylenchlorid
gibt man bei 0°C 5 mL Trifluoressigsäure. Man rührt 1.5 Stunden
bei Raumtemperatur und dampft unter verminderten Druck ein. Der
Rückstand wird mit wenig wasserfreiem Methanol verrieben und
abgenutscht.
Ausbeute: 120 mg (44% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 120 mg (44% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-[N-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-
N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thia
diazol-dihydrochlorid
Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 0.5M Natronlau
ge extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und einge
dampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol gelöst, mit
etherischer Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgedampft.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472,
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472,
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 4-[[trans-4-(N-Carboxymethyl-N-methansulfonyl-amino)-cyclo
hexyl]-carbonylamino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Es wird 4-[[trans-4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul
fonyl-amino)-cyclohexyl]-carbonylamino]-1-(1-tert.butyloxycar
bonyl-4-piperidyl)-imidazol eingesetzt. Durch Lösen in 1N Salz
säure und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Hydrochlorid
hergestellt.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 428,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 428,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(3) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-
1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Man gibt etherische
Salzsäure zu und dampft ein. Das Produkt wird mit Aceton ver
rieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 358,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Massenspektrum: M⁺ = 358,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Zu einer Suspension von 180 mg 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl
ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol
hydrobromid in 10 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol,
daß eine klare Lösung entsteht. Man gibt 2 mL Natronlauge zu,
rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert mit 1M
Salzsäure. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck
abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2 : 1 : 0.25 über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 200 mg (Produkt enthält anorganische Salze),
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Ausbeute: 200 mg (Produkt enthält anorganische Salze),
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[trans-2-[[4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-
ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol
Massenspektrum: M⁺ = 347,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(2) 4-[2-[[4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-ethyl]-
1-(4-piperidyl)-imidazol
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-
2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(4) 5-[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(5) 5-[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methylaminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(6) 5-[[2-(4-Carboxy-1-piperidyl)-ethyl)-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(7) 5-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(8) 4-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 1-(4-piperidyl)-imidazol
(9) 4-[[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonyl amino]-1-(4-piperidyl)-imidazol
(10) 5-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol
(4) 5-[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(5) 5-[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methylaminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(6) 5-[[2-(4-Carboxy-1-piperidyl)-ethyl)-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(7) 5-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(8) 4-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 1-(4-piperidyl)-imidazol
(9) 4-[[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonyl amino]-1-(4-piperidyl)-imidazol
(10) 5-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was
ser (5 : 4) durchgeführt.
Schmelzpunkt: 286-289°C,
Massenspektrum: M⁺ = 373,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Schmelzpunkt: 286-289°C,
Massenspektrum: M⁺ = 373,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
(11) 1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-4-[[4-(carboxymethyl)-1-pipe
razinyl]-carbonyl]-imidazol
Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/absolutem Methanol (1 : 1)
verrührt und abgenutscht. Das Filtrat wird eingedampft.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(12) 5-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-
2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was
ser (5 : 4) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird mit 1N Salzsäure
angesäuert und überschüssiges Tetrahydrofuran abgedampft. Der
Niederschlag wird abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen.
Schmelzpunkt: 285-295°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Schmelzpunkt: 285-295°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 379,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
(13) 5-[[4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-4-methyl-
2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was
ser (5 : 4) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck eingedampft und das Rohprodukt mit
Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (2 : 1 : 0.2) über Kiesel
gel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 381,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Massenspektrum: M⁺ = 381,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
(14) 4-[[4-(Carboxymethyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-1-(4-pipe
ridyl)-imidazol
Das organische Lösungsmittel wird abgedampft und die wäßrige
Lösung abgekühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht.
Massenspektrum: M⁺ = 344,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
Massenspektrum: M⁺ = 344,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(15) 5-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-
2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-i,3-thiazol-hydrochlorid
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was
ser (5 : 4) durchgeführt. Nach 5 Stunden wird mit 1N Salzsäure
angesäuert.
Schmelzpunkt: 279-284°C,
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Schmelzpunkt: 279-284°C,
Massenspektrum: M⁺ = 365,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
Eine Lösung von 770 mg 4-[trans-2-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-
cyclohexyl]-aminocarbonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol
dihydrochlorid in 25 mL Methanol wird in Gegenwart von 0.2 g
10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von
3 bar und bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Der Katalysa
tor wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft.
Ausbeute: 730 mg (94% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Ausbeute: 730 mg (94% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[2-[[4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-
ethyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
Massenspektrum: M⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(2) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
4-methyl-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Hydrierung von 2-[2-[1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-
ethyl]-4-methyl-5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-
aminocarbonyl]-1,3-thiazol erfolgt bei Raumtemperatur. Das Roh
produkt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
(4 : 1 : 0.2) über Kieselgel chromatographiert.
Schmelzpunkt 168-170°C,
Massenspektrum: M⁺ = 393,
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Schmelzpunkt 168-170°C,
Massenspektrum: M⁺ = 393,
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
(3) 5-[[4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-
4-methyl-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Hydrierung von 2-[2-[1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-
ethyl]-4-methyl-5-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-
carbonyl]-1,3-thiazol erfolgt bei Raumtemperatur. Das Rohpro
dukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2)
über Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 394,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Massenspektrum: M⁺ = 394,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Eine Lösung von 150 mg 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-ami
nocarbonyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid
in 15 g Cyclohexanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 1
Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Ether wird abdestilliert und
die Reaktionslösung 4 Stunden bei 60°C gerührt. Das Cyclohexa
nol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand
mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 135 mg (75% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 457,
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 2 : 1 : 0.25).
Ausbeute: 135 mg (75% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 457,
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 2 : 1 : 0.25).
Analog Beispiel 8 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 5-[[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-
aminocarbonyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol
hydrochlorid
Die Umsetzung erfolgt in Methanol/etherischer Salzsäure (3 : 1).
Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 395,
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 395,
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
Zu einer Suspension von 340 mg α-(4-Carboxy-phenyloxy)-essig
säure-methylester in 10 mL Thionylchlorid gibt man soviel Me
thylenchlorid, daß eine Lösung entsteht. Man rührt 2 Stunden
bei Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel ein. Zu diesem
Feststoff gibt man 430 mg rohes 4-Amino-1-[1-(tert.Butyloxycar
bonyl)-4-piperidyl]-imidazol in 40 mL Essigester und 1.0 mL
Triethylamin in 20 mL Tetrahydrofuran und rührt 16 Stunden bei
Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit Wasser, gesättig
ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lö
sung extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und das
Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
(18 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 310 mg (42% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 458,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 310 mg (42% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 458,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
Zusammensetzung: | |
Wirkstoff|2,5 mg | |
Mannitol | 50,0 mg |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 1,0 ml |
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Zusammensetzung: | |
Wirkstoff|35,0 mg | |
Mannitol | 100,0 mg |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 2,0 ml |
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser
für Injektionszwecke.
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff|50,0 mg | |
(2) Milchzucker | 98,0 mg |
(3) Maisstärke | 50,0 mg |
(4) Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 2.0 mg |
215,0 mg |
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff|350,0 mg | |
(2) Milchzucker | 136,0 mg |
(3) Maisstärke | 80,0 mg |
(4) Polyvinylpyrrolidon | 30,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 4.0 mg |
600,0 mg |
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff|50,0 mg | |
(2) Maisstärke getrocknet | 58,0 mg |
(3) Milchzucker pulverisiert | 50,0 mg |
(4) Magnesiumstearat | 2.0 mg |
160,0 mg |
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in
Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff|350,0 mg | |
(2) Maisstärke getrocknet | 46,0 mg |
(3) Milchzucker pulverisiert | 30,0 mg |
(4) Magnesiumstearat | 4.0 mg |
430,0 mg |
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in
Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Claims (15)
1. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I
in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnA-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt st, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stick stoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy gruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen stoffatomen oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -O(CH₂)n-, -(CH₂)nO-, -S(CH₂)n-, -(CH₂)nS-, -CONR₃-, -R₃NCO-, NR₃(CH₂)n- oder -(CH₂)nNR₃-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-(CH₂)n-O oder -CO-(CH₂)n-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je weils durch eine -CO-NR₃-Gruppe, in der R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick stoffatome statt an den Rest R₃ auch an den Rest F, sofern die ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh lenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh lenstoffatomen, in der eine oder zwei CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₃S-, R₃R₃N-, R₃O-CO-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Al kylenteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl -, Phenyl - oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul fonyl-, -NR₃-, -N(COR₄)-, -N(SO₂R₄)-, -CO-NR₃- oder -NR₃-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun den ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Al kenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN,
R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C
oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnA-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt st, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stick stoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy gruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen stoffatomen oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -O(CH₂)n-, -(CH₂)nO-, -S(CH₂)n-, -(CH₂)nS-, -CONR₃-, -R₃NCO-, NR₃(CH₂)n- oder -(CH₂)nNR₃-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-(CH₂)n-O oder -CO-(CH₂)n-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je weils durch eine -CO-NR₃-Gruppe, in der R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick stoffatome statt an den Rest R₃ auch an den Rest F, sofern die ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh lenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh lenstoffatomen, in der eine oder zwei CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₃S-, R₃R₃N-, R₃O-CO-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Al kylenteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl -, Phenyl - oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul fonyl-, -NR₃-, -N(COR₄)-, -N(SO₂R₄)-, -CO-NR₃- oder -NR₃-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun den ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Al kenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN,
R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C
oder (R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
2. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, in denen der Heterocyclus einen Furan-, Tetrahy
drofuran-, 2,3-Dihydro-furan-, 2,5-Dihydro-furan-, Thiophen-,
2,3-Dihydro-thiophen-, 2,5-Dihydro-thiophen-, Tetrahydrothio
phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2,3-Dihydro-indol-, 2,3-Di
hydro-isoindol-, Imidazol-, 4,5-Dihydro-imidazol-, Tetrahydro
imidazol-, Benzimidazolin-, Pyrazol-, 4,5-Dihydro-pyrazol-,
2,3-Dihydro-pyrazol-, Indazol-, 2,3-Dihydroindazol-, Oxazol-,
Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso
thiazol-, Thiazolin-, Thiazolidin-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,2,4-
Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,3-Tria
zol-, 1,2,4-Triazol- und Tetrazolring darstellt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
3. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy cloalkylteil und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cinoalkylgruppen eine CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit ersetzt sein kann,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃CH₂- oder -CH₂NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen substituiert sein kann, wobei R₃ wie vor stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Ein heiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Cyclohexylengruppe, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-1,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-1,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit in bis 5 Kohlenstoffatome oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR₃-, -N(COR₄)- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder(R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy cloalkylteil und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cinoalkylgruppen eine CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit ersetzt sein kann,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃CH₂- oder -CH₂NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen substituiert sein kann, wobei R₃ wie vor stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Ein heiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Cyclohexylengruppe, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-1,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-1,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit in bis 5 Kohlenstoffatome oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR₃-, -N(COR₄)- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N, R₇C oder (R₇)₂C Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine R₇C oder(R₇)₂C Gruppe, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.
4. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbon yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine C1-2-Alkylen-, -OCH₂- oder -CH₂O-Gruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -W-CO-NR₃-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁- oder -CO-CH₂-O-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Hetero cyclus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri dylmethylgruppe,
W₁ eine C1-2-Alkylengruppe und
W eine C1-2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1,4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R₄CO-NR₃- oder R₄SO₂-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-W₁-Gruppe, in denen
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -NR₃- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe dar stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie
R₃ und R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und Rb eine C1-4-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ eine HN, R₄N oder R₇C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl-, C1-4-Alkoxycarbon yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine C1-2-Alkylen-, -OCH₂- oder -CH₂O-Gruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -W-CO-NR₃-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁- oder -CO-CH₂-O-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Hetero cyclus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri dylmethylgruppe,
W₁ eine C1-2-Alkylengruppe und
W eine C1-2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1,4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R₄CO-NR₃- oder R₄SO₂-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-W₁-Gruppe, in denen
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -NR₃- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe dar stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie
R₃ und R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und Rb eine C1-4-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ eine HN, R₄N oder R₇C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.
5. 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An
spruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen gruppe in 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Ben zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine C1-2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -CH₂CH₂-CO-NR₃-, -CO-NR₃-CH₂- oder -CO-NR₃-CH₂CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Car bonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocy clus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar stellt,
E eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-CH₂-, -O-CH₂CH₂- oder -N(SO₂CH₃)-CH₂- Gruppe,
und Rb eine C1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefel- oder Stickstoff atom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln A-B-N,
A-B-CH oder
A-B-C,in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen gruppe in 4-Stellung durch die Ra-N Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Ben zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine C1-2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRbO-CO-F-E-D-N,
RbO-CO-F-E-D-CH oder
RbO-CO-F-E-D-C,in denen
D eine -CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -CH₂CH₂-CO-NR₃-, -CO-NR₃-CH₂- oder -CO-NR₃-CH₂CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Car bonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5gliederigen Heterocy clus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar stellt,
E eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-CH₂-, -O-CH₂CH₂- oder -N(SO₂CH₃)-CH₂- Gruppe,
und Rb eine C1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe, in der
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefel- oder Stickstoff atom oder eine R₇C Gruppe, in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine R₇C Gruppe bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.
6. Folgende 5gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I
gemäß Anspruch 1:
- (1) 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol,
- (2) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
- (3) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
- (4) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol,
- (5) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3,4-thiadiazol,
- (6) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
- (7) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3-thiazol,
- (8) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
- (9) 4-[[trans-4-Carboxy-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-[2-(4-pi peridyl)-ethyl]-imidazol,
deren C1-4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min
destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or
ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgli
ches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder
mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur
Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere
oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter
aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An
spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege
eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in
einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs
mittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoff atom oder Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnA′-B-N,
A′-B-CH oder
A′-B-C,in denen
B wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
A′ die für A in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltba ren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRb′O-CO-F-E-D-N,
Rb′O-CO-F-E-D-CH oder
Rb′O-CO-F-E-D-C,in denen
F, E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Rb′ die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutun gen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A′ oder Rb′ eine abspaltba ren Schutzrest enthalten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoff atom oder Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird oder
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoff atom oder Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnA′-B-N,
A′-B-CH oder
A′-B-C,in denen
B wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
A′ die für A in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltba ren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der FormelnRb′O-CO-F-E-D-N,
Rb′O-CO-F-E-D-CH oder
Rb′O-CO-F-E-D-C,in denen
F, E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Rb′ die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutun gen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A′ oder Rb′ eine abspaltba ren Schutzrest enthalten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoff atom oder Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der vier der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 de
finiert sind und der letzte Rest der Reste X₁ bis X₅ eine
RbO-CO-F-E-D-CH, Rb-CO-F-E-D-N oder Rb-CO-F-E-D-C
Gruppe darstellt, in denen
D eine -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁- oder -NR₃SO₂-W₁-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelU₁-E-F-CO-ORb (IV)in denen
E, F, Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine Z₁-CO-, Z₁-SO₂-, Z₁-CO-W- oder Z₁-SO₂-W₁-Gruppe und
U₁ ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe oder
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe und
U₁ eine Z₂-CO-, Z₂-SO₂-, Z₂-CO-W₁- oder Z₂-SO₂-W₁-Gruppe bedeu ten, in denen
R₃, W und W₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Z₁ oder Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet,
umgesetzt wird oder
D eine -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁- oder -NR₃SO₂-W₁-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelU₁-E-F-CO-ORb (IV)in denen
E, F, Rb mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine Z₁-CO-, Z₁-SO₂-, Z₁-CO-W- oder Z₁-SO₂-W₁-Gruppe und
U₁ ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe oder
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe und
U₁ eine Z₂-CO-, Z₂-SO₂-, Z₂-CO-W₁- oder Z₂-SO₂-W₁-Gruppe bedeu ten, in denen
R₃, W und W₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Z₁ oder Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet,
umgesetzt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der D eine -CH₂CH₂-CO-NR₃- oder -CH₂CH₂CH₂-CO-NR₃-Gruppe
darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste X₁ bis X₅ eine Alkenylen gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, katalytisch hydriert wird oder
X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste X₁ bis X₅ eine Alkenylen gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, katalytisch hydriert wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl
gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit je
weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine
R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allge
meinen Formel
in der
X₁ bis X₅ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi niert sind, daß Rb ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-Rb (VII)oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-Rc (VIII)in denen
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
X₁ bis X₅ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi niert sind, daß Rb ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-Rb (VII)oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-Rc (VIII)in denen
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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