EP0858457A1 - 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

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EP0858457A1
EP0858457A1 EP96934603A EP96934603A EP0858457A1 EP 0858457 A1 EP0858457 A1 EP 0858457A1 EP 96934603 A EP96934603 A EP 96934603A EP 96934603 A EP96934603 A EP 96934603A EP 0858457 A1 EP0858457 A1 EP 0858457A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
carbon atoms
nitrogen atom
alkyl
piperidyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP96934603A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Günter Linz
Frank Himmelsbach
Helmut Pieper
Volkhard Austel
Brian Guth
Johannes Weisenberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Filing date
Publication date
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Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of EP0858457A1 publication Critical patent/EP0858457A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • EP-A-O, 525, 629 and EP-A-O, 608, 858 already describe 5-membered heterocycles which have valuable pharmacological properties, preferably anti-aggregation effects.
  • the present invention thus relates to the above 5-membered heterocycles of the general formula I, which differ from the known 5-membered heterocycles by the radicals D and E, their tautomers, their stereoisomers including their mixtures and their salts, in particular their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable pharmacological properties, preferably aggregation-inhibiting effects, medicaments containing these compounds and their use and processes for their preparation.
  • one of the radicals X ] _ to X5 is a group of the formulas A - B - N
  • A is a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms, optionally substituted by 1 to 4 alkyl groups, in which an unsubstituted methylene group is replaced by the R a -N ⁇ group, which is additionally substituted by a cyano, ammocarbonyl, carboxy, alkoxycarbonyl - Or phenylalkoxycarbonyl group or, if the substitution is not in the ⁇ -position to a nitrogen atom, may be substituted by a hydroxy, alkoxy, phenylalkoxy group, and in the
  • R a is a hydrogen atom, an alkyl group, a phenylalkyl group, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxycarbonyl group, an alkyleneoxycarbonyl group with a total of 4 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxycarbonyl group with a total of 6 to 8 carbon atoms or one R] _- CO-0- (R2CH) -O-CO group in which
  • R ⁇ _ an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms, a phenylalkyl group, an alkoxy group with 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkoxy group with 5 to 7 carbon atoms or a phenyl group and
  • R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or a phenyl group,
  • B is a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group with 2 or 3 carbon atoms, a -0 (CH 2 ) n ⁇ / - ( CH2 ) n 0_ ' -S (CH 2 ) n -, - ( CH 2 ) n S-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3 (CH2) n - or - (CH2) n NR3 group, in which
  • n is the number 1 or 2 and
  • R3 represents a hydrogen atom, a phenylalkyl group optionally substituted in the phenyl nucleus by a fluorine, chlorine or bromine atom or by an alkyl, hydroxy or alkoxy group, an alkyl or pyridylalkyl group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom of the radical B not directly is connected to a nitrogen atom of the radical A or to a nitrogen atom of the 5-membered heterocycle,
  • a second of the radicals X] _ to X5 is a group of the formulas
  • D a -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -S0 2 -NR 3 -, -NR 3 -S0 2 -, -W-CO-NR3-, -W; L-NR3-C0 -, -W2-S02NR3-, -W 1 -NR 3 S0 2 -, -C0-NR3-W! -, -NR3-C0-W! -, -S02NR3-W! -, -NR3SÜ2-W!
  • R3 and n are defined as mentioned above,
  • Wi is an alkylene group with 1 to 3 carbon atoms
  • W2 is an alkenylene group with 2 or 3 carbon atoms
  • W is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms or one
  • E is a phenylene group which can be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl, trifluoromethyl, R 3 O or R 3 ⁇ -CO-CH 2 ⁇ 0 groups, the substituents being identical or different can be and R 3 is defined as mentioned above,
  • a cycloalkylene group with 6 or 7 carbon atoms optionally substituted by an alkyl, phenylalkyl or phenyl group, in which one or two> CH units can each be replaced by a nitrogen atom, with additional a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • R3 and Wi are defined as mentioned above, R4 is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl, phenyl or pyridyl group,
  • R5 is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group and Y is an oxygen atom, a -CO-, sulfenyl-, sulfinyl-, sulfonyl-, -NR 3 -, -N (C0R4) -, -N (S0 2 R4) -, -CO-NR3- or -NR3-CO- group, where Y is linked to the radical E with the proviso that a heteroatom of the radical E is not attached to a nitrogen or sulfur atom of the above groups is bound,
  • R b is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, it being possible for the above-mentioned groups in the alkyl and cycloalkyl part from position 2 in each case to be substituted by an R3O or R3R3N group , an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl group, a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, which can be substituted in the alkyl part from position 2 by an R3O or R3R3N group, where R3 is in each case as defined above , a R ⁇ _-CO-0- (R2CH) group in which R] _ and R2 are defined as mentioned above, or a hydrogen atom, if the R ⁇ O-CO group is not directly bound to a nitrogen atom of the radical E,
  • the distance between the furthest nitrogen toffatom the group A and the group COOR ⁇ compounds is at least 11 Bin ⁇ as well as the above-mentioned AB and R j - j O-CO- FED-groups in 1,3-position to each other stand,
  • a third of the residues Xi to X5 is a sulfur atom, an HN ⁇ ,
  • R4 is as defined at the beginning and
  • R7 represents a hydrogen atom, an alkyl, phenylalkyl or phenyl group
  • a fourth of the radicals Xi to X 5 is an oxygen, sulfur or nitrogen atom or an R 7 C ⁇ group in which R 7 is defined as mentioned above,
  • radicals X ⁇ to X5 together form an o-phenylene group, but at least one of the radicals Xl to X5 in the aforementioned X 1 ⁇ X 5 ring must be a ring hetero atom,
  • the alkyl, alkylene or alkoxy parts mentioned above can each contain 1 to 3 carbon atoms and the cycloalkyl parts mentioned above can each contain 3 to 7 carbon atoms.
  • the general formula I mentioned above thus includes, for example, the correspondingly substituted furan, tetrahydrofuran, 2,3-dihydro-furan, 2,5-dihydro-furan, thiophene, 2,3-dihydro-thiophene , 2, 5-dihydro-thiophene, tetrahydrothiophene, pyrrole, indole, isoindole, 2,3-dihydro-indole, 2,3-dihydro-isoindole, imidazole, 4,5 -D ⁇ hydro- ⁇ m ⁇ dazol-, tetrahydro- imidazole-, benzimidazolm-, pyrazole-, 4, 5-d ⁇ hydro-pyrazole-, 2, 3-d
  • one of the residues Xi to X5 is a group of the formulas
  • A is a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms, optionally substituted by 1 to 4 alkyl groups, in which an unsubstituted methylene group is replaced by the R a -N ⁇ group, which is additionally replaced by a cyano, aminocarbonyl, carboxy or alkoxycarbonyl group or also if the substitution is not in the ⁇ -position to a nitrogen atom, can be substituted by a hydroxy or alkoxy group, and in which
  • R a is a hydrogen atom, an alkyl, phenylalkyl, alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group or an Rl-CO-0- (R2CH) -O-CO group in which Rl is an alkyl, cycloalkyl, phenyl, alkoxy or cycloalkoxy group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part and
  • R2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • B is an alkylene group with 1 to 5 carbon atoms, an alkylene group with 2 or 3 carbon atoms, an -OCH2-, -CH 2 0-, -SCH 2 -, -CH 2 S-, -CONR3-, -R3NCO-, - NR 3 CH 2 or -CH2NR3 group in which
  • R3 represents a hydrogen atom, an alkyl, phenylalkyl or pyridylalkyl group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom of the radical B is not directly connected to a nitrogen atom of the radical A or to a nitrogen atom of the 5-membered heterocycle,
  • a second of the radicals Xi to X5 is a group of the formulas
  • R 3 is defined as mentioned above,
  • Wi is an alkylene group with 1 to 3 carbon atoms
  • W2 is an alkenylene group with 2 or 3 carbon atoms
  • W is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms or one
  • E is a phenylene group which can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by an alkyl, trifluoromethyl, R 3 O or R 3 ⁇ -CO-CH2 ⁇ 0 group, R 3 as before ⁇ standing is mentioned,
  • a pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group each of which can be substituted in the carbon skeleton by an alkyl or alkoxy group
  • R3 and Wi are defined as mentioned above,
  • R4 is an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, one
  • R5 is an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms or one
  • Y is an oxygen atom, a sulfenyl, -NR3-, -N (C0R4) - or
  • R b is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, which in the alkyl and cycloalkyl part from position 2 onwards can each be substituted by an R3O or R3R3N group, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl group, a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, which can be substituted in the alkyl part from position 2 by an R3O or R3R3N group, where R3 is defined as mentioned above, a R1 CO-0- (R2CH) group in which R 1 and R 2 are defined as mentioned above, or also a hydrogen atom if the R b O-CO group is not bonded directly to a nitrogen atom of the radical E,
  • the distance between the most distant nitrogen atom of group A and the COOR ⁇ group is at least 11 binary fertilize and the above-mentioned AB and R b O-CO-FED groups are in the 1,3 position to one another,
  • a third of the radicals Xi to X5 is a sulfur atom, an HN ⁇ , R 4 N ⁇ , R 7 C ⁇ or (R 7 ) 2 C ⁇ group or an N atom, where
  • R4 is as defined at the beginning and
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl, phenylalkyl or phenyl group
  • a fourth of the radicals X j to X 5 ' is defined as mentioned above R a R 7 C ⁇ C group in which R 7 is an oxygen, sulfur or nitrogen atom ode,
  • a fifth of the radicals Xi to X5 is a nitrogen atom, an R 7 Cx or (R 7 > 2C ⁇ group, where R 7 is defined as mentioned above,
  • residues Xi to X5 together denote an o-phenylene group, but at least one of the residues Xi to X5 in the aforementioned X 1 ⁇ X 5 ring must be a ring hetero atom,
  • alkyl, alkylene or alkoxy parts mentioned above can each contain 1 to 3 carbon atoms,
  • particularly preferred compounds of the general formula I are those in which one of the residues Xi to X5 is a group of the formulas
  • A is a cycloalkyl group with 5 or 6 carbon atoms in which an unsubstituted methylene group in the 3- or 4-position is replaced by the R a -N ⁇ group in which
  • R a represents a hydrogen atom, a C ⁇ _2-alkyl, C ⁇ _4-alkoxycarbon- yl or benzyloxycarbonyl group,
  • a> CH unit in the 4-position can be replaced by a nitrogen atom
  • B is a bond, a C ⁇ _2-alkylene, -OCH2 or -CH2 ⁇ group,
  • a second of the radicals Xi to X5 is a group of the formulas
  • D is -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -W-CO-NR3-, -CO-NR 3 -W1-, -NR3-CO-W1-, -CO-CH 2 -0 -, -O-Wi-, -W ⁇ ⁇ 0- or -W ⁇ ⁇ group or also a -W-CO group if the 5-membered Xi to X5 ⁇ ring is not an isoxazole ring, with the proviso that the vorste ⁇ groups are not bound via a carbonyl group to a nitrogen atom of the 5-membered heterocycle in which
  • R3 is a hydrogen atom, a C 4 alkyl, benzyl or pyridylmethyl group, Wi a C ⁇ _2 alkylene group and
  • W represent a C 2 alkylene or vinylene group
  • E is a 1,4-phenylene group, which can be substituted by a hydroxy, methoxy, carboxymethoxy or methoxycarbonylmethoxy group,
  • R3 and Wi are defined as mentioned above, R4 represents a methyl, ethyl or phenyl group and Y represents an oxygen atom, an -NR3 or -N (SO2R4) group, Y being linked to the radical E with the proviso that a nitrogen atom of the radical E is not bound to a nitrogen atom of the above groups and R3 and R4 are defined as mentioned above,
  • R b is a C 5 alkyl, cyclohexyl or benzyl group or also a hydrogen atom if the R b O-CO group is not bonded directly to a nitrogen atom of the radical E,
  • a third of the radicals Xi to X5 is an HN ⁇ , R41NK or R 7 C group or a nitrogen atom, where R4 is as defined at the beginning and
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C 2-2 alkyl or phenyl group
  • a fourth of the radicals X] _ to X5 is an oxygen, sulfur or nitrogen atom or an R 7 C ⁇ group in which R 7 is defined as mentioned above,
  • a fifth of the radicals Xi to X 5 is a nitrogen atom or an R 7 C ⁇ ⁇
  • one of the residues Xi to X5 is a group of the formulas
  • A is a cyclohexyl group in which an unsubstituted methylene group in the 4-position is replaced by the R a -N ⁇ group in which
  • R a represents a hydrogen atom, a C ⁇ _4-alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group
  • B is a bond or a C 2 alkylene group
  • a second of the radicals Xi to X5 is a group of the formulas
  • R3 represents a hydrogen atom or a pyridylmethyl group
  • R b eme C ⁇ _4-alkyl or cyclohexyl group or a hydrogen atom if the R b O-CO group is not bonded directly to the nitrogen atom of the radical E,
  • R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • a fourth of the radicals Xi to X5 is a sulfur or nitrogen atom or an R 7 C " ⁇ group in which R 7 is defined as mentioned above,
  • a fifth of the radicals Xi to X5 is a nitrogen atom or an R 7 C ⁇ ⁇ '
  • R 7 is defined as mentioned above and at least one of the radicals Xi to X5 in the above-mentioned X ] _-X5 ring must be a ring heteroatom,
  • the new compounds are obtained by the following methods:
  • a ' has the meanings mentioned for A at the outset and additionally contains a protective radical which can be split off for an imino group
  • a second of the radicals Xi to X5 is a group of the formulas
  • RK, 1 has the meanings mentioned for R b and additionally represents a protective radical which can be removed from a hydroxyl group of a carboxyl group, but at least one of the radicals A 1 or RK, 'must contain or represent a removable protective radical,
  • R a em hydrogen atom and R b with the exception of the R ⁇ CO-0- (R 2 CH) group for the R b has the meanings mentioned at the outset, R a has the meanings mentioned for R a and R b em is a hydrogen atom or R a and R b are each a hydrogen atom.
  • Protective groups for an imino group can be, for example, acyl groups such as the formyl, acetyl, trifluoroacetyl or benzoyl group and carbonic acid ester residues such as the allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group by means of hydrolysis, Arylmethyl groups such as the benzyl group or arylmethyloxycarbonyl groups such as the benzyloxycarbonyl group by means of hydrogenolysis and
  • Carbonic acid ester residues with tertiary alcohols such as the tert-butyloxycarbonyl group can be split off by treatment with an acid or thermolysis and
  • Protective groups for a hydroxyl group of a carboxy group can be, for example, the functional derivatives of a carboxy group such as their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or immoesters by means of hydrolysis in a carboxyl group,
  • Esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl ester, by means of treatment with an acid or thermolysis in a carboxy group and
  • Esters with aralkanols e.g. the benzyl ester can be converted into a carboxyl group by means of hydrogeolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as Water, methanol, ethanol, isopropanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride or their mixtures at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture,
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as Water, methanol, ethanol, isopropanol,
  • the hydrogenolysis expediently with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C. preferably however at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar,
  • thermolysis expediently by heating, if appropriate in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid and
  • the treatment with an acid is conveniently carried out in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrogen bromide / glacial acetic acid or hydrogen chloride, optionally using a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, ether or mixtures thereof.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrogen bromide / glacial acetic acid or hydrogen chloride
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, ether or mixtures thereof.
  • a corresponding compound of the general formula II is preferably m A 'contains a benzyloxycarbonyl group and R b ' is defined as mentioned above, using hydrogen bromide / glacial acetic acid at room temperature
  • R a em represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group and R b em represents a hydrogen atom, preferably a corresponding compound of the general formula II in which A ' has the meanings mentioned for A at the outset and R 'is defined as mentioned above, using an acid such as hydrochloric acid or using a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide in a solvent such as methanol, tetrahydrofuran, water or mixtures thereof at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solution used ⁇ medium, but preferably at temperatures between 0 and 40 ° C,
  • an acid such as hydrogen bromide / glacial acetic acid at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, but preferably at temperatures between 0 and 40 ° C, converted into the desired compound.
  • RK. ' in a compound of formula II the tert. Butyl group and / or R a the tert. Butyloxycarbonyl ⁇ group these groups are particularly advantageous by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in a solvent such as methylene chloride, chloroform, Benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol or their mixtures preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride, Chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane
  • R a eme benzyl or benzyloxycarbonyl group and R b em benzyl group these protective groups are particularly preferred.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C., for example at room temperature, and one Split off hydrogen pressure from 1 to 5 bar.
  • hydrobromide is used as the starting compound in the hydrolysis of ester by means of hydrochloric acid
  • the corresponding hydrobromide is preferably obtained after evaporation of the hydrochloric acid and after recrystallization after evaporation of the hydrochloric acid.
  • R b represents -CO-FEDN ⁇ or group in which
  • Ui is a hydrogen atom of an imino group of the radical E, an HNR3 or HNR3 ⁇ W group or the last of the radicals Xi to X5 an HNR3 or HNR3-W1 group and
  • Ui mean a Z2-CO, Z2-SO2 / Z2-CO-W1 or Z2 ⁇ S02-W group, in which
  • Zi or Z2 denotes a nucleofugic leaving group such as a hydroxycarboxylic group is a halogen atom, eg a chlorine or bromine atom, an imidazolyl, 4-nitrophenyloxy or benzotriazol-1-oxy ⁇ .
  • a nucleofugic leaving group such as a hydroxycarboxylic group is a halogen atom, eg a chlorine or bromine atom, an imidazolyl, 4-nitrophenyloxy or benzotriazol-1-oxy ⁇ .
  • reaction is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, dioxane or mixtures thereof, optionally in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • the sulfonic acid amides of the general formula I are obtained particularly advantageously by reacting a corresponding sulfonic acid halo, which is genids, preferably the chloride, with an appropriate amine.
  • Xl to X5 are as defined in the introduction, with the proviso that D in the second of the radicals Xi to X5 contains an alkenylene group with 2 or 3 carbon atoms.
  • the catalytic hydrogenation is preferably in a medium Amsterdams ⁇ as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or mixtures thereof at temperatures between 0 and 100 C C., preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling temperature of the solvent used, carried out with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst for example in the presence of palladium / carbon
  • RK is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl group, a cycloalkyl or cycloalkylalkyl group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, represents a Rl-CO-0- (R2CH) group:
  • RK an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl group, a cycloalkyl or cycloalkylalkyl group each with 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part,
  • R c eme alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl group, a cycloalkyl or cycloalkylalkyl group each with 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an Rl-CO-0- (R2CH) - Group in which
  • Rl and R2 as initially defined smd, and Z3 a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. em chlorine or bromine.
  • a halogen atom e.g. B. em chlorine or bromine.
  • the reaction with an alcohol of the general formula VII is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, ether, tetrahydrofuran, dioxane or mixtures thereof, but preferably in an alcohol of the general formula VII, if appropriate in the presence of a Acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or in the presence of a dehydrating agent
  • a solvent such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, ether, tetrahydrofuran, dioxane or mixtures thereof, but preferably in an alcohol of the general formula VII, if appropriate in the presence of a Acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or in the presence of a dehydrating agent
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene.
  • a solvent such as methylene.
  • Chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N -Ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or, if appropriate, in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C , carried out.
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a tertiary organic base such as N -Ethyl-diiso
  • Z4 and Z5 which may be the same or different, halogen atoms, amino groups optionally substituted by R7, where in R7 as defined at the outset, represent hydroxyl, alkoxy, mercapto or alkyl mercapto groups.
  • reaction is conveniently carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dichlorobenzene or pyridine at temperatures up to the boiling point of the solvent used, e.g. at temperatures between 20 and 180 ° C.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dichlorobenzene or pyridine
  • a tautomeric compound of the general formula VI Z4 and Z5 each represents a hydroxyl group
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent such as thionyl chloride for the preparation of a 1, 3, 4-olderxadiazole derivative,
  • a 1, 3, 4-thiadiazole derivative the reaction preferably in the presence of a sulfur-introducing reagent such as, for example, 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-dithia-2, 4-diphosphetane-2, 4-disulfide and
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a halogen-introducing agent such as phosphorus trichloride and in the presence of aniline.
  • a halogen-introducing agent such as phosphorus trichloride
  • any reactive groups present such as carboxy, amino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxyl group as a protective radical for an amino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2, 4-dimethoxybenzyl group and for the amino group ⁇ additionally the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at structures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid at structures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is cleaved off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl group acceptor such as morpholine or 1,3-dmedon at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1.4 -D ⁇ azab ⁇ cyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed in their ice and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, by methods known per se (see Allmger NL and Eliel EL m "Topics m Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 Separate reogenic centers into their diastereomers on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they occur in racemic form, subsequently as mentioned above in the enantiomers can be separated.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative, such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to various solubilities, the free antipodes being able to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way contain a carboxyl group, they can, if desired, be subsequently converted into their salts with inorganic or organic convert ganic bases, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new 5-membered heterocycles of the general formula I and their salts in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable pharmacological properties, in addition to anti-inflammatory and bone-degrading Effect in particular antithrombotic, antiaggregatory and tumor or metastasis-inhibiting effects.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and that protruding platelet-rich plasma (PRP) removed.
  • PRP platelet-rich plasma
  • the remaining blood is again centrifuged sharply to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ml are incubated with 50 ml of physiological saline, 100 ml of test substance solution, 50 ml of 14 C sucrose (3,700 Bq) and 50 ml of 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • 5 ml BIBU 52 (final concentration: 30 mM) is used instead of the test substance.
  • the samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds and the supernatant is removed. 100 ml of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 500 ml of 0.2N NaOH, 450 ml are mixed with 2 ml of scintillator and 25 ml of 5N HCl and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After subtracting the non-specific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration for 50% inhibition of binding is determined.
  • Platelet aggregation is measured using the method of Born and Cross (J. Physiol. 1/70, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy subjects. In order to inhibit coagulation, sodium citrate 3.14% in a volume ratio of 1:10 is added to the blood.
  • the course of the decrease in the optical density of the plate suspension is measured and recorded photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point of the curve at which the greatest light transmission Reliability is used to calculate the "optical density".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results.
  • the commercial collagen from Hormonchemie, Kunststoff, is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • An EC5 0 which relates to a 50% change in the "optical density" in the sense of an inhibition of aggregation, is determined graphically from the measurement numbers obtained.
  • the new 5-membered heterocycles of the general formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases which have smaller or larger cell aggregates or cell-matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and meta staging of tumors and the therapy of genetically determined or acquired disorders in the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy in the case of thrombolysis with fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 mg and 30 mg / kg body weight, preferably 1 mg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their i combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists,
  • Alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacyclin and their analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists or other hirudin inhibitors, hirudin, inhibitors Akti ⁇ fourth coagulation factors, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, what ⁇ ser / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat
  • IM lithium hydroxide solution is used instead of IM sodium hydroxide solution.
  • the hydrolysis is carried out with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water (4: 5).
  • the red product is mixed with methylene chloride / methanol / conc.
  • Ammonia (4: 1: 0.2) chromatographed over silica gel.
  • IM lithium hydroxide solution is used instead of IM sodium hydroxide solution.
  • Rf value: 0.16 (silica gel; methylene chloride / methanol 10: 1)
  • Ethyl 2-chloro-3-hydroxyacrylic acid is used.
  • the reaction solution is heated to reflux for 2.5 days. After 2 days, a further 0.5 equivalent of 2-chloro-3-hydroxyacrylic acid ethyl ester is added.
  • methanesulfonic acid [2- [1- (tert.butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] ethyl] ester (prepared by reduction of [1- (tert.butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] acetic acid methyl ester with lithium borohydride in tetrahydrofuran and subsequent esterification with methanesulfonyl chloride Ver ⁇ in methylene chloride in Ge genwart of triethylamine, melting point: 85.5-87.5 c setsteil ⁇ C). The mixture is stirred for 4 days at room temperature.
  • Example XXIV Manufactured analogously to Example VIII. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. After neutralization, the organic solvent is evaporated off and the solution
  • a suspension of 9.0 g of (4-hydroxyphenyloxy) acetic acid benzyl ester [prepared by esterifying (4-hydroxyphenyloxy) acetic acid with benzyl alcohol analogously to Example 8; Melting point: 69-71 ° C.] and 9.7 g of potassium carbonate in 100 ml of dimethylformamide are stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 6.7 g of ethyl bromoacetate are added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours and at 70 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution is evaporated and the residue is partitioned between ethyl acetate / water.
  • the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
  • the starting material is 5 - [[[1- (tert-butyloxycarbonyl-methyl) -4-piperidyl] methyl] aminocarbonyl] -4-methyl-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -1, 3-thiazole used.
  • Mass spectrum: M + 380
  • Example 2 The compound of Example 2 (4) is used as starting material.
  • Example 2 The compound of Example 2 (5) is used as starting material.
  • Example 2 (6) The compound of Example 2 (6) is used as starting material.
  • the hydrolysis is carried out with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water (5: 4). After 5 hours, acidify with IN hydrochloric acid.
  • the hydrolysis is carried out with lithium hydroxide in tetrahydrofuran / water (5: 4).
  • the crude product is mixed with methylene chloride / methanol / conc.
  • Ammonia (2: 1: 0.2) chromatographed over silica gel.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The dissolution for the ready-to-use solution takes place with water for injection purposes.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der X1 bis X5 wie im Anspruch (1) definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschliesslich ihrer Gemische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

5-GLIEDRIGE HETEROCYCLEN, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG SOWIE VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
In der WO 95/ 14683 , EP-A-O , 525, 629 und EP-A-O , 608 , 858 werden bereits 5-gliedrige Heterocyclen beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggre- gationshemiriende Wirkungen .
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel
ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel I, welche sich von den literaturbekannten 5-gliedrigen Heterocyclen durch die Reste D und E unterscheiden, deren Tautomere, deren Stereoiso¬ mere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbeson¬ dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmako¬ logische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshem¬ mende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
einer der Reste X]_ bis X5 eine Gruppe der Formeln A - B - N
A - B - CH^ oder
A - B - , in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un¬ substituierte Methylengruppe durch die Ra-N< Gruppe ersetzt ist, welche zusatzlich durch eine Cyano-, Ammocarbonyl-, Carb¬ oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl- gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke- nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen oder eine R]_-CO-0- (R2CH) -O-CO-Gruppe, in der
Rι_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy¬ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7-glιedrιgen Azacy- cloalkylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7-glιedrιgen Azacycloalkylgruppen eine -CH2"CH< Einheit durch eine -CH=C< Einheit und in den so gebildeten Piperazmyl- oder Homopipera- zmylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, oder
eine Chinuclidinylgruppe,
B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen¬ stoffatomen, eine -0(CH2)n~/ -(CH2) n 0_ ' -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3(CH2)n- oder - (CH2)nNR3-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylalkylgruppe, eine Alkyl- oder Pyridylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stickstoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy¬ clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X]_ bis X5 eine Gruppe der Formeln
Rb0 - CO - F E - D N
Rb0 - CO - F - E - D - CH\ oder
Rb0 - CO - F - E - D - C^ , in denen
D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-, -W-CO-NR3-, -W;L-NR3-C0-, -W2-S02NR3-, -W1-NR3S02-, -C0-NR3-W!-, -NR3-C0-W!-, -S02NR3-W!-, -NR3SÜ2-W!-, -CO- (CH2) n"0-, -CO- (CH2)n-NR3-' -0-Wι_-, -Wχ-0-, -S-WT.-, -W^S-, -^-W]^, -W1-NR3-, - (CH2)n ~0"(CH2)n-' ~ (CH2 ) n-NR3- (CH2) n- oder-W- Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige Xj_ bis X5- Ring keinen Isoxazol- oder Isoxazolinring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen He¬ terocyclus gebunden sind, in denen
R3 und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Wi eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W2 eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R3O- oder R3θ-C0-CH2~0-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je¬ weils durch eine -C0-NR3~Gruppe, in der R3 wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick¬ stoffatome statt an den Rest R3 auch an den Rest F, sofern die¬ ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh¬ lenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoff¬ atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh¬ lenstoffatomen, in der eine oder zwei >CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R30-, R3S-, R3R3N-, R3O-CO-, R3R3N-CO-, R4CO-NR3-, R5O-CO-NR3-, R4S02-NR3-, R3R3N-CO-NR3-, R30-CO-C1_3-alkyl- oder R3R3N-CO-Cι_3-alkyl-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Alkylenteil 1 bis 5 Kohienstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohienstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-Wχ-Gruppe, in der
R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind, R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phen¬ ylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phe¬ nylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe und Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul¬ fonyl-, -NR3-, -N(C0R4)-, -N(S02R4)-, -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun¬ den ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- teil, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen im Alkyl- und Cyc- loalkylteil ab Position 2 jeweils durch eine R3O- oder R3R3N- Gruppe substituiert sein können, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkylal¬ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, die im Alkylteil ab Position 2 durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein kann, wobei R3 jeweils wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Rι_-CO-0- (R2CH) -Gruppe, in der R]_ und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoff- atom, wenn die RκO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORκ-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und Rj-jO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste Xi bis X5 ein Schwefelatom, eine HN<,
R4N<, R7C-v^. oder (R7)2C< Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R4 wie eingangs definiert ist und
R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste Xi bis X5 ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R7C^^ Gruppe, in der R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste Xη_ bis X5 eiiji Stickstoffatom, eine R-7C^. oder(R7)2C< Gruppe, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X^ bis X5 zusammen eine o-Phenylengruppe, wobei jedoch mindestens einer der Reste Xl bis X5 im vorstehend erwähnten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohienstoffatome sowie die vorstehend erwähnten Cycloalkylteile jeweils 3 bis 7 Kohienstoffatome enthalten können. Unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen somit beispielsweise die entsprechend substituierten Furan-, Tetrahy¬ drofuran-, 2, 3-Dιhydro-furan-, 2, 5-Dιhydro-furan-, Thiophen-, 2, 3-Dιhydro-thιophen-, 2, 5-Dιhydro-thιophen-, Tetrahydrothio- phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2, 3-Dιhydro-ιndol-, 2,3-Di- hydro-isoindol-, Imidazol-, 4, 5-Dιhydro-ιmιdazol-, Tetrahydro- lmidazol-, Benzimidazolm-, Pyrazol-, 4, 5-Dιhydro-pyrazol-, 2, 3-Dιhydro-pyrazol-, Indazol-, 2, 3-Dιhydromdazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidm-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso- thiazol-, Thiazolm-, Thiazolidin-, 1, 3, 4-0xadιazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1, 3, 4-Thιadιazol-, 1, 2, 4-Thιadιazol-, 1,2,3-Trιa- zol-, 1, 2, 4-Trιazol- und Tetrazoldeπvate.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
A - B - N
A - B - CHC^. öder
A - B - C^^ , in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un¬ substituierte Methylengruppe durch die Ra-N< Gruppe ersetzt ist, welche zusatzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb¬ oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar¬ bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine Rl-CO-0- (R2CH) -O-CO-Gruppe, in der Rl eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo- alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy- cloalkylteil und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Azacy- cloalkylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH2~CH< Einheit durch eine -CH=C< Einheit ersetzt sein kann, oder
eine Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke¬ nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3CH2- oder -CH2NR3-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri- dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel¬ oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick¬ stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy¬ clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
Rb0 CO - F - E N
Rb0 - CO F - E D - CH oder
Rlvb.00 -- CCOO -- FF -- EE -- DD -- , in denen D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -SO2-NR3-, -NR3-SO2-, -W-CO-NR3-, -W1-NR3-CO-, -W1-SO2NR3-, -W1-NR3SO2-, -CO-NR3-W1-, -NR3-CO-W1-, -S02NR3-Wι-, -NR3S02-W!-, -CO-CH2-0-, -CO-CH2-NR3-, -O-Wi-, -Wι-0-, -S-W!-, -Wi-S-, -NR3-W!-, -W1-NR3-, -CH2-0-CH2-, -CH2-NR3-CH2- oder -Wi- Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige Xi bis X5~Ring keinen Isoxazol- oder Isoxazolinring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo¬ nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Wi eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W2 eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R3O- oder R3θ-CO-CH2~0-Gruppe substituiert sein kann, wobei R3 wie vor¬ stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al¬ kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1, 4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei >CH-Einhei- ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1, 3-Cyclohexylengruppe, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo1- nylgruppe ersetzt sein kann, eine 1, 3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-l, 3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-l,3- pyrrolidinylen- oder 1, 4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R3O-, R4CO-NR3-, R5O-CO-NR3-, R4SO2-NR3- oder R3R3N-CO-NR3-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohienstoffatome oder eine -Y-Wι~Gruppe, in der
R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine
Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR3-, -N(C0R4)- oder
-N(Sθ2R4) -Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der
Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- teil, die im Alkyl- und Cycloalkylteil ab Position 2 jeweils durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein können, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl¬ alkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlen¬ stoffatomen im Cycloalkylteil, die im Alkylteil ab Position 2 durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein kann, wobei R3 jeweils wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Rl~CO-0- (R2CH) -Gruppe, in der Ri und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORκ-Gruppe mindestens 11 Bin- düngen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO-F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste Xi bis X5 ein Schwefelatom, eine HN<, R4N<, R7C <^ oder (R7)2C< Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R4 wie eingangs definiert ist und
R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste Xj bis X5 ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ode'r eine R7C^C Gruppe, in der R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste Xi bis X5 ein Stickstoffatom, eine R7Cx oder(R7>2C< Gruppe, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste Xi bis X5 zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähnten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohienstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba¬ sen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
A - B - N -^ oder
A - B - C <-^ ., in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die Ra-N< Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι_2-Alkyl-, Cι_4-Alkoxycarbon- yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine Cι_2-Alkylen-, -OCH2- oder -CH2θ-Gruppe,
ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
Rb0 - CO D N oder
RH0 - CO - F - E - D - CX" " -^ , in denen
D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -W-CO-NR3-, -CO-NR3-W1-, -NR3-CO-W1-, -CO-CH2-0-, -O-Wi-, -Wι~0- oder -Wι~Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige Xi bis X5~Ring keinen Isoxazolring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorste¬ henden Gruppen nicht über eine Carbonylgruppe an ein Stick¬ stoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cι_4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri- dylmethylgruppe, Wi eine Cι_2-Alkylengruppe und
W eine Cι_2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1, 4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1, 4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei >CH-Einhei- ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R4CO-NR3- oder R4Sθ2~NR3-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-Wι~Gruppe, in denen
R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind, R4 eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und Y ein Sauerstoffatom, eine -NR3- oder -N(SO2R4) -Gruppe dar¬ stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Stickstoffatom des Restes E nicht an ein Stick¬ stoffatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und Rb eine Cι_5-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste Xi bis X5 eine HN<, R41NK oder R7C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei R4 wie eingangs definiert ist und
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cι_2~Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X]_ bis X5 ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R7C^^ Gruppe, in der R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste Xi bis X5 ein Stickstoffatom oder eine R7C^~
Gruppe bedeuten, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähn¬ ten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba¬ sen.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
A - B - N -^ oder
A - B - C-^s. , in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen¬ gruppe in 4-Stellung durch die Ra-N< Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι_4-Alkoxycarbonyl- oder Ben- zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine Cι_2~Alkylengruppe, ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
RbO - CO - F - E - D - N\ oder
RhO - CO - F - E - D - C/ u -s^ , in denen
D eine -CH2CH2-, -CO-, -CH2-0-, -CH2CH2-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -CH2CH2-CO-NR3-, -CO-NR3-CH2- oder -CO-NR3-CH2CH2~Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-glιederιgen Heterocyclus gebunden smd, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar¬ stellt,
E eme 1 , 4-Phenylen- , 1 , 4-Cyclohexylen- , 1 , 4 -Pιperιdιnylen- oder 1 , 4-Pιperazmylengruppe,
F eine Bindung,
eme -CH2-, -CH2CH2-, -0-CH2-, -0-CH2CH2- oder -N (S02CH3) -CH2" Gruppe,
und Rb eme Cι_4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an em Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORκ-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen betragt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen m 1,3-Steilung zueinander stehen,
em dritter der Reste Xi bis X5 em Stickstoffatom oder eine R7C< sNs Gruppe, in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eme Methylgruppe darstellt, ein vierter der Reste Xi bis X5 ein Schwefel- oder Stickstoff¬ atom oder eine R7C"^^ Gruppe, in der R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste Xi bis X5 ein Stickstoffatom oder eine R7C^~'
Gruppe bedeuten, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähn¬ ten X]_-X5-Rmg em Ringheteroatom sem muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertrag¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Sauren oder Ba¬ sen.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(1 ) 4- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ammocarbonyl] -
1- (4-pιperιdyl) -imidazol,
(2) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ammocarbonyl] - 4-methyl-2- (4-pιperιdyl) -1, 3-thιazol,
(3) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -ammocarbonyl] -4-methyl- 2- (4-pιperιdyl) -1, 3-thιazol,
(4) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ammocarbonyl] - 2- (4-pιperιdyl) -1, 3, 4-thιadιazol,
(5) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -ammocarbonyl] -2- (4-pι- peridyl) -1,3, 4-thιadιazol,
(6) 5- [ [trans-4- (Carboxy-methyloxy) -cyclohexyl] -ammocarbonyl] -
2- (4-pιperιdyl) -1, 3-thιazol, (7) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3-thiazol,
(8) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol,
(9) 4- [ [trans-4-Carboxy-cyclohexyl] -aminocarbonyl] -1- [2- (4-pi- peridyl) -ethyl] -imidazol,
deren Cι_4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbin¬ dungen nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der Rl-CO-0- (R2CH) -Gruppe die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoffatom oder Ra und Rb jeweils ein Wasser¬ stoffatom darstellen:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
A1 - B - cζ. , in denen
B wie eingangs definiert ist und A' die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zu¬ satzlich einen für eine Iminogruppe abspaltbaren Schutzrest enthalt,
ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
Rb'0 - CO - F - E - D - N^"
Rb'0 - CO - F - E - D - CH^ oder
Rb"0 - CO - F - E - D - C<v^ , in denen
F, E und D wie eingangs definiert sind und
RK,1 die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eme Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A1 oder RK,' eine abspaltbaren Schutzrest ent¬ halten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste Xi bis X5 wie eingangs definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Saure oder Base, Thermo- lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der Ra em Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der Rl~CO-0- (R2CH) -Gruppe die für Rb eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb em Wasserstoffatom oder Ra und Rb jeweils em Wasser¬ stoffatom darstellen.
Als Schutzgruppen für eme Iminogruppe können beispielsweise Acylgruppen wie die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- oder Ben- zoylgruppe und Kohlensaureesterreste wie die Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyl- oxycarbonylgruppe mittels Hydrolyse, Arylmethylgruppen wie die Benzylgruppe oder Arylmethyloxycar- bonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe mittels Hydrogeno¬ lyse und
Kohlensaureesterreste mit tertiären Alkoholen wie die tert.Bu- tyloxycarbonylgruppe mittels Behandlung mit einer Saure oder Thermolyse abgespalten werden sowie
als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionellen Derivate einer Carb¬ oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Immo- ester mittels Hydrolyse in eme Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Saure oder Thermolyse in eine Carb¬ oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydroge¬ nolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmaßigerweise entweder in Gegenwart ei¬ ner Saure wie Salzsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Essig¬ saure, Trichloressigsaure, Trifluoressigsäure oder deren Ge¬ mischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Na¬ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Losungs¬ mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, Te¬ trahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
die Hydrogenolyse zweckmaßigerweise mit Wasserstoff in Gegen¬ wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Losungs¬ mittel wie Methanol, Ethanol, Essigester, Tetrahydrofuran, Eis¬ essig oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar,
die Thermolyse zweckmaßigerweise durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsäure und
die Behandlung mit einer Saure zweckmaßigerweise in Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff/Eisessig oder Chlorwasserstoff gegebenenfalls unter Verwendung eines Losungsmittels wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Ether oder deren Gemische durchgeführt.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom darstellt und Rb mit Ausnahme der Rl-CO-O- (R2CH) -Gruppe wie eingangs definiert ist, wird vorzugs¬ weise eine entsprecnende Verbindung der allgemeinen Formel II, m der A' eine Benzyloxycarbonylgruppe enthalt und Rb' wie vor¬ stehend erwähnt definiert ist, mittels Bromwasserstoff/Eisessig bei Raumtemperatur
oder eme entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A' eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthalt und Rb' wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels Trifluoressigsaure/- Methylenchloπd bei Raumtemperatur
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A' eme tert.Butyloxycarbonylgruppe enthalt und Rb' eine Alkylgruppe darstellt, mittels Chlorwasserstoff in einem ent¬ sprechenden Alkanol z.B. in Methanol, Methanol/Ether oder Me- thanol/Dioxan/Ether bei Raumtemperatur in die gewünschte Ver¬ bindung übergeführt,
oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra em Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe und Rb em Wasserstoffatom darstellen, vor¬ zugsweise eme entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A' die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R ' wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels einer Saure wie Salzsaure oder mittels einer Base wie Natriumhydroxid oder Litiumhydroxid in einem Losungsmittel wie Methanol, Tetra¬ hydrofuran, Wasser oder deren Gemischen bei Temperaturen zwi¬ schen 0°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Losungs¬ mittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwische 0 und 40°C,
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A' eine Benzyloxycarbonylgruppe enthalt und Rb' eine tert.Butylgruppe darstellt, mittels einer Saure wie Bromwasser¬ stoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetem¬ peratur des eingesetzten Losungsmittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, in die gewünschte Verbindung übergeführt.
Bedeutet beispielsweise RK.' in einer Verbindung der Formel II die tert. Butylgruppe und/oder Ra die tert. Butyloxycarbonyl¬ gruppe, so werden diese Gruppen besonders vorteilhaft durch Behandlung mit einer Saure wie Trifluoressigsäure, Ameisensau¬ re, Essigsaure, p-Toluolsulfonsaure, Schwefelsaure, Salzsaure, Bromwasserstoff, Phosphorsaure oder Polyphosphorsäure gegebe¬ nenfalls in einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro¬ form, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder deren Gemischen vorzugsweise bei Tempe¬ raturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Losungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Saure wie p-Toluolsulfonsaure, Schwe¬ felsaure, Phosphorsaure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Losungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten.
Bedeutet beispielsweise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II Ra eme Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und Rb em Benzylgruppe, so werden diese Schutzgruppen besonders vor- teilhaft hydrogenolytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tem¬ peraturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten.
Setzt man bei der Esterhydrolyse mittels Salzsäure als Aus¬ gangsverbindung ein Hydrobromid ein, so erhält man nach dem Abdampfen der Salzsäure und beim Umkristallisieren nach dem Abdampfen der Salzsäure vorzugsweise das entsprechende Hydro¬ bromid.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der vier der Reste Xi bis X5 wie eingangs definiert sind und der letzte Rest der Reste Xi bis X5 eine RbO-CO-F-E-D-CH<,
Rb-CO-F-E-D-N< oder Gruppe darstellt, in denen
D eine -CO-NR3-, -NR3-CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-, -W-CO-NR3-, -W1-NR3-CO-, -Wι-S02NR3-, -Wι-NR3S02-, -CO-NR3-W1-, -NR3-CO-W1-, -SO2NR3-W1- oder -NR3Sθ2~Wι-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ui - E - F - CO - 0Rb , (IV)
in denen
E, F, Rb mit Ausnahme der Rι-CO-0- (R2CH) -O-CO-Gruppe sowie vier der Reste Xi bis X5 wie eingangs definiert sind, der letzte der Reste Xi bis X5 eine Zι~CO-, Z1-SO2-, Zι~CO-W- oder Zι-Sθ2~Wι-Gruppe und
Ui ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR3- oder HNR3~Wι-Gruppe oder der letzte der Reste Xi bis X5 eine HNR3- oder HNR3-W1-Gruppe und
Ui eine Z2-CO-, Z2-SO2-/ Z2-CO-W1- oder Z2~Sθ2-Wι-Gruppe bedeu¬ ten, in denen
R3, W und Wi wie eingangs definiert sind,
Zi oder Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie eine Hydroxy¬ gruppe, ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy- oder Benzotriazol-1-oxy-Gruppe ■ bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Ge¬ mischen gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyciohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium-Salzen wie 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N' -Thionyldi- imidazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von 4-Dimethyl- aminopyridin oder 1-Hydroxy-benzotriazol und/oder einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl-disopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel I erhält man jedoch besonders vorteilhaft durch Umsetzung eines gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten entsprechenden Sulfonsäurehalo- genids, vorzugsweise des Chlorids, mit einem entsprechenden Amin.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -CH2CH2-CO-NR3- oder -CH2CH2CH2-CO-NR3-Gruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Xl bis X5 wie eingangs definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste Xi bis X5 eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält.
Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungs¬ mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen 0 und 100CC, vor¬ zugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetempera¬ tur des verwendeten Lösungsmittels, mit Wasserstoff in Gegen¬ wart eines Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der RK, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Rl-CO-0- (R2CH) -Gruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Xl bis X5 mit der Maßgabe wie eingangs definiert smd, daß RK, em Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allge¬ meinen Formel
HO - Rb , (VII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3 - Rc , (VIII)
in denen
RK, eme Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Alke¬ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup- pe, eme Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
Rc eme Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Alke¬ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup- pe, eme Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Rl-CO-0- (R2CH) -Gruppe, in der
Rl und R2 wie eingangs definiert smd, und Z3 eine Austrittsgruppe wie em Halogenatom, z. B. em Chlor¬ oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII wird zweckmaßigerweise in einem Losungsmittel wie Methylen¬ chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemischen, vorzugsweise jedoch in einem Al¬ kohol der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure wie Salzsaure, Schwefelsaure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsaure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N'-Dicyciohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck¬ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Um¬ setzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen- . Chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl¬ formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak¬ tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor¬ zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Ka¬ liumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Ba¬ se wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege¬ benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung von 1, 3,4-Oxathiazol-, 1, 3, 4-Thiadiazol- und 1, 3, 4-Triazolderivaten der allgemeinen Formel I:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel
N - N. A - B - C C - E - F - CO - Rb < <Iχ>
Z4 Z5 in der
Z4 und Z5, die gleich oder verschieden sein können, Halogen¬ atome, gegebenenfalls durch R7 substituierte Aminogruppen, wo- bei R7 wie eingangs definiert ist, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppen darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dichlorbenzol oder Pyridin bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungs¬ mittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, durchge¬ führt.
Bedeutet in einer tautomeren Verbindung der allgemeinen Formel VI Z4 und Z5 jeweils eine Hydroxygruppe, so wird zur Herstel¬ lung eines 1, 3, 4-όxadiazolderivates die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie beispiels¬ weise Thionylchlorid,
zur Herstellung eines 1, 3, 4-Thiadiazolderivates die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines schwefeleinführenden Reagenzes wie beispielsweise 2, 4-Bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-dithia- 2, 4-diphosphetan-2, 4-disulfid und
zur Herstellung eines 1, 3, 4-Triazolderivates die Umsetzung vor¬ zugsweise in Gegenwart eines halogeneinführenden Mittels wie Phosphortrichlorid und in Gegenwart von Anilin durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu¬ sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es¬ sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium¬ hydroxid oder Lithiumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla¬ dium/Kohle in einem Lösungsmittel .wie Methanol, Ethanol, Essig¬ säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2, 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre- stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö¬ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera- turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron¬ lauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Losung gegebenenfalls in Gegenwart eines Losungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha¬ nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be¬ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenyl¬ phosphin) -palladιum(O) vorzugsweise in einem Losungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup- penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dιmedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I) chlorid in einem Losungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge¬ genwart einer Base wie 1, 4-Dιazabιcyclo[2.2.2] octan bei Tem¬ peraturen zwischen 20 und 70°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge¬ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin m einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu¬ ren zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cιs-/trans-Gemιsche in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Koh¬ lenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cιs-/trans-Gemι- sche durch Chromatographie m ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allmger N. L. und Eliel E. L. m "Topics m Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste- reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter¬ schiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato¬ graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste- reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal¬ len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei¬ ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz¬ gemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Lös¬ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De¬ rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandel¬ säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Ami¬ den beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Be¬ tracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier¬ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Fumarsaure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or- ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy¬ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Athanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXXVIII) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 5-gliedrigen He¬ terocyclen der aligemeinen Formel I und deren Salze, insbeson¬ dere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen ■ oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun¬ gen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S, 5S) -5- [ (4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3- [ (carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125j_Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillations- ■ Zählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hem¬ mung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plattchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest¬ blut wird zur Gewinnung von Plasma nochemmal scharf abzentri- fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlosung, 100 ml Testsubstanzlosung, 50 ml 14C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu¬ ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an¬ stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentri¬ fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelost, 450 ml werden mit 2 ml Szmtillator und 25 ml 5N HCI versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Li- gand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivitat gegen die Konzentration der Testsub¬ stanz aufgetragen und die Konzentration für eme 50%ιge Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung:
Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 1/70, 397 (1964)) m plattchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14 % im Volumenverhaltnis 1:10 versetzt.
Collagen-mduzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plattchensus- pension wird nach Zugabe der aggregationsauslosenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge¬ schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch- lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi¬ ty".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin¬ ne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen 5-gliedrigen Heterocy¬ clen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträgli¬ chen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zell- Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herz¬ infarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Meta- stasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibri- nolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angio- plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs¬ gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren i Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten,
Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He- parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta- gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti¬ vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen¬ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Athanol, Wasser/Glycerin, Was¬ ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen¬ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidylcarbonsäure-hydrazid
Eine Lösung von 19.1 g 1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl- carbonsäure, 32.1 g 2- [ (IH) -Benzotriazol-1-yl] -1, 1, 3, 3-tetra- methyluronium-tetrafluorborat, 30.4 g Triethylamin und 90 g Hy- drazinhydrat in 300 mL Dimethylformamid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminder¬ tem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Me- thanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromatogra¬ phiert.
Ausbeute: 11.0 g (55 % der Theorie), Schmelzpunkt: 106-108°C
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel II
N- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidylcarbonyl] -N'- [ (meth- oxycarbonyl) -carbonyl] -hydrazin
Zu einer Lösung von 2.43 g 1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperi- dylcarbonsäure-hydrazid in 25 mL Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C eine Lösung von 1.22 g frisch destilliertem Oxalsäure-mono- methylester-chlorid in 15 mL Tetrahydrofuran. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und nutscht den Niederschlag ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Roh¬ produkt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 3.5 g (quantitativ) Beispiel III
2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5-methoxycarbonyl- 1, 3, 4-thiadiazol
Eine Suspension von 3.27 g N- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-pi- peridylcarbonyl] -N'- [ (methoxycarbonyl) -carbonyl] -hydrazin und 4.05 g 2, 4-Bis- (4-methoxyphenyl) -1, 3-dithia-2, 4-diphosphetan- 2,4-disulfid in 30 mL Tetrahydrofuran wird 30 Minuten zum Rück¬ fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (4:1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2.5 g (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: 107-110°C Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4:1)
Beispiel IV
2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5-carboxy- 1, 3, 4-thiadiazol
Eine Lösung von 5.2 g 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperi- dyl] -5-methoxycarbonyl-l, 3, 4-thiadiazol in 24 mL IM Natronlauge und 100 mL Methanol wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zutropfen von 0.1 M Salzsäure wird neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur unter 35°C weitgehend eingedampft. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.0 g (60 % der Theorie), Schmelzpunkt: 298-302°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2) Beispiel V
1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl-carboxamid
Zu einer Lösung von 30.0 g 4-Piperidylcarboxamid in Methylen¬ chlorid tropft man nebeneinander 39.9 g Chlorameisensäure- benzylester und 234 mL IM Natronlauge, so daß ein pH-Wert = 9 beibehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Ausbeute: 61.4 g (quantitativ),
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4- (2-Carboxy-ethyl) -1-benzyloxycarbonyl-piperidin Es wird 4- (2-Carboxy-ethyl)-piperidin-hydrochlorid (Schmelz¬ punkt: 240-250°C, hergestellt durch Hydrierung von 3-(4-Pyri- dyl) -acrylsäure mit Wasserstoff in Eisessig in Gegenwart von Platinoxid und anschließender Behandlung mit Salzsäure) einge¬ setzt. Nach 2 Stunden Rühren wird die Reaktionlösung durch Zu¬ gabe von IN Salzsäure auf pH = 5 gebracht. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel un¬ ter vermindertem Druck abgedampft. Das Roprodukt wird mit Me¬ thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert.
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25) Beispiel VI
1- (Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-thiocarboxamid
Eine Lösung von 20.0 g 1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl- carboxamid und 15.4 g 2, 4-Bis- (4-methoxyphenyl)-1, 3-dithia- 2, 4-diphosphetan-2, 4-disulfid in 500 mL Tetrahydrofuran wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter ver¬ mindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen gesättig¬ ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1:1) über Kiesel¬ gel chromatographiert. Ausbeute: 8.47 g (41 % der Theorie), Massenspektrum: M+ = 278 Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:2)
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4- (2-Aminothiocarbonyl-ethyl) -1-phenylmethyloxycarbonyl- piperidin
Es wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Ausschütteln wird der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht. Schmelzpunkt: 148-154°C Massenspektrum: (M+H)+ = 307
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel VII
2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4-ethoxycarbonyl- 1, 3-thiazol
Eine Lösung von 4.0 g 1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl- thiocarboxamid und 3.36 g Brombrenztraubensäure-ethylester in 50 mL Ethanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Essigester/
Cyclohexan (1:2) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 3.1 g (59 % der Theorie),
Massenspektrum: M+ = 374
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:2)
Beispiel VIII
2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-carboxy- 1, 3-thiazol
Zur Suspension von 2.43 g 2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) - 4-piperidyl] -4-ethoxycarbonyl-l, 3-thiazol in 33 mL IM Natron¬ lauge und 50 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man rührt 10 Minuten bei Raumtem¬ peratur und neutralisiert mit IM Salzsäure. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 2.25 g (quantitativ) gelbliches Öl, Massenspektrum: M+ = 346
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4: 1:0.25)
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-Carboxy-4-methyl-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-pi- peridyl] -1, 3-thiazol
Anstelle von IM Natronlauge wird IM Lithiumhydroxid-Lösung ein¬ gesetzt.
Schmelzpunkt: 126-128°C Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1) (2) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-carboxy-imi¬ dazol
Schmelzpunkt: 206-208°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(3) trans-3- [1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-imi- dazolyl] -acrylsäure
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation mit IM Salzsäure wird das organische Lösungsmittel unter verminder¬ tem Druck abgedampft und die wässrige Phase im Eisbad abge¬ kühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht. Schmelzpunkt: 305-306°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(4) 1- [2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -ethyl] - 4-carboxy-imidazol
Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation mit IM Salzsäure kristallisiert das Produkt aus. Schmelzpunkt: 243°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(5) 2- [2- (l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -ethyl] -5-carboxy- 4-methyl-l, 3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (4:5) durchgeführt. Das Roprodukt wird mit Methylenchlo¬ rid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel chromato¬ graphiert.
Schmelzpunkt: 132-136°C Massenspektrum: M+ = 388
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2) (6) 5-Carboxy-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] - 1, 3-thiazol
Anstelle von IM Natronlauge wird IM Lithiumhydroxid-Lösung ein¬ gesetzt. Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Beispiel IX
2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-methyl-5-eth- oxycarbonyl-1, 3-thiazol
Eine Lösung von 4.0 g 1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl- thiocarboxamid und 2.2 mL 2-Chloracetessigsäure-ethylester in- 15 mL absolutem Ethanol wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1:2 bis 1:1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3.35 g (60% der Theorie), Massenspektrum: M+ = 388 Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:2)
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5-Ethoxycarbonyl-4-methyl-2- [2- (1-phenylmethyloxycarbonyl- 4-piperidyl) -ethyl] -1, 3-thiazol
Es wird 4- (2-Aminothiocarbonyl-ethyl) -1-phenylmethyloxycarbon- yl-piperidin eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 und 4 Stunden werden jeweils 0.2 Äqui¬ valente 2-Chloracetessigsäure-ethylester zugegeben. Der Rück¬ stand wird in Essigester gelöst und mit gesättigter Natriumhy¬ drogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung extra¬ hiert. Die organische Phase wird getrochnet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (2:1) über Kiesel¬ gel chromatographiert. Massenspektrum: M+ = 416 Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1) (2) 2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5-ethoxycar- bonyl-1, 3-thiazol
Es wird 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-ethylester eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 2.5 Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Ta¬ gen werden weitere 0.5 Äquivalente 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure- ethylester zugegeben. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester (2:1) über Kieselgel chromatographiert. Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
(3) 5-Ethoxycarbonyl-2- [2- (l-phenylmethyloxycarbonyl-4-pi- peridyl) -ethyl] -1, 3-thiazol
Es werden 4- (2-Aminothiocarbonyl-ethyl) -1-phenylmethyloxy- carbonyl-piperidin und 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-ethylester eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden zum Rückfluß er¬ hitzt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (2:1) über Kieselgel chromatographiert. Massenspektrum: M+ = 402 Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Beispiel X
1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-methoxycarbonyl- imidazol
Zu einer Lösung von 4.3 g 4 (5) -Imidazolcarbonsäure-methylester in 100 mL Dimethylformamid gibt man 1.5 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 9.5 g Methansulfonsäure- [1- (tert.butyloxycarbonyl) - 4-piperidyl] -ester zu und rührt 5 Tage bei 60°C. Das Lösungs¬ mittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück¬ stand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Lösungmittel eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (39:1:0.1 bis 19:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2.54 g (24 % der Theorie), Massenspektrum: M+ = 309
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) trans-3- [1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4-imi- dazolyl]-acrylsäuremethylester
Es wird 3- [4 (5) -Imidazolyl]-acrylsäuremethylester eingesetzt. Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(2) 1- [2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl] -ethyl]- 4-methoxycarbonyl-imidazol
Es wird Methansulfonsäure- [2-[1- (tert.butyloxycarbonyl) -4-pi- peridyl]-ethyl]-ester (hergestellt durch Reduktion von [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-essigsäure-methylester mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran und nachfolgender Ver¬ esterung mit Methansulfonsäurechlorid in Methylenchlorid in Ge¬ genwart von Triethylamin; Schmelzpunkt: 85.5-87.5cC) einge¬ setzt. Man rührt 4 Tage bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(3) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4-nitro-imidazol Es wird 4 (5) -Nitroimidazol eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Tage bei 55°C gerührt. Nach Zugabe von 2.0 g Kaliumcarbonat wird 4 Tage bei 70°C gerührt.
Schmelzpunkt: 153-154°C
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) Beispiel XI
trans-3- (4-Imιdazolyl) -acrylsäuremethylester
Eine Losung von 6.0 g trans-3- (4-Imιdazolyl) -acrylsäure in 100 ml Methanol und 20 mL etherischer Salzsaure wird 8 Stunden un¬ ter Ruckfluß erhitzt. Das Losungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Ruckstand mit Aceton verrieben, abge- nutscht und getrochnet. Ausbeute: 8.1 g (99 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬
Beispiel XII
[4- (Aminocarbonyl) -piperidin-1-yl] -essigsaure-tert.butylester
9.0 g Pιperιdm-4-carbonsaureamιd, 11.3 g Bromessigsaure-tert.- butylester und 10.4 g Kaliumcarbonat in 100 mL Aceton werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Losungsmittel wird un¬ ter vermindertem Druck abgedampft und der Ruckstand in Wasser gelost. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Losungsmittel unter vermin¬ dertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo¬ rid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromato¬ graphiert.
Ausbeute: 15.0 g (88 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XIII
[4- (Aminomethyl) -pιperιdιn-1-yl]-essigsaure-tert.butylester
Zu 20 mL einer IM Losung von Diboran in Tetrahydrofuran tropft man eine Losung von 2.42 g [4- (Aminocarbonyl) -pιperιdιn-1-yl] - essigsaure-tert.butylester m 30 mL Tetrahydrofuran und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 10 mL einer IM Lösung von Di- boran in Tetrahydrofuran zu und erhitzt weitere 5 Stunden zum Rückfluß. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
(4:1:0.25) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 0.95 g (42 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XIV
1- (2-Dibenzylamino-ethyl)-4-piperidincarbonsäure-ethylester
Eine Lösung von 9.07 g N- (2-Chlor-ethyl)-dibenzylamin-hydro- chlorid, 4.6 mL 4-Piperidincarbonsäure-ethylester und 10.3 mL Ethyldiisopropylamin in 20 mL Methanol wird 5 Stunden zum Rück¬ fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/- konz. Ammoniak (30:1:0.25) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 7.90 g (69 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XV
1- (2-Amino-ethyl) -4-piperidincarbonsäure-ethylester-hydro- chlorid
Eine Lösung von 7.9 g 1- (2-Dibenzylamino-ethyl) -4-piperidin- carbonsäure-ethylester in 21 mL IN Salzsäure und 100 mL Ethanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 1.0 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgenutscht und getrock¬ net. Ausbeute: 3.5 g (71 % der Theorie), Schmelzpunkt: 128-130°C
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XVI
1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-hydroxy-piperidin
Zu 15.0 g 4-Hydroxypiperidin gibt man eine Lösung von 31.7 g Pyrokohlensäure-di-tert.butylester in 100 mL Tetrahydrofuran und anschließend 100 mL IN Natronlauge. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Suspension wird mit Essigester extra¬ hiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Ausbeute: 28.5 g (98 % der Theorie), Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
Beispiel XVII
1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-[ (2-cyano-ethyl)oxy]-piperidin
Zu einer Lösung von 6.04 g 1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-hydroxy- piperidin in 6.6 mL Acrylnitril und 10 mL Dioxan gibt man 30 mg Kalium-tert.butylat und erhitzt unter Stickstoffatmosphere 4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt weitere 3 mL Acrylnitril und 30 mg Kalium-tert.butylat zu und erhitzt weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird ge¬ trocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/- Essigester (2:1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 4.49 g (59 % der Theorie) eines Öls. Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) Beispiel XVIII
4- [ (2-Methoxycarbonyl-ethyl)oxy]-piperidin-hydrochlorid
Unter Wasserausschluß wird eine Lösung von 4.47 g 1-(tert.Bu¬ tyloxycarbonyl) -4-[ (2-cyano-ethyl)oxy]-piperidin in 20 mL absolutem Methanol und 20 mL etherischer Salzsäure mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen 20 mL gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die orga¬ nische Phase wird getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand gibt man 5 mL Wasser und 5 mL konz. Salzsäure und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Man gibt 20 mL absolutes Methanol und 20 mL etherische Salz¬ säure zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungs¬ mittel wird abgedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlo¬ rid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromato¬ graphiert.
Ausbeute: 1.7 g (43 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XIX
4- (2-Aminocarbonyl-ethyl) -1-benzyloxycarbonyl-piperidin
Eine Suspension von 18.5 g 4- (2-Carboxy-ethyl) -1-benzyloxycar- bonyl-piperidin, 10.1 g Triethylamin und 25.7 g 2-[ (IH)-Benzo- triazol-1-yl]-1, 1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat in 300 mL Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird unter gutem Rühren zu 250 mL konzentriertem Ammoniak getropft. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zwei¬ mal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge- dampft. Der Feststoff wird mit Essigester verrieben und abge- nutscht.
Ausbeute: 12.0 g (65 % der Theorie), Schmelzpunkt: 104-107°C
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
Beispiel XX
4-Amino-l-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-imidazol
Eine Lösung von 480 mg 1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi- dyl]-4-nitro-imidazol in 20 mL Ethanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0.2 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Was¬ serstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur hydriert. Der Kata¬ lysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter verminder¬ tem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran ge¬ löst und eingedampft. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Ausbeute: 450 mg (quantitativ),
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XXI
trans-4- (N-Methansulfonyl-amino)-cyclohexancarbonsäure-methyl- ester
Eine Lösung von 5.2 g trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure- methylester-hydrochlorid, 2.32 mL Methansulfonylchlorid in 100 mL Methylenchlorid und 35 mL Pyridin wird 2 Tage bei Raum¬ temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigester gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser, IM Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben und abgenutscht. Ausbeute: 3.8 g (60 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
Beispiel XXII
trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansulfonyl- amino) -cyclohexancarbonsäure-methylester
Eine Suspension von 3.8 g trans-4-(N-Methansulfonyl-amino)- cyclohexancarbonsäure-methylester, 4.7 mL Bromessigsäure- tert.butylester und 6.0 g Kaliumcarbonat in 50 mL Aceton wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben und abgenutscht. Ausbeute: 4.6 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-118°C
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XXIII
trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansulfonyl- amino)-cyclohexancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel VIII. Es wird 4 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Nach der Neutralisation wird das organische Lösungmittel abgedampft und die Lösung abgekühlt. Der Nieder¬ schlag wird abgenutscht und getrocknet. Ausbeute: 2.58 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 143-144°C Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1) Beispiel XXIV
α-(4-Benzyloxycarbonyl-phenyloxy)-essigsäure-methylester
Zu einer Lösung von 8.0 g 4-Hydroxybenzoesäure-benzylester in 50 mL Dimethylformamid gibt man 5.53 g Kaliumcarbonat und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt 3.3 mL Bromessigsäure¬ methylester zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Re¬ aktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Was¬ ser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit ge¬ sättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 10.5 g (quantitativ), Schmelzpunkt: 60-62°.C Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel;Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Beispiel XXV
α- (4-Carboxy-phenyloxy) -essigsäure-methylester
Eine Lösung von 10.5 g α- (4-Benzyloxycarbonyl-phenyloxy)- essigsäure-methylester in 100 mL Methanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 2 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Was¬ serstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur hydriert. Der Kata¬ lysator wird abfiltriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Ausbeute: 6.9 g (94% der Theorie), Schmelzpunkt: 172-176°C Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
Beispiel XXVI
5-Carboxy-2-[2- (4-piperidyl) -ethyl]-1, 3-thiazol-hydrochlo- rid
Zu einer Suspension von 1.5 g 5-Ethoxycarbonyl-2-[2- (1-phe- nylmethyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-1, 3-thiazol in 40 mL 6N Salzsäure gibt man soviel Methanol, daß eine Lösung ent- steht. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 4 Stunden bei 60°C. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand (Z-entschütztes Amin) in 50 mL 6N Salzsäure gelöst und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Ausbeute: 0.84 g (94 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
Beispiel XXVII
2-[2- (1-tert.Butyioxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-5-carboxy- 1, 3-thiazol
Zu einer Lösung von 0.82 g 5-Carboxy-2-[2- (4-piperidyl) -ethyl]- 1, 3-thiazol-hydrochlorid in 7 mL IN Salzsäure gibt man unter Kühlung in Eis-/Wasserbad eine Lösung von 0.74 g Pyrokohlen- säure-di-tert.butylester in 15 mL Tetrahydrofuran. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktionslösung 24 Stunden bei Raumtempe¬ ratur gerührt. Es wird mit IN Salzsäure angesäuert und die wä߬ rige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten orga¬ nischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abge¬ dampft. Aus dem erhaltenen Öl (0.9 g) kristallisiert das Pro¬ dukt aus. Es wird abgenutscht und mit wenig Ether gewaschen. Ausbeute: 0.28 g (27 % der Theorie), Massenspektrum: M+ = 340
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
Beispiel XXVIII
α- (4-Nitrophenyloxy) -essigsäure-ethylester
125,4 g 4-Nitrophenol werden in 1000 mL absolutem Dimethyl¬ formamid gelöst und nach Zugabe von 150, 6 g getrocknetem Ka¬ liumcarbonat 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft unter Rühren 150,6 g Bromessigsäure-ethylester zu und erwärmt 5 Stunden auf 80°C. Die Heizung wird abgeschaltet und die Sus¬ pension 15 Stunden gerührt. Die ungelösten anorg. Salze werden abgenutscht und das Filtrat unter vermindertem Druck einge¬ dampft. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser ver¬ teilt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser extra¬ hiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge¬ dampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und ab¬ gesaugt.
Ausbeute: 192.0 g (95% der Theorie), Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Beispiel XXIX
cx- (4-Nitrophenyloxy) -essigsaure
Zu einer Lösung von 68,2 g Natriumhydroxid in 2 L Wasser gibt man 192,0 g α- (4-Nitrophenyloxy) -essigsäure-ethylester. Nach ca. 4 Stunden ist alles gelöst. Unter gutem Rühren und Kühlen wird die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH = 3 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 149.6 g (89% der Theorie), Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Beispiel XXX
α- (4-Nitrophenyloxy) -essigsäure-cyclohexylester
Zu 200 ml Cyclohexanol in 500 ml absolutem Methylenchlorid tropft man bei -10°C bis -20°C unter gutem Rühren 36,2 g Thio- nylchlorid. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei tiefer Temperatur gerührt. Man gibt portionsweise 50,0 g α-(4-Nitro- phenyloxy) -essigsaure zu. Die Suspension wird 2 Stunden bei -10°C bis -20°C gerührt. Anschließend läßt man langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 16 Stunden. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 66.7 g (94% der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Beispiel XXXI
α- (4-Aminophenyloxy)-essigsäure-cyclohexylester
Eine Lösung von 66,7 g α- (4-Nitrophenyloxy)-essigsäure-cyclo¬ hexylester in 600 ml Essigester wird mit Wasserstoff in Gegen¬ wart von 7.0 g 10-prozentigem Palladium auf Kohle bei Raumtem¬ peratur und einem Wasserstoff-Druck von 5 bar hydriert. Nach ca. 2 Stunden ist'die Wasserstoffaufnähme beendet. Der Kata¬ lysator wird abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Das er¬ haltene Öl wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 59.0 g (99% der Theorie), Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Beispiel XXXII
4-Dibenzylamino-l- (2-methoxycarbonγl-ethyl)-piperidin
Eine Lösung von 2.9 g 1- (1-Methoxycarbonyl-ethyl)-piperid-4-on (hergestellt durch Umsetzung von Piperidin-4-on mit Acryl- säure-methylester in Methanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat; Öl), 3.15 g Dibenzylamin und 4.66 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 60 mL Tetrahydrofuran und 0.96 mL Essigsäure wird 6 Stunden bei 0°C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigester verdünnt und die organische Phase mit IM Natronlauge und gesättigter Koch¬ salz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium¬ sulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 5.2 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 20:1:0.1) Beispiel XXXIII
4-Amino-l- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-piperidin
5.0 g 4-Dibenzylamino-l- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-piperidin und 4.3 g Ammoniumformiat in 150 mL Methanol werden in Gegenwart von 0.4 g 10%igem Palladium auf Kohle 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Methy¬ lenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 1.4 g (56% der Theorie) eines Öls,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XXXIV
[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyloxy]-essigsäure-benzyl- ester
Eine Suspension von 9.0 g (4-Hydroxy-phenyloxy) -essigsäure- benzylester [hergestellt durch Veresterung von (4-Hydroxy- phenyloxy)-essigsaure mit Benzylalkohol analog Beispiel 8; Schmelzpunkt: 69-71°C] und 9.7 g Kaliumcarbonat in 100 mL Di¬ methylformamid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 6.7 g Bromessigsäure-ethylester zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 70°C. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester/Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 11.5 g (96% der Theorie), Schmelzpunkt: 66-68°C Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1) Analog Beispiel XXXIV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 3-[4-(Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-propionsäure- benzylester Es wird 3-(4-Hydroxy-phenyl)-propionsäure-benzylester
[hergestellt durch Veresterung von 3-(4-Hydroxy-phenyl)- propionsaure mit Benzylalkohol analog Beispiel 8; Öl, Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)] eingesetzt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/Essigester (2:1) über Kieselgel chromatographiert. Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Beispiel XXXV
[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyloxy]-essigsaure
Herstellung aus [4-(Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyloxy]-es- sigsäure-benzylester durch katalytische Hydrierung analog Bei¬ spiel 7 in Essigester als Lösungsmittel. Schmelzpunkt: 90-92°C Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Beispiel XXXVI
l-[ [ [4-(Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-oxymethyl]-carbo¬ nyl]-2-[ (l-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-carbonyl]-hydrazin
Herstellung aus [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyloxy]-es¬ sigsaure und (l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-carbonsäure- hydrazid (hergestellt analog Beispiel I; Schmelzpunkt: 134- 136°C) analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 169°C
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) Beispiel XXXVII
3- [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-propionsaure
Herstellung aus 3-[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-pro- pionsäure-benzylester durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 7 in Essigester als Lösungsmittel. Schmelzpunkt: 75-80°C
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XXXVIII
1- [ [2-[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-ethyl]-carbonyl]- 2- [ (l-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-carbonyl]-hydrazin
Herstellung aus 3-[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-pro¬ pionsaure und (l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-carbonsäure- hydrazid analog Beispiel 1.
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
5-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo¬ nyl]-4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1, 3-thiazol
Zu einer Lösung von 720 mg 5-Carboxy-4-methyl-2-[1- (phenyl¬ methyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-l,3-thiazol, 443 mg 3-(trans- 4-Aminocyclohexyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid und 1.0 mL Triethylamin in 20 mL Dimethylformamid gibt man 800 mg 2-[ (IH) -Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra- fluorborat und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lö¬ sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser, IM Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung ge¬ waschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück¬ stand wird mit Methylenchlorid/Methanol (50:1 bis 30:1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 980 mg (93 % der Theorie), Massenspektrum: M+ = 527 Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi- dazolyl]-acrylsäuremethylester
Es wird 4 (5)-Imidazolyl-acrylsäuremethylester eingesetzt. Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(2) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[N-[trans- 4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl]-N- (3-pyridylmethyl)- aminocarbonyl]-1,3, 4-thiadiazol
Massenspektrum: M+ = 571 Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(3) 2-[1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5-[ [trans- 4- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1, 3, 4-thiadiazol
Massenspektrum: M+ = 480
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4:1)
(4) 4-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thia- zol
Massenspektrum: M+ = 346
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(5) 4-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(6) 5-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thia- zol
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1) .
(7) 1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4- [ [trans-
4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
(8) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4- [ [4- (meth¬ oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-imidazol Massenspektrum: M+ = 458
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1) (9) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4- [trans- 2- [ [trans-4- (methoxycarbonyl) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] - ethenyl] -imidazol
Schmelzpunkt: 223-224°C (Zers.)
Massenspektrum: M+ = 460
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
(10) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-[trans-
2- [ [4- (methoxycarbonylmethyl) -1-piperidyl]-carbonyl] -ethenyl] - imidazol
Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9: 1:01)
(11) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5- [N- [trans- 4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl-aminocarbo- nyl] -1, 3, 4-thiadiazol
(12) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5- [ [1- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl) -4-piperidyl] -aminocarbonyl] -1,3, 4-thiadiazol
(13) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5- [ [trans- 4- [ (methoxycarbonylmethyl) -oxy] -cyclohexyl] -aminocarbonyl]- 1, 3, 4-thiadiazol
(14) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5- [ [1- (meth¬ oxycarbonylmethyl) -4-piperidyl] -aminocarbonyl] -1, 3, 4-thiadiazol
(15) 2-[l- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [ [1- (meth¬ oxycarbonylmethyl) -4-piperidyl] -methyl] -aminocarbonyl]-1, 3, 4- thiadiazol
(16) 2- [4- (tert.Butyloxycarbonyl) -1-piperazinyl]-5- [N- [4- (meth¬ oxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-N-methyl-aminocarbonyl] -1, 3, 4- thiadiazol (17) 2-[4- (tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[ [trans- 4- (methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
1, 3, 4-thiadiazol
(18) 2-[l- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [4-[ (2-meth- oxycarbonyl-ethyl) -oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]-1,3, 4-thiadiazol
(19) 2-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [2- (4-meth- oxycarbonyl-1-piperidyl) -ethyl]-aminocarbonyl]-1,3, 4-thiadiazol
(20) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5-[ [4- (meth¬ oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol
(21) 2-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [1- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-1, 3, 4-thiadiazol
(22) 5-[ [4-[ (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbo¬ nyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-
1,3-thiazol
(23) l-[l-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[ [1- (2-meth- oxyarbonyl-ethyl) -4-piperidyl]-carbonylamino]-imidazol
(24) 1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[ [ [1- (meth- oxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonylamino]-imida¬ zol
(25) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thia- zol
(26) 5-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[4- (phenylmethyloxycarbonyl) -1-piperazinyl]-
1, 3-thiazol
(27) 5-[ [4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thiazol (28) 2-[2-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-methyl-5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-1, 3-thiazol
(29) 2- [ [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-oxymethyl]- 5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
1,3-thiazol
(30) 2- [2-[l- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- tetrazol
(31) 1- [2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-ethyl]- 4-[N-[trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl- aminocarbonyl]-pyrazol
(32) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [4-[2-(meth¬ oxycarbonyl)-2- (methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo¬ nyl]-1, 3, 4-oxadiazol
(33) 5-[ [4-[2- (Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia- zol
Schmelzpunkt: 101-104°C
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 20:1:0.1)
(34) 5-[ [ [1-(tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-me- thyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl) - 4-piperidyl]-1, 3-thiazol
Massenspektrum: M+ = 570
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 20:1:0.1) (35) 1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[ [2-(4-eth- oxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-imidazol Schmelzpunkt: 166-169°C
Massenspektrum: M+ = 477
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9:1:0.1)
(36) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[4-[ (2-meth- oxycarbonyl-ethyl)-oxy]-piperidinocarbonyl]-imidazol Schmelzpunkt: 184-185°C
Massenspektrum: M+ = 464
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9:1:0.1)
(37) 1-[2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-ethyl]- 4-[ [trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- imidazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydro- chlorid eingesetzt. Schmelzpunkt: 186°C
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(38) 1- [2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-
4- [ [4- (methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-imidazol Es wird Piperazin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid eingesetzt.
Schmelzpunkt: 142-143°C
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(39) 2- [2- [1- (Benzyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-ethyl]-4-methyl- 5-[ [trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-
1, 3-thiazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester einge¬ setzt. Schmelzpunkt: 148-151°C
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(40) 2- [2- [1- (Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-4-methyl- 5- [ [4- (methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-
1, 3-thiazol
Es wird Piperazin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid eingesetzt.
Massenspektrum: M+ = 528
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(41) 4-[ [trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul- fonyl-amino)-cyclohexyl]-carbonylamino]-1- (1-tert.butylox- ycarbonyl-4-piperidyl)-imidazol
Es werden trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul- fonyl-amino) -cyclohexancarbonsäure und 4-Amino-l-[1- (tert.Bu¬ tyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-imidazol eingesetzt. Massenspektrum: M+ = 583
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(42) 5-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1, 3-thia- zol
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M+ = 513
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
(43) 5-[ [4- (Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar¬ bonyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol Als Aminkomponente wird α- (4-Aminophenyloxy)-essigsäure-cyclo- hexylester eingesetzt.
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M+ = 577
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1) (44) 5- [ [trans-4- (tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-
1, 3-thiazol
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.
Massenspektrum: M+ = 557
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
(45) 2- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]- 5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3-thiazol
Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester einge¬ setzt.
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(46) 5-[ [1- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbo¬ nyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1, 3-thiazol Der Rückstand wird mit Methanol verrieben und abgenutscht. Massenspektrum: M+ = 514
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel 2
5-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo¬ nyl]-4-methyl-2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol-hydrobromid
Eine Lösung von 960 mg 5-[ [trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycar¬ bonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thiazol in 5 mL Eisessig und 5 mL 33%igem Bromwasserstoff in Eisessig wird 2 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Man gibt 50 mL Ether zu, nutscht den Nie¬ derschlag ab, verreibt den Rückstand mit Aceton, nutscht wieder ab und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 900 mg (quantitativ), Massenspektrum: M+ = 393 Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -aminocar¬ bonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid Massenspektrum: M+ = 379
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(2) 4-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3-Jthiazol-hydrobromid Massenspektrum: (M+H) + = 376
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(3) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid Massenspektrum: M+ = 389
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
(4) 5- [ [4- [ (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -oxy] -1-piperidyl] -car¬ bonyl] -4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid
(5) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 4-phenyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid
(6) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 4-methyl-2- (1-piperazinyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid
(7) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid
(8) 5- [ [4- [2- (Methoxycarbonyl) -ethyl] -phenyl] -aminocarbonyl] - 4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid Massenspektrum: M+ = 387 Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(9) 5-[ [ [1- (Carboxymethyl) -4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]• 4-methyl-2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol-dihydrobromid
Als Edukt wird 5-[[ [1- (tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperi- dyl]-methyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycar¬ bonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thiazol eingesetzt. Massenspektrum: M+ = 380
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(10) 5-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid Massenspektrum: M+ = 379
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(11) 5- [ [4- (Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar¬ bonyl]-2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht. Massenspektrum: M+ = 443
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(12) 5-[ [trans-4- (Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo¬ nyl]-2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol-hydrobromid
Es wird 5- [ [trans-4- (tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-cyclo¬ hexyl]-aminocarbonyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperi- dyl]-1, 3-thiazol eingesetzt. Schmelzpunkt: 197°C (Sinterung) Massenspektrum: (M+H)+ = 368
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25) (13) 5- [ [1- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -4-piperidyl] -aminocarbo¬ nyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-dihydrobromid Schmelzpunkt: ab 240°C (Sinterung)
Massenspektrum: (M+H) + = 381
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(14) 5- [ [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -oxymethyl] - 2- [4-piperidyl] -1, 3, 4-thiadiazol-hydrobromid Schmelzpunkt: 168-179°C
Massenspektrum: M+ = 377
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(15) 5- [2- [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -ethyl] - 2-[4-piperidyl] -1, 3, 4-thiadiazol-hydrobromid Schmelzpunkt: 183-184°C
Massenspektrum: M+ = 375
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel 3
4- [ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -aminocarbo¬ nyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid
Eine Lösung von 420 mg 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperi- dyl] -4- [ [trans-4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -amino¬ carbonyl]-imidazol in 10 mL Methanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö¬ sungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht. Ausbeute: 390 mg (quantitativ), Massenspektrum: M+ = 362
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M+ = 358
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(2) 5-[ [trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar¬ bonyl]-2- (4-piperidyl)-1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Dioxan/Me- thanol/etherische Salzsäure (1:1:1) durchgeführt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Schmelzpunkt: 211-215°C Massenspektrum: M+ = 380
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(3) 4-[trans-2- [ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-ethenyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M+ = 360
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(4) 4-[trans-2-[ [4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-car¬ bonyl]-ethenyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.)
Massenspektrum: M+ = 361
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(5) 5- [N-[trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- N-methyl-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl) -1,3,4-thiadiazol-hydro- chlorid
(6) 5-[ [1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocar¬ bonyl]-2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid (7) 5- [ [trans-4-[ (Methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2- (4-piperidyl)-1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
(8) 5-[ [1- (Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(9) 5- [ [ [1- (Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-amino¬ carbonyl]-2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid
(10) 5-[N-[4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl- aminocarbonyl]-2- (1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydro- chlorid
(11) 5-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-2- (1-piperazinyl)-1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid
(12) 5- [ [4- [ (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car¬ bonyl]-2- (4-piperidyl) -1, 3,4-thiadiazol-hydrochlorid
(13) 5- [ [2- (4-Methoxycarbonyl-l-piperidyl) -ethyl]-amino¬ carbonyl]-2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid
(14) 5-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
(15) 5-[ [1- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl¬ amino]-2- (4-piperidyl)-1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid
(16) 4-[ [1- (2-Methoxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl¬ amino]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(17) 4- [ [ [1- (Methoxycarbonyl-methyl) -4-piperidyl]-methyl]-car¬ bonylamino]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid
(18) 5-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2- (4-piperidyl) -ethyl]-1, 3-thiazol-hydrochlorid (19) 5-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[ (4-piperidyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
(20) 5-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid
(21) 4-[N-[trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenyl- methyl-aminocarbonyl]-l- [2- (4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydro- chlorid
(22) 5-[ [4-[2- (Methoxycarbonyl) -2- (methansulfonylamino)-ethyl]- phenyl]-aminocarbonyl]-2- (4-piperidyl)-1,3, 4-oxadiazol-hydro- chlorid
(23) 4-[ [2-(4-Methoxycarbonyl-l-piperidyl)-ethyl]-aminocar¬ bonyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol-trihydrochlorid
Als Edukt wird Verbindung 35 des Beispiels 1 eingesetzt. Unter den Reaktionsbedingungen erfolgt Umesterung. Massenspektrum: M+ = 363
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(24) 4-[4-[ (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -oxy]-piperidinocarbonyl]- 1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M+ = 364
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(25) 1-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-4-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol-dihydrochlorid
Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Massenspektrum: M+ = 362
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25) (26) 1-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-4-[ [4- (methoxycarbonylmethyl)- 1-piperazinyl]-carbonyl]-imidazol-trihydrochlorid
Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Massenspektrum: M+ = 363
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(27) 5-[ [trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmitttelgemisch aus Dioxan/- Methanol/methanolischer Salzsäure (1:1:1) durchgeführt. Schmelzpunkt: 219-225°C (Sinterung) Massenspektrum: M+ = 379
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
Beispiel 4
4- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1- (4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid
Eine Lösung von 225 mg 4-[ [trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-dihydro¬ chlorid in 10 mL 6M Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtempera¬ tur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abge¬ nutscht.
Ausbeute: 200 mg (92% der Theorie), Massenspektrum: M+ = 348
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[ [4- (Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-1- (4-pi- peridyl)-imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M+ = 344 Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(2) 5-[ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2 eingesetzt. Massenspektrum: M+ = 348
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(3) 5-[ [4- (Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol-hydrobromid
Als Edukt wird die Verbindung 3 des Beispiels 2 eingesetzt. Es wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 235°C (Zersetzung) Massenspektrum: M+ = 379
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(4) 4-[ [4- (Carboxy-methyloxy)-pheηyl]-aminocarbonyl]-2- (4-pi- peridyl)-1,3-thiazol-hydrobromid
Als Edukt wird die Verbindung 2 des Beispiels 2 eingesetzt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben. Massenspektrum: (M+H)+ = 362
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(5) 5-[ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben. Massenspektrum: M+ = 366
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2) (6) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 310-315°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) + = 363
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(7) 5- [N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N- (3-pyridyl- methyl) -aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihy- drochlorid
Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand im Va¬ kuum getrocknet. Massenspektrum: M+ = 457
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(8) 4-[trans-2-[ (trans-4-Carboxy-cyclohexyl) -aminocarbonyl] - ethenyl] -1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M+ = 346
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(9) 4- [2- [ (trans-4-Carboxy-cyclohexyl) -aminocarbonyl] -ethyl] - 1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M+ = 348
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(10) 5- [N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl- aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
(11) 5- [ [trans-4- (Carboxy-methyloxy) -cyclohexyl] -aminocarbo¬ nyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
(12) 5- [N- [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -N-methyl-aminocarbo¬ nyl] -2- (1-piperazinyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid (13) 5- [ [trans-4- (Carboxy-methyloxy) -cyclohexyl] -aminocarbo¬ nyl]-2- (1-piperazinyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid
(14) 5-[ [4-[ (2-Carboxy-ethyl) -oxy]-1-piperidyl] -carbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
(15) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl]-carbonylamino] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
(16) 5- [ [4-[ (2-Carboxy-ethyl) -oxy]-1-piperidyl] -carbonyl]- 4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid
Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2(4) eingesetzt.
(17) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl]-4-phenyl- 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid
Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2(5) eingesetzt.
(18) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl]-4-methyl- 2- (1-piperazinyl) -1, 3-thiazol-dihifdrobromid
Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2(6) eingesetzt.
(19) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl]-aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3-thiazol-hydrat
Als Edukt wird 5- [ [4- (Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] - aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid einge¬ setzt. Das Produkt wird aus verdünnter Kochsalzlösung umkri- stallisiert.
Schmelzpunkt: 365°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H)+ = 362
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(20) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid
Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2(10) eingesetzt. Schmelzpunkt: 245-247°C (Sinterung) Massenspektrum: M+ = 365
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(21) 5- [ [trans-4- (Carboxy) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] -2- [ (4-pi- peridyl) -oxymethyl] -1, 3-thiazol-hydrochlorid
(22) 5- [ [trans-4- (Carboxy) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] - 2- [2- (4-piperidyl) -ethyl] -tetrazol-hydrochlorid
(23) 4- [N- [trans-4- (Carboxy) -cyclohexyl] -N-phenylmethyl-amino- carbonyl] -1- [2- (4-piperidyl) -ethyl] -pyrazol-hydrochlorid
(24) 5- [ [4- [2- (Carboxy) -2- (methansulfonylamino) -ethyl]-phenyl] - aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-oxadiazol-hydrochlorid
(25) 4- [ [2- (4-Carboxy-l-piperidyl) -ethyl] -aminocarbonyl] -1- (4-piperidyl) -imidazol-trihydrochlorid
Massenspektrum: (M+H)+ = 350
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(26) 4- [4- [ (2-Carboxy-ethyl) -oxy]-piperidinocarbonyl] -1- (4-pi- peridyl) -imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M+ = 350
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(27) 4- [ [trans-4-Carboxy-cyclohexyl]-aminocarbonyl] -1- [2- (4-pi- peridyl) -ethyl] -imidazol-dihydrochlorid
Massenspektrum: M+ = 348
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25) (28) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -oxymethyl]-2- [4-pi- peridyl] -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
Als Edukt wird die Verbindung 14 des Beispiels 2 eingesetzt. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Nie¬ derschlag wird abgenutscht und getrocknet. Die Verbindung kri¬ stallisiert in Form des Hydrochlorids. Schmelzpunkt: 275-277°C Massenspektrum: (M+H) + = 350
Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(29) 5- [2- [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl]-ethyl] -2- [4-piperi- dyl]-1, 3, 4-thiadiazol-hydrobromid
Als Edukt wird die Verbindung 15 des Beispiels 2 eingesetzt. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Schmelzpunkt: 261-264°C Massenspektrum: (M+H)+ = 348
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
Beispiel 5
5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-trifluoracetat
Zu einer Lösung von 390 mg 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-pi- peridyl] -5- [ [4- (methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-aminocar¬ bonyl] -1, 3, 4-thiadiazol in 20 mL wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 0°C 5 mL Trifluoressigsäure. Man rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter verminderten Druck ein. Der Rückstand wird mit wenig wasserfreiem Methanol verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 120 mg (44 % der Theorie), Massenspektrum: (M+H)+ = 377
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5- [N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -
N- (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thia- diazol-dihydrochlorid
Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 0.5M Natronlau¬ ge extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und einge¬ dampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Massenspektrum: (M+H)+ = 472
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(2) 4- [ [trans-4- (N-Carboxymethyl-N-methansulfonyl-amino) -cyclo¬ hexyl] -carbonylamino] -1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Es wird 4- [ [trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul- fonyl-amino) -cyclohexyl] -carbonylamino] -1- (1-tert.butyloxycar- bonyl-4-piperidyl) -imidazol eingestzt. Durch Lösen in IN Salz¬ säure und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Hydrochlorid hergestellt.
Massenspektrum: (M+H)+ = 428
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(3) 4- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -carbonylamino] - 1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid
Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Man gibt etherische Salzsäure zu und dampft ein. Das Produkt wird mit Aceton ver¬ rieben und abgenutscht. Massenspektrum: M+ = 358
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) Beispiel 6
4-[ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol
Zu einer Suspension von 180 mg 4-[ [trans-4-(2-Methoxycarbonyl- ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol- hydrobromid in 10 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man gibt 2 mL Natronlauge zu, rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert mit IM Salzsäure. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0.25 über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 200 mg (Produkt enthält anorganische Salze), Massenspektrum: M+ = 365
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[trans-2-[ [4- (Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- ethenyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol
Massenspektrum: M+ = 347
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(2) 4-[2-[ [4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-ethyl]- 1- (4-piperidyl)-imidazol
Massenspektrum: (M+H)+ = 350
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(3) 5-[ [1- (2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(4) 5-[ [1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3,4-thiadiazol (5) 5-[ [1- (Carboxy-methyl) -4-piperidyl]-methylaminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(6) 5-[ [2- (4-Carboxy-l-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3, 4-thiadiazol
(7) 5-[ [1- (2-Carboxy-ethyl) -4-piperidyl]-carbonylamino]- 2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol
(8) 4-[ [1- (2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 1- (4-piperidyl)-imidazol
(9) 4-[ [ [1- (Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonyl¬ amino]-1- (4-piperidyl)-imidazol
(10) 5-[ [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2- (4-piperidyl) -1,3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Schmelzpunkt: 286-289°C Massenspektrum: M+ = 373
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(11) 1-[2- (4-piperidyl) -ethyl]-4-[ [4- (carboxymethyl)-1-pipe- razinyl]-carbonyl]-imidazol
Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/absolutem Methanol (1:1) verrührt und abgenutscht. Das Filtrat wird eingedampft. Massenspektrum: (M+H)+ = 350
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(12) 5-[ (trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-4-methyl- 2- [2- (4-piperidyl)-ethyl]-1, 3-thiazol-hydrochlorid
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird mit IN Salzsäure angesäuert und überschüssiges Tetrahydrofuran abgedampft. Der Niederschlag wird abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Schmelzpunkt: 285-295°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 379
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(13) 5-[ [4- (Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-4-methyl- 2-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-1, 3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (2:1:0.2) über Kiesel¬ gel chromatographiert. Massenspektrum: M+ = 381
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(14) 4-[ [4-(Carboxymethyloxy) -phenyl]-carbonylamino]-1- (4-pipe- ridyl) -imidazol
Das organische Lösungmittel wird abgedampft und die wässrige Lösung abgekühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht. Massenspektrum: M+ = 344
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(15) 5-[ (trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-2-[2- (4-pi- peridyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Nach 5 Stunden wird mit IN Salzsäure angesäuert.
Schmelzpunkt: 279-284°C Massenspektrum: M+ = 365
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2) (16) 5-[ [1- (2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo¬ rid/Methanol/konz. Ammoniak (2:1:0.2) über Kieselgel chromato¬ graphiert.
Schmelzpunkt: 280-285°C Massenspektrum: M+ = 366
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
Beispiel 7
4-[2-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- ethyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid
Eine Lösung von 770 mg 4- [trans-2-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-ethenyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol- dihydrochlorid in 25 mL Methanol wird in Gegenwart von 0.2 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 730 mg (94% der Theorie), Massenspektrum: M+ = 362
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[2-[ [4- (Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- ethyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid Massenspektrum: M+ = 363
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25) (2) 5-[ [trans-4-(Methoxycarbonyl) -cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Hydrierung von 2-[2- [1- (Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- ethyl]-4-methyl-5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-1,3-thiazol erfolgt bei Raumtemperatur. Das Roh¬ produkt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert. Schmelzpunkt: 168-170°C Massenspektrum: M+ = 393
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(3) 5-[ [4- (Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- 4-methyl-2- [2- (4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol
Die Hydrierung von 2-[2-[1- (Benzyloxycarbonyl) -4-piperidyl]- ethyl]-4-methyl-5-[ [4- (methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]- carbonyl]-1, 3-thiazol erfolgt bei Raumtemperatur. Das Rohpro¬ dukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert. Massenspektrum: M+ = 394
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4:1:0.2)
Beispiel 8
5-[ [4- (Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbo¬ nyl]-4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 150 mg 5- [ [4-(Carboxy-methyloxy) -phenyl]-ami¬ nocarbonyl]-4-methyl-2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol-hydrochlorid in 15 g Cyclohexanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Ether wird abdestilliert und die Reaktionlösung 4 Stunden bei 60°C gerührt. Das Cyclohexa¬ nol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht. Ausbeute: 135 mg (75 % der Theorie), Massenspektrum: M+ = 457
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 2:1:0.25)
Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5- [ [ [1- (Methoxycarbonylmethyl) -4-piperidyl] -methyl] - aminocarbonyl] -4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol- hydrochlorid
Die Umsetzung erfolgt in Methanol/etherischer Salzsäure (3:1) . Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Massenspektrum: (M+H) + = 395
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(2) 5- [ [trans-4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -cyclohexyl] -amino¬ carbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrochlorid
Die Umsetzung erfolgt in Ethanol/etherischer Salzsäure (2:1) . Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Massenspektrum: M+ = 395
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1: 0.25)
(3) 5- [ [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrochlorid
Die Umsetzung erfolgt in Ethanol/etherischer Salzsäure (2:1) . Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Massenspektrum: M+ = 389
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(4) 5- [ [4- (iso-Propyloxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -amino¬ carbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid Die Umsetzung erfolgt in iso-Propanol/etherischer Salzsäure
(6:1) . Nach Abdampfen des Ethers wird 5 Stunden auf 80°C er¬ wärmt. Der Niederschlag wird abgenutscht. Schmelzpunkt: 275-278°C Massenspektrum: M+ = 404
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(5) 5- [ [4- (iso-Butyloxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocar¬ bonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
Die Umsetzung erfolgt in Isobutanol/etherischer Salzsäure (8:1) . Nach Abdampfen des Ethers wird 5 Stunden auf 80°C er¬ wärmt. Der Rückstand wird mit iso-Butanol verrieben und ge¬ trocknet.
Schmelzpunkt: 284-286°C Massenspektrum: M+ - 418
Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(6) 5- ( [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid
Die Umsetzung erfolgt in Ethanol/etherischer Salzsäure (7:1) . Nach Abdampfen des Ethers wird 6 Sjtunden unter Rückfluß er¬ hitzt. Der Rückstand wird mit Ethanol verrieben und getrocknet. Schmelzpunkt: 265-267°C Massenspektrum: M+ = 390
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
Beispiel 9
1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4- [ [4- (methoxy¬ carbonyl-methyloxy) -phenyl] -carbonylamino]-imidazol
Zu einer Suspension von 340 mg α- (4-Carboxy-phenyloxy) -essig¬ säure-methylester in 10 mL Thionylchlorid gibt man soviel Me¬ thylenchlorid, daß eine lösung entsteht. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel ein. Zu diesem Feststoff gibt man 430 mg rohes 4-Amino-l- [1- (tert.Butyloxycar¬ bonyl) -4-piperidyl] -imidazol in 40 mL Essigester und 1.0 mL Triethylamin in 20 mL Tetrahydrofuran und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit Wasser, gesättig¬ ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lö¬ sung extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (18:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 310 mg (42 % der Theorie), Massenspektrum: M+ = 458
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konziAmmo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel 10
2-[1- (Benzyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5-[ [4- (ethoxycarbonyl- methyloxy)-phenyl]-oxymethyl]-1, 3,4-thiadiazol
Eine Suspension von 3.0 g 1-[[ [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)- phenyl]-oxymethyl]-carbonyl]-2-[ (l-benzyloxycarbonyl-4-pi- peridyl) -carbonyl]-hydrazin und 2.4 g 2, 4-Bis- (4-methoxyphe- nyl) -1, 3-dithia-2, 4-diphosphetan-2j,4-disulfid in 500 mL Te¬ trahydrofuran wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lö¬ sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (2:1) über Kieselgel chro¬ matographiert.
Ausbeute: 2.1 g (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: 96-98°C
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
Analog Beispiel 10 wird folgende Verbindung hergestellt:
(1) 2-[1- (Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[2-[4-(ethoxy¬ carbonyl-methyloxy)-phenyl]-ethyl]-1,3, 4-thiadiazol Massenspektrum: M+ = 509 Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:2) Beispiel 11
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 2,5 mg
Mannitol 50, 0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö¬ sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 12
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 13
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2, 0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 14
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4, 0 mg
600,0 mg Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 15
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2, 0 mg
160, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 16
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4, 0 mg
430, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. 5-Gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel I
in der
einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
A - B - N
A - B - CHC^ oder
A - B - C**^ , in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un¬ substituierte Methylengruppe durch die Ra-N< Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb¬ oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl- gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke- nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Rχ-CO-0- (R2CH) -O-CO-Gruppe, in der
Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy¬ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato- men, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Azacy- cloalkylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH2~CH< Einheit durch eine -CH=C< Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera- zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Steilung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, oder
eine Chinuclidinylgruppe,
B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen¬ stoffatomen, eine -0(CH2)n~/ -(CH2)nO-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3(CH2)n" oder - (CH2)nNR3~Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylalkylgruppe, eine Alkyl- oder Pyridylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stickstoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy¬ clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X^ bis X5 eine Gruppe der Formeln Rb0 CO - F E - D - N
Rb0 - CO - F - E - D - CH\ oder
Rb0 - CO - F - E - D - C*^. , in denen
D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -SO2-NR3-, -NR3-SO2-, -W-CO-NR3-, -WX-NR3-C0-, -WX-S02NR3-, -W1-NR3S02-, -CO-NR3-WX-, -NR3-C0-WX-, -S02NR3-W!-, -NR3S02-W!-, -CO- (CH2)n-0-, -CO-(CH2)n_NR3-/ -0-Wχ-, -Wχ-0-, -3-Wχ-, -Wx-S-, -NR3-Wχ-, -W!-NR3-, -(CH2)n"-0-(CH2 )n-' " (CH2)n-NR3- (CH2)n- oder-W- Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige X^ bis X5- Ring keinen Isoxazol- oder Isoxazolinring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen He¬ terocyclus gebunden sind, in denen
R3 und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Wi eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W2 eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R3O- oder R3θ-CO-CH2~0-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je¬ weils durch eine -C0-NR3~Gruppe, in der R3 wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick- stoffatome statt an den Rest R3 auch an den Rest F, sofern die¬ ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh¬ lenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoff¬ atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh¬ lenstoffatomen, in der eine oder zwei >CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R30-, R3S-, R3R3N-, R3O-CO-, R3R3^-CO-, R4CO-NR3-, R5O-CO-NR3-, R4SO2-NR3-, R3R3N-CO-NR3-, R3θ-CO-Cχ_3-alkyl- oder R3R3N-CO-C1_3~alkyl-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Alkylenteil 1 bis 5 Kohienstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohienstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-Wχ-Gruppe, in der
R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind, R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phen¬ ylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phe¬ nylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe und Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul¬ fonyl-, -NR3-, -N(COR4)-, -N(S02R4)-, -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun¬ den ist,
und RD eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl¬ teil, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen im Alkyl- und Cyc¬ loalkylteil ab Position 2 jeweils durch eine R3O- oder R3R3N- Gruppe substituiert sein können, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkylal¬ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, die im Alkylteil ab Position 2 durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein kann, wobei R3 jeweils wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Rχ-CO-0- (R2CH)-Gruppe, in der R^ und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoff¬ atom, wenn die RbO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORj->-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen beträgt sowie die vorsteheηd erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste Xi bis X5 ein Schwefelatom, eine HN<,
R4N<, R7C -^ oder (R7)2C< Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R4 wie eingangs definiert ist und
R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X^ bis X5 ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R7C^^ Gruppe, in der R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X]_ bis X5 ein Stickstoffatom, eine oder(R7)2C< Gruppe, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X bis X5 zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste X^ bis X5 im vorstehend erwähnten Xχ-X5~Ring ein Ringheteroatom sein muß,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohienstoffatome sowie die vorstehend erwähnten Cycloalkylteile jeweils 3 bis 7 Kohienstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
2. 5-Gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An¬ spruch 1, in denen der Heterocyclus einen Furan-, Tetrahydro¬ furan-, 2, 3-Dihydro-furan-, 2, 5-Dihydro-furan-, Thiophen-,
2, 3-Dihydro-thiophen-, 2, 5-Dihydrα-thiophen-, Tetrahydrothio- phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2, 3-Dihydro-indol-, 2,3-Di- hydro-isoindol-, Imidazol-, 4, 5-Dihydro-imidazol-, Tetrahydro- imidazol-, Benzimidazolin-, Pyrazol-, 4, 5-Dihydro-pyrazol-, 2, 3-Dihydro-pyrazol-, Indazol-, 2, 3-Dihydroindazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso- thiazol-, Thiazolin-, Thiazolidin-, 1,3, 4-0xadiazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1,3, 4-Thiadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,3-Tria- zol-, 1,2, 4-Triazol- und Tetrazolring darstellt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
3. 5-Gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An¬ spruch 1, in der
einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln A - B - N
A - B - CHC^ oder
A - B - c*^s. • in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un¬ substituierte Methylengruppe durch die Ra-N< Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb¬ oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar¬ bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine Rχ-CO-0-(R2CH) -O-CO-Gruppe, in der
Rl eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo- alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy¬ cloalkylteil und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Azacy- cloalkylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH2~CH< Einheit durch eine -CH=C< Einheit ersetzt sein kann, oder
eine Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke¬ nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3CH2- oder -CH2NR3~Gruppe, in denen R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri- dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel¬ oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick¬ stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy¬ clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
Rb0 - - CO - F E - D - N-
Rb0 - - CO - F E - D - CH\ oder
Rb0 - - co - F in denen
^
D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -S02-NR3-, -NR3-SO2-, -W-CO-NR3-, -Wι-NR3-CO-, -W!-S02NR3-, -W!-NR3Sθ2-, -CO-NR3-W1-, -NR3-CO-W1-, -S02NR3-Wι-, -NR3S02-W!-, -CO-CH2-0-, -CO-CH2-NR3-, -O-Wi-, -Wι-0-, -S-Wi-, -Wi-S-, -NR3-W!-, -W1-NR3-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NR3-CH2- oder -Wi- Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige Xi bis X5~Ring keinen Isoxazol- oder Isoxazolinring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo¬ nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Wi eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W2 eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R3O- oder R3θ-CO-CH2~0-Gruppe substituiert sein kann, wobei R3 wie vor¬ stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al¬ kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei >CH-Einhei- ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1, 3-Cyclohexylengruppe, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo¬ nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-0xo-l,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-l,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R3O-, R4CO-NR3-, R5O-CO-NR3-, R4SO2-NR3- oder R3R3N-CO-NR3-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohienstoffatome oder eine -Y-Wι~Gruppe, in der
R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine
Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR3-, -N(C0R4)- oder
-N(Sθ2R4) -Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der
Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist, und Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl¬ teil, die im Alkyl- und Cycloalkylteil ab Position 2 jeweils durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein können, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- alkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlen¬ stoffatomen im Cycloalkylteil, die im Alkylteil ab Position 2 durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein kann, wobei R3 jeweils wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Rl~CO-0- (R2CH) -Gruppe, in der Ri und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die RbO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORb-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RD0-CO-F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste Xi bis X5 ein Schwefelatom, eine HN<, R4N<, R7C**^ oder (R7)2C< Gruppe oder ein N-Atom, wobei
R4 wie eingangs definiert ist und
R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste Xi bis X5 ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R7C^"C Gruppe, in der R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste Xi bis X5 ein Stickstoffatom, eine R7C!"C~ oder(R7>2C< Gruppe, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder auch zwei benachbarte Reste der Reste Xi bis X5 zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähnten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohienstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze.
4. 5-Gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An¬ spruch 1, in der
einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
A - B - N -»» oder
A - B - C <*-^ ., in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die Ra-N< Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι_2~Alkyl-, Cι_4-Alkoxycarbon¬ yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine Cι_2~Alkylen-, -OCH2- oder -CH2θ-Gruppe,
ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
Rv-0 - CO - F - E - D - C/ D <^ , m denen
D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -W-CO-NR3-, -CO-NR3-W1-, -NR3-CO-W1-, -CO-CH2-0-, -O-Wi-, -Wi-O- oder -Wι~Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige Xi bis Xs-Ring keinen Isoxazolring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorste¬ henden Gruppen nicht über eine Carbonylgruppe an ein Stick¬ stoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cι_4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri- dylmethylgruppe,
Wi eine Cι_2-Alkylengruppe und
W eine Cι_2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1, 4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarboriylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1, 4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei >CH-Einhei- ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R4CO-NR3- oder R4S02-NR3~Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-Wι~Gruppe, in denen
R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind, R4 eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und Y ein Sauerstoffatom, eine -NR3- oder -N(S02R4) -Gruppe dar¬ stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Stickstoffatom des Restes E nicht an ein Stick- Stoffatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und Rb eine Cι_5-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die Rb0-C0-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der C00Rb-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und RbO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X^ bis X5 eine HN<, R4N< oder R7C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
R4 wie eingangs definiert ist und
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cι_2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste Xi bis X5 ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R7C^*C Gruppe, in der R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X1 bis X5 ein Stickstoffatom oder eine R7C-^
Gruppe bedeuten, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähn¬ ten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze.
5. 5-Gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An¬ spruch 1, in der
einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln A - B - N -«-. oder
A - B - C-^s. , in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen¬ gruppe in 4-Stellung durch die Ra-N< Gruppe ersetzt ist, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι_4-Alkoxycarbonyl- oder Ben¬ zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine Cι_2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
RbO - C0 - F - E - D - N\ oder
Ry D-0 - CO - F - E - D - C/ <^ , in denen
D eine -CH2CH2-, -CO-, -CH2-0-, -CH2CH2-CO-, -CH=CH-C0-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -CH2CH2-CO-NR3-, -CO-NR3-CH2- oder -CO-NR3-CH2CH2_Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar¬ stellt,
E eine 1, 4-Phenylen-, 1, 4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1, 4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH2-, -CH2CH2-, -0-CH2-, -0-CH2CH2- oder -N(S02CH3)-CH2- Gruppe, und Rb eine Cι_4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die Rb0-C0-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der C00Rb-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und Rb0-C0- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste Xi bis X5 ein Stickstoffatom oder eine R7C<ζ. Gruppe, in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste Xi bis X5 ein Schwefel- oder Stickstoff¬ atom oder eine R7CΞ"_^ Gruppe, in der R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste Xi bis X5 ein Stickstoffatom oder eine R7C*^
Gruppe bedeuten, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähn¬ ten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze.
6. Folgende 5-gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) 4- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1- (4-piperidyl) -imidazol,
(2) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol, (3) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] -4-methyl- 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol,
(4) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol,
(5) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3, 4-thiadiazol,
(6) 5- [ [trans-4- (Carboxy-methyloxy) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol,
(7) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3-thiazol,
(8) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol,
(9) 4- [ [trans-4-Carboxy-cyclohexyl] -aminocarbonyl] -1- [2- (4-pi- peridyl) -ethyl] -imidazol,
deren Cι_4~Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.
7. Folgende 5-gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol,
5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3, 4-thiadiazol,
deren Cι_4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren oder Basen.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgli¬ ches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter- aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs¬ mittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der Rl-CO-O- (R2CH)-Gruppe die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoff¬ atom oder Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
3 X4
, (ID
*2.
-*ι in der einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln A' - B - l£ ,
A' - B - CIL^ oder
A' - B - Cv^ , in denen
B wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und A1 die für A in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltba¬ ren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln
Rb'0 - CO - F
- < •
Rb'0 - CO - F - E - D - CH-^ oder
Rb »0 - CO - F - E - D - C^>. , in denen
F, E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und Rb' die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutun¬ gen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A' oder Rb' eine abspaltba¬ ren Schutzrest enthalten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste Xi bis X5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo¬ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der Ra ein Wasserstoffatom und Rb mit Ausnahme der Rl~CO-0- (R2CH)-Gruppe die für Rb in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, Ra die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist und Rb ein Wasserstoff¬ atom oder Ra und RD jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I , in der vier der Reste Xi bis X5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 de¬ finiert sind und der letzte Rest der Reste Xi bis X5 eine
RbO-CO-F-E-D-CH<, Rb-CO-F-E-D-N< oder Rb-CO-F-E-D-C<>.
Gruppe darstellt, in denen
D eine -CO-NR3-, -NR3-C0-, -SO2-NR3-, -NR3-S02-, -W-CO-NR3-, -W1-NR3-CO-, -Wι-S02NR3-, -W1-NR3SO2-, -CO-NR3-W!-, -NR3-CO-W1-, -S02NR3~Wι- oder -NR3S02-Wι-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ui - E - F - CO - 0Rb , (IV)
in denen
E, F, Rb mit Ausnahme der Rι~CO-0-(R2CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste Xi bis X5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, der letzte der Reste Xi bis X5 eine Zi-CO-, Zι-S02-/ Z]_-C0-W- oder Zι~Sθ2-Wι-Gruppe und
Ui ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR3- oder HNR3-Wι~Gruppe oder der letzte der Reste Xi bis X5 eine HNR3- oder HNR3-W1-Gruppe und
Ui eine Z2-CO-, Z2~S02-/ Z2-CO-Wι~ oder Z2-S02-Wι~Gruppe bedeu¬ ten, in denen
R3, W und Wi wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind,
Zi oder Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -CH2CH2-CO-NR3- oder -CH2CH2CH2-CO-NR3-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
v3 X Ϊ4*
, (V)
in der
Xl bis X5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste Xi bis X5 eine Alkenylen¬ gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, katalytisch hydriert wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycljoalkylalkylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Rl~CO-0- (R2CH) -Gruppe darstellt, eine Verbindung der allge¬ meinen Formel
in der
Xl bis X5 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 defi¬ niert sind, daß Rb ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO - Rb , (VII) oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3 - Rc , (VIII)
in denen
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke¬ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup- pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen/ eine Alke¬ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru- ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Rl-CO-O- (R2CH)-Gruppe, in der
Rl und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und Z3 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung von 1,3,4-Oxathiazol-, 1,3,4-Thiadiazol- und 1,3, 4-Triazolderivaten der allgemeinen Formel I, eine gegebe¬ nenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allge¬ meinen Formel
N - N.
A - B - / C - E - F - CO - Rb • <IX>
Z4 Z5 in der
Z4 und Z5, die gleich oder verschieden sein können, Halogen¬ atome, gegebenenfalls durch R7 substituierte Aminogruppen/ wo¬ bei R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppen darstellen, cyclisiert wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Um¬ setzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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