WO1997048702A1 - Benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO1997048702A1
WO1997048702A1 PCT/EP1997/002897 EP9702897W WO9748702A1 WO 1997048702 A1 WO1997048702 A1 WO 1997048702A1 EP 9702897 W EP9702897 W EP 9702897W WO 9748702 A1 WO9748702 A1 WO 9748702A1
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WO
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group
tetrahydro
ethyl
azepin
methyl
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Application number
PCT/EP1997/002897
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Günter Linz
Helmut Pieper
Brian Guth
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Benzazepine derivatives pharmaceutical compositions containing these compounds and process for their preparation
  • the invention relates to benzazepine derivatives of the general formula
  • R is a hydrogen atom, a methyl, ethyl or benzyl group
  • X ⁇ _, X 2 and X 3 which may be the same or different, each a methine group or a nitrogen atom, but at least one of the radicals X ⁇ _, X2 or X 3 must represent a nitrogen atom,
  • E is a -CH 2 CH 2 group or a -OCH 2 group which is optionally substituted by a methyl group, the oxygen atom of the -0CH 2 group having to be linked to a carbon atom of the radical D, and
  • F is a carboxy or C ⁇ __4-alkoxycarbonyl group
  • R is a hydrogen atom, a methyl, ethyl or benzyl group
  • X 1 , X 2 and X 3 which may be the same or different, each represent a methine group or a nitrogen atom, but at least one of the radicals X 1 ( X 2 or X 3 must represent a nitrogen atom),
  • D is a 1,4-cyclohexylene, 1,4-phenylene or 1,4-piperidinylene group, the nitrogen atom of the 1,4-piperidinylene group having to be linked to the radical E,
  • E is a -CH 2 CH 2 group or a -0CH 2 group which is optionally substituted by a methyl group, the oxygen atom of the -0CH 2 group having to be linked to a carbon atom of the radical D, and
  • F represents a carboxy or C ⁇ _ 4 alkoxycarbonyl group
  • R is a hydrogen atom, a methyl, ethyl or benzyl group
  • X 1 is a nitrogen atom and X 2 and X 3 are each a methine group or X 2 is a nitrogen atom and X ] _ and X 3 are each a methine group or
  • X 3 is a nitrogen atom and X] _ and X 2 are each a methine group or
  • X and X 3 each represent a nitrogen atom and X 2 represents a methine group
  • D is a 1,4-cyclohexylene, 1,4-phenylene or 1,4-piperidinylene group, the nitrogen atom of the 1,4-piperidinylene group having to be linked to the radical E,
  • E is a -CH 2 CH 2 group or a -0CH 2 group which is optionally substituted by a methyl group, the oxygen atom of the -OCH 2 group having to be linked to a carbon atom of the radical D, and
  • F is a carboxy or -CC 2 alkoxycarbonyl group
  • R is a hydrogen atom, a methyl, ethyl or benzyl group
  • Xi and X3 each have a nitrogen atom and X2 a methine group
  • D is a 1,4-cyclohexylene, 1,4-phenylene or 1,4-piperidinylene group, the nitrogen atom of the 1,4-piperidinylene group having to be linked to the radical E,
  • E is an optionally substituted by a methyl group -CH 2 CH 2 group or a -0CH 2 group, the oxygen atom the -OCH 2 group must be linked to a carbon atom of the radical D, and
  • F represents a carboxy or C] __ 2-alkoxycarbonyl group
  • A, D, E, R and Xj. to X3 are as defined in the introduction and F 'is a group which can be converted into a carboxyl group by means of hydrolysis, treatment with acids, thermolysis or hydrogenolysis,
  • Esters with tertiary alcohols e.g. the tert-butyl ester, by means of treatment with an acid or thermolysis in a carboxyl group and
  • Esters with aralkanols e.g. the benzyl ester can be converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid. acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, Water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid. acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol
  • F 'in a compound of formula II represents a cyano or aminocarbonyl group
  • these groups can also be treated with a nitrite, e.g. Sodium nitrite, in the presence of an acid such as sulfuric acid, which is expediently used simultaneously as a solvent, is converted into the carboxyl group at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a nitrite e.g. Sodium nitrite
  • a compound of formula II means, for example, the tert. Butyloxycarbonyl group, the tert-butyl group can also be treated by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid,
  • any N-tert-butyloxycarbonylamino or N-tert-butyloxycarbonylimino groups present can be converted into the corresponding amino or imino groups.
  • F 'in a compound of formula II means, for example, the benzyloxycarbonyl group
  • the benzyl group can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • one of the radicals U ⁇ or O * 2 is a hydrogen atom and the other of the radicals U ⁇ _ or u * 2 is an ethylene group which is optionally substituted by a methyl group, to which additionally a terminal nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, e.g. B. a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxyl, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group is bound.
  • a terminal nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, e.g. B. a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxyl, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group is bound.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, if appropriate in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyldiisopropylamine or, if appropriate, in counter ⁇ were a dehydrating agent such as triphenylphosphine / azo Diethyl dicarboxylic acid at temperatures between -20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, if appropriate in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyldiisopropyl
  • D, E, F, R and Xi to X3 are as defined in the introduction and A 'represents an ethenylene group which is optionally substituted by a methyl group.
  • the hydrogenation is preferably carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or with the addition of a salt of acetic acid such as the potassium salt at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between room temperature and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. If a compound of the general formula IV used contains an N-benzyl or O-benzyl group, this can simultaneously be converted into a hydrogen atom during the hydrogenation.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a salt of acetic acid such as the potassium salt
  • one of the radicals U3 or U4 is a hydrogen atom and the other of the radicals U3 or U4 is an ethylene group which is optionally substituted by a methyl group and in which two terminal hydrogen atoms in each case are replaced by a C ] __3-alkoxy group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran or toluene, preferably in the presence of an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid at temperatures between -20 and 200 ° C. preferably carried out at temperatures between 0 and 160 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran or toluene
  • an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid at temperatures between -20 and 200 ° C. preferably carried out at temperatures between 0 and 160 ° C.
  • R ⁇ is a methyl, ethyl or benzyl group
  • Z ⁇ is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid ester group, e.g. a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, or
  • R l represent an oxygen atom.
  • the alkylation with a compound of the formula VII, in which 2 ⁇ represents a nucleophilic leaving group is expediently carried out in a solvent such as acetonitrile, methylene chloride, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, Potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methylmorpholine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -30 and 150 ° C., but preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • a solvent such as acetonitrile, methylene chloride, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a base such as sodium carbonate, Potassium carbonate or sodium hydroxide
  • the reductive alkylation with a carbonyl compound of the general formula VII is advantageously carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a hydrogenation catalyst for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, e.g. B. at temperatures between 60 and 120 ° C. f)
  • A represents a —CH 2 C0 or —COCH 2 group which is optionally substituted by one or two methyl groups:
  • one of the radicals U 5 or Ug is a hydrogen atom and the other of the radicals U5 or Ug is an ethylene group which is optionally substituted by a methyl group and in which a terminal methylene group by a Z 2 -CO group is replaced, wherein Z 2 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy, alkoxy, aryloxy or arylalkoxy group, for example a chlorine or bromine atom, a hydroxy, methoxy or ethoxy -, Phenoxy or benzyloxy group.
  • Z 2 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy, alkoxy, aryloxy or arylalkoxy group, for example a chlorine or bromine atom, a hydroxy, methoxy or ethoxy -, Phenoxy or benzyloxy group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, chlorobenzene, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, if appropriate in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine or, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent By means of such as triphenylphosphine / azodicarboxylic acid diethyl ester, dicyclohexylcarbodiimide or N, N'-carbonyldiimidazole at temperatures between -20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 0 and 160 ° C. g) For the preparation of compounds of the general formula I in which D represents a 1,4-piperidinylene group and E represents an ethylene group which is optionally substituted by a methyl group.
  • A, R and X] _ to X 3 are as defined above and
  • D ' represents a 4-piperidinyl group with a compound of the general formula
  • E ' is an ethylene group which is optionally substituted by a methyl group
  • E '' an ethenylene group optionally substituted by a methyl group
  • Z 3 represents a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic Base or optionally in the presence of a dehydrating agent at temperatures between -30 and 200 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between -20 and 180 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between -20 and 180 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dirnethylformamide at temperatures between -20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dirnethylformamide
  • D, E, R and X ⁇ _ to X3 are as defined in the introduction, or their reactive derivatives optionally prepared in the reaction mixture with an alcohol of the general formula
  • R 2 represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms
  • the reactive derivatives of a compound of the general formula XIV include, for example, their acid chlorides, acid azides, mixed anhydrides with aliphatic or aromatic carboxylic acids or carbonic acid monoesters, their imidazolides and their esters such as their alkyl, aryl and aralkyl esters such as methyl, ethyl, Isopropyl, pentyl, phenyl, nitrophenyl or benzyl ester into consideration.
  • the reaction of a carboxy compound is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol of the general formula XV, if appropriate in Presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionylchloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimidol and nodohydroxy-1-hydroxydimidohydroxy
  • reaction of a corresponding alkoxycarbonyl compound with an alcohol of the general formula XV is preferably carried out in a corresponding alcohol as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether, preferably in the presence of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperature temperatures between 50 and 100 ° C. If, according to the invention, a compound of general formula I is obtained which contains an unsaturated carbon-carbon bond, this can be converted into a corresponding saturated compound of general formula I by means of catalytic hydrogenation.
  • the catalytic hydrogenation is preferably carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably however at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • any reactive groups present such as imino groups
  • customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the protective radical for an imino group is the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl or methyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C., preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid or methanol at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid or methanol at temperatures between 50 and 120 ° C.
  • sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a methyl group is preferably cleaved from a methylimino group in the presence of 1-chloroalkyl chloroformate such as 1-chloroethyl chloroformate, preferably in the presence of a base such as 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene in the presence of a solvent such as methylene chloride , 1,2-dichloroethane, toluene or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the reaction mixture, and subsequent treatment with an alcohol such as methanol at temperatures between 20 ° C and Boiling temperature of the alcohol used.
  • 1-chloroalkyl chloroformate such as 1-chloroethyl chloroformate
  • a base such as 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene
  • a solvent such as methylene chloride , 1,2-dichloroethane, toluen
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • ice / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the eis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, and the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be obtained by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetrical carbon atoms on the basis of their physical-chemical differences according to those known per se Methods, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • an optically active alcohol for example (+) - or (-) -Menthol
  • an optically active acyl radical in amides for example (+) - or (-) -Mentyloxycarbonyl.
  • the compounds of formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I obtained in this way contain a carboxyl group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a corresponding cyclic urea derivative is obtained by cyclizing a correspondingly substituted urea, which in turn is obtained by reacting an appropriate amine with a corresponding isocyanate, or by reacting a correspondingly substituted diamine with a carbonic acid derivative such as phosgene or
  • a corresponding triazolone derivative by cyclization of a corresponding semicarbazide, which in turn is obtained by reacting a corresponding isocyanate with a corresponding hydrazide.
  • an optionally present ester group can be converted into a carboxyl group by means of hydrolysis or an optionally present carboxyl group into an ester group.
  • the new benzazepine derivatives of the general formula I and their salts in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable properties.
  • the new compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and bone-degrading activity, in particular antithrombotic, antiaggregatory and tumor or metastasis-inhibiting effects.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed.
  • the residual blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ⁇ l are incubated with 50 ml physiological saline, 100 ⁇ l test substance solution, 50 ⁇ l 14 C-sucrose (3,700 Bq) and 50 ⁇ l 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • Platelet aggregation is measured by the method of Born and Cross (J. Physiol. 17 £, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy subjects. To inhibit coagulation, the blood is mixed with 3.14% sodium citrate in a volume ratio of 1:10.
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and registered photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point of the curve at which the greatest light transmittance is present is used to calculate the "optical density".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that there is an irreversible reaction curve.
  • the commercial collagen from Hormonchemie, Kunststoff, is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • the new cyclic urea derivatives of the general formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which smaller or larger ones Zeil aggregates occur or Zeil-matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and therapy genetically related or acquired disorders of the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • the dose is between 0.1 mg and 30 mg / kg body weight, preferably 1 mg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacyclin and their Analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors, together with one or more inert ones customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, citric
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The dissolution for the ready-to-use solution takes place with water for injection purposes.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzazepinderivate der allgemeinen Formel (I), in der A, D bis F, X1 bis X3 und R wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Benzazepinderivate der allgemeinen For¬ mel
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deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver¬ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufwei¬ sen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbin¬ dungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
Xτ_, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei jedoch min¬ destens einer der Reste Xι_, X2 oder X3 ein Stickstoffatom dar¬ stellen muß,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N-Gruppe, eine gege¬ benenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH2C0- oder -COCH2-Gruppe, D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen- gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -OCH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -0CH2-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver¬ knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder Cτ__4-Alkoxycarbonylgruppe,
wobei die Verbindungen
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-benzyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrimido[4, 5-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-te- trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-tetrahydro- 5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6,7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrimido[4, 5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on und
l- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
vom Schütze ausgeschlossen sind. Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
Xl, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei jedoch min¬ destens einer der Reste X1( X2 oder X3 ein Stickstoffatom dar¬ stellen muß,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N-Gruppe, eine gege¬ benenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH2C0- oder -C0CH2-Gruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen- gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -0CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -0CH2-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver¬ knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder Cχ_4-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
wobei die Verbindungen
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-benzyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on, 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-tetrahydro- 5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6,7, 8,9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3-(6, 7,8,9-te- trahydro-5H-pyrido[2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7,8, 9-te- trahydro-5H-pyrido[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on und
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
vom Schütze ausgeschlossen sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
Xl ein Stickstoffatom sowie X2 und X3 jeweils eine Methingruppe oder X2 ein Stickstoffatom sowie X]_ und X3 jeweils eine Methingruppe oder
X3 ein Stickstoffatom sowie X]_ und X2 jeweils eine Methingruppe oder
X und X3 jeweils ein Stickstoffatom sowie X2 eine Methingrup¬ pe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2- oder -CH=CH-Gruppe oder eine -CH2C0-Gruppe, wobei die Methylengruppe der -CH2CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom ver¬ knüpft sein muß, das mit dem benachbarten heteroaromatischen Ring verbunden ist,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen- gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -0CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH2-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver¬ knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder Cι__2-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
wobei die Verbindungen
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6, 7, 8,9-tetrahydro- 5H-pyrrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6,7,8, 9-te- trahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on, 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3-(6, 7,8,9-te- trahydro-5H-pyrido[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6,7,8, 9-te- trahydro-5H-pyrazino[2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on und
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
vom Schütze ausgeschlossen sind.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
Xi und X3 jeweils ein Stickstoffatom sowie X2 eine Methingrup¬ pe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2- oder -CH=CH-Gruppe oder eine -CH2C0-Gruppe, wobei die Methylengruppe der -CH2CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom ver¬ knüpft sein muß, das mit dem benachbarten heteroaromatischen Ring verbunden ist,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen- gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -0CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH2-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver¬ knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C]__2-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
wobei die Verbindungen
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6, 7,8, 9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on und
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
vom Schütze ausgeschlossen sind.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(a) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on und
(b) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -1- (7-methyl-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2,4-dion
sowie deren Salze. Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
A in der
A, D, E, R und Xj. bis X3 wie eingangs definiert sind und F' eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt.
Beispielsweise können funktioneile Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Amidine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert.Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Car¬ boxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydro¬ genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig- säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge¬ mische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri¬ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs¬ mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Iso- propanol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Was- ser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bedeutet F' in einer Verbindung der Formel II eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwe¬ felsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lö¬ sungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
Bedeutet F' in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol- sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor¬ säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbe- digungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbo- nylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyliminogruppen in die ent¬ sprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden. Bedeutet F' in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu¬ ierte Ethylengruppe darstellt:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
in der
D, E, F, R und X]_ bis X3 wie eingangs definiert sind, einer der Reste U^ oder O*2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste Uι_ oder u*2 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, an die zusätzlich endständig eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen¬ atom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, gebunden ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl¬ formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kaiium-tert.buty- lat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphospin/Azo- dicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu¬ ierte Ethylengruppe darstellt:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
A
Figure imgf000013_0001
in der
D, E, F, R und Xi bis X3 wie eingangs definiert sind und A' eine gegebenenfalls durch ein Methylgruppe substituierte Ethenylengruppe darstellt.
Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegen¬ wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz¬ säure oder unter Zusatz eines Salzes der Essigsäure wie des Ka¬ liumsalzes bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Enthält eine eingesetzte Verbindung der allge¬ meinen Formel IV eine N-Benzyl- oder O-Benzylgruppe, so kann diese während der Hydrierung gleichzeitig in ein Wasserstoff¬ atom übergeführt werden.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu¬ ierte Ethenylengruppe darstellt: Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in der
D, E, F, R und X]_ bis X3 wie eingangs definiert sind, einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U3 oder U4 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, in der zwei endstän¬ dige Wasserstoffatome jeweils durch eine C]__3-Alkoxygruppe ersetzt sind, darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Toluol vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefel¬ säure oder p-Toluolsulfonsäre bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 160°C, durchgeführt .
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0002
in der
A, D, F, E und X^_ bis X3 wie eingangs definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel Zi - Ri , (VII )
in der
R^ eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe und
Z^ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureester- gruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy- gruppe, oder
∑ι zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes
Rl ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel VII, in der 2χ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweckmäßiger¬ weise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dime- thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na- triumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegen¬ wart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropyl- amin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungs¬ mittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Die reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel VII wird in Gegenwart eines komplexen Me¬ tallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natri- umcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungska¬ talysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/- Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt. f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgrup¬ pen substituierte -CH2C0- oder -COCH2-Gruppe darstellt:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil¬ deten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
in der
D, E, F, R und Xi bis X3 wie eingangs definiert sind, einer der Reste U5 oder Ug ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U5 oder Ug eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Z2-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Ha¬ logenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aryl- alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydro¬ xy-, Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Chlorbenzol, Dioxan, Dirnethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Ge¬ genwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium- tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenyl- phosphin/Azodicarbonsäure-diethylester, Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N' -Carbonyldiimidazol bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 160°C, durchgeführt. g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine 1,4-Piperidinylengruppe und E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe darstellen.-
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
in der
A, R und X]_ bis X3 wie eingangs definiert sind und
D' eine 4-Piperidinylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3-E'-F , (XII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
E' '-F , (XIII)
in denen
F wie eingangs definiert ist,
E' eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe,
E' ' eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethenylengruppe und
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z.B. ein Chlor-, Brom¬ oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluol¬ sulfonyloxygruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di¬ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenfalls in Gegenwart eins wasserentziehendeε Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor¬ zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetoni¬ tril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dirnethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrium¬ hydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diiso- propylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird die Um¬ setzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid bei Temperaturen zwi¬ schen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Cι_4~Alkoxycarbonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
in der
D, E, R und X^_ bis X3 wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktions¬ fähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R2 , (XV) in der
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV kommen beispielsweise deren Säurechloride, Säure- azide, gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Kohlensäuremonoester, deren Imidazolide und deren Ester wie deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylester wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Phenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylester in Betracht.
Die Umsetzung einer Carboxyverbindung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen¬ chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te¬ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder beson¬ ders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allgemei¬ nen Formel XV gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salz¬ säure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, ThionylChlo¬ rid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gege¬ benenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N" -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkoh- lenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechende Alkoxycarbonylverbindung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XV wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe¬ raturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, welche eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die katalytische Hydrierung erfolgt vorzugsweise mit Wasser¬ stoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz¬ säure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise je¬ doch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Was¬ serstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.But- oxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl- oder Methylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig¬ säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge¬ genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy¬ droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla¬ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig¬ säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er¬ folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö¬ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs¬ mittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure- 1-chloralkylestern wie Chlorameisensäure-1-chlorethylester vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie l, 8-Bis- (dimethyl- amino) -naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methy¬ lenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Tempe¬ raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nachfolgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwen¬ deten Alkohols. Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise eis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans- Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen eis-/trans-Gemi¬ sche durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Ra- cematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Al- linger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asym¬ metrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-che¬ mischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan¬ tiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz- gemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Lös¬ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De¬ rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak¬ tive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandel- säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorga nischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier¬ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansul- fonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernstein¬ säure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba¬ sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy¬ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele) .
So wird beispielsweise in "The Organic Chemistry of Heterocyc- lic Compounds", Band 37, von C. Temple, Jr., Verlag John Wiley & Sons, 1981, in den Kapiteln 13, 14 und 19 die Herstellung von entsprechenden Triazol-Verbindungen beschrieben.
In Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band E4, von H. Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983, wird beispielsweise ab Seite 368 die Herstellung von entsprechenden cyclischen Harn¬ stoffVerbindungen beschrieben. Außerdem wird im gleichen Band ab Seite 355 beispielsweise auch die Herstellung von entspre- chenden gegebenenfalls als Ausgangsverbindungen benötigten of- fenkettigen HarnstoffVerbindungen beschrieben.
So erhält man beispielsweise ein entsprechendes cyclisches Harnstoffderivat durch Cyclisierung eines entsprechend sub¬ stituierten Harnstoffs, welcher seinerseits durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einem entsprechenden Isocyanat erhalten wird, oder durch Umsetzung eines entsprechend substi¬ tuierten Diamins mit einem Kohlensäurederivat wie Phosgen oder
ein entsprechendes Triazolonderivat durch Cyclisierung eines entsprechenden Semicarbazids, welches seinerseits durch Um¬ setzung eines entsprechenden Isocyanats mit einem entspre¬ chenden Hydrazid erhalten wird.
In den so erhaltenen cyclischen Ausgangsverbindungen bzw. be¬ reits in den für ihre Herstellung erforderlichen Ausgangsver¬ bindungen kann eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe mit¬ tels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls vorhandene Carboxylgruppe in eine Estergruppe übergeführt wer¬ den.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Benzazepinderi¬ vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvol¬ le pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungs¬ hemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metasta¬ senhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht: 1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [ (carboxy)methyl] -2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4, 214.245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Li¬ gand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintilla- tionszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz be¬ stimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf ab- zentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 ver¬ dünnt. 750 μl werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl Testsubstanzlösung, 50 μl 14C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 100 μl BIBU 52 (Endkonzentra¬ tion: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szintillator und 25 μl 5N HC1 versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentra¬ tion für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt. 2. Antithrombotische Wirkung:
Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 17£, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.
Collagen-induzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen¬ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub¬ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei¬ gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge- schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density" .
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve er¬ gibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 be¬ stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical densi¬ ty" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse
Substanz Fibrinogen- Hemmung der
(Beispiel Nr. ) Bindungstest Plattchenaggregation
IC50[nM] EC50 [nM]
2 11 100
2(3) 15 81
2(1) 250 310
2(2) 1000 2300
5(1) 17 110
6(1) 77 290
6(2) 19 210
6(3) 18 71
2(6) 31 230
6(10) 32 130
6(12) 13 450
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zeil-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoffde¬ rivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver¬ träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhei¬ ten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Throm¬ bosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch be¬ dingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler An- gioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen. Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An- tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder meh¬ reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmit¬ teln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokri¬ stalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly- kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb¬ liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap¬ seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:
Herstellung der Ausgangsprodukte:
Beispiel I
N- (2,2-Dirnethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] - cyclohexyl] -N' - (7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] - azepin-2-yl) -harnstoff
Zu 13.3 g N,N' -Carbonyldiimidazol und 7.62 g Imidazol in 110 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff 13.3 g 2-Amino- 7-methyl-6,7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin (siehe EP-A-0, 047,412, als Dihydrochlorid) in 90 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach einer Stunde Rühren werden 22.4 g N- (2, 2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -amin (siehe WO-96/05194, als Semifumarat) in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird 3 Stunden bei 70°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge¬ misch wird eingeengt, der Rückstand in 500 ml Essigester auf¬ genommen, dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung ge¬ waschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 37.1 g eines Öl, das ohne Reinigung umgesetzt wird. Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 20:50:20:2)
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N- (2,2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N' - (7-benzyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino- [2,3-d]azepin-2-yl) -harnstoff
Schmelzpunkt: 127-131°C
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:2)
(2) N- (2, 2-Diethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N' - (7-ethyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido- [2,3-d]azepin-3-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1, 1' -Carbonyl-di- (1,2, 4-triazol) Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:10:1)
(3) N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N' - (7-ethyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido- [3,4-d]azepin-3-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1,1' -Carbonyl-di- (1,2,4-triazol) Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:1)
(4) N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N' - (7-benzyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido- [2,3-d]azepin-2-yl) -harnstoff
Rf-Wert: 0,79 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:1)
(5) N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- [4- [ (ethoxycarbonylmethyl)oxy] - phenyl] -N' - (7-ethyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] aze- pin-2-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1,1' -Carbonyl-di- (1,2,4-triazol) ; das einge¬ setzte N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- [4- [ (ethoxycarbonylmethyl)oxy] - phenyl]amin [Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 8:2)] wird durch Umsetzung von 4-Aminophenyl-oxyessigsäure- ethylester mit Bromacetaldehyd-diethylacetal in Dimethylform- amid in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin erhalten. Rf-Wert: 0,27 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester =
8:2)
(6) N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- [trans-4- [ (methoxycarbonylmethyl) - oxy]cyclohexyl] -N' - (7-methyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino- [2,3-d]azepin-2-yl) -harnstoff
Das eingesetzte N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- [trans-4- [ (methoxy¬ carbonylmethyl)oxy] cyclohexyl] -amin [Rf-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6:4)] wird aus (trans-4-Aminocyclohexyl) -oxyessigsäure-methylester- hydrochlorid durch Benzylierung (Benzaldehyd, N-Ethyl-diiso¬ propylamin, Wasserstoff in Methanol in Gegenwart von Raney- Nickel) , Umsetzung mit Bromacetaldehyd-diethylaeetal (Acetoni¬ tril, N-Ethyl-diisopropylamin, Kaliumjodid, 18-Krone-6) und anschließender Entbenzylierung (Methanol; Wasserstoff, Palla¬ diumhydroxid) hergestellt
Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wä߬ riges Ammoniak = 90:10:2)
(7) N- (l-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -N- (2, 2-diethoxy- ethyl) -N' - (7-methyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] aze- pin-2-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1, 1' -Carbonyl-di- (1, 2, 4-triazol) Das eingesetzte N- (l-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) - N- (2, 2-diethoxyethyl) -amin [Rf-Wert: 0,48 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6:4)] wird durch reduktive Aminierung von l-tert.Butyloxycarbonyl-4-pi- peridon mit Aminoacetaldehyd-diethylacetal hergestellt Rf-Wert: 0,69 (Kieselgel,- Methylenchlorid/Methanol/konz . wä߬ riges Ammoniak = 90:10:2)
(8) N- (2, 2-Dimethoxyethyl) -N- [cis-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N' - (7-benzyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyra- zino [2, 3-d] azepin-2-yl) -harnstoff
Schmelzpunkt: 104-107°C
(9) N- (l-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -N- (2, 2-diethoxy- ethyl) -N' - (7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] aze- pin-2-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1, 1 ' -Carbonyl-di- (1, 2, 4-triazol) Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wä߬ riges Ammoniak = 90:10:1)
(10) N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- [trans-4- [ (methoxycarbonylme¬ thyl) oxy] cyclohexyl] -N' - (7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-py- razino[2, 3-d] azepin-2-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1, 1 ' -Carbonyl-di- (1, 2, 4-triazol) Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) (11) N- (2-Hydroxyethyl) -N- [4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl]phe¬ nyl] -N1 - (7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin- 2-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1,1■ -Carbonyl-di- (1,2,4-triazol) Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 4:1:0,1)
(12) N- (1,l-Dimethoxy-2-propyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycar¬ bonyl)ethyl] -cyclohexyl] -N' - (7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H- pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1, 1' -Carbonyl-di (1,2,4-triazol) Das eingesetzte N- (1, l-Dimethoxy-2-propyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -amin [Rf-Wert: 0,74 (Kie¬ selgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 90:10:1) wird durch reduktive Aminierung von 4- [2- (Methoxycar¬ bonyl)ethyl] cyelohexanon mit 1, l-Dimethoxy-2-propylamin erhal¬ ten.
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:1)
(13) N- (1, l-Dimethoxy-2-propyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbo¬ nyl)ethyl] cyclohexyl] -N1 - (7-methyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyra- zino[2, 3-d]azepin-2-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1,1' -Carbonyl-di- (1,2,4-triazol) Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:1)
(14) N- (2-Hydroxy-1-propyl) -N- [trans-4- [2- (methyloxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N' - (7-methyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyra- zino[2,3-d]azepin-2-yl) -harnstoff
Durchführung mit 1,1' -Carbonyl-di- (1,2,4-triazol) Das eingesetzte N- (2-Hydroxy-1-propyl) -N- [trans-4- [2- (methoxy¬ carbonyl)ethyl] cyclohexyl] -amin [Rf-Wert: 0,22 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 98:2)] wird durch reduktive Aminie¬ rung von 4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyelohexanon mit 2-Hy- droxypropylamin erhalten. Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:1)
Beispiel II
2-Amino-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin
Zu 186.0 g l-Benzyl-2,3, 6, 7-tetrahydro-4,5-bis(trimethylsilyl- oxy)azepin (Finch, N. et al., J. Org. Chem. .42, 3933 (1977)) in 1.7 1 Dioxan und 162 g Pyridin werden bei einer Innentem¬ peratur von 10-13°C in etwa 45 Minuten 81.6 g Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten bei 8-12°C Innen¬ temperatur nachgerührt und dann unter Eiskühlung zu einer ge¬ rührten Mischung aus 74.6 g Aminoacetamidin-dihydrochlorid (hergestellt aus 2-Benzyloxycarbonylamino-acetamidin-hydro- chlorid (Mengelberg, Chem. Ber. £2., 1185 (1956) durch kataly- tische Hydrierung in Methanol in Gegenwart von Salzsäure und Palladium/Kohle) ) , 1 1 Wasser und 1 kg zerstossenem Eis gege¬ ben. Dieses Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff ohne wei¬ tere Kühlung 6 Stunden gerührt und dann über Nacht stehenge¬ lassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 1 1 tert.- Butyl-methylether gerührt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird unter Rühren mit 1 1 Essigester versetzt, portions¬ weise 200 g Kaliumcarbonat eingetragen und mit etwa 6 g Na- triumdithionit versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0.5 1 Koch¬ salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einmal mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Nach Reinigung über das Maleinsäure-Salz wird mit Natronlauge die freie Base isoliert. Ausbeute: 73,7 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 117-120°C Beispiel III
(7-Ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d] azepin-2-yl) - aminoessigsäure-ethylester
2.7 g 2-Amino-7-ethyl-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] - azepin werden unter Eiskühlung und Rühren mit 3.88 g 70%iger Perchlorsäure versetzt. Dann werden 1.45 g 40%iges Glyoxal in 10 ml Ethanol zugefügt und 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird im Eisbad abgekühlt, mit Methylenchlorid versetzt und mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Der Feststoff wird abgesaugt, die organische Phase des Filtrats abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Ethanol (99:1) gereinigt. Ausbeute: 430 mg (15 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-188°C
Analog Beispiel III wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (7-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-
2-yl) -aminoessigsäure-ethylester
Schmelzpunkt: 115-117°C
Rf-Wert: 0,43 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Beispiel IV
1- (4-Piperidinyl) -3- (7-methyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino- [2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on
2.2 g 1- (4-Piperidinyl) -3- (7-methyl-6,7, 8,9-tetrahydro-5H-py- razino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol-2-on werden in 50 ml Me¬ thanol bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 2.5 Tage in Gegenwart von insgesamt 1.5 g Palladium auf Kohle (Zugabe in 3 Portionen) hydriert. Anschlißend wird vom Katalysator ab¬ gesaugt und eingedampft. Ausbeute: 2.0 g (90 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,19 (Aluminiumoxid; Methylenehlrid/Methanol = 95:5)
Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1- (4-Piperidinyl) -3- (7-ethyl-6,7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyra- zino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel V
1- (4-Piperidinyl) -3- (7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino- [2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol-2-on
4.0 g N- (l-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-dieth- oxyethyl) -N' - (7-methyl-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] - azepin-2-yl) -harnstoff und 35 ml Trifluoressigsäure werden 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit 15 N Natronlauge auf pH 12-13 gestellt und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Rohausbeute: 2,8 g,
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:2)
-^
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1- (4-Piperidinyl) -3- (7-ethyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyra- zino[2,3-d] azepin-2-yl) -3H-imidazol-2-on
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:1) Beispiel VI
2-Amino-7-benzyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido [2, 3-d] azepin
Hergestellt durch Umsetzung von 2-Chlor-7-benzyl-6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrido[2, 3-d] azepin mit Ammoniumtetrachlorzinkat bei 230°C.
Schmelzpunkt: 79-87°C
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 10:1:0,1)
a) 2-Chlor-7-benzyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[2, 3-d] azepin Hergestellt durch Umsetzung von 2-Hydroxy-7-benzyl-6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrido[2, 3-d] azepin-dihydrochlorid mit Phosphor- oxychlorid bei 140°C.
Schmelzpunkt: 77-79°C
b) 2-Hydroxy-7-benzyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[2, 3-d] aze¬ pin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonyl-7-benzyl-6, 7, 8, 9- tetrahydro-5H-pyrido [2, 3-d] azepin durch Behandeln mit Salz¬ säure bei 180°C. Schmelzpunkt: 260-271°C
c) 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonyl-7-benzyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H- pyrido[2, 3-d] azepin
Hergestellt aus l-Benzyl-hexahydro-azepin-4-on mit Amei- sensäureethylester und Malonsäureethylester-amid in Gegenwart von Natriumhydrid. Schmelzpunkt: 181-183°C Beispiel VII
3-Amino-7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido [2 , 3-d] azepin
Hergestellt aus 3-Amino-2-chlor-7-ethyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H- pyrido [2, 3-d] azepin durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-dichlorid in Methanol.
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90.-10:1)
a) 3-Amino-2-chlor-7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido- [2, 3-d] azepin
Hergestellt aus 3-Amino-2-hydroxy-7-ethyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro- 5H-pyrido [2, 3-d] azepin durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid bei 150°C. Schmelzpunkt: 260-265°C (als Dihydrochlorid)
b) 3-Amino-2-hydroxy-7-ethyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrido- [2 , 3-d] azepin
Hergestellt aus 3-Aminocarbonyl-2-hydroxy-7-ethyl-6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrido [2, 3-d] azepin durch Umsetzung mit Kaliumhy¬ droxid/Brom. Schmelzpunkt: 165-175°C
c) 3-Aminocarbonyl-2-hydroxy-7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-py- rido [2, 3-d] azepin
Hergestellt aus 3-Cyan-2-hydroxy-7-ethyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro- 5H-pyrido [2, 3-d] azepin durch Behandlung mit Polyphosphorsäure bei 120°C. Schmelzpunkt: 265-270°C
d) 3-Cyan-2-hydroxy-7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido- [2, 3-d] azepin
Hergestellt aus l-Ethyl-hexahydro-azepin-4-on durch Umsetzung mit Ameisensäureethylester und Cyanacetamid in Gegenwart von Natriumhydrid. Schmelzpunkt: 210-220°C Beispiel VIII
3-Amino-7-ethyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin
Hergestellt aus 3-Chlor-7-ethyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyri- do[3,4-d]azepin durch Umsetzung mit Ammoniumtetrachlorozinkat bei 220°C. Schmelzpunkt: 107-110°C
a) 3-Chlor-7-ethyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d] azepin Hergestellt aus 3-Hydroxy-7-ethyl-6,7, 8,9-tetrahydro-5H-pyri- do[3,4-d]azepin-dihydrochlorid durch Umsetzung mit Phosphor- oxychlorid bei 130°C.
b) 3-Hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]aze¬ pin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-7-ethyl-6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrido[3,4-d] azepin durch Behandlung mit Salzsäure bei 130°C. Schmelzpunkt: 220-230°C
c) 4-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-7-ethyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H- pyrido[3,4-d]azepin
Hergestellt aus 4-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-7-benzyl-2-oxido- 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin durch Hydrierung in Ethanol bei 130°C in Gegenwart von Raney-Nickel. Schmelzpunkt: 121-126°C
d) 4-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-7-benzyl-2-oxido-6, 7,8, 9-tetra- hydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin
Hergestellt aus l-Benzyl-4-chlor-5-hydroxyiminomethyl-2,3,6,7- tetrahydro-lH-azepin durch Umsetzung mit Malonsäurediethyl- ester in Gegenwart von Natriumhydrid und katalytischer Mengen Kupfer- (I) -bromid bei 100°C. Schmelzpunkt: 98-105°C e) l-Benzyl-4-chlor-5-hydroxyiminomethyl-2, 3,6, 7-tetrahydro- lH-azepin
Hergestellt durch Umsetzung von l-Benzyl-4-chlor-5-formyl- 2, 3, 6, 7-tetrahydro-lH-azepin-hydrochlorid mit Hydroxylamin- hydrochlorid in Ethanol bei 30°C. Schmelzpunkt: 138-145°C
f) l-Benzyl-4-chlor-5-formyl-2, 3,6, 7-tetrahydro-lH-azepin-hy- drochorid
Hergestellt aus l-Benzyl-hexahydro-azepin-4-on-hydrochlorid durch Umsetzung mit Dimethylformamid/Phosphoroxychlorid in Me¬ thylenchlorid bei 20-35°C. Schmelzpunkt: 205-215°C
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7, 8, 9- tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on- methansulfonat
19.0 g 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazoli- din-2-on x 1 H20 werden zu einer Mischung von 4,39 g Methan¬ sulfonsäure und 10 ml Wasser gegeben. Es werden weitere 20 ml Wasser zugefügt und bei 60°C bis zur Auflösung des Feststoffs gerührt. Es werden ca. 100 ml Aceton zugegeben, rasch fil¬ triert und das Filtrat mit 500 ml Aceton versetzt. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Eisbad abge¬ kühlt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 18,76 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: 246°C
Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 53,10 H 7,09 N 14.07 S 6,44 Gef.: 53,04 7,10 13,98 6,12
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on-hydrochlorid Durchführung mit Salzsäure Schmelzpunkt: ca. 290°C (Zers.)
Ber.: C 57,59 H 7,36 N 15.99 Cl 8,09 Gef.: 57,42 7,45 15,71 8,52 Beispiel 2
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7,8, 9-te- trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on x 1 H20
Zu 17.05 g 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] - 3- (7-methyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) - imidazolidin-2-on in 300 ml Tetrahydrofuran werden 120 ml IN Natronlauge gegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsge¬ misch wird filtriert und der Tetrahydrofuran-Anteil des Fil- trats im Vakuum entfernt. Die verbleibende wäßrige Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit 2N Salzsäure in pH-Wert von 6.5 ein¬ gestellt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 14,74 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 260°C (Zers.) Ber.: C 60,12 H 7,93 N 16.69 Gef.: 60,11 7,97 16,53
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-ethyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrido[2, 3-d]azepin-3-yl) -imidazolidin-2-on x 1 H20.
Schmelzpunkt: 243-250°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(2) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-ethyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin-3-yl) -imidazolidin-2-on Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) (3) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-tetrahy- dro-5H-pyrido[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: ab 265°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 65,26 H 7,82 N 14,50 Gef.: 65,07 7,91 14,30
(4) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-benzyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on
Schmelzpunkt: 211-214°C
Ber.: C 67,90 H 7,39 N 14,66
Gef.: 68,01 7,45 14,47
(5) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6,7, 8,9-tetrahy- dro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: ab 290°C (Zers.)
Ber . : C 62 , 00 H 7 , 54 N 18 , 07 Gef . : 61 , 91 7 , 52 18 , 13
(6) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6, 7, 8, 9-tetra- ydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol-2-on Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(7) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on x 0,5 H20
Schmelzpunkt: ca. 290°C (Zers.; ab 250°C Sintern) Ber.: C 61,27 H 7,40 N 17,14 Gef.: 61,18 7,64 17,01 (8) 1- [cis-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino [2 ,3-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on x 1.2 H20
Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 59,61 H 7,96 N 16,55 Gef.: 59,89 7,90 16,34
(9) 1- [cis-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6,7,8,9-tetrahy- dro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on x 0.3 H20 Schmelzpunkt: 278°C (Zers.)
Ber. : C 61,19 H 7,52 N 17,84
Gef. : 61,17 7,51 17,73
(10) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -1- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -4-methyl- imidazolidin-2-on x 2 H20
Schmelzpunkt: 182-184°C
Ber. : C 59,33 H 8,44 N 15,04
Gef. : 59,51 8,50 14,70
(11) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -4-methyl-3H- imidazol-2-on
Rf-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Beispiel 3
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on
19.3 g 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7- methyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H- imidazol-2-on werden in 500 ml Methanol bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 20 Stunden in Gegenwart von 10 g Palladium auf Kohle (10 % Palladium) hydriert. Das Reaktions- gemisch wird auf dem Dampfbad erhitzt, filtriert und das Fil¬ trat eingeengt.
Ausbeute; 17.7 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: 136-142°C
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:2)
Eine Probe wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid¬ säule mit Methylenchlorid/Methanol (99,5:0,5) gereinigt. Schmelzpunkt: 145-154°C Ber.: C 63,59 H 8,00 N 16,85 Gef. : 63,74 8,00 16,67
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imida- zolidin-2-on
Hergestellt aus Verbindung des Beispiels 4(1) in Gegenwart von
Kaliumacetat und Isolierung der freien Base
Schmelzpunkt: 154-158°C
Ber.: C 62,82 H 7,78 N 17,44
Gef.: 63,10 7,82 17,32
Bei vorzeitigem Abbruch der Hydrierung der Verbindung des Bei¬ spiels 4(1) erhält man die Verbindung
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl)cyclohexyl] -3- (6, 7, 8, 9- tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol-2-on Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 20:50:20:2)
(2) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-3-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 120-124°C Ber . : C 67 , 26 H 8 , 47 N 13 , 07
Gef . : 67 , 21 8 , 46 12 , 80
(3) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7- ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin-3-yl) -imidazo- lidin-2-on x 0,4 H2O
Schmelzpunkt: 106-110°C
Ber.: C 66,15 H 8,51 N 12,86
Gef.: 66,15 8,41 12,44
(4) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
Durchführung mit Palladium auf Kohle und Palladiumhydroxid auf Kohle.
Schmelzpunkt: 143-160°C
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(5) 1- [4- [ (Ethoxycarbonylmethyl)oxy]phenyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazo- lidin-2-on
Schmelzpunkt: 175-177°C
(6) 1- [trans-4- [ (Methoxycarbonylmethyl)oxy] cyclohexyl] -3- (7- methyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 118-120°C
(7) 1- [cis-4- [2- (Methoxycarbonylethyl)cyclohexyl] -3- (6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: 124-134°C
Ber.: C 62,82 H 7,78 N 17,44 Gef.: 62,86 7,75 17,56 (8) 1- [1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1)
(9) 1- [trans-4- [ (Methoxycarbonylmethyl) oxy] cyclohexyl] -3- (7- ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,71 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1)
(10) 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -1- (7- ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -4-me- thyl-imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1)
(11) 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -1- (7-me- thyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d] azepin-2-yl) -4-me- thyl-imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige. wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Beispiel 4
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on
In eine Lösung von 35.0 g N- (2, 2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -N1 - (7-methyl-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -harnstoff in Metha¬ nol werden unter Eiskühlung und Rühren 37 g Salzsäuregas ein¬ geleitet . Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktions¬ gemisch wird zur Trockne eingeengt, in 300 ml Eiswasser gelöst und mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser und Diethyl- ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 15,45 g (50 % der Theorie), Schmelzpunkt: 121-126°C
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 20:50:20:2)
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) l- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7- benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H- imidazol-2-on-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 225-227°C (Zers.)
(2) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d] azepin-3-yl) -3H- imidazol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure. Schmelzpunkt: 117-124°C
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 90:10:1)
(3) l- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7- ethyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin-3-yl) -3H-imi- dazol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure.
Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 99:1)
(4) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-ben- zyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imida- zol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure Schmelzpunkt: 141-148°C
Rf-Wert: 0,17 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) (5) 1- [4- [ (Ethoxycarbonylmethyl)oxy]phenyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3-imidazol- 2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure. Schmelzpunkt: 157-159°C
(6) 1- [trans-4- [ [Methoxycarbonylmethyl)oxy] cyclohexyl] -3- (7- methyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -3H- imidazol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure. Schmelzpunkt: 127-130°C
(7) 1- [cis-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-me- thyl-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] azepin-2-yl) -3H- imidazol-2-on
Schmelzpunkt: 123-126°C
(8) 1- [trans-4- [ (Methoxycarbonylmethyl)oxy]cyclohexyl] -3- (7- ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -3H- imidazol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure
Rf-Wert: 0,48 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(9) 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (7- ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -4-me- thyl-3H-imidazol-2-on
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1)
(10) 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (7-me- thyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -4-me- thyl-3H-imidazol-2-on
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1) Beispiel 5
l- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on
10.7 g l- [trans-4- [2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazo- lidin-2-on-acetat (Rohprodukt des Beispiels 3(1)), 10 ml Was¬ ser, 7.5 ml Ameisensäure und 2.2 ml 37%ige Formalinlösung werden 4 Stunden bei 70°C gerührt. Es werden weitere 0.5 ml Formalinlösung zugegeben und weitere 1.5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Toluol gerührt und erneut zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 13,5 g Rohprodukt, das direkt zur Synthese der Verbindung des Beispiels 2 eingesetzt wird. Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 20:50:20:2)
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on-dihydrochlorid x 2 H20
Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0,35 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 51,86 H 7,52 N 11,00 Cl 13,92 Gef.: 51,94 7,48 10,93 14,21
(2) l- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-me- thyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imi- dazol-2-on x 0.5 H20
Durchführung mit Formaldehyd/Natriumcyanborhydrid Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz . wä߬ riges Ammoniak = 20:50:20:2) Ber.: C 62,54 H 7,63 N 16,57 Gef. : 62.60 7,52 16,50
(3) 1- [cis-4- [2-Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on Schmelzpunkt: 115-121°C
Beispiel 6
3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (7-ethyl-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2, 4- dion-hydrochlorid x 0,5 H20
500 mg 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] - 1- (7-ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) - imidazolidin-2, 4-dion werden unter Erhitzen bis auf 50°C in 10 ml 3N Salzsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Aceton verrührt, abgesaugt, mit Aceton und Di- ethylether gewaschen und bei 30°C getrocknet. Ausbeute: 500 mg (94 % der Theorie) , Schmelzpunkt: ab 285°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 55,63 H 7,00 N 14,74 Cl 7,46 Gef. : 56,04 6,93 14,48 7,71
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [4- [ (Carboxymethyl) oxy]phenyl] -3- (7-ethyl-6, 7, 8, 9-tetra- hydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on x 1,75 HC1 x H20 Schmelzpunkt: >250°C Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 51,13 H 5,87 N 14,20 Cl 12,58 Gef.: 51,52 5,86 14,13 12,54
(2) 1- [trans-4- [ (Carboxymethyl)oxy] cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(3) 1- [1- (2-Carboxyethyl)piperidin-4-yl] -3- (7-methyl-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on- trihydrochlorid
Schmelzpunkt: ab 247°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(4) 1- [1- (l-Carboxy-2-propyl)piperidin-4-yl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on-trihydrochlorid
Schmelzpunkt: 233-234°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(5) 1- [1- (2-Carboxy-l-propyl)piperidin-4-yl] -3- (7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on-trihydrochlorid
Schmelzpunkt: ab 190°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(6) 1- [1- (2-Carboxy-l-propyl)piperidin-4-yl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on-trihydrochlorid
Rf-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß- rige Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: (M+H) + = 431
(7) 1- [l- (l-Carboxy-2-propyl)piperidin-4-yl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on-trihydrochlorid
Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: (M+H)+ = 431
(8) 1- [1- (2-Carboxyethyl)piperidin-4-yl] -3- (7-ethyl-6,7, 8, 9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on- trihydrochlorid
Schmelzpunkt: 274-280°C
(9) 1- [trans-4- [ (Carboxymethyl)oxy] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 223-225°C Massenspektrum: M+ = 417
(10) 1- [4- (2-Carboxyethyl)phenyl] -3- (7-ethyl-6,7, 8,9-tetrahy- dro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on x 1,4 HCl x 2 H20
Schmelzpunkt: 280-283°C
Ber.: C 53,21 H 6,58 N 14,10 Cl 10,00
Gef.: 53,68 6,63 13,96 10,20
(11) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -4-methyl- imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 415 (12) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2,4-dion-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 55,81 H 6,69 N 15,50 Cl 7,84 Gef.: 55,80 6,72 15,32 7,97
(13) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -4-methyl- imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Beispiel 7
3- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli- din-2,4-dion
830 mg (7-Ethyl-6,7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin- 2-yl) -aminoessigsäure-ethylester und 670 mg [trans-4- [2- (Meth¬ oxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] isocyanat werden unter Stickstoff 1 Stunde in einem 160°C heißen Ölbad erhitzt. Nach 1 Stunde werden nochmals 700 mg des Isocyanats zugesetzt und weitere 3 Stunden erhitzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird der Rückstand in 20 ml Toluol mit einer Spatelspitze Kalium-tert.butylat versetzt und für eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt mit einigen Tropfen Eis¬ essig versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chroma¬ tographie über eine Aluminiumoxidsäule mit Methylenchlorid und anschließender Kristallisation aus Methanol gereinigt. Ausbeute: 0.8 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168-170°C
Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/Ammoniak
= 20:50:20:2) Ber. : C 62,28 H 7,50 N 15,79
Gef . : 62,15 7,40 15,98
Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -1- (7-me- thyl-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imi- dazolidin-2,4-dion
Schmelzpunkt: 121-123°C
Ber.: C 60,76 H 7,32 N 16,10
Gef.: 60,97 7,28 15,96
Beispiel 8
1- [1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl] -3- (7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli- din-2-on
600 mg 1- (4-Piperidinyl) -3- (7-methyl-6, 7,8,9-tetrahydro-5H- pyrazino [2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on und 1,35 g Acrylsäureethylester werden in 10 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule mit Cyelohexan/ Methylenchlorid/Methanol = (40:60:1) gereinigt. Ausbeute; 310 mg (40 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 119-121°C
Rf-Wert: 0,36 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Methylenchlorid/ Methanol = 30:70:1)
Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [1- [l- (Ethoxycarbonyl) -2-propyl] -piperidin-4-yl] -3- (7- methyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] azepin-2-yl) -imi- dazolidin-2-on
Durchführung mit Crotonsäureethylester
Rf-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
100:1) (2) 1- [1- [2- (Methoxycarbonyl) -1-propyl] -piperidin-4-yl] -3- (7- methyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d] azepin-2-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
Durchführung mit Methacrylsäuremethylester Rf-Wert: 0,40 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
100:1)
(3) 1- [1- [2- (Methoxycarbonyl) -1-propyl] -piperidin-4-yl] -3- (7- ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2,3-d] azepin-2-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
Durchführung mit Methacrylsäuremethylester
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1)
(4) 1- [1- [1- (Methoxycarbonyl) -2-propyl] -piperidin-4-yl] -3- (7- ethyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
Durchführung mit Crotonsäuremethylester
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1)
(5) 1- [1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2, 3-d] azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on
Schmelzpunkt: 118-120°C
Beispiel 9
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (7-benzyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazoli¬ din-2-on
1.5 g 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d] azepin-2-yl) -imidazoli- din-2-on, 480 mg Benzylchlorid, 520 mg N-Ethyl-diisopropylamin und 100 mg Natriumjodid werden in 20 ml Acetonitril 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt, der Feststoff abge¬ saugt und durch Chromatographie über eine Aluminiumoxidsäule mit Methylenchlorid/Methanol (99:1) gereinigt. Ausbeute: 1.26 g (69 % der Theorie), Schmelzpunkt: 166-168°C Ber.: C 68,41 H 7,58 N 14,24 Gef.: 68,38 7,59 14,18
Beispiel 10
1- [trans-4- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazoli- din-2-on
Zu 1.0 g 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazoli- din-2-on in 30 ml Ethanol wird 10 Minuten lang Salzsäuregas eingeleitet und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird erneut zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0.95 g (93 % der Theorie), Schmelzpunkt: 148-151°C
Beispiel 11
1- [4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl] -3- (7-ethyl-6,7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on
Zu 2.54 g N- (2-Hydroxyethyl) -N- [4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] - phenyl] -N' - (7-ethyl-6,7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]aze- pin-2-yl) -harnstoff in 12.5 ml Acetonitril werden 1,51 g Tri- phenylphosphin und 0.95 ml Azodicarbonsäure-diethylester zuge¬ geben und noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Fest¬ stoff wird abgesaugt, mit wenig Acetonitril gerührt und erneut abgesaugt. Der Feststoff wird mit 20 ml tert.Butyl-methylether verrührt, abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.57 g (23 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 170-172°C
Analog Beispiel 11 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-me- thyl-6, 7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -4-me- thyl-imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: 94-96°C
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel 12
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö¬ sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 13
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö¬ sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 14
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Beispiel 15
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 16
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 17
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430, 0 mg
Herstellung:
(l) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000061_0001
in der
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
Xlf X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei jedoch min¬ destens einer der Reste X]_, X2 oder X3 ein Stickstoffatom dar¬ stellen muß,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N-Gruppe, eine gege¬ benenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH2C0- oder -COCH2-Gruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen- gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -OCH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH2-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver¬ knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C]__4-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-benzyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6, 7, 8, 9-tetrahydro- 5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7,8, 9-te- trahydro-5H-pyrimido[4, 5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on und
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
vom Schütze ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
2. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
Xι_, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei jedoch min¬ destens einer der Reste Xι_, X2 oder X3 ein Stickstoffatom dar¬ stellen muß, A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N-Gruppe, eine gege¬ benenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH2C0- oder -COCH2-Gruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen- gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -0CH2~Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH2-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver¬ knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder Cι_4-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-benzyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrimido[4, 5-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6,7,8, 9-te- trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (6,7, 8, 9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6,7,8,9-te- trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on, l- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (6,7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on und
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
vom Schütze ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
3. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
Xι_ ein Stickstoffatom sowie X2 und X3 jeweils eine Methingruppe oder
X2 ein Stickstoffatom sowie X^ und X3 jeweils eine Methingruppe oder
X3 ein Stickstoffatom sowie X]_ und X2 jeweils eine Methingruppe oder
X]_ und X3 jeweils ein Stickstoffatom sowie X2 eine Methingrup- Pβ,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2- oder -CH=CH-Gruppe oder eine -CH2C0-Gruppe, wobei die Methylengruppe der -CH2CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom ver¬ knüpft sein muß, das mit dem benachbarten heteroaromatischen Ring verbunden ist,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1, 4-Piperidinylen- gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -OCH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -0CH2-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver¬ knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder Cχ_2-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6, 7, 8, 9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7,8, 9-te- trahydro-5H-pyrazino[2,3-d] azepin-2-yl) -imidJazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (6, 7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6,7, 8, 9-te- trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on und
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on vom Schütze ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
4. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
Xi und X3 jeweils ein Stickstoffatom sowie X2 eine Methingrup¬ pe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2- oder -CH=CH-Gruppe oder eine -CH2C0-Gruppe, wobei die Methylengruppe der -CH2CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom ver¬ knüpft sein muß, das mit dem benachbarten heteroaromatischen Ring verbunden ist,
D eine l,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen- gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -0CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -0CH2-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver¬ knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder Cι_2-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6,7,8, 9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6,7,8,9-te- trahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on, 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -3H-imidazol- 2-on und
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (7-ethyl- 6,7,8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2, 3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
vom Schütze ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
5. Folgende Benzazepinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1:
(a) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on und
(b) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -1- (7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2,4-dion
sowie deren Salze.
6. 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (7-methyl-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on und
dessen Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinterak¬ tionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit¬ tel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000068_0001
in der
A, D, E, R und Xi bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi¬ niert sind und
F* eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu- ierte Ethylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000069_0001
in der
D, E, F, R und Xi bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, einer der Reste U]_ oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U^ oder U2 eine gegebenenfalls durch eine
Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, an die zusätzlich endständig eine nukleophile Austrittsgruppe gebunden ist, cyclisiert wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu¬ ierte Ethylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000069_0002
in der
D, E, F, R und X^ bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
A' eine gegebenenfalls durch ein Methylgruppe substituierte
Ethenylengruppe darstellt, hydriert wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu¬ ierte Ethenylengruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reak¬ tionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000070_0001
in der
D, E, F, R und Xi bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U3 oder U4 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, in der zwei endstän¬ dige Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι_3-Alkoxygruppe ersetzt sind, darstellt, cyclisiert wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000070_0002
in der
A, D, F, E und Xi bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rl , (VII)
in der
Ri eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe und
∑i eine nukleophile Austrittsgruppe oder
Z]_ zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes
Rl ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH2CO- oder -COCH2-Gruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0001
in der
D, E, F, R und X bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, einer der Reste U5 oder Ug ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U5 oder Ug eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Z2-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, cyclisiert wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine 1, 4-Piperidinylengruppe und E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0002
in der
A, R und Xi bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
D' eine 4-Piperidinylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z3 - E ' - F , (XI I )
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
E"-F , (XIII)
in denen
F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
E' eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte
Ethylengruppe,
E' ' eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte
Ethenylengruppe und
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Cι_4-Alkoxycarbonylgruppe darstellt, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
R~G C X3Λ NAv XN - D - E - COOH
\ / A
in der
D, E, R und Xi bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestell¬ ten reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R2 , (XV)
in der
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche eine ungesättigte Kohlenstoff-Koh¬ lenstoff-Bindung enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset¬ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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