KR20210083380A - 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 - Google Patents
하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210083380A KR20210083380A KR1020217019908A KR20217019908A KR20210083380A KR 20210083380 A KR20210083380 A KR 20210083380A KR 1020217019908 A KR1020217019908 A KR 1020217019908A KR 20217019908 A KR20217019908 A KR 20217019908A KR 20210083380 A KR20210083380 A KR 20210083380A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- nitrogen
- sulfur
- oxygen
- Prior art date
Links
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 385
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 101100485279 Drosophila melanogaster emb gene Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 54
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 101100004408 Arabidopsis thaliana BIG gene Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- -1 1,1-dioxotetrahydro thiophen-3-yl Chemical group 0.000 claims description 102
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 99
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 81
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 72
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 57
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 49
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical group C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 33
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 30
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 26
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 8
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 8
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 18
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 92
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 75
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 73
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 71
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 64
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002585 base Substances 0.000 description 43
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 35
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 30
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 27
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- KJASTBCNGFYKSR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enehydrazide Chemical compound NNC(=O)C=C KJASTBCNGFYKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 17
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 13
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- RERYAUXONVNXSK-UHFFFAOYSA-N prop-2-enehydrazide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].N[NH2+]C(=O)C=C RERYAUXONVNXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- NHOLWHQNCDTEHC-ARJAWSKDSA-N propan-2-yl (z)-3-iodoprop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C/I NHOLWHQNCDTEHC-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 11
- YPMUIQDGERASRJ-UPHRSURJSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/N1C=NC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 YPMUIQDGERASRJ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 10
- YACHGFWEQXFSBS-UHFFFAOYSA-N Leptomycin B Natural products OC(=O)C=C(C)CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)C=CCC(C)C=C(CC)C=CC1OC(=O)C=CC1C YACHGFWEQXFSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000010572 basal-like breast carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- YACHGFWEQXFSBS-XYERBDPFSA-N leptomycin B Chemical compound OC(=O)/C=C(C)/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)/C=C(\C)/C=C/C[C@@H](C)/C=C(/CC)\C=C\[C@@H]1OC(=O)C=C[C@@H]1C YACHGFWEQXFSBS-XYERBDPFSA-N 0.000 description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 10
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN=C2N(C)CCCN21 OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VREVSIZDNGOZRO-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1h-1,2,4-triazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NNC=N2)=C1 VREVSIZDNGOZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 8
- ACPFCPULKUGRNE-ARJAWSKDSA-N propan-2-yl (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C/N1C=NC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 ACPFCPULKUGRNE-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 7
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- OWYYZIVORPIBPZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OWYYZIVORPIBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 6
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 5
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 5
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 5
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- RZNOQMNFMSUNQJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-1,2,4-triazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C2=NNC=N2)=C1 RZNOQMNFMSUNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 4
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 102000016878 Hypoxia-Inducible Factor 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010028501 Hypoxia-Inducible Factor 1 Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010066154 Nuclear Export Signals Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- OXXHZTDBNXEEFU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl prop-2-ynoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C#C OXXHZTDBNXEEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 238000011683 zucker rat (lean) Methods 0.000 description 4
- YPMUIQDGERASRJ-OWOJBTEDSA-N (e)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\N1C=NC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 YPMUIQDGERASRJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- HSLXRRPEDWDDQI-UHFFFAOYSA-N 1-aminoazetidin-3-ol Chemical compound NN1CC(O)C1 HSLXRRPEDWDDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWVRAZXRYVXGHA-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxy-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound CC(C)OC1=CC(C#N)=CC(C(F)(F)F)=C1 TWVRAZXRYVXGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJMJMGVFFRSXOG-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperazin-1-amine Chemical compound C1CN(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJMJMGVFFRSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 101001059929 Caenorhabditis elegans Forkhead box protein O Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 101001139130 Homo sapiens Krueppel-like factor 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 108010062228 Karyopherins Proteins 0.000 description 3
- 102000011781 Karyopherins Human genes 0.000 description 3
- 102100020680 Krueppel-like factor 5 Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000579048 Merkel cell polyomavirus Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 3
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEDQCKRCFDIKKK-WAYWQWQTSA-N propan-2-yl (z)-3-[3-[3-propan-2-yloxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C/N1C=NC(C=2C=C(C=C(OC(C)C)C=2)C(F)(F)F)=N1 DEDQCKRCFDIKKK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 3
- IVRLZJDPKUSDCF-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CN=CC=N1 IVRLZJDPKUSDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIEQDFYXVYQLLU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC=N1 QIEQDFYXVYQLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTCVZXATRYXPI-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyrimidin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC(Cl)=N1 NOTCVZXATRYXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- OPAKEJZFFCECPN-XQRVVYSFSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyridin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=CC=3)C=N2)=C1 OPAKEJZFFCECPN-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 2
- IBFDLVHJHUMSAC-UPHRSURJSA-N (z)-3-iodoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/I IBFDLVHJHUMSAC-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZINDLWVBIZZAOY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-pyrazin-2-ylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CN=CC=N1 ZINDLWVBIZZAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNFKVFUZHBVHT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CC=CC=N1 QLNFKVFUZHBVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYPBBPANGVDPSV-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound N1=C(C=NC=C1)C(C(=O)NN)=C SYPBBPANGVDPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CNC1 CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZKHHAOIHXHOSR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C#N)=CC(C(F)(F)F)=C1 CZKHHAOIHXHOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJEHZGKRUGNVDQ-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxy-5-(trifluoromethyl)benzenecarbothioamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(C(N)=S)=CC(C(F)(F)F)=C1 WJEHZGKRUGNVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAZJXPPNSQVEOH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 WAZJXPPNSQVEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIVKIVLHOKWQKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)benzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 UIVKIVLHOKWQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPEKMUWZOZIQCR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1h-1,2,4-triazole Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C2=NNC=N2)=C1 WPEKMUWZOZIQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDJKJPMLWJWQIH-UHFFFAOYSA-M 5-ethylphenazin-5-ium;ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](CC)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 VDJKJPMLWJWQIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000003274 CINCA syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100024310 COMM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000004315 Forkhead Transcription Factors Human genes 0.000 description 2
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000909580 Homo sapiens COMM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000895882 Homo sapiens Transcription factor E2F4 Proteins 0.000 description 2
- 101000775102 Homo sapiens Transcriptional coactivator YAP1 Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010070594 PFAPA syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 102100021783 Transcription factor E2F4 Human genes 0.000 description 2
- 102100031873 Transcriptional coactivator YAP1 Human genes 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 108010091356 Tumor Protein p73 Proteins 0.000 description 2
- 102000018252 Tumor Protein p73 Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 102100023870 YLP motif-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710087130 Zinc finger CCCH-type antiviral protein 1 Proteins 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000009162 epigenetic therapy Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GULVDPYLWVXKGC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(NN)=CN=C21 GULVDPYLWVXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000026082 sterile multifocal osteomyelitis with periostitis and pustulosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000037373 wrinkle formation Effects 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DBBOTJJFLMUEIN-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxothiolan-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1CCS(=O)(=O)C1 DBBOTJJFLMUEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAYIAWJHRUOBC-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC(NN)=NC(C)=N1 HVAYIAWJHRUOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- PNVWNMCAGZBUNK-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)N=C1 PNVWNMCAGZBUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYXYZCSAJZLFEH-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyrimidin-4-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC(Cl)=NC=N1 NYXYZCSAJZLFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- HUZNXLCBRFTURE-UPHRSURJSA-N (z)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-3-iodoprop-2-en-1-one Chemical compound FC1(F)CN(C(=O)\C=C/I)C1 HUZNXLCBRFTURE-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- JCHAWRDHMUSLMM-UPHRSURJSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)N3CC(F)(F)C3)C=N2)=C1 JCHAWRDHMUSLMM-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- MEAIRUIOONRCOW-UTCJRWHESA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)\C=C/N1N=C(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N=C1 MEAIRUIOONRCOW-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- PIYXBGVMDBZULU-PLNGDYQASA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-(5-methylpyridin-2-yl)prop-2-enehydrazide Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NNC(=O)\C=C/N1N=C(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N=C1 PIYXBGVMDBZULU-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- SYXAEYKPVGHBJD-UPHRSURJSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-(6-chloropyrimidin-4-yl)prop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CN=C(Cl)C=3)C=N2)=C1 SYXAEYKPVGHBJD-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- GNOASRZRIFQTCI-ARJAWSKDSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-cyclopropylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC3CC3)C=N2)=C1 GNOASRZRIFQTCI-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- YFTYASDCIKQXIS-ALCCZGGFSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-methyl-n'-(3-methylpyridin-2-yl)prop-2-enehydrazide Chemical compound N=1C=CC=C(C)C=1N(C)NC(=O)\C=C/N(N=1)C=NC=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YFTYASDCIKQXIS-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 1
- KWRCVIGCTSKJIN-DJWKRKHSSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-methyl-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound C=1N=CC=NC=1N(C)NC(=O)\C=C/N(N=1)C=NC=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KWRCVIGCTSKJIN-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- GNSCTGICYXKGHW-XQRVVYSFSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-methyl-n'-pyridin-3-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound C=1C=CN=CC=1N(C)NC(=O)\C=C/N(N=1)C=NC=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GNSCTGICYXKGHW-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- SMHXVEGIERYLDT-HYXAFXHYSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyridin-3-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3C=NC=CC=3)C=N2)=C1 SMHXVEGIERYLDT-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- LIUULZGEOGTGED-UTCJRWHESA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyridin-4-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3C=CN=CC=3)C=N2)=C1 LIUULZGEOGTGED-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- NUCKBVKBQVKPRB-AQPBACSKSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyridin-4-ylprop-2-enehydrazide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3C=CN=CC=3)C=N2)=C1 NUCKBVKBQVKPRB-AQPBACSKSA-N 0.000 description 1
- PBXXAWXVVTXTMW-RQOWECAXSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrimidin-4-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CN=CC=3)C=N2)=C1 PBXXAWXVVTXTMW-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- DXJJFZRJAWNLGX-UPHRSURJSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n-(3-hydroxyazetidin-1-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1C(O)CN1NC(=O)\C=C/N1N=C(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N=C1 DXJJFZRJAWNLGX-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- JCPVNNJDICAZCY-ARJAWSKDSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n-(4-ethylpiperazin-1-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1NC(=O)\C=C/N1N=C(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N=C1 JCPVNNJDICAZCY-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- FTNRWLCDWABQRQ-UPHRSURJSA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n-morpholin-4-ylprop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NN3CCOCC3)C=N2)=C1 FTNRWLCDWABQRQ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- LBNBEOFUOFDIRM-UPHRSURJSA-N (z)-3-[3-[4-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/N1C=NC(C=2C=C(C(Cl)=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 LBNBEOFUOFDIRM-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPXGTVJKEONAHB-SREVYHEPSA-N (z)-n-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NN3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C=N2)=C1 FPXGTVJKEONAHB-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- QBMXHBTUAYYZJQ-YVMONPNESA-N (z)-n-(azepan-1-yl)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NN3CCCCCC3)C=N2)=C1 QBMXHBTUAYYZJQ-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-3-(pentadeca-8,11-dienyl)benzene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DLSSJBVOUGLFKC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(3-methylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound CN(N)C1=NC=CC=C1C DLSSJBVOUGLFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWXDABYFPHXDEY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-pyridin-3-ylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CC=CN=C1 QWXDABYFPHXDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFUHBCPYVDZOS-UHFFFAOYSA-N 1-nitrosoazetidin-3-ol Chemical compound OC1CN(N=O)C1 YDFUHBCPYVDZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- GBCQLGDTLMHVHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,9a-decahydro-1h-benzo[7]annulene Chemical compound C1CCCCC2CCCCC21 GBCQLGDTLMHVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKJIOOPBFWKGTR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C#N)=C1C(F)(F)F SKJIOOPBFWKGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXUOSPREXOACLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-propan-2-yloxy-4-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)pyridine Chemical compound ClC1=NC(OC(C)C)=CC(C2=NNC=N2)=C1 OXUOSPREXOACLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CN=C21 BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11-dienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11,14-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e,13e)-pentadeca-8,11,13-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(e)-pentadec-8-enyl]benzene-1,2-diol;3-pentadecylbenzene-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCCCCC\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.C\C=C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C\C\C=C\CC=C)=C1O QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMUIQDGERASRJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=Cn1cnc(n1)-c1cc(cc(c1)C(F)(F)F)C(F)(F)F YPMUIQDGERASRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNUKEDZAYOEGG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(C(F)(F)F)=C1 AYNUKEDZAYOEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-pentadec-8,11,13-trienyl catechol Natural products CC=CC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TUWQECDDVRORJX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C#N)=CC(C(F)(F)F)=C1Cl TUWQECDDVRORJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAPEYABSDOBIP-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperazin-1-amine Chemical compound CCN1CCN(N)CC1 AHAPEYABSDOBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRULKRUQKPEQRF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-propan-2-yloxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-1,2,4-triazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC(C)C)=CC(C2=NNC=N2)=C1 BRULKRUQKPEQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073941 Anorectal human papilloma virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001115070 Bornavirus Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000003606 Congenital Rubella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010619 Congenital rubella infection Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010736 Conjunctival ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002077 Coxsackievirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108700036803 Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001475178 Dira Species 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102100027723 Endogenous retrovirus group K member 6 Rec protein Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000028506 Familial Exudative Vitreoretinopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 208000035690 Familial cold urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034508 Haemangioma of retina Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 102100029284 Hepatocyte nuclear factor 3-beta Human genes 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101001062347 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 3-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 108700020121 Human Immunodeficiency Virus-1 rev Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018208 Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023849 Laryngeal papilloma Diseases 0.000 description 1
- 201000011062 Li-Fraumeni syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010072219 Mevalonic aciduria Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710126825 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710184164 ORF3b protein Proteins 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010068786 Overlap syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025618 Paget disease of nipple Diseases 0.000 description 1
- 208000024024 Paget disease of the nipple Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 101710150344 Protein Rev Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020471 RNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008709 Retinal Telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001949 Retinal Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010066463 Retinoid X Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000854711 Shinkai Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098841 Tegument protein UL47 Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037950 acute febrile pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002622 anti-tumorigenesis Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBKOURNNQREPE-UHFFFAOYSA-N azepan-1-amine Chemical compound NN1CCCCCC1 UGBKOURNNQREPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027710 cyclic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene dicyclohexyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)c1ccc[cH-]1 KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- SDYFTMROHZCYSK-UHFFFAOYSA-N cyclopropylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1CC1 SDYFTMROHZCYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N elesclomol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=S)N(C)NC(=O)CC(=O)NN(C)C(=S)C1=CC=CC=C1 BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003247 elesclomol Drugs 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009841 epithelial lesion Effects 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVNYBWNXRRADG-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-[5-(2-amino-5-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/N1N=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N QWVNYBWNXRRADG-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 201000006902 exudative vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KTVYGDJRKCXTRA-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrrolidin-1-amine;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCC1 KTVYGDJRKCXTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 201000000089 larynx squamous papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000037954 latent HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229960000733 mannosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015325 multicentric Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YRTDMVABABYTIW-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-3-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C=1C(C2=NNC=N2)=CC(C(F)(F)F)=CC=1NC1CCC1 YRTDMVABABYTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000004942 nuclear accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000012223 nuclear import Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- GTUJJVSZIHQLHA-XPWFQUROSA-N pApA Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@@H]1O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 GTUJJVSZIHQLHA-XPWFQUROSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037955 postinfectious encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 208000037953 primary HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- DEDQCKRCFDIKKK-AATRIKPKSA-N propan-2-yl (e)-3-[3-[3-propan-2-yloxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\N1C=NC(C=2C=C(C=C(OC(C)C)C=2)C(F)(F)F)=N1 DEDQCKRCFDIKKK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- NVAAQCSTGRBAFE-WAYWQWQTSA-N propan-2-yl (z)-3-[3-(2-chloro-6-propan-2-yloxypyridin-4-yl)-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C/N1C=NC(C=2C=C(OC(C)C)N=C(Cl)C=2)=N1 NVAAQCSTGRBAFE-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- NLNGWFLRRRYNIL-PLNGDYQASA-N propan-2-yl (z)-3-[3-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)OC(C)C)C=N2)=C1 NLNGWFLRRRYNIL-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- IHRQYOJQGVFKHR-ARJAWSKDSA-N propan-2-yl (z)-3-[3-[4-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C/N1C=NC(C=2C=C(C(Cl)=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 IHRQYOJQGVFKHR-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 230000010346 psychosocial stress Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=C1 RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTLKPFLTASKCG-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC=C1 KRTLKPFLTASKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na].S WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000021127 solid diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000956 solid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037359 steroid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008833 sun damage Effects 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DTXLBRAVKYTGFE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-(1,2-dicarboxylatoethylamino)-3-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(C([O-])=O)NC(C([O-])=O)CC([O-])=O DTXLBRAVKYTGFE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N urushiol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 230000022814 xenobiotic metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Description
관련 출원
본 출원은 2011년 7월 29일 출원된 미국 가특허출원 61/513,428호, 2011년 7월 29일 출원된 미국 가특허출원 61/513,432호, 2012년 3월 13일 출원된 미국 가특허출원 61/610,178호, 2012년 6월 1일 출원된 미국 가특허출원 61/654,651호, 및 2012년 5월 31일 출원된 미국 가특허출원 61/653,588호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
대다수 인간 고형암 및 혈액 악성종양으로부터의 세포는 다양한 종양원성 단백질, 종양 억제인자 단백질, 및 세포 주기 조절제의 비정상적인 세포 국소화를 나타낸다 (Cronshaw et al. 2004, Falini et al 2006). 예를 들어, 특정한 p53 돌연변이는 핵보다는 세포질에서 국소화를 일으킨다. 그 결과 완전한 종양 억제인자 기능에도 불구하고, 정상 성장 조절의 손실이 발생한다. 그 밖의 종양에서, 야생형 p53은 세포질에 격리되거나 급속하게 분해되어, 역시 이의 억제 기능의 손실을 발생시킨다. 기능성 p53 단백질의 적절한 핵 국소화의 회복은 신생물 세포의 일부 성질을 정상화시킬 수 있고 (Cai et al. 2008; Hoshino et al. 2008; Lain et al. 1999a; Lain et al. 1999b; Smart et al. 1999), DNA 손상제에 대한 암세포의 민감성을 회복시킬 수 있으며 (Cai et al. 2008), 확립된 종양의 회귀를 초래할 수 있다 (Sharpless & DePinho 2007, Xue et al. 2007). forkhead (Turner and Sullivan 2008) 및 c-Abl (Vignari and Wang 2001)과 같은 다른 종양 억제인자 단백질에 대해서 유사한 데이터가 수득되었다. 또한, 여러 종양 억제인자 및 성장 조절 단백질의 비정상적인 국소화는 자가면역 질병의 발병기전에 관여할 수 있다 (Davis 2007, Nakahara 2009). CRM1 억제는, 특수한 종양 억제인자 단백질 (TSP)이 결실되거나 기능장애이고 CRM1 억제제의 전신 (또는 국소) 투여에 의해 증가된 TSP 수준이 정상적인 종양 억제인자 기능을 회복하는데 도움이 될 수 있었던 가족성 암 증후군 (예컨대, 한 p53 대립유전자의 손실로 인한 리-프라우메니 증후군, BRCA1 또는 2 암 증후군)에서 특히 흥미로운 유용성을 제공할 수 있다.
특수한 단백질 및 RNA는 특수 수송 분자에 의해 핵 내로 그리고 핵 외로 운반되는데, 상기 특수 수송 분자는 분자를 핵 내로 수송하는 경우 임포틴(importin)으로 분류되고, 분자를 핵 외로 수송하는 경우 엑스포틴(exportin)으로 분류된다 (Terry et al. 2007; Sorokin et al. 2007). 핵 내로 또는 핵 외로 수송된 단백질은 이들이 관련 전달체와 상호작용할 수 있게 하는 핵 내수송/국소화 (NLS) 또는 외수송 (NES) 서열을 함유한다. 엑스포틴-1 또는 Xpo1로도 불리는 염색체 영역 유지부 1 (Crm1 또는 CRM1)가 주요 엑스포틴이다.
Crm1의 과발현은 인간 난소암 (Noske et al. 2008), 자궁경부암 (van der Watt et al. 2009), 췌장암 (Huang et al. 2009), 간세포 암종 (Pascale et al. 2005) 및 골육종 (Yao et al. 2009)을 포함하는 여러 종양에서 보고되었고, 독립적으로 이러한 종양 유형에서의 부족한 임상 결과와 관련이 있다.
Crm1의 억제는 유전자 발현, 세포 증식, 혈관신생 및 후생유전학과 연관된 핵으로부터 p53, c-Abl, p21, p27, pRB, BRCA1, IkB, ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP, KLF5, HDAC4, HDAC5 또는 forkhead 단백질 (예컨대, FOXO3a)과 같은 종양 억제인자 단백질 및/또는 성장 조절제의 탈출을 차단한다. Crm1 억제제는 정상 (형질전환되지 않은) 세포를 사용치 않으며, 심지어 활성화 종양원성 또는 성장 자극 신호의 존재하에서도 암세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다. Crm1 억제에 대한 대부분의 연구는 자연 생성물 Crm1 억제제 렙토마이신 B (LMB)를 활용해 왔다. LMB 자체는 신생물 세포에 고도로 독성이지만, 현저한 위장 독성으로 인해 동물 (Roberts et al. 1986) 및 인간 (Newlands et al. 1996)에서 용인되기 어렵다. 약물-유사 특성을 향상시키기 위한 LMB의 유도체화는 항종양 활성을 보유하고 동물 종양 모델에 더 잘 용인되는 화합물을 생성한다 (Yang et al. 2007, Yang et al. 2008, Mutka et al. 2009). 따라서, 핵 외수송 억제제는 신생물 및 다른 증식성 질환에 유리한 효과를 지닐 수 있었다.
종양 억제인자 단백질에 추가하여, Crm1은 또한 다수의 염증 과정에 관여하는 여러 중요한 단백질을 외수송한다. 이는 IkB, NF-kB, Cox-2, RXRα, Commd1, HIF1, HMGB1, FOXO, FOXP 등을 포함한다. 면역글로불린 카파 유전자 발현을 구동시킨다는 발견에 기인하여 명명된, 전사 활성제의 핵 인자 카파 B (NF-kB/rel) 패밀리는 염증, 증식, 면역성 및 세포 생존에 관련된 다양한 유전자의 mRNA 발현을 조절한다. 기초 조건하에, IkB라 불리는 NF-kB의 단백질 억제제는 핵에서 NF-kB에 결합하고, IkB-NF-kB의 복합체는 NF-kB 전사 기능을 비활성시킨다. 염증 자극에 반응하여, IkB는 IkB-NF-kB 복합체로부터 분리되는데, 이는 NF-kB를 방출시키고 이의 잠재적인 전사 활성을 나타낸다. NF-kB를 활성화시키는 많은 신호는 단백질분해를 위해 IkB를 표적화함에 의해 그렇게 실행된다 (IkB의 인산화는 유비퀴틴화를 위해 이를 "드러낸(marked)" 후 단백질분해됨). 핵 IkBa-NF-kB 복합체는 이것이 분리되는 세포질로 Crm1에 의해 외수송될 수 있고, NF-kB는 재활성화될 수 있다. 유비퀴틴화된 IkB는 또한 NF-kB 전사 활성을 회복하면서, NF-kB 복합체로부터 분리될 수 있다. 인간 호중구 및 대식세포 유사 세포(U937)에서 LMB에 의한 Crm1 유도된 외수송의 억제는 전사적으로 비활성인 핵 IkBa-NF-kB 복합체의 축적을 발생시킬 뿐만 아니라 심지어 세포 자극시에도 NF-kB의 초기 활성화를 막는다 (Ghosh 2008, Huang 2000). 상이한 연구에서, LMB로의 치료는 폐 미세혈관 내피 세포에서 IL-1β 유도된 NF-kB DNA 결합 (NF-kB 전사 활성화에서의 제 1 단계), IL-8 발현 및 세포간 부착 분자 발현을 억제하였다 (Walsh 2008). COMMD1은 NF-kB 및 저산소-유도 인자 1 (HIF1) 전사 활성 둘 모두의 또 다른 핵 억제제이다. Crm1을 억제함에 의해 COMMD1의 핵 외수송을 차단하는 것은 NF-kB 및 HIF1 전사 활성의 증가된 억제를 발생시킨다 (Muller 2009).
Crm1은 또한 레티노이드 X 수용체 α (RXRα) 수송을 매개한다. RXRα는 간에서 고도로 발현되며, 담즙산, 콜레스테롤, 지방산, 스테로이드 및 생체이물 대사 및 항상성을 조절하는데 있어서 중추적인 역할을 담당한다. 간 염증 동안, 핵 RXRα 수준은, 주로 Crm1에 의한 RXRα의 염증-매개 핵 외수송으로 인해, 현저하게 감소된다. LMB는 인간의 간 유래 세포에서 RXRα 수준의 IL-1β 유도된 세포질 증가를 억제할 수 있다 (Zimmerman 2006).
NF-kB, HIF-1 및 RXRα 신호전달에서 Crm1-매개된 핵 외수송의 역할은, 핵 외수송을 차단하는 것이 혈관 (혈관염, 동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 죽상경화증), 피부 (하기 참조), 류마티스 (류마토이드 및 관련 관절염, 건선성 관절염, 척추관절병증, 결정성 관절병증, 전신 홍반 루푸스, 혼합결합조직병, 근염 증후군, 피부근염, 봉입체 근염, 미분화 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 경피증 및 중복 증후군 등)를 포함하는 다수의 조직 및 기관에 걸친 많은 염증 과정에 있어서 잠재적으로 유리할 수 있음을 시사한다.
CRM1 억제는 ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, 및 ZAP와 같은 일련의 전사 인자를 억제/활성화시킴에 의해 유전자 발현에 영향을 준다.
Crm1 억제는 염증성 피부염 (아토피, 알레르기성 피부염, 화학적 피부염, 건선), 일광-손상 (자외선 (UV) 손상), 및 감염을 포함하는 다수의 피부과 증후군에 대해 잠재적인 치료 효과를 지닌다. LMB로 가장 잘 연구된 CRM1 억제는 정상 각질세포 상에서 최소의 효과를 나타내었고, UV, TNFα, 또는 다른 염증성 자극을 받은 각질세포 상에서 항-염증 활성을 발휘하였다 (Kobayashi & Shinkai 2005, Kannan & Jaiswal 2006). Crm1 억제는 또한 각질세포 (Schafer et al. 2010, Kannan & Jaiswal 2006) 및 다른 세포 유형 (Wang et al. 2009)을 산화 손상으로부터 보호하는 NRF2 (핵 인자 적혈구-관련 인자 2) 활성을 상향조절한다. LMB는 HPV16과 같은 종양원성 인간 유두종바이러스 (HPV) 균주로 감염된 각질세포에서 아폽토시스를 유발하나, 감염되지 않은 각질세포에서는 그렇지 않다 (Jolly et al. 2009).
Crm1은 또한 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병, 및 근육위축가쪽경화증 (ALS)을 포함하는 신경변성 질환에 유용할 수 있는 중요한 신경보호 단백질의 수송을 매개한다. 예를 들어, (1) 뉴런 세포에 머물고 있는, NRF2 (Wang 2009), FOXA2 (Kittappa et al. 2007)와 같은 중요 신경보호 조절제의 핵 체류를 강제하고/하거나, (2) IκB를 신경아교 세포의 핵에 격리시킴에 의해 NFκB 전사 활성을 억제함으로써, Crm1 억제는 이러한 질환에서 발견되는 뉴런 세포 사멸을 늦추거나 막을 수 있었다. 또한 비정상적인 신경아교 세포 증식을 CRM1 수준 또는 CRM1 기능에서의 비정상성에 결부시킨 증거가 존재한다 (Shen 2008).
주로 CRM1을 통해 매개되는 완전한 핵 외수송은 다수의 바이러스의 무손상 성숙화에도 요구된다. 핵 외수송 및/또는 CRM1 자체가 그 라이프사이클에 관련된 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 아데노바이러스, 유인원 레트로바이러스 타입 1, 보르나병 바이러스, 인플루엔자 (보통의 균주뿐 아니라 H1N1 및 조류 H5N1 균주), B형 (HBV) 및 C형 (HCV) 간염 바이러스, 인간 유두종바이러스 (HPV), 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 뎅기, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트 나일 바이럿, 단순포진 바이러스 (HSV), 거대세포바이러스 (CMV), 및 메르켈 세포 폴리오마바이러스 (MCV)를 포함한다 (Bhuvanakantham 2010, Cohen 2010, Whittaker 1998). 완전한 핵 외수송에 의존한 추가 바이러스 감염은 앞으로 밝혀질 것으로 예상된다.
핵소체를 통해 왕래하고 핵과 세포질 사이를 왕복하는 HIV-1 Rev 단백질은 CRM1 외수송 경로에 의해 Rev 반응 요소 (RRE) RNA를 함유하는 스플라이싱되지 않은 HIV 전사체 및 단독으로 스플라이싱된 HIV 전사체의 외수송을 촉진한다. LMBor PKF050-638과 같은 CRM1 억제제를 이용한 Rev-매개된 RNA 수송의 억제는 HIV-1 전사 과정을 억제하고, 새로운 HIV-1 비리온의 생성을 억제함으로써, HIV-1 수준을 감소시킬 수 있다 (Pollard 1998, Daelemans 2002).
뎅기 바이러스 (DENV)는 보통의 절지동물-매개 바이러스 질병, 뎅기열 (DF), 및 더욱 심하고 잠재적으로 치명적인 뎅기 출혈열 (DHF)의 원인 물질이다. DHF는 DENV에 대한 지나치게 무성한 염증 반응의 결과로 보인다. NS5는 DENV의 가장 크고 가장 보존된 단백질이다. CRM1은 핵에서 세포질로의 NS5의 수송을 조절하는데, 이 때 NS5 기능의 대부분이 매개된다. NS5의 CRM1-매개된 외수송의 억제는 바이러스 생산의 변경된 동역학을 발생시키고 염증 케모카인 인터류킨-8 (IL-8)의 유도를 감소시켜, DENV 및 C형 간염 바이러스를 포함하는 그 밖의 의학적으로 중요한 플라비바이러스에 의해 야기된 질환을 치료하기 위한 새로운 수단을 제시한다 (Rawlinson 2009).
핵에서 나가기 위해 CRM1을 이용하는 그 밖의 바이러스-엔코딩된 RNA-결합 단백질은 HSV 타입 1 외피 단백질 (VP13/14, 또는 hUL47), 인간 CMV 단백질 pp65, SARS 코로나바이러스 ORF 3b 단백질, 및 RSV 매트릭스 (M) 단백질을 포함한다 (Williams 2008, Sanchez 2007, Freundt 2009, Ghildyal 2009).
흥미롭게도, 이러한 바이러스 중 다수는 만성 HBV 또는 HCV 감염으로 인한 간세포 암종 (HCC), HPV로 인한 자궁경부암, 및 MCV와 관련된 메르켈 세포 암종을 포함하는 특수한 유형의 인간 암과 관련된다. 따라서, CRM1 억제제는 바이러스 감염 과정뿐 아니라 이러한 바이러스에 기인한 신생물 형질전환의 과정 둘 모두에 대해 유리한 효과를 지닐 수 있었다.
CRM1은 핵 국소화를 제어하므로, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT), 및 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT)를 포함하는 다수의 DNA 대사 효소의 활성을 제어한다. 비가역적 CRM1 억제제에 의한 심근 비대의 억제가 입증되었고, 이는 비대 유전자 프로그램을 억제하는 것으로 알려진 효소인 HDAC 5의 핵 체류 (및 활성화)와 관련된 것으로 여겨진다 (Monovich et al. 2009). 따라서, CRM1 억제는 울혈성 심부전 및 비대심근병의 특정 형태를 포함하는, 비대 증후군에 유리한 효과를 지닐 수 있다.
CRM1은 다른 질병과도 관련되었다. 망막 신경절 세포의 변성 및 시력 손실을 특징으로 하는 유전 질환인 레베르병은 CRM1 스위치의 활동저하와 관련이 있다 (Gupta N 2008). 신경변성 질환을 핵 수송에서의 비정상성과 결부시키는 증거도 존재한다.
그러나, 지금까지, 시험관내 및 생체내 사용되는 소분자 약물-유사 Crm1 억제제는 흔하지 않다.
발명의 개요
본 발명은 핵 수송 조절인자로서 유용한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 다양한 질병, 예컨대, 부적당한 핵 수송에 의해 촉발된 이상 세포 반응과 연관된 질병의 치료에서 상기 화합물 및 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(I)로 표시되고, 각 변수에 대한 의의 및 대안적인 의의는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다:
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
또한 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 CRM1 활성과 연관된 질병을 치료할 필요가 있는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, CRM1 활성과 연관된 질병을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 피검체에서 CRM1 활성과 연관된 질병을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 피검체에서 CRM1 활성과 연관된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 핵 수송 조절인자 및 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 조성물은 마우스, 래트, 개 및 원숭이에서 AUC에서 측정되는 바와 같이 탁월한 생체내 노출을 제공하는 한편, 낮은 수준의 뇌 침투를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 조성물은 부적당한 핵 수송에 의해 촉발된 이상 세포 반응과 연관된 다양한 질환, 질병 또는 병태, 예컨대, 본원에 기재된 질환, 질병 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 핵 수송 조절의 연구: 키나제에 의해 매개된 세포내 신호 형질도입 경로의 연구; 및 핵 수송 조절인자의 비교 평가에 유용하다.
도 1은 시간의 함수로서의 종양 부피의 그래프이고, 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer)(TNBC)의 마우스 이종이식 모델에서 종양 부피에 대한 화합물 I-3의 효과를 도시한다.
도 2a는 MDA-MB-468 TNBC 세포에서 CRM1 및 아폽토시스 마커 단백질에 대한 증가하는 농도의 화합물 I-3의 효과를 도시하는 웨스턴 블롯 이미지이다.
도 2b는 DU4475 관강내 BC 세포에서 CRM1 및 아폽토시스 마커 단백질에 대한 증가하는 농도의 화합물 I-3의 효과를 도시하는 웨스턴 블롯 이미지이다.
도 2c는 HS578T TNBC 세포에서 CRM1 및 아폽토시스 마커 단백질에 대한 증가하는 농도의 화합물 I-3의 효과를 도시하는 웨스턴 블롯 이미지이다.
도 3은 MDA-MB-468 및 HS578T TNBC 세포주에서 항-아폽토시스 및 세포 주기 단백질에 대한 증가하는 농도의 화합물 I-3의 효과를 도시하는 웨스턴 블롯 이미지이다.
도 4는 지정된 치료를 받은 항체-유도된 수컷 BALB/c 관절염 마우스에서 0-12일 동안 평균 체중 대 시간의 그래프이다.
도 5는 지정된 치료를 받은 항체-유도된 수컷 BALB/c 관절염 마우스에서 0-12일 동안 전체 평균 발 임상 관절염 스코어 대 시간의 그래프이다.
도 6은 지정된 치료를 받은 PMA-유도된 수컷 BALB/c 건선 마우스에서 0일 내지 7일에 측정된 평균 귀 두께, 각화(scaling) 및 주름형성(folding)에 대한 스코어링의 막대 그래프이다.
도 7은 새로운 물체 인지 모델에서 지시된 대로 치료된 래트의 물체 선호도를 나타내는 그래프의 세트이다.
도 8a는 지시된 대로 치료된 비만 및 마른 Zucker 래트에서 시간에 대한 누적 및 평균 먹이 섭취를 나타내는 그래프의 세트이다.
도 8b는 지시된 대로 치료된 비만 및 마른 Zucker 래트에서 시간에 대한 평균 및 퍼센트 체중을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 2a는 MDA-MB-468 TNBC 세포에서 CRM1 및 아폽토시스 마커 단백질에 대한 증가하는 농도의 화합물 I-3의 효과를 도시하는 웨스턴 블롯 이미지이다.
도 2b는 DU4475 관강내 BC 세포에서 CRM1 및 아폽토시스 마커 단백질에 대한 증가하는 농도의 화합물 I-3의 효과를 도시하는 웨스턴 블롯 이미지이다.
도 2c는 HS578T TNBC 세포에서 CRM1 및 아폽토시스 마커 단백질에 대한 증가하는 농도의 화합물 I-3의 효과를 도시하는 웨스턴 블롯 이미지이다.
도 3은 MDA-MB-468 및 HS578T TNBC 세포주에서 항-아폽토시스 및 세포 주기 단백질에 대한 증가하는 농도의 화합물 I-3의 효과를 도시하는 웨스턴 블롯 이미지이다.
도 4는 지정된 치료를 받은 항체-유도된 수컷 BALB/c 관절염 마우스에서 0-12일 동안 평균 체중 대 시간의 그래프이다.
도 5는 지정된 치료를 받은 항체-유도된 수컷 BALB/c 관절염 마우스에서 0-12일 동안 전체 평균 발 임상 관절염 스코어 대 시간의 그래프이다.
도 6은 지정된 치료를 받은 PMA-유도된 수컷 BALB/c 건선 마우스에서 0일 내지 7일에 측정된 평균 귀 두께, 각화(scaling) 및 주름형성(folding)에 대한 스코어링의 막대 그래프이다.
도 7은 새로운 물체 인지 모델에서 지시된 대로 치료된 래트의 물체 선호도를 나타내는 그래프의 세트이다.
도 8a는 지시된 대로 치료된 비만 및 마른 Zucker 래트에서 시간에 대한 누적 및 평균 먹이 섭취를 나타내는 그래프의 세트이다.
도 8b는 지시된 대로 치료된 비만 및 마른 Zucker 래트에서 시간에 대한 평균 및 퍼센트 체중을 나타내는 그래프의 세트이다.
상세한 설명
본 발명의 신규한 특징은 본 발명의 하기 상세한 설명의 검토시에 당업자에게 자명해질 것이다. 그러나, 본 발명의 상세한 설명 및 제시된 특수한 실시예는, 본 발명의 특정 구체예를 나타내면서, 단지 예시를 목적으로 제공된 것임이 이해되어야 하는데, 그 이유는 본 발명의 정신 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 본 발명의 상세한 설명 및 이어지는 청구범위로부터 당업자에게 자명해질 것이기 때문이다.
본 발명의 화합물
본 발명의 한 가지 구체예는 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일, 및 퀴녹살린-2-일, 피리미딘-4-일, 1,1-디옥소테트라하이드로티오펜-3-일 및 사이클로프로필로부터 선택되거나 (이 때 R2는 메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다);
R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 4-하이드록시피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제판-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 또는 모르폴린-4-일을 형성하고;
R3는 수소 및 할로로부터 선택되고;
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, R1은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 수소이다. 일부 구체예에서, R1은 메틸이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, R2는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일, 퀴녹살린-2-일, 피리미딘-4-일, 1,1-디옥소테트라하이드로티오펜-3-일 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 이 때 R2는 메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 피리딘-2-일이다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 피리딘-3-일이다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 피리딘-4-일이다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 피라진-2-일이다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 피리미딘-4-일이다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 퀴녹살린-2-일이다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택된다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일 및 피리미딘-4-일로부터 선택된다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일 및 피리미딘-4-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 하기 화합물로부터 선택된다:
화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 메틸 및 클로로에서 선택된 단일한 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 메틸기로 치환되거나 치환되지 않는다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R2는 클로로기로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, R2는 하기 화합물로부터 선택된다:
일부 구체예에서, R2는 하기 화합물로부터 선택된다:
일부 구체예에서, R2는 하기 화합물로부터 선택된다:
화학식(I)의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 4-하이드록시피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제판-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 또는 모르폴린-4-일을 형성한다. 화학식(I)의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 4-하이드록시피페리딘-1-일을 형성한다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, R3은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3은 수소이다. 일부 구체예에서, R3은 할로겐 (예컨대, 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로)이다. 일부 그러한 구체예에서, R3은 클로로이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 트리아졸 모이어티(moiety) 및 카르보닐 모이어티 사이에 있는 탄소-탄소 이중 결합은 (E)-배열 또는 (Z)-배열로 존재한다. 일부 구체예에서, 그 이중 결합은 (E)-배열로 존재한다. 일부 구체예에서, 그 이중 결합은 (Z)-배열로 존재하며 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(II)로 표시된다:
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
본 발명의 추가 구체예는 화학식 II로 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 변수에 대한 의의 및 대안적인 의의는 화학식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
이러한 추가 구체예의 첫 번째 양태에서, R1은 상기 정의된 바와 같고; R2는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일 및 피리미딘-4-일로부터 선택되거나 (이 때 R2는 메틸 및 클로로에서 선택된 단일한 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다); R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 4-하이드록시피페리딘-1-일을 형성한다.
첫 번째 양태의 특수한 양태에서, R3는 수소이다. 남아 있는 변수에 대한 의의 및 대안적인 의의는 화학식(I)의 화합물에 대해 상기에, 또는 이의 추가 구체예 또는 첫 번째 양태에 기재된 바와 같다.
화학식(I)의 예시적인 화합물이 표 1에 기재되어 있다.
표 1. 화학식(I)의 예시적인 화합물
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 I-3 내지 I-26 중 어느 하나로부터 선택된다. 이러한 구체예의 한 양태에서, 화합물은 화합물 I-3, I-4, I-5, I-7, I-8, I-10, I-12, I-18, I-19 및 I-24로부터 선택된다. 더욱 특정의 양태에서, 본 발명의 화합물은 I-3 및 I-4로부터 선택된다.
약동학 (PK)은 약물 발견 및 개발에 있어서 역할이 증가하고 있다. 약동학은 약물 흡수, 분배, 대사 및/또는 배출의 시간 경과의 정량적 연구이다. 약물이 투여되면, 이것은 그 투여 부위로부터 전신 혈액 순환으로 신속하게 분배된다. 치료제 분배 정도의 하나의 척도는 마지막 측정된 농도(AUCt)에 대해 계산되고 무한대로 외삽된 (AUCInf) 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)이다. 따라서, AUC는 약물 노출을 정량하는 유용한 측정기준이다.
일반적으로, 치료제의 노출이 높을수록, 작용제의 효과가 커진다. 그러나, 치료제의 높은 노출은 뇌와 같은 특정 조직에 유해한 효과를 지닐 수 있다. 내피 세포들간 밀착 연접부들로 구성된 보호용 네트워크인 혈뇌 장벽 (BBB)은 친수성 및/또는 큰 분자의 확산을 제한하는데, 높은 AUC를 갖는 약물은 여전히 BBB 및/또는 뇌척수액에 침투할 수 있다. 상기 침투는 종종 바람직하지 않으며 원치 않는 부작용을 초래할 수 있다. 현재의 약물 발견 노력은, 부분적으로, 뇌 침투를 최소화하면서 약물 노출 (예컨대, AUC)를 최대화하는 것 사이의 균형을 이루는 것이 목적이다.
뇌 대 혈장 (B:P) 비는 순환 중인 것에 비해 뇌 조직에 있는 치료제의 상대 분포를 정량하는 한 가지 방법이고, 이와 같이, 주어진 치료제의 뇌 침투의 한 징후를 제공한다. 뇌 및 뇌척수액을 포함하는 중추신경계(CNS)에 국소화된 질환을 표적화하는 경우 높은 뇌 대 혈장 비가 바람직하다. 그러나, 뇌 및 CNS 조직에서 치료제의 원치 않는 누적에 의해 야기되는 잠재적인 부작용을 피하고 뇌 침투를 최소화하기 위해 비-CNS 치료제의 경우 낮은 뇌 대 혈장 비가 일반적으로 바람직하다.
실시예에서 보다 상세히 개시되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 핵 수송 억제제, 예컨대, 2011년 3월 5일 출원되고 2011년 11월 10일 US 2009/0275607호로 공개된 공동-소유의 미국 특허 출원 13/041,377호에 기재된 것에 비해 높은 AUC 및/또는 낮은 B:P를 나타낸다. 본 발명의 일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 10 mg/kg로 마우스에게 po 투여시, 약 1μM 미만의 핵 외수송 활성, 약 3300 초과의 AUCInf (예컨대, 약 3500 초과), 및 약 2.5 미만의 B:P 비를 지닌다.
본 발명의 합성 방법
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물 (예컨대, 본 발명의 화합물에 대한 전구체)을 제조하는데 유용한 하기 화학식(Z)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 (Z)-올레핀 유도체를 제조하는 방법이 제조된다:
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이고;
Y는 공유 결합 또는 -L-이고;
L은 이가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼이고, 이 때 L의 하나 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(NOR)- 또는 -C(NR)-에 의해 임의로 대체되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나;
동일한 질소 상의 두 개의 R 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 V1, V2 및 V3는 독립적으로 C(Ry) 또는 N이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이고;
W는 -CN, 할로알킬, -NO2 또는 -C(=Z)R3이고;
Z는 O, S, 또는 NR이고;
R3는 수소, -R, -OR, -SR 및 -N(R4)2로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 -R이거나;
동일한 원자 상의 2개의 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이에 의해 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다.
화학식(Z)의 화합물은, 예를 들어, 2011년 3월 5일 출원된 US 13/041,377호, 및 2011년 7월 29일 출원된 미국 가특허 출원 61/513,428호 및 2012년 6월 1일 출원된 미국 가특허 출원 61/653,588호에 기재되었다. 화학식(Z)의 화합물은 분리되어야 하는 (E)- 및 (Z)-올레핀 이성질체의 혼합물로서 일반적으로 합성된다. (E)- 및 (Z)-올레핀 이성질체의 분리는 광범한 크로마토그래피를 요구하고, 요망되지 않는 이성질체는 통상적으로 요망되는 이성질체로 전환될 수 없으므로, 진행된 중간체 A의 50%의 손실을 발생시킨다. 50% 수율은 임의의 합성 단계에서 비효율적이고 비용이 많이 들지만, 그러한 허용될 수 없는 수율은 다중-단계 합성의 끝에서 한층 더 문제가 된다. 이제 놀랍게도 1,4-친핵성 부가에서 입체적으로 장애된 염기의 이용이 반응의 (Z)-선택성에 영향을 줄 수 있어서, 시스-올레핀 이성질체를 주요 또는 독점적인 생성물로서 제공할 수 있음이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 화학식(Z)의 화합물의 (Z)-선택적 합성 방법 및 화학식(Z)의 화합물을 제조하는데 유용한 합성 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. 화학식(Z)의 화합물의 합성에서의 중요 단계를 도식 I에 묘사한다.
특정의 구체예에서, 화학식(Z)의 화합물은 하기 개시된 도식 I에 따라 제조된다:
도식 I
상기 식에서, LG는 이탈기이고, 고리 A, Y, V1, V2, V3, Rx, R1, R2, W 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의되고 본원에서의 구체예에 기재된 바와 같다.
단계 S-1.1의 일부 구체예에서, 중간체 A는 1,4-친핵성 부가/제거 반응을 통해서 중간체 B와 커플링된다. 단계 S-1.1의 일부 구체예에서, LG는 적합한 이탈기이다. 단계 S-1.1의 일부 그러한 구체예에서, LG는 할로겐이다. 일부 구체예에서, LG는 요오도이다. 단계 S-1.1의 일부 구체예에서, LG는 브로모이다. 단계 S-1.1의 일부 구체예에서, LG는 설포네이트이다. 일부 그러한 구체예에서, LG는 메탄설포네이트 (메실레이트)이다.
단계 S-1.1의 일부 구체예에서, 중간체 A는 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 중간체 B와 커플링된다. 당업자는 적합한 입체-장애된 염기를 선택할 수 있을 것이다. 본 발명에 사용되는 적합한 입체-장애된 친핵성 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO), N,N-디사이클로헥실메틸아민, 2,6-디-3차-부틸-4-메틸피리딘, 퀴누클리딘, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP), 7-메틸-1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔 (MTBD), 트리페닐포스핀, 트리-3차-부틸포스핀 및 트리사이클로헥실포스핀을 포함한다.
특정의 구체예에서, 화학식(Y)의 화합물은 하기 개시된 도식 II에 따라 제조된다:
도식 II
상기 식에서, LG는 이탈기이고, Rx, Ry, R1, R2, W 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의되고 본원에서의 구체예에 기재된 바와 같다.
단계 S-2.1의 일부 구체예에서, 중간체 C를 티올레이트 염과 반응시켜 중간체 D를 제공한다. 단계 S-2.1의 일부 구체예에서, 티올레이트 염은 소듐 티올레이트이다. 단계 S-2.1의 일부 구체예에서, 티올레이트 염은 포타슘 티올레이트이다.
단계 S-2.2에서, 중간체 D를 하이드라진 등가물과 반응시켜 중간체 E를 제공한다.
단계 S-2.3에서, 중간체 E는 중간체 B와 커플링되어 화학식(Y)의 화합물을 제공한다. 단계 S-2.3의 일부 구체예에서, LG는 적합한 이탈기이다. 단계 S-2.3의 일부 그러한 구체예에서, LG는 할로겐이다. 일부 구체예에서, LG는 요오도이다. 단계 S-2.3의 일부 구체예에서, LG는 브로모이다. 단계 S-2.3의 일부 구체예에서, LG는 설포네이트이다. 일부 그러한 구체예에서, LG는 메탄설포네이트 (메실레이트)이다.
단계 S-2.3의 일부 구체예에서, 중간체 E는 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 중간체 B와 커플링된다. 당업자는 적합한 입체-장애된 염기를 선택할 수 있을 것이다. 본 발명에 사용되는 적합한 입체-장애된 친핵성 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO), N,N-디사이클로헥실메틸아민, 2,6-디-3차-부틸-4-메틸피리딘, 퀴누클리딘, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP), 7-메틸-1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔 (MTBD), 트리페닐포스핀, 트리-3차-부틸포스핀 및 트리사이클로헥실포스핀을 포함한다.
한 가지 양태에 따르면, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(A)의 화합물의 제공하는 단계; 및
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 상기 화학식(A)의 화합물을 하기 화학식(B)의 올레핀과 반응시켜 하기 화학식(Z)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(Z)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, 고리 A, Y, V1, V2, V3, Rx, R, R1, R2, W 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식(A)의 화합물은 1,4-친핵성 부가/제거 반응을 통해서 중간체 B와 커플링된다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 화합물은 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 중간체 B와 커플링된다. 적합한 입체-장애된 염기는 3차 아민 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 적합한 입체-장애된 염기는 입체-장애된 2차 아민 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO), N,N-디사이클로헥실메틸아민, 2,6-디-3차-부틸-4-메틸피리딘, 퀴누클리딘, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP), 7-메틸-1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔 (MTBD), 트리페닐포스핀, 트리-3차-부틸포스핀 및 트리사이클로헥실포스핀으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO)이다. 일부 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)이다.
일부 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 포스핀이다. 일부 그러한 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 트리페닐포스핀이다.
일부 구체예에서, 상기 단계 (b)는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 약 0℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 약 25℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 약 100℃의 온도에서 수행된다.
당업자는 화학식(A)의 화합물 및 중간체 B의 1,4-친핵성 부가/제거 반응이 극성의 비양성자성 유기 용매의 이용을 필요로 함을 인지할 것이다. 적합한 극성의 비양성자성 유기 용매는 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE), 및 아미드, 예컨대, 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸아세타미드 (DMA)를 포함한다. 당업자는 요망되는 반응 온도에 대해 적절한 용매를 선택할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(E)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 상기 화학식(E)의 화합물을 하기 화학식(B)의 올레핀과 반응시켜 하기 화학식(Y)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(Y)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R, Rx, Ry, R1, R2, W 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식(E)의 화합물은 1,4-친핵성 부가/제거 반응을 통해서 중간체 B와 커플링된다. 일부 구체예에서, 화학식(E)의 화합물은 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 중간체 B와 커플링된다. 적합한 입체-장애된 염기는 3차 아민 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 적합한 입체-장애된 염기는 입체-장애된 2차 아민 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO), N,N-디사이클로헥실메틸아민, 2,6-디-3차-부틸-4-메틸피리딘, 퀴누클리딘, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP), 7-메틸-1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔 (MTBD), 트리페닐포스핀, 트리-3차-부틸포스핀 및 트리사이클로헥실포스핀으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO)이다. 일부 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)이다.
일부 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 포스핀이다. 일부 그러한 구체예에서, 입체-장애된 친핵성 염기는 트리페닐포스핀이다.
일부 구체예에서, 상기 단계 (b)는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 약 0℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 약 25℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 약 100℃의 온도에서 수행된다.
당업자는 화학식(E)의 화합물 및 중간체 B의 1,4-친핵성 부가/제거 반응이 극성의 비양성자성 유기 용매의 이용을 필요로 함을 인지할 것이다. 적합한 극성의 비양성자성 유기 용매는 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE), 및 아미드, 예컨대, 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸아세타미드 (DMA)를 포함한다. 당업자는 요망되는 반응 온도에 대해 적절한 용매를 선택할 수 있다.
화학식(Y)의 화합물의 일부 구체예에서, W는 -CN이다. 일부 구체예에서, W는 할로알킬이다. 일부 그러한 구체예에서, W는 -CF3이다. 일부 구체예에서, W는 -NO2이다.
일부 구체예에서, W는 -C(=Z)R3이다. 일부 그러한 구체예에서, Z는 O이다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)R3이고, 이 때 R3는 -OR, -SR 또는 -N(R4)2로부터 선택된다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)OR이다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)OR이고, 이 때 R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸 및 2차-부틸로부터 선택된다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)OCH3이다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)OCH2CH3이다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)OCH(CH3)2이다.
일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이다. 일부 구체예에서, W는 -(O)NH(R4)이다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)NH2이다. 일부 구체예에서, W는 -C(=O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 1개의 질소 원자를 지니는 4 내지 7원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않는다.
일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 1개의 질소 원자를 지니는 4 내지 6원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 1개의 질소 원자를 지니는 4 내지 5원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 1개의 질소 원자를 지니는 4원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 1개의 질소 원자를 지니는 4원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 적어도 하나의 플루오린으로 치환된다. 일부 구체예에서, W는 -C(O)N(R4)2이고, 이 때 둘 모두의 R4 기는 이들이 결합된 질소원자와 함께 하여 1개의 질소 원자를 지니는 4원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이렇게 형성된 고리는 적어도 2개의 플루오린으로 치환된다. 일부 구체예에서, W는 이다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. 일부 구체예에서, R1은 중수소이다. 일부 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 중수소이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이다.
일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 그러한 구체예에서, Rx는 할로알킬이다. 일부 구체예에서, Rx는 -CF3이다.
일부 구체예에서, Ry는 수소이다.
일부 구체예에서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(D)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화학식(D)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(E)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(E)의 화합물을 제공하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, Rx, Ry 및 m은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식(D)의 화합물을 형성하는데 효과적인 조건은 하이드라진 등가물을 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 화학식(E)의 화합물을 제공하는 방법의 단계 (b)는 상기 화학식(D)의 화합물을 하이드라진 등가물과 반응시켜 화학식(E)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 중간체 D는 하이드라진 하이드레이트와 반응하여 화학식(E)의 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 중간체 D는 하이드라진의 보호된 형태, 예컨대 3차-부틸 하이드라진카르복실레이트와 반응하고, 후속하여 탈보호되어 중간체 D를 제공한다.
당업자는 중간체 D로의 하이드라진의 첨가가 극성의 비양성자성 유기 용매를 필요로 함을 인지할 것이다. 적합한 극성의 비양성자성 유기 용매는 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE), 알코올, 예컨대, 이소프로필 알코올, 및 아미드, 예컨대, 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸아세타미드 (DMA)를 포함한다. 당업자는 요망되는 반응 온도에 대해 적절한 용매를 선택할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(C)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화학식(C)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(D)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(D)의 화합물의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, Rx 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 바와 같이, 일부 구체예에서, 중간체 C는 티올레이트 염으로 처리되어 중간체 D를 제공한다. 일부 구체예에서, 티올레이트 염은 소듐 티올레이트이다. 당업자는 중간체 C와 티올레이트 염의 반응이 극성의 비양성자성 용매의 이용을 필요로 함을 인지할 것이다. 적합한 극성의 비양성자성 용매는 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(F)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화학식(F)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(B)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(B)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이고;
R, R1, R2 및 W 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 바와 같이, 중간체 B의 일부 구체예에서, LG는 할로겐이다. 일부 그러한 구체예에서, 화학식(F)의 화합물은 할라이드 염으로 처리된다. 일부 구체예에서, 화학식(F)의 화합물은 소듐 할라이드로 처리된다. 일부 그러한 구체예에서, 화학식(F)의 화합물은 소듐 아이오다이드로 처리된다. 일부 구체예에서, 중간체 F는 산의 존재하에 할라이드 염으로 처리된다. 적합한 산은 무기산 및 유기산 둘 모두를 포함한다. 일부 구체예에서, 중간체 F는 할라이드 염 및 유기산, 예컨대, 아세트산으로 처리된다. 일부 구체예에서, 중간체 F는 아세트산의 존재하에 소듐 아이오다이드로 처리되어 화학식(B)의 화합물을 제공한다.
당업자는 중간체 F로의 할라이드 염의 첨가가 극성의 비양성자성 유기 용매를 필요로 함을 인지할 것이다. 적합한 극성의 비양성자성 유기 용매는 에테르, 예컨대, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(E)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 상기 화학식(E)의 화합물을 하기 화학식(G)의 올레핀과 반응시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R, Rx, Ry, R1, R2, R4 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(E)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 상기 화학식(E)의 화합물을 하기 화학식(H)의 올레핀과 반응시켜 하기 화학식(W)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(W)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R, Rx, Ry, R1, R2, R5, m 및 n 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(E)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 상기 화학식(E)의 화합물을 하기 화학식(J)의 올레핀과 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R, Rx, Ry, R1, R2, 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(K)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화학식(K)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(G)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(G)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이고;
R, R1, R2 및 R4 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 대로, 중간체 G의 일부 구체예에서, LG는 할로겐이다. 일부 그러한 구체예에서, 화학식(K)의 화합물은 할라이드 염으로 처리된다. 일부 구체예에서, 화학식(K)의 화합물은 소듐 할라이드로 처리된다. 일부 그러한 구체예에서, 화학식(K)의 화합물은 소듐 아이오다이드로 처리된다. 일부 구체예에서, 중간체 K는 산의 존재하에 할라이드 염으로 처리된다. 적합한 산은 무기산 및 유기산 둘 모두를 포함한다. 일부 구체예에서, 중간체 K는 할라이드 염 및 유기산, 예컨대, 아세트산으로 처리된다. 일부 구체예에서, 중간체 K는 아세트산의 존재하에 소듐 아이오다이드로 처리되어 화학식(G)의 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(L)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화학식(L)의 화합물을 HN(R4)2 (여기서 각각의 R4는 화학식(K)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 하기 화학식(K)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(K)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 화학식(K)에서, R2 및 R4 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
상기 화학식(L)에서, R2는 수소, 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이다.
일부 구체예에서, 화학식(L)의 화합물은 HN(R4)2의 존재하에 아미드 커플링제로 처리되어 화학식(K)의 화합물을 형성한다. 적합한 아미드 커플링제는 HOBt, HOAt, HAMDU, HAMTU, PyBOP, PyBrOP, TBTU, HATU 및 T3P를 포함한다. 당업자는 상기 아미드 커플링 시약의 이용이 염기의 이용을 필요로 함을 인지할 것이다. 적합한 염기는 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 4-디메틸피리딘 (DMAP) 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식(L)의 화합물은 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 반응하여 아실 클로라이드를 형성한 후, HN(R4)2와 반응하여 화학식(K)의 화합물을 형성한다.
일부 구체예에서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(L)의 프로파길산을 제공하는 단계;
(b) 상기 화학식(L)의 화합물을 화학식 HO-R을 지니는 알코올과 반응시켜 하기 화학식(M)의 프로파길산 에스테르를 형성하는 단계;
(c) 상기 화학식(M)의 프로파길산 에스테르를 반응시켜 하기 화학식(N)의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 상기 화학식(N)의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식(Q)의 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 상기 화학식(Q)의 화합물을 HN(R4)2 (여기서 각각의 R4는 화학식(G)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 하기 화학식(G)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(G)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이고;
R, R1, R2 및 R4 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식(L)의 프로파길산은 알코올로 처리되어 화학식(M)의 프로파길산 에스테르를 형성한다. 적합한 알코올은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다. 당업자는 화학식(L)의 프로파길산의 에스테르화가 촉매 산에 의해 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 일부 구체예에서, 화학식(L)의 프로파길산은 촉매 황산의 존재하에 메탄올 또는 에탄올로 처리되어 화학식(M)의 프로파길산 에스테르를 제공한다.
당업자는 상기 에스테르화가 약 25℃ 내지 약 100℃, 또는 알코올의 비등점 이하의 온도에서 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 일부 구체예에서, 화학식(L)의 프로파길산의 에스테르화는 환류로 가열된다 (알코올의 비등점).
상기 기재된 바와 같이, 화학식(N)의 화합물의 일부 구체예에서, LG는 할로겐이다. 일부 그러한 구체예에서, 화학식(M)의 화합물은 할라이드 염으로 처리된다. 일부 구체예에서, 화학식(M)의 화합물은 소듐 할라이드로 처리된다. 일부 그러한 구체예에서, 화학식(M)의 화합물은 소듐 아이오다이드로 처리된다. 일부 구체예에서, 화학식(M)의 화합물은 산의 존재하에 할라이드 염으로 처리된다. 적합한 산은 무기산 및 유기산 둘 모두를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식(M)의 화합물은 할라이드 염 및 유기산, 예컨대, 아세트산으로 처리된다. 일부 구체예에서, 화학식(M)의 화합물은 아세트산의 존재하에 소듐 아이오다이드로 처리되어 화학식(N)의 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 화학식(N)의 화합물의 에스테르는 아크릴산으로 가수분해된다. 적합한 가수분해 조건은 당업자에게 알려져 있고, 물의 존재하에 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 및 세슘 하이드록사이드와 같은 하이드록사이드를 포함한다. 당업자는 상기 가수분해가 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 일부 구체예에서, 화학식(N)의 아크릴레이트의 가수분해는 환류로 가열된다.
일부 구체예에서, 화학식(Q)의 아크릴산은 HN(R4)2와 반응하여 화학식(G)의 화합물을 형성한다. 일부 구체예에서, 화학식(Q)의 아크릴산은 HN(R4)2의 존재하에 아미드 커플링제로 처리되어 화학식(G)의 화합물을 형성한다. 적합한 아미드 커플링제는 HOBt, HOAt, HAMDU, HAMTU, PyBOP, PyBrOP, TBTU, HATU 및 T3P를 포함한다. 당업자는 상기 아미드 커플링 시약의 이용이 염기의 이용을 필요로 함을 인지할 것이다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 4-디메틸피리딘 (DMAP) 등과 같은 유기 염기를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식(Q)의 화합물은 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 반응하여 아실 클로라이드를 형성하고, 그 후 HN(R4)2와 반응하여 화학식(G)의 화합물을 형성한다.
일부 구체예에서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(L)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 상기 화학식(R)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(J)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 상기 화학식(J)의 화합물을 하기 화학식(E)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R, Rx, Ry, R1, R2 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고,
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식(L)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 상기 화학식(L)의 화합물을 화학식 HO-R을 갖는 알코올과 반응시켜 하기 화학식(M)의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 상기 화학식(M)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(N)의 화합물을 제공하는 단계;
(d) 상기 화학식(N)의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식(Q)의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에 상기 화학식(J)의 화합물을 하기 화학식(E)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R, Rx, Ry, R1, R2 및 m 각각은 화학식(Z)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다.
정의
본 발명의 화합물은 상기에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 기재된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 하기 정의는 달리 지시되지 않는 한 이용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 원소는 원소의 주기율표 (CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
본 명세서 내에서 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 명명법은 일반적으로 유기 화학의 명명법 (섹션 A, B, C, D, E, F, 및 H, Pergamon Press, Oxford, 1979)에 언급된 실례 및 규칙에 따르며, 상기 문헌은 화학 구조를 명명할 때 이의 예시적인 화학 구조 명칭 및 규칙에 대해 본원에 참조로서 포함된다. 임의로, 화합물의 명칭은 화학 명명 프로그램을 이용하여 생성될 수 있다: ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 카이랄 축 및 카이랄 면을 지닐 수 있고 (예컨대, 문헌[E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190]에 기재됨), 본 발명에 포함되는 광학 이성질체를 포함하여, 모든 가능한 이성질체 및 이의 혼합물과 함께 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개개의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 직쇄 (즉, 분지되지 않음), 분지된, 또는 사이클릭 (융합, 브릿징, 및 스피로-융합된 폴리사이클릭 포함)인 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 지방족 기는 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있으나, 방향족은 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6개의 탄소 원자를 함유한다. 그러나, 일부 구체예에서, 지방족 기는 1-10개 또는 2-8개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 지방족 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하고, 또한 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-3개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는 이로 한정되는 것은 아니지만 선형 또는 분지된 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기, 및 이의 하이브리드, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화된, 직쇄 또는 분지된 지방족 기를 의미한다. 한 가지 양태에서, 알킬 기는 1-10개 또는 2-8개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬은 이로 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, t-부틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (즉, -CH=CH-)을 지니는 직쇄 또는 분지된 지방족 기를 의미한다. 한 가지 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 지니고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 또는, 대안적으로, "E" 및 "Z" 배열로 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 라디칼을 포함한다. 알케닐 기가 하나를 초과하는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 경우, 각각의 탄소-탄소 이중 결합은 독립적으로 시스 또는 트랜스 이중 결합, 또는 이의 혼합이다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (즉, -C≡C-)을 지니는 직쇄 또는 분지된 지방족 라디칼을 의미한다. 한 가지 양태에서, 알킬 기는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 지니고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 1-프로피닐 (프로파길), 1-부티닐 등을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "사이클로지방족", "카르보사이클릴", "카르보사이클로" 및 "카르보사이클릭"은 3 내지 10원을 지니는 본원에 기재된 바와 같은 포화 또는 부분 불포화된 사이클릭 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 여기서 지방족 고리 시스템은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다. 사이클로지방족 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 및 사이클로옥타디에닐을 포함한다. 용어 "사이클로지방족", "카르보사이클릴", "카르보사이클로", 및 "카르보사이클릭"은 또한 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합된 지방족 고리, 예컨대, 테카하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 데칼린, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3-10원을 지니는 포화된 사이클릭 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알킬은 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 3-6개의 탄소를 지닌다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 포화 또는 불포화된 지방족 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 고리를 함유할 수 있는데, 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있다. 한 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 7원 고리 시스템이고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상을 의미하고, 질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 어떠한 염기 질소의 사차화된 형태; 및 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 지님을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 방사성 및 비방사성 형태 둘 모두의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 지방족 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 과할로겐화된 지방족 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 의미한다. 예시적인 할로알킬 기는 -CF3, -CCl3, -CF2CH3, -CH2CF3, -CH2(CF3)2, -CF2(CF3)2 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 하나 이상의 고리를 함유하는 카르보사이클릭 방향족 시스템을 의미하고, 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있다. 특별한 구체예에서, 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리이다. 한 가지 양태에서, 아릴은 5개 내지 12개의 고리 원자를 지닌다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐, 페난트릴, 안트릴 및 아세나프틸과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. "아릴" 기는 저급 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 저급 알킬아미노 등과 같은 1 내지 4개의 치환기를 지닐 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 적어도 하나의 탄소 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 방향족 시스템을 의미한다. 헤테로아릴은 하나 이상의 고리를 함유할 수 있는데, 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있다. 특별한 구체예에서, 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리이다. 한 가지 양태에서, 헤테로아릴은 5개 내지 12개의 고리 원자를 지닌다. 용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 기, 예컨대, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 등을 포함한다. "헤테로아릴" 기는 저급 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 저급 알킬아미노 등과 같은 1 내지 4개의 치환기를 지닐 수 있다.
본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당 분야에 알려진 기법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물뿐 아니라 하기 기재된 그러한 방법을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되든 아니든 간에, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환되거나 치환되지 않은" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환기를 지닐 수 있고, 어떠한 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나를 초과하는 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 위치마다 동일하거나 상이할 수 있다. 대안적으로, "치환되거나 치환되지 않은" 기는 비치환될 수 있다.
본 발명에 의해 구현된 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실행할 수 있는 화합물의 형성을 발생시키는 것들이다. 치환기가 하나를 초과하는 기로 자체 치환되는 경우, 이러한 다수의 기는 안정한 구조를 발생시키는 한, 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은, 화합물의 생산, 검출, 및 특정의 구체예에서, 이들의 회수, 정제 및 본원에 기재된 목적 중 하나 이상을 위한 이용을 허용하는 조건하에 놓일 때, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR-; -O(CH2)0- 4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R-)S(O)2NR°2; -N(R-)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 각각의 R°은 하기 정의된 대로 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R°의 두 독립적인 발생은 그 사이에 있는 원자(들)와 함께 하여 하기 정의된 대로 치환될 수 있는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 3-12원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R° (또는 R°의 두 독립적인 발생이 그 사이에 있는 원자들과 함께 하여 형성된 고리) 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R, -(할로R), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR, -(CH2)0- 2CH(OR)2; -O(할로R), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR, -(CH2)0- 2SR, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0- 2NR 2, -NO2, -SiR 3, -OSiR 3, -C(O)SR, -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR, 또는 -SSR이고, 각각의 R은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 이가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"치환되거나 치환되지 않은" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 이가 치환기는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 및 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 비치환된 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "치환되거나 치환되지 않은" 기에 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 이가 치환기는 -O(CR* 2)2 -3O-를 포함한다 (이 때 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 비치환된 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다).
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R, -(할로R), -OH, -OR, -O(할로R), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2, 및 -NO2를 포함하고, 각각의 R은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"치환되거나 치환되지 않은" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 및 -N(R†)S(O)2R†을 포함하고; 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 비치환된 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 두 독립적인 발생은 그 사이에 있는 원자(들)와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 비치환된 3-12원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R, -(할로R), -OH, -OR, -O(할로R), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2, 또는 NO2이고, 각각의 R은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
본원에서 사용되는 "하이드라진 등가물"은 -N-N- 모이어티를 분자로 도입하기 위해 이용될 수 있는 화학적 시약을 의미한다. 하이드라진 등가물은 하이드라진 하이드레이트뿐 아니라 하이드라진의 보호된 형태, 예컨대, 3차-부틸 하이드라진 카르복실레이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 "이탈기"는 화학 반응 동안 분자로부터 제거되는 작용기를 의미한다. 이탈기는 할로겐뿐 아니라 설포네이트 기, 토실레이트 및 메실레이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 믿을 만한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비로 균형잡힌 그러한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있고, 이의 관련 교시는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 환자의 치료와 상용가능한 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래되는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같이 당 분야에서 이용되는 다른 방법에 의해 형성된 아미노 기의 염이다. 그 밖의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 이로 한정되는 것은 아니지만 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 산금속염, 예컨대 소듐 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 포타슘 하이드로겐 설페이트를 포함한다. 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산을 포함한다. 상기 산의 예는, 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 그 밖의 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산이다다. 1산 또는 2산염이 형성될 수 있고, 그러한 염은 수화되거나, 용매화되거나 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물의 산 부가염은 물과 다양한 친수성 유기 용매에서 보다 용해성이고, 일반적으로 이들의 유리 염기 형태에 비해 높은 용융점을 나타낸다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물의 산 부가염은 약제학적으로 허용되는 산으로부터 가장 적합하게 형성되며, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 염산, 황산 또는 인산 및 유기산, 예컨대, 숙신산, 말레산, 아세트산 또는 푸마르산으로 형성된 것들을 포함한다.
그 밖의 약제학적으로 허용되지 않는 염, 예컨대, 옥살레이트가, 예를 들어 실험실 용으로, 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로의 후속 전환을 위한 화학식(I)의 화합물의 분리에 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 염기 부가염 (예컨대 소듐, 포타슘 및 암모늄 염), 용매화물 및 수화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 주어진 화합물 염의 요망되는 화합물 염으로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 표준 기법을 이용하여 달성된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화학식(I)로 표시되는 산 화합물, 또는 이의 임의의 중간체의 어떠한 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 하이드록사이드를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 지방족, 지방족고리 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸 아민 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다. 적절한 염의 선택은, 만약 있다면 분자의 다른 곳에 있는 에스테르 작용기가 가수분해되지 않도록 하기 위해서 중요할 수 있다. 적절한 염에 대한 선택 기준은 당업자에게 알려져 있을 것이다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하 (또는 형태)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일한 입체화학적 이성질체뿐 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하 (또는 형태) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 있다.
추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하고자 한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 탄소를 13C- 또는 14C-풍부화 탄소로 대체함에 의해 생성된 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 화합물은, 예를 들어, 분석 툴로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
용어 "입체이성질체"는 공간에서의 이들의 원자의 배향만이 상이한 개개 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울 상 이성질체 (거울상이성질체), 기하 (시스/트랜스) 이성질체 및 서로 거울 상이 아닌 하나를 초과하는 카이랄 중심을 지닌 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 하나 이상의 징후를 경감시키거나, 임시 또는 영구 기반의 하나 이상의 징후의 원인을 제거하거나, 질병 또는 병태와 관련된 하나 이상의 징후의 개시를 방지하거나 지연시키는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 질병 또는 병태의 하나 이상의 징후를 치료하거나 중증도를 경감시키는데 효과적인 화합물의 양은 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여될 수 있는 투여 형태의 형성을 가능케 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 애쥬번트 또는 그 밖의 물질을 의미한다. 그러한 담체의 일례는 비경구 투여에 전형적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당 분야에 잘 알려져 있다.
본원에 기재된 요소들을 도입시킬 때, 단수 형태 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하고자 한다. 용어 "포함하는" 및 "지니는"은 제약을 두지 않음을 의도하며, 나열된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 의미한다.
제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 또는 비히클을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 CRM1을 측정할 수 있을 만큼 억제하기에 효과적인 양이다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 조성물을 필요로 하는 환자로의 투여를 위해 제형화된다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물이다. 특정의 구체예에서, 환자는 수의학적 환자이다 (즉, 인간이 아닌 포유동물 환자). 일부 구체예에서, 환자는 개이다. 다른 구체예에서, 환자는 인간이다.
구 "약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 또는 비히클"은 이것과 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 애쥬번트, 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로 (피하, 근내, 정맥내 및 피내 포함), 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비내로, 구강으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥내 및/또는 복강내로 투여가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근내, 안내, 유리체내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간장내, 복강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 피하, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균 주사가능한 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당 분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사가능한 제조물은 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 이용될 수 있는 용매로는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 무균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 및 용액을 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 이용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 이용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 이용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 요망되는 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 제공된 경구 제형은 즉방출 또는 지속/지연 방출을 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 협측 또는 설하 투여에 적합하며, 정제, 로젠지 및 향정을 포함한다. 제공된 화합물은 또한 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함할 때, 국소적으로 투여될 수 있으며, 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한다. 적합한 국소 제형은 각각의 이러한 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관용 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치도 이용될 수 있다.
안과용으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 미분화미분화로서 또는 페트롤라툼과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 복강내 투여를 위해 제형화된다.
단일한 투여 형태로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료하려는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 한 구체예에서, 조성물은 0.01-100 mg/체중 kg/일의 억제제의 투여량이 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 4 내지 120시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라, 약 0.5 내지 약 100 mg/체중 kg, 또는 1 mg 내지 1000 mg/용량이다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 매일 약 1 내지 약 6회 투여될 것이다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특수한 투여량 및 치료 요법은 이용되는 특수한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 횟수, 배설율, 약물 조합, 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것으로 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 의존적일 것이다.
일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제를 추가로 포함한다. 본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물의 조합물 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제를 포함하는 경우, 화합물 및 추가 작용제 둘 모두는 단일치료 요법에서 일반적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재하여야 한다. 추가 작용제는 본 발명의 화합물로부터, 다중 용량 요법의 일부로서, 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 추가 작용제는 단일한 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
환자의 상태를 개선시킬 때, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지량을 투여할 수 있다. 후속하여, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 징후가 요망되는 수준으로 경감되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 징후의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 징후의 임의의 재발시에 장기간 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 CRM1의 억제에 일반적으로 유용하므로, CRM1의 활성과 연관된 하나 이상의 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 특정의 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CRM1-매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 하기 본원에 기재된 것들을 포함하는 다양한 질병을 치료, 예방, 및/또는 진단하기 위해, 배양 중인 세포, 예컨대 시험관내 또는 생체외, 또는 피검체, 예컨대, 생체내에 투여될 수 있다.
본 발명에서 이용되는 화합물의 CRM1의 억제제로서의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. CRM1의 억제제로서 본 발명에서 이용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 실시예에 개시되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "CRM1-매개 질병 또는 병태" 또는 "CRM1 활성과 연관된 질병 또는 병태"는 CRM1이 역할을 담당하는 임의의 질환 또는 그 밖의 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 CRM1이 역할을 담당하는 하나 이상의 질환을 치료하거나 중증도를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 피검체에서 p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOXO 단백질, COX-2의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질병 (예컨대, 암), 염증 질병, 자가면역 질병, 바이러스 감염, 안과 질병 또는 신경변성 질병으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 보다 특수한 구체예에서, 본 발명은 암을 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 질병의 특수한 예는 하기에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 혈액 악성종양 (백혈병, 림프종, 골수종, 골수이형성증 및 골수증식성 증후군) 및 고형 종양 (전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소뿐만 아니라 연조직 및 골육종과 같은 암종, 및 기질 종양)을 포함한다. 유방암 (BC)은 기저양 유방암(Basal-like Breast Cancer)(BLBC), 삼중음성유방암 (TNBC) 및 BLBC와 TNBC 둘 모두인 유방암을 포함할 수 있다. 또한, 유방암은 침습적 또는 비침습적 관상 또는 소엽 암종, 유방의 관, 수질, 점액, 유두, 사상 암종, 남성 유방암, 재발 또는 전이성 유방암, 유방의 엽상 종양, 유두의 파제트병을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 염증 질병은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환, 전신 루푸스, 전신 경화증, 혈관염 증후군 (소, 중 및 대혈관), 죽상경화증, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병, 점액성 대장염, 궤양 대장염, 위염, 패혈증, 건선 및 그 밖의 피부과 염증 질병 (예컨대, 습진, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 두드러기, 피부 경화증, 건선, 및 급성 염증 구성요소를 지닌 피부염, 천포창, 유천포창, 알레르기 피부염), 및 두드러기 증후군을 포함한다. 일부 구체예에서, CRM1 활성과 관련된 질병 또는 병태는 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 류마티스 관절염, 건선 또는 그 밖의 피부과 염증 질병이다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 바이러스 질환은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 급성 열성 인두염, 인두결막열, 유행성 각결막염, 유아 위장염, 콕사키 감염, 감염성 단핵구증, 버킷 림프종, 급성 간염, 만성 간염, 간경변, 간세포 암종, 원발성 HSV-1 감염 (예컨대, 어린이에서의 헤르페스잇몸구내염, 성인에서의 편도염 및 인후염, 각결막염), 잠재 HSV-1 감염 (예컨대, 입술 헤르페스 및 단순포진), 원발성 HSV-2 감염, 잠재 HSV-2 감염, 무균성 수막염, 감염성 단핵구증, 거세포봉입체병, 카포시 육종, 다중심적 캐슬맨 질병, 원발성 삼출 림프종, AIDS, 인플루엔자, 라이 증후군, 홍역, 감염후성 뇌척수염, 볼거리, 과증식 상피 병변 (예컨대, 보통, 편평, 발바닥 및 항문 사마귀, 후두 유두종, 사마귀표피형성이상), 자궁 경부암, 편평 상피 세포 암종, 크룹, 폐렴, 기관지염, 감기, 소아마비, 광견병, 인플루엔자-유사 증후군, 폐렴을 동반한 심각한 기관지염, 풍진, 선천성 풍진, 수두, 및 대상포진을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 바이러스 질환은 또한 B형 간염 및 C형 간염을 포함하는 만성 바이러스 감염을 포함한다.
예시적인 안과 질병은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 황반 부종 (당뇨성 및 비당뇨성 황반 부종), 노인 황반 변성 (습식 및 건식 형태), 노인 원반모양 황반 변성(aged disciform macular degeneration), 낭포 황반 부종, 눈꺼풀 부종, 망막 부종, 당뇨성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안내염, 전체안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 안구뒤 시신경염, 각막염, 눈꺼풀염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 동전 각막염, 저산소증 또는 허혈과 관련된 안과 질환, 미숙아의 망막병증, 증식성 당뇨 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코트 질병, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 맥박 질환 (타카야병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병 망막병증, 혈액 과점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결핍증 또는 백내장을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 신경변성 질환은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 및 근육위축가쪽경화증 (ALS/루게릭병)을 포함한다. 일부 구체예에서, CRM1 활성과 연관된 질병 또는 병태는 ALS이다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 팽창성 심근증, 비후성 심근증, 제한 심근증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 사구체신염, 및 그 밖의 신장 질병을 포함하는 비정상적 조직 성장의 질환 및 섬유증을 치료하는데 이용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 섭식과 관련된 질병, 예컨대, 비만 및 과식증을 치료하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, CRM1 활성과 관련된 질병 또는 병태는 비만이다.
일부 구체예에서, CRM1 활성과 관련된 질병 또는 병태는 근육 퇴행위축, 관절염, 예를 들어, 골관절염 및 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 패혈증, 류마티스 질환, 암 동맥경화증, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 렙토스피라증(leptospiriosis) 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근위축(musclewasting), 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 허혈/재관류, 뇌졸중, 뇌동맥류, 협심증, 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산-유도 폐손상, 폐동맥 고혈압, 천식, 만성폐쇄폐질환, 쇼그렌 증후군, 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 창자 질환, 복막 자궁내막증, 피부 질환, 코 부비동염, 중피종, 안히드로틱 에코더멀(anhidrotic ecodermal) 이형성증-ID, 베체트병, 색소실조증, 결핵, 천식, 크론병, 대장염, 눈 알레르기, 맹장염, 파제트병, 췌장염, 치주염, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 실리카-유도된 질환, 수면 무호흡, AIDS, HIV-1, 자가면역 질환, 항인지질 증후군, 루푸스, 루푸스 신염, 가족성 지중해열, 유전성 주기적인 발열 증후군, 정신사회적 스트레스 질환, 신경병리학적 질환, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 염증성 신경병증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증, 헌팅톤병, 백내장 또는 청력 손실이다.
그 밖의 구체예에서, CRM1 활성과 관련된 질병 또는 병태는 머리 부상, 포도막염, 염증성 통증, 알레르겐 유도된 천식, 알레르겐 유도되지 않은 천식, 사구체신염, 궤양 대장염, 괴사성 장염, 재발성 발열을 갖는 고면역글로불린혈증 D(HIDS), TNF 수용체 관련 주기성 증후군 (TRAPS), 크라이오피린-관련 주기성 증후군, 머클-웰스 증후군 (두드러기 난청 아밀로이드증), 가족성 한냉 두드러기, 신생아 발병 다발적 염증 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease)(NOMID), 주기적인 발열, 아프타 구내염, 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), Blau 증후군, 화농성 무균 관절염, 괴저고름피부증, 여드름 (PAPA), 인터류킨-1-수용체 길항체의 결핍 (DIRA), 지주막하 출혈, 다낭성 신장 질환, 이식, 장기 이식, 조직 이식, 골수형성이상 증후군, 자극제-유도된 염증, 식물 자극제-유도된 염증, 덩굴 옻나무/우루시올 오일-유도된 염증, 화학 자극제-유도된 염증, 벌침-유도된 염증, 곤충 자상-유도된 염증, 일광화상, 화상, 피부염, 내독소혈증, 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 알코올성 간염, 또는 기생충 감염에 의해 야기된 신장 손상이다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 천식, 기관지염, 폐 섬유증, 알레르기성 비염, 산소 독성, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 임의의 만성폐쇄폐질환 (COPD)을 포함하는 알레르기 및 호흡기 장애를 치료하거나 예방하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 CRM1 활성과 관련된 질병 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물의 용도이다. 추가 양태에서, 본 발명은 피검체에서 p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOXO 단백질, COX-2의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 암 및/또는 신생물 질환, 혈관신생, 자가면역 질환, 염증성 질환 및/또는 질병, 후생유전학, 호르몬 장애 및/또는 질환, 바이러스성 질환, 신경변성 질환 및/또는 질병 및 안과 질환 중 어느 것을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물과 접촉시키거나, 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 CRM1을 억제하는 방법을 제공한다.
신생물 질환
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 신생물 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. "신생물 질환"은 자율적 성장 또는 복제능을 지니는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 질병, 예컨대, 양성 또는 악성인 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 병태이다. 예시적인 신생물 질환은 암종, 육종 (예컨대, 연조직), 골육종, 전이성 질환 (예컨대, 전립선, 뇌, 뼈, 위장관, 폐, 유방, 난소, 자궁경부, 췌장, 신장, 두경부, 및 간 기원으로 발생한 종양), 조혈 신생물 질환 (예컨대, 백혈병, 림프종, 골수종 및 그 밖의 악성 형질 세포 질환), 및 전이성 종양을 포함한다. 한 구체예에서, 치료하려는 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위장암, 전립선암, 결장암, 폐암, 신장암, 뇌암, 간암 및 췌장암으로부터 선택된다. 화합물을 이용한 치료는 신생물 질환의 적어도 하나의 징후를 개선시키기에 효과적인 양으로 이루어질 수 있고, 상기 개선은 예컨대, 감소된 세포 증식, 감소된 종양 질량 등이다.
한 구체예에서, 신생물 질환은 기저양 유방암 (BLBC)이다. BLBC는 유방암 (BC)의 15% 이하를 차지하며, 일반적으로 ER, 프로게스테론 수용체 PR, 및 HER-2 증폭의 결핍을 특징으로 하는 삼중음성유방암 (TNBC)이다. 특수한 구체예에서, 유방암은 TNBC이다. 또한, 가장 BRCA1-관련된 BC는 기저 사이토케라틴 및 EGFR을 발현시키는 BLBC 및 TNBC이다. BLBC는 높은 재발율 및 전이율과 함께 공격적 표현형, 높은 조직학적 등급, 및 불충분한 임상 결과를 특징으로 한다.
조합 요법
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 추가 "제 2" 치료제 또는 치료와 함께 투여된다. 제 2 치료제는 지시된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 단일요법에 통상적으로 이용되는 어떠한 작용제로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "함께 투여된다" 및 관련 용어는 본 발명에 따라 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 별도의 단위 용량 형태로 또는 함께 단일한 단위 용량 형태로, 동시에 또는 순차적으로 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 추가 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 또는 비히클을 포함하는 단일한 단위 용량 형태를 제공한다.
제 2 치료제가 피검체에게 투여되는 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 제 2 치료제가 투여되지 않았을 때의 이의 유효량보다 적은 양이다. 또 다른 구체예에서, 제 2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않았을 때의 이의 유효량보다 적은 양이다. 이러한 방식으로, 어느 한 쪽의 작용제의 고용량과 관련된 요망되지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 그 밖의 잠재적인 이점 (비제한적으로, 개선된 투여 요법 및/또는 감소된 약물 비용 포함)이 당업자에게 명백할 것이다.
예시적인 추가의 암 치료는, 예를 들어, 화학요법, 표적화 요법, 예컨대 항체 요법, 키나제 억제제, 면역요법, 및 호르몬 요법, 후생유전학 요법, 프로테오솜 억제제, 및 항-혈관신생 요법을 포함한다. 이러한 치료의 각각의 예가 하기에 제공된다.
암 치료에 이용되는 화학요법제의 예는, 예를 들어, 항대사물질 (예컨대, 폴산, 퓨린, 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제 (예컨대, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 백금, 알킬 설포네이트, 하이드라진, 트리아젠. 아지리딘, 방추체 독, 세포독성제, 토포아이소머라제 억제제 및 기타)를 포함한다. 예시적인 작용제는 아클라루비신, 액티노마이신, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노프테린, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아트라센탄, 벨로테칸, 벡사로텐, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보르테조미브, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보큐온, 카르모푸르, 카르무스틴, 셀레콕시브, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데메콜신, 도세탁셀, 독소루비신, 에파프록시랄, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 에토포시드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실 (5FU), 포테무스틴, 겜시타빈, 글리아달 이식물, 하이드록시카르바미드, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 이로풀벤, 이사베필론, 라로탁셀, 류코보린, 리포솜 독소루비신, 리포솜 다우노루비신, 로니다민, 로무스틴, 루칸톤, 만노술판, 마소프로콜, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸 아미노레불리네이트, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 미토마이신, 미톡산트론, 네다플라틴, 니무스틴, 오블리메르센, 오마세탁신, 오르타탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페가스파르가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 피라루비신, 픽산트론, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 루비테칸, 사파시타빈, 세무스틴, 시티마겐 세라데노벡, 스트라타플라틴, 스트렙토조신, 탈라포르핀, 테가푸르-우라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테세탁셀, 테스토락톤, 테트라니트레이트, 티오테파, 티아조푸린, 티오구아닌, 티피파르니브, 토포테칸, 트라벡테딘, 트리아지큐온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴, 트레티노인, 트레오술판, 트로포스파미드, 우라무스틴, 발루비신, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 빈노렐빈, 보리노스타트, 조루비신, 및 본원에 기재된 그 밖의 세포증식억제제 또는 세포독성제를 포함한다.
일부 약물은 단독으로 보다는 함께 더 잘 작용하므로, 2개 이상의 약물이 종종 동시에 제공된다. 흔히, 2개 이상의 화학요법제를 조합 화학요법으로서 이용한다. 일부 구체예에서, 화학요법제 (조합 화학요법 포함)를 본원에 기재된 화합물과 함께 이용할 수 있다.
표적화 요법은 암 세포의 탈조절 단백질에 특이적인 작용제의 이용을 포함한다. 소분자 표적화 요법 약물은 일반적으로 돌연변이되거나, 과발현되거나, 암세포 내에서 달리 결정적인 단백질 상의 효소 도메인의 억제제이다. 두드러진 예는 액시티니브, 보수티니브, 세디라니브, 데사티니브, 에롤로티니브, 이마티니브, 게피티니브, 라파티니브, 레스타우르티니브, 닐로티니브, 세막사니브, 소라페니브, 수니티니브, 및 반데타니브와 같은 티로신 키나제 억제제, 및 또한 사이클린-의존성 키나제 억제제, 예컨대 알보시디브 및 셀리시클리브이다. 모노클로날 항체 요법은 치료제가 암세포의 표면 상의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 또 다른 방법이다. 예는 유방암에 통상적으로 이용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙 (Herceptin®), 및 다양한 B-세포 악성종양에 통상적으로 이용되는 항-CD20 항체 리툭시맙 및 토시투모맙을 포함한다. 그 밖의 예시적인 항체는 세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 에드레콜로맙, 및 겜투주맙을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 아플리베르셉트 및 데니류킨 디프티톡스를 포함한다. 일부 구체예에서, 글리벡 (Vignari and Wang 2001)과 같은 표적화 요법이 본원에 기재된 화합물과 함께 이용될 수 있다.
표적화 요법은 또한 세포 표면 수용체 또는 종양 주위의 침범된 세포외 매트릭스에 결합할 수 있는 "자동유도장치"로서 소 펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 펩티드에 결합되는 방사성핵종 (예컨대, RGD)은 핵종이 세포 부근에서 붕괴되는 경우 결국에는 암세포를 사멸시킨다. 이러한 요법의 예는 BEXXAR®를 포함한다.
항-혈관신생 요법은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적화하는 키나제 억제제, 예컨대 수니티니브, 소라페니브, 또는 베바시주맙 또는 VEGF-Trap을 포함하는 VEGF 또는 VEGF 수용체에 대한 모노클로날 항체 또는 수용체 "디코이(decoys)", 또는 탈리도미드 또는 이의 유사체 (레날리도미드, 포말리도미드), 또는 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 앤지오포이에틴, 또는 앤지오스타틴 또는 엔도스타틴과 같은 비-VEGF 혈관신생 표적을 표적화하는 작용제를 포함할 수 있다.
후생유전학 요법은 후생유전학 변형을 제어하는 효소의 억제제, 특히 일부 악성종양뿐 아니라 안티센스 올리고누클레오티드 및 siRNA에 대해 항-종양원성 효과를 보증하는 것으로 확인된 DNA 메틸트랜스퍼라제 및 히스톤 데아세틸라제를 포함한다.
암 면역요법은 종양에 대항하는 환자 고유의 면역 시스템을 유도하도록 설계된 치료 방법의 다양한 세트를 의미한다. 종양에 대한 면역 반응을 발생시키는 동시대적 방법은 표재성 방광암에 대한 소포내 BCG 면역요법, 전립선암 백신 Provenge, 및 신장 세포 암종 및 흑색종 환자에서 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 그 밖의 사이토카인의 이용을 포함한다.
동종 조혈모세포 이식은, 공여체의 면역 세포가 종종 이식편대종양 효과로 종양을 공격할 것이므로, 면역요법의 형태로 간주될 수 있다. 일부 구체예에서, 면역요법제를 본원에 기재된 화합물과 함께 이용할 수 있다.
호르몬 요법제는 호르몬 효능제 또는 호르몬 길항제의 투여를 포함하고, 레티노이드/레티노산, 에스트로겐 또는 테스토스테론을 억제하는 화합물뿐 아니라 프로게스토겐의 투여를 포함한다.
상기 기재는 본 발명을 일반적으로 설명한 것이다. 하기 특수한 구체예를 참조로 하여 보다 완전한 이해가 얻어질 수 있다. 이러한 실시예는 단지 예시를 목적으로 기재된 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 상황에 따라서 또는 편의상 형태의 변경 및 등가물의 치환이 고려된다. 비록 특수한 용어가 본원에서 이용되었으나, 그러한 용어는 설명적인 의미로 의도된 것이며 제한하려는 목적이 아니다.
실시예
약어
atm
기압
aq.
수성
BINAP
2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc
3차-부톡시카르보닐
CDI
N,N'-카르보닐디이미다졸
CH2Cl2
디클로로메탄
DCC
N,N-디사이클로헥실카르보디이미드
DCM
디클로로메탄
DBU
디아자(1,3)바이사이클로[5.4.0]운데칸
DIC
N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP
N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸설폭사이드
DPPF
디페닐포스피노페로센
EA
에틸 아세테이트
EDCI
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 하이드로 클로라이드
EDC
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
eq.
등가물(들)
Et2O
디에틸에테르
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
EtI
요오도에탄
Et
에틸
Fmoc
9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
GC
가스 크로마토그래피
h
시간(들)
HetAr
헤테로아릴
HOBt
N-하이드록시벤조트리아졸
HBTU
O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
LAH
리튬 알루미늄 하이드라이드
LCMS
액체 크로마토그래피 질량 분광분석
MCPBA
m-클로로과벤조산
MeCN
아세토니트릴
MeOH
메탄올
min
분
MeI
요오도메탄
MeMgCl
메틸 마그네슘 클로라이드
Me
메틸
NaOAc
소듐 아세테이트
NMR
핵자기 공명
NMP
N-메틸 피롤리디논
o.n.
밤새
RT
실온 또는 체류 시간
T3P
프로필포스폰산 무수물
TEA
트리에틸아민
THF
테트라하이드로푸란
TLC
박층 크로마토그래피
공정의 하기 설명을 통틀어, 적절한 경우, 유기 합성 분야의 당업자가 용이하게 이해할 방식으로 적합한 보호기가 첨가될 것이고, 후속하여, 다양한 반응물 및 중간체로부터 제거될 것임이 이해되어야 한다. 그러한 보호기를 이용하는 통상적인 절차뿐 아니라 적합한 보호기의 예는, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 화학적 조작에 의한 기 또는 치환기의 또 다른 기 또는 치환기로의 변형은 최종 생성물을 향한 합성 경로 상에서 임의의 중간체 또는 최종 생성물에 대해 수행될 수 있고, 이 때 가능한 변형 타입은 그 단계에서 변형에 이용되는 조건 또는 시약에 대한 분자에 의해 운반된 다른 작용기 고유의 비양립성으로만 제한됨이 또한 이해되어야 한다. 이러한 고유의 비양립성, 및 적절한 변형 및 합성 단계를 적합한 순서로 수행함에 의해 이러한 비양립성을 회피하는 방식은 유기 합성 분야의 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 변형의 예는 하기에 제공되며, 요망되는 변형은 변형이 예시되어 있는 포괄적인 기 또는 치환기에만 제한되는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 적합한 변형에 대한 참조 및 설명은 문헌["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에서 제공된다. 다른 적합한 반응의 참조 및 설명은 유기 화학의 텍스트북, 예를 들어 문헌["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제를 위한 기법은, 예를 들어, 컬럼 또는 회전판 상에서의 정상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 포함하며, 이들은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치환기 및 기의 정의는, 상이하게 정의된 경우를 제외하고는, 화학식(I)에 대해 기재된 바와 같다. 용어 "실온" 및 "주위 온도"는, 달리 명시되지 않는 한, 16 내지 25℃의 온도를 의미할 것이다. 용어 "환류"는, 달리 언급되지 않는 한, 용매에 관해, 용매의 비등점 온도 또는 비등점 초과의 온도를 의미할 것이다.
실시예 1: 중간체 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산의 합성
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드의 합성:
2-L의 3-목 둥근바닥 플라스크를 DMF (1 L) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (200 g)의 용액으로 채웠다. 용액을 이후에 NaSH (123.7 g, 2.0 eq.) 및 MgCl2 (186.7 g, 1.0 eq.)로 처리하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 슬러리 (10 L)에 붓고, 화합물을 EtOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 포화염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 205 g의 요망되는 미정제 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (수율: 90 %)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
5-L의 3-목 둥근바닥 플라스크를 DMF (1.03 L) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (205.65 g)의 용액으로 채웠다. 하이드라진 하이드레이트 (73.2 mL, 2.0 eq.)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. HCOOH (1.03 L)를 적가하고 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 포화용액 (7 L)에 붓고 EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 포화염수(3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 180 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이러한 미정제 물질을 석유 에테르(3 x 500 mL)와 함께 교반하고, 여과하고 건조시켜 160 g의 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 담황색 고형물 (수율: 75%)로서 수득하였다.
(Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
2-L의 3-목 둥근바닥 플라스크를 DMF (960 mL) 중의 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (160 g)의 용액으로 채웠다. 용액을 DABCO (127.74 g, 2 eq.)로 처리하고, 30분 동안 교반한 후에 (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (150.32 g, 1.1 eq.)를 적가하였다. 약 1 시간 후에, 반응 혼합물을 빙수 슬러리 (5 L)에 붓고, EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 포화염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 250 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/n-헥산 구배 (컬럼을 헥산으로 패킹하고 요망되는 화합물을 2% EtOAC/n-헥산로부터 용리시키기 시작하였음)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (60/120 실리카겔)로 정제하였다. 요망되는 화합물을 함유하는 분획을 합하여 138 g의 순수한 요망되는 화합물 (수율: 61%)을 수득하였다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산의 합성:
5-L의 3-목 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (130 g, 1.0 eq.)를 THF(1.3 L)에 용해시켰다. 물 (1.3 L) 중의 LiOH (69.3 g, 5.0 eq.)의 용액을 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 400 mL 빙수 슬러리로 켄칭시키고, 묽은 수성 HCl로 산성 (pH = 2-3)으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 1 L)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 110 g의 요망되는 카르복실산 (수율: 94 %) (LCMS에 의한, 시스 함량 = 90.0%, 트랜스 함량 = 8.2%)을 수득하였다.
실시예 2: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드 (I-3)의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 1:1 CH2Cl2:AcOEt (25 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.200 g)의 현탁액으로 채웠다. 2-하이드라지노피라진 (0.062 g)을 -40℃에서 첨가한 후에 T3P (50%) (0.432g) 및 DIPEA (0.147 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후에, 감압(35℃, 20 mmHg) 하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 분취용 TLC(preparative TLC)에 의해 (암모니아 대기 하에서) 이동상으로서 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 정제하여 40 mg (수율: 16%)의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,10.53 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H), 7.92-7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.51-7.53 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.07-6.10 (d, J=10.4 Hz,1H); C17H12F6N7O에 대한 LCMS [M+H]+ 예상치: 444.31, 실측치: 444.49 (RT 2.70 min, 순도: 95.78%).
실시예 3: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드 하이드로클로라이드 (I-4)의 합성
500-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 1:1 CH2Cl2:AcOEt (200 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (10 g, 1.0 eq.)의 현탁액으로 채웠다. 2-하이드라지노피리딘 (3.11 g)을 -40℃에서 첨가하였다. T3P (에틸아세테이트 중 50%) (21.75 g)를 적가한 후에 DIPEA (7.36 g)를 적가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후에, 감압(35℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 갈색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(화합물은 CH2Cl2 중 1.3% MeOH로 용리됨). 요망되는 화합물을 함유한 분획들을 합하여 6.0 g (수율: 48%) (Z)-3-(3-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ,10.41(s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.06-8.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.49-7.52 (d, J=10.4, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.66-6.68 (d, J=8.4Hz,1H), 6.07-6.09 (d, J=10.4, 1H). C18H12F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 예상치: 443.33, 실측치: 443.44 (RT 2.45 min, 순도: 100%).
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드 하이드로클로라이드의 합성:
500-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 Et2O (250 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드 (5.5 g)의 용액으로 채웠다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중의 HCl로 처리하고, RT로 가온하고, TLC 분석 (약 1 h)으로 나타낸 바와 같이, 완료될 때까지 교반하였다. 고형물을 뷰흐너 깔대기(Buechner funnel) 상에서 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공하에 건조시켜 5.5 g (수율: 92%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드 하이드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,11.26 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 7.62-7.59 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.16-6.19 (d, J=10.4Hz,1H), C18H13F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 443.33; 실측치: 443.44 (RT 3.54 min, 순도: 99.0%).
실시예 4: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (I-5)의 합성.
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 CH2Cl2 (10mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.20 g)의 용액으로 채웠다. 피페리딘-4-올 (0.07 g, 1.2 eq.)을 첨가하고, 용액을 T3P (프로필 포스폰산 무수물) (0.40 mL, 1.2 eq.) 및 DIPEA (0.19 mL, 2.0 eq.)의 첨가를 위해 -60℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)에 붓고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 포화염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 (25℃, 20 mmHg)하에 농축시켰다. 실리카 60/120 및 이동상으로서 MeOH:CH2Cl2을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(요망되는 화합물은 3.0% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 용리하기 시작함) 0.025 g (수율: 10%)의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ,8.75 (s,1H), 8.58 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.08-7.11 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.01-6.04 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.47-3.52 (s, 1H), 3.32-3.38 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.90 (s, 1H); 화학식 C18H17F6N4O2에 대한 LCMS: [M+H]+ 435.34; 실측치: 435.24 (RT 2.408 min, 순도: 89.6%).
실시예 5: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(피롤리딘-1-일)아크릴아미드 (I-6)의 합성
1:1 CH2Cl2:EtOAc (200 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.35 g)의 냉각된 (-40℃) 용액을 1-아미노피롤리딘 HCl (0.134 g)로 처리하였다. 이후에, 혼합물을 T3P (EtOAc 중 50%; 0.77 ml, 1.3 eq.)로 처리한 후에 DIPEA (0.51 ml, 3.0 eq.)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후에, 빙수로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 포화염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.275 g의 미정제 고형물을 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메시 크기) 상에서 이동상으로 CH2Cl2 중의 MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 요망되는 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(피롤리딘-1-일)아크릴아미드 (7.0 mg 수율: 1.7%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,9.49 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.4-7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.87-5.84 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.86-2.81 (m, 4H), 1.74-1.73 (m, 4H); C17H16F6N5O에 대한 LCMS [M+H]+ 420.33; 실측치: 420.13 (RT 7.76 min, 순도: 92.4%).
실시예 6: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-메틸-N'-(피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드 (I-7)의 합성
2-(1-메틸하이드라지닐)피리딘의 합성:
25-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 질소 대기 하에서 2-브로모피리딘 (0.31 g) 및 메틸 하이드라진 (5.09 g, 34.2 eq.)으로 채우고, 혼합물을 교반하고 1시간 동안 80-85℃에서 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압(40℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 10% w/v 수성 Na2CO3로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 포화염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(40℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 황색 오일 (0.40 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 EtOAc (10 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.43 g), 2-(1-메틸하이드라지닐)피리딘 (0.15 g, 1.0 eq.)으로 채웠다. T3P (EtOAc 중의 50%; 1.1 g, 1.5 eq.) 및 DIPEA (0.40 g, 2.5 eq.)를 질소 대기 하, -60℃에서 첨가하고, 반응의 진행을 TLC(이동상으로서 10% MeOH:CH2Cl2 및 UV 광에 의한 가시화를 이용함)로 추적하였다. 반응 혼합물을 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.65 g의 미정제 고형물을 수득하였다. Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피 상에서 CH2Cl2 및 MeOH 중에서 정제를 수행하였다(요망되는 화합물을 CH2Cl2 중의 3.3% MeOH에서 용리하기 시작하였음). 요망되는 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압(35℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 90.0 mg (수율: 18%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-메틸-N'-(피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.79 (brs, 1H), 8.57-8.62 (d, 2H), 7.92-7.94 (d, J=11.2Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.19-7.25 (q, 1H), 6.75-6.89 (m, 2H), 5.85-5.88 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.46 (d, 3H); C19H15F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 457.35; 실측치: 456.26 (RT 2.52 min, 순도: 100.0%).
실시예 7: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-메틸-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드 (I-8)의 합성
2-(1-메틸하이드라지닐)피라진의 합성:
25-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크에서, 2-클로로피라진 (0.5 g)을 질소 대기 하, 실온에서 메틸 하이드라진 (0.5 g, 1.5 eq.)에 용해시켰다. 고체의 K2CO3 (0.9 g, 1.5 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 80-85℃에서 1.0시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압(40℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 황색 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 10% w/v 수성 Na2CO3로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(40℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.43 g의 황색 오일을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.3 g), 2-(1-메틸하이드라지닐)피라진 (0.12 g, 1.1 eq.) 및 CH2Cl2 (10 mL)로 채웠다. T3P (EtOAc 중의 50%; 0.38 g, 1.5 eq.) 및 DIPEA (0.50 g, 3.5 eq.)를 질소 대기 하, -60℃에서 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC (이동상으로 10% MeOH:CH2Cl2를 사용하고, UV광 하에서 가시화함)로 추적하였다. 반응 혼합물을 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.265 g의 고형의 미정제물을 수득하였다. 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH를 사용하는 Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(요망되는 화합물은 CH2Cl2 중의 1.5% MeOH에서 용리하기 시작함) 75.0 mg의 순수한 화합물 (수율: 23%); (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-메틸-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.40-9.36 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.29-8.27 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.925-7.92 (d, 1H), 7.56-7.54 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.13-6.10 (d, J=10.4 Hz , 1H), 3.43 (d, 3H); C18H14F6N7O에 대한 LCMS [M+H]+ 458.34; 실측치: 458.24 (RT 2.83 min; 순도: 96.31%).
실시예 8: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-메틸-N'-(3-메틸피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드 (I-9)의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 EtOAc (20 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.25 g)의 용액으로 채웠다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, 3-메틸-2-(1-메틸하이드라지닐)피리딘 (0.135 g, 1.0 eq.), T3P (EtOAc 중 50%; 1.4 mL, 4 eq.) 및 DIPEA (0.6 mL, 6 eq.)로 연속적으로 처리하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행이 이동상으로서 CH2Cl2 중의 2.5% MeOH를 사용하고 UV 하에서 가시화하는 TLC 분석에 의해서 추적되었다. 반응 혼합물을 감압(25℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고 컬럼 크로마토그래피 (60/120 메시 SiO2 및 MeOH:CH2Cl2 구배로 용리시킴)로 정제하였다. 요망되는 화합물은 디클로로메탄 중의 0.3-0.4% MeOH로 용리하기 시작하였다. 요망되는 물질을 함유하는 분획을 합하여 0.21 g (수율: 40%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-메틸-N'-(3-메틸피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.73 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.45-8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97-7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48-7.50 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 5.86-5.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H); C20H14F9N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 525.35; 실측치: 525.19 (RT 3.31 min, 순도 99.40%).
실시예 9: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(5-메틸피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드 (I-10)의 합성
EtOAc (10 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.25 g)의 용액으로 채워진 50 mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 2-하이드라지닐-5-메틸피리딘 (0.97 g, 1.1 eq.)으로 처리하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, T3P (프로필 포스폰산 무수물; 0.85 mL, 2.0 eq.) 및 DIPEA (0.5 mL, 4.0 eq.)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)에 붓고 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60/120 메쉬, 이동상으로서 MeOH:CH2Cl2)에 의해서 정제하였다. 요망되는 화합물은 2.5% MeOH:CH2Cl2로 용리되기 시작했다. 요망되는 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 0.130 g( 수율: 40%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(5-메틸피리딘-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ,10.38 (s, 교환가능, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.40 (s, 교환가능,1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48-7.51 (d, J= 10.4 Hz,1H), 7.33-7.36 (dd, J= 2 Hz, J= 6 Hz, 1H), 6.61-6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.20-6.23 (d, J= 10.4Hz, 1H), 2.15 (s, 3H); C19H15F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 457.35; 실측치: 457.24 (RT 2.61 min, 순도: 99.13%).
실시예 10: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-메틸-N'-(피리딘-3-일)아크릴로하이드라지드 (I-11)의 합성
CH2Cl2 (12 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.25)의 용액으로 채워진 50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 3-(1-메틸하이드라지닐)피리딘 (0.105 g, 1.2 eq.)으로 처리하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, T3P (프로필 포스폰산 무수물; 0.50 mL, 1.2 eq.) 및 DIPEA (0.24 mL, 2.0 eq.)를 처리하고 1 시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행이 이동상으로서 10% MeOH:CH2Cl2를 사용하고 UV 광하에 가시화하는 TLC 분석에 의해서 추적되었다. 반응 혼합물을 이후에 물 (50 mL)에 붓고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 60/120 메쉬, 이동상으로서 MeOH:CH2Cl2)로 정제하였다. 요망되는 화합물은 3.0% MeOH:CH2Cl2에서 용리되기 시작했다. 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압 하에 농축시켜 140 mg (수율:43 %) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-메틸-N'-(피리딘-3-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,10.55 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51-7.54 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.05-6.07 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H); C19H15F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 457.35; 실측치: 457.19 (RT 2.43 min, 순도: 83.48%).
실시예 11: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(6-클로로피리미딘-4-일)아크릴로하이드라지드 (I-12)의 합성
25-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 EtOAc (5.0 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.5 g) 및 4-클로로-6-하이드라지노피리미딘 (0.20 g, 1.0 eq.)의 용액으로 채웠다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, T3P (2.3 mL, 2.5 eq.) 및 DIPEA (0.98 mL, 4.0 eq.)로 처리하였다. TLC 분석 (용리제로서 5% MeOH-CH2Cl2를 사용함)은 출발 물질이 30분 후에 소비된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 이후에 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 이동상으로서 5% MeOH-CH2Cl2를 사용하여 분취용 TLC 정제로 처리하였다. 이는 250 mg (수율: 36.74%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(6-클로로피리미딘-4-일-)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ= 10.59 (br s, 교환가능, 1H), 9.85 (br s, 교환가능, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52-7.55 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.05-6.08 (d, 1H, J= 10.4 Hz); LCMS: C17H11ClF6N7O에 대한 이론치 (M+H)+ 478.76; 실측치: 478.09 (RT 2.79 min, 순도: 97.51%).
실시예 12: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-3-일)아크릴로하이드라지드 (I-13)의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 EtOAc (10 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.25 g) 및 3-하이드라지노피리딘 (0.077 g, 1.0 eq.)으로 채웠다. T3P (EtOAc 중 50%; 0.52 g, 1.2 eq.) 및 DIPEA (0.27 g, 2.0 eq.)를 질소 대기 하, -55 내지 -60℃에서 첨가하였다. 반응의 진행이 이동상으로서 10% MeOH:CH2Cl2를 사용하고 UV 광하에 가시화하는 TLC 분석에 의해서 추적되었다. 반응 혼합물을 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.475 g의 미정제 고형물을 수득하였다. Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2에 의해)를 이용하여 정제를 수행하였다. 요망되는 화합물은 CH2Cl2 중의 2.3% MeOH에서 용리하기 시작하였다. 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 20.0 mg (수율: 6%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-3-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H),7.52-7.54 (d, J= 10.4Hz, 1H), 7.09 -7.15 (m, 2H), 6.04-6.07 (d, J= 10.4 Hz, 1H), C18H13F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 443.33 실측치 443.19 (RT 2.19 min, 순도: 99.60%).
실시예 13: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(퀴녹살린-2-일)아크릴로하이드라지드 (I-14)의 합성
2-하이드라지닐퀴녹살린의 합성:
30-mL 시일링된 튜브에서, 2-클로로퀴녹살린 (1.0 g)을 에탄올 (8 mL)에 용해시키고, 하이드라진 하이드레이트 (8 mL)를 질소 대기 하, 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 환류 온도(80℃)로 가열하였다. 반응의 진행이 이동상으로서 10% MeOH:CH2Cl2를 사용하고 UV 광 하에 및/또는 닌하이드린에 의한 가시화를 사용한 TLC 분석에 의해서 추적되었다. 반응 혼합물을 감압(40℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 240 mg의 백색 고형물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 EtOAc 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.25 g) 및 2-하이드라지닐퀴녹살린 (0.14 g, 1.2 eq.)의 용액으로 채웠다. T3P (EtOAc 중의 50%; 0.83 mL, 2.0 eq.) 및 DIPEA (0.5 mL, 4.0 eq.)를 질소 대기 하, -55 내지 -60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.150 g의 미정제 고형물을 수득하였다. Combi-Flash 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2로 용리시킴; 요망되는 화합물은 CH2Cl2 중의 5% MeOH에서 용리하기 시작함)로 정제하여 60 mg (수율: 20%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(퀴녹살린-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.851 (s, 1H), 9.89-9.87 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86-7.88 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.45 - 7.66 (m, 4H), 6.17-6.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H); C21H14F6N7O에 대한 LCMS [M+H]+ 494.37; 실측치: 494.19 (RT 2.88 min, 순도: 100%).
실시예 14: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(1,1-디옥소테트라하이드로티오펜-3-일)아크릴로하이드라지드 (I-15)의 합성
EtOAc (20.0 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.5 g)의 용액으로 채워진 50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 2-(1,1-디옥소테트라하이드로티오펜-3-일)하이드라진 (0.3 g, 1.2 eq.)으로 처리하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, T3P (EtOAc 중 50%; 2.0 mL, 2 eq.) 및 DIPEA (1 mL, 4 eq.)로 동시에 처리하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 후에, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.60 g의 고형의 잔류물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2; MeOH:CH2Cl2에 의한 용리; 요망되는 화합물은 CH2Cl2 중의 5% MeOH에서 용리됨) 100 mg (수율= 15 %) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(테트라하이드로티오펜-1-1-디옥사이드-3-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.57 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.34-7.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.89-5.92 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.04- 3.26 (m, 4H), 2.27- 2.34 (m, 2H). C17H15F6N5O3S에 대한 LCMS [M+H]+ 484.40; 실측치: 483.39 (RT 2.63 min, 순도: 66.39%).
실시예 15: (Z)-N-(아제판-1-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드 (I-16)의 합성
500-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 CH2Cl2:EtOAc (1:1, 200 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.3 g)의 용액으로 채우고, 용액을 실온에서 아제판-1-아민 (0.137 g)으로 처리하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 먼저 T3P (EtOAc 중의 50%, 0.78 ml)로 처리한 후에 DIPEA (0.58 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 후에, 빙냉수로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.57g의 고형물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 이동상으로서 MeOH:CH2Cl2; CH2Cl2중의 0.1% MeOH에 의해서 화합물이 용리되기 시작함)로 정제하여 90 mg (수율: 24%) (Z)-N-(아제판-1-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ,9.61 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.39-7.97 (d, J=10 Hz, 1H), 6.52-6.49 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.86-5.83 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.00-2.97 (m, 4H), 1.58-1.54 (m, 8H) C19H19F6N5O에 대한 LCMS [M+H]+ 448.39; 실측치: 448.30, RT 3.22 min 순도(96.48%).
실시예 16: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)아크릴로하이드라지드 (I-17)의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 에틸 아세테이트 (15 mL)에 용해된 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.20 g.)의 용액으로 채웠다. 용액을 -40℃로 냉각시키고 4-하이드라지닐-2,6-디메틸피리미딘 (0.078 g, 1 eq.)으로 처리하였다. T3P (EtOAc 중 50%; 0.7 g, 3.0 eq.) 및 DIPEA (0.367 g, 4.0 eq.)를 이후에 동시에 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후에 실온으로 가온시키고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.340 g의 오일성 미정제 화합물을 수득하고, 이를 이동상으로서 MeOH:CH2Cl2를 사용하여 콤비-플래시(combi-flash)로 정제하여(CH2Cl2중의 7 내지 8% MeOH에 의해서 요망되는 화합물이 용리됨) 50 mg (수율: 18%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,10.54 (s, 1H), 9.19 (b, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.52-7.55 (d, J=10.4, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.06-6.08 (d, J=10.4, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), C19H15F6N7O에 대한 LCMS [M+H]+ 472.37; 실측치: 472.24 (RT 2.88 min, 순도: 99.59%).
실시예 17: (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드의 합성
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드의 합성:
DMF (1 L) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (200 g)의 용액으로 채워진 2-L의 3-목 둥근바닥 플라스크를 NaSH (123.7 g, 2.0 eq.) 및 MgCl2 (186.7 g, 1 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반한 후에, 빙수 슬러리 (10 L)에 붓고, EtOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 205 g의 미정제 화합물 (수율: 90 %)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
DMF (1.03 L) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (205.65 g)의 용액으로 채워진 5-L의 3-목 둥근바닥 플라스크를 적가되는 하이드라진 하이드레이트 (73.16 mL, 2.0 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 적가되는 HCOOH (1.028 L)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화수용액 (7 L)에 붓고, EtOAc(3 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 180 g의 고형물을 수득하였다. 고형물을 석유 에테르에 현탁시키고, 현탁액을 교반하고, 여과하고, 건조시켜 요망되는 트리아졸을 담황색 고형물 (160 g, 수율: 75%)로서 수득하였다.
(Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 및 (E)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
DMF (0.96 L, 6V) 중의 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (160 g,)의 용액으로 채워진 2-L의 3-목 둥근바닥 플라스크를 DABCO (127.74 g, 2 eq.)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (150.32 g, 1.1 eq.)를 상기 반응 혼합물에 적가하고, 1시간 동안 교반한 후에, 빙수 슬러리 (5 L)에 붓고, EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 250 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 60/120 메쉬, EtOAc:헥산 구배로 용리; 요망되는 화합물들은 헥산 중의 2-2.5% EtOAc에서 용리하기 시작함)로 정제하여 순수한 시스 에스테르 (138 g, 수율: 61.6%) 및 순수한 트랜스 에스테르 (11.6 g, 수율: 5.2%)를 수득하였다.
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산의 합성:
500-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 THF (50 mL) 중의 (E)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (5.0 g)의 용액으로 채웠다. 용액을 물 (50 mL) 중의 LiOH (2.66 g, 5.0 eq.)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 40 mL 물로 희석시키고, 묽은 수성 HCl로 산성화시키고(pH = 2-3), EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2.75 g의 요망되는 불포화 카르복실산 (수율: 61.6 %, 순도: LCMS에 의한 99.0 %)을 수득하였다.
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드의 합성:
EtOAc (25 mL) 및 THF (12.5 mL) 중의 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.75 g,)의 용액에 실온에서 12 mL THF 중의 2-하이드라지노피라진 (0.23 g)의 용액을 첨가하였다. T3P (에틸 아세테이트 중의 50%, 1.52 mL) 및 DIPEA (1.46 mL)를 동시에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 빙냉수로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압(35℃, 20 mmHg) 하에 농축시켜, 0.698 g의 미정제 고형물을 수득하였다. 먼저 석유 에테르로 분쇄한 후에 Et2O로 분쇄하여 275 mg (수율: 29%) (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,10.3 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.30-8.26 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H), 6.98-6.95 (d, J= 13.4 Hz, 1H); C17H12F6N7O에 대한 LCMS [M+H]+ 443.31; 실측치: 444.19 (RT 2.625 min, 순도: 99.06%).
실시예 18: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-4-일)아크릴로하이드라지드 하이드로클로라이드 (I-19)의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.25 g) 및 EtOAc (10.0 mL)로 채웠다. 4-하이드라지닐피리딘 하이드로클로라이드 (0.16 g, 1.2 eq.)를 -40℃에서 첨가한 후에 T3P (EtOAc 중 50%, 0.85 mL, 2.0 eq.) 및 DIPEA (0.49 mL, 4.0 eq.)를 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후에, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.35 g의 미정제 물질을 수득하였다. 이동상으로서 MeOH:CH2Cl2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(화합물은 CH2Cl2 중 4% MeOH로 용리됨) 80 mg (수율: 29.85%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-4-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,10.53 (br s, NH 교환가능, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.88 (br s, NH 교환가능, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.09-8.11 (d, 2H), 7.52-7.54 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.66-6.69 (m, 2H), 6.06-6.10 (d, J= 14.4 Hz, H); C18H13F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 443.33; 실측치: 443.24 (RT 2.241 min, 순도: 90.17%).
25-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 CH2Cl2 (5.0 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-4-일)아크릴로하이드라지드 (0.08 g)의 차가운(0℃) 용액으로 채우고, 디옥산 (0.5 mL) 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반한 후에, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.05 g (수율: 40.81 %) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리딘-4-일)아크릴로하이드라지드-HCl 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (br s, 교환가능, 1H), 10.67 (s, 교환가능, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.35-8.38 (m, 4H), 7.60-7.62 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 611-6.13 (d, J= 10.4 Hz, 1H); C18H13F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 443.33; 실측치: 443.24 (RT 3.00 min, 순도: 90.97%).
실시예 19: (Z)-N-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드 (I-20)의 합성
4-벤질피페라진-1-아민의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 진한 HCl 및 물로 채우고, 용액을 질소 대기 하에서 NaNO2 및 벤질 피페라진 (5.0 g)을 첨가하기 위해 0-5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 물로 희석시키고, EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(40℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 4.40 g 무색 고형물을 수득하였다. 콤비-플래시 크로마토그래피(25.5% EtOAc:헥산로 용리)를 사용하여 정제하여 2.0 g의 요망되는 화합물 (수율: 34.3%)을 수득하였다.
THF 중의 1-벤질-4-니트로소-4-피페리진 (0.8 g)의 차가운(-70℃) 용액을 질소 대기 하에서 과량의 LAH로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 1.0시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(40℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.70 g 4-벤질피페라진-1-아민을 무색 고형물로서 수득하였다.
(Z)-N-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.220 g, 1.2 eq.), 4-벤질피페라진-1-아민 (0.10 g, 1.0 eq.) 및 EtOAc (15 ml)로 채웠다. T3P (EtOAc 중 50% 0.99 g, 3.0 eq.) 및 DIPEA (0.27 mg, 4.0 eq.)를 질소 대기 하에서 첨가하여 차가운(-60℃) 용액을 수득하였다. 반응의 진행이 TLC 분석 (SiO2, 이동상으로서 15% MeOH:CH2Cl2, UV 광 하에서 가시화)로 추적되었다. 반응 혼합물을 수중에서 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.35 g의 미정제 고형물을 수득하였다. Combi-flash (10% MeOH/CH2Cl2로 용리시킴)로 정제하여 20 mg (수율: 6%) (Z)-N-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44-9.48 (t, 3H), 9.10 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.23-7.41 (m, 6H), 6.46-6.49 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.83-5.86 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.23-2.33 (d, 2H) C24H23F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 525.47; 실측치: 525.20 (RT 9.87 min, 순도: 100%).
실시예 20: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-에틸피페라진-1-일)아크릴아미드 (I-21)의 합성
EtOAc (20 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.25 g)의 차가운(-40℃) 용액을 4-에틸피페라진-1-아민 (0.12 g)으로 처리하였다. T3P (EtOAc 중 50%, 0.84 mL) 및 DIPEA (0.24 mL)를 동시에 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후에, 빙냉수로 켄칭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압(35℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.280 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 콤비-플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 2% MeOH로 용리)로 정제한 후에 분취용 TLC 플레이트 (CH2Cl2 중의 10% MeOH로 용리)로 정제하여 60 mg (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-에틸피페라진-1-일)아크릴아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ: 10.75 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=10.2 H), 7.98 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 6.08-6.10 (d, 1H), 3.52-3.54 (m, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.11 (m, 8H), 1.19-1.22 (m, 3H) ; C19H21F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 463.40; 실측치: 463.23 (RT 2.43 min, 순도: 98.63%).
실시예 21: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-모르폴리노아크릴아미드 (I-22)의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.250 g), 모르폴린-4-아민 (0.072 g, 1.0 eq.) 및 EtOAc (10 mL)로 채웠다. 용액을 -60℃로 냉각시키고, 질소 대기 하에서 T3P (EtOAc 중 50%; 0.63 mL, 1.5 eq.) 및 DIPEA (0.24 mL, 2.0 eq.)로 처리하였다. 반응의 진행이 이동상으로서 10% MeOH:CH2Cl2를 사용하고 UV 광 하에 가시화하는 TLC 분석에 의해서 추적되었다. 완료 시에, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 0.35 g의 미정제 고형물을 수득하였다. 정제(Combi-flash, 3 % MeOH:CH2Cl2로 용리)하여 100 mg (수율: 33 %) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-모르폴리노아크릴아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.52 (s, NH 교환, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 6.50-6.53 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.84-5.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.87 (s, 4H); C17H16F6N5O2에 대한 LCMS [M+H]+ 436.33; 실측치: 436.18 (RT 2.64 min, 순도: 100%).
실시예 22: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리미딘-4-일)아크릴로하이드라지드 (I-23)의 합성
4-하이드라지닐피리미딘의 합성:
EtOH (25 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (2.0 g)의 용액을 0-20℃로 냉각시키고 하이드라진 (2.8 mL)으로 처리하였다. 반응의 진행은 이동상으로 10% MeOH:CH2Cl2를 사용하고 UV 광 하에서 가시화하여 TLC로 추적되었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 3.1 g의 미정제 2-클로로-4-하이드라지닐-피리미딘 (수율= 94.8%)을 수득하였다.
MeOH (10 mL)에 용해된 2-클로로-4-하이드라지닐-피리미딘 (200 mg)의 용액에 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하고, 현탁액을 TLC 분석(이동상으로서 10% MeOH:CH2Cl2 사용 및 UV 광 하에서 가시화)에 의해 완료된 것으로 보일 때까지 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켜 250 mg의 4-하이드라지닐피리미딘을 수득하였다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리미딘-4-일)아크릴로하이드라지드의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (250 mg, 1.0 eq.) 및 EtOAc (20.0 mL)로 채웠다. 4-하이드라지닐피리미딘 (231 mg, 3 eq.)을 -60℃에서 첨가한 후에 T3P (EtOAc 중 50%; 0.84 mL, 2.0 eq.) 및 DIPEA (0.24 mL, 2.0 eq.)를 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 후에, 감압(35℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 0.20 g의 고형물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 75 mg의 물질을 수득하고, 이를 분취용 TLC (이동상으로서 MeOH:CH2Cl2를 사용)로 정제하여 13 mg (수율= 5%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피리미딘-4-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.59 (s, 1H), 9.68 (s, NH 교환, 1H), 9.47 (s, NH 교환, 1H), 8.53-8.59 (t, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H), 7.53-7.56 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.66-6.67 (d, 1H), 6.06-6.09 (d, J= 10.4 Hz, 1H); C17H12F6N7O에 대한 LCMS [M+H]+ 444.31; 실측치: 444.19 (RT 2.39 min, 순도: 94.97%).
실시예 23: (Z)-3-(3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드 (I-24)의 합성
4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성:
DMSO (10 mL) 중의 4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.0 g)의 용액을 고체 K2CO3 (0.55 g, 1.1 eq.) 및 H2O2 (30% v/v, 1.0 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 빙냉수(20 mL)에 부었다. 침전물을 여과하고 석유 에테르로 세척하여 1.0 g의 미정제의 요망되는 1차 아미드(수율: 90 %)를 수득하였다.
4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드의 합성:
톨루엔 (20 mL) 중의 4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 g)의 용액에 로위슨 시약 (3.32 g, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 물에 붓고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 2 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피 (7% EtOAc:헥산으로 용리)로 정제하여 1.0 g의 요망되는 화합물 (수율: 79%)을 수득하였다.
3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
DMF (10 mL) 중의 4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (1 g)의 용액을 하이드라진 하이드레이트 (0.32 g, 2.0 eq.)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 포름산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 환류시킨 후에 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화수용액에 붓고(서서히, 온도 25-30℃를 유지시킴), EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 1.5 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40% EtOAc로 용리)로 정제하여 0.50 g의 요망되는 화합물 (수율: 36 %)을 수득하였다.
(Z)-이소프로필 3-(3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
DMF (20 mL) 중의 3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (2.1 g)의 용액을 DABCO (1.5 g, 2 eq.)로 처리하고 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (1.76 g, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 빙냉수 (50 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 3.0 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(60/120 메시 SiO2, CH2Cl2 중의 1-1.2% MeOH로 용리)로 정제하여 요망되는 불포화 에스테르 (1.33 g, 수율: 52%)를 수득하였다.
(Z)-3-(3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산의 합성:
25-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 1:1 THF:물 (26 mL) 중의 (Z)-이소프로필 3-(3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (1.33 g)의 용액으로 채웠다. 용액을 고체 LiOH (0.53 g, 4 eq.)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 400 ml 물로 희석시키고, 묽은 수성 HCl로 pH = 2-3까지 산성화시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 0.8 g의 미정제 화합물 (수율: 66 %)을 수득하였다.
(Z)-3-(3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드의 합성:
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 1:1 EtOAc:THF (20 mL) 중의 (Z)-3-(3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.8 g)의 용액으로 채웠다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, 2-하이드라지노피라진 (0.275 g, 1.2 eq.), T3P (EtOAc 중 50%; 2.5 mL, 2.0 eq.) 및 DIPEA (1.44 mL, 4.0 eq.)를 순차적으로 적가하여 처리하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압(25℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (60/120 메시 SiO2, CH2Cl2 중의 3-4% MeOH로 용리)로 정제하여 0.30 g (수율: 30%) (Z)-3-(3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.53 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52-7.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.08-6.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H); C17H11ClF6N7O에 대한 LCMS [M+H]+ 478.76 실측치 478.1 (RT 2.64 min, 순도: 100%).
실시예 24: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-사이클로프로필아크릴로하이드라지드 (I-25)의 합성
100-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.50 g.) 및 CH2Cl2 (25 mL)로 채웠다. DCC (0.29 g, 1.0 eq.)를 첨가하고 사이클로프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (0.15 g, 1.0 eq.) 및 DIPEA (0.24 mL, 1.0 eq.)의 순차적인 첨가를 위해 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)에 붓고 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20 mmHg)하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 콤비-플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 1.5-2.5 % MeOH로 용리)로 정제한 후에 분취용 TLC 플레이트 (헥산 중의 70% EtOAc로 용리) 상에서 추가로 정제하여 15 mg (수율: 2.6%) (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-사이클로프로필아크릴로하이드라지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,9.16 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.23-7.26 (d, J= 10.4 Hz, 1H) ,6.40-6.43 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H); 화학식: C16H14F6N5O에 대한 LCMS [M+H]+ 406.31 실측치 406.19 (RT 2.74 min, 순도: 98.85%).
실시예 25: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아크릴아미드 (I-26)의 합성
1-아미노아제티딘-3-올의 합성:
물 (20 ml) 중의 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (2.0 g)의 차가운(15-20℃) 용액을 NaOH (10 mL 물 중 0.8 g)로 처리하고, 혼합물을 15-20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 세 개의 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaNO2 용액 (10 mL 물 중의 1.89 g) 및 아세트산 (1.3 mL)으로 순차적으로 처리하였다. 0-5℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 묽은 수성 HCl로 pH = 2-3까지 산성화시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 0.26 g 요망되는 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다(LCMS 순도: 59.84%).
MeOH (15 mL) 중의 1-니트로소아제티딘-3-올 (0.25 g)의 용액을 -75℃로 냉각시키고, 묽은 수성 HCl (1.5 mL)로 처리하였다. 아연 분말 (1.35 g)을 이후에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 약 -70℃에서 3시간 동안 교반한 후에, Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 90 mg 1-아미노아제티딘-3-올을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아크릴아미드의 합성
50-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크를 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (200 mg) 및 THF (20.0 mL)로 채웠다. 용액을 -60℃로 냉각시키고, THF 중의 1-아미노아제티딘-3-올 (65 mg, 1.3 eq.)의 용액으로 처리하였다. T3P (EtOAc 중 50%; 0.67 mL, 2.0 eq.) 및 DIPEA (0.51 mL, 2.0 eq.)를 동시에 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 이후에 감압(35℃, 20 mmHg) 하에 농축시켜, 100 mg의 고형물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 3% MeOH로 용리)로 정제하여 20 mg (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아크릴아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.32-7.35 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.40 (d, 교환가능, 1H), 5.78-5.81 (d, J= 10.8 Hz,1H), 4.14-4.15 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 2H); 화학식 C16H14F6N5O2에 대한 LCMS [M+H]+ 422.31 실측치: 422.19 (RT 2.46 min, 순도: 91.49%).
실시예 26-31: 실시예 26-31은 본 발명의 화합물들(예를 들어, 본 발명의 화합물들에 대한 전구체로서, 예를 들어 상기 화학식 Z로 기술된 화합물들로서)을 제조하는데 유용한 신규한 합성 방법을 기술한다.
실시예 26.
이소프로필 프로피올레이트의 합성:
첨가 깔대기, 온도계 소켓 및 기계식 교반기가 장착된 20-L의 4-목 둥근바닥 플라스크를 프로피올산 (1000 g, 1 당량) 및 IPA (8 L, 8 Vol.)로 채웠다. BF3-에테레이트 (4.54 kg, 2.0 당량)를 25℃에서 30분의 시간에 걸쳐 첨가 깔대기로부터 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 90℃까지 점진적으로 증가시키고, 반응물을 이러한 온도에서 3시간 동안 유지시켰다. 3시간 후의 GC 추적은 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 L의 얼음 냉각된 DM 물로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. 10L의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 5L의 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기층들을 10 L의 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하, 35℃ 내지 40℃에서 농축시켜(생성물이 휘발성임) 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다(1.32 kg, 81.25 %). 순도 89.67 % (GC); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 2.85 (s, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H).
(Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트의 합성:
첨가 깔대기, 온도계 소켓 및 기계식 교반기가 장착된 20-L의 4-목 둥근바닥 플라스크를 25℃에서 이소프로필 프로피올산 에스테르 (1000 g, 1 당량) 및 아세트산 (3.7 L, 3.7 Vol.)으로 채우고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 소듐 요오다이드 (2.138 Kg, 1.6 Vol.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다(진한 갈색이 관찰되었다). 온도를 110℃로 증가시키고, 반응을 이러한 온도에서 1.5시간 동안 유지시켰다. GC 추적은 1.5시간 후에 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 냉각 DM 물 (18.75L, 18.75 V)로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. MTBE (5 L)를 반응물에 첨가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 MTBE (5 L)로 재추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 (2 x 10 L), NaHSO3 (2 x 5 L), 포화 염수 용액 (5.2 L, 5.2 V)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하, 35℃에서 농축시켜 (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트를 갈색 액체 (1.49 kg, 70 %)로서 수득하였다. 순도 87.34 % (GC); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 5.08-5.131 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.7 Hz).
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드의 합성:
오버-해드 교반기 및 온도계 소켓이 장착된 20-L의 다중-목 플라스크를 비스(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.25 kg, 1.0 당량) DMF (6.25 L, 5V)로 채우고, 얻어진 혼합물을 질소 하, 실온(28℃)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 0.775 g NaSH.H2O (2 당량)를 10분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, MgCl2.6H2O (1.169 kg, 1.1 당량)를 15분의 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응을 추가 35분 동안 교반하였다. 반응의 진행(녹색 용액)은 HPLC에 의해 추적되었으며, 이는 99.6% 생성물 및 0.03% 벤조니트릴을 나타내었다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 30% 묽은 HCl (3.75 L)을 적가하여 pH를 2-3으로 조정하였다. 얻어진 물질을 MTBE (5 L x 1)로 추출하였다. 층들을 분리하고, 1 L의 DM 물을 수성층에 첨가하고, 이를 MTBE (2.5 L x 1)로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수 (4.5 L x 3)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 헥산을 얻어진 고형물에 첨가하고, 추적하고, 생성물을 황색 고형물로서 단리하였다(1.400 Kg, 98.0 %). 순도: 99.28% (HPLC). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, 1H), 8.53(s, 2H), 10.0 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
오버-해드 교반기 및 온도계 소켓이 장착된 20-L의 다중-목 플라스크를 티오아미드 (1378 g, 1 당량) 및 DMF (6.89 L, 5V)로 채우고, 혼합물을 질소 하, 실온 (28℃)에서 교반하였다. 반응물을 10℃로 냉각시키고, 하이드라진 하이드레이트 (505.4 g, 2.0 당량)를 교반하면서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 포름산을 1시간에 걸쳐 첨가하였다(6.89 L, 5V) (발열이 관찰되었으며, 온도는 20℃로 증가되었다). 이후에, 반응 혼합물을 95 내지 100℃에서 다른 12시간 동안 가열시켰다. 반응의 진행을 HPLC로 추적하였고, 이는 99.5% 생성물생성물을 나타내었다. 반응물을 35 내지 40℃로 냉각시키고, 20.6 L의 사전-냉각된 DM 물 (10 내지 15℃)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 MTBE (8.26 L)로 추출하였다. 수성층을 MTBE (5.512 L)로 다시 추출하고, 합한 유기층을 10% 소듐 바이카르보네이트 (6.89 L, 2V), 염수 (6.89 L x 3)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (2V)을 수득된 황색 고형물에 첨가하고, 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과 시에, 생성물을 황색 고형물(1156 g, 82.2 %)로서 수득하였다. 순도: 99.7 % (HPLC); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 14.5 (s, 1H, NH).
(Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
첨가 깔대기, 온도계 소켓, 기계식 교반기 및 스톱퍼가 장착된 10-L의 4-목 둥근바닥 플라스크를 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (600 g, 1.0 eq.), DABCO (480 g, 2.0 eq) 및 DMF (3.0 L)로 채웠다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 30분 후에, DMF (1200 mL) 중의 요오도 에스테르 (1024.8 g, 2.0 eq)의 용액을 1시간의 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응의 진행을 HPLC로 추적하였고, 이는 (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트: 62.36% 및 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸: 15.1%를 나타내었다. 추가 1시간 후에, 일 당량의 DABCO (258 g)를 첨가하고, 반응을 추가 1시간 동안 유지하였다. HPLC 분석은 75.63% (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 및 2% 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각된 DM 물 (12 L)로 세척하고, 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (2 X 6 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 포화용액 (30%, 2 X 3 L)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (100 g)로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질 (840 g)을 10 L 둥근바닥 플라스크에 넣고, 메탄올 (1200 mL)을 첨가하였다. 용액을 0-5℃에서 유지시키고, 30분 동안 교반하였다. 수득된 고형물을 여과하고, 메탄올 (200 mL)로 세척하고, 생성물을 백색 고체(550 g, 65.0 %)로서 수득하였다. 순도: 87.34 % (HPLC); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 5.12 (m, 1H), 5.73 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 9.70 (s, 1H). 시스-이성질체:트랜스-이성질체 비는 83:8임.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산의 합성:
첨가 깔대기, 온도계 소켓, 기계식 교반기 및 스톱퍼가 장착된 5-L의 4-목 둥근바닥 플라스크를 실온에서 THF (1.25 L) 및 (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (125 g, 1 eq.)로 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 얼음 냉각 리튬 하이드록사이드 용액 (1.25 L 물 중의 66.58 g)을 첨가 깔대기를 통해 30분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 25℃로 서서히 상승시키고, 반응물을 이러한 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. HPLC 추적은 하기 상태를 나타내었다: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산: 87.66%; (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산: 9.91%, (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 2%. 반응을 다른 30분 동안 지속시키고, HPLC 추적을 하였다: ((Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산: 88.20%; (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산: 11.03%. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수 (385 mL)로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. pH를 묽은 염산 (30%, 400 mL)으로 1-2로 조정하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 625 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 포화용액 (30%, 650 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 (12.5 g)로 건조시키고, 감압 하, 30-35℃에서 농축시켰다. 헥산을 미정제 물질에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 수득된 고형물들을 뷰흐너 깔대기를 통해 여과하고, 헥산 (250 mL)으로 세척하였다. 수득된 고형물을 진공 하에서 30분 동안 건조시키고 실온에서 3-4시간 동안 건조시켰다. 생성물을 백색 분말 (92.8 g, 84.36%)로서 단리하였다. 순도: 93% (HPLC); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 5.98(d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 8.2 (s, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
질소 유입구, 첨가 깔대기, 온도계 소켓, 기계식 교반기가 장착된 3-L의 4-목 둥근바닥 플라스크에 DCM (1.8 L, 18 V) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (100 g, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 HOBT (4.4 g, 0.1 eq.), EDC·HCl (80.6 g, 1.5 eq.) 및 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (44 g, 1.2 eq.)를 첨가하였다. -10℃에서 얻어진 혼합물에 DIPEA (72 mL, 1.5 eq)를 1.5시간의 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응의 진행을 HPLC 분석으로 추적하였고, 이는 DIPEA 첨가의 종료 시에 반응의 완료를 나타내었다. 반응 온도를 15℃ 내지 20℃ (~ 2h)로 서서히 상승시켰다. 반응 혼합물을 1L 빙수 슬러리로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (400 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 염수 포화용액 (2 x 500 ml)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 (10g)로 건조시키고, 감압 (~35℃) 하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 미정제 화합물을 5 vol.의 DIPE에 용해하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 여과하였다. 미정제물 중량은 100 g (수율: = 82.39 %) [HPLC에 의한 시스-85.07%, HPLC에 의한 트랜스-14.36%]이다.
이에 따라 수득된 미정제 화합물을 하기 절차에 따라 에틸 아세테이트로 재결정시킴으로써 추가로 정제하였다. 기계식 교반기, 온도계 소켓 및 스톱퍼가 장착된 500-mL의 4-목 둥근바닥 플라스크에 100 g의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 첨가하였다. 실온에서, 교반 하에서, 이러한 화합물에 에틸 아세테이트 (7 부피)를 첨가하였다. 그러나, 화합물은 완전히 가용성이 아니었다. 이에 따라, 얻어진 용액을 60℃로 가열시켜 투명한 용액을 수득하고, 이후에 -30℃로 천천히 냉각시켰다. -30℃에서, 용액을 20분 동안 교반하고, 흡입 하에 여과하였다. 수득된 화합물을 진공 하, 40-45℃에서 3-4시간 동안 건조하여 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다. (HPLC에 의한 시스-98.9%); (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.18-7.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.61-5.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39-4.45(m, 4H).
실시예 27.
(Z)-3-요오도아크릴산의 합성:
질소 유입구가 장착된 250-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크에 아세트산 (70 mL,10V) 중에 용해된 프로피올산 (7.0 g,1.0 eq) 및 소듐 요오다이드 (29.96 g, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2-3시간 동안 환류하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 10% MeOH:DCM과 함께 실리카겔 상에서 TLC 분석으로 추적하였다. SM Rf =0.3 및 생성물 Rf = 0.5. 반응 혼합물을 얼음물(700 mL)에 붓고 소듐 바이카르보네이트 포화용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액 (3 x 100 mL)으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발 (25℃, 20 mmHg)로 농축시켜 12.0 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 이동상으로서 MeOH:DCM를 사용하는 실리카 60/120을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 (5 x 10 cm)을 DCM에 패킹하고, DCM 중의 2% 내지 5% MeOH에서 분획 수집(50 mL 분획)을 개시하는 구배 방식으로 MeOH에서 용리하기 시작하였다. 화합물은 DCM 중의 2% MeOH로 용리하기 시작하였다. 이러한 TLC 프로파일을 함유한 분획들을 합하여 8.0 gm의 요망되는 화합물 (수율: 40.44%)을 수득하였다.
(Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-온의 합성:
질소 유입구 및 고무 마개가 장착된 25-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-3-요오도아크릴산 (0.250 g, 1.0 eq.)을 DCM (10 mL,40 V)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (0.168g ,1.1 eq), HATU (0.494g,1.1 eq) 및 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (0.179 g,1.1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2-3 hr 동안 교반하였다. 반응의 진행을 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서의 TLC 분석으로 추적하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 회전식 증발 (25℃, 20 mmHg)로 농축시켜 0.3 g의 미정제 화합물을 수득하였고, 이를 이동상으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 60/120을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 (5 x 10 cm)을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트에 패킹하고, 헥산 중의 20% 내지 30% 에틸 아세테이트의 분획 수집(50-mL 분획들)을 개시하는 구배 방식으로 에틸 아세테이트에서 용리하기 시작하였다. 이러한 TLC 프로파일을 함유한 분획들을 합하여 0.18 g의 요망되는 화합물 (수율: 52.33%)을 수득하였다. 질량:[M+H]+ :273.8.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
질소 유입구가 장착된 25-mL의 3-목 둥근바닥 플라스크에서, 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.18 g, 1.0 eq.)을 DMF (5.0 mL, 27.0 V)에 용해시키고, DABCO (0.143 g, 2.0 eq) 및 (Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-온 (0.192 g,1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2-3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로 80% 에틸 아세테이트-헥산과 함께 실리카겔 상의 TLC에 의해 추적하였다. SM Rf =0.60 및 생성물 Rf = 0.4. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액 (3 x 25 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발 (25℃, 20 mmHg)로 농축시켜 0.3 g의 미정제 화합물을 수득하였고, 이를 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산을 사용하는 실리카 60/120을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 (5 x 10 cm)을 헥산에 패킹하고, 헥산 중의 40% 내지 45% 에틸 아세테이트에서 분획 수집(50-mL 분획들)을 개시하는 구배 방식으로 에틸 아세테이트에서 용리하기 시작하였다. 화합물은 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리하기 시작하였다. 이러한 TLC 프로파일을 함유한 분획들을 합하여 70 mg의 요망되는 화합물 (수율: 25.64%)을 수득하였다.
실시예 28. (Z)-이소프로필 3-(3-(3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
이소프로필 프로피올레이트의 합성. 이소프로판올 (4000 mL) 중의 프로피올산 (500 g, 7.1 mole)의 혼합물에 10℃에서 BF3 에테레이트 (2015 g ,14.2 mole)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC로 추적하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음으로 켄칭시키고, 이후에 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후에, 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 이소프로필 프로피올레이트 (440 g; 55%)를 수득하였다. 생성물을 1H NMR로 확인하였다.
(Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트의 합성. AcOH (1300 mL) 중의 이소프로필 프로피올레이트 (350g, 3.1 mole)의 혼합물에 25℃에서 NaI (930 g, 6.2 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 물로 켄칭시킨 후에, MTBE로 추출하였다. 유기층을 포화된 바이카르보네이트, 바이설파이트, 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 생성물 (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (626 g; 83.5%)를 수득하였다. 생성물을 1H NMR로 확인하였다.
3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성:
5℃에서 DMF (3200 mL, 8 V) 중의 프로판-2-올 (102.96 g 1.76 mole)의 혼합물에 NaH (122 g, 5.08 mole)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (400, 2.1 mole)을 적가하였다. 물질의 온도를 25 내지 30℃로 증가시키고, 동일한 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응을 HPLC로 추적하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 이후에, 진공 하에 농축시켜 530 g (2.31 mole; 110 %)의 3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. HPLC 순도 - 96.5 면적% (a/a).
3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드의 합성:
3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1000 g, 4.3 mole)을 DMF (4000 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드로겐설파이드 하이드레이트 (636 g;8.6 mole)를 첨가한 후에 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트 (960.2 g, 4.7 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결을 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산 (2:8)을 사용하여 TLC로 추적하였다. 반응 혼합물을 빙수 슬러리 (250 mL)에서 켄칭시키고, 10% 수성 HCl을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 추출하고, 20% 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켜 1136 g (4.3 mole; 100%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. HPLC 순도 - 97.37 % a/a.
3-(3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (646 g; 2.74 mole)를 하이드라진 하이드레이트 (140 g; 4.4 mole) 및 DMF (3200 mL; 5V)와 합쳤다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 10℃로 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에 포름산 (3200 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 내지 100℃로 가열시키고, 12시간 동안 유지하였다. HPLC에 의해 반응을 완료한 후에, 반응물을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 빙냉수로 켄칭시켰다. 혼합물을 MTBE에서 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후에 수성 소듐 바이카르보네이트로 세척하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔부를 헥산을 사용하여 제거하고, 얻어진 잔부를 10℃에서 1시간 동안 슬러리화하였다. 수득된 고형물을 여과하고, 25 내지 30℃에서 12시간 동안 건조하여 550 g (2.26 mole: 82 %)의 생성물 3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하였다. HPLC 순도 - 95.24 % a/a.
(Z)-이소프로필 3-(3-(3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
DMF (1200 mL) 중의 3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (500 g, 1.8 mole) 및 DABCO (417.6 g; 3.6 mole)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 25 내지 30℃에서 DMF (1200 mL) 중의 (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (864 g; 3.6 mole)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, DABCO (208 g; 1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 9.59%, (Z)-이소프로필 3-(3-(3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트: 73.76%, (E)-이소프로필 3-(3-(3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트: 6.66%를 나타내었다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 진공 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 60-120 실리카겔에서 크로마토그래피하여 310 g (0.8 mole; 44%)을 수득하였다. HPLC 순도 - 99% a/a.
실시예 29. (Z)-이소프로필 3-(3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
DMF (1.5 mL) 중의 3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.50g) (실시예 3에 따라 제조됨)의 용액에 DABCO (2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (2.0 당량; 실시예 3에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 회)로 추출하였다. 유기층들을 분리하고, 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. LC-MS 및 HPLC 분석은 62% 시스-이성질체 및 36% 트랜스-이성질체를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.72(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.28(d, J =8.8Hz, 1H), 5.71-5.73(d, J =10.8Hz, 1H), 5.12-5.18(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.34(d, 6H) : C16H16F3N3O3에 대한 LCMS [M+1]+ 355.31 실측치 355.92, 4.317 min (LCMS 99.82%).
실시예 30. (Z)-이소프로필 3-(3-(2-클로로-6-이소프로폭시피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
3 mL의 DMF 중의 2-클로로-6-이소프로폭시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (0.5g) (실시예 3에서와 같이 제조됨)에 DABCO (0.467g, 2 당량)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (0.990 g, 2 당량) (실시예 3에서와 같이 제조됨)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 3에서와 같이 후처리하여 53% 시스-이성질체 및 34% 트랜스-이성질체 34%를 수득하였다.
실시예 31. (Z)-이소프로필 3-(3-(3-(사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트의 합성:
1.5 mL의 DMF 중의 N-사이클로부틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.5g) (실시예 3에서와 같이 제조됨)에 DABCO (0.188g)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (0.404g) (실시예 3에서와 같이 제조)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 3에서와 같이 후처리하여 44% 시스-이성질체 및 20% 트랜스-이성질체를 수득하였다.
실시예 32: 검정. 본 발명의 예시적 화합물들을 다양한 검정으로 화합물 X-1, X2 및 X-3 (표 2에 기술됨)과 병행하여 시험하였다. 이러한 결과는 하기 표 2에 기술된다.
핵 외수송의 억제
CRM1-매개 핵 외수송을 억제하는 본 발명의 예시적 화합물의 능력을 RevGFP 검정에서 평가하였다. Rev는 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1)으로부터의 단백질이고, 이는 이의 C-말단 도메인 내에 핵 외수송 신호(NES) 및 이의 N-말단 도메인 내에 핵 국소화 신호(NLS)를 함유한다. Rev 단백질의 핵 외수송은 통상적 NES/CRM1 경로에 의존된다(Neville et al. 1997). Rev의 핵 축적은 CRM1의 특정 억제제, 예컨대, LMB로 처리된 세포에서 관찰될 수 있다(Kau et al. 2003).
이러한 검정에서, U2OS-RevGFP 세포를 실험 전날 투명-바닥의 흑색 384-웰 플레이트에 시딩하였다. 화합물을 별개의 384-웰 플레이트에서 40 μM로부터 시작하여 DMEM 중에서 1:2로 연속 희석시킨 후, 세포로 전달하였다. 세포를 약 1시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 3.7% 포름알데하이드로 고정시키고, Hoechst 33258로 핵 염색시켰다. 세포 핵 내의 GFP의 양을 측정하고, 각각의 화합물의 IC50을 결정하였다(Kau et al. 2003). 본 발명의 화합물은 이들이 약 10 μM 미만의 IC50을 갖는 경우 상기 개설된 Rev-GFP 검정에서 활성인 것으로 간주되고, 가장 바람직한 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50을 갖는다. RevGFP 검정의 결과는 표 2에 제시되어 있다.
세포 증식 검정
화합물의 세포독성 및 세포증식억제 특성을 연구하기 위해 MM.1S 다발골수종 세포주에 대해 CellTiter 96® AQueous One Solution 세포 증식 검정(Promega)을 사용하였다. 상기 검정은 전자-커플링 시약 PES(페나진 에토설페이트)의 존재하에서 테트라졸리움 염 MTS의 분해를 기초로 한다. MTS 테트라졸리움 화합물은 조직 배양 배지에서 가용성인 착색된 포르마잔 생성물로 세포에 의해 생체환원된다. 이러한 전환은 아마 대사적으로 활성인 세포에서 데히드로게나제 효소에 의해 생성된 NADPH 또는 NADH에 의해 달성된다. 검정은 적은양의 CellTiter 96® AQueous One solution 시약을 배양 웰에 직접 첨가하고, 1-4시간 동안 인큐베이션시킨 후, 96-웰 플레이트 판독기를 이용하여 490nm에서의 흡광도를 기록함으로써 수행된다. 흡광도는 세포수와 이들의 대사 활성에 대한 직접적인 상관관계를 나타내었다.
세포는 100 ㎕의 새로운 배양 배지 중에서 96-웰 플레이트의 각각의 웰 내에 5x103 내지 1.5x104개의 세포로 시딩하였고, 유착 세포를 밤새 부착시켰다. 화합물의 스톡 용액을 세포 배양 배지 중에 희석시켜 1 nM 내지 30 μM 범위의 각각의 약물의 8개의 농도를 수득하였고, 1% v/v 미만의 DMSO를 음성 대조군으로 사용하였다. 생성된 약물 용액을 세포로 전달하였다. 처리 72시간 후, 20 ㎕의 CellTiter 96® AQueous 시약을 96-웰 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 가습화된 5% CO2 대기에서 1-4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 각각의 웰의 흡광도를 96-웰 플레이트 판독기를 이용하여 490 nm에서 기록하였다. 대부분의 경우, 검정을 삼중으로 수행하였고, 결과를 최대 절반 억제 농도(IC50)로 제시하였다. 화합물 농도에 비한 광학 밀도를 플로팅하였고, 비-선형 회귀 식(IDBS XLfit)을 이용하여 분석하였고, 각각의 화합물에 대한 IC50을 계산하였다.
약동학(PK) 검정 및 뇌:혈장 비 결정
AUC. 혈액을 전체 10개의 시점(투여-전, 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간)으로 제공된 마우스(N = 3)로부터 수거하였다. 마우스를 회전을 기초로 하여 채혈하였고, 각각의 마우스를 혈액 수거를 위해 3개의 시점에 제공하였다. 지정된 시점에서, 동물을 이소플루란 하에서 마취시키고, 시점 당 약 110 ㎕의 혈액을 안구뒤(retro-orbital) 천자를 통해 미리 냉각된 K2EDTA(항응고제) 튜브로 수거하였다. 혈액 샘플을 습성 얼음 상에 두고, 원심분리(2000g, 4℃에서 5분)시켜 샘플 수거 30분 이내에 혈장을 수득하였다. 모든 샘플을 분석때까지 약 -80℃에서 동결 저장하였다. 분석 전, 샘플을 아세토니트릴 중에서 내부 표준(덱사메타손)과 함께 혼합하고, 볼텍싱시키고, 원심분리시키고, 상층액을 분석을 위해 주입하였다. 혈장 중 화합물의 농도를 LC-MS-MS 기계(API 4000, 전기분무 이온화를 이용한 Triple Quadruple; Acuity Ultra Performance Liquild Chromatography 컬럼 C18, 유기 용매로서 MeOH 및 포름산을 이용함)를 이용하여 결정하였다. AUC 값을 WinNonlin Professional 6.2 소프트웨어 패키지, 비-구획 약동학 모델 NCA200을 이용하여 계산하였다.
뇌 대 혈장( B:P ) 비. 별개의 그룹의 마우스(N = 3)를 투여(10 mg/kg으로 PO)한 후, 최대 혈장 농도(투여 2시간 후의 추정 Tmax)의 시점에서 희생시켰고, 이 시점에서 최종 혈장 및 뇌 조직을 수거하였다. 수거 후, 뇌 조직을 저온 염수로 헹구고, 필터 종이 상에서 건조시키고, 칭량하고, 드라이아이스 상에 두어 급속-동결시켰다. 모든 샘플을 분석때까지 약 -80℃에서 동결 저장하였다. 분석 시점에서, 뇌 조직을 균질화(균질화 용액 PBS, pH 7.4)시키고, 아세토니트릴 중의 내부 표준(덱사메타손)과 혼합하고, 볼텍싱하고, 원심분리시키고, LC-MS-MS 방법(API 4000, 전기분무 이온화를 이용한 Triple Quadruple; Acuity Ultra Performance Liquild Chromatography 컬럼 C18, 유기 용매로서 MeOH 및 포름산을 이용함)을 이용하여 화합물의 농도의 분석을 위해 상층액을 주입하였다. 혈장 샘플을 동일 방법(균질화 단계 제외)으로 처리하고, 각각의 매트릭스 내의 화합물의 농도를 발생된 표준 곡선을 기초로 하여 계산하였다. PK 분석 및 B:P 비 결정의 결과가 표 2에 제시된다.
표 2. 화학식 I의 화합물 및 이에 대한 비교측정기에 대한 검정 결과(A = <=1 μM의 IC50 값; B = 1-10 μM의 IC50 값; C = >10 μM의 IC50 값; NT = 시험되지 않음).
* 10 mg/kg po로 마우스에 투여됨.
** US 2009/0275607호로부터의 화합물 26.
*** US 2009/0275607호로부터의 화합물 44.
‡ 10 mg/kg po로 마우스에 투여된 화합물 X-1에 대한 AUCInf 값은 정량 한계 미만이었다. 데이터는 5 mg/kg iv에 대해 보고되었다.
† 10 mg/kg po로 래트에 투여됨.
화합물 X-1에 대한 AUCInf는 10 mg/kg po로 마우스에 투여되는 경우 검출 한계 미만이었다. 5 mg/kg iv로 투여되는 경우, 화합물 X-1은 209 hr·ng/mL의 낮은 AUCInf에 의해 나타나는 바와 같이 최소 노출을 나타내었다. 화합물 X-1에 대한 뇌 대 혈장 비는 po 투여되는 경우 이의 무시할만한 노출 수준으로 인해 결정되지 않았다.
화합물 X-2에 대한 AUCInf는 10 mg/kg po로 래트에 투여되는 경우 68.3 hr·ng/mL인 것으로 계산되었다. 이러한 노출 수준은 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 화합물 X-3과 비교하는 경우 매우 낮은 것이다. 그러나, 화합물 X-2는 중등의 뇌 대 혈장 비를 나타낸다. 무시 못할 뇌 대 혈장 비와 커플링된 낮은 AUCInf는 화합물 X-2가 낮은 노출 수준에도 불구하고 BBB를 가로지를 수 있는 것을 암시한다. 화합물 X-2는 이의 AUCInf가 증가한 경우 유의하게 더 높은 뇌 대 혈장 비를 가질 것으로 생각된다.
화합물 X-3에 대한 AUCInf는 10 mg/kg po로 래트에 투여되는 경우 12300 hr·ng/mL인 것으로 계산되었고, 이는 우수한 노출을 나타낸다. 그러나, 화합물 X-3은 5.0의 높은 B:P 비를 나타내었다.
화학식 I의 화합물은 약 3300 hr·ng/mL 초과, 대부분의 경우, 약 3500 hr·ng/mL 초과의 AUCInf, 및 비교적 낮은 B:P 비(<2.5)를 특징으로 한다. 일반적으로, 치료제의 더 큰 노출 수준은 뇌 침투의 가능성을 증가시킨다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 높은 AUCInf 수준 및 비교적 낮은 뇌 대 혈장 비를 나타내는 것은 놀랍고 예기치 않은 것이다.
유방암에 대한 본 발명의 화합물의 생체내 및 시험관내 활성
기저양 유방암(BLBC)은 15% 이하의 유방암(BC)으로 구성되고, 이는 보통 삼중음성유방암(TNBC)이며, ER의 결핍, 프로게스테론 수용체 PR, 및 HER-2 증폭을 특징으로 한다. 또한, 대부분의 BRCA1-관련 BC는 기초 사이토케라틴 및 EGFR을 발현하는 BLBC 및 TNBC이다. BLBC는 공격적 표현형, 높은 조직학적 등급, 및 높은 재발율 및 전이율을 갖는 불량한 임상 결과를 특징으로 한다. 추가 요법이 필요하다. 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화합물 I-3의 활성을 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 다양한 유방암 세포주에서 평가하였다.
생체내에서의 TNBC(삼중음성유방암) 이종이식의 억제
MDA-MB-468(ATCC #HTB-132) 삼중음성유방암 세포를 ATCC로부터 수득하였다. 이들 세포를 10% 소 태아 혈청(FCS), 1% 페니실린 및 스트렙토마이신, 및 2mM L-글루타민이 보충된 Leibovitz L-15 배지에서 성장시켰다. 세포를 1:3의 비의 희석에 의해 계대배양하였다. 19.2 그램의 처리 전 평균 체중을 갖는 5 내지 6주령의 50마리의 암컷 SCID 마우스(Charles River Labs)를 사용하였다. SCID 마우스를 5 x 106 MDA-MB-468 세포를 이용하여 좌측 옆구리에 s.c. 접종하였다. 종양이 100 내지 200 mm3의 평균 크기에 도달한 경우, 마우스를 10마리의 마우스의 비히클 대조군 그룹 및 그룹 당 8마리의 마우스의 5개의 처리 그룹으로 무작위 및 전향적으로 나누었다. 그룹은 하기와 같다:
비히클(1% Pluronic, 증류수 중 1% PVP)
5 FU 50mg/kg
화합물 I-3 5 mg/kg 월요일(M), 수요일(W), 금요일(F)
화합물 I-3 15 mg/kg, M, W, F
화합물 I-3 25 mg/kg M, W, F
화합물 1-3 25 mg/kg M, 목요일(Th).
모든 투여는 경구 경로를 통한 투여였다. 동물에게 멸균 Labdiet® 5053(사전-멸균됨) 설치류 고형사료를 공급하고, 멸균수를 임의로 제공하였다. 종양을 마이크로-캘리퍼스를 이용하여 격일에 1회로 측정하고, 종양 부피를 (길이 x 폭 x 폭)/2으로 계산하였다. 모든 동물을 처리 그룹 사이에서 체중의 차이를 평가하고, 동물의 건강을 모니터하기 위해 매일 칭량하였다. 연구 과정 동안 시작 체중의 20% 초과의 손실을 나타내는 임의의 동물을 안락사시켰다. 부피에 있어서 1500 mm3을 초과한 종양을 갖는 임의의 동물을 또한 안락사시켰다. 생존을 매일 기록하였다. 투여 용액을 매일 새로이 제조하였다. 화합물 I-3을 Pluronic F-68 및 PVP K29/32로 구성된 균형을 갖는 67.8% 약물 생성물을 함유하는 동결건조된 분말로 공급하였다. 이를 멸균수 중에 6.64 mg/90 ㎕의 비율로 동결건조된 분말을 용해시키고, 필요시 멸균수 중 비히클(1% Pluronic F-68 및 1% PVP K29/32) 중에 희석시킴으로써 제조하였다. 화합물 I-3의 모든 투여 용액을 0.1 mL/10 g으로 투여하였다. 처리 그룹 사이의 통계적 차이를 0.05의 임계값을 갖는 Mann-Whitney Rank Sum 또는 ANOVA 시험을 이용하여 결정하였다.
접종 33일 후, 종양을 절제하였다. 도 1은 시간의 함수로서의 종양 부피의 그래프이며, 이는 화합물 I-3이 용량 의존 방식으로 효능을 나타내었고, 비히클-처리된 동물에 비해 종양 성장의 약 60%(5 mg/kg 월요일, 수요일, 금요일) 내지 대략 100%(25 mg/kg 월요일, 목요일 요법)를 억제한 것을 나타낸다. 또한, 화합물 I-3은 잘 용인되었다.
절제 후, 종양을 또한 종양 억제인자 단백질(TSP) FOXO3a, IκB, 및 p27에 대해 염색하였고, TSP의 핵 국소화를 면역조직화학에 의해 확인하였다.
TNBC 및 관강내 BC 세포주에서의 증식 및 세포독성의 억제
CellTiter 96® AQueous One Solution 세포 증식 검정(Promega)을 다양한 TNBC 및 관강내 BC 세포주에서의 화합물 I-3의 세포독성 및 세포증식억제 특성을 연구하는데 사용하였다.
세포를 100 ㎕의 새로운 배양 배지 중에서 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 5x103 내지 1.5x104개의 세포(세포 유형에 따름)를 시딩하였고, 유착 세포를 밤새 부착시켰다. 화합물의 스톡 용액을 세포 배양 배지 중에 희석시켜 1 nM 내지 30 μM 범위의 각각의 약물의 8개의 농도를 수득하였고, 1% v/v 미만의 DMSO를 음성 대조군으로 사용하였다. 생성된 약물 용액을 세포로 전달하였다. 처리 72시간 후, 20 ㎕의 CellTiter 96® AQueous 시약을 96-웰 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 가습화된 5% CO2 대기에서 1-4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 각각의 웰의 흡광도를 96-웰 플레이트 판독기를 이용하여 490 nm에서 기록하였다. 대부분의 경우, 검정을 삼중으로 수행하였고, 결과를 최대 절반 억제 농도(IC50)로 제시하였다. 화합물 농도에 비한 광학 밀도를 플로팅하였고, 비-선형 회귀 식(Excel Fit)을 이용하여 분석하였고, 화합물 I-3에 대한 각각의 세포주에 대한 IC50을 계산하였다.
세포 증식 검정의 결과가 표 3에 제시된다. 결과는 시험된 15개의 BC 세포주 중 9개에 대해 화합물 I-3의 효능있는 세포독성을 나타낸다. 화합물은 약 1.0 μM 미만의 IC50 값을 갖는 경우 세포주에서 효능이 있는 것으로 간주되었다. 화합물 I-3이 1.0 μM 미만의 IC50 값을 가진 세포주를 민감한 세포주로 간주한 반면, 화합물 I-3이 1.0 μM보다 큰 IC50 값을 가진 세포주를 내성 세포주로 간주하였다. 9개의 민감한 세포주 중 7개가 TNBC였다. 모든 BC 계통에 대한 유전체 분석은 p53, PI3K/AKT 및 BRCA1 또는 2 상태가 세포독성에 영향을 미치지 않은 것을 나타내었다.
표 3. 다양한 유방암 세포주에서의 화합물 I-3에 대한 IC50 값
화합물 I-3은 아폽토시스를 유도하고, 장기간 BC 성장을 억제한다.
아폽토시스를 유도하고, 선택된 BC 세포주의 장기간 성장을 억제하는 화합물 I-3의 능력을 평가하였다.
MDA-MB-468 TNBC, DU4475 및 HS578T TNBC 세포를 24시간 동안 0 내지 10 μM 범위의 화합물 I-3의 농도에 노출시켰다. 24시간 후, 전체 단백질 세포 추출물을 면역블롯 상에서 영동시키고, 도 2a-2c에 나타낸 단백질에 대한 항체에 노출시켰다.
도 2a-2c는 MDA-MB-468 TNBC, DU4475 및 HS578T TNBC를 포함하는 상기 기재된 가장 내성 및 가장 민감한 유방암 세포주 중 소수로부터 수득된 면역블롯의 이미지이다. 연구는 화합물 I-3이 2개의 아폽토시스 마커인 PARP 및 카스파제 3에서의 감소, 및 분해된 PARP 및 분해된 카스파제 3에서의 증가에 의해 나타나는 바와 같이 24시간 후에 민감한 TNBC 및 관강내 BC 세포주(각각 MDA-MB-468 및 DU4475)에서 아폽토시스를 유도하는 것을 나타낸다. 대조적으로, 내성 세포주 HS578T가 화합물 I-3으로 처리된 경우에 분해된 PARP 및 분해된 카스파제 3에서의 단지 무시할만한 증가가 관찰되었다.
MDA-MB-468, MDA-MB-231 및 HS578T 세포가 1 μM의 화합물 I-3로 처리되고, 7일(HS578T) 또는 10일(MDA-MB-468 및 MDA-MB-231) 동안 인큐베이션된 장기간의 성장 검정을 또한 수행하였다. 검정 말기에서, 배지를 세포로부터 제거하고, 남은 세포를 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하였다. 연구는 화합물 I-3이 민감성(MDA-MB-468 및 MDA-MB-231) 및 내성(HS578T) BC 세포주 둘 모두를 포함하는 3개 모두의 세포주의 장기간 성장을 억제한 것을 나타내었다.
화합물 I-3은 TNBC 세포주에서 핵 FOXO3a 및 IκB를 증가시킨다.
MDA-MB-468 TNBC Basal A 및 BT-20 TNBC Basal B 세포를 24시간 동안 DMSO 또는 1 μM의 화합물 I-3에 노출시킨 후, DAPI 핵 염색과 함께 또는 DAPI 핵 염색 없이 FOXO3a 또는 IκB에 대해 염색하였다. 염색된 세포를 핵 국소화에 대해 시험하였다. 화합물 I-3을 이용한 처리 후, FOXO3a 및 IκB 둘 모두는 세포 핵 내에 국소화된 반면, DMSO-처리된 세포에서, FOXO3a 및 IκB 둘 모두는 세포질 내에 국소화되었다.
2개의
TNBC
계통에서의 항-
아폽토시스
및 세포 주기 단백질에 대한 화합물 I-3의 효과
MDA-MB-468 및 HS578T 세포에 대한 화합물 I-3의 증가하는 농도의 효과를 시험하였다. MDA-MB-468 및 HS578T 세포를 24시간 동안 증가하는 농도의 화합물 I-3에 노출시켰고, 전체 세포 단백질 수준의 다양한 단백질을 도 3에 표시된 단백질에 대한 항체로 프로빙하였다.
도 3은 72시간 후 2개의 세포주에서의 화합물 I-3의 IC50에서의 약 100배의 차이(10nM 대 1.5μM)에도 불구하고, MCL-1에서의 감소가 증가하는 농도의 화합물 I-3에 대한 반응에서 둘 모두의 세포주에서 관찰된다.
실시예 32에 기재된 실험은 화합물 I-3을 포함하는 본 발명의 화합물에 의한 CRM1-매개 핵 외수송의 억제가 종양 억제인자 유전자 단백질의 핵 국소화 및 활성화를 유도하여, 선택적 아폽토시스, 암세포 세포독성 및 종양 성장 억제를 발생시키는 것을 나타낸다.
실시예 33: 모노클로날-항체 유도된 관절염(CAIA)
BalbC 마우스를 도착일(-1)에 우리에 무작위로 할당하고, 각각의 그룹(n=8)을 하기 요법을 이용하여 하기 제시된 처리 그룹으로 할당하였다:
비히클: PO 4일, 6일, 8일, 10일
덱사메타손: 1mg/kg IP 4일, 6일, 8일, 10일
화합물 I-4: 4 mg/kg PO, 4일, 6일, 8일, 10일
화합물 I-4: 7.5 mg/kg PO, 4일, 6일, 8일, 10일
화합물 I-4: 15 mg/kg PO, 4일, 6일, 8일, 10일
동물의 건강 상태를 도착시에 시험하였다. 우수한 건강 상태의 동물만 실험실 조건에 순응시키고, 연구에 사용하였다. 동물에게 시판되는 설치류 먹이를 임의로 제공하였고, 스테인레스 강철 시퍼 튜브(sipper tube)를 갖는 폴리에틸렌 병을 통해 각각의 우리에 공급되는 음용수에 자유롭게 접근시켰다. 자동적으로 조절된 환경 조건을 30-70%의 상대 습도(RH)와 함께 20-24℃에서 온도를 유지하도록 설정하였고, 연구 실온, RH 및 광 주기에서 12:12시간의 명:암 주기 및 10-30 공기 변화/hr를 제어 컴퓨터에 의해 매일 모니터하였다. 동물에게 고유의 동물 식별 번호를 제공하였고, 연구 0일에 각각의 동물에게 항체 칵테일(10 mg/mL의 200 uL)의 꼬리 정맥 주사를 제공하였다. 항체 칵테일은 MD Biosciences(Catalog #: CIA-MAB-50)에 의해 공급되었다. 3일에, 단일 mAb 투여 후, 모든 동물을 단일 복강내(IP) 주사에 의한 LPS(0.5 mg/mL의 200 uL) 투여에 적용시켰다. LPS는 MD Biosciences(Catalog #: MDLPS.5)에 의해 공급되었다. 마우스를 0일에 말초 관절에서의 관절염유발성 반응이 징후에 대해 시험하였다. 질병 발생으로부터, 관절염유발성 반응은 연구 3-8, 10, 및 12일에 시험될 것이다. 관절염 반응은 오름 차순의 중증도로 0-4 척도에 따라 각각의 발에 대해 보고된다.
빈사 조건으로 발견된 동물, 관절염 발에서 파괴된 피부를 갖거나 체중에 있어서 20% 초과의 감소를 갖는 동물 및 중증 동통 및 중증 곤란의 지속적인 징후를 나타내는 동물을 인도적으로 안락사시켰다. 중증 동통 또는 곤란을 숙련된 동물 전문가에 의해 사례를 기초로 하여 사례에 대해 평가하였다. 그러나, 간단히, 평가는 비정상적 발성, 다른 동물로부터의 고립, 본의가 아닌 수족 사용, 취급에 대한 비정상적 반응, 진전 및 자세를 관찰하였다. 동물을 CO2 흡입 후 경추 탈골에 의해 안락사시켰다. 평가는 주로 관절염 스코어링 및 발 두께 측정에 대한 평균 값을 기초로 한다. 통계적 분석을 또한 체중에 대해 수행하였다. 적절한 경우, Tukey post hoc 분석을 이용한 ANOVA에 의한 데이터의 분석을 적용시켜 치료 효과의 유의성을 결정하였다.
이러한 모델의 일부로서, 동물은 처음 5-8일 동안 신속히 체중을 손실하였고, 질병 진행에 따라 천천히 체중이 증가되거나 손실되기 시작했다. I-4는 비히클 또는 덱사메타손 처리 그룹에 비해 체중 증가의 속도가 증가하였다. 도 4는 모델에 적용된 항체-유도된 수컷 BALB/c 관절염 마우스에서 0 내지 12일 동안 평균 체중 대 시간의 그래프이다.
또한, CAIA 모델에 적용된 동물은 통상적으로 4일 부근에서 관절염의 징후를 나타내기 시작했고, 질병이 진행됨에 따라, 전체 관절염 스코어는 시간의 함수로서 증가하였다. 화합물 I-4를 이용한 처리는 비히클과 비교하는 경우 전체 스코어를 유의하게 감소시켰고, 용량 의존적 효과를 나타내었다. 도 5는 지정된 치료에 적용된 항체-유도된 수컷 BALB/c 관절염 마우스에서 0-12일 동안 전체 평균 발 임상 관절염 스코어 대 시간의 그래프이다.
실시예 34: PMA 유도된 건선 모델
BALB/c 마우스를 동물 시설 내의 조절된 환경(온도 22 ± 1℃, 습도 70 ± 5%, 및 12시간 명/12시간 암 주기)에서 개별적으로 환기된 우리에서 사육하였다. 마우스는 시판되는 사료 펠렛 및 UV-처리된 음료수에 임의로 접근하였다. 4마리의 마우스를 개별적으로 환기된 우리에서 사육하였다. 우리 내의 각각의 동물을 꼬리에 의해 확인하였다. 그룹 마우스 당 8마리의 마우스를 체중에 따라 다양한 처리 그룹으로 무작위화시켰다. 무작위화 후, 모든 그룹에 대한 평균 체중은 동등하였다. 연구 계획은 그룹 1: 나이브, 1% DMSO 비히클(10-30 ul, 매일 국소 1회), 그룹 2: PMA, 1% DMSO 비히클(10-30 ul, 매일 국소 1회), 그룹 3: PMA, PVP/Pluronics 중 I-4 10 mg/kg(경구, M-W-F; 1일-3일-5일-7일), 그룹 4: PMA, 0.1% 베타메타손 - 25 mg(참조 표준)(매일 국소 1회)였다.
20 uL의 아세톤 중 4 ug의 Phorbol 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)를 마우스 귀에 매일 적용시켰다. 2일로부터 시작하여, 피부 염증/건선의 PMA-유도는 귀의 증가된 두께, 귀-피부의 각화(scaling), 및 귀-피부의 주름형성과 관련된 임상 질병 활성 지표에서의 증가로 나타났다. 다음과 같은 파라미터가 평가되었다: (i) 귀의 두께, (ii) 귀의 피부에 대한 각화. 이는 다음과 같은 스코어링 지표를 기초로 할 것이다 - 0, 각화 없음; 1, 경증의 각화; 2, 중등증의 각화; 3, 중증의 각화. (iii) 귀의 피부에 대한 주름형성. 이는 다음과 같은 스코어링 지표를 기초로 할 것이다 - 0, 주름형성 없음; 1, 경증의 주름형성; 2, 중등증의 주름형성; 3, 중증의 주름형성, (iv) 귀의 중량(희생일).
도 6은 귀의 두께, 귀 상의 피부의 각화 및 귀의 피부의 주름형성에 대한 스코어링을 제공하는 막대 그래프이다. 결과는 10 mg/kg의 화합물 I-4의 경구 투여가 비히클에 비해 통계적으로 유의한 방식으로 평균 귀 두께를 감소시킨 것을 나타낸다. I-4를 이용하여 수득된 효능은 양성 대조군 베타메타손과 동등하였다. 또한, 화합물 I-4는 잘 용인되었다.
실시예 35: 새로운 물체 인지
새로운 물체 인지 시험을 위해, Zucker 래트를 시험 챔버(치수 26" x 18" x 18"; L x W x H)에 두었다. 먹이 및 물은 시험 동안 허용되지 않았다. 시험은 다음과 같은 3단계를 가졌다: a) 친숙화(Familiarisation) 단계: 래트를 시험 챔버에 단독으로 두고, 60분 동안 자유롭게 탐험하도록 두었다. 이러한 단계 동안 동물이 이동한 거리를 추적 소프트웨어(AnyMaze system)를 이용하여 기록하였다. 이러한 단계의 목적은 동물을 시험 장치에 친숙화시키는 것이었다. 이러한 시험 단계는 1일에 수행되었다. b) 샘플 단계: 2일에, 래트를 3분 동안 시험 챔버에 단독으로 두고, 시험 챔버의 2개의 구석에 위치된 2개의 동일한 새로운 물체(예를 들어, 금속 입방체, 플라스틱 원통)를 함유한 시험 영역을 자유롭게 탐험하도록 하였다. 이러한 샘플 단계 동안 동물이 이동한 거리 뿐만 아니라 새로운 물체와 상호작용하는 동물에 의해 소비된 시간은 추적 소프트웨어 시스템 및 시각적 관찰을 이용하여 자동적으로 기록되었다. 물체와의 상호작용을 물체와 접촉하거나 바로 가까이에 존재하는 동물 코와의 활기있는 상호작용으로 규정하였다. c) 시험 단계: 샘플 단계 1시간 후, 래트를 3분 동안 시험 챔버에 단독으로 복귀시키고, 하나는 샘플 단계 동안 제시된 물체였고, 두번째는 시험 단계에서 고유한 새로운 물체인 2개의 물체를 함유하는 시험 구역을 자유롭게 탐험하도록 하였다. 2개의 물체는 샘플 단계에서 사용된 바와 같은 시험 챔버의 동일한 2개의 구석에 위치하였다. 시험 단계 동안 동물이 이동한 거리 뿐만 아니라 새로운 물체 및 친숙한 물체와 상호작용하는 동물에 의해 소비된 시간은 추적 소프트웨어 시스템 및 시각적 관찰을 이용하여 자동적으로 기록되었다. 샘플 단계 및 시험 단계 둘 모두 동안의 물체 상호작용 스코어는 2명의 관찰자에 의해 독립적으로 기록되었다. 최종 스코어는 각각의 판독 사이의 스코어 차이를 나타낸다. 물체 선호도 스코어를 D1(즉, 새로운 물체를 탐험하는데 소비된 시간 - 친숙한 물체를 탐험하는데 소비된 시간; 따라서, 양성 스코어는 새로운 물체 선호도를 나타냄), 및 D2(즉, D1/a + b; 전체 물체 탐험 시간에 의해 나누어진 D1 스코어)로 제공하였다.
도 7은 미처리 Zucker 래트 및 I-4 처리된 Zucker 래트의 물체 선호도를 나타내는 그래프의 세트를 제공한다. 도 7로부터, 0.625, 1.25 및 2.5 mg/kg 용량으로 경구 투여된 화합물 I-4가 Zucker 래트에서 개선된 새로운 물체 인지의 경향을 유도하고, I-4가 잘 용인된 것이 관찰되었다.
실시예 36: 비만 ZUCKER 래트 급식 연구
10주령의 수컷 Zucker(fa/fa) 래트 및 수컷의 마른 Zucker 래트(둘 모두 Charles River)(이 시점에서 Zucker fa/fa 래트는 이들의 "마른" 대응부에 비해 상승된 먹이 섭취, 체중 및 상승된 혈장 지질 프로파일을 나타내야 함)를 플라스틱 바닥의 우리에서 단독으로 사육하고, 14일의 습관화를 제공하였다. 이러한 기간 동안, 동물 체중, 먹이 및 물 섭취를 매일 기록하였다. 모든 동물에게 연구 전체에 걸쳐 표준 연구실 먹이 및 물에 임의로 접근하도록 하였다. 14일 후, 기준선 섭취 데이터를 수거하고, Zucker 비만 래트를 동등한 기준선 데이터를 기초로 하여 처리 그룹으로 할당하였고, 즉, 모든 Zucker 비만 래트는 동등한 매일의 먹이/물 섭취 및 체중을 가졌다. 이러한 단계 동안, 래트는 또한 투여 절차에 대한 친숙화로서 2회의 비히클 투여를 제공하였다. 기준선 단계 직후, 처리 단계가 개시되었다. 시험 물품 및 비히클을 암(dark) 주기의 개시 약 1시간 전에 투여하였다. 투여 스케줄은 그룹에 따라 다양하였다: 5x 매주의 투여는 월요일-금요일이었다. 연구 계획은 다음과 같았다: 그룹 A = Zucker 마른 수컷 래트, 비히클 처리 5x 주, 경구, n=6, 그룹 B = Zucker 비만 수컷 래트, 비히클 처리 5x 주, 경구, n=6, 그룹 C = Zucker 비만 수컷 래트, I-4 2.5 mg/kg 5x 주, 경구, n=6.
매일의 체중, 먹이 및 물 섭취를 상기 일과 대략 동일한 시간에 측정하였다. -1일 및 7일의 처리 단계.
도 8a는 비만 및 마른 Zucker 래트에서 누적 및 평균 먹이 섭취를 제공한다(W/O는 세척 기간을 나타낸다). 매주 5X의 2.5 mg/kg의 화합물 I-4의 경구 투여는 비만(fa/fa) Zucker 래트에서 평균 및 누적 먹이 섭취를 감소시켰다. 화합물 I-4는 잘 용인되었다.
도 8b는 비만 및 마른 Zucker 래트에서의 평균 및 퍼센트 체중을 제공한다(W/O는 세척 기간을 나타낸다). 매주 5X의 2.5 mg/kg의 I-4의 경구 투여는 Zucker fa/fa 대조군에 비해 체중 증가를 유의하게 감소시켰다. 2일의 세척 단계 후, 체중 증가는 Zucker fa/fa 대조군에 비해 여전히 감소하였다. I-4는 잘 용인되었다.
인용문헌
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 관련 교시내용은 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다.
본 발명은 이의 예시적 구체예와 관련하여 특별히 제시되고 기재되었으나, 형태 및 세부사항에 있어서 다양한 변화가 첨부된 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 그 안에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
Claims (23)
- 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일, 및 퀴녹살린-2-일, 피리미딘-4-일, 1,1-디옥소테트라하이드로티오펜-3-일 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서, R2는 메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나;
R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 4-하이드록시피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제판-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 또는 모르폴린-4-일을 형성하고;
R3는 수소 및 할로로부터 선택되고;
는 단일 결합으로서, 그에 결합된 탄소-탄소 이중 결합이 (E)- 또는 (Z)-배열로 있는 단일 결합을 나타낸다. - 제 2항에 있어서,
R1이 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2가 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일 및 피리미딘-4-일로부터 선택되고, 여기서 R2는 메틸 및 클로로로부터 선택된 단일한 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나;
R1 및 R2가 함께 하여 4-하이드록시피페리딘-1-일을 형성하는, 화합물. - 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
- 제 7항에 있어서, 암을 치료하는데 유용한 제 2의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
- 치료적 유효량의 제 7항에 따른 조성물을 CRM1 활성과 관련된 질병을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, CRM1 활성과 관련된 질병을 치료하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 질병이 증식성 질병, 염증 질병, 자가면역 질병, 바이러스 감염, 안과 질병, 신경변성 질병, 비정상적 조직 성장의 장애, 섭식과 관련된 장애, 알레르기, 및 호흡기 장애로부터 선택되는 방법.
- 제 10항에 있어서, 질병이 암인 방법.
- 제 11항에 있어서, 조성물이 암을 치료하는데 유용한 제 2의 치료제와 함께 투여되는 방법.
- CRM1 활성과 관련된 질병을 치료할 필요가 있는 피검체에서 CRM1 활성과 관련된 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- CRM1 활성과 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- (a) 하기 화학식 (A)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에서 상기 화학식 (A)의 화합물과 하기 화학식 (B)의 올레핀을 반응시켜 하기 화학식 (Z)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는,
화학식 (Z)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이고;
Y는 공유 결합 또는 -L-이고;
L은 이가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼이고, 여기서 L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, SO2-, -C(S)-, -C(NOR)- 또는 -C(NR)-에 의해 대체되거나 대체되지 않고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나,
동일한 질소 상의 두 개의 R 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
V1, V2 및 V3 각각은 독립적으로 C(Ry) 또는 N이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이고;
W는 -CN, 할로알킬, -NO2 또는 -C(=Z)R3이고;
Z는 O, S, 또는 NR이고;
R3는 수소, -R, -OR, -SR 또는 -N(R4)2이고;
각각의 R4는 독립적으로 -R이거나,
동일한 질소 상의 2개의 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 이에 의해 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않고;
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다. - (a) 하기 화학식 (E)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에서 상기 화학식 (E)의 화합물과 하기 화학식 (B)의 올레핀을 반응시켜 하기 화학식 (Y)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는,
화학식 (Y)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
상기 식에서,
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나,
동일한 질소 상의 두 개의 R 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이고;
W는 -CN, 할로알킬, -NO2 또는 -C(=Z)R3이고;
Z는 O, S, 또는 NR이고;
R3는 수소, -R, -OR, -SR 또는 -N(R4)2이고;
각각의 R4는 독립적으로 -R이거나,
동일한 질소 상의 2개의 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 이에 의해 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않고;
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다. - (a) 하기 화학식 (E)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에서 상기 화학식 (E)의 화합물과 하기 화학식 (G)의 올레핀을 반응시켜 하기 화학식 (X)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는,
화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
상기 식에서,
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나,
동일한 질소 상의 두 개의 R 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이고;
각각의 R4는 독립적으로 -R이거나,
동일한 질소 상의 2개의 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이에 의해 형성된 고리는 -(R5)n으로 치환되거나 치환되지 않고;
각각의 R5는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다. - (a) 하기 화학식 (E)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에서 상기 화학식 (E)의 화합물과 하기 화학식 (J)의 올레핀을 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는,
화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
상기 식에서,
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 R은 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나,
동일한 질소 상의 두 개의 R 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다. - (a) 하기 화학식 (L)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 (L)의 화합물과 을 반응시켜 하기 화학식 (R)의 화합물을 형성시키는 단계;
(c) 상기 화학식 (R)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (J)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에서 상기 화학식 (J)의 화합물과 하기 화학식 (E)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
상기 식에서,
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나,
동일한 질소 상의 두 개의 R 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다. - (a) 하기 화학식 (L)의 화합물을 제공하는 단계:
(b) 상기 화학식 (L)의 화합물과 화학식 HO-R을 갖는 알코올을 반응시켜 하기 화학식 (M)의 화합물을 형성시키는 단계;
(c) 상기 화학식 (M)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (N)의 화합물을 제공하는 단계;
(d) 상기 화학식 (N)의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 (Q)의 화합물을 형성시키는 단계;
(e) 상기 화학식 (Q)의 화합물과 를 반응시켜 하기 화학식 (J)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
(f) 입체-장애된 친핵성 염기의 존재하에서 상기 화학식 (J)의 화합물과 하기 화학식 (E)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
상기 식에서,
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2 및 -NRSO2R로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나,
동일한 질소 상의 두 개의 R 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
LG는 할로겐, -OSO2R 또는 -OSO2CF3이다. - 제 15항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 입체-장애된 친핵성 염기가 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO), N,N-디사이클로헥실메틸아민, 2,6-디-3차-부틸-4-메틸피리딘, 퀴누클리딘, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP), 7-메틸-1,5,7-트리아자바이사이클로(4.4.0)데크-5-엔 (MTBD), 트리페닐포스핀, 트리-3차-부틸포스핀 및 트리사이클로헥실포스핀으로부터 선택되는 방법.
- 제 21항에 있어서, 입체-장애된 친핵성 염기가 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO)로부터 선택되는 방법.
- 제 22항에 있어서, 입체-장애된 친핵성 염기가 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄 (DABCO)인 방법.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020237008529A KR20230042129A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161513428P | 2011-07-29 | 2011-07-29 | |
US201161513432P | 2011-07-29 | 2011-07-29 | |
US61/513,428 | 2011-07-29 | ||
US61/513,432 | 2011-07-29 | ||
US201261610178P | 2012-03-13 | 2012-03-13 | |
US61/610,178 | 2012-03-13 | ||
US201261653588P | 2012-05-31 | 2012-05-31 | |
US61/653,588 | 2012-05-31 | ||
US201261654651P | 2012-06-01 | 2012-06-01 | |
US61/654,651 | 2012-06-01 | ||
PCT/US2012/048319 WO2013019548A1 (en) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof |
KR1020207020507A KR20200088518A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207020507A Division KR20200088518A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237008529A Division KR20230042129A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210083380A true KR20210083380A (ko) | 2021-07-06 |
Family
ID=46634546
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147005654A KR102022716B1 (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
KR1020207020507A KR20200088518A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
KR1020217019908A KR20210083380A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
KR1020247013182A KR20240060688A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
KR1020197011563A KR102136768B1 (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
KR1020237008529A KR20230042129A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147005654A KR102022716B1 (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
KR1020207020507A KR20200088518A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020247013182A KR20240060688A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
KR1020197011563A KR102136768B1 (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
KR1020237008529A KR20230042129A (ko) | 2011-07-29 | 2012-07-26 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US9079865B2 (ko) |
EP (3) | EP4234545A3 (ko) |
JP (3) | JP6005740B2 (ko) |
KR (6) | KR102022716B1 (ko) |
CN (5) | CN110372673B (ko) |
AR (1) | AR087342A1 (ko) |
AU (6) | AU2012290454B2 (ko) |
BR (1) | BR112014001934B1 (ko) |
CA (1) | CA2842362C (ko) |
CL (2) | CL2014000225A1 (ko) |
CO (1) | CO6960539A2 (ko) |
CY (1) | CY1119783T1 (ko) |
DK (2) | DK2736887T3 (ko) |
EA (1) | EA201490407A1 (ko) |
ES (2) | ES2655645T3 (ko) |
FR (1) | FR21C1042I2 (ko) |
GE (1) | GEP201706616B (ko) |
HK (2) | HK1198477A1 (ko) |
HR (1) | HRP20180014T1 (ko) |
HU (2) | HUE036058T2 (ko) |
LT (2) | LT2736887T (ko) |
LU (1) | LUC00219I2 (ko) |
ME (1) | ME02936B (ko) |
MX (1) | MX349712B (ko) |
NL (1) | NL301119I2 (ko) |
NO (1) | NO2021033I1 (ko) |
PE (1) | PE20141170A1 (ko) |
PL (2) | PL3333164T3 (ko) |
PT (1) | PT2736887T (ko) |
RS (1) | RS56823B1 (ko) |
SI (1) | SI2736887T1 (ko) |
TW (1) | TWI574957B (ko) |
UA (1) | UA115532C2 (ko) |
WO (1) | WO2013019548A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201401223B (ko) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2542089B1 (en) | 2010-03-05 | 2017-01-18 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
EP2665362B1 (en) | 2011-01-17 | 2016-03-30 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof |
BR112014001933A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Karyopharm Therapeutics Inc | moduladores de transporte nuclear e usos dos mesmos |
KR102022716B1 (ko) * | 2011-07-29 | 2019-09-18 | 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
US9649388B2 (en) | 2012-01-18 | 2017-05-16 | Bioneer Corporation | Magnetic nanoparticle-samirna complex and method for preparing same |
SI3404027T1 (sl) | 2012-05-09 | 2020-08-31 | Biogen Ma Inc. | Modulatorji jedrnega transporta in njihova uporaba |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
WO2014144772A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors |
SG10201802911RA (en) | 2013-03-15 | 2018-05-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
WO2014205393A1 (en) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
DK3492455T3 (da) * | 2013-06-21 | 2023-08-14 | Karyopharm Therapeutics Inc | 1,2,4-triazoler som nukleare transportmodulatorer og anvendelse til behandling af specifikke former for cancer |
ES2809481T3 (es) | 2013-07-05 | 2021-03-04 | Bioneer Corp | Estructura de oligonucleótidos de tipo nanopartícula mejorada que tiene alta eficiencia y método para preparar la misma |
WO2015002512A1 (ko) | 2013-07-05 | 2015-01-08 | (주)바이오니아 | 뎅기 바이러스 특이적 siRNA, 그러한 siRNA를 포함하는 이중나선 올리고 RNA 구조체 및 이를 포함하는 뎅기 바이러스 증식 억제용 조성물 |
KR20150006743A (ko) * | 2013-07-09 | 2015-01-19 | (주)바이오니아 | 간암 연관 유전자 특이적 siRNA, 그러한 siRNA를 포함하는 이중나선 올리고 RNA 구조체 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
US9861615B2 (en) * | 2013-11-28 | 2018-01-09 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of beta-thalassemias |
EP3128008B1 (en) | 2014-04-04 | 2024-05-29 | Bioneer Corporation | Double-stranded oligo rna and pharmaceutical composition comprising same for preventing or treating fibrosis or respiratory diseases |
SG10201808624VA (en) * | 2014-08-15 | 2018-11-29 | Karyopharm Therapeutics Inc | Polymorphs of selinexor |
EP3397633A1 (en) | 2015-12-31 | 2018-11-07 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
WO2017117535A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
US11034675B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-06-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of Selinexor and process for their preparation |
EP3241830A1 (de) | 2016-05-04 | 2017-11-08 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
US11065230B2 (en) | 2016-09-16 | 2021-07-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of systemic mastocytosis |
US11602530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-03-14 | Biogen Ma Inc. | CRM1 inhibitors for treating epilepsy |
WO2018129227A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Watson Laboratories Inc. | Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation |
CN106831731B (zh) * | 2017-01-17 | 2019-11-08 | 广州市闻皓生物科技有限公司 | 一种Selinexor原料药的合成方法 |
CN106831617A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-06-13 | 广州市闻皓生物科技有限公司 | 一种Selinexor中间体的合成工艺 |
WO2018191707A2 (en) * | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Brown University | Nucleocytoplasmic regulator of autophagy-associated transcription factors |
WO2019232724A1 (en) * | 2018-06-06 | 2019-12-12 | Xw Laboratories, Inc. | Compounds as nuclear transport modulators and uses thereof |
CN108947982A (zh) * | 2018-08-16 | 2018-12-07 | 刘璐 | 治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物、组合物和应用 |
WO2020092965A1 (en) * | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Karyopharm Therapeutics Inc. | E2f1 as a biomarker for treatments using xpo1 inhibitors |
CN111606890A (zh) | 2019-02-26 | 2020-09-01 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 |
KR20210141936A (ko) | 2019-03-20 | 2021-11-23 | 존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니 | 셀리넥서의 공결정 형태 |
MA55808A (fr) | 2019-05-01 | 2022-03-09 | Karyopharm Therapeutics Inc | Procédé de préparation d'inhibiteurs de xpo1 et intermédiaires destinés à être utilisés dans la préparation d'inhibiteurs de xpo1 |
EP3808742A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-21 | Sandoz AG | Polymorph of selinexor |
WO2021163338A1 (en) | 2020-02-11 | 2021-08-19 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Xpo1 inhibitors for use in treating cancer |
CA3171979A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Josep Bassaganya-Riera | Plxdc2 ligands |
WO2021202745A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Treatment of covid-19 with a sine compound |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
WO2021252905A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Biomarkers for response to exportin-1 inhibitors in diffuse large b-cell lymphoma patients |
WO2021252874A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Xpo1 inhibitors for use in treating cancer |
WO2021252900A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Biomarkers for response to exportin-1 inhibitors in multiple myeloma patients |
WO2022087218A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Crystalline form of selinexor |
CN112679477B (zh) * | 2020-12-17 | 2021-10-26 | 佛山奕安赛医药科技有限公司 | 塞利尼索及其中间体的制备方法 |
WO2022143779A1 (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-07 | 南京明德新药研发有限公司 | 含烯基类化合物及其应用 |
WO2022232417A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Biomarkers for response to exportin-1 inhibitors in multiple myeloma patients |
WO2022246065A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Calb1 biomarker in the treatment of de-differentiated liposarcoma using xpo1 inhibitors, such as selinexor |
CN116514773A (zh) * | 2023-04-24 | 2023-08-01 | 重庆汉佩生物科技有限公司 | 一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1017398A (en) | 1911-01-16 | 1912-02-13 | John E Folsom | Telegraph-key. |
JPS5661360A (en) * | 1979-10-25 | 1981-05-26 | Teijin Ltd | 1-substituted imidazole derivative and its preparation |
CS229934B2 (en) | 1981-07-07 | 1984-07-16 | Pfizer | Production method subst.indolylacryte acid derivative |
KR840000529A (ko) | 1981-07-07 | 1984-02-25 | 콘스탄틴 루이스 클레멘트 | 인돌 유도체의 제조방법 |
US4778796A (en) | 1985-07-19 | 1988-10-18 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same |
IL97249A (en) * | 1990-02-23 | 1995-01-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or |
JP3111321B2 (ja) | 1990-02-23 | 2000-11-20 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合チアゾール化合物 |
US5541213A (en) | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility |
US5468353A (en) | 1994-05-05 | 1995-11-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Mist suppressant for solvent extraction metal electrowinning |
CN1088062C (zh) | 1994-11-23 | 2002-07-24 | 纽罗根公司 | 某些4-氨基甲基-2-取代的咪唑衍生物2-氨基甲基-4-取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体 |
US20030018025A1 (en) | 1995-06-07 | 2003-01-23 | Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware | Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands |
WO1997015567A1 (de) | 1995-10-20 | 1997-05-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh | 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung |
DE69736775T2 (de) | 1996-04-04 | 2007-08-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephemverbindungen und medikamente die diese verbindungen enthalten |
CN1227229C (zh) | 1996-04-25 | 2005-11-16 | 日产化学工业株式会社 | 乙烯衍生物和含有该衍生物的杀有害生物剂 |
JP4054992B2 (ja) | 1996-04-25 | 2008-03-05 | 日産化学工業株式会社 | エチレン誘導体および有害生物防除剤 |
DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
US5994398A (en) | 1996-12-11 | 1999-11-30 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors |
JP4416198B2 (ja) | 1997-12-19 | 2010-02-17 | 武田薬品工業株式会社 | アニリド誘導体、その製造法および用途 |
AU2960599A (en) | 1998-03-30 | 1999-10-18 | Akira Karasawa | Quinazoline derivatives |
CO5271680A1 (es) | 2000-02-21 | 2003-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos |
EP1335898B1 (en) | 2000-09-29 | 2005-11-23 | TopoTarget UK Limited | Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors |
MXPA04002397A (es) | 2001-09-14 | 2004-12-02 | Methylgene Inc | Inhibidores de histona deacetilasa. |
WO2004037248A2 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Carex Sa | Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity |
DE10250743A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JP4145230B2 (ja) | 2002-11-01 | 2008-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | 神経障害の予防・治療剤 |
RU2337682C2 (ru) | 2002-11-01 | 2008-11-10 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Средство для профилактики или лечения невропатии |
ATE552253T1 (de) | 2002-11-08 | 2012-04-15 | Novartis Int Pharm Ltd | 3-substituierte-6-aryl- pyridin derivate als liganden für c5a-rezeptoren |
EP1599447A1 (en) | 2003-02-28 | 2005-11-30 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Ligands that modulate lxr-type receptors |
WO2005115990A1 (ja) | 2004-05-26 | 2005-12-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | シンナミド化合物 |
EP1780210A4 (en) | 2004-08-11 | 2009-06-10 | Kyorin Seiyaku Kk | NEW CYCLIC AMINOBENOIC ACID DERIVATIVE |
WO2006019020A1 (ja) | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Sankyo Company, Limited | 置換されたウレア化合物 |
JPWO2006088246A1 (ja) | 2005-02-18 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | Gpr34受容体機能調節剤 |
KR101439557B1 (ko) | 2005-11-15 | 2014-09-11 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 옥사졸 화합물 및 제약 조성물 |
JP2007210929A (ja) | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Sankyo Co Ltd | ウレア化合物を含有する医薬 |
EA016464B1 (ru) | 2006-03-09 | 2012-05-30 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Полициклические производные арилимидазола |
EP2007720B1 (en) | 2006-04-07 | 2013-12-25 | MethylGene Inc. | Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
PL2014652T3 (pl) | 2006-04-18 | 2015-02-27 | Nippon Chemiphar Co | Czynnik aktywujący receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów |
DE102006024024A1 (de) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung |
WO2007147336A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-27 | Shanghai Institue Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Heterocyclic non-nucleoside compounds, their peparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents |
CN100503571C (zh) | 2006-07-12 | 2009-06-24 | 中国药科大学 | 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途 |
AR063211A1 (es) | 2006-07-27 | 2009-01-14 | Amorepacific Corp | Derivados de 3-(piridin-3-il)acrilamida y 3-(piridin-3-il)propionamida, un metodo para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor vaniloide. |
KR101404360B1 (ko) | 2006-09-05 | 2014-06-09 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 이미다졸 유도체 |
EP1939180A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-02 | sanofi-aventis | Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase |
EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
US7795457B2 (en) | 2007-02-26 | 2010-09-14 | Kosan Biosciences Incorporated | Carbamate compounds |
EP2003118A1 (de) | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Zimtsäurederivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
EP2323737A2 (en) | 2008-08-08 | 2011-05-25 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
MX2012000434A (es) | 2009-07-09 | 2012-04-11 | Crescendo Therapeutics Llc | Metodo de sanacion de herida y modulacion de cicatriz. |
WO2011069039A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Hydrazone and diacyl hydrazine compounds and methods of use |
EP2542089B1 (en) | 2010-03-05 | 2017-01-18 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
EP2665362B1 (en) | 2011-01-17 | 2016-03-30 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof |
BR112014001933A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Karyopharm Therapeutics Inc | moduladores de transporte nuclear e usos dos mesmos |
KR102022716B1 (ko) * | 2011-07-29 | 2019-09-18 | 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 |
WO2013020024A2 (en) | 2011-08-03 | 2013-02-07 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Maleimide compounds and methods of treatment |
SI3404027T1 (sl) | 2012-05-09 | 2020-08-31 | Biogen Ma Inc. | Modulatorji jedrnega transporta in njihova uporaba |
WO2014144772A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors |
WO2014152263A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Exo olefin-containing nuclear transport modulators and uses thereof |
DK3492455T3 (da) | 2013-06-21 | 2023-08-14 | Karyopharm Therapeutics Inc | 1,2,4-triazoler som nukleare transportmodulatorer og anvendelse til behandling af specifikke former for cancer |
WO2014205393A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
WO2015073908A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Method for selecting cancer treatment regimen |
CN105294682B (zh) | 2014-07-26 | 2017-07-07 | 广东东阳光药业有限公司 | Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 |
SG10201808624VA (en) | 2014-08-15 | 2018-11-29 | Karyopharm Therapeutics Inc | Polymorphs of selinexor |
WO2017117535A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
EP3397633A1 (en) | 2015-12-31 | 2018-11-07 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
US11034675B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-06-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of Selinexor and process for their preparation |
JP6765198B2 (ja) | 2016-03-10 | 2020-10-07 | パナソニック株式会社 | 潜熱蓄熱材及びそれを用いる蓄熱システム |
US11602530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-03-14 | Biogen Ma Inc. | CRM1 inhibitors for treating epilepsy |
WO2018129227A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Watson Laboratories Inc. | Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation |
-
2012
- 2012-07-26 KR KR1020147005654A patent/KR102022716B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-26 ES ES12743846.3T patent/ES2655645T3/es active Active
- 2012-07-26 LT LTEP12743846.3T patent/LT2736887T/lt unknown
- 2012-07-26 GE GEAP201213396A patent/GEP201706616B/en unknown
- 2012-07-26 BR BR112014001934-7A patent/BR112014001934B1/pt active IP Right Grant
- 2012-07-26 ES ES17189480T patent/ES2954991T3/es active Active
- 2012-07-26 UA UAA201401886A patent/UA115532C2/uk unknown
- 2012-07-26 CA CA2842362A patent/CA2842362C/en active Active
- 2012-07-26 EP EP23162715.9A patent/EP4234545A3/en active Pending
- 2012-07-26 MX MX2014001181A patent/MX349712B/es active IP Right Grant
- 2012-07-26 WO PCT/US2012/048319 patent/WO2013019548A1/en active Application Filing
- 2012-07-26 CN CN201910734865.3A patent/CN110372673B/zh active Active
- 2012-07-26 KR KR1020207020507A patent/KR20200088518A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-26 DK DK12743846.3T patent/DK2736887T3/en active
- 2012-07-26 CN CN201280047939.2A patent/CN103874690B/zh active Active
- 2012-07-26 JP JP2014522997A patent/JP6005740B2/ja active Active
- 2012-07-26 PE PE2014000139A patent/PE20141170A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-26 AU AU2012290454A patent/AU2012290454B2/en active Active
- 2012-07-26 CN CN202311190454.5A patent/CN117229268A/zh active Pending
- 2012-07-26 DK DK17189480.1T patent/DK3333164T3/da active
- 2012-07-26 PL PL17189480.1T patent/PL3333164T3/pl unknown
- 2012-07-26 KR KR1020217019908A patent/KR20210083380A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-26 KR KR1020247013182A patent/KR20240060688A/ko active Search and Examination
- 2012-07-26 PL PL12743846T patent/PL2736887T3/pl unknown
- 2012-07-26 KR KR1020197011563A patent/KR102136768B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-26 AR ARP120102724A patent/AR087342A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-26 KR KR1020237008529A patent/KR20230042129A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-26 TW TW101126934A patent/TWI574957B/zh active
- 2012-07-26 EA EA201490407A patent/EA201490407A1/ru unknown
- 2012-07-26 RS RS20171350A patent/RS56823B1/sr unknown
- 2012-07-26 HU HUE12743846A patent/HUE036058T2/hu unknown
- 2012-07-26 PT PT127438463T patent/PT2736887T/pt unknown
- 2012-07-26 CN CN201610414957.XA patent/CN106083827B/zh active Active
- 2012-07-26 CN CN201910730981.8A patent/CN110372672B/zh active Active
- 2012-07-26 EP EP12743846.3A patent/EP2736887B1/en active Active
- 2012-07-26 EP EP17189480.1A patent/EP3333164B1/en active Active
- 2012-07-26 SI SI201231147T patent/SI2736887T1/en unknown
- 2012-07-29 US US14/235,306 patent/US9079865B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-29 CL CL2014000225A patent/CL2014000225A1/es unknown
- 2014-02-18 ZA ZA2014/01223A patent/ZA201401223B/en unknown
- 2014-02-27 CO CO14041777A patent/CO6960539A2/es active IP Right Grant
- 2014-03-19 US US14/219,638 patent/US8999996B2/en active Active
- 2014-11-27 HK HK14111981.2A patent/HK1198477A1/xx unknown
-
2015
- 2015-05-11 CL CL2015001257A patent/CL2015001257A1/es unknown
- 2015-06-10 US US14/735,853 patent/US9206158B2/en active Active
- 2015-11-13 US US14/940,310 patent/US9714226B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-04 AU AU2016210682A patent/AU2016210682B2/en active Active
- 2016-09-07 JP JP2016174614A patent/JP6309057B2/ja active Active
-
2017
- 2017-06-21 US US15/629,307 patent/US10173987B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-04 HR HRP20180014TT patent/HRP20180014T1/hr unknown
- 2018-01-17 CY CY20181100059T patent/CY1119783T1/el unknown
- 2018-03-13 JP JP2018044974A patent/JP6675431B2/ja active Active
- 2018-04-02 ME MEP-2017-303A patent/ME02936B/me unknown
- 2018-04-06 AU AU2018202441A patent/AU2018202441B2/en active Active
- 2018-11-28 US US16/203,181 patent/US10544108B2/en active Active
- 2018-12-10 HK HK18115824.0A patent/HK1256745A1/zh unknown
-
2019
- 2019-11-26 US US16/696,702 patent/US11034660B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-12 AU AU2020203121A patent/AU2020203121B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-14 US US17/321,029 patent/US11787771B2/en active Active
- 2021-07-30 NL NL301119C patent/NL301119I2/nl unknown
- 2021-07-30 LT LTPA2021007C patent/LTC2736887I2/lt unknown
- 2021-08-18 LU LU00219C patent/LUC00219I2/fr unknown
- 2021-08-26 HU HUS2100030C patent/HUS2100030I1/hu unknown
- 2021-09-06 NO NO2021033C patent/NO2021033I1/no unknown
- 2021-09-15 FR FR21C1042C patent/FR21C1042I2/fr active Active
-
2022
- 2022-05-16 AU AU2022203265A patent/AU2022203265A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-05-01 AU AU2024202868A patent/AU2024202868A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6675431B2 (ja) | ヒドラジド含有核輸送調節因子およびその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |