EA016464B1 - Полициклические производные арилимидазола - Google Patents

Полициклические производные арилимидазола Download PDF

Info

Publication number
EA016464B1
EA016464B1 EA200870336A EA200870336A EA016464B1 EA 016464 B1 EA016464 B1 EA 016464B1 EA 200870336 A EA200870336 A EA 200870336A EA 200870336 A EA200870336 A EA 200870336A EA 016464 B1 EA016464 B1 EA 016464B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
phenyl
methoxy
vinyl
imidazol
Prior art date
Application number
EA200870336A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870336A1 (ru
Inventor
Тейдзи Кимура
Норитака Китазава
Тосихико Канеко
Нобуаки Сато
Коки Кавано
Коити Ито
Эрико Дои
Мамору Такаиси
Такео Сасаки
Такаси Доко
Такехико Миягава
Хироаки Хагивара
Original Assignee
Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Publication of EA200870336A1 publication Critical patent/EA200870336A1/ru
Publication of EA016464B1 publication Critical patent/EA016464B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Раскрыто соединение, представленное формулой (IA)или его фармакологически приемлемая соль, где Arпредставляет собой фенильную группу или пиридинильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или Cалкоксигруппой, Rи Rпредставляют собой атом водорода и атом галогена, Het представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую необязательно конденсированный имидазол или триазол. Соединение или соль полезно(а) в качестве терапевтического или профилактического средства против заболевания, вызываемого Aβ.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, а более конкретно к полициклическому производному циннамида и к ингибитору продукции амилоида- (далее называемого как А), содержащему данное производное в качестве активного компонента, который эффективен в лечении нейродегенеративного заболевания, вызываемого А, такого как болезнь Альцгеймера или синдром Дауна.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера является заболеванием, характеризующимся дегенерацией и потерей нейронов, а также образованием старческих бляшек и нейрофибриллярной дегенерацией. В настоящее время болезнь Альцгеймера лечат только методами терапии симптомов с использованием средства для улучшения симптомов, типичным представителем которого является ингибитор ацетилхолинэстеразы, а фундаментальное лекарственное средство, ингибирующее прогрессирование болезни, все еще не создано. Необходимо разработать способ контроля причины возникновения паталогии, чтобы создать фундаментальное лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера.
Считается, что Αβ-белки как метаболиты амилоидных белков-предшественников (далее называемых как АРР) сильно вовлечены в процессы дегенерации и потери нейронов и возникновения симптомов деменции (см., например, непатентные документы 1 и 2). Αβ-белок содержит в качестве основных компонентов Αβ40, состоящий из 40 аминокислот, и Αβ42, в котором число аминокислот на две больше на С-конце. Известно, что Αβ40 и Αβ42 обладают высокой агрегационной способностью (см., например, непатентный документ 3) и являются основными составляющими старческих бляшек (см., например, непатентные документы 3-5). Известно также, что Αβ40 и Αβ42 отличаются увеличенной мутацией в генах ΑΡΡ и пресенилина, которая наблюдается при болезни Альцгеймера семейного типа (см., например, непатентные документы 6-8). Поэтому ожидалось, что соединение, понижающее продукцию Αβ40 и Αβ42, было бы для болезни Альцгеймера ингибитором прогрессирования или профилактическим средством.
Αβ получается в результате расщепления ΑΡΡ β-секретазой и затем γ-секретазой. Поэтому были предприняты попытки создания ингибиторов β-секретазы и γ-секретазы, чтобы уменьшить продукцию Αβ. Многие из указанных ингибиторов секретаз уже известны, например пептиды и миметики пептидов, такие как Ь-685458 (см., например, непатентный документ 9) и ЬУ-411575 (см., например, непатентные документы 10-12). В патентном документе 1 описаны в качестве непептидных соединений группа соединений, содержащих многочисленные ароматические циклы, но соединения формулы (VI) на с. 17 патентного документа 1 отличаются от соединений по настоящему изобретению тем, что они ограничиваются лишь группой соединений, содержащих 2-аминотиазолильную группу в качестве основной структуры.
Непатентный документ 1: К1еш А.Ь., аиб 5сусп о111сг5. ЛПйсппсгХ б15са5с-аГГсс1сб Ьташ: Ртекепсе оГ оКдотепс Αβ Ндапбк (ΑΌΌΕδ) киддекк а то1еси1аг Ьакк Гог гсусгДЫс тетогу 1о88, Ргосебшд Ναΐίοηαΐ Αсабешу оГ Зйепсе υ8Α 2003, 8ер 2; 100(18), р. 10417-10422.
Непатентный документ 2: №ксй КМ., апб Дх(ееп оШега, Αηί^Ьοб^с8 адашй β-ашу1ο^б До\у содшйуе бес1ше ίη Л1ζ11е^те^'5 бкеаке, №игоп, 2003, Мау 22; 38, р. 547-554.
Непатентный документ 3: 1агге(( Ι.Τ., апб (\\ό оШега, ТНе сагЬоху !егтши8 оГ (Не β ату1о1б рто1еш к стШса1 Гог (Не кеебшд оГ ату1о1б Гогтабоп: 1тр1юа1юп8 Гог (Не раШодепекк оГ Α1ζйе^те^'8 бкеазе, ВюсНеткйу, 1993, 32(18), р. 4693-4697.
Непатентный документ 4: 61еппет О.О., апб опе о(Нег, Л1ζНе^ше^'5 бкеаке: шй1а1 герой оГ (Не рипйсайоп апб сНагас(еп/а(юп о Г а поуе1 сегеЬгоуа8си1аг ату1о1б рго1еш, ВюсНе1шса1 апб ЬюрНуДса1 текеатсй сотшишсайопз, 1984, Мау 16, 120(3), р. 885-890.
Непатентный документ 5: Майега С.Ь., апб йуе оШега, Αшу1ο^б р1ас.|ие соге рто1еш ш Л1ζНе^ше^ бкеаке апб Ио^п вупбготе, Ргосебшд №1юпа1 Αсабешу оГ 8с1епсе υδΑ, 1985, 1ип, 82(12), р. 4245-4249;
Непатентный документ 6: Ооитак О.К., апб е1еуеп оШега, 1п(гапеигопа1 Αβ42 ассити1айоп ш Нитап Ьташ, Αше^^саη 1оитпа1 оГ Ра(Но1оду, 2000, 1ап, 156(1), р. 15-20.
Непатентный документ 7: 8сНеипег Ό., апб (\уеп(у оШега, 8есге1еб ату1о1б (-рюЛсю Дтйат (о (На( ш (Не 8еш1е р1ацие5 оГ Л1ζНе^ше^'5 бкеаке к шстеакеб ш у1уо Ьу (Не ртекепйш 1 апб 2 апб ΑΡΡ тШабош Нпкеб (о £атШа1 Л1ζНе^ше^'5 бкеазе, №1(иге Мебюше, 1996, Αυβ, 2(8), р. 864-870;
Непатентный документ 8: Боттап М.8., апб Гоиг о(Нег5, 01ГГегеп(1а1 ейеск оГ (Не 8\уебкН ти(ап( ату1о1б ртесигаот рто1еш оп β-ашу1ο^б ассшщбабоп апб зестейоп ш пеитопз апб поппеигопа1 се1к, ТНе 1оитпа1 оГ Вю1одюа1 Сйеткйу, 1997, Пес 19, 272(51), р. 32247-32253.
Непатентный документ 9: 8Неаппап М.8., апб шпе о(Нег5, Ь-685,458, ап Α8ра^ίу1 Рго(еа5е ТгапДНоп 8(а(е М1Ш1с, к а Ро(еп( 1пЫЬйот оГ Αшу1ο^б (АРгоЮт Ртесшьог ';'-8есге(а5е ΑΛίνίΑ Вюсйеткйу, 2000, Αυβ 1, 39(30), р. 8698-8704.
Непатентный документ 10: 8Неаппап М.8., апб Д.х о(Нег5, Са1а1уйс 8йе-01гес1еб ';'-8есге(а5е Сотр1ех 1пЫЬйот8 Ио №( Оксп1пша(е РНаппасо1од1са11у ЬсБуссп №(сН 83 апб β-ΑΡΡ С1еауаде8, Вюсйеткйу, 2003, 1ип 24, 42(24), р. 7580-7586.
- 1 016464
Непатентный документ 11: бапх Т.А., апб !Нгее о!бетк. 8!иб1ек οί Αβ рНагтасобупаписк ίη 1Нс Ьгаб1. сегеЬтокрша1 Г1шб. апб р1акта ш уоипд (р1ас|ие-Ггее) Тд2576 тке икшд (Не у-кесге!аке 1пЫЬйог Ν2-[(28)-2(3.5-бй1иогорйепу1)-2-йубгохуе1йапоу1]-М1-[(7§)-5-те1йу1-6-охо-6.7-б1йубго-5Н-б1Ьеп2о[Ь.б]а7ерт-7-у1]-Ьа1атпат1бе (ЬУ-411575). ТНе _)оигпа1 оГ рНагтасо1оду апб ехрептеп!а1 !бегареибск. 2004. Арг. 309(1). р. 49-55.
Непатентный документ 12: \Уопд О.Т.. апб ВтеКе о!йетк. СНгошс 1геа1шеп1 \\6Н Не у-кесге1аке 1пЫЬ11ог ЬУ-411.575 1пб1Ьйк в-ату1о1б рерббе ргобисбоп апб а1!егк 1утр1юро1ебк апб ш!екбпа1 се11 бШегепбабоп. ТНе )оигпа1 оГ Ью1одюа1 сНетМгу. 2004. Маг 26. 279(13). р. 12876-12882.
Патентный документ 1: \УО 2004/110350.
Раскрытие сущности изобретения
Задачи. решаемые изобретением.
Как описано выше. уже ожидалось соединение. ингибирующее продукцию Αβ40 и Αβ42 из АРР. в качестве терапевтического или профилактического средства от болезни. вызываемой Αβ. типичным представителем которой является болезнь Альцгеймера. Однако непептидное соединение. с высокой эффективностью ингибирующее продукцию Αβ40 и Αβ42. все еще не известно. Следовательно. существует потребность в новом низкомолекулярном соединении. которое бы ингибировало продукцию Αβ40 и Αβ42.
Способ решения указанных задач.
В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения нашли непептидное производное циннамида. которое ингибирует продукцию Αβ40 и Αβ42 из ΑΡΡ на первое время. и. следовательно. нашли профилактическое или терапевтическое средство для болезни. вызываемой Αβ. типичным представителем которой является болезнь Альцгеймера. Данная находка привела к созданию настоящего изобретения.
В частности. в соответствии с настоящим изобретением предлагаются следующие соединения 1)42):
1) соединение. представленное формулой (ΙΑ)
или его фармакологически приемлемая соль. где
Ατ2 представляет собой фенильную группу или пиридинильную группу. которая может быть замещенной заместителем. выбранным из группы Α2 заместителей;
В3 и К4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель. выбранный из атома водорода и атома галогена;
Не! является одновалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу. содержащую необязательно конденсированный имидазол или триазол. выбранную из
где Х3 представляет собой метиновую группу. метиленовую группу или атом кислорода. которая может быть замещенной заместителем. выбранным из группы Α4 заместителей;
Υ3 представляет собой метиновую группу или атом азота;
Υ6 и Υ7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом углерода или атом азота;
-----представляет собой одинарную или двойную связь;
па представляет собой целое число от 1 до 3;
пе представляет собой целое число от 1 до 3; и
Не! может быть замещенным 1-3 заместителями. выбранными из группы Α4 заместителей;
группа Α2 заместителей: (1) атом галогена и (2) С1-6алкоксигруппа;
группа Α4 заместителей: (1) атом водорода. (2) атом галогена. (3) гидроксильная группа. (4) цианогруппа. (5) нитрогруппа. (6) С1-6алкильная группа. возможно замещенная заместителем. выбранным из
- 2 016464 группы А5 заместителей, (7) карбамоильная группа, возможно замещенная 1 или 2 С1-2алкильными группами, необязательно имеющими атом галогена, (8) фенильная группа, возможно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (9) нафтильная группа и (10) пиридинильная группа;
группа А5 заместителей: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) метильная группа, (7) С1-6алкоксигруппа, возможно замещенная 1-3 атомами галогена, (8) аминогруппа, возможно замещенная 1 или 2 метильными группами, (9) карбамоильная группа, возможно замещенная 1 или 2 метильными группами, (10) фенильная группа, возможно замещенная метоксигруппой или 1-3 атомами галогена, и (11) тетрагидрофуранильная группа;
2) соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1), где Аг2 представляет собой пиридинильную группу;
3) соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1) или 2), где Аг2 представляет собой фенильную группу;
4) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1)-3), где Аг2 является замещенным С1-6алкоксигруппой;
5) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1)-4), где К3 и К4 представляют собой атом водорода;
6) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1)-5), где Не! представляет собой имидазолильную группу или триазолильную группу;
7) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1)-5), где Не! представляет собой группу, представленную формулой
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где -----представляет собой одинарную или двойную связь, ¥6и па имеют значения, определенные в п.1);
8) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1)-5), где Не! представляет собой группу, представленную формулой
где К.6 и К7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы А4 заместителей;
9) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1) и 6)-8), где К.6 пред- ставляет собой (1) фенильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1-1) атома водорода, (1-2) атома галогена, (1-3) цианогруппы, (1-4) С1-6алкоксигруппы (причем
С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), (1-5) метильной группы и (1-6) аминогруппы, возможно замещенной 1-2 метильными группами, (2) нафтильную группу и (3) пиридинильную группу; К7 представляет собой замещающую группу, выбранную из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) цианогруппы и (5) С1-6алкильной группы;
10) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1) и 6)-9), где К.6 представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) цианогруппы, (4) метоксигруппы (причем метоксигруппа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), (5) метильной группы и (6) аминогруппы, возможно замещенной 1-2 метильными группами; К7 представляет собой замещающую группу, выбранную из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) цианогруппы и (5) метильной группы;
11) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1) и 6)-10), где Не! представляет собой группу, представленную формулой
которая замещена фенильной группой, возможно замещенной атомом галогена;
12) соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1), где Не! представляет собой группу, представленную формулой
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, Υ7 и пе имеют значения, определенные в п.1);
13) соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1), где Не! представляет собой группу, представленную формулой
- 3 016464
где В8 и В9 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы А4 заместителей, и п8 представляет собой целое число от 0 до 2;
14) соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1) или 12), где В8 представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-3 атомами галогена, и В9 представляет собой атом водорода;
15) соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1), где соединение выбрано из следующей группы:
(1) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол, (2) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Нимидазол, (3) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-1-метил-5-фенил-1Н-имидазол, (4) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4-фенил-1Н-имидазол, (5) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-4-фенил-1Н-имидазол, (6) метил 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол-4-карбоксилат, (7) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-(1Нимидазол-4-ил)метанол, (8) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол4-карбоновая кислота, (9) (2-хлорэтил)амид 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 - ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты, (10) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7-дигидро5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-8-он, (11) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-метил-6,7дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-8-он, (12) 1 -(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-5,6дигидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-он, (13) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро8Н-имидазо [5,1-с][1,4] оксазин, (14) 2-{4-(4-фторфенил)-5-метоксиметил-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}имидазол-1 -ил}этанол, (15) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-метил-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а] пиразин, (16) 3-(3-фторфенил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол, (17) 3-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол, (18) 1 -(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4,5диметил-1Н-имидазол, (19) 3 -[ 1 -(4-фторфенил)этил] -5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол, (20) 3 -[2-(4-фторфенил)этил] -5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол, (21) 4-(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол, (22) 5-(4-фторбензил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н- [1,2,4]триазол, (23) 3-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н- [1,2,4]триазол, (24) (+)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}4Н-[1,2,4]триазол, (25) (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}4Н-[1,2,4]триазол, (26) 5-[1-(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол, (27) 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол, (28) 5-[1-(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1- 4 016464 метил-1Н-[1,2,4]триазол, (29) 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол, (30) (+)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}4-метил-4Н-[1,2,4]триазол, (31) (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4метил-4Н-[1,2,4]триазол, (32) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-(1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол, (33) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-5-(1-фенилэтил)-1Н- [1,2,4]триазол, (34) 5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-3-(1-фенилэтил)-1Н- [1,2,4]триазол, (35) 3-(4-фторфенил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол, (36) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4-метил-1Нимидазол, (37) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-(1-метил-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол, (38) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-фенил-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин, (39) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (40) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (41) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (42) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (43) (+)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (44) (-)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (45) (+)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (46) (-)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (47) (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5- трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (48) (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (49) (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (50) (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (51) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (52) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (53) 7-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7-дигидро5Н-пирроло [1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ол, (54) {-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол, (55) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол, (56) (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (57) (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (58) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол, (59) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8
- 5 016464 тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол, (60) (+)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (61) (-)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин, (62) 8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин, (63) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (64) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (65) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин, (66) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5.6- дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин, (67) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-метил-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (68) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-метил-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (69) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((8)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол, (70) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((К)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол, (71) 5-[метокси(4-метоксифенил)метил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1Н-[1,2,4]триазол, (72) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1(тетрагидрофуран-2 -илметил)-1Н-имидазол, (73) 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-4(3,4,5-трифторфенил)бутан-1 -ол, (74) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил, (75) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил, (76) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил, (77) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил, (78) 2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (79) (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол, (80) (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол, (81) 2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (82) (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол, (83) (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол, (84) 2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (85) (-)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол, (86) (+)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол, (87) (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол, (88) (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол, (89) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол, (90) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)- 6 016464
6.7- дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол, (91) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ол, (92) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ол, (93) (+)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (94) (-)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (95) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4,5,6,7тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин, (96) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин, (97) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин, (98) 4-хлор-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол, (99) 4-(4-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н- имидазол, (100) 4-(3-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н- имидазол, (101) 4-(2-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н- имидазол, (102) 4-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол, (103) 4-(4-бифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол, (104) 4-(4-пропил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол, (105) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (106) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7, 8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (107) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафтален-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (108) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафтален-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (109) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол, (110) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол, (111) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин, (112) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин, (113) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафтален-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол, (114) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафтален-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол, (115) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6-дигидро8Н-[ 1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин, (116) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6-дигидро-
8Н-[ 1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин, (117) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-
5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин, (118) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин, (119) (+)-8-(4-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин, (120) (-)-8-(4-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин, (121) (+)-4-(2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н- [1,2,4]триазоло [5,1 -с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил, (122) (-)-4-(2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н- [1,2,4]триазоло [5,1 -с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил,
- 7 016464 (123) (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (124) (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (125) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (126) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (127) (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол, (128) (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол, (129) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8- тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол, (130) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол, (131) (+)-4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил, (132) (-)-4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил, (133) (+)-4-{8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил, (134) (-)-4-{8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил, (135) (4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}фенил}диметиламин, (136) (8)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин, (137) (К)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин, (138) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, (139) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, (140) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол, (141) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол, (142) (8)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7.8.9- тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепин, (143) (К)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7.8.9- тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепин, (144) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7.8.9- тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин, (145) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин, (146) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (147) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (148) (-)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (149) (+)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (150) 8-(2-бром-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) фенил] винил }5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, (151) 8-(2-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (152) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2-метоксифенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, (153) 8-(3-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8- тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин и
- 8 016464 (154) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2-нитрофенил)-5,6,7,8- тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин;
16) лекарственное средство, содержащее соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп. 1)-15) в качестве активного компонента;
17) лекарственное средство по п.16) для предупреждения или лечения заболевания, вызываемого амилоидом-β, и
18) лекарственное средство по п.17), где заболеванием, вызываемым амилоидом-β, является болезнь Альцгеймера, деменция, синдром Дауна или амилоидоз.
Соединение общей формулы (ΙΑ) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению и профилактическое или терапевтическое средство от заболевания, вызываемого Αβ, по настоящему изобретению являются новыми изобретениями, которые не описаны ни в каких документах.
Далее объяснены значения, термины и т.п., используемые в данном описании, и настоящее изобретение описано более подробно.
В данном описании структурная формула соединения может для удобства представлять какой-либо изомер. Но настоящее изобретение включает все изомеры и изомерные смеси, такие как геометрические изомеры, которые могут образовываться в связи со структурой соединения, оптические изомеры, образование которых основано на наличии асимметрического атома углерода, стереоизомеры и таутомеры. Настоящее изобретение не ограничивается описанием выбранной из соображений удобства химической формулы и может охватывать любой из изомеров или их смеси. Так, соединение по настоящему изобретению может иметь в молекуле асимметрический углеродный атом и существовать в виде оптически активного соединения или рацемата, и настоящее изобретение включает без ограничений как оптически активное соединение, так и рацемат. Могут существовать кристаллические полиморфы соединения, но соединение не ограничивается ими тоже и может существовать в виде монокристалла или смеси монокристаллов. Соединение может быть ангидридом или гидратом.
Заболевание, вызываемое Αβ относится к широкому кругу заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (см., например, К1еш XV.Ь.. аик зеуеп о!йегз, ЛМюппсг'з к1зеазе-айес1ек Ьгаш: Ргезепсе о£ οΐίдотепс Αβ кдапкз (ЛОЭЙз) зиддез1з а то1сси1аг Ьаз1з Гог гсусгщЫс тстогу 1озз, Ргосекшд Ναΐίοηαΐ Лсакету оГ 8с1епсе И8А, 2003, 8ер 2, 100(18), р. 10417-10422; Шзсй В.М., апк з1х1ееп о!йегз, ЛпкЬоктз адашз! (ТатуЫк з1оте содшкуе кесйпе ίη ЛМюппег'з к1зеазе, Nеи^οη. 2003, Мау 22, 38(4), р. 547-554; 1аггей 1.Т., апк 1\\ό о!йегз, Тйе сагЬоху (егтшиз оГ 1Не β ату1о1к ргсйеш 1з сг111са1 Гог 1Не зеекшд оГ ату1о1к Гогтакоп: 1трксакопз Гог 1Не ра1йодепез1з оГ ЛМюипег'з к1зеазе, Вюсйет1зку, 1993, Мау 11, 32(18), р. 4693-4697; С1еппег С.С., апк опе о1йег, Л1/11еппег'з к1зеазе: кпка1 герой оГ 1Не рипйсакоп апк сйагас1епхакоп оГ а поуе1 сегеЬгоуазси1аг ату1о1к рго1еш, Вюсйетка1 апк Ыорйуз1са1 гезеагсй соттишсакопз, 1984, Мау 16, 120(3), р. 885-890; Маз1егз С.Ь., апк з1х о!йегз, Лту1о1к р1ас.|ие соге ргсйеш ш Л1/11еппег к1зеазе апк Оо\\ш зупкготе, Ргосекшд №1копа1 Лсакету оГ 8с1епсе иЗЛ, 1985, 1ипе, 82(12), р. 4245-4249; Соигаз С.К., апк е1еуеп о1йегз, 1пкапеигопа1 Αβ342 ассити1акоп ш йитап Ьгаш, Лтепсап _)оигпа1 оГ ра1йо1оду, 2000, 1ап, 156(1), р. 15-20; Зсйеипег Ό., апк 1\уеп1у о1йегз, 8есге1ек ату1о1к β-ргсйеш зкпкаг 1о 1йа1 ш 1йе зеш1е р1ас.|иез оГ Л1хйейпег'з к1зеазе 1з шсгеазек ш угуо Ьу 1йе ргезешйп 1 апк 2 апк ЛРР тШакопз йпкек Ю ГатШа1 Л1хйекпег'з к1зеазе, №Циге Мекюше, 1996, Лид, 2(8), р. 864-870; апк Рогтап М.З., апк Гоиг оШегз, 01ГГегеп11а1 еГГес1з оГ 1йе 8\уек1зй тп1ап1 ату1о1к ргесигзог ргсйеш оп β-ату1ο^к ассити1акоп апк зесгекоп ш пеигопз апк поппеигопа1 се11з, Тйе )оигпа1 оГ Ью1одка1 сйет1зку, 1997, Эес 19, 272(51), р. 32247-32253), старческая деменция (см., например, В1азз 1.Р., Вгаш теШйойзт апк Ьгаш к1зеазе: 1з те1айойс кейшепсу 1йе ргох1та1е саизе оГ ЛЕйет-юг кетепка? 1оита1 оГ №игозс1епсе Везеагсй, 2001, Эес 1, 66(5), р. 851-856), лобновисочная деменция (см., например, Еуш С., апк е1еуеп о!йегз, ЛИстайте 1гапзсг1р1з оГ ргезешйп-1 аззоск а1ек \уйй Ггоп1о1етрога1 кетепка, №игогерой, 2002, Лрг 16, 13(5), р. 719-723), болезнь Пика (см., например, Уазийага О., апк 1йгее о1йегз, ЛсситЫакоп оГ ату1о1к ргесигзог ргсйеш ш Ьгаш 1езюпз оГ ракегИз χνίίΗ Р1ск к1зеазе, №игозс1епсе Ьекегз, 1994, Лрг 25, 171(1-2), р. 63-66), синдром Дауна (см., например, Те11ег 1.К., апк 1еп о1йегз, Ргезепсе оГ зо1иЬ1е ату1о1к β-реркке ргесекез ату1о1к р1ас.|ие Гогтакоп ш Оо\уп'з зупкготе, М-Ииге Мекюше, 1996, 1ап, 2(1), р. 93-95; апк Токика Т., апк з1х о1йегз, Р1азта 1еуе1з оГ ату1о1к β ргсйешз Αβ1-40 апк Αβ1-42(43) аге е1еуа1ек ш Оо\уп'з зупкготе, Лппак оГ №иго1оду, 1997, РеЬ, 41(2), р. 271-273), церебральная ангиопатия (см., например, Науазй Υ., апк шпе о1йегз, Еу1кепсе Гог ргезеш1ш-1 шуо1уетеп1 ш ату1о1к апдюра1йу ш 1йе ЛЕйстеРз к1зеазе-аГГес1ек Ьгаш, Вгаш Везеагсй, 1998, Лрг 13, 789(2), р. 307-314; ВагеШ Н., апк ППееп о!йегз, Сйагас1епхакоп о£ пе\у ро1ус1опа1 апкЬоШез зресШс Гог 40 апк 42 атшо ас1к-1опд ату1о1к р рерНкез: 1йей изе Ю ехатше 1йе се11 Ью1оду о£ ргезепШпз апк 1йе 1ттипо1пз1осйе1шз1гу о£ зрогакю ЛЕйстеРз Шзеазе апк сегеЬга1 ату1о1к апдюра1йу сазез, Мо1еси1аг Мекюше, 1997, Ос1, 3(10), р. 695-707; Са1йоип М.Е., апк 1еп о1йегз, №игопа1 оуегехргеззюп о£ тп1ап1 ату1о1к ргесигзог ргсйеш гезийз ш рготтеп! керозйюп о£ сегеЬгоуазси1аг ату1о1к, Ргосекшд №1копа1 Лсакету о£ 8с1епсе иЗЛ, 1999, Μν 23, 96(24), р. 14088-14093; апк Эсгтап! В., апк 1еп о!йегз, СегеЬга1 ату1о1к апдюра1йу 1з а ракюдешс 1езюп ш ЛЕйстеРз О|зеазе кие Ю а поуе1 ргезешйп-1 ти1акоп, Вгаш, 2001, Эес, 124(12), р. 2383-2392), наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом (голладского типа) (см., например, Сгаз Р., апк шпе о!йегз, Ргезепке ЛЕйстет кетепка сйагас1епхек Ьу ату1о1к апдюра1йу апк 1агде ату1о1к
- 9 016464 соге 1урс 8ст1с р1ас|ис8 ίη (бс АРР 692А1а—»61у шбаДоп, Ас(а №игора(йо1одюа (Вег1), 1998, 8ср, 96(3), р. 253-260; Нсгад М.С., апб ГоиПссп о1бсг8, Αβ 18 1агдс1сб ΐο (бс уа8си1а(игс ίη а тои8с тобс1 οί ксгсббагу ссгсЬга1 бстоггбадс \убб ату1о1бо818, №11игс №иго8аспсс, 2004, 8ср, 7(9), р. 954-960; уап Отпсп 8.6., апб Пус о1бсг8, Нсгсббагу ссгсЬга1 бстоггбадс \убб ату1о1бо818 ш рабсп18 оГ Эи1сб опдб'1 18 гскйсб (о А1хбсйпсг бщсакс, Ртоссбшд Ыабопа1 Асабсту оГ 8с1спсс И8А, 1987, Аид, 84(16), р. 5991-5994; апб Ьсуу Е., апб с1дЬ1 о1бсг8, Мшабоп оГ (бс А1/бсбпсг'8 бБса^с ату1о1б дспс ш бсгсббагу ссгсЬга1 йстоггйадс, Эи1сб ΐурс, 8с1спсс, 1990, 1ип 1, 248(4959), р. 1124-1126), когнитивное нарушение (см., например, ЬаУ8 8.М., апб 8сусп о(йст8, А88оааДоп Ьс(уссп (бс ргс8сш1ш-1 тШабоп 61и31861у апб сотр1аш(8 оГ тстогу бпра1гтсп1 ΝαιгоЬ1о1оду оГ Адшд, 2002, 1ап-ЕсЬ, 23(1), р. 55-58), нарушение памяти и неспособность к обучению (см., например, Уаисбсг Е., апб Пус о1бсг8, ОЬ)сс1 тссодшйоп тстогу апб сбойпсгд1с рагатс1сг8 ш тюс схргс88шд битам ргсктбп 1 (гап8дспс8, Ехрсптсп1а1 №иго1оду, 2002 1ип, 175(2), р. 398-406; Могдап Ό, апб Гоиг(ссп о1бсг8, Ав рсрббс уассбчабоп ргсусгШ тстогу 1о88 ш ап атта1 тобс1 оГ А1/бсбпсг'8 б18са8с, ЫаШгс, 2000 Осс 21-28, 408(6815), р. 982-985; апб Могап Р.М., апб Йисс о1бсг8, Адс-гс1а(сб 1сатшпд бсГ1ст18 ш Дап8дсшс тюс схртс88тд (бс 751-атшо ааб БоГогт оГ битап в-ату1о1б ргссигког рто(сш, Ртоссбшд №Допа1 Асабсту оГ 8аспсс И8А, 1995, 1ипс 6, 92(12), р. 5341-5345), амилоидоз, церебральная ишемия (см., например, ба\У8 8.М., апб 8сусп о1бсг8, А88оааДоп Ьйуссп (бс ргс8стбп-1 тШайоп 61и31861у апб сотркнп18 оГ тстогу 1тра1гтсп(, №игоЬю1оду оГ Адшд, 2002, 1ап-ЕсЬ, 23(1), р. 55-58; Кокбпабо М., апб (сп о1бсг8, в-ату1о1б ргссигког рто(сш (тап8дсшс тюс 1ба1 багЬог ббГшс Ав бсро8Й8 Ьи1 бо по1 Гогт р1ас.|ис8 8бо\у шсгеа8сб Бсбспбс уи1псгаЬ11йу: Во 1с оГ шДаттаДоп, Ртоссбшд №1бопа1 Асабсту оГ 8аспсс И8А, 2002, ЕсЬ 5, 99(3), р. 1610-1615; апб 2бапд Е., апб Гоиг о1бсг8, 1псгса8сб 8И8ссрДЬ11йу (о Бсбспбс Ьгаш батадс ш Дап8дсшс тюс оусгсхргс88шд (бс ату1о1б ргссигког рто(сш, Тбс _)оигпа1 оГ псиго8аспсс, 1997, Ос( 15, 17(20), р. 7655-7661), сосудистая деменция (см., например, 8або\У81б М., апб 81х обкну Ь1пк8 ЬсЕуссп (бс ра(бо1оду оГ А1/бсбпсг'8 бксахс апб уа8си1аг бсшспДа, №игосйст1са1 Всксатсб, 2004, 1ип, 29(6), р. 12571266), офтальмоплегия (см., например, О'Кютбап 8., апб 8сусп обюну Ргс8стбп-1 тШабоп (Е2806), 8ра80с рагарагс818, апб сташа1 МК1 \убйс-та11сг аЬпоттаНбсу №иго1оду, 2002, Ос( 8, 59(7), р. 1108-1110), рассеянный склероз (см., например, бсбгтапп 1., апб Гоиг ойкну Ату1о1б ргссигког рто(сш (АРР) схртс88юп ш шиШр1с 8с1сго818 1с8юп8, 611а, 1995, Об, 15(2), р. 141-51; апб Всупо1б8 У.Е., апб 81х о(йст8, Мус1орсгох1бакс ро1утотрЬ18ш 18 а88оаа(сб \убб дспбсг 8рсаПс Г1ьк Гог А1хбсппсг'8 б18са8с, Ехрсптсп1а1 №иго1оду, 1999, 1ап, 155(1), р. 31-41), травма головы, краниальная травма (см., например, 8тбб Ό.Η., апб Гоиг о(йст8, Рто(сш ассити1аДоп ш каитаДс Ьгаш щиту, №игоМо1сси1аг Мсбюшс, 2003, 4 (1-2), р. 59-72), апраксия (см., например, Ма(8иЬата-Т8и(8ш М., апб ксусп о(йст8, Мо1сси1аг су|бспсс оГ ргасшбп 1 тШайоп ш Гатй1а1 саг1у оп8с( бстспба, Атспсап _)оигпа1 оГ Мсбюа1 бспсбск, 2002, Арг 8, 114(3), р. 292-298), первичное заболевание, семейная амилоидная нейропатия, болезнь повтора триплетов (см., например, Кикбабхс М.Э., апб (уо о1бсг8, Ратаб1дш 8б1Г18 ш А1хбсппсг'8 б18са8с апб о(бсг псигобсдспсгаДус бкогбсну (бс стсгдшд го1с оГ ойдотспс аккстЬйск, 1оигпа1 оГ №иго8аспсс Ксксагсй, 2002, 8ср 1, 69(5), р. 567-577; ЕусП В.О., апб с1дб1 о1бсг8, 1пДатта(оту дспск агс иргсд1и1а1сб ш схрапбсб а1ах1п-3-схргс881пд сс11 1шс8 апб кртоссгсЬс11аг а1ах1а ΐурс 3 Ьташ8, Тбс 1оитпа1 оГ №иго8аспсс, 2001, Аид 1, 21(15), р. 5389-5396; апб Мапп ОМ, апб опс о(йст, ОсроЧйоп оГ ату1о1б(А4) рто(сш уббип (бс Ьташ8 оГ рсгкопк убб бсшспкпд б18отбст8 о(бсг (бап Акбштст'к бксакс апб Эоуп'5 купбготс, №иго5аспсс Бсйстк, 1990, ЕсЬ 5, 109(1-2), р. 68-75), болезнь Паркинсона (см., например, Рптаусга 1., апб Гоиг οΐбс^8, Вгаш ассштбайоп оГ ату1о1б-в ш №п-А1/бсбпсг №игобсдспсгабоп, 1оигпа1 оГ А1/бсбпсг'5 П18са8с, 1999, Об, 1(3), р. 183-193), деменция с тельцами Леви (см., например, 61а88оп В.1., апб ΐуο ойкну йисгасйогк оГ ашу1о1бодсшс ргсИсбгу №игоМо1сси1аг Мсб1сшс, 2003, 4(1-2), р. 49-58; Мак11аб Е., апб бх οΐбс^8, в-ату1о1б рср1|бс5 спбапсс а-8упис1ст асситикШоп апб псигопа1 бсПс115 ш а Иапсдстс тоикс тобс1 1шкшд А1хбсппсг'5 бксакс апб Раткшкоп'к б18са8с, Ргоссбшд №1бопа1 Асабсту оГ 8аспсс И8А, 2001, Об 9, 98(21), р. 12245-12250; ВаггасЫпа М., апб бх оШстк, Ату1о1б-в бсроЧбоп ш ΐбс ссгсЬга1 соПсх ш ЭстспНа \убб Ьсуу Ьобюк к ассотрашсб Ьу а гс1а1|ус тсгсакс ш АРРР тΒNΑ БоГогпъ согШйшпд ΐбс Кипбх ргсИсакс ^ηб^Ь^ΐο^. №игосбст1бгу 1бсгпабопа1, 2005, ЕсЬ, 46(3), р. 253-260; апб Рптаусга 1., апб Гоиг о1бспу Вгаш асатибабоп оГ ату1о1б-в ш №п-А1хбсппсг №игобсдспсгабоп, 1оитпа1 оГ А1хбсппсг'5 П18са8с, 1999, Об, 1(3), р. 183-193), комплекс паркинсонизмдеменция (см., например, 8с1ишб1 М.Ь., апб Чх о1бсг5, Ату1о1б р1ас.|ис5 ш 6иат атуоИорбк 1а1сга1 §с1сго818/ рагкпъопкт-бстспба сотр1сх сопБйп зрсасз оГ Ав Чтйаг ф (бокс Гоипб ш 1бс ату1о1б р1ас.|ис8 оГ А1хбштсг'з б18са8с апб ра1бо1од1са1 адшд, Ас(а №игора(бо1одюа (Всг1), 1998, ЕсЬ, 95(2), р. 117-122; апб 1(о Н., апб (бгсс о1бсг8, ОстопкИабоп оГ β ату1о1б рго(сш-соп(а1шпд пситоДЬтШату (апд1с8 ш раткшкошкшбстспба сотр1сх оп 6иат, №игора1бо1оду апб аррйсб псигоЬю1оду, 1991, Ос(, 17(5), р. 365-373), лобновисочная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (см., например, Ро88о 8.М., апб (бгсс о1бсг8, Сосх181сп1 (аи апб ату1о1б ра(бо1оду ш йсгсбйагу Ггоп(о(строга1 бстспба \убб (аи ти(абоп8, Аппа18 оГ (бс №у Уогк асабсту оГ 8аспсс8, 2000, 920, р. 115-119), деменция с аргирофильными зернами (см., например, То1пау М., апб Гоиг о1бсг8, Ьоу ату1о1б (Ав) р1ас.|ис 1оаб апб гс1а1|ус ргсботшапсс оГ б1ГГи8с р1ас.|ис8 б18Йпдш8Й атдугорЫДс дташ б18са8с Ггот А1хбсппсг'8 б18са8с, №итора(йо1оду апб аррДсб пситоЬю1оду, 1999, Аид, 25(4), р. 295-305), болезнь Ниманна-Пика (см., например, Дп БЛУ., апб (бгсс о1бсг8, 1п(гасс11и1аг ассити1аДоп оГ ату1о1бодсшс Ггадтсп(8 оГ ату1о1б-в ргссшъог рго(сш ш псигоп8 \убб Мстапп-Рюк
- 10 016464
1уре С беГес!к 1к аккос1а!еб \νί!1ι епбокота1 аЬпоттаккек, Лтепсап 1оигпа1 οί Ра!1ю1оду. 2004, Маг, 164(3), р. 975-985), боковой амиотрофический склероз (см., например, 8акак1 8., апб опе о!1ег. 1ттипогеасбуйу оГ 3-ату1о1б ргесигког рто!еш ш атуо!торЫс 1а1ета1 кс1егок1к, Ас!а №игораЛо1од1са(Вег1), 1999, Мау, 97(5), р. 463-468; Татаока А., апб Гоиг оЛетк, Лстеакеб ату1о1б β рто!еш ш Не ккш оГ ра!1еп!к \νί!1ι атуо!торЫс 1а1ета1 кс1егок1к, 1оитпа1 оГ пеиго1оду, 2000, Аид, 247(8), р. 633-635; НатЛоп В.Ь., апб опе оЛет, А1х11еппег б1кеаке ра!1о1оду ш атуо!торЫс 1а1ета1 кс1егок1к, Ас!а №игораЛо1од1са, 2004, 1ип, 107(6), р. 515-522; апб Тигпег В1, апб κιχ оЛетк, Втат в-атуЫб ассити1абоп ш !гапкдешс писе ехргеккшд ти!ап! кирегох1бе б1кти1аке 1, №игос11ет1са1 ВекеагсН, 2004, Эес. 29(12), р. 2281-2286), гидроцефалия (см., например, ^е11ет КО., РаЛо1оду оГ сетеЬгокрша1 Г1шб апб 1п!егк!к1а1 Г1шб оГ Не ΟΝ8: 81дп1йсапсе Гог А1хНе1тег б1кеаке, рпог б1когбегк апб тц1бр1е кс1егок1к, 1оита1 оГ №игораЛо1оду апб Ехрептеп!а1 №иго1оду, 1998, Ос1, 57(10), р. 885-894; 8йуегЬегд 6.Ό., апб Гоиг оЛетк, А1хНе1тег'к б1кеаке, погта1-ргеккиге Нубгосерйа1ик, апб кепексеп! с1апдек ш С8Р спси1а!огу р11укю1оду: а 11уро!11ек1к. Ьапсе! пеиго1оду, 2003, Аид, 2(8), р. 506-511; ^е11ет КО., апб 111гее оЛетк, СегеЬга1 ату1о1б апдюраЛу: Ассити1а!юп оГ Ав ш ш!егк!Ша1 Г1шб бташаде раЛгаук 1п А1х11е1тег'к б1кеаке, Аппа1к оГ Ле №\ν Уотк асабету оГ каепсек, 2000, Арг, 903, р. 110-117; Уо\т Η.Υ., апб опе оЛет, А го1е Гог сегеЬгоуакси1ат б1кеаке ш бе!егтшшд Ле райетп оГ в-атуЫб бероккюп ш А1хйетег'к б1кеаке, №иго1оду апб арркеб пеитоЫо1оду, 2002, 28, р. 149; апб ^е11ет КО., апб Гоиг оЛетк, СегеЬгоуакси1атб1кеаке 1к а та)ог Гас!ог ш Ле Габите оГ ебтшабоп оГ Ав Ггот Ле адшд 1итап Ьгаш, Аппа1к оГ Ле №\ν Υο^к асабету оГ кс1епсек, 2002, №у, 977, р. 162-168), парапарез (см., например, О'Кюгбап 8., апб кеуеп оЛетк, РтекепЛп-1 ти!абоп (Е280С), кракбс ратаратемк, апб сташа1 МК1 теййе-табег аЬпоттайбек, №иго1оду. 2002, Ос! 8, 59(7), р. 1108-1110; Ма!киЬата-Тки!кш М., апб кеуеп оЛетк, Мо1еси1аг е\збепсе оГ ртекепЛп 1 ти!а!юп ш ГатЛа1 еаг1у опке! бетепба, Лтепсап _)оита1 оГ Меб1са1 Сепебск, 2002, Арг 8, 114(3), р. 292-298; 8т1Л М.1., апб е1еуеп оЛетк, УапаЫе р1епо!уре оГ А1 /Не ί те г' к б1кеаке \νί!1ι кракбс рагарагекщ, Аппа1к оГ №ито1оду, 2001, 49(1), р. 125-129; апб Сгоок В., апб кеуегНееп оЛетк, А уапап! оГ АНкетеРк б1кеаке \νί!1ι кракбс рататекщ апб ипикиа1 рккщек бие !о бе1ебоп оГ ехоп 9 оГ ртекешкп 1, №-1!иге Мебкше, 1998, Арг; 4(4), р. 452-455), прогрессивный супрануклеарный паралич (см., например, ВагтасЫпа М., апб к1х о!кегк, Ату1о1б-в берокЛоп ш !ке сегеЬга1 сог!ех ш Оетепка \νί!1ι Ье^у Ьоб1ек 1к ассотрашеб Ьу а ге1а!1уе шсгеаке ш АвРР т^А 1коГогтк соп!ашЛд !ке ΚιπιίΙζ рго!еаке тЫЬког. №игоскет1к!гу 1п!егпабопа1, 2005, ЕеЬ, 46(3), р. 253-260; апб Рптауега 1., апб Гоиг оЛетк, Втат ассити1а!юп оГ ату1о1б-в ш №игобедепегабоп, 1огпа1 оГ Л1ζке^те^'κ О1кеаке. 1999, Ос!, 1(3), р. 183-193), внутримозговое кровоизлияние (см., например, АЛооб С.8., апб Нгее о!1егк. СегеЬгоуаксп1аг гес.|шгетеп! Гог кеа1ап!, апбсоади1ап! апб гетобекпд то1еси1ек !1а! а11оте Гог Ле тат!епапсе оГ уакси1аг т!едп!у апб Ь1ооб кирр1у, Втат РекеагсН Реу1е\\'к. 2003, 8ер, 43(1), р. 164-78; апб Ьо^епкоп Ι.Ό., апб !\\ό оЛетк, Рго!еш адшд: Ех!гасе11и1аг ату1о1б Гогтакоп апб шбасе11и1аг терай, Тгепбк ш сатбюуакси1аг теЛсше, 1994, 4(1), р. 3-8), конвульсия (см., например, 8шд1е!оп А.В., апб !1пг!ееп оЛетк, РаЛо1оду оГ еаг1у-опке! АбНетю/к б1кеаке сакек Ьеаппд Ле Тк^113-114^пκ ртекешкп-1 ниПайоп. Втат, 2000, Эес. 123(Р!12), р. 2467-2474), легкое когнитивное нарушение (см., например, Οη!!ηζ ^.Р., апб Гоиг оЛетк, Р1а!е1е! рИокрИокраке А2 асйуйу ш А6ИеЛюг'к б1кеаке апб тбб содшйхе трантеп!, 1оигпа1 оГ №ша1 Тгапкппккюп. 2004, Мау, 111(5), р. 591-601; апб Аккип А, апб Гоиг!ееп оЛетк, Р1акта 1еуе1к оГ ату1о1б β-ргоКш 42 аге шстеакеб ш теошеп \νί!1ι шйб содшйхе ^шра^^шеп!, №ито1оду, 2004, 8ер 14, 63(5), р. 828-831) и артериосклероз (см., например, Эе Меуег С.В.. апб е1д1! оЛетк, Р1а!е1е! р1адосу!ок1к апб ртосеккшд оГ в-атуЫб ргесигког рто!еш ак а шескаπ^κш оГ тасгор11аде асйуайоп ш аЛегокс1егок1к, Спси1айоп Векегас11. 2002, 1ип 14, 90 (11), р. 1197-1204).
5-Членная ароматическая гетероциклическая группа, 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа и 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа в вышеприведенной формуле (I), которые содержатся в терапевтическом или профилактическом средстве против болезни, вызываемой Ав, в соответствии с настоящим изобретением определяются следующим образом.
5-Членная ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, такую как
Формула 13
6-14-Членная ароматическая углеводородная кольцевая группа относится к моноциклической, бициклической или трициклической ароматической углеводородной кольцевой группе, содержащей 6-14
- 11 016464 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают 6-14-членные моноциклические, бициклические или трициклические ароматические углеводородные кольцевые группы, такие как фенильная, инденильная, нафтильная, азуленильная, гепталенильная, бифенильная, флуоренильная, феналенильная, фенантренильная и антраценильная группы.
5-14-Членная ароматическая гетероциклическая группа относится к моноциклической, бициклической или трициклической ароматической гетероциклической группе, содержащей 5-14 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают (1) азотсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как пирролильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная, пиразинильная, пиразолинильная, имидазолильная, индолильная, изоиндолильная, индолизинильная, пуринильная, индазолильная, хинолильная, изохинолильная, хинолизинильная, фталазинильная, нафтиридинильная, хиноксалинильная, хиназолинильная, циннолинильная, птеридинильная, имидазотриазинильная, пиразинопиридазинильная, акридинильная, фенантридинильная, карбазолильная, перимидинильная, фенантролинильная и фенацилильная группы, (2) серосодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как тиенильная группа и бензотиенильная группа, (3) кислородсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная, пиранильная, циклопентапиранильная, бензофуранильная и изобензофуранильная группы, и (4) ароматические гетероциклические группы, содержащие два или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атом азота, атома серы и атома кислорода, такие как тиазолильная, изотиазолильная, бензотиазолинильная, бензотиадиазолильная, фенотиазинильная, изоксазолильная, фуразанильная, феноксазинильная, пиразолоксазолильная, имидазотиазолильная, тиенофурильная, фуропирролильная и пиридоксазинильная группы.
6-14-Членная неароматическая углеводородная кольцевая группа относится к циклической алифатической углеводородной группе, содержащей 6-14 атомов углерода. Примеры группы включают циклические алифатические углеводородные группы, содержащие 6-14 атомов углерода, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная, спиро[3.4]октанильная, деканильная, инданильная, 1-аценафтенильная, циклопентациклооктенильная, бензоциклооктенильная, инденильная, тетрагидронафтильную группу, 6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензоциклогептенильная и 1,4-дигидронафталинильная группы.
5-14-Членная неароматическая гетероциклическая группа 1) содержит 5-14 атомов, составляющих цикл, 2) содержит 1-5 гетероатомов, таких как атом азота, -О- или -3-, в числе составляющих цикл атомов и 3) может содержать одну или несколько карбонильных групп, двойных связей или тройных связей в цикле и относится не только к 5-14-членной неароматической моноциклической гетероциклической группе, но и к насыщенной гетероциклической группе, конденсированной с ароматической углеводородной кольцевой группой или насыщенной углеводородной кольцевой группой, или насыщенной гетероциклической группе, конденсированной с ароматической гетероциклической группой. Конкретные примеры 5-14-членной неароматической гетероциклической группы включают азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, азепанильный, азоканильный, тетрагидрофуранильный, тетрагидропиранильный, морфолинильный, тиоморфолинильный, пиперазинильный, тиазолидинильный, диоксанильный, имидазолинильный, тиазолинильный, 1,2-бензопиранильный, изохроманильный, хроманильный, индолинильный, изоиндолинильный циклы, азаинданильную, азатетрагидронафтильную, азахроманильную, тетрагидробензофуранильную, тетрагидробензотиенильную, 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]тиенильную, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепинильную, индан-1-онильную, 6,7-дигидро-5Нциклопентапиразинильную, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинильную, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинильную, 5,6дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиенильную, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиенильную, 3,4-дигидро-2Ннафталин-1-онильную, 2,3-дигидроизоиндол-1-онильную, 3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-онильную и 3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксапинильную группы.
Группа А1 заместителей, группа А2 заместителей, группа А3 заместителей, группа А4 заместителей, группа А5 заместителей и группа А6 заместителей относятся к следующим группам.
Группа А1 заместителей относится к (1) атому водорода, (2) атому галогена, (3) цианогруппе, (4) нитрогруппе, (5) С3-8циклоалкильной группе, (6) С2-6алкенильной группе, (7) С2-6алкинильной группе, (8) С1-6алкоксигруппе, (9) С3-8циклоалкоксигруппе, (10) формильной группе, (11) С1-6алкилкарбонильной группе или (12) С1-6алкильной группе (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-6алкоксигруппы, С3-8циклоалкильной группы и С1-6алкилкарбонильной группы).
Группа А2 заместителей относится к (1) атому водорода, (2) атому галогена, (3) гидроксильной группе, (4) цианогруппе, (5) С£-6алкоксигруппе (причем С£-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С2-6алкинильной группы и С3-8циклоалкильной группы), (6) С3-8циклоалкоксигруппе, (7) С2-6алкенилоксигруппе или (8) С2-6алкинилоксигруппе.
Группа А3 заместителей относится к (1) атому водорода, (2) атому галогена, (3) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей,
- 12 016464 (5) С1_балкильной группе (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, С2-6алкенильной группы, С2-6алкинильной группы, С3-8циклоалкильной группы, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, С1-6алкилсульфинильной группы, С1-балкилсульфонильной группы, С1-балкилкарбонильной группы, аминогруппы (причем аминогруппа может быть замещенной 1-2 С1-6алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, 5-14членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, 514-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, и -Х-А (где X представляет собой иминогруппу, -Оили -8- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 514-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей)) или (6) С1-6алкоксигруппе, которая может быть замещенной 1-3 атомами галогена.
Группа А4 заместителей относится к (1) атому водорода, (2) атому галогена, (3) гидроксильной группе, (4) цианогруппе, (5) нитрогруппе, (6) С3-8циклоалкильной группе, (7) С2-6алкенильной группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (8) С2-6алкинильной группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (9) С3-8циклоалкоксигруппе, (10) С3-8циклоалкилтиогруппе, (11) формильной группе, (12) С1-6алкилкарбонильной группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (13) С£-6алкилтиогруппе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (14) С1-6алкилсульфинильной группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (15) С1-6алкилсульфонильной группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (16) гидроксииминогруппе, (17) С1-6алкоксииминогруппе, (18) С1-6алкильной группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (19) С£-6алкоксигруппе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (20) аминогруппе, которая может быть замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (21) карбамоильной группе, которая может быть замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (22) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (23) 5-14-членной ароматической гетероциклической группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (24) 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (25) 5-14членной неароматической гетероциклической группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (26) С2-6алкенилоксигруппе, (27) С2-6алкинилоксигруппе, (28) С3-8циклоалкилсульфинильной группе, (29) С3-8циклоалкилсульфонильной группе, (30)-Х-А (где X представляет собой иминогруппу, -О- или -8- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей), (31)-СО-А (где А - такой, как определенный выше), (32)=СН-А (где А - такой, как определенный выше), (33) карбоксильной группе или (34) С1-6алкоксикарбонильной группе.
Группа А5 заместителей относится к (1) атому водорода, (2) атому галогена, (3) гидроксильной группе, (4) цианогруппе, (5) нитрогруппе, (6) С3-8циклоалкильной группе, (7) С2-6алкенильной группе, (8) С2-6алкинильной группе, (9) С3-8циклоалкоксигруппе, (10) С3-8циклоалкилтиогруппе, (11) формильной группе, (12) С1-6алкилкарбонильной группе, (13) С1-6алкилтиогруппе, (14) С1-6алкилсульфинильной группе, (15) С1-6алкилсульфонильной группе, (16) гидроксииминогруппе, (17) С£-6алкоксииминогруппе, (18) С1-6алкильной группе (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы (причем 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей) и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей)), (19) С£-6алкоксигруппе (причем
С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы (причем 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей) и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей)), (20) аминогруппе, которая может быть замещенной 1 или 2 С1-6алкильными груп
- 13 016464 пами, (21) карбамоильной группе, которая может быть замещенной 1 или 2 С1-6алкильными группами, (22) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группе, которая может быть замещенной 13 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей, (23) 5-14-членной ароматической гетероциклической группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей, (24) 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей, (25) 5-14-членной неароматической гетероциклической группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей, (26) С2-6алкенилоксигруппе, (27) С2-6алкинилоксигруппе, (28) С3-8циклоалкилсульфинильной группе, (29) С3-8циклоалкилсульфонильной группе, (30)-Х-А (где X представляет собой иминогруппу, -О- или -8- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А6 заместителей), (31)-СО-А (где А - такой, как определенный выше), (32)=СН-А (где А - такой, как определенный выше), (33) карбоксильной группе и (34) С1-6алкоксикарбонильной группе.
Группа А6 заместителей относится к (1) атому водорода, (2) атому галогена, (3) гидроксильной группе, (4) цианогруппе,(5) аминогруппе, которая может быть замещенной 1 или 2 С1-6алкильными группами, (6) С1-6алкильной группе (где СВ6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, аминогруппы, которая может быть замещенной 1 или 2 С1-6алкильными группами) и (7) С1-6алкоксигруппе (причем С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, аминогруппы, которая может быть замещенной 1 или 2 С1-6алкильными группами).
Атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома, атому йода или т.п. и предпочтительно относится к атому фтора, атому хлора или атому брома.
С1-6алкильная группа относится к алкильной группе, содержащей 1-6 углеродных атомов. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, трет-бутильная, нпентильная, изопентильная, неопентильная, н-гексильная, 1-метилпропильная, 1,2-диметилпропильная, 1-этилпропильная, 1-метил-2-этилпропильная, 1-этил-2-метилпропильная, 1,1,2-триметилпропильная, 1метилбутильная, 2-метилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 2-этилбутильная, 1,3диметилбутильная, 2-метилпентильная и 3-метилпентильная группы.
С2-6алкенильная группа относится к алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, такие как винильная, аллильная, 1-пропенильная, изопропенильная, 1-бутен-1-ильная, 1-бутен-2-ильная, 1-бутен-3-ильная, 2-бутен-1-ильная и 2-бутен-2-ильная группы.
С2-6алкинильная группа относится к алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкинильная группы, такие как этинильная группа, 1-пропинильная, 2-пропинильная, бутинильная, пентинильная и гексинильная группы.
С3-8циклоалкильная группа относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода.
Предпочтительные примеры группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.
С1-6алкоксигруппа относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой атом водорода замещен атомом кислорода. Предпочтительные примеры группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, вторбутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, втор-пентоксигруппу, третпентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, 2этилпропоксигруппу, 1-метил-2-этилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу, 1,1,2триметилпропоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 2,2диметилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 3метилпентоксигруппу и гексилоксигруппу.
С3-8циклоалкоксигруппа относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен атомом кислорода. Предпочтительные примеры группы включают циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентоксигруппу, циклогексоксигруппу, циклогептилоксигруппу и циклооктилоксигруппу.
С2-6алкенилоксигруппа относится к алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен атомом кислорода. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкенилоксигруппы, такие как винилоксигруппа, аллилоксигруппа, 1-пропенилоксигруппа, изопропенилоксигруппа, 1-бутен-1-илоксигруппа, 1-бутен-2-илоксигруппа, 1бутен-3-илоксигруппа, 2-бутен-1-илоксигруппа и 2-бутен-2-илоксигруппа.
- 14 016464
С2-6алкинилоксигруппа относится к алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен атомом кислорода. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкинилоксигруппы, такие как этинилоксигруппа, 1пропинилоксигруппа, 2-пропинилоксигруппа, бутинилоксигруппа, пентинилоксигруппа и гексинилоксигруппа.
С1-6алкилтиогруппа относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен атомом серы. Предпочтительные примеры группы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, нгексилтиогруппу и 1-метилпропилтиогруппу.
С1-6алкилсульфинильная группа относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен сульфинильной группой. Предпочтительные примеры группы включают метилсульфинильную, этилметилсульфинильную, н-пропилсульфинильную, изопропилсульфинильную, н-бутилсульфинильную, изобутилсульфинильную, трет-бутилсульфинильную, нпентилсульфинильную, изопентилсульфинильную, неопентилсульфинильную, н-гексилсульфинильную и 1-метилпропилсульфинильную группы.
С1-6алкилсульфонильная группа относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен сульфонильной группой. Предпочтительные примеры группы включают метансульфонильную группу и этансульфонильную группу.
Сз-8циклоалкилтиогруппа относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен атомом серы. Предпочтительные примеры группы включают циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклогексилтиогруппу, циклогептилтиогруппу и циклооктилтиогруппу.
С3-8циклоалкилсульфинильная группа относится к циклической алкильной группе, содержащей 38 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен сульфинильной группой. Предпочтительные примеры группы включают циклопропилсульфинильную , циклобутилсульфинильную , циклопентилсульфинильную , циклогексилсульфинильную , циклогептилсульфинильную и циклооктилсульфинильную группы.
С3-8циклоалкилсульфонильная группа относится к циклической алкильной группе, содержащей 38 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен сульфонильной группой. Предпочтительные примеры группы включают циклопропилсульфонильную , циклобутилсульфонильную , циклопентилсульфонильную , циклогексилсульфонильную , циклогептилсульфонильную и циклооктилсульфонильную группы.
Аминогруппа, которая может быть замещенной С1-6алкильной группой относится к аминогруппе, которая может быть замещена алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода.
Предпочтительные примеры группы включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу и диметиламиногруппу.
С1-6алкилкарбонильная группа относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой один атом водорода замещен карбонильной группой. Предпочтительные примеры группы включают ацетильную, пропионильную и бутирильную группы.
С1-6алкоксииминогруппа относится к иминогруппе, в которой атом водорода замещен С1-6алкоксигруппой.
Предпочтительные примеры группы включают метоксииминогруппу и этоксииминогруппу.
С1-6алкоксикарбонильная группа относится к карбонильной группе, в которой атом водорода замещен С1-6алкильной группой. Предпочтительные примеры группы включают этоксикарбонильную группу.
Предпочтительные примеры гидроксильной группы, содержащей защитную группу включают метоксиметильную простую эфирную, тетрагидропиранильную простую эфирную, трет-бутильную простую эфирную, аллильную простую эфирную, бензоатную, ацетатную, формиатную, кротонатную, пфенилбензоатную, пивалоатную, трет-бутилдиметилсилильную, трет-бутилдифенилсилильную, тритильную и бензильную группы.
Заместителем в 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группой, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, 5-14-членной ароматической гетероциклической группе, которой может быть замещенной 1-3 заместителями, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, или 5-14-членной неароматической гетероциклической группе, которая может быть замещенной 1-3 заместителями является предпочтительно, например, (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) С3-8циклоалкильная группа, (7) С2-6алкенильная группа, (8) С2-6алкинильная группа, (9) С3-8циклоалкоксигруппа, (10) С3-8циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) С1-6алкилкарбонильная группа, (13) С!-6алкилтиогруппа, (14) С!-6алкилсульфинильная группа, (15) С1-6алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) С1-6алкоксииминогруппа, (18) С1-6алкильная группа (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, вы- 15 016464 бранными из группы Α6 заместителей. 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы (причем 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа может быть замещенной 1-3 заместителями. выбранными из группы Α6 заместителей) и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещенной 1-3 заместителями. выбранными из группы Α6 заместителей)). (19) С1-6алкоксигруппа (причем
С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями. выбранными из группы Α6 заместителей. 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы (причем 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа может быть замещенной 1-3 заместителями. выбранными из группы Α6 заместителей) и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещенной 1-3 заместителями. выбранными из группы Α6 заместителей)). (20) аминогруппа. которая может быть замещенной 1-2 С1-6алкильными группами. (21) карбамоильная группа. которая может быть замещенной 1-2 С1-6алкильными группами. (22) 6-14членная ароматическая углеводородная кольцевая группа. (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа. (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа. (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа. (26) С2-6алкенилоксигруппа. (27) С2-6алкинилоксигруппа. (28) С3-8циклоалкилсульфинильная группа. (29) С3-8ццклоалкилсульфонильная группа. (30)-Χ-Α (где X представляет собой иминогруппу. -О- или -8- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу. которая может быть замещенной 1-3 заместителями. выбранными из группы Α6 заместителей). (31)-СО-Л (где Α - такой. как определенный выше). (32)=ίΉ-Α (где Α - такой. как определенный выше). (33) карбоксильная группа или (34) С1-6алкоксикарбонильная группа.
Соединением. где Не! является одновалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу является соединение формулы (I). где Не! представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу. предпочтительно. например. группу формулы
Формула 14
Соединением. где Не! является одновалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу. конденсированную с 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группой является соединение формулы (I). где Не! представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу. конденсированную с 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группой. предпочтительно. например. группу формулы
Формула 15
- 16 016464
Соединением, где Не! является одновалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 5-14-членной неароматической гетероциклической группой является соединение формулы (I), где Не! представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 5-14-членной неароматической гетероциклической группой, предпочтительно, например, группу формулы
Формула 16
Не!, который является двухвалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 5-14-членной неароматической гетероциклической группой предпочтительно представляет собой, например, группу формулы
Формула 17
Не!, который является двухвалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группой представляет собой, например, группу формулы
- 17 016464
Формула 18
Не!, который представляет собой группу, представленную формулой Формула 19
где “ представляет собой одинарную связь или двойную связь; Х3 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -ЗО2-, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей; Υ6 представляет собой атом углерода или атом азота и п., и пЬ независимо представляют собой целое число от 0 до 3, представляет собой, например, группу формулы
Формула 20
Не!, который представляет собой группу, представленную формулой Формула 21
где Х3 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -ЗО2- и пс представляет собой целое число от 0 до 3, представляет собой, например, группу формулы
Формула 22
- 18 016464
Не!, который представляет собой группу, представленную формулой Формула 23
Ν— Υ7
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где ~ представляет собой одинарную связь или двойную связь; Х4 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -8Θ2-, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей; Υ7 представляет собой атом углерода или атом азота и пе и щ независимо представляют собой целое число от 0 до 3, представляет собой, например, группу формулы
Формула 24
Не!, который представляет собой группу, представленную формулой Формула 25
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где К8 и К,9 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы А4 заместителей, Х4 - такой же, как определенный в п.33, и пд представляет собой целое число от 0 до 2, представляет собой, например, группу формулы
Формула 26
В данном описании не существует особых ограничений на фармакологически приемлемую соль, лишь бы она была фармакологически приемлемой солью, образованной соединением общей формулы (I), т.е. была профилактическим или терапевтическим средством для болезни, вызываемой Αβ. Предпочтительные конкретные примеры соли включают гидрогалогениды (такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидроиодиды), соли неорганических кислот (такие как сульфаты, нитраты, перхлораты, фосфаты, карбонаты и бикарбонаты), органические карбоксилаты (такие как ацетаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты и цитраты), органические сульфонаты (такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и камфорсульфонаты), соли аминокислот (такие как аспартаты и глутаматы), соли четвертичного амина, соли щелочных металлов (такие как натриевые соли и калиевые соли) и соли щелочно-земельных металлов (такие как магниевые соли и кальциевые соли).
Далее описано соединение формулы (I) по настоящему изобретению.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли Аг1 представляет собой предпочтительно имидазолильную группу, триазолильную группу или тетразолильную группу, Аг1 представляет собой более предпочтительно имидазолильную группу или триазолильную группу и Аг1 представляет собой наиболее предпочтительно имидазолильную группу.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли Аг1 предпочтительно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы А1 заместителей, Аг1 более предпочти
- 19 016464 тельно является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, С3-8циклоалкильной группы, С2-6алкенильной группы, С2-6алкинильной группы и С1-6алкильной группы (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), и Аг! наиболее предпочтительно является замещенным С1-6алкильной группой.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли Аг2 представляет собой предпочтительно пиримидинильную группу, пиридинильную группу или фенильную группу и Аг2 представляет собой более предпочтительно фенильную группу или пиридинильную группу.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли Аг2 предпочтительно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы А2 заместителей, Аг2 предпочтительно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-6алкоксигруппы (причем СВ6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С2-6алкинильной группы и С3-8циклоалкильной группы), С2-6алкенилоксигруппы и С2-6алкинилоксигруппы, Аг2 более предпочтительно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы и С1-6алкоксигруппы, и Аг2 наиболее предпочтительно является замещенным С1-6алкоксигруппой.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли Х1 представляет собой предпочтительно -С=С-, -СК3=СК4- или -СК5=(где К3, К4 и К5 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы А3 заместителей), Х1 представляет собой более предпочтительно -СК3=СК4- (где К3 и К4 представляют собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С1-6алкоксигруппу или атом галогена) и Х1 представляет собой наиболее предпочтительно -СК3=СК4(где К3 и К4 представляют собой атом водорода или атом галогена).
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли предпочтительно Не! является одновалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, 5членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 5-14-членной неароматической гетероциклической группой, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группой, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей; предпочтительно Не! является одновалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой
Формула 27
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где Υ1 и Υ2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой метиновую группу, атом азота, атом кислорода или атом серы; и более предпочтительно Не! представляет собой имидазолильную группу, тетразолильную группу или триазолильную группу.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли предпочтительно Не! является одновалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, 5членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 5-14-членной неароматической гетероциклической группой, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группой, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, и более предпочтительно Не! представляет собой имидазолильную группу или триазолильную группу, которая может быть замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкильной группы (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, С1-6алкильной группы, С1-6алкоксигруппы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы (причем 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, С1-6алкильной группы (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и С1-6алкоксигруппы) и СВ6алкоксигруппы (причем СВ6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и С1-6алкоксигруппы)) и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, С1-6алкильной группы (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и С1-6алкоксигруппы) и С1-6алкоксигруппы (причем С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и СВ6алкоксигруппы))), С1-6алкоксикарбонильной группы, кар
- 20 016464 боксильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещенной С1-6алкильной группой, необязательно содержащей 1-3 атома галогена, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группой (причем 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, С1-6алкильной группы (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и С1-6алкоксигруппы) и С1-6алкоксигруппы (причем С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и С1-6алкоксигруппы)) и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (причем 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, С1-6алкильной группы (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и С1-6алкоксигруппы), С1-6алкоксигруппы (причем С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и С1-6алкоксигруппы) и атомы галогена), или Не! является одновалентным и представляет собой группу, представленную формулой
Формула 28
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли предпочтительно Не! является двухвалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, 5членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 5-14-членной неароматической гетероциклической группой, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группой, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей; и более предпочтительно Не! является двухвалентным и представлен формулой
Формула 29
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где Х2 представляет собой атом кислорода или метиленовую группу и Υ4 и Υ5 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой метиновую группу или атом азота,
Не! является двухвалентным и представлен формулой
Формула 30
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, или Не! является двухвалентным и представляет собой группу, представленную формулой
Формула 31
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли предпочтительно Не! является одновалентным и представляет собой группу, представленную формулой
- 21 016464
Формула 32
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где “ представляет собой одинарную связь или двойную связь, Х3 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -8О2-, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей, Υ6 представляет собой атом углерода или атом азота и гг, и иь независимо представляют собой целое число от 0 до 3; и более предпочтительно Нс1 является одновалентным и представляет собой группу, представленную формулой
Формула 33
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где В6 и В7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы А4 заместителей, Х3 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -8О2-, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей, и и, представляет собой целое число от 0 до 3.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли предпочтительно Нс1 является одновалентным и представляет собой группу, представленную формулой
Формула 34
где К.6 и В- являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы А4 заместителей, Х3 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -8О2-, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей, и и. представляет собой целое число от 0 до 3. Более предпочтительно К.6 представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 514-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, и В7 представляет собой заместитель, выбранный из группы А4 заместителей. Наиболее предпочтительно В6 представляет собой фенильную группу, нафтильную группу или пиридинильную группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, С£-6алкоксигруппы (причем С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), С1-6алкильной группы (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 атомами галогена) и аминогруппы, которая может быть замещенной 1-2 С1-6алкильными группами; и В7 представляет собой замещающую группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С2-6алкинильной группы и аминогруппа, которая может быть замещенной 1-2 С1-6алкильными группами.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли предпочтительно Нс1 является одновалентным и представляет собой группу, представленную формулой
Формула 35
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где ~ представляет собой одинарную связь или двойную связь, Х4 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -8О2-, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей, Υ7 представляет собой атом углерода или атом азота и и. и и независимо представляют собой целое число от 0 до 3. Более предпочтительно Нс1 представляет собой группу, представленную формулой
- 22 016464
Формула 36
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где К.8 и К,9 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы А4 заместителей, Х4 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -8Θ2-, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей, и п8 представляет собой целое число от 0 до 2.
В соединении формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли предпочтительно Не! является одновалентным и представляет собой группу, представленную формулой
Формула 37
которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей, где К.8 и К,9 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы А4 заместителей, Х4 представляет собой метиновую группу или метиленовую группу, иминогруппу, атом кислорода, атом серы или -8Θ2-, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей, и пд представляет собой целое число от 0 до 2. Более предпочтительно К.8 представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 514-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, и К,9 является заместителем, выбранным из группы А4 заместителей. Наиболее предпочтительно К.8 представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу или нафтильную группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, С1-6алкоксигруппы (причем С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), С1-6алкильной группы (причем С1-6алкильная группа может быть замещенной 1-3 атомами галогена) и аминогруппы, которая может быть замещенной 1-2 С1-6алкильными группами, и К,9 представляет собой аминовую группу, которая может быть замещенной атомом водорода, атомом галогена, гидроксильной группой, цианогруппой, С1-6алкильной группой, С2-6алкенильной группой, С2-6алкинильной группой или 1-2 С1-6алкильными группами.
В частности, например, соединение, выбранное из следующей группы, или его фармакологически приемлемая соль является особенно подходящим(ей) и применимо(ма) в качестве терапевтического или профилактического средства против болезни, вызываемой амилоидом-β, такой как болезнь Альцгеймера, старческая деменция, синдром Дауна или амилоидоз:
1) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол,
2) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Нимидазол,
3) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-5-фенил-1Н-имидазол,
4) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4-фенил-1Н-имидазол,
5) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-4-фенил-1Н-имидазол,
6) метил 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол-4-карбоксилат,
7) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-(1Н-имидазол4-ил)метанол,
8) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол4-карбоновая кислота,
9) (2-хлорэтил)амид 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
10) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7-дигидро5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-он,
11) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-метил-6,7дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-он,
12) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-он,
- 23 016464
13) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро8Н-имидазо [5,1-с][ 1,4]оксазин,
14) 2-{4-(4-фторфенил)-5-метоксиметил-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}имидазол-1-ил}этанол,
15) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-метил-
5.6.7.8- тетрагидроимидазо [1,5-а] пиразин,
16) 3-(3-фторфенил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
17) 3 -(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
18) 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин,
19) 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин,
20) 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
21) метил 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5.6.7.8- тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат,
22) метил 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5.6.7.8- тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат,
23) {3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-2-ил}метанол,
24) {2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-3 -ил] метанол,
25) 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а] пиридин-2-карбоновая кислота,
26) диметиламид 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)- метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты,
27) метиламид 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)- метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты,
28) амид 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5.6.7.8- тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты,
29) 1-(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил]-4,5-диметил1Н-имидазол,
30) 8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-2-пиридин-4-ил-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин,
31) 3 -[ 1 -(4-фторфенил)этил] -5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
32) 3 -[2-(4-фторфенил)этил] -5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
33) 4-(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
34) 5-(4-фторбензил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н- [1,2,4]триазол,
35) 3-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н- [1,2,4]триазол,
36) (+)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
4Н-[1,2,4]триазол,
37) (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
4Н-[1,2,4]триазол,
38) 5-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1 метил-1Н-[1,2,4]триазол,
39) 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол,
40) 5-[1-(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол,
41) 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол,
42) (+)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4метил-4Н-[1,2,4]триазол,
43) (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4- метил-4Н-[1,2,4]триазол,
- 24 016464
44) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-(1-фенилэтил)-4Н- [1.2.4]триазол.
45) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-5-(1-фенилэтил)-1Н- [1.2.4]триазол.
46) 5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-3-(1-фенилэтил)-1Н- [1.2.4]триазол.
47) 3-(4-фторфенил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1.2.4]триазол.
48) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4-метил-1Нимидазол.
49) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-(1-метил-1-фенилэтил)-4Н- [1.2.4]триазол.
50) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-фенил-5.6.7.8-тетрагидроимидазо [1.5-а] пиридин.
51) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8тетрагидро [ 1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридин.
52) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8тетрагидро [ 1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридин.
53) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-
5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло [1.5-а]пиридин.
54) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-
5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло [1.5-а]пиридин.
55) (+)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8тетрагидро [ 1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридин.
56) (-)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8тетрагидро [ 1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридин.
57) (+)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро [1.2.4]триазоло [1.5-а]пиридин.
58) (-)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло [1.5-а]пиридин.
59) (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3.4.5трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
60) (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3.4.5трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
61) (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1.2.4]триазоло [1.5-а]пиридин.
62) (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
63) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2.4.6-трифторфенил)-
5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
64) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2.4.6-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
65) 7-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6.7-дигидро5Н-пирроло [1.2-Ь][1.2.4]триазол-7-ол.
66) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин-8-ол.
67) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро [1.2.4]триазоло [1.5-а]пиридин-8-ол.
68) (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
69) (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3.4.5трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
70) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8тетрагидро [ 1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридин-8-ол.
71) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8тетрагидро [ 1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридин-8-ол.
72) (+)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
73) (-)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин.
74) 8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6дигидро [1.2.4]триазоло [1.5-а]пиридин.
- 25 016464
75) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
76) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
77) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин,
78) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5.6- дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
79) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-метил-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
80) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-метил-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
81) 2-(4-фторбензил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
82) 3-(4-фторбензил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
83) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((8)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол,
84) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((В)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол,
85) (-)-8-(4-фторфенил)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
86) (+)-8-(4-фторфенил)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
87) (-)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин,
88) (+)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин,
89) (-)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
90) (+)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
91) 5 - [метокси(4-метоксифенил)метил]-3-{(Е)-2- [3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-1Н-[1,2,4]триазол,
92) 7-(4-фторфенил)-7-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
6.7- дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол,
93) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-имидазол,
94) 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-4(3,4,5-трифторфенил)бутан-1 -ол,
95) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил,
96) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил,
97) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил,
98) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил,
99) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-иламин,
100) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-иламин,
101) 2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
102) (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
103) (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
104) 2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
105) (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
- 26 016464
106) (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
107) 2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
108) (-)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
109) (+)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
110) (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
111) (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
112) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-5Н-пирроло [1,2-Ь][1,2,4]триазол,
113) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол,
114) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ол,
115) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ол,
116) (+)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
117) (-)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
118) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4,5,6,7тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин,
119) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
120) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
121) 4-хлор-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-1Н-имидазол,
122) 4-(4-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
123) 4-(3-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
124) 4-(2-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
125) 4-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
126) 4-(4-бифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол,
127) 4-(4-пропил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол,
128) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
129) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин,
130) (+)-2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
131) (-)-2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
132) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
133) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
134) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
135) (-)-2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
136) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
137) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
138) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6-дигидро-8Н- 27 016464 [1.2.4] триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
139) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6-дигидро8Н-[ 1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин,
140) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-
5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
141) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-
5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
142) (+)-8-(4-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин,
143) (-)-8-(4-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин,
144) (+)-8-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
145) (-)-8-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6- дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
146) (+)-4-(2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н- [1.2.4] триазоло [5,1 -с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил,
147) (-)-4-(2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н- [1.2.4] триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил,
148) (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
149) (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8- тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
150) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8- тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
151) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
152) (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
153) (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8- тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
154) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
155) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
156) (+)-4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил,
157) (-)-4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил,
158) (+)-4-{8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил,
159) (-)-4-{8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил,
160) {4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}фенил}диметиламин,
161) (§)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
162) (К)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
163) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин,
164) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин,
165) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-5Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]триазол,
166) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7- дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол,
167) (§)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
6.7.8.9- тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепин,
168) (К)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепин,
169) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)- 28 016464
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин,
170) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин,
171) 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
172) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
173) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8- тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
174) (-)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
175) (+)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
176) 8-(2-бром-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
177) 8-(2-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
178) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2-метоксифенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
179) 8-(3-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин и
180) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2-нитрофенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин.
Ниже описаны способы получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
Соединение, представленное общей формулой (I)
Формула 38
где Άτι, Аг2, X! и Не! - такие, как определенные выше, синтезируют способом, таким, например, как общие способы получения 1-8.
Общий способ получения 1.
Ниже описан общий способ получения 1, обычно используемый для получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
Формула 39
- 29 016464
На данной схеме Αη, Аг2, Хь Х3, Х4, па, пь, пе и щ - такие, как определенные выше;
Υι0 и Υιι являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом углерода, атом азота или атома серы;
К10, Кп и К12 являются одинаковыми или разными и представляют собой группы, выбранные из описанной выше группы А4 заместителей, которые могут, необязательно, образовывать цикл;
Ь1 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, сульфонатную группу, такую как метансульфонатная группа, п-толуолсульфонатная группа или трифторметансульфонатная группа, или гидроксильную группу;
Ь2 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, или сульфонатную группу, такую как метансульфонатная группа, п-толуолсульфонатная группа или трифторметансульфонатная группа, бороновую кислотную группу или боронатную группу, такую как пинаколборонатная группа;
Х2 представляет собой метиленовую группу или атом кислорода; и пь представляет собой целое число от 0 до 2.
Показанный выше общий способ получения 1 включает способ конденсирования производного карбоновой кислоты (1) с соединением (2а) на стадии 1-1 с превращением производного карбоновой кислоты (1) в сложноэфирное соединение (3) и осуществления взаимодействия сложноэфирного соединения (3) с аммиаком, аммониевой солью или формамидом на стадии 1-2 с получением соединения общей формулы (1-1); способ осуществления взаимодействия соединения общей формулы (1-1) с соединением (2Ь) на стадии 1-3 с получением соединения общей формулы (1-2); способ осуществления взаимодействия сложноэфирного соединения (3) с аммиаком, аммониевой солью или формамидом на стадии 1-4 с превращением сложноэфирного соединения (3) в производное оксазола (21) и затем осуществления взаимодействия производного оксазола (21) с аминосоединением (22) на стадии 1-5 с получением соединения общей формулы (1-2); способ получения соединения общей формулы (1-4) или соединения общей формулы (1-5) из соединения общей формулы (1-1) на стадии 1-6; способ получения соединения общей формулы (1-4) или соединения общей формулы (1-5) из производного оксазола (21) на стадии 1-7; способ получения соединения общей формулы (1-6) из сложноэфирного соединения (3) и аммиака, аммониевой соли или формамида на стадии 1-8 и способ получения соединения общей формулы (1-6) из производного оксазола (21) на стадии 1-9.
- 30 016464
Получение соединения общей формулы (1-4) или соединения общей формулы Ц-5).
Соединения общей формулы (1-4) или соединение общей формулы Ц-5) может быть получено из соединения общей формулы (Σ-1) осуществлением реакции внутримолекулярной циклизации согласно стадии 1-6. В частности, стадию 1-6 в качестве реакции внутримолекулярной циклизации можно использовать известный способ, описанный во многих документах, такой как реакция Ν-алкилирования (см., например, ТЬе 1оигпа1 οί Огдатс СЬеш18!гу, 1977, νοί. 42, р. 3925). Соединение общей формулы (1-4) или соединение общей формулы Ц-5) может быть также получено из производного оксазола (21) осуществлением реакции внутримолекулярной циклизации согласно стадии 1-7. В частности, на стадии 1-7 можно использовать способ образования триазолового или имидазолового цикла и одновременной циклизации второго цикла в присутствии или в отсутствие источника атома азота (см., например, ТЬе СЬеткйу οί Не!егосус11с Сотроипбз. Πηίώ-ιζοΚ апб ОегпШЬ'ез. Рай I, р. 33, йИегз. РиЬЬзЬ. 1953).
Стадия 1-6 представляет собой предпочтительно, например, способ перемешивания соединения общей формулы (Σ-1), где Х1 представляет собой -СК3=СК4- и К4 представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную атомом галогена, или СВ6алкоксигруппу, замещенную атомом галогена, или Кп представляет собой СВ6алкильную группу (причем С1-6алкильная группа является замещенной атомом галогена, С1-6алкоксигруппой, замещенной атомом галогена, или С1-6алкиламиногруппой, замещенной атомом галогена) в растворителе в присутствии 1,0-10,0 эквивалентов основания относительно соединения общей формулы (Σ-1). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидриды щелочных металлов (такие как гидрид натрия и гидрид лития), соли щелочных металлов (такие как карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия), алкоксиды металлов (такие как метоксид натрия и трет-бутилкалий) и металлоорганические соли (такие как диизопропиламид лития и гексаметилдисилазан лития).
Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол и бензол и их смеси. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Стадия 1-7 представляет собой предпочтительно, например, способ перемешивания производного оксазола (21), где Х1 представляет собой -СК3=СК4- и К4 представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную атомом галогена, или С1-6алкоксигруппу, замещенную атомом галогена, или Кп представляет собой С1-6алкильную группу (причем С1-6алкильная группа является замещенной атомом галогена, С1-6алкоксигруппой, замещенной атомом галогена, или С1-6алкиламиногруппой, замещенной атомом галогена) в растворителе в присутствии 1,0-100 эквивалентов, например, аммиака или аммониевой соли, такой как ацетат аммония, относительно производного оксазола (21). Стадия 1-7 может также представлять собой способ перемешивания производного оксазола (21), где Х1 представляет собой -СК3=СК4- и К4 представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную аминогруппой, или С1-6алкоксигруппу, замещенную аминогруппой, или К11 представляет собой С1-6алкильную группу (причем С1-6алкильная группа замещена аминогруппой, С1-6алкоксигруппой, замещенной аминогруппой, или С1-6алкиламиногруппой, замещенной аминогруппой) в растворителе. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают неполярные растворители, такие как толуол и бензол; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; воду и их смеси.
Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 250°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Получение соединения общей формулы Ц-6).
Соединение общей формулы Ц-6) может быть получено из сложноэфирного соединения (3) согласно стадии 1-8 с использованием, например, аммиака, аммониевой соли или формамида в качестве источника азота. Соединение общей формулы Ц-6) может быть также получено из производного оксазола (21) согласно стадии 1-9 с использованием, например, аммиака, аммониевой соли или формамида в качестве
- 31 016464 источника азота. В частности, стадию 1-8 или стадию 1-9 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, Тйе Сйеш18(гу о£ Не(егосус1хс Сотроиийз. Ιιηίάηζοίο аий ОспуаЦусз. Рай I, р. 33, 1и(ег8. РиЬШй. 1953). Реакция представляет собой предпочтительно способ перемешивания сложноэфирного соединения (3) или производного оксазола (21) и 1,0-100,0 эквивалентов, например, аммиака или аммониевой соли, такой как ацетат аммония, относительно сложноэфирного соединения (3) или производного оксазола (21) в растворителе. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают неполярные растворители, такие как толуол и бензол; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; воду и их смеси. При желании формамид может быть использован в качестве источника атома азота и растворителя. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 250°С. Выход может быть повышен при проведении реакции в герметичном сосуде. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Получение соединения общей формулы (Ι-2).
Соединение общей формулы (Ι-2) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения общей формулы (Ι-1) с соединением общей формулы (2Ь) согласно стадии 1-3. В частности, стадию 1-3 можно использовать известный способ, описанный во многих документах, такой как реакция Νалкилирования (см., например, 1ошиа1 о£ огдашс Сйеткйу, 1977, уо1. 42, р. 3925) или реакция Νарилирования (см., например, Тйе 1оита1 о£ Огдашс СйетИйу, 2001, уо1. 66, р. 7892; 1оита1 о£ МеФста1 Сйеткйу, 1981, уо1. 24, р. 1139; ог 1оита1 о£ МеФста1 Сйеткйу, 1991, уо1. 39, р. 2671).
Реакция Ν-алкилирования представляет собой предпочтительно, например, способ перемешивания соединения общей формулы (Ι-1) и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (2Ь), где Ь2 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, или сульфонатную группу, такую как метансульфонатная группа, п-толуолсульфонатная группа или трифторметансульфонатная группа, относительно соединения общей формулы (Ι-1) в растворителе в присутствии 1,0-10,0 эквивалентов основания относительно соединения общей формулы (Ι-1). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидриды щелочных металлов (такие как гидрид натрия и гидрид лития), соли щелочных металлов (такие как карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия) и алкоксиды металлов (такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия). Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; полярные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол и бензол и их смеси. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от 0 до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Реакция Ν-арилирования может представлять собой ί) реакцию Ульмана, ίί) реакцию связывания производного арилбороновой кислоты с использованием соединения меди или ίίί) реакцию нуклеофильного замещения.
В случае ί) реакции Ульмана нет особых ограничений на условия реакции. Реакция Ульмана представляет собой предпочтительно, например, способ перемешивания соединения общей формулы (Ι-1) и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (2Ь), где Ь2 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, относительно соединения общей формулы (Ι-1) в растворителе в присутствии 0,01-1,0 эквивалента медного реагента, такого как медь, бромид меди или иодид меди, относительно соединения общей формулы (Ι-1) с добавлением 1,0-10,0 эквивалентов основания относительно соединения общей формулы (Ι-1). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают соли щелочных металлов (такие как карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия, ацетат натрия и карбонат цезия) и алкоксиды металлов (такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия). Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом, реагентом и т. п. и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не
- 32 016464 замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спиртовые растворители, такие как амиловый спирт и изопропиловый спирт; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол и их смеси. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
ίί) Реакция связывания производного арилбороновой кислоты с использованием соединения меди представляет собой предпочтительно, например, способ перемешивания соединения общей формулы (I1) и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (2Ь), где Ь2 представляет собой бороновую кислотную группу или боронатную группу, такую как пинаколборонатная группа, относительно соединения общей формулы (I1) в растворителе в присутствии 0,01-1,0 эквивалента медного реагента, такого как медь, бромид меди или иодид меди, относительно соединения общей формулы (1-1) с добавлением 1,0-10,0 эквивалентов основания относительно соединения общей формулы (1-1). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом, используемым растворителем и т.п. и особо не ограничивают, лишь бы основание не замедляло реакцию. Предпочтительные примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и тетраметилэтилендиамин; соли щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия, ацетат натрия и карбонат цезия; и алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Используемый медный реагент изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры медного реагента включают ацетат меди и хлорид ди-ц-гидроксо-бис-[Щ,^№,№-тетраметилэтилендиамин)меди(П)]. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом, реагентом и т. п. и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; полярные растворители, такие как этилацетат, Ν,Νдиметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол, дихлорбензол и их смеси. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. Хорошие результаты, такие как уменьшение времени реакции и повышение выхода, могут быть получены, когда реакцию проводят в атмосфере кислорода или в потоке воздуха. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В ίίί) реакции нуклеофильного замещения соединение общей формулы (1-1) и 2,0-5,0 эквивалентов соединения (2Ь), где Ь2 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, или сульфонатную группу, такую как метансульфонатная группа, п-толуолсульфонатная группа или трифторметансульфонатная группа, относительно соединения общей формулы (1-1) предпочтительно перемешивают в растворителе, например, в присутствии или в отсутствие 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно соединения общей формулы (1-1) Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат бария, пиридин, лутидин и триэтиламин. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидин. При желании основания могут быть использованы в качестве растворителя. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 124 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
Соединение общей формулы (1-2) может быть получено осуществлением взаимодействия производного оксазола (21) с аминосоединением (22) согласно стадии 1-5. В частности, стадию 1-5 изменяют в
- 33 016464 соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, Не1егосускс Сотроипбк, νοί. 5, ХУПеу, Ыете Уогк, Ν.Υ. 1950, р. 214). Предпочтительно перемешивают в растворителе, например, производное оксазола (21) и 1,0-100,0 эквивалентов аминосоединения (22) относительно производного оксазола (21). Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спиртовые растворители, такие как амиловый спирт и изопропиловый спирт; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Νметилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; воду и их смеси. Аминосоединение (22), участвующее в реакции, может быть использовано в качестве растворителя. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Получение соединения общей формулы (1-1).
Соединение общей формулы (1-1) может быть получено из сложноэфирного соединения (3) согласно стадии 1-2 с использованием, например, аммиака, аммониевой соли или формамида в качестве источника атома азота. В частности, стадию 1-2 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, Тке СТеппк1гу ок Не!етосусЛс Сотроипбк. 11ш4ахо1е апб □елм-иЛек, Рай I, р. 33, 1п1ег5. РпЬккк. 1953). Реакция представляет собой предпочтительно, способ перемешивания сложноэфирного соединения (3) и 1,0-100,0 эквивалентов, например, аммиака или аммониевой соли, такой как ацетат аммония, относительно сложноэфирного соединения (3) в растворителе. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают неполярные растворители, такие как толуол и бензол; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; воду и их смеси. При желании формамид может быть использован в качестве источника атома азота и растворителя. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 250°С. Выход может быть повышен при проведении реакции в герметичном сосуде. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Получение сложноэфирного соединения (3).
Сложноэфирное соединение (3) получают осуществлением реакции конденсации производного карбоновой кислоты (1) с соединением (2а) согласно стадии 1-1. В частности, стадию 1-1 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах. Предпочтительные примеры данной реакции включают ί) реакцию нуклеофильного замещения производного карбоновой кислоты (1) с соединением (2а), где Ь1 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, или сульфонатную группу, такую как метансульфонатная группа, п-толуолсульфонатная группа или трифторметансульфонатная группа (см., например, 8Ып Лккеп Кадаки Коха (№\ν Соигкек ίη Ехрегкпеп1а1 СкетЦ&у, νο1. 22, ΥιιΚί Соке1 (Отдашс 8упШе818) [IV], ебкеб Ьу Тке Скеппса1 8ос1е1у ок 1арап. Матихеп Со., П4.. №\гетЬег 1992, р. 49-50), и ίί) реакцию дегидратационной конденсации производного карбоновой кислоты (1) с соединением (2а), где Ь1 представляет собой гидроксильную группу (см., например, 8Ып Лккеп Кадаки Коха (Νο\ν Соигкек ш Ехрелтеп1а1 СкетЦЛу), νο1. 22, ΥηΚί Соке1 (Отдашс 8уп1кек1к) [IV], ей1еб Ьу Тке Скеппса1 8ос1е1у ок 1арап, Магпхеп Со., ЬЙ., ШтетЬег 1992, р. 43-47).
ί) Реакцию нуклеофильного замещения представляет собой предпочтительно, например, способ перемешивания производного карбоновой кислоты (1) и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (2а) относительно производного карбоновой кислоты (1) в растворителе в присутствии 1,0-10,0 эквивалентов основания относительно производного карбоновой кислоты (1). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты
- 34 016464 щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочно-металлические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и аммониевые соли щелочных металлов, такие как амид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают полярные растворители, такие как нитрометан, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Νдиметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2диметоксиэтан; неполярные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как этанол и метанол; галогенированные растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид; воду; и их смешанные растворители. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
ίί) Реакция дегидратационной конденсации представляет собой предпочтительно, например, способ перемешивания производного карбоновой кислоты (1) и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (2а) относительно производного карбоновой кислоты (1) в растворителе в присутствии 0,1-10,0 эквивалентов конденсирующего агента относительно производного карбоновой кислоты (1). Используемый конденсирующий агент изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры конденсирующего агента включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота; органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота; 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония, диэтилцианофосфонат, хлорид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфоновой кислоты и дифенилфосфорилазид. Предпочтительно может быть добавлено 1,0-5,0 эквивалентов, например, Ν-гидроксисукцинимида, Ν-гидроксибензотриазола или диметиламинопиридина, чтобы реакция протекала эффективно. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым конденсирующим агентом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают галогенированные растворители, такие как хлороформ, метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан; полярные растворители, такие как тетрагидрофуран и Ν,Ν-диметилформамид; и смесь указанных растворителей. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от температуры охлаждения льдом до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
Получение производного оксазола (21).
Производное оксазола (21) может быть получено, например, осуществлением взаимодействия сложноэфирного соединения (3) с аммиаком, аммониевой солью или формамидом в качестве источника атома азота согласно стадии 1-4. В частности, стадию 1-4 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, 8упШе5к, 1998, уо1. 9, р. 1298). Предпочтительно, сложноэфирное соединение (3) и 1,0-100,0 эквивалентов аммиака или аммониевой соли, такой, например, как ацетат аммония, относительно сложноэфирного соединения (3) перемешивают в растворителе. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают неполярные растворители, такие как толуол и бензол; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; воду и их смеси. При желании формамид может быть использован в качестве источника атома азота и растворителя. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 250°С. Выход может быть повышен при проведении реакции в герметичном сосуде. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
- 35 016464
Получение соединения (2Ь).
Соединение (2Ь) коммерчески доступно или может быть получено способом, известным специалисту в данной области техники (см., например, 8Ып Лккеп Кадаки Коха (Ыете Соигкек ίη Ехрептеп!а1 Скеш18!гу), νοί. 19, ΥιιΚί Соке1 (Огдаше 8уп!кек1к) [I], ейкей Ьу Тке Скет1са1 8ос1е1у оГ 1арап, Магихеп Со., Ь!й., 8ер!етЬег 1992, р. 363-482; апй 8Ып Лккеп Кадаки Коха (Ыете Соигкек ш Е.хрепшеп1а1 СЬетЕйу), νο1. 24, ΥιιΚί Соке1 (Огдашс 8уп1кек1к) [VI], ей1!ей Ьу Тке СЬетка1 8ос1е1у оГ 1арап. Магихеп Со., Ь!й., .Типе 1992, р. 61-90).
Получение соединения (22).
Соединение (22) коммерчески доступно или может быть получено способом, известным специалисту в данной области техники (см., например, 81ип Лккеп Кадаки Коха (Ыете Соигкек ш Ехрептеп!а1 СЬетЕйу), νο1. 20, ΥιιΚί Соке1 (Огдашс 8уп!кек1к) [II], ей!ей Ьу Тке Скет1са1 8оае1у оГ 1арап, Магихеп Со., Ш., .)и1у 1992, р. 279-372).
Получение соединения (2а).
Соединение (2а) коммерчески доступно или может быть получено способом, известным специалисту в данной области техники (см., например, 8Ып Лккеп Кадаки Коха (Ыете Соигкек ш Ехрептеп!а1 СЬетЕйу), νο1. 19, ΥιιΚί Соке1 (Огдашс 8уп!кек1к) [I], ей1!ей Ьу Тке Скет1са1 8ос1е1у оГ 1арап, Магихеп Со., Ь!й., 8ер!етЬег 1992, р. 363-482; апй 8Ып Лккеп Кадаки Коха (Ыете Соигкек ш Ехрептеп1а1 СЬетЕйу), νο1. 20, ΥιιΕί Соке1 (Огдашс 8уп1кек1к) [II], ейкей Ьу Тке Скетка1 8оае1у оГ 1арап, Магихеп Со., Ь!й., Л11у 1992, р. 1-110).
Получение производного карбоновой кислоты (1).
Формула 40
<-2)
2-3]
111) АССКН, /АсОН '3 '
На данной схеме Агь Аг2 и Х1 - такие, как определенные выше;
V представляет собой защитную группу для карбоновой группы, такую как метильная группа, этильная группа, бензильная группа, аллильная группа, трифенилметильная группа, трет-бутильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа; каждый из Ь3 и Ь6 представляет собой атом водорода, атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, группу триалкилолово или уходящую группу, такую как бороновая кислотная или боронатная группа;
Ь4 представляет собой формильную группу, алканоильную группу, такую как ацетильная группа, алкоксикарбонильную группу, такую как метилсложноэфирная группа, атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, группу триалкилолово или бороновая кислотная или боронатная группа;
Ь5 представляет собой атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа;
- 36 016464
V представляет собой фосфатную группу, такую как диэтилфосфонильная группа, дифенилфосфонильная группа или бис-(2,2,2-трифторэтил)фосфонильная группа, соль фосфония, такую как бромид трифенилфосфония, или силильную группу, такую как триметилсилильная группа; и каждый из К26, Л13, Κ.ι,ι и К15 представляет собой группу, выбранную из описанной выше группы А3 заместителей.
Производное карбоновой кислоты (1) получают гидролизом сложноэфирного соединения (8) согласно стадии 2-3. В частности, стадию 2-3 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, 8Ыи Лккеп Кадаки Коха (Ыете Соигвев ίη Е.хрептеп1а1 СНе1П1в(гу), νοί. 22, Уик1 Сове1 (Огдашс 8уп1Нев1в) [IV], еббеб Ьу ТНе С11еписа1 8ос1е(у οί 1арап, Маги/еп Со., Ыб., №\гетЬег 1992, р. 6-11). Предпочтительно сложноэфирное соединение (8) перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-100,0 эквивалентов основания или кислоты относительно сложноэфирного соединения (8), например. Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат бария. Используемую кислоту изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота; и кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; воду; и смесь указанных растворителей. В случае кислотного гидролиза, в качестве растворителя можно использовать органическую кислоту, такую как уксусная кислота или муравьиная кислота. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 100°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
Получение сложноэфирного соединения (8).
Сложноэфирное соединение (8) может быть получено так, как показано на представленной выше схеме реакций, но этим получение не ограничивается. В частности, сложноэфирное соединение (8) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (4) с соединением (5) на стадии 2-1 с получением карбонильного соединения (6) и затем конденсированием карбонильного соединения (6) осуществлением реакции конденсации, такой как реакция Хорнера-Эммонса, реакция Виттига или реакция Петерсона, на стадии 2-2, например. В соответствии с другим вариантом сложноэфирное соединение (8) может быть получено получением соединения (10) из карбонильного соединения (6) на стадии 2-4 и конденсированием полученного соединения (10) с соединением (11) осуществлением реакции конденсации, такой как реакция Хорнера-Эммонса, реакция Виттига или реакция Петерсона, на стадии 2-5. В соответствии с другим вариантом сложноэфирное соединение (8) может быть получено образованием Αη в соединении (17) из аминосоединения (13) в качестве исходного материала через трехступенчатую реакцию на стадии 2-7 и затем осуществлением реакции связывания соединения (17) с соединением (18а) или соединением (18Ь) согласно стадии 2-11. Сложноэфирное соединение (8) может быть получено превращением соединения (15) как исходного материала в соединение (17) согласно стадии 2-9 и затем подверганием соединения (17) стадии 2-11.
Превращение карбонильного соединения (6) в сложноэфирное соединение (8) и превращение соединения (10) в сложноэфирное соединение (8).
Карбонильное соединение (6) может быть превращено в сложноэфирное соединение (8) и соединение (10) может быть превращено в сложноэфирное соединение (8) способом, известным специалисту в данной области техники. Например, сложноэфирное соединение (8) может быть получено из карбонильного соединения (6) и соединения (7) согласно стадии 2-2. В соответствии с другим вариантом сложноэфирное соединение (8) может быть получено из соединения (10) и соединения (11) согласно стадии 2-5. В частности, реакцию связывания на стадии 2-2 или стадии 2-5 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован способ, известный специалисту в данной области техники.
Предпочтительные примеры способа включают реакцию Виттига, реакцию Хорнера-Эммонса и реакцию Петерсона (см., например, 31ип Лккеп Кадаки Коха (Соигвев ίη Ехрептеп1а1 Скет1вЛу), νο1. 19, Уик1 Сове1 (Огдашс 8уп111ев1в) [I], еббеб Ьу ТНе Скетка1 8ос1е(у оЕ 1арап, Маги/еп Со., Нб.. .Типе 1992, р. 57-85).
В реакции Виттига, например, соединение (7) или соединение (10), где V представляет собой соль фосфония, и 0,5-2,0 эквивалента карбонильного соединения (6) или соединения (11) относительно соеди
- 37 016464 нения (7) или соединения (10) предпочтительно перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно соединения (7) или соединения (10). Данная реакция может представлять собой способ сначала обработки соединения (7) или соединения (10) и основания с образованием илида фосфора и затем добавления карбонильного соединения (6) или соединения (11) к илиду; или способ добавления основания в присутствии соединения (7) или соединения (10) и карбонильного соединения (6) или соединения (11). Данную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, исходя из соображений оперативности и эффективности перемешивания. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают полярные растворители, такие как нитрометан, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; неполярные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как этанол и метанол; галогенированные растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид; воду; и их смешанные растворители. Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочнометаллические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Хорнера-Эммонса соединение (7) или соединение (10), где А представляет собой фосфитную группу, и 0,5-2,0 эквивалента карбонильного соединения (6) или соединения (11) относительно соединения (7) или соединения (10) предпочтительно перемешивают в растворителе в присутствии 1,05,0 эквивалентов основания относительно соединения (7) или соединения (10), например. Данная реакция может представлять собой способ сначала обработки соединения (7) или соединения (10) и основания с образованием карбаниона и затем добавления карбонильного соединения (6) или соединения (11) к карбаниону; или способ добавления основания в присутствии соединения (7) или соединения (10) и карбонильного соединения (6) или соединения (11). Данную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, исходя из соображений оперативности и эффективности перемешивания. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают полярные растворители, такие как 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; неполярные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как этанол и метанол; воду; и их смешанные растворители. Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочно-металлические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и аммиачные соли щелочных металлов, такие как амид натрия. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Петерсона соединение (7) или соединение (10), где А представляет собой силильную группу, и 0,5-2,0 эквивалента карбонильного соединения (6) или соединения (11) относительно соединения (7) или соединения (10) предпочтительно перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно соединения (7) или соединения (10), например. Данная реакция может представлять собой способ сначала обработки соединения (7) или соединения (10) и основания с образованием карбаниона и затем добавления карбонильного соединения (6) или соединения (11) к карбаниону; или способ добавления основания в присутствии соединения (7) или соединения (10) и карбонильного
- 38 016464 соединения (6) или соединения (11). Данную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, исходя из соображений оперативности и эффективности перемешивания. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают полярные растворители, такие как 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; неполярные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как этанол и метанол; воду и их смешанные растворители. Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочнометаллические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и аммиачные соли щелочных металлов, такие как амид натрия. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Превращение соединения (17) в сложноэфирное соединение (8).
Соединение (17) может быть превращено в сложноэфирное соединение (8) способом, известным специалисту в данной области техники. Сложноэфирное соединение (8) может быть получено из соединения (17) вместе с соединением (18а) или соединением (18Ь) согласно стадии 2-11, например. В частности, реакцию связывания на стадии 2-11 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Способ, известный специалисту в данной области техники, может быть использован для данной реакции. Предпочтительные примеры способа включают реакцию Мизороки-Хека (см., например, КБ. Неск, Огд. НеасЕопк., 1982, уо1. 27, р. 345), реакцию Сузуки-Мияуры (см., например, Α. δυζυΚί, СНет. Неу., 1995, уо1. 95, р. 2457), реакцию Соногаширы (см., например, К. 8опода5Ыта, С.О1пргеНепДуе отдашс 8упШе5к, 1991, уо1. 3, р. 521) и реакцию связывания по Стилле (см., например, !К. 8Ш1е, Αι^ιν. СНет. 1п(. Еб. Епд1., 1986, уо1. 25, р. 508).
В реакции Мизороки-Хека галогенсодержащее соединение или трифлатсоединение (17), где Ь4 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, предпочтительно связывают 1,0-5,0 эквивалентов алкенового соединения (18а; где Ь6 представляет собой атом водорода) относительно соединения (17) в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (17), например. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, исходя из соображений оперативности и эффективности перемешивания. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Νдиметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. Катализатор на основе переходного металла представляет собой предпочтительно, например, палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(П), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Является также предпочтительным подходящим образом добавлять фосфорный лиганд (предпочтительно трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил), чтобы реакция протекала эффективно. Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν,Ν-дициклогексилметиламин и тетрабутиламмонийхлорид. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии.
В реакции Сузуки-Мияуры, галогенсодержащее соединение или трифторметансульфонатное соединение (17), где Ь4 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, предпочтительно связывают с 1,0-5,0 эквивалентами произ
- 39 016464 водного бороновой кислоты или производного бороната (18а; где Ь6 представляет собой бороновую кислотную или боронатную группу) относительно соединения (17) в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (17), например. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, исходя из соображений оперативности и эффективности перемешивания. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид, воду и их смешанные растворители. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 200°С. Данную реакцию осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Катализатор на основе переходного металла представляет собой предпочтительно известный палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(11), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Фосфорный лиганд (предпочтительно трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, трициклогексилфосфин, или три-трет-бутилфосфин) может быть подходящим образом добавлен, чтобы реакция протекала эффективно. Соль четвертичного аммония, предпочтительно тетрабутиламмонийхлорид или тетрабутиламмонийбромид, например, может быть также подходящим образом добавлена, чтобы реакция протекала эффективно. В данной реакции предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание при этом изменяют в соответствии с исходным материалом, используемым растворителем и т.п. и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. В предпочтительных условиях реакция завершается за 124 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. В данной реакции требуемое сложноэфирное соединение (8) может быть эффективно получено, даже когда соединение (18а) представляет собой галогенид или трифторметансульфонатное соединение, где Ь6 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонатную группу, например, и соединение (17) представляет собой производное бороновой кислоты или производное бороната, где Ь4 представляет собой бороновую кислотную или боронатную группу, например.
Условия реакции Соногаширы изменяют в соответствии с исходным материалом, растворителем и катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Способ, известный специалисту в данной области техники, может быть использован для данной реакции. Предпочтительно, например, соединение (17), где Ь4 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-5,0 эквивалентов алкинового соединения (18Ь) относительно соединения (17) перемешивают в растворителе. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Νдиметилформамид и диметилсульфоксид. Более предпочтительные примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Катализатор на основе переходного металла составляет предпочтительно 0,01-0,5 эквивалента относительно соединения (17) известного палладиевого комплекса и более предпочтительно известного палладиевого комплекса, такого как ацетат палладия(11), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Фосфорный лиганд (предпочтительно трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или тритрет-бутилфосфин) может быть подходящим образом добавлен, например, чтобы реакция протекала эффективно. В реакции может быть добавлен галогенид металла или соль четвертичного аммония, предпочтительно, например, иодид меди(1), хлорид лития, тетрабутиламмонийфторид или оксид серебра(1). Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание в данном случае особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают основные растворители, такие как диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиперидин и пиридин.
В реакции связывания по Стилле содержащее триалкилолово соединение (17), где Ь4 представляет собой группу алкилолово, и 1,0-5,0 эквивалентов галогенида или трифторметансульфонатного соединения (18а), где Ь6 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонатную
- 40 016464 группу, относительно соединения (17) предпочтительно перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (17), например. Является предпочтительным подходящим образом использовать 0,1-5,0 эквивалентов галогенида медиД) и/или хлорида лития, чтобы реакция протекала эффективно.
Предпочтительные примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают толуол, ксилол, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон и диметилсульфоксид.
Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Предпочтительным катализатором на основе переходного металла является палладиевый комплекс, предпочтительно, например, известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(П), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и более предпочтительно, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Данную реакцию осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии.
Получение карбонильного соединения (6).
Карбонильное соединение (6) может быть, например, получено из соединения (4) в качестве исходного материала согласно стадии 2-1. В частности, стадию 2-1 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Способ, известный специалисту в данной области техники, может быть использован для данной реакции. Например, соединение (4) и 1,0-5,0 эквивалентов соединения (5) относительно соединения (4) перемешивают в растворителе в присутствии или в отсутствие 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно соединения (4) (см., например, Ό.Ό. ^аνеу е! а1., I. Меб. СЬет., 1991, νο1. 39, р. 2671-2677). Предпочтительные примеры используемого основания включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат бария, пиридин, лутидин и триэтиламин. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидин. При желании основания могут быть использованы в качестве растворителя. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
Карбонильное соединение (6) может быть также получено, например, из соединения (17) в качестве исходного материала согласно стадии 2-10. В частности, стадию 2-10 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Способ, известный специалисту в данной области техники, может быть использован для данной реакции. Например, можно использовать двухступенчатый способ превращения соединения (17), где Ь4 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, в винильное соединение осуществлением реакции связывания по Стилле с использованием 1,0-5,0 эквивалентов соединения, содержащего винилолово, относительно соединения (17) и затем окислением карбоновой кислоты путем проведения реакции озонового окисления (см., например, 8.8. СЬапбгап е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей., 2001, νο1. 11, р. 1493-1496). Можно также использовать реакцию введения моноксида углерода с применением катализатора на основе переходного металла (см., например, Т. Окапо е! а1., Ви11. СЬет. 8ос. 1рп., 1994, νο1. 67, р. 2329-2332).
Получение соединения (4).
Соединение (4) коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники. Если оно коммерчески недоступно, предпочтительное соединение (4), где Ь3 представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, может быть получено окислением соответствующего спиртового соединения путем проведения реакции окисления, известной специалисту в данной области техники; или карбонильное соединение может быть получено восстановлением соответствующего сложноэфирного соединения осуществлением известной реакции восстановления.
Получение соединения (5).
Соединение (5), используемое на данной стадии, коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники (см., например, М. Кото!о е! а1., Адг. Вю1. СЬет., 1968, то1. 32, р. 983-987; ог 1.М. Кокова е! а1., I. Огд. СЬет., 1983, то1. 48, р. 3605-3607).
- 41 016464
Получение соединения (7).
Формула 41
к13 + νν 0 м
, ОУ|
(19а) (2 0 а)
+
К13 ον.
(1 9Ь) ¢2 ОЬ)
Ч + н°
К13 ОУ!
(1 9с) (2 0с)
На данной схеме К43. Ь? и V] - такие. как определенные выше.
На представленной выше схеме реакций показан пример способа получения фосфонатного соединения (7). В частности. фосфонатное соединение (7) коммерчески доступно или может быть получено показанным выше способом на стадиях 3-1 - 3-3. известным специалисту в данной области техники (см.. например. С. Ра!о1к е! а1.. 8уп!Н. Соттип.. 1991. уо1. 22. р. 2391; ог Ι.Α. 1асккоп е! а1.. I. Огд. СНет.. 1989. уо1. 20. р. 5556). Стадия 3-1 - это стадия получения требуемого фосфонатного соединения (7) перемешиванием фосфонатного соединения (20а) и 1.0-2.0 эквивалентов алкилгалогенида (19а) относительно фосфонатного соединения (20а) в растворителе в присутствии 1.0-1.5 эквивалентов основания относительно фосфонатного соединения (20а) с введением К43. например. Стадия 3-2 - это стадия получения требуемого фосфонатного соединения (7) перемешиванием фосфонатного соединения (19Ь) и 1.0-2.0 эквивалентов галогенсодержащего производного формиата (20Ь) относительно фосфонатного соединения (19Ь) в растворителе в присутствии 1.0-1.5 эквивалентов основания относительно фосфонатного соединения (19Ь). Стадия 3-3 - это стадия получения требуемого фосфонатного соединения (7) перемешиванием галогенида фосфоновой кислоты (19с) и 1.0-2.0 эквивалентов сложноэфирного соединения (20с) относительно галогенида фосфоновой кислоты (19с) в растворителе в присутствии 1.0-1.5 эквивалентов основания относительно галогенида фосфоновой кислоты (19с). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидрид натрия. н-бутиллитий. диизопропиламид лития. бис-(триметилсилил)амид лития и бис(триметилсилил)амид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают гексан. толуол. диэтиловый эфир. тетрагидрофуран. Ν.Ν-диметилформамид. триамид гексаметилфосфора и смешанный из них растворитель. Температура реакции должна быть такой. которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта. и составляет предпочтительно. например. от -78 до 100°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч. причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами. известными специалисту в данной области техники. такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация. Требуемое фосфонатное соединение (7) может быть эффективно получено модификацией методами. известными специалисту в данной области техники.
Алкилгалогенид (19а). фосфонатное соединение (19Ь). галогенид фосфоновой кислоты (19с). фосфонатное соединение (20а). галогенсодержащее производное формиата (20Ь) и сложноэфирное соединение (20с). используемые на данной стадии. являются коммерчески доступными или могут быть получены методами. известными специалисту в данной области техники.
Получение соединения (10).
Соединение (10) может быть получено из соединения (6) и соединения (9) согласно стадии 2-4. В частности. стадию 2-4 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Способ. известный специалисту в данной области техники. может быть использован для данной реакции (см.. например. 1оигпа1 оГ !Не Αте^^саη Сйет1к!гу. 1961. уо1. 83. р. 173). Предпочтительно. например. соединение (6) и 1.0-10.0 эквивалентов соединения (9) относительно соединения (6) перемешивают в растворителе в присутствии 1.0-10.0 эквивалентов основания относительно соединения (6). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают органические основания. такие как 1.8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и диизопропиламин. и соли щелочных металлов. такие как карбонат калия и карбонат натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают гексан. толуол. диэтиловый эфир. тетрагидрофуран. Ν.Ν-диметилформамид. триамид гексаметилфосфора и смешанный из них растворитель. Температура реакции должна быть такой. которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежела
- 42 016464 тельного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 100°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
Получение соединения (9).
Соединение (9), используемое на данной стадии, коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники.
Получение соединения (11).
Соединение (11), используемое на данной стадии, коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники.
Получение аминосоединения (13).
Аминосоединение (13) коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники. Предпочтительно данное соединение может быть получено из нитросоединения (12) в качестве исходного материала согласно стадии 2-6. В частности, реакцию восстановления на стадии 2-6 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Способ, известный специалисту в данной области техники, может быть использован для данной реакции (см., например, 8Ып йккеп Кадаки Коха (Яете Сошьем ίη Ехрептеп!а1 Сйет181гу), νοί. 14, Уик1 КадоЬи!§ц Νο Сохе! То Наппои (8уп1йе818 апб ВеасЦоп о£ огдашс Сошроипйк) [III], ебйеб Ьу Тке Скет1са1 8оае1у о£ 1арап, Магихеп Со., ЬЙ., ЕеЬгиагу 1978, р. 1333-1341). Реакция представляет собой предпочтительно, например, способ каталитического восстановления с использованием металлического катализатора или способ восстановления с использованием металла. Способ каталитического восстановления предпочтительно выполняют в атмосфере водорода при нормальном давлении до 100 атм. Предпочтительные примеры металлического катализатора, используемого в данной реакции, включают платину, оксид платины, платиновую чернь, никель Ренея и палладий на углероде. Используемый растворитель в данной реакции изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ и этилацетат. Кислое вещество, такое как уксусная кислота или хлороводородная кислота, может быть подходящим образом добавлено, чтобы реакция протекала эффективно. В способе восстановления с использованием металла предпочтительно используют, например, цинк, железо или олово и предпочтительно выполняют его в кислых условиях, используя, например, хлороводородную кислоту, уксусную кислоту или аммонийхлорид. Растворитель, используемый в данной реакции, изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают метанол, этанол и 2-пропанол. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 100°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
Предпочтительное аминосоединение (13) может быть также получено из соединения (15) в качестве исходного материала, которое коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники, согласно реакции связывания на стадии 2-8. В частности, реакцию связывания на стадии 2-8 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Способ, известный специалисту в данной области техники, может быть использован для данной реакции. Предпочтительно, например, можно использовать двухступенчатый способ осуществления реакции связывания бензофенонимина с применением катализатора на основе переходного металла и затем обработки проведением известной реакции удаления бензофенона (см., например, 8.Ь. Вискгай е! а1., Те!гакебгоп Ье!!., 1997, νο1. 38, р. 6367-6370; ог Ι.Ε. НайЩд е! а1., I. Ат. Скет. 8ос., 1998, νο1. 120, р. 827-828). В данной реакции связывания бензофенонимина соединения (15) и 1,0-10,0 эквивалентов бензофенонимина относительно соединения (15) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора относительно соединения (15). Примеры катализатора, который может быть использован, включают известные палладиевые комплексы, такие как ацетат палладия(11), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и известные никелевые катализаторы, такие как (1,5-циклооктадиен)никель(0).
Предпочтительно фосфорный лиганд, такой как, например, трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
- 43 016464
1,2-бис-(дифенилфосфино)этан или 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, может быть подходящим образом добавлен, чтобы реакция протекала эффективно. Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия и трет-бутоксид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100°С. Данную реакцию осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. Способ, известный специалисту в данной области техники, может быть использован для обработки после второй ступени (см., например, Т.^. Стееи, Ргойсйуе Сгоирз ш огдашс 8уηίйез^з, 1ойи ^11еу & 8оиз, 1ис., 1981). Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
В предпочтительном аминосоединении (13) Ь4 может быть модифицирован способом, известным специалисту в данной области техники, и атом водорода в Ь4 может быть предпочтительно превращен в галогенный заместитель (см., например, 8йш Лккеи Кадаки Κοζа (№\ν Соигзез ш ЕхрептеиЫ Сйет18(гу), уо1. 14, ΥιιΚί КадоЬйзи № Созе! То Наииои (8уШ11ез1з аий КеасЕои о£ огдашс Сотроиийз) [I], ейкей Ьу Тйе Сйет1са1 8оае1у о£ .Гараи, Матвеи Со., ЬЙ., ШуетЬег 1977, р. 354-360).
Получение нитросоединения (12).
Нитросоединение (12) коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники. Если оно коммерчески недоступно, предпочтительное соединение (12), где Ь4 представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, может быть эффективно получено из соответствувющего предшественника проведением реакции нитрования, известной специалисту в данной области техники (см., например, 8йш йккеи Кадаки Кοζа (Νον Соигзез ίπ Ехрептег11а1 Сйет1з(гу), уо1. 14, ΥιιΚί КадоЬйзи № Созе1 То Наииои (8уи(йез1з аий КеасЕои о£ огдашс Сотроиийз) [III], еййей Ьу Тйе Сйет1са1 8ос1е(у о£ .Гараи, Мап^еи Со., ЬЙ., ЕеЬгиагу 1978, р. 1261-1300).
Получение соединения (17).
Соединение (17) может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники. Предпочтительно соединение (17) может быть получено, например, ί) из соединения (15) в качестве исходного материала согласно стадии 2-9 или ίί) из аминосоединения (13) в качестве исходного материала согласно стадии 2-7.
В случае ί) стадию 2-9 выполняют таким же способом, как на описанной выше стадии 2-1.
В случае ίί) аминосоединение (13) может быть, например, эффективно превращено в соединение (17) на стадии 2-7 обработкой аминосоединения (13) смешанным растворителем из уксусного ангидрида и муравьиной кислоты на первой ступени, конденсацией полученного соединения с соединением (14) в основных условиях на второй ступени и нагреванием конденсата ацетатом аммония и уксусной кислотой на третьей ступени. На первой ступени соединение (13) перемешивают в смешанном растворителе из 2,010,0 эквивалентов уксусного ангидрида относительно соединения (13) и 10,0-20,0 эквивалентов муравьиной кислоты относительно соединения (13) при температуре в пределах от температуры охлаждения льдом до 50°С. На второй ступени предпочтительно используют 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно соединения (13). Примеры основания включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис-(триметилсилил)амид лития и бис(триметилсилил)амид натрия. Используемый растворитель в данной реакции изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и Ν,Ν-диметилформамид. Может быть предпочтительно добавлен, например, иодид калия или иодид натрия, чтобы реакция протекала эффективно. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 100°С. На третьей ступени конденсат предпочтительно обрабатывают в смеси 5,0-10,0 эквивалентов ацетата аммония относительно соединения (13) и 10,0-20,0 эквивалентов уксусной кислоты относительно соединения (13) при 50-100°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
- 44 016464
Соединение (14), используемое на второй ступени данной стадии, коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники. Если оно коммерчески недоступно, предпочтительное соединение (14) может быть получено из соответствующего карбонильного соединения осуществлением реакции галогенирования, известной специалисту в данной области техники (см., например, ЗЫп йккеп Кадаки Коха (№\ν Соигкек ίη Ехрепшеп!а1 Скеш1к1гу), νοί. 19, Υιιίί Соке! (Огдашс Зуп1кек1к) [I], еййей Ьу Тке Скешка1 Зос1е!у οί 1арап, Магихеп Со., Ь!Й., .Типе 1992, р. 363482).
Ь4 в данном соединении (17) модифицировано методами, известными специалисту в данной области техники, и предпочтительно может быть превращено, например, в иодсодержащую группу (см., например, З.Ь. Вис11\\'а1й е! а1., ί. Аш. Скет. Зос., 2002, νο1. 124, р. 14844-14845), группу низший триалкилолово (см., например, ί. МаЫ е! а1., Зуп!к. Сошшип., 2000, νο1. 30, р. 3023-3030) или борсодержащую группу (см., например, Ν. М1уаига е! а1., ί. Огд. Скеш., 1995, νο1. 60, р. 7508-7510). Соединения (18а) и (18Ь) являются коммерчески доступными или могут быть получены методами, известными специалисту в данной области техники.
Соединение общей формулы (1-1), общей формулы (1-2) или общей формулы (1-4), где два из К10, Иц и К. |2 образуют цикл, может быть получено из соединения (2а) в качестве исходного материала, где К10 и Иц образуют цикл, таким же способом, как описанный выше. Когда такой способ, как описанный выше, выполняют, используя соединение (2а) в качестве исходного материала, где К10 или Иц представляет собой алкильную группу, замещенную атомом галогена, таким как атом хлора, атом брома или атом йода, соединения общей формулы (1-1), общей формулы (1-2) или общей формулы (1-4), где два из К10, Иц и К12 образуют цикл, может быть получено на стадиях 1-2, 1-5, 1-6 или 1-7.
Общий способ получения 2.
Ниже описан обычно используемый общий способ получения 2 для соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
Формула 42
На данной схеме Агь Аг2, X!, Х2, Х3, Х4, Υ10, Υπ, К10, К11, К12, па, пЬ, пк, пг и пе - такие, как опреде- 45 016464 ленные выше; Υ13 представляет собой карбоксильную, сложноэфирную, тиосложноэфирную, дитиосложноэфирную, нитрильную, простую тиоиминоэфирную или простую иминоэфирную группы; Υ14 представляет собой атом кислорода, атом азота или атома серы и Р1 представляет собой защитную группу для аминогруппы, такую как метилкарбаматная, бензилкарбаматная, трет-бутилкарбаматная, аллильная, ацетильная или формильная группы.
Показанный выше общий способ получения 2 включает способ осуществления взаимодействия соединения (1а) с аминосоединением (23а) или аминосоединением (23Ь) согласно стадии 4-1 или стадии 45 с превращением полученного соединения (1а) в соединение (24) или соединение (26) или превращением соединения (1а) в соединение (24) или соединение (26) согласно стадии 4-9 или стадии 4-10, которая является трехступенчатой реакцией, включая удаление защитной группы, и дополнительного осуществления взаимодействия полученного соединения (24) или соединения (26) с аммиаком, аммониевой солью или формамидом на стадии 4-2 или стадии 4-6 с получением соединения общей формулы (1-1), общей формулы (1-2), общей формулы (1-4), общей формулы (1-5) или общей формулы (1-6); способ одноразового превращения соединения (24) или соединения (26) в производное оксазола (25) или соединение (27) осуществлением реакции дегидратации на стадии 4-3 или стадии 4-7 и затем осуществления взаимодействия производного оксазола (25) или соединения (27) с аммиаком, аммониевой солью, формамидом или аминосоединением (22) на стадии 4-4, стадии 4-8 или стадии 4-12 с получением соединения общей формулы (1-1), общей формулы (1-2), общей формулы (1-4), общей формулы (1-5) или общей формулы (1-6) и способ осуществления взаимодействия соединения (1а) с аминосоединением (23а) согласно стадии 4-11 с получением соединения общей формулы (1-1), общей формулы (1-4), общей формулы (1-5) или общей формулы (1-6).
Получение соединения общей формулы (1-2).
Соединение общей формулы (1-2) может быть получено ί) осуществлением взаимодействия соединения (26) в присутствии кислоты или основания и необязательно в присутствии аммиака, аммониевой соли, формамида или т.п. согласно стадии 4-6. Соединение общей формулы (1-2) может быть также получено 11) осуществлением взаимодействия соединения (25) или соединения (27) с аминосоединением (22), аммиаком, аммониевой солью, формамидом или т.п. согласно стадии 4-4 или стадии 4-8.
Способ ί), в частности стадию 4-6, изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, Не1егосусйс Сотроиибк, νοί. 5, ^йеу, №\ν ΥογΚ. Ν.Υ. 1957, р. 503; аиб 1оита1 о£ Не1егосусйс СйетЩгу, 1982, νοί. 19, р. 193). Предпочтительно соединение (26), где Υ14 представляет собой атом кислорода или атома серы, перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-100,0 эквивалентов, например, аммиака, аммониевой соли, такой как ацетат аммония или карбонат аммония, или формамида относительно соединения (26). Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спиртовые растворители, такие как амиловый спирт и изопропиловый спирт; полярные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; воду и их смеси. В качестве растворителя может быть использован формамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В соответствии с другим вариантом соединение (26), где Υ4 представляет собой атом азота, перемешивают в растворителе в присутствии или в отсутствие 0,1-10 эквивалентов кислоты, основания или органической соли относительно соединения (26). Предпочтительные примеры используемых кислоты, основания или органической соли включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота; органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота; органические основания, такие как пиридин и диметиламинопиридин, и органические соли, такие как п-толуолсульфонат пиридиния и гидроксид тетрабутиламмония. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя, который может быть использован, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, амиловый спирт и изопропиловый спирт; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол; воду и их смеси. В качестве растворителя могут быть использованы ука
- 46 016464 занные выше кислота, основание или органическая соль. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Способ ίί), в частности стадию 4-4 или стадии 4-8, изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, Не1егосускс Сотроипбк, νο1. 5, ХУПеу, №\ν Υο^к, Ν.Υ. 1950, р. 214; апб Тке 1оита1 ок Огдатс Скет1ккгу, 1962, νο1. 27, р. 3240). Например, производное оксазола (25) или соединение (27) и 1,0-100,0 эквивалентов аминосоединения (22), аммиака, аммониевой соли, такой как ацетат аммония или карбонат аммония, или формамида относительно соединения (25) или соединения (27) перемешивают в растворителе. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спиртовые растворители, такие как амиловый спирт и изопропиловый спирт; полярные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; воду и их смеси. В качестве растворителя может быть источник амина, участвующий в реакции. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация. Аминосоединение (22), используемое на данной стадии, коммерчески доступно или может быть получено методами, известными специалисту в данной области техники.
Получение соединения общей формулы (Ы), общей формулы (Б4), общей формулы (Б5) и общей формулы (Б6).
Соединение общей формулы (И), общей формулы (Б4), общей формулы (Ь5) или общей формулы (Б6) может быть получено ί) осуществлением взаимодействия соединения (24) или соединения (25) в присутствии аммиака, аммониевой соли, формамида или т. п. согласно стадии 4-2 или стадии 4-12. Соединение общей формулы (Б1), общей формулы (Б4), общей формулы (Ь5) или общей формулы (Ьб) может быть также получено осуществлением взаимодействия соединения (1а) с аминосоединением (23а) согласно стадии 4-11.
Способ ί), в частности стадия 4-2 или стадия 4-12, является таким же, как на стадии 4-6.
Способ ίί), в частности стадию 4-11, изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, 1оита1 ок 1ке Скетка1 8ос1е!у, 1962, р. 5149; апб 1оита1 ок Меб1сша1 СкетШгу, 1983, νο1. 26, р. 1187). Например, соединение (1а), где Υ13 представляет собой нитрильную группу, простую тиоиминоэфирную группу или простую иминоэфирную группу, и 1,0-5,0 эквивалентов аминосоединения (23а) относительно соединения (1а) перемешивают в растворителе. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2дихлорэтан и хлороформ; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, бутанол, амиловый спирт и изопропиловый спирт; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Νметилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; воду и их смеси. Выход можно повысить, если осуществлять реакцию в присутствии 1,0-10,0 эквивалентов органического амина, такого как триэтиламин, диизопропиламин или пиридин, или соли щелочного металла, такой как карбонат калия или карбонат натрия, относительно соединения (1а). Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-72 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или
- 47 016464 кристаллизация. Получение соединения (24) и соединения (26). Соединение (24) или соединение (26) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (1а) с аминосоединением (23а) или аминосоединением (23Ь) согласно стадии 4-1 или стадии 4-5. В частности, стадию 4-1 или стадии 4-5 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, 8Ып Лккеп Кадаки Коха (№\ν Соигкек ш Ехрсптеп(а1 СкеткРу), уо1. 22, Уик1 Соке! (Огдатс 8уп(11екк) [IV], ебРеб Ьу ТНе СЬетка1 8оае(у о£ 1арап, Магихеп Со., Ыб., ХоусшЬсг 1992, р. 137-163; апб Огдатс 8упШе5к, 1941, I, р. 5). Например, соединение (1а), где Υ13 представляет собой карбоксильная группу, и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (23а) или соединения (23Ь) относительно соединения (1а) перемешивают в растворителе в присутствии 0,1-10,0 эквивалентов конденсирующего агента относительно соединения (1а). Используемый конденсирующий агент изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры конденсирующего агента включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота; органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота,
1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония, диэтилцианофосфонат и хлорид бис-(2-оксо-3оксазолидинил)фосфоновой кислоты. Предпочтительно может быть добавлено, например, 1,0-5,0 эквивалентов Ν-гидроксисукцинимида, Ν-гидроксибензотриазола или диметиламинопиридина относительно соединения (1а), чтобы реакция протекала эффективно. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым конденсирующим агентом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают галогенированные растворители, такие как хлороформ, метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан; и полярные растворители, такие как тетрагидрофуран и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от температуры охлаждения льдом до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
В соответствии с другим вариантом соединение (1а), где Υ13 представляет собой цианогруппу, простую иминоэфирную группу или простую тиоиминоэфирную группу, и 1,0-100,0 эквивалентов аминосоединения (23а) или аминосоединения (23Ь) относительно соединения (1а) перемешивают в растворителе. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт; полярные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол; органические кислоты, такие как уксусная кислота; органические основания, такие как пиридин; воду и их смеси. В качестве растворителя может быть использовано аминосоединение (23а) или аминосоединение (24Ь). Можно повысить выход, используя 0,1-1,0 эквивалент неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, кислоты Льюиса, такой как трифторборат, или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, или 1,0-10,0 эквивалентов органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и диизопропилэтиламин, относительно соединения (1а). Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от 0 до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Соединение (24) или соединение (26) может быть также получено из соединения (1а) согласно стадии 4-9 или стадии 4-10. В частности, стадия 4-9 или стадия 4-10 представляет собой трехступенчатую реакцию, включающую стадию удаления защитрной группы. На первой ступени соединение (1а) конденсируют с соединением (23с) или соединением (23б) осуществлением дегидратации. На второй ступени удаляют защитную группу. На третьей ступени конденсат конденсируют с соединением (23е).
Реакция конденсации первой ступени может быть осуществлена таким же способом, как на стадии 4-1. Реакцию удаления защитной группы на второй ступени изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, Т.А. Сгееп, Рго!есРуе Сгоирк ш Огдатс 8уп!Ре5к, 1оНп А1еу & 8опк, 1пс., 1999, р. 615-626).
- 48 016464
Например, полученное конденсацией на первой ступени соединение, где Р1 представляет собой третбутилкарбаматную группу, предпочтительно перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-100,0 эквивалентов кислоты относительно полученного соединения. Примеры используемой кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота, и органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают этилацетат, метанол, этанол, 1,4-диоксан, метиленхлорид, хлороформ, метанол, изопропиловый спирт, Ν,Νдиметилформамид и Ν-метилпирролидон. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от 0 до 100°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Реакция конденсации на третьей ступени может быть проведена таким же способом, как на стадии 4-1.
Получение соединения (1а).
Соединение (1а) может быть получено из соединения (4) или соединения (17) таким же способом, как на описанной выше стадии 2-1 или стадии 2-10.
Получение соединения (25) и соединения (27).
Соединение (25) или соединение (27) может быть получено из соединения (24) или соединения (26) осуществлением реакции дегидратации согласно стадии 4-3 или стадии 4-7. В частности, стадию 4-3 или стадию 4-7 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, ТНе СйешШгу οί Не1егосусНс Сотроиибк, 45; ^11еу, №\ν Уогк, 1986, р. 1). Например, соединение (24) или соединение (26) перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-100,0 эквивалентов дегидратирующего реагента относительно соединения (24) или соединения (26). Используемый дегидратирующий реагент изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры дегидратирующего реагента включают оксихлорид фосфора, тионилхлорид, фосген, трифосген, карбонилдиимидазол, хлороводородную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, тетрахлорид трифенилфосфин-углерода и тетрабромид трифенилфосфин-углерода. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол и их смеси. В качестве растворителя можно использовать дегидратирующий реагент. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от 0 до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Получение соединения (23а), соединения (23Ь), соединения (23с), соединения (236) и соединения (23е).
Соединение (23а), соединение (23Ь), соединение (23с), соединение (236) и соединение (23е) являются коммерчески доступными или могут быть получены методами, известными специалисту в данной области техники.
- 49 016464
Общий способ получения 3.
Ниже описан общий способ получения 3, обычно используемый для получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
Формула 43
На данной схеме Аг1, Аг2, Хь Х3, Х4, Υ10, Υ11, К.10, Иц, Κι2, Ь2, Ь4, па, пЬ, пЕ и пе - такие, как определенные выше, и Рг представляет собой защитную группу для атома азота в гетероцикле, такую как тритильная группа, метоксиметильная группа, бензильная группа или метансульфоновая кислотная группа.
Показанный выше общий способ получения 3 включает способ осуществления взаимодействия соединения (17) с гетероциклическим соединением (28) на стадии 5-1 с получением соединения общей формулы (Р2), общей формулы (Р5) или общей формулы (Р6) и способ осуществления взаимодействия соединения (17) с гетероциклическим соединением (29), содержащим защитную группу, на стадии 5-2 с однократным превращением соединения (17) в соединение общей формулы (Р3), содержащее защитную группу, и удаления защитной группы соединения общей формулы (Р3) и осуществления взаимодействия полученного соединения с соединением (2Ь) на стадии 5-3 с получением соединения общей формулы (I2), общей формулы (Р5) или общей формулы (Р6).
Получение соединений общей формулы (Р2) и (Р3).
Соединение общей формулы (Р2) или (Р3) может быть получено ί) осуществлением взаимодействия соединения (17) с соединением (28) или соединением (29) согласно стадии 5-1 или стадии 5-2. Соединение общей формулы (Р2) может быть также получено ίί) удалением защитной группы соединения общей формулы (Р3) и затем осуществлением взаимодействия полученного соединения с соединением (2Ь) согласно стадии 5-3.
Способ ί), в частности стадию 5-1 или стадию 5-2, изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах, такой как реакция Мизороки-Хека (см., например, К.Р. Неск, Огд. Кеасйопв., 1982, νο1. 27, р. 345) или реакция Соногаширы (см., например, К. ЗоподавЫга, СотргеНепвй'е Огдашс 8уп1Ъев1в, 1991, νο1. 3, р. 521).
В реакции Мизороки-Хека, например, соединение (17), где Ь4 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-5,0 эквивалентов соединения (28) или соединения (29), где Х1 представляет собой алкенильную группу, относительно соединения (17) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (17). Используемый катализатор на основе переходного металла представляет собой предпочтительно, например, палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(П), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил, чтобы реакция протекала эффективно. Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν,Ν-дициклогексилметиламин и тетрабутиламмонийхлорид. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до опреде
- 50 016464 ленной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию осуществляют предпочтительно, например, в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Соногаширы, например, соединение (17), где Ь14 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-5,0 эквивалентов соединения (28) или соединения (29), где Х1 представляет собой алкинильную группу, относительно соединения (17) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (17). Используемый катализатор на основе переходного металла представляет собой, например, предпочтительно известный палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(П), дихлор-бис (трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или три-трет-бутилфосфин, чтобы реакция протекала эффективно. В реакции хороший результат может быть получен, например, при добавлении галогенида металла или соли четвертичного аммония, предпочтительно иодида медиЦ), хлорида лития, тетрабутиламмонийфторида или оксида серебра®. Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание в данном случае особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиперидин и пиридин. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Νдиметилформамид и диметилсульфоксид. Более предпочтительные примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Способ ίί), в частности стадия 5-3, состоит из реакции удаления защитной группы на первой ступени и осуществления взаимодействия с соединением (2Ь) на второй ступени. Реакцию удаления защитной группы на первой ступени изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах (см., например, Т.А. Сгееп. Рго!ес!ше Сгоирз ίη Огдашс 8уп!Ьез1з, 1оЬп А11еу & 8опз, Шс., 1999, р. 615-626). Предпочтительно, например, соединение общей формулы (Б3) перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-100,0 эквивалентов кислоты или основания относительно соединения общей формулы (Б3). Предпочтительные примеры используемой кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота, и органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота. Предпочтительные примеры используемого основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия, и органические амины, такие как аммиак и метиламин. Используемый растворитель особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, хлороформ, метиленхлорид, воду и их смесь. Можно использовать в качестве растворителя кислоту или основание. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции удаления защитной группы, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 124 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация. Осуществление взаимодействия соединения (1-3) с соединением (2Ь) на второй ступени может быть выполнено таким же способом, как на стадии 1-3.
- 51 016464
Получение соединения (28).
Формула 44
На данной схеме Хь Υ10, Υιι, Υ14, К10, Κ11 и К12 - такие, как определенные выше; Ь7 представляет собой атом водорода, атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, группу триалкилолово или уходящую группу, такую как бороновая кислота или боронатная группа, и Υ15 представляет собой атом кислорода или атом азота, который может быть замещен заместителем, выбранным из описанной выше группы А4 заместителей.
Соединение (28) может быть получено ί) конденсацией соединения (31) с алкеновым или алкиновым соединением согласно стадии 6-1. Соединение (28) может быть также получено ίί) циклизацией соединения (32) согласно стадии 6-2.
Способ ί), в частности стадию 6-1, изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах, такой как реакция МизорокиХека (см., например, Κ.Ε. Неск, Огд. Кеас!юпк., 1982, νο1. 27, р. 345), реакция Сузуки-Мияуры (см., например, А. 8и/икк Скет. Κ^ν., 1995, νο1. 95, р. 2457), реакция Соногаширы (см., например, К. 8оподакЫга, СотргекепЛте Огдашс 8упШек1к, 1991, νο1. 3, р. 521) или реакция связывания по Стилле (см., например, ЛК. 8!111е, Апдете. Скет. Ш!. Ей. Епд1., 1986, νο1. 25, р. 508).
В реакции Мизороки-Хека, например, соединение (31), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-5,0 эк вивалентов алкенового соединения, где алкеновое соединение относится к соединению, содержащему в молекуле двойную связь, относительно соединения (31) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (31). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(П), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил, чтобы реакция протекала эффективно. Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν,Ν-дициклогексилметиламин и тетрабутиламмонийхлорид. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона, например. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Сузуки-Мияуры, например, соединение (31), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-5,0 эквивалентов алкен- или алкинбороновой кислоты или производного бороната, где бороновая кислота или производное бороната относится к бороновой кислоте или производному бороната, непосредственно присоединенной(ому) к двойной связи или тройной связи, относительно соединения (31) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла относи
- 52 016464 тельно соединения (31). Используемый катализатор на основе переходного металла представляет собой предпочтительно известный палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(11), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, трициклогексилфосфин или три-трет-бутилфосфин, чтобы реакция протекала эффективно. Чтобы реакция протекала эффективно, например, может также быть добавлена соль четвертичного аммония, предпочтительно тетрабутиламмонийхлорид или тетрабутиламмонийбромид. В данной реакции предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание при этом изменяют в соответствии с исходным материалом, используемым растворителем и т.п. и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид, воду и смешанные из них растворители. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 200°С. Данную реакцию осуществляют, например, предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация. Требуемое соединение (28) может быть также получено из комбинации производного бороновой кислоты или производного бороната (31), где Ь- представляет собой бороновую кислотную группу или боронатную группу, с галогенсодержащим алкеновым соединением или енольным трифторметансульфонатным соединением таким же способом, как описанный выше.
В реакции Соногаширы, например, соединение (31), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-5,0 эквивалентов алкинового соединения, где алкиновое соединение относится к соединению, содержащему НС'АС- в молекуле, относительно соединения (31) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (31). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно известный палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(11), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или три-трет-бутилфосфин, чтобы реакция протекала эффективно. Хороший результат в реакции, например, может быть получен при добавлении галогенида металла или соли четвертичного аммония, предпочтительно иодида меди(1), хлорида лития, тетрабутиламмонийфторида или оксида серебра(1). Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание в данном случае особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиперидин и пиридин. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Νдиметилформамид и диметилсульфоксид. Более предпочтительные примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции связывания по Стилле, например, соединение (31), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонатную группу, и 1,0 или более эквивалентов содержащего триалкилолово соединения, где содержащее триалкилолово соединение относится к содержащему алкилолово соединению, непосредственно присоединенному к двойной связи или тройной связи, относительно соединения (31) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (31). Используемый катализатор на основе пе
- 53 016464 реходного металла, например, представляет собой предпочтительно палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия (II), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Могут быть добавлены 0,1-5,0 эквивалентов галогенида медиЦ) и/или хлорида лития, чтобы реакция протекала эффективно. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают толуол, ксилол, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон и диметилсульфоксид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 100°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация. Требуемое соединение (28) может быть также получено из комбинации оловосодержащего соединения (31), где Ь7 представляет собой группу триалкилолово, с галогенсодержащим алкеновым соединением или енольным трифторметансульфонатным соединением таким же способом, как описанный выше. Галогенсодержащее алкеновое соединение относится к соединению, атом водорода которого, присоединенный к двойной связи в молекуле, замещен атомом галогена. Енольное трифторметансульфонатное соединение относится к соединению, атом водорода енольной сложноэфирной группы которого в молекуле замещен трифторметансульфонильной группой.
Способ ίί), в частности стадия 6-2, может быть выполнен(а) таким же способом, как на стадии 4-2 или стадии 4-6.
Получение соединения (31).
Соединение (31) коммерчески доступно или получено способом, известным специалисту в данной области техники. Если оно коммерчески недоступно, то, например, соединение (31), где Ь7 представляет собой бороновую кислотную группу или боронатную группу, может быть получено способом, известным специалисту в данной области техники, хотя способ изменяют в соответствии с исходным материалом (см., например, 8Ып Лккеп Кадаки Коха (Νο\ν Соигкек ίη Ехрептеп1а1 СЬетЫНу), νοί. 22, ΥιιΕί Соке1 (Огдашс 8уп111еЙ5) [VI], ебйеб Ьу ТЬе СЬешюа1 8оае1у οί 1арап, Магихеп Со., Ыб., 8ер1ешЬег 1992, р. 61-90). Соединение (31), где Ь7 представляет собой группу триалкилолово, может быть получено способом, известным специалисту в данной области техники, хотя способ изменяют в соответствии с исходным материалом (см., например, 8Ып Лккеп Кадаки Коха (Νο\ν Соигкек ίη Ехрепшеп1а1 СЬеш18йу), νο1. 22, ΥιιΚί Соке1 (Отдашс 8уп1Ьек18) [VI], ебйеб Ьу ТЬе СЬешка1 8оае1у ок 1арап, Магихеп Со., Ыб., 8ер1ешЬег 1992, р. 179-201).
Получение соединения (32).
Соединение (32) коммерчески доступно или получено способом, известным специалисту в данной области техники. Если оно коммерчески недоступно, то соединение (32) может, например, быть получено таким же способом, как на стадии 1-1 или стадии 4-1.
Получение соединения (29).
Соединение (29) коммерчески доступно или может быть получено таким же способом, как в случае соединения (28), если оно коммерчески недоступно.
Соединение общей формулы (Е5) или общей формулы (Е6) может быть получено из соединения (28) или соединения (29), где два из К10, К11 и Κ42 образуют цикл, в качестве исходного материала таким же способом, как описанный выше.
Общий способ получения 4.
Ниже описан общий способ получения 4, обычно используемый для получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
- 54 016464
Формула 45
На данной схеме Αη, Аг2, X!, Х3, Х4, Υ10, Υπ, К10, Кп, К12, Ь2, Ь7, Рг, щ, пЬ, пг и пс - такие, как определенные выше, и Ь7' представляет собой атом водорода, атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, группу триалкилолово или уходящую группу, такую как бороновая кислотная или боронатная группа.
Показанный выше общий способ получения 4 включает способ конденсации соединения (33) с гетероциклическим соединением (34а) на стадии 7-1 с получением соединения общей формулы (1-2), общей формулы (1-5) или общей формулы (1-6) и способ конденсации соединения (33) с гетероциклическим соединением (34Ь), содержащим защитную группу, на стадии 7-2 с превращением полученного соединения (33) в соединение общей формулы (1-3), содержащее защитную группу, и удалением защитной группы соединения общей формулы (1-3) с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с соединением (2Ь) на стадии 5-3 с получением соединения общей формулы (1-2), общей формулы (1-5) или общей формулы (1-6).
Получение соединения общей формулы (1-2) и соединения общей формулы (1-3).
Соединение общей формулы (1-2) или соединение общей формулы (1-3) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (33) с соединением (34а) или соединением (34Ь) согласно стадии 7-1 или стадии 7-2. В частности, стадию 7-1 или стадию 7-2 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах.
Предпочтительные примеры способа включают реакцию Мизороки-Хека (см., например, К.Е. Неск, Огд. Кеасйопк., 1982, νοί. 27, р. 345), реакцию Сузуки-Мияуры (см., например, А. Зи/икк Сйет. Кеу., 1995, νοί. 95, р. 2457), реакцию Соногаширы (см., например, К. 8опода§Ыга, СотргейепЦуе Огдашс 8уп111ем5. 1991, уо1. 3, р. 521) и реакцию связывания по Стилле (см., например, ЕК. 8Ш1е, Апде\у. Сйет. 1п1. Еб. Епд1., 1986, уо1. 25, р. 508).
В реакции Мизороки-Хека, например, соединение (33), где й7' представляет собой атом водорода, Х1 представляет собой алкенильную группу, и 0,5-5,0 эквивалентов соединения (34а) или соединения (34Ь), где Б- представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, относительно соединения (33) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-1,0 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (33). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(11), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил, чтобы реакция протекала эффективно. Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν,Ν-дициклогексилметиламин и тетрабутиламмонийхлорид. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид.
- 55 016464
Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Сузуки-Мияуры, например, соединение (33), где Ь7' представляет собой бороновую кислотную или боронатную группу, и 0,5-5,0 эквивалентов соединения (34а) или соединения (34Ь), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, относительно соединения (33) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-1,0 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (33). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно известный палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(11), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, трициклогексилфосфин или три-третбутилфосфин, чтобы реакция протекала эффективно. Хороший результат может быть получен, например, при добавлении подходящим образом соли четвертичного аммония, предпочтительно тетрабутиламмонийхлорида или тетрабутиламмонийбромида. В данной реакции предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание при этом изменяют в соответствии с исходным материалом, используемым растворителем и т.п. и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид, воду и их смешанный растворитель. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 200°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация. Требуемое соединение общей формулы (Ι-2) или общей формулы (Ι-3) может быть также получено из комбинации соединения (33), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, с соединением (34а) или соединением (34Ь), где Ь7 представляет собой бороновую кислотную или боронатную группа, таким же способом, как описанный выше.
В реакции Соногаширы, например, алкиновое соединение (33), где Ь7' представляет собой атом водорода и Х1 представляет собой алкинильную группу, и 0,5-5,0 эквивалентов соединения (34а) или соединения (34Ь), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, относительно соединения (33) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-1,0 эквивалента переходного металла относительно соединения (33). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно известный палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(11), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или три-трет-бутилфосфин, чтобы реакция протекала эффективно. Хороший результат в реакции, например, может быть получен при добавлении галогенида металла или соли четвертичного аммония, предпочтительно иодида меди(1), хлорида лития, тетрабутиламмонийфторида или оксида серебра(1). Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание в данном случае особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиперидин и пиридин. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид и их смесь. Более предпочтительные примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и
- 56 016464 предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции связывания по Стилле, например, соединение (33), где Ь7' представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонатную группу, и 0,5-5,0 эквивалентов соединения (34а) или соединения (34Ь), где Ь7 представляет собой группу алкилолово, относительно соединения (33) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-1,0 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (33). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(11), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и более предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Может быть подходящим образом использовано 0,1-5,0 эквивалентов галогенида меди(1) и/или хлорида лития, чтобы реакция протекала эффективно. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают толуол, ксилол, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид и их смесь. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация. Требуемое соединение общей формулы (1-2) или общей формулы (1-3) может быть также получено из комбинации соединения (33), где Ь7 представляет собой группу триалкилолово, с соединением (34а) или соединением (35Ь), где Ь3 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонатную группу, таким же способом, как описанный выше.
Получение соединения (34а) и соединения (34Ь).
Соединение (34а) или соединение (34Ь) может быть получено таким же способом, как в случае получения соединения (31).
Получение соединения (33).
Соединение (33) может быть получено из соединения (13) или соединения (15) таким же способом, как на стадии 2-7 или стадии 2-9.
Соединение общей формулы (1-5) или общей формулы (1-6) может быть получено из соединения (34а) или соединения (34Ь), где два из К10, Иц и К.12 образуют цикл, в качестве исходного материала таким же способом, как описанный выше.
Общий способ получения 5.
Ниже описан общий способ получения 5, обычно используемый для получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
Формула 46
На данной схеме Аг1, Аг2, Х1, Х3, Х4, Υ10, Υ11, И26, К10, Иц, В12. Рг, па, пЬ, пГ, пе и Ь2 - такие, как опре- 57 016464 деленные выше; Ь8 представляет собой фосфитную группу, такую как диэтилфосфонильная группа, соль фосфония, такую как бромид трифенилфосфония, силильную группу, такую как триметилсилильная группа, или карбоксильную группу, и К27 представляет собой группу, выбранную из описанной выше группы А3 заместителей.
Показанный выше общий способ получения 5 является примером способа конденсации соединения (35) с гетероциклическим соединением (36а) на стадии 8-1 с получением соединения общей формулы (I2), общей формулы (1-5) или общей формулы (1-6) или способа осуществления взаимодействия соединения (35) с гетероциклическим соединением (36Ь), содержащим защитную группу, на стадии 8-2 с однократным превращением соединения (35) в соединение общей формулы (1-3), содержащее защитную группу, и удаления защитной группы соединения общей формулы (1-3) с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с соединением (2Ь) на стадии 5-3 с получением соединения общей формулы (1-2), общей формулы (1-5) или общей формулы (1-6).
Получение соединения общей формулы (1-2) и соединения общей формулы (1-3).
Соединение общей формулы (1-2) или соединение общей формулы (1-3) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (35) с соединением (36а) или (36Ь) согласно стадии 8-1 или стадии 8-2. В частности, стадию 8-1 или стадию 8-2 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Может быть использован известный способ, описанный во многих документах, такой как реакция Виттига, реакция Хорнера-Эммонса или реакция Петерсона (см., например, 8Ыи Лккеп Кадаки Коха (иете Соигаек ίη Ехрептеп1а1 С’кетМгу). νο1. 19, Уик| Со§е1 (Огдашс 8уп111е515) [I], ебкеб Ьу Тке Скет1са1 8ос1е1у о£ .Гараи, Магихеп Со., ЬЙ., 1иие 1992, р. 57-85).
В реакции Виттига, например, соединение (35), где Ь8 представляет собой соль фосфония, и 0,5-2,0 эквивалента карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь) относительно соединения (35) перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно соединения (35). Данная реакция может представлять собой способ сначала осуществления взаимодействия соединения (35) с основанием с образованием илида фосфора и затем добавления карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь) к илиду; или способ добавления основания в присутствии соединения (35) и карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочно-металлические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают полярные растворители, такие как нитрометан, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; неполярные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как этанол и метанол; галогенированные растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид; воду; и их смешанный растворитель. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Хорнера-Эммонса, например, соединение (35), где Ь8 представляет собой фосфитную группу, подвергают взаимодействию с 0,5-2,0 эквивалентами карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь) относительно соединения (35) в растворителе в присутствии 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно соединения (35). Данная реакция может представлять собой способ сначала обработки соединения (35) и основания с образованием карбаниона и затем добавления карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь) к карбаниону; или способ добавления основания в присутствии соединения (35) и карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочно-металлические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и аммиачные соли щелочных металлов, такие как амид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял
- 58 016464 исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают полярные растворители. такие как 1-метил-2-пирролидон. Ν.Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры. такие как тетрагидрофуран. 1.4-диоксан и 1.2-диметоксиэтан; неполярные растворители. такие как бензол. толуол и ксилол; спиртовые растворители. такие как этанол и метанол; воду; и их смешанный растворитель. Температура реакции должна быть такой. которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта. и составляет предпочтительно. например. от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч. причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами. известными специалисту в данной области техники. такими как традиционные методы хроматографии. экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Петерсона. например. соединение (35). где Ь8 представляет собой силильную группу. подвергают взаимодействию с 0.5-2.0 эквивалентами карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь) относительно соединения (35) в растворителе в присутствии 1.0-5.0 эквивалентов основания относительно соединения (35). Данная реакция может представлять собой способ сначала обработки соединения (35) и основания с образованием карбаниона и затем добавления карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь) к карбаниону; или способ добавления основания в присутствии соединения (35) и карбонильного соединения (36а) или соединения (36Ь). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов. такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов. такие как карбонат натрия; щелочно-металлические соли спиртов. такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания. такие как триэтиламин. пиридин и диазабициклононен; органические металлы. такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; гидриды щелочных металлов. такие как гидрид натрия; и аммиачные соли щелочных металлов. такие как амид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают. лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают полярные растворители. такие как 1-метил-2-пирролидон. Ν.Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры. такие как тетрагидрофуран. 1.4-диоксан и 1.2-диметоксиэтан; неполярные растворители. такие как бензол. толуол и ксилол; спиртовые растворители. такие как этанол и метанол; воду; и их смешанный растворитель. Температура реакции должна быть такой. которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта. и составляет предпочтительно. например. от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч. причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами. известными специалисту в данной области техники. такими как традиционные методы хроматографии. экстракция и/или кристаллизация.
Получение соединения (36а) и соединения (36Ь).
Соединение (36а) и соединение (36Ь) являются коммерчески доступными или могут быть получены методами. известными специалисту в данной области техники. Если они коммерчески недоступны. то соединения могут быть получены. например. ацилированием соединения (31) (см.. например. 8Н1п Лккеп Кадаки Коха (№\ν Соигкек ш Ехребтеп!а1 СНеткбу). уо1. 21. Уик1 Соке1 (Огдапгс 8уп!бек1к) [III]. еббеб Ьу ТНе СНетюа1 8оае!у оГ 1арап. Магихеп Со.. Ь!б.. ЕеЬгиагу 1991. р. 184-194).
Получение соединения (35).
Соединение (35) может быть получено из соединения (6) или соединения (17) в качестве исходного материала известным способом. описанным во многих документах. Предпочтительно. например. ί) соединение (35) как реактив Виттига. где Ь8 представляет собой соль фосфония. может быть получено галогенированием соответствующего спиртового соединения способом. известным специалисту в данной области техники (см.. например. 8Ып бккеп Кадаки Коха (№\ν Соигкек ш Ехребтеп!а1 СНеткбу). уо1. 19. Уик1 Соке1 (Огдапгс 8уп!Некк) [I]. еббеб Ьу ТНе СНетюа1 8ос1е1у оГ 1арап. Магихеп Со.. Ь!б.. бте 1992. р. 430-438). и затем осуществлением взаимодействия полученного соединения с фосфорорганическим соединением. таким. как трифенилфосфин (см.. например. Огдапгс Кеасбоп. 1965. уо1. 14. р. 270). б) Соединение (35) как реактив Хорнера-Эммонса. где Ь8 представляет собой фосфит. может быть получено галогенированием соответствующего спиртового соединения способом. известным специалисту в данной области техники (см.. например. 8Ып бккеп Кадаки Коха (№\ν Соигкек ш Ехребтеп!а1 СНеткбу). уо1. 19. Уик1 Соке1 (Огдапгс 8уп!бек1к) [I]. еббеб Ьу ТНе СНетюа1 8ос1е1у оГ 1арап. Магихеп Со.. Ь!б.. бте 1992. р. 430-438). и затем осуществлением взаимодействия полученного соединения с алкилфосфинитом в соответствии с реакцией Арбузова (см.. например. СНетюа1 Кеу1С\\·. 1981. уо1. 81. р. 415) или с фосфонитом металла в соответствии с реакцией Бекера (см.. например. 1оигпа1 оГ Не Αте^^саη СНетка1 8ос1е1у. 1945. уо1. 67. р. 1180). В соответствии с другим вариантом реактив Хорнера-Эммонса может быть получен из соответствующего карбонильного соединения и хлорфосфата в присутствии основания (см.. например. 1оигпа1 оГ Огдапгс СНетгкбу. 1989. уо1. 54. р. 4750). ίίί) Соединение (35) как реактив Петерсона. где Ь9
- 59 016464 представляет собой силильную группу, может быть получено из соответствующего галогенсодержащего соединения и триалкилсилилхлорида в присутствии основания (см., например, 1оигпа1 о£ Огдапоте!аШс СкетЦру, 1983, νο1. 248, р. 51).
Соединение общей формулы (1-5) или соединение общей формулы (1-6) может быть получено из соединения (36а) или соединения (36Ь), где два из В10, Вп и В12 образуют цикл, в качестве исходного материала таким же способом, как описанный выше.
Общий способ получения 6.
Ниже описан общий способ получения 6, обычно используемый для получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
Формула 47
На данной схеме Агь Аг2, Хь Х3, Х4, Υ10, Уп, Ь2, Ь8, В26, В27, В10, Вп, В£2, Рг, па, пЬ, п£ и щ - такие, как определенные выше.
Показанный выше общий способ получения 6 является примером способа конденсации соединения (6) с гетероциклическим соединением (38а) на стадии 9-1 с получением соединения общей формулы (I2), общей формулы Д-5) или общей формулы Д-6); или способом конденсации соединения (6) с гетероциклическим соединением (38Ь), содержащим защитную группу, на стадии 9-2 с превращением полученного соединения (6) в соединение общей формулы Д-3), содержащее защитную группу, и удаления защитной группы соединения общей формулы Д-3) с последующим осуществлением взаимодействия полученного соединения с соединением (2Ь) на стадии 5-3 с получением соединения общей формулы (I2), общей формулы 0-5) или общей формулы 0-6).
Получение соединения общей формулы Д-2) и соединения общей формулы Д-3).
Соединение общей формулы Д-2) или общей формулы Д-3) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (6) с соединением (38а) или соединением (36Ь) согласно стадии 9-1 или стадии 9-2. В частности, стадию 9-1 или стадию 9-2 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Известный способ, описанный во многих документах, такой как реакция Виттига, реакция Хорнера-Эммонса или реакция Петерсона может быть использован для данной реакции (см., например, Лккеп Кадаки Коха (Сошъек 1п Ехрептеп!а1 СкетШгу), νο1. 19, Уик1 Соке1 (Огдашс 8уп111ем5) [I], ебПеб Ьу Тке Скетка1 8оае!у о£ 1арап, Магихеп Со., ЬШ., 1ипе 1992, р. 57-85).
В реакции Виттига, например, карбонильное соединение (6) и 0,5-2,0 эквивалента соединения (38а) или соединения (38Ь), где Ь8 представляет собой соль фосфония, относительно карбонильного соединения (6) перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно карбонильного соединения (6). Данная реакция может представлять собой способ сначала осуществления взаимодействия соединения (38а) или соединения (38Ь) с основанием с образованием илида фосфора и затем добавления карбонильного соединения (6) к илиду; или способ добавления основания в присутствии карбонильного соединения (6) и соединения (38а) или соединения (38Ь). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочно-металлические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; и гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают,
- 60 016464 лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают полярные растворители, такие как нитрометан, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; неполярные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как этанол и метанол; галогенированные растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид; воду; и их смешанный растворитель. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Хорнера-Эммонса, например, карбонильное соединения (6) и 0,5-2,0 эквивалента соединения (38а) или соединения (38Ь), где Ь8 представляет собой фосфитную группу, относительно карбонильного соединения (6) перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно карбонильного соединения (6). Данная реакция может представлять собой способ сначала обработки соединения (38а) или соединения (38Ь) и основания с образованием карбаниона и затем добавления карбонильного соединения (6) к карбаниону; или способ добавления основания в присутствии карбонильного соединения (6) и соединения (38а) или соединения (38Ь). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочно-металлические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и аммиачные соли щелочных металлов, такие как амид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают полярные растворители, такие как 1-метил-2-пирролидон, Ν,Νдиметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2диметоксиэтан; неполярные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как этанол и метанол; воду и их смешанный растворитель. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта и составляет предпочтительно, например, от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Петерсона, например, карбонильное соединение (6) и 0,5-2,0 эквивалента соединения (38а) или соединения (38Ь), где Ь8 представляет собой силильную группу, относительно карбонильного соединения (6) перемешивают в растворителе в присутствии 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно карбонильного соединения (6). Данная реакция может представлять собой способ сначала обработки соединения (38а) или соединения (38Ь) и основания с образованием карбаниона и затем добавления карбонильного соединения (6) к карбаниону; или способ добавления основания в присутствии карбонильного соединения (6) и соединения (38а) или соединения (38Ь). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и растворителем и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия; щелочно-металлические соли спиртов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и диазабициклононен; органические металлы, такие как бутиллитий и диизобутиламид лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия; и аммиачные соли щелочных металлов, такие как амид натрия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым основанием и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают полярные растворители, такие как 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; неполярные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как этанол и метанол; воду; и их смешанный растворитель. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и составляет предпочтительно, например, от -78 до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хромато
- 61 016464 графии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
Получение соединения (38а) и соединения (38Ь). Соединение (38а) и соединение (38Ь) являются коммерчески доступными или получены методами, известными специалисту в данной области техники. Если они коммерчески недоступны, например, ί) соединение (38а) или соединение (38Ь) как реактив Виттига, где Ь8 представляет собой соль фосфония, может быть получено галогенированием соответствующего спиртового соединения способом, известным специалисту в данной области техники (см., например, 31ип Лккеп Кадаки Коха (Νο\ν Соигвев ш Е.хрептеп1а1 СНет1вЛу), νο1. 19, ΥιιΕί Сове1 (Огдашс 8уп(Нев1в) [I], ебйеб Ьу ТНе СНетка1 8ос1е1у оГ 1арап, Маги/еп Со., Нб., 1ипе 1992, р. 430-438), и затем осуществлением взаимодействия полученного соединения с фосфорорганическим соединением, таким, как трифенилфосфин (см., например, Огдашс Кеасйоп, 1965, νο1. 14, р. 270). ίί) Соединение (38а) или соединение (38Ь) как реактив Хорнера-Эммонса, где Ь8 представляет собой фосфит, может быть получено галогенированием соответствующего спиртового соединения способом, известным специалисту в данной области техники (см., например, 31ιίπ Лккеп Кадаки Коха (Νο\ν Соигвев ш Ехрептеп1а1 СНет1вГгу), νο1. 19, Уик| Сове1 (Огдашс Зуп1Нев1в) [I], ебЛеб Ьу ТНе СНетка1 Зоае1у оГ 1арап, Маги/еп Со., Нб., 1ипе 1992, р. 430-438), и затем осуществлением взаимодействия полученного соединения с алкилфосфинитом в соответствии с реакцией Арбузова (см., например, СНет1са1 К^1ете, 1981, νο1. 81, р. 415) или с фосфонитом металла в соответствии с реакцией Бекера (см., например, 1оигпа1 оГ !Не Атепсап СНет1са1 8оае1у, 1945, νο1. 67, р. 1180). В соответствии с другим вариантом указанное соединение может быть получено из соответствующего карбонильного соединения и хлорфосфата в присутствии основания (см., например, 1оигпа1 оГ Огдашс СНет1вГгу, 1989, νο1. 54, р. 4750). ίίί) Соединение (38а) или соединение (38Ь) как реактив Петерсона, где Бу представляет собой силильную группу, может быть получено из соответствующего галогенсодержащего соединения и триалкилсилилхлорида (см., например, 1оигпа1 оГ Огдапоте1а1Нс СНет1вЛу, 1983, νο1. 248, р. 51).
Соединение общей формулы 0-5) или соединение общей формулы 0-6) может быть получено из соединения (38а) или соединения (38Ь), где два из К10, Кп и К12 образуют цикл, в качестве исходного материала таким же способом, как описанный выше.
Общий способ получения 7.
Ниже описан общий способ получения 7, обычно используемый для получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
Формула 48
На данной схеме Аг1, Аг2, Хь Х3, Х4, Υ10, Υιι, К10, Иц, Κι2, Ь7, Ь7', па, пЬ, пГ и пе - такие, как определенные выше, и Кт представляет собой группу, выбранную из описанной выше группы Α4 заместителей.
Показанный выше общий способ получения 7 является примером способа конденсации соединения (39) с соединением (40) на стадии 10 с получением соединения общей формулы (Л2), общей формулы (I5) или общей формулы 0-6).
Получение соединения общей формулы 0-2).
Соединение общей формулы 0-2) может быть получено осуществлением взаимодействия соединения (39) с соединением (40) согласно стадии 10. В частности, стадию 10 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Известный способ, описанный во многих документах, такой как реакция Мизороки-Хекс (см., например, К.Е. Неск, Огд. КеасЛопв., 1982, νο1. 27, р. 345), реакция Сузуки-Мияуры (см., например, Α. Зи/икг СНет. Κ^ν., 1995, νο1. 95, р. 2457), реакция Соногаширы (см., например, К. ЗоподавЫга, СотргеНепвАе Огдашс 8уп(Нев1в, 1991, νο1. 3, р. 521) или реакция связывания по Стилле (см., например, ЛК. 8Л11е, Лпде\\·. СНет. ШЕ Еб. Епд1., 1986, νο1. 25, р. 508), может быть использован для данной реакции.
В реакции Мизороки-Хека, например, соединение (39), где Ь7' представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-5,0 эквивалентов алкенового соединения (40), где Ь7 представляет собой атом водорода и Кщ представляет
- 62 016464 собой С1-6алкенильную группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из описанной выше группы Α4 заместителей, относительно соединения (39) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (39). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(П), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, чтобы реакция протекала эффективно. Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν,Ν-дициклогексилметиламин и тетрабутиламмонийхлорид. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Сузуки-Мияуры, например, соединение (39), где Ь7' представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (40), где Ь7 представляет собой бороновую кислотную группу или боронатную группу, относительно соединения (39) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (39). Используемый катализатор на основе переходного металла представляет собой предпочтительно известный палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(П), дихлор-бис (трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, трициклогексилфосфин или три-трет-бутилфосфин, чтобы реакция протекала эффективно. Чтобы реакция протекала эффективно может быть, например, также добавлена соль четвертичного аммония, предпочтительно тетрабутиламмонийхлорид или тетрабутиламмонийбромид. В данной реакции предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание при этом изменяют в соответствии с исходным материалом, используемым растворителем и т.п. и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид бария, фторид калия, фторид цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и используемым катализатором на основе переходного металла и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид, воду и их смешанный растворитель. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 200°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 124 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация. Требуемое соединение общей формулы (1-2) может быть также получено из комбинации соединения (39), где Ь7 представляет собой бороновую кислотную группу или боронатную группу, с соединением (40), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, таким же способом, как описанный выше.
В реакции Соногаширы, например, соединение (39), где Ь7' представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, и 1,0-10 эквивалентов алкинового соединения (40), где Ь7 представляет собой атом водорода и Кп представляет
- 63 016464 собой С1-6алкинильную группу, которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из описанной выше группы А4 заместителей, относительно соединения (39) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,5 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (39). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно известный палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия(П), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
Предпочтительно, например, может быть добавлен фосфорный лиганд, такой как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или три-трет-бутилфосфин, чтобы реакция протекала эффективно. Хороший результат в реакции, например, может быть получен при добавлении галогенида металла или соли четвертичного аммония, предпочтительно иодида медиЦ), хлорида лития, тетрабутиламмонийфторида или оксида серебраД). Предпочтительный результат может быть получен в присутствии основания. Используемое основание в данном случае особо не ограничивают, лишь бы оно было основанием, используемым в реакции связывания, подобной данной реакции. Предпочтительные примеры основания включают диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиперидин и пиридин. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, 1-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилформамид и диметилсульфоксид. Более предпочтительные примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1-метил-2пирролидон и Ν,Ν-диметилформамид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции связывания по Стилле, например, соединение (39), где Ь7 представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонатную группу, и 1,0 или более эквивалентов соединения (40), где Ь7 представляет собой группу триалкилолово, относительно соединения (39) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-0,2 эквивалента катализатора на основе переходного металла относительно соединения (39). Используемый катализатор на основе переходного металла, например, представляет собой предпочтительно палладиевый комплекс и более предпочтительно известный палладиевый комплекс, такой как ацетат палладия (II), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Чтобы реакция протекала эффективно, может быть добавлено 0,1-5,0 эквивалентов галогенида медиЦ) и/или хлорида лития. Предпочтительные примеры используемого растворителя включают толуол, ксилол, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон и диметилсульфоксид. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции связывания, и предпочтительно находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Данную реакцию, например, осуществляют предпочтительно в атмосфере инертного газа и более предпочтительно в атмосфере азота или аргона. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация. Требуемое соединение общей формулы (Б2) может быть также получено из комбинации соединения (39), где Ь7 представляет собой группу триалкилолово, с соединением (40), где Ь7' представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонатную группу, таким же способом, как описанный выше. Соединение (40) коммерчески доступно или может быть получено способом, известным специалисту в данной области техники. Получение соединения (39).
Соединение (39) может быть получено способом, описанным в представленных выше общих способах получения 1-6.
Соединение общей формулы (Б5) или общей формулы (Б6) может быть получено таким же способом, как описанный выше, с использованием в качестве исходного материала соединения (39), где каждый из Κ10 и Κ12 представляют собой алкильную группу, замещенную алкенильной группой или алкинильной группой, или алкенильную группу, алкинильную группу или алкильную группу, замещенную атомом галогена, и Ь7' представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода, сульфонатную группу, такую как трифторметансульфонатная группа, или группу триалкилолово, вместо соединения (40).
Общий способ получения 8.
Ниже описан общий способ получения 8, обычно используемый для получения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
- 64 016464
Формула 49
На данной схеме Агь Аг2, Хь Х3, Х4, Υ10, Υπ, К10, Кп, К12, Ь3, па, пЬ, щи пе - такие, как определенные выше.
Показанный выше общий способ получения 8 является примером способа конденсации соединения (41) с соединением (42) на стадии 12 с получением соединения общей формулы (Σ-2), общей формулы (I5) или общей формулы Ц-6).
Получение соединения общей формулы Ц-2).
Соединение общей формулы Ц-2) может быть получено конденсацией соединения (41) с соединением (42) согласно стадии 12. В частности, стадию 12 изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы условия были подобны условиям для данной реакции. Например, для данной реакции может быть использован известный способ, описанный во многих документах, такой как реакция связывания производного арилбороновой кислоты с использованием соединения меди (см., например, 1оигпа1 οί Огдапю СЬет1з!гу, 2001, νο1. 66, р. 7892), реакция Ульмана (см., например, 1оита1 οί Меб1ста1 СЬет1з!гу, 1981, νο1. 24, р. 1139) или реакция нуклеофильного замещения (см., например, 1оигпа1 οί Мебюта1 СЬет1з!гу, 1991, νο1. 39, р. 2671-2677).
Реакция связывания производного арилбороновой кислоты с использованием соединения меди представляет собой, например, способ перемешивания соединения (41), где Ь3 представляет собой бороновую кислотную группу или боронатную группу, и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (42) относительно соединения (41) в растворителе в присутствии 0,01-1,0 эквивалента медного реагента, такого как медь, бромид меди или иодид меди, относительно соединения (41) с добавлением 1,0-10,0 эквивалентов основания относительно соединения (41).
Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом, используемым растворителем и т.п. и особо не ограничивают, лишь бы основание не замедляло реакцию. Предпочтительные примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и тетраметилэтилендиамин; соли щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия, ацетат натрия и карбонат цезия; и алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Используемый медный реагент изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры медного реагента включают ацетат меди и хлорид ди-ц-гидроксобис[(К®,№,№-тетраметилэтилендиамин)меди(П)]. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом, реагентом и т. п. и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; полярные растворители, такие как этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол; и их смесь. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. Хорошие результаты, такие как уменьшение времени реакции и повышение выхода, могут быть получены, когда реакцию проводят в атмосфере кислорода или в потоке воздуха. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции Ульмана, например, соединение (41), где Ь3 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, и 1,0-10,0 эквивалентов соединения (42) относительно соединения (41) перемешивают в растворителе в присутствии 0,01-1,0 эквивалента медного реагента, такого как медь, бромид меди или иодид меди, относительно соединения (41) с добавлением 1,0-10,0 эквивалентов
- 65 016464 основания относительно соединения (41). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают соли щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия, ацетат натрия и карбонат цезия; и алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом, реагентом и т.п. и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя, который может быть использован, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спиртовые растворители, такие как амиловый спирт и изопропиловый спирт; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Νметилпирролидон; неполярные растворители, такие как толуол, бензол и дихлорбензол; и их смесь. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 200°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии, экстракция и/или кристаллизация.
В реакции нуклеофильного замещения, например, соединение (41), где Ь3 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, или сульфонатную группу, такую как метансульфонатная группа, п-толуолсульфонатная группа или трифторметансульфонатная группа, и 2,0-5,0 эквивалентов соединения (42) относительно соединения (41) перемешивают в растворителе в присутствии или в отсутствие 1,0-5,0 эквивалентов основания относительно соединения (41). Используемое основание изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают. Предпочтительные примеры основания включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат бария, пиридин, лутидин и триэтиламин. Используемый растворитель изменяют в соответствии с исходным материалом и особо не ограничивают, лишь бы растворитель не замедлял реакцию и позволял исходному материалу растворяться в нем до определенной степени. Предпочтительные примеры растворителя включают ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидин. При желании основания могут быть использованы в качестве растворителя. Температура реакции должна быть такой, которая обеспечивает возможность завершения реакции без промотирования образования нежелательного побочного продукта, и предпочтительно находится в пределах, например, от комнатной температуры до 150°С. В предпочтительных условиях реакция завершается за 1-24 ч, причем ход реакции можно контролировать известными методами хроматографии. Нежелательный побочный продукт может быть удален методами, известными специалисту в данной области техники, такими как традиционные методы хроматографии и/или кристаллизация.
Получение соединения (41).
Соединение (41) получают таким же способом, как в описанных выше общих способах получения 1-7.
Получение соединения (42).
Соединение (42) коммерчески доступно или получено способом, известным специалисту в данной области техники.
Соединение общей формулы 0-5) или общей формулы 0-6) может быть получено из соединения (41), где два из Кю, Яц и К12 образуют цикл, в качестве исходного материала таким же способом, как описанный выше.
Общие способы получения 1-8 для соединения по настоящему изобретению, подробно описанные выше, являются способами получения соединения, представленного общей формулой (И), общей формулой (Ь2), общей формулой (Ь3), общей формулой (Ь4), общей формулой 0-5) или общей формулой (I6), где Не( находится в пределах части определения Не( в общей формуле (I). Соединение общей формулы (I), где Не( находится в пределах другой части определения Не(, может быть получено почти так же, как описано в представленных выше общих способах получения 1-8, или может быть получено другим способом, как таковым известным специалисту в данной области техники. В описанных далее примерах будет даваться ссылка на указанные способы получения, и указанное соединение общей формулы (I) может быть легко получено способом, известным как таковым специалисту в данной области техники, на основе упомянутых примеров.
Профилактическое или терапевтическое средство от болезни, вызываемой Ав, содержащее соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль по настоящему изобретению в качестве активного компонента, может быть получено традиционным способом. Предпочтительные примеры лекарственной формы включают таблетки, порошки, микрогранулы, гранулы, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, пастилки, лекарственные формы для ингаляции, суппозитории, растворы для инъекций, мази, глазные растворы, глазные мази, капли в нос, ушные капли, припарки и лосьоны. Терапевтическое
- 66 016464 или профилактическое средство может быть получено с использованием обычно используемых компонентов, таких как наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, красящее вещество и корригент, и компонентов, используемых по потребности, таких как стабилизатор, эмульгатор, вещество, облегчающее абсорбцию, поверхностно-активное вещество, регулятор рН, консервант и антиоксидант, и может быть получено смешиванием компонентов, обычно используемых в качестве материалов для изготовления фармацевтических препаратов. Примеры таких компонентов включают животные и растительные масла, такие как соевое масло, говяжий жир и синтетические глицериды; углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан и твердый парафин; эфирные масла, такие как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат; высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; силиконовую смолу; силиконовое масло; поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовый сложный эфир жирной кислоты, сорбитановый сложный эфир жирной кислоты, глицериновый сложный эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленсорбитановый сложный эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло и блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; водорастворимые полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; сахара, такие как глюкоза и сахароза; неорганические порошки, такие как кремниевый ангидрид, алюмосиликат магния и силикат алюминия, и дистиллированную воду. Примеры используемого наполнителя включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. Примеры используемого связывающего вещества включают поливиниловый спирт, простой поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимер полипропиленгликоля и полиоксиэтилена и меглумин. Примеры используемого разрыхлителя включают крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и кальций-карбоксиметилцеллюлозу. Примеры используемого смазывающего вещества включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и гидрогенизированное растительное масло. Примеры используемого красящего вещества включают красящие вещества, приемлемые для фармацевтических препаратов. Примеры корригента включают порошок какао, ментол, эмпазм (ешракш), мятное масло, борнеол и порошок корицы.
Например, пероральный препарат получают смешением служащего в качестве активного компонента соединения или его соли или гидрата соединения или соли, наполнителя и, когда требуется, например, связывающего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, красящего вещества и корригента и затем превращением смеси, например, в порошок, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием или капсулы традиционным способом. Очевидно, что таблетки или гранулы при необходимости могут быть снабжены подходящим покрытием, например сахарным покрытием. Сироп или препарат для инъекций получают смешением, например, регулятора рН, солюбилизатора и изотонизирующего средства и, когда требуется, способствующего растворению вспомогательного средства, стабилизатора и т.п. традиционным способом. Наружный препарат может быть изготовлен любым традиционным способом без особых ограничений. В качестве материала для основы может быть использован любой из многочисленных материалов, обычно применяемых для получения фармацевтического препарата, квазилекарственного средства, косметического средства или т.п. Примеры материала для основы включают такие материалы, как животные и растительные масла, минеральные масла, эфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, многоатомные спирты, водорастворимые полимеры, глинистые минералы и дистиллированную воду. При необходимости могут быть добавлены регулятор рН, антиоксидант, хелатообразователь, консервант и фунгицид, красящее вещество, вкусовое вещество или т. п. Кроме того, при необходимости может быть подмешан компонент, обладающий эффектом индуцирования дифференциации, такой как усилитель кровотока, бактерицид, противовоспалительное средство, активатор клеток, витамин, аминокислота, увлажнитель или кератолитическое средство.
Дозу терапевтического или профилактического средства по настоящему изобретению изменяют, например, в соответствии со степенью проявления симптомов, возрастом, полом, массой тела, способом введения, типом соли и конкретным видом болезни. Соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль вводят перорально взрослому обычно в количестве примерно от 30 мкг до 10 г, предпочтительно от 100 мкг до 5 г и более предпочтительно от 100 мкг до 100 мг в сутки или вводят взрослому путем инъекции примерно от 30 мкг до 1 г, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг и более предпочтительно от 100 мкг до 30 мг в сутки разовой дозой или разделенными дозами соответственно.
Наилучший вариант осуществления изобретения.
Далее настоящее изобретение описано более подробно со ссылками на примеры. Но примеры даны только для целей иллюстрации. Профилактическое или терапевтическое средство по настоящему изобретению от болезни, вызываемой Ав, ни в коем случае не ограничивается следующими ниже конкретными примерами. Специалист в данной области может в полной мере реализовать настоящее изобретение, внося различные изменения не только в следующие ссылочные примеры и примеры, но и в формулу изо
- 67 016464 бретения данного описания в пределах объема формулы изобретения, приложенной к данному описанию.
В следующих далее примерах использованы следующие сокращения:
ДМФА (ЭМЕ): диметилформамид;
ТГФ (ТНР): тетрагидрофуран;
ЬАН: литийалюминийгидрид;
ЕЭС: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида;
НОВТ: 1-гидроксибензотриазол;
1РЕА: диизопропилэтиламин;
ОСС: 1,3-дициклогексилкарбодиимид;
ОМАР: 4-(диметиламино)пиридин;
ТЕА: триэтиламин;
ЭРГА: дифенилфосфорилазид;
СЭЕ карбонилдиимидазол;
ТВАР: тетрабутиламмонийфторид;
РΥВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидино)фосфония;
ЭВи: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
!: третичный;
ВОРС1: хлорид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфоновой кислоты;
П1ВАЬ-Н: гидрид диизобутилалюминия;
ОА8Т: трифторид диэтиламиносеры.
Хроматографию проводили, используя В\У-300 производства Рид 811ук1а Скет^са1 Ь!б. в качестве носителя, если не указано иное.
ЖХ-МС: высокоэффективная жидкостная хроматография для препаративного выделения целевого соединения с использованием масс-спектроскопии. В качестве элюентного растворителя использовали 10-99% линейную градиентную систему из воды, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты, и ацетонитрила, содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты.
Пример 1.
Синтез 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазола.
Формула 50
(1) Синтез 3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегида.
(1-1) Синтез метил 3-метокси-4-нитробензоата.
Метилиодид (463 г) добавляли по каплям к смеси 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты (199 г) с карбонатом калия (450 г) в ДМФА (1 л) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем к реакционному раствору добавляли метилиодид (230 г). Реакционный раствор еще перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор вливали в ледяную воду и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество сушили при 50°С в течение ночи с получением 178 г указанного в заголовке соединения.
Характеристические значения соответствовали известным значениям (СА8 #5081-37-8).
(1-2) Синтез метил 4-амино-3-метоксибензоата.
10% Палладий на углероде (содержащий 50% воды, 15 г) добавляли к раствору метил 3-метокси-4нитробензоата (150 г) в метаноле (600 мл) и ТГФ (300 мл) и реакционный раствор перемешивали при давлении водорода 0,9 МПа при 50-64°С в течение 6,5 ч. Реакционный раствор оставляли охладиться до комнатной температуры и затем фильтровали через целит. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 134 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соответствовали известным значениям (СА8 #41608-64-4).
(1-3) Синтез метил 4-формиламино-3-метоксибензоата.
Уксусный ангидрид (268 мл) добавляли по каплям к муравьиной кислоте (401 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Раствор метил 4-амино-3-метоксибензоата (134 г) в ТГФ (600 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли к реакционному раствору 3,8 л ледяной воды и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и еще промывали водой (2 л). Полученное твердое вещество сушили при 50°С в течение ночи с получением 111 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соответствовали известным зна
- 68 016464 чениям (СЛЗ #700834-18-0).
(1-4) Синтез метил 4-[формил-(2-оксопропил)амино]-3-метоксибензоата.
Хлорацетон (84,5 мл) добавляли по каплям к смеси метил 4-формиламино-3-метоксибензоата (111 г), карбоната цезия (346 г) и иодида калия (8,78 г) в ДМФА (497 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч. Карбонат цезия (173 г) и хлорацетон (42,0 мл) добавляли к реакционному раствору, который затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ледяную воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Этилацетат добавляли к водному слою и органический слой отделяли. Органические слои объединяли и промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке. Полученные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли толуолом и раствор концентрировали при пониженном давлении. трет-Бутилметиловый эфир и гептан добавляли к полученному остатку и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали раствором 50% трет-бутилметилового эфира в гептане. Полученное твердое вещество сушили на воздухе в течение ночи с получением 118 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 2,19 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н).
(1-5) Синтез метил 3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензоата.
Раствор метил 4-[формил-(2-оксопропил)амино]-3-метоксибензоата (118 г) и ацетата аммония (172 г) в уксусной кислоте (255 мл) нагревали и перемешивали при 140°С в течение 1 ч. По окончании реакции реакционный раствор нейтрализовали водным аммиаком при охлаждении льдом. Этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали на силикагелевой подушке и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. трет-Бутилметиловый эфир и гептан добавляли к остатку и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали раствором 50% третбутилметилового эфира в гептане. Полученное твердое вещество сушили на воздухе в течение ночи с получением 68,4 г указанного в заголовке соединения. Далее, кристаллизационный маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикателем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 22,3 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71-7,73 (м, 2Н), 7,79 (ушир.с, 1Н).
(1-6) Синтез 3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегида.
Раствор пирролидина (18 мл) в ТГФ (45 мл) добавляли по каплям к раствору бис-(2метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (65% раствор в толуоле, 56 мл) в ТГФ (60 мл) при -5°С или ниже в течение 15 мин. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем суспензию трет-бутоксида (2,10 г) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 15 мин. Полученный реакционный раствор добавляли по каплям к раствору метил 3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензоата (20 г) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом в течение 30 мин. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляли к нему по каплям 5н. раствор гидроксида натрия (150 мл). Этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали на силикагелевой подушке и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество сушили на воздухе в течение ночи с получением 7,10 г указанного в заголовке соединения. Далее, кристаллизационный маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат-2пропанол) с получением 2,65 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,31 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,84 (ушир.с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(2) Синтез (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты.
Этилдиэтилфосфоноацетат (5,7 г) и моногидрат гидроксида лития (1,3 г) последовательно добавляли к смешанному раствору 3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегида (5,0 г) в ТГФ (20 мл) и этаноле (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. К реакционному раствору добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли к нему 2н. хлороводородную кислоту (20 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием. Полученный осадок промывали водой и этилацетатом с получением 5,1 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (ДМСО-к6) δ (м.д.): 2,15 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,66 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,35 (д,
- 69 016464
1=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
(3) Синтез 2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилата.
1РЕА (0,28 мл) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг) и 4-фторфенацилбромида (185 мг) в ДМФА (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 230 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,34 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 6,63 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,97 (ушир.с, 1Н), 7,20 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=9,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,85 (ушир.с, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н).
(4) Синтез 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазола.
Раствор 2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилата (230 мг) и ацетата аммония (899 мг) в уксусной кислоте (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех™ ИН; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1). Полученное твердое вещество суспендировали в смеси этилацетатдиэтиловый эфир и собирали фильтрованием с получением 104 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,32 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,11 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,83 (ушир.с, 1Н).
Пример 2.
Синтез 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-3-метил1Н-имидазола.
Формула 51
Боргидрид натрия (содержащий минеральное масло при 60%, 8 мг) добавляли к раствору 5-(4фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазола (50 мг) в ТГФ (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метилиодид (23 мг) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат) с получением 15 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 389 [М+Н].
Ή-ЯМР (ΟϋΟ13) δ (м.д.): 2,32 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 6,92 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,08 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,65 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н).
Пример 3.
Синтез 2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-1-метил-5-фенил-1Нимидазола.
- 70 016464
Формула 52
(1) Синтез амида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-Ы-(2-оксо-2-фенилэтил)акриловой кислоты.
Диэтилцианофосфонат (0,12 мл) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг) и триэтиламина (0,22 мл) в ДМФА (1 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем гидрохлорид α-аминоацетофенона (133 мг) добавляли небольшими порциями к реакционному раствору в течение 30 мин. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгоша!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 200 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,92 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 6,80 (ушир.т, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,65 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=7,2 Гц, 2Н).
(2) Синтез 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-5-фенил-1Нимидазола.
Раствор метиламина (2 М раствор в метаноле, 2,7 мл) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли к раствору амида (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-Ы-(2-оксо-2-фенилэтил)акриловой кислоты (100 мг) в ксилоле (10 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч, выпаривая при этом метанол. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгоша!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 11 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М^; ш/ζ 371 [М++Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,97 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,37-7,42 (м, 3Н), 7,46 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7, 71 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Пример 4.
Синтез 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4-фенил-1Н-имидазола.
Формула 53
Раствор амида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-Ы-(2-оксо-2-фенилэтил)акриловой кислоты (100 мг) и ацетата аммония (410 мг) в уксусной кислоте (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгоша!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 34 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М^; ш/ζ 357 [М+Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,94 (дд, 1=9,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,79 (д, 1=7,2 Гц, 2Н).
- 71 016464
Пример 5.
Синтез 2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-4-фенил-1Нимидазола.
Формула 54
мг указанного в заголовке соединения получали из 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]винил}-4-фенил-1Н-имидазола (30 мг) таким же способом, как в примере 2. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 371 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,22-7,28 (м, 4Н), 7,38 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,2 Гц, 2Н).
Пример 6.
Синтез метил 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}1Н-имидазол-4-карбоксилата.
Формула 55
(1) Синтез 2-(4-фторфенил)-1-метоксикарбонил-2-оксоэтил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н- имидазол-1-ил)фенил]акрилата.
1РЕА (3 мл) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (1 г) и метил 2-хлор-3-(4-фторфенил)-3-оксопропионата (СА8 #160727-96-8, 1,1 г) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 792 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБ;ОБ) δ (м.д.): 2,32 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 6,47 (с, 1Н), 6,60 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,22 (м, 4Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н).
(2) Синтез метил 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}1Н-имидазол-4-карбоксилата.
Раствор 2-(4-фторфенил)-1-метоксикарбонил-2-оксоэтил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]акрилата (792 мг) и ацетата аммония (2,7 г) в уксусной кислоте (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота1огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1). Полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием с получением 417 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 2,32 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 7,05 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 7,14 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,27 (ушир.д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,32 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,56 (ушир.д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,70-7,85 (м, 2Н), 8,01 (ушир.с, 1Н).
- 72 016464
Пример 7.
Синтез 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-(1Нимидазол-4-ил)метанола.
Формула 56.
БАН (18 мг) добавляли к раствору метил 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоксилата (50 мг) в ТГФ (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Этилацетат и насыщенный раствор соли добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1). Полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием с получением 36 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ (м.д.): 2,27 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 7,03 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 7,13 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,95 (ушир.с, 1Н).
Пример 8.
Синтез 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
Формула 57
2н. Раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли к раствору метил 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоксилата (143 мг) в метаноле (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и при 80°С в течение 17 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем 2н. хлороводородную кислоту (1 мл) добавляли к реакционному раствору, который после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество, выпавшее в осадок из реакционного раствора, собирали фильтрованием с получением 139 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ (м.д.): 2,18 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 7,18 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 4Н), 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,69 (ушир.д, 1=16,4 Гц, 1Н), 8,00-8,10 (м, 3Н).
Пример 9.
Синтез (2-хлорэтил)амида 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
Формула 58
НОВТ (65 мг) и ЕБС (92 мг) последовательно добавляли к раствору 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (100 мг), гидрохлорида 2-хлорэтиламина (56 мг) и ФЕА (0,25 мл) в ДМФА (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давле
- 73 016464 нии. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 19 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М^; т/ζ 480 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,23 (с, 3Н), 3,62-3,77 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,98-7,06 (м, 3Н), 7,07 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,4, 5,6 Гц, 2Н).
Пример 10.
Синтез 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-8-она.
Формула 59
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 60%, 3 мг) добавляли к раствору (2хлорэтил)амида 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (15 мг) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота !огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат ^-этилацетат:метанол=5:1) с получением 10 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М^; т/ζ 444 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,05 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 4,44 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,06-7,15 (м, 4Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 7,90 (дд, 1=9,2, 5,6 Гц, 2Н).
Пример 11.
Синтез 1 -(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-7-метил6,7-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-8-она.
Формула 60 /
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 60%, 8 мг) добавляли к раствору 1-(4фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7-дигидро-5Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-она (42 мг) в ТГФ (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Метилиодид (20 мг) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат ^-этилацетат:метанол=5:1) с получением 10 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,36 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,94 (т, 1=9,6 Гц, 2Н), 4,27 (т, 1=9,4 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,14-7,19 (м, 3Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н).
- 74 016464
Пример 12.
Синтез 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-она.
Формула 61
(1) Синтез 2-бромэтил 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1- ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоксилата.
ОСС (47 мг) добавляли к раствору 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-бромэтанола (0,27 мл), ^МΑΡ (5 мг) в ДМФА (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 27 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,28 (с, 3Н), 3,56 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,58 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,08-7,15 (м, 4Н), 7,20 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,86-7,95 (м, 2Н).
(2) Синтез 1 -(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-5,6дигидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-она.
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 60%, 3 мг) добавляли к раствору 2-бромэтил 5(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4карбоксилата (27 мг) в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгопиРогех™ ИН; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 27 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СП;ОП) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 4,48 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,71 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 7,12 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,24-7,36 (м, 3Н), 7,84 (ушир.с, 1Н), 7,85 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н).
Примеры 13 и 14.
Синтез 1 -(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-5,6дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазина и 2-{4-(4-фторфенил)-5-метоксиметил-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}имидазол-1 -ил}этанола.
Формула 62
ΓΑΠ (1 мг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-5,6-дигидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-она (5 мг) в ТГФ (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Воду (0,01 мл), 5н. раствор гидроксида натрия (0,01 мл), воду (0,03 мл) и метанол (5 мл) последовательно добавляли к реакционному раствору. Суспензию фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (6 мг) добавляли к раствору полученного остатка в толуоле (5 мл) и ДМФА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: С'НгопкЦогех™ ΝΉ; элюи
- 75 016464 рующий растворитель: этилацетат ^этилацетат:метанол=5:1) с получением 1 мг 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазина и 2 мг 2-{4-(4-фторфенил)-5-метоксиметил-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}имидазол-1-ил}этанола.
Характеристические значения 1 -(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазина были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 431 [М++Н].
1Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,41 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,11-4,20 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 6,92 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,11 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,56 (дд, 1=8,4, 4,8 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 8,01 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения 2-{4-(4-фторфенил)-5-метоксиметил-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}имидазол-1-ил}этанола были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 463 [М++Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,38 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,01 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,32 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 7,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,21 (ушир.с, 1Н), 7,23 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,25 (ушир.д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н).
Пример 15.
Синтез 1 -(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-7-метил-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а] пиразина.
Формула 63 / N.
(1) Синтез 2-{4-(4-фторфенил)-5-гидроксиметил-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}имидазол-1 -ил}этанола.
ЬАН (10 мг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-5,6-дигидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-она (56 мг) в ТГФ (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 59 мг указанного в заголовке неочищенного продукта. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е31-МС; ш/ζ 449 [М++Н].
(2) Синтез 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7- метил-5,6,7,8 -тетрагидроимидазо [1,5-а] пиразина.
Периодинан Десса-Мартина (280 мг) добавляли к раствору 2-{4-(4-фторфенил)-5-гидроксиметил-2{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}имидазол-1-ил}этанола (59 мг) в метиленхлориде (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли 1н. раствор гидроксида натрия и органический слой отделяли. Метиламин (2 М раствор в метаноле, 0,7 мл), уксусную кислоту (0,08 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (280 мг) добавляли к полученному органическому слою и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгоша!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 1 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 444 [М++Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,37 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,91 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,19 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 7,11 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,17 (ушир.с, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,61 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н).
- 76 016464
Пример 16.
Синтез 3 -(3 -фторфенил)-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазола.
Формула 64
(1) Синтез трет-бутил №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}- гидразинкарбоксилата.
НОВТ (420 мг) и ЕЭС (590 мг) последовательно добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (530 мг), трет-бутилкарбазата (271 мг) и 1РЕА (0,71 мл) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смешанного растворителя из этилацетата и этанола с получением 668 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 1,51 (с, 9Н), 2,30 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,45 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,11 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,80 (ушир.с, 1Н).
(2) Синтез дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1- ил)фенил]акриловой кислоты.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (3 мл) добавляли к раствору трет-бутил Ν'{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразинкарбоксилата (668 мг) в этилацетате (5 мл) и метаноле (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество, выпавшее в осадок в реакционном растворе, собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением 658 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 273 [М++Н].
(3) Синтез №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 3- фторбензойной кислоты.
НОВТ (70 мг) и ЕЭС (100 мг) добавляли к раствору дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (120 мг), 3-фторбензойной кислоты (49 мг) и 1РЕА (0,37 мл) в ДМФА и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением 86 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 395 [М++Н].
(4) Синтез 2-(3 -фторфенил)-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) фенил] винил }- [1.3.4] оксадиазола.
Раствор Ν'-{ (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида 3 фторбензойной кислоты (86 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Метиленхлорид и 1н. раствор гидроксида натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬготаФгсх™ ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан :этилацетат=1:1^этилацетат) с получением 65 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 377 [М++Н].
!Н-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,31 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 7,12 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,227,30 (м, 3Н), 7,31 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (тд, 1=8,0, 6,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,79-7,84 (м, 1Н), 7,92-7,95 (м, 1Н).
(5) Синтез 3 -(3 -фторфенил)-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1.2.4] триазола.
Раствор 2-(3-фторфенил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (50 мг) и ацетата аммония (205 мг) в уксусной кислоте (3 мл) кипятили с обратным холодильником при 150°С в течение 1,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили
- 77 016464 над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат ^-этилацетат:метанол=5:1) с получением 29 мг указанного в заголовке соединения.
Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ЕМС; т/ζ 376 [М+Н].
Пример 17.
Синтез 3-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазола.
Формула 65 (1) Синтез 2-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}- [1.3.4] оксадиазола.
мг указанного в заголовке соединения получали из дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) и 4-фторфенилуксусной кислоты (45 мг) таким же способом, как в примере 16. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
(2) Синтез 3-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1.2.4] триазола.
Раствор 2-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (65 мг) и ацетата аммония (256 мг) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1). Полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием с получением 40 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЕМ8; т/ζ 390 [М++Н].
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,18 (с, 2Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,05 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,19 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
Примеры 18 и 19.
Синтез 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина и 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридина.
Формула 66 (1) Синтез трет-бутил 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валерата.
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 17,4 г) промывали гексаном (100 мл) три раза для удаления маслянистого вещества. Раствор трет-бутилдиэтилфосфоноацетата (100 г) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия в ТГФ (500 мл) при 0°С в течение 30 мин. Затем реакционный раствор нагревали до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 1 ч. Раствор 1-бром-3-хлорпропана (125 г) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору в течение 30 мин. По окончании капельного добавления реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Этилацетат (1 л) и насыщенный водный раствор аммонийхлорида (1 л) добавляли и органический слой отделяли.
- 78 016464
Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 113,4 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 1,31-1,48 (м, 6Н), 1,48 (с, 9Н), 1,79-2,14 (м, 4Н), 2,73-2,91 (м, 1Н), 3,55 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,10-4,19 (м, 4Н).
(2) Синтез трет-бутил 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)- метилиден } валерата.
трет-Бутил 5-хлор-2-(диэтоксифосфорил)валерат (83,5 г) и моногидрат гидроксида лития (29,1 г) последовательно добавляли к раствору 3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегида (50 г) в ТГФ (600 мл) и этаноле (200 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Убедившись в том, что исходные материалы исчезли, воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смешанного растворителя из этилацетата и гексана с получением 54,9 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 1,55 (с, 9Н), 1,99-2,08 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,63-2,71 (м, 2Н), 3,59 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 6,93 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н).
(3) Синтез соли трифторуксусной кислоты 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}валериановой кислоты.
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}валерата (5 г) в метиленхлориде (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Убедившись в том, что исходные материалы исчезли, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением 5,7 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,93-2,03 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 7,24 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 9,36 (м, 1Н).
(4) Синтез 2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1- ил) фенил] -(Е) -метилиден } валерата.
ШЕА (0,14 мл) добавляли к раствору соли трифторуксусной кислоты 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}валериановой кислоты (110 мг) и 4-фторфенацилбромида (85 мг) в ДМФА (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^· этилацетат) с получением 47 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,78-2,85 (м, 2Н), 3,63 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,07 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,77 (ушир.с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н).
(5) Синтез 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина и 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридина.
Раствор 2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил](Е)-метилиден}валерата (47 мг) и ацетата аммония (154 мг) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 14 мг 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина и 2 мг 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2а]пиридина.
Характеристические значения 3 -(4-фторфенил)-8-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина были следующими:
- 79 016464
Е8ВМ8; т/ζ 415 [М++Н].
!Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,92-2,99 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,12 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,97 (ушир.с, 1Н), 7,07 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=6,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н), 7,81 (ушир.с, 1Н), 7,96 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7, 8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина были следующими:
Е8ВМ8; т/ζ 415 [М++Н].
!Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,03-2,11 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,04 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 7,08 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,4, 5,6 Гц, 2Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,77 (ушир.с, 1Н).
Пример 20.
Синтез 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 67 (1) Синтез трет-бутил №-{5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)- метилиден}пентаноил}гидразинкарбоксилат.
НОВТ (108 мг) и ЕЭС (153 мг) последовательно добавляли к раствору соли трифторуксусной кислоты 5-хлор-2-{ 1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -(Е)-метилиден}валериановой кислоты (300 мг), трет-бутилкарбазата (71 мг) и ШЕА (0,38 мл) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат) с получением 222 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ВМС; т/ζ 449 [М++Н].
(2) Синтез дигидрохлорида гидразида 5-хлор-2-{ 1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил](Е)-метилиден}валериановой кислоты.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил Ν'-{5хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}пентаноил}гидразинкарбоксилата (222 мг) в этилацетате (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 208 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ (м.д.): 1,98-2,06 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,75-2,80 (м, 2Н), 3,61 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 7,21 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
(3) Синтез №-{5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}валериановой кислоты}гидразида 4-фторбензойной кислоты.
5н. раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли к раствору дигидрохлорида гидразида 5-хлор-2-{1[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}валериановой кислоты (208 мг) и хлорида 4-фторбензойной кислоты (0,07 мл) в метиленхлориде (5 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяли из реакционного раствора и промывали насыщенным раствором соли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех™ ИН; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 84 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ВМ8; т/ζ 471 [М++Н].
!Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 1,99-2,08 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,74-2,80 (м, 2Н), 3,57 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,98 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 7,74 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н).
- 80 016464 (4) Синтез 2-{4-хлор-1-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}бутил}5-(4-фторфенил)-[ 1,3,4] оксадиазола.
Раствор №-{5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}валериановой кислоты} гидразида 4-фторбензойной кислоты (84 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Хлороформ и 1н. раствор гидроксида натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 85 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 453 [М++Н].
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,22-2,31 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 3,05-3,11 (м, 2Н), 3,70 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 7,14 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,13 (дд, 1=8,4, 4,8 Гц, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н).
(5) Синтез 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Раствор 2-{4-хлор-1-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}бутил}-5(4-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазола (85 мг) и ацетата аммония (290 мг) в уксусной кислоте (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Метиленхлорид и 1н. раствор гидроксида натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: С11гота!огех'|Л1 Ν№ элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат) с получением 34 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 416 [М++Н].
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,17-2,25 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,96-3,03 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,33 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,04-7,16 (м, 4Н), 7,28 (дд, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 8,11 (дд, 1=8,4, 5,6 Гц, 2Н).
Примеры 21 и 22.
Синтез метил 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата и метил 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин3-карбоксилата.
Формула 68
(1) Синтез 2-(4-фторфенил)-1-метоксикарбонил-2-оксоэтил 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}валерата.
1РЕА (1,9 мл) добавляли к раствору соли трифторуксусной кислоты 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}валериановой кислоты (1,53 г) и метил 2-хлор-3-(4фторфенил)-3-оксопропионата (СА8 #160727-96-8, 624 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^· этилацетат) с получением 817 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 529 [М++Н].
Ή-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,02-2,11 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,77 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н).
- 81 016464 (2) Синтез метил 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)метилиден}-5.6.7.8-тетрагидроимидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксилата и метил 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -(Е)-метилиден}-5.6.7.8-тетрагидроимидазо [1.2-а]пиридин-
3-карбоксилата.
Раствор 2-(4-фторфенил)-1-метоксикарбонил-2-оксоэтил 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}валерата (817 мг) и ацетата аммония (2.37 г) в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 11 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 258 мг метил 3-(4-фторфенил)8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5.6.7.8-тетрагидроимидазо [1.2а]пиридин-2-карбоксилата и 193 мг метил 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5.6.7.8-тетрагидроимидазо[1.2-а]пиридин-3-карбоксилата.
Характеристические значения метил 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5.6.7.8-тетрагидроимидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксилата были следующими:
ЕЗЬМЗ; т/ζ 473 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2.08-2.17 (м. 2Н). 2.33 (с. 3Н). 2.92-2.98 (м. 2Н). 3.75 (с. 3Н). 3.86 (с. 3Н). 4.46 (т. 1=6.0 Гц. 2Н). 6.94 (ушир.с. 1Н). 7.05-7.12 (м. 4Н). 7.26 (д. 1=7.6 Гц. 1Н). 7.66 (дд. 1=8.8. 5.6 Гц. 2Н). 7.80 (ушир.с. 1Н). 7.85 (ушир.с. 1Н).
Характеристические значения метил 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5.6.7. 8-тетрагидроимидазо[1.2-а]пиридин-3-карбоксилата были следующими:
ЕМ-МХ т/ζ 473 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 2.00-2.10 (м. 2Н). 2.33 (с. 3Н). 2.95-3.02 (м. 2Н). 3.80-3.90 (м. 8Н). 6.94 (ушир.с. 1Н). 7.08 (ушир.с. 1Н). 7.09 (ушир.д. 1=6. 8 Гц. 1Н). 7.17 (т. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.26 (д. 1=6.8 Гц. 1Н). 7.40 (дд. 1=8.4. 5.6 Гц. 2Н). 7.78 (ушир.с. 1Н). 7.90 (ушир.с. 1Н).
Пример 23.
Синтез { 3 -(4-фторфенил)-8-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}-
5.6.7.8-тетрагидроимидазо [1.2-а] пиридин-2 -ил } метанола.
Формула 69
ίΑΜ (7 мг) добавляли к раствору метил 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5.6.7.8-тетрагидроимидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксилата (86 мг) в ТГФ (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 25 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 2.10-2.19 (м. 2Н). 2.33 (с. 3Н). 2.92-2.99 (м. 2Н). 3.86 (с. 3Н). 4.16 (т. 1=5.2 Гц. 2Н). 4.76 (с. 2Н). 6.94 (ушир.с. 1Н). 7.04-7.15 (м. 4Н). 7.23 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.66 (дд. 1=8.4. 5.2 Гц. 2Н). 7.77 (ушир.с. 1Н). 7.78 (ушир.с. 1Н).
Пример 24.
Синтез {2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5.6.7.8-тетрагидроимидазо [1.2-а]пиридин-3 -ил}метанола.
Формула 70
мг указанного в заголовке соединения получали из метил 2-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -(Е)-метилиден}-5.6.7.8-тетрагидроимидазо [1.2-а]пиридин-3
- 82 016464 карбоксилата (44 мг) таким же способом, как в примере 23. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,01-2,10 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,94-3,00 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,92 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,06 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н).
Пример 25.
Синтез 3 -(4-фторфенил)-8-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Формула 71
2н. раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли к раствору метил 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксилата (172 мг) в метаноле (4 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры, и 2н. хлороводородную кислоту (1 мл) добавляли к реакционному раствору. Твердое вещество, выпавшее в осадок в реакционном растворе, собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением 167 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕИ-МС; т/ζ 459 [М+Н].
Пример 26.
Синтез соли дитрифторуксусной кислоты диметиламида 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Формула 72
НОВТ (9 мг) и ЕБС (13 мг) добавляли к раствору 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (20 мг) и диметиламина (2 М раствор в метаноле, 0,1 мл) в ДМФА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Реакционный раствор очищали ЖХ-МС с получением 25 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕИ-МС; т/ζ 486 [М+Н].
Пример 27.
Синтез соли дитрифторуксусной кислоты метиламида 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Формула 73
НОВТ (5 мг) и ЕБС (7 мг) добавляли к раствору 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (8,7 мг) и метиламина (2 М раствор в метаноле, 0,1 мл) в ДМФА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. Реакционный раствор очищали ЖХ-МС с получением 9 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕИ-МС; т/ζ 472 [М+Н].
- 83 016464
Пример 28.
Синтез соли дитрифторуксусной кислоты амида 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Формула 74
НОВТ (5 мг) и ЕЭС (7 мг) добавляли к раствору 3-(4-фторфенил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (9 мг) и концентрированного водного аммиака (0,2 мл) в ДМФА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. Реакционный раствор очищали ЖХ-МС с получением 4 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕЗ1-МС; т/ζ 458 [М++Н].
Пример 29.
Синтез 1 -(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4,5диметил-1Н-имидазола.
Формула 75
(1) Синтез 1-метил-2-оксопропил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилата.
1РЕЛ (2,1 мл) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (1 г) и 3-хлор-2-бутанона (0,39 мл) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 1,3 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 329 [М++Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,50 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 5,24 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н).
(2) Синтез 1 -(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4,5диметил-1Н-имидазола.
Раствор 1 -метил-2-оксопропил (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилата (1,31 г) и ацетата аммония (6,1 г) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч, после чего перемешивали при 150°С в течение 12 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат ^этилацетат:метанол=5:1) с получением 256 мг неочищенного продукта 2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4,5-диметил-1Н-имидазола. Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 60%, 33 мг) добавляли к раствору неочищенного продукта в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. 4Фторбензилбромид (0,1 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота!огех™ N4; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 49 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,09 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,13 (с, 2Н), 6,76 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 6,97-7,04 (м, 5Н), 7,08 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,0, 1Н), 7,54 (д,
- 84 016464
1=16,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Пример 30.
Синтез 8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-2-пиридин-4-ил-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина.
Формула 76 (1) Синтез 2,2-диметокси-2-пиридин-4-илэтил 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}валерата.
ЕБС (1,28 г), НОВТ (902 мг) и 1РЕА (2,33 мл) последовательно добавляли к раствору соли трифторуксусной кислоты 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}валериановой кислоты (1 г) и дигидрохлорида в,в-диметокси-4-пиридинэтанамина (740 мг) как известного соединения (СА8 #167897-36-1) в ДМФА (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота1огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:2) с получением 822 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,70-1,78 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,54-2,59 (м, 2Н), 3,26 (с, 6Н), 3,45-3,49 (м, 2Н), 3,81-3,89 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 5,59 (м, 1Н), 6,88-6,94 (м, 3Н), 7,46 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 8,66 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 2Н).
(2) Синтез 1-(2,2-диметокси-2-пиридин-4-илэтил)-3-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1- ил)фенил]-(Е)-метилиден}пиперидин-2-она.
Раствор 2,2-диметокси-2-пиридин-4-илэтил 5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}валерата (800 мг) в ДМФА (8 мл) охлаждали до 0°С. Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 60%, 96 мг) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота1огех™ ΝΉ, элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:2) с получением 586,9 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,63-1,67 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,61-2,65 (м, 2Н), 3,14-3,18 (м, 2Н), 3,29 (с, 6Н), 3,83 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 6,90-6,96 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 2Н).
(3) Синтез 3-{ 1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-1-(2-оксо-2- пиридин-4-илэтил)пиперидин-2-она.
Концентрированную хлороводородную кислоту (10 мл) добавляли к 1-(2,2-диметокси-2-пиридин-4илэтил)-3-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}пиперидин-2-она (580 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Убедившись в том, что исходные материалы исчезли, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота1огех™ ΝΉ, элюирующий растворитель: гептан :этилацетат=1:2) с получением 346,2 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,98-2,05 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,88-2,93 (м, 2Н), 3,52-3,56 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,91 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,02-7,06 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,77 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,84 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 2Н).
(4) Синтез 8-{ 1-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-2-пиридин-4-ил-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридина.
Раствор 3 -{1 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}-1-(2-оксо-2пиридин-4-илэтил)пиперидин-2-она (150 мг) и ацетата аммония (555 мг) в уксусной кислоте (2 мл) пере
- 85 016464 мешивали при 120°С в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат^этилацетат-2-пропанол) с получением 121,5 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 398 [М++Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,02-2,17 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,95-2,99 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,13-4,17 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,08-7,11 (м, 2Н), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 2Н).
Пример 31.
Синтез 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}4Н-[1,2,4]триазола.
Формула 77 (1) Синтез 2-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]- винил }-[1,3,4] оксадиазола.
мг указанного в заголовке соединения получали из дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-
4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) и 4-фтор-а-метилфенилуксусной кислоты (33 мг) таким же способом, как в примере 16. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 405 [М+Н].
(2) Синтез 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]- винил}-4Н-[1,2,4]триазола.
Раствор 2-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}- [1,3,4] оксадиазола (23 мг) и ацетата аммония (88 мг) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 150°С в течение 10 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 8 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 404 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,77 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,31 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,01 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Пример 32.
Синтез 3-[2-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}4Н-[1,2,4]триазола.
Формула 78 (1) Синтез 2-[2-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил }-[1,3,4] оксадиазола.
мг указанного в заголовке соединения получали из дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) и 3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (33 мг) таким же способом, как в примере 16. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 405 [М+Н].
- 86 016464 (2) Синтез 3-[2-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазола.
Раствор 2-[2-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}- [1,3,4] оксадиазола (33 мг) и ацетата аммония (126 мг) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 150°С в течение 10 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 8 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8Т-М8; т/ζ 404 [М++Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,31 (с, 3Н), 3,11 (с, 4Н), 3,88 (с, 3Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 6,96 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,17 (ушир.д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н).
Пример 33.
Синтез 4-(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазола.
Формула 79
(1) Синтез (Е)-№| 3 -(4-фторфенил)-2-оксопропил]-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 - ил)фенил]акриламида.
Диэтилцианофосфонат (0,12 мл) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг) и триэтиламина (0,54 мл) в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Раствор гидрохлорида 1-амино-3-(4-фторфенил)пропан-2-она (СА8# 93102-98-8, 158 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору в течение 20 мин и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат ^этилацетат:метанол=5:1) с получением 43 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 408 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,34 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 6,35 (ушир.т, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,05 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 7,15-7,26 (м, 4Н), 7,60 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
(2) Синтез 4-(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазола.
Раствор (Е)-Ы-[3 -(4-фторфенил)-2-оксопропил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акриламида (43 мг) и ацетата аммония (163 мг) в уксусной кислоте (1 мл) и ксилоле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 13 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 389 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,28 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,96 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,01 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (м, 3Н), 7,66 (с, 1Н).
- 87 016464
Примеры 34 и 35.
Синтез 5-(4-фторбензил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-1-метил1Н-[1,2,4]триазола и 3-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}1-метил-1Н-[1,2,4]триазола.
Формула 80
Гидрат натрия (содержащий минеральное масло при 60%, 6 мг) добавляли к раствору 3-(4фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазола (18 мг) в ТГФ (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Иодметан (20 мг) добавляли к реакционному раствору, после чего реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат:этанол=9:1) с получением 6 мг 5-(4-фторбензил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазола и 2 мг 3-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола.
Характеристические значения 5-(4-фторбензил)-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,16 (с, 2Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,02 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,15-7,26 (м, 5Н), 7,53 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения 3 -(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,31 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 6,85 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,98 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,4, 5,6 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н).
Примеры 36 и 37.
Синтез (+)-3 -[ 1 -(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазола и (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазола.
Рацемат, синтезированный способом в примере 31, 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазол (72 мг), разделяли с помощью СНГКАЬСЕЬ™ ΟΌ-Н производства Эа1се1 СЬеш1са1 Ыбикйгек, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=8:2) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11 мин (25 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин (26 мг, >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11 мин (пример 36) были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,77 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,31 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,01 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин (пример 37) были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,77 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,31 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,01 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
- 88 016464
Примеры 38 и 39.
Синтез 5-[1 -(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1 метил-1Н-[1,2,4]триазола и 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола.
Формула 82
мг 5-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1 метил-1Н-[1,2,4]триазола и 2 мг 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола получали таким же способом, как в примерах 34 и 35, из (+)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазола (25 мг), полученного в примере 36.
Характеристические значения 5-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Е81-М8; т/ζ 418 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,76 (д, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,20 (кв., 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,01 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,16-7,21 (м, 4Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения 3-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)фенил]винил}-1-метил- 1Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,70 (д, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,25 (кв., 1=7,6 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,98 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,64 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
Примеры 40 и 41.
Синтез 5-[1 -(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1 метил-1Н-[1,2,4]триазола и 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола.
Формула 83
мг 5-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1 метил-1Н-[1,2,4]триазола и 2 мг 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола получали таким же способом, как в примерах 34 и 35, из (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазола (26 мг), полученного в примере 37.
Характеристические значения 5-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,76 (д, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,20 (кв., 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,01 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,16-7,21 (м, 4Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения 3-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)фенил]винил}-1-метил- 1Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,70 (д, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,25 (кв., 1=7,6 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,98 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,64 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
- 89 016464
Примеры 42 и 43.
Синтез (+)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазола и (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)фенил]винил}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазола.
Формула 84
Раствор 40% метиламина в уксусной кислоте (1 мл) добавляли к раствору 2-[1-(4-фторфенил)этил]-
5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (85 мг), синтезированного способом в примере 31, в ксилоле (20 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, осуществляя при этом азеотропное удаление воды с помощью аппарата ДинаСтарка. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ЖХ-МС с получением трифторацетата рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный трифторацетат рацемата указанного в заголовке соединения разбавляли этилацетатом. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью СШКАЬСЕЬ™ ОЭ-Н производства Эа1се1 СНет1са1 [пбив(г1ев, Нб. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=8:2) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 13 мин (13 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 19 мин (11 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-3-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Е8ГМ8; т/ζ 418 [М+Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,83 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,16 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,00 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,14-7,26 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-3-[ 1 -(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-4-метил-4Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Е8ГМ8; т/ζ 418 [М+Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,83 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,16 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,00 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,14-7,26 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
Пример 44.
Синтез 3 -{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-5-(1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазола.
Формула 85
мг указанного в заголовке соединения получали из дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (200 мг) и 2-фенилпропионовой кислоты (87 мг) таким же способом, как в примере 16. Характеристические значения соединения были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,80 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,32 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,17 (ушир.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 5Н), 7,57 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
- 90 016464
Примеры 45 и 46.
Синтез 3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-5-( 1-фенилэтил)1Н-[1,2,4]триазола и 5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-3-(1фенилэтил)-1Н-[1,2,4]триазола.
Формула 86
мг 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-5-(1-фенилэтил)-1Н- [1.2.4] триазола и 10 мг 5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-3-(1фенилэтил)-1Н-[1,2,4]триазола получали таким же способом, как в примерах 34 и 35, из 3-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-(1-фенилэтил)-4Н-[1,2,4]триазола (80 мг), полученного в примере 44.
Характеристические значения 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1 метил-5-(1-фенилэтил)-1Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Ή-ЯМР (СИС13) δ (м.д.): 1,79 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,20 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (м, 5Н), 7,23-7,27 (м, 1Н), 7,32 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Характеристические значения 5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-1 метил-3-(1-фенилэтил)-1Н-[1,2,4]триазола были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,72 (д, 1=7, 2 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,27 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,15 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,18-7,28 (м, 3Н), 7,31 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,40 (дд, 1=7,6, 0,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н).
Пример 47.
Синтез 3-(4-фторфенил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1.2.4] триазола.
Формула 87
мг указанного в заголовке соединения получали из дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (58 мг) и 4-фторбензойной кислоты (35 мг) таким же способом, как в примере 16. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 376 [М+Н].
Ή-ЯМР (СИзОИ) δ (м.д.): 2,28 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,10 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,167,23 (м, 2Н), 7,27 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,02-8,08 (м, 2Н).
Пример 48.
Синтез 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4-метил1Н-имидазола.
Формула 88
мг указанного в заголовке соединения получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) и α-бромпропиофенона (98 мг) таким же способом, как в примере 6. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,257,30 (м, 1Н), 7,41 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,59-7,66 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
- 91 016464
Пример 49.
Синтез 3-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-(1-метил-1-фенилэтил)4Н-[1,2,4]триазола.
Формула 89
мг указанного в заголовке соединения получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (66 мг) и α,α-диметилфенилуксусной кислоты (47 мг) таким же способом, как в примере 16. Характеристические значения соединения были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 400 [М++Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,85 (с, 6Н), 2,29 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,10 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,32-7,36 (м, 4Н), 7,58 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Пример 50.
Синтез 3 -{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-1-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а] пиридина.
Формула 90
Синтез (Е)- 1-[2-(гидроксифенилметил)пиперидин-1-ил]-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]пропенона.
1РЕА (0,2 мл), НОВТ (78 мг) и ЕОС (111 мг) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) и фенилпиперидин-2-илметанола (СА3 №. 23702-989, 74 мг) в ДМФА (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 126 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е31-МС; ш/ζ 432 [М++Н].
Синтез (Е)-1-[2-бензоилпиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]пропенона.
Периодинан Десса-Мартина (248 мг) добавляли к раствору (Е)-1-[2-(гидроксифенилметил)пиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]пропенона (126 мг) в хлороформе (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор очищали, как есть, хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат:гептан=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 90 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,50-1,92 (м, 5Н), 2,21-2,30 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 3,49-3,58 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,97-4,05 (м, 1Н), 6,22 (ушир.д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 7,20 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=7,2 Гц, 2Н).
Синтез 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а] пиридина.
Раствор (Е)-1-[2-бензоилпиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]пропенона (90 мг) и ацетата аммония (324 мг) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: С11го1па1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 52 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 411 [М++Н].
- 92 016464 !Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,86-1,94 (м, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 3,05 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,12 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,40 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 2Н).
Примеры 51 и 52.
Синтез (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Синтез трет-бутил №-[5-хлор-2-(4-фторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата.
ФЕА (2,22 мл), НОВТ (573 мг) и ЕЭС (813 мг) добавляли к раствору 5-хлор-2-(4фторфенил)пентановой кислоты (490 мг), синтезированной способом, описанным в Те1гакебгоп Ьейегк, 2003, νο1. 44, р. 365, и трет-бутилкарбазата (420 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Этилацетат и 1н. водную хлороводородную кислоту добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан^гептан:этилацетат=1:1) с получением 517 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕЗГМЗ; т/ζ 367 [М+№].
!Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,44 (с, 9Н), 1,61-1,85 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,22-2,32 (м, 1Н), 3,38 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,46-3,57 (м, 2Н), 7,03 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 7,28 (дд, 1=8,4, 5,6 Гц, 2Н).
Синтез гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(4-фторфенил)пентановой кислоты.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил Ν'-[5хлор-2-(4-фторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата (517 мг) в этилацетате (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 342 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СБ3ОБ) δ (м.д.): 1,64-1,81 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 3,53-3,60 (м, 3Н), 7,07 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (дд, 1=8,4, 4,8 Гц, 2Н).
Синтез Ν'-{ (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида 5-хлор-2-(4фторфенил)пентановой кислоты.
ФЕА (1,28 мл), НОВТ (330 мг) и ЕЭС (468 мг) добавляли к раствору гидрохлорида гидразида 5хлор-2-(4-фторфенил)пентановой кислоты (342 мг) и (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (315 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 427 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕИ-МС; т/ζ 485 [М+Н].
Синтез 2-[4-хлор-1 -(4-фторфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил] винил }-[1,3,4] оксадиазола.
Имидазол (211 мг), тетрабромид углерода (1,0 г) и трифенилфосфин (244 мг) добавляли к раствору №-{(Е)-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида 5-хлор-2-(4фторфенил)пентановой кислоты (300 мг) в метиленхлориде (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционный раствор очищали, как есть, хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат) с получением 264 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕИ-МС; т/ζ 467 [М+Н].
Синтез (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
- 93 016464
Раствор 2-[4-хлор-1-(4-фторфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (264 мг) и ацетата аммония (871 мг) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 5,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: С1гота!огех Ν№ элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=4:1) с получением 120 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СШВАЬРАК™ 1А производства Оа1се1 С11еписа1 1пбик!пек, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин (43 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17 мин (41 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 430 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,00-2,25 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,25-4,35 (м, 3Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,02 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,13 (ушир.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,20 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Характеристические значения (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 430 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,00-2,25 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,25-4,35 (м, 3Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,02 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,13 (ушир.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,20 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Примеры 53 и 54.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Синтез трет-бутил №-[5-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата и трет-бутил №-[5-(бензотриазол-1-илокси)-2-(3,4,5-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата.
1РЕА (1,7 мл), НОВТ (851 мг) и ЕЭС (1,2 г) добавляли к раствору 5-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)пентановой кислоты (840 мг), синтезированной способом, описанным в Те!га11ебгоп Ье!!егк, 2003, уо1. 44, р. 365, и трет-бутилкарбазата (500 мг) в ДМФА (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептана гептан :этилацетат=1:1) с получением 718 мг трет-бутил №-[5-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата и 420 мг трет-бутил №-[5-(бензотриазол-1-илокси)-2-(3,4,5трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата.
Характеристические значения трет-бутил №-[5-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 403 (МЭ-Ла].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,45 (с, 9Н), 1,64-2,00 (м, 3Н), 2,15-2,26 (м, 1Н), 3,30 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,473,60 (м, 2Н), 6,99 (дд, 1=8,4, 6,4 Гц, 2Н).
Характеристическое значение трет-бутил №-[5-(бензотриазол-1-илокси)-2-(3,4,5-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата было следующим:
Е81-МС; ш/ζ 480 [М++Н].
Синтез трет-бутил [2-оксо-3-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-ил]карбамата.
Иодид натрия (131 мг) и гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 70 мг) добавляли к раствору трет-бутил №-[5-(бензотриазол-1-илокси)-2-(3,4,5-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата (420 мг) в ДМФА (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 19 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Этилацетат и насыщенный
- 94 016464 водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан^этилацетат) с получением 134 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СО3ОЭ) δ (м.д.): 1,50 (с, 9Н), 1,90-2,05 (м, 3Н), 2,15-2,23 (м, 1Н), 3,61-3,80 (м, 3Н), 6,70 (ушир.с, 1Н), 6,90 (т, 1=8,0, 6,8 Гц, 2Н).
Синтез гидрохлорида 1-амино-3-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-2-она.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил [2оксо-3-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-ил]карбамата (134 мг) в хлороформе (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 109 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 245 [М++Н].
Синтез (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-№[2-оксо-3 -(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-ил] акриламида.
1РЕА (0,41 мл), НОВТ (105 мг) и ЕЭС (149 мг) добавляли к раствору гидрохлорида 1-амино-3(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-2-она (109 мг) и (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 95 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 485 [М++Н].
!Н-ЯМР (СШОО) δ (м.д.): 1,94-2,10 (м, 3Н), 2,22-2,30 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 3,64-3,72 (м, 1Н), 3,783,82 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 6,41 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,88 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,00 (дд, 1=6,8, 3,6 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,87 (ушир.с, 1Н).
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Раствор (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-№[2-оксо-3 -(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-ил]акриламида (95 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Ацетат аммония (302 мг) добавляли к раствору остатка в уксусной кислоте (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сбгота(огсх ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат) с получением 50 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СН1КАБРАК™ 1А производства Оа1сс1 Сбст1са1 1пби81пс8, Б1б. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 19 мин (25 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 33 мин (22 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) фенил] винил }8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; т/ζ 466 [М++Н].
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,97-2,25 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,24-4,30 (м, 3Н), 6,82 (дд, 1=8,0, 6,0 Гц, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; т/ζ 466 [М++Н].
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,97-2,25 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,24-4,30 (м, 3Н), 6,82 (дд, 1=8,0, 6,0 Гц, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
- 95 016464
Примеры 55 и 56.
Синтез (+)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридина и (-)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридина.
Формула 93
Синтез метил 5-(№трет-бутоксикарбонилгидразино)-5-(4-фторфенил)пентаноата.
Раствор метил 5-(4-фторфенил)-5-оксопентаноата (0Ά8 №. 149437-67-2. 116 мг) и третбутилкарбазата (73 мг) в 2-пропаноле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем оксид платины (10 мг) добавляли к реакционному раствору. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода при 3.5 атм в течение 8 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=9:1 ^гептан:этилацетат=1:1) с получением 81 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 363 [М+№].
Синтез трет-бутил [2-(4-фторфенил)-6-оксопиперидин-1-ил]карбамата.
1н. раствор гидроксида натрия (0.6 мл) добавляли к раствору метил 5-(№третбутоксикарбонилгидразино)-5-(4-фторфенил)пентаноата (81 мг) в метаноле (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 2н. водную хлороводородную кислоту (0.3 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. НОВТ (64 мг) и ЕЭС (91 мг) добавляли к раствору остатка в ДМФА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=9:1^этилацетат) с получением 50 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕЗЬМЗ; т/ζ 331 |М'+№|.
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1.43 (с. 9Н). 1.78-1.91 (м. 3Н). 2.25-2.34 (м. 1Н). 2.52-2.70 (м. 2Н). 4.90 (ушир.с. 1Н). 6.42 (ушир.с. 1Н). 7.04 (т. 1=8.8 Гц. 2Н). 7.16 (дд. 1=8.8. 4.8 Гц. 2Н).
Синтез (Е)-Ы-[2-(4-фторфенил)-6-оксопиперидин-1-ил]-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]акриламида.
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил [2-(4-фторфенил)-6оксопиперидин-1-ил] карбамата (50 мг) в хлороформе (1 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. IΡЕΑ (0.14 мл). НОВТ (65 мг) и ЕЭС (93 мг) добавляли к раствору остатка и (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (42 мг) в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5.5 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 42 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 1.75-2.00 (м. 3Н). 2.27 (с. 3Н). 2.35-2.46 (м. 1Н). 2.58-2.77 (м. 2Н). 3.80 (с. 3Н). 5.09 (т. 1=6.4 Гц. 1Н). 6.28 (д. 1=15.6 Гц. 1Н). 6.88 (ушир.с. 2Н). 6.91 (ушир.д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.05 (т. 1=8.8 Гц. 2Н). 7.15 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.19 (дд. 1=8.8. 5.2 Гц. 2Н). 7.41 (д. 1=15.6 Гц. 1Н). 7.69 (с. 1Н). 8.92 (ушир. с. 1Н).
Синтез (+)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридина и (-)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридина.
Раствор (Е)-Ы-[2-(4-фторфенил)-6-оксопиперидин-1-ил]-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил] акриламида (42 мг) в оксихлориде фосфора (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пони
- 96 016464 женном давлении. Ацетат аммония (144 мг) добавляли к раствору остатка в уксусной кислоте (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 14 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СНIΚΑ^РΑК™ 1Л производства ϋηίсе1 Сйет1са1 1пкизкгез, Ык. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 20 мин (4 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 29 мин (4 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; т/ζ 430 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,87-2,05 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,40-2,49 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 5,43 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,98-7,08 (м, 5Н), 7,12 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; т/ζ 430 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,87-2,05 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,40-2,49 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 5,43 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,98-7,08 (м, 5Н), 7,12 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.с, 1Н).
Примеры 57 и 58.
Синтез (+)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина.
Формула 94
Синтез гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в уксусной кислоте (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил №-[5-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата (300 мг) в этилацетате (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 250 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕЗ1-МС; т/ζ 281 [М++Н].
Синтез №-{(2)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 5хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты.
1РЕЛ (0,14 мл) и ВОРС1 (100 мг) добавляли к раствору гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)пентановой кислоты (83 мг) и (2)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (СЛЗ №. 870838-71-4, 72 мг) в метиленхлориде (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 84 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕЗ1-МС; т/ζ 539 [М++Н].
Синтез 2-[4-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)бутил]-5-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил) фенил] винил }- [1,3,4] оксадиазола.
Раствор №{(2)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 5хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты (84 мг) в оксихлориде фосфора (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 7,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 81 мг указанного в заголовке соединения.
- 97 016464
Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ВМС; т/ζ 521 [М++Н].
Синтез (+)-2-{ (Ζ)-1 -фтор-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{^)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина.
Раствор 2-[4-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)бутил]-5-{^)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (81 мг) и ацетата аммония (358 мг) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СНЖАЬРАК™ ΣΑ производства О;нсе1 СИет1са1 Шйиккзек, Ь!й. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 12 мин (4 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 20 мин (4 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-2-{ (Ζ)-1 -фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,99-2,08 (м, 1Н), 2,09-2,28 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,35-2,44 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,28 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,34 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=38,4 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,0, 6,4 Гц, 2Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,73 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{ (Ζ)-1 -фтор-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,99-2,08 (м, 1Н), 2,09-2,28 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,35-2,44 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,28 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,34 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=38,4 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,0, 6,4 Гц, 2Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,73 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Примеры 59 и 60.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина.
Формула 95
Синтез №{(Е)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазал-1-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}гидразида 5хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты.
ШЕА (0,14 мл) и ВОРС1 (100 мг) добавляли к раствору гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)пентановой кислоты (83 мг) и (Е)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3ил]акриловой кислоты (СА8 №. 870837-77-7, 68 мг) в метиленхлориде (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 112 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ВМС; т/ζ 522 [М++Н].
Синтез 5-{(Е)-2-{5-[4-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)бутил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}винил}-3метокси-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридина.
Раствор №{(Е)-3-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}гидразида 5хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты (112 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 3,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 108 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ВМС; т/ζ 504 [М++Н].
- 98 016464
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина.
Раствор 5-{(Е)-2-{5-[4-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)бутил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}винил}-3метокси-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридина (495 мг) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 25 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан :этилацетат=1:1^этилацетат) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СШКАЬРАК™ производства Оа1се1 Сйетйа1 МизМез, ЬЙ. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 20 мин (11 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 25 мин (12 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3ил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,97-2,06 (м, 1Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,34-2,42 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,23-4,30 (м, 3Н), 6,81 (дд, 1=8,0, 6,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1-2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{ (Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3ил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,97-2,06 (м, 1Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,34-2,42 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,23-4,30 (м, 3Н), 6,81 (дд, 1=8,0, 6,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н).
Примеры 61 и 62.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Формула 96
Синтез 5-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты №-{(Е)-3-[3-фтор-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида.
ШЕА (0,14 мл) и ВОРС1 (100 мг) добавляли к раствору гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)пентановой кислоты (83 мг) и (Е)-3-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (СА8 №. 870839-63-7, 65 мг) в метиленхлориде (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 103 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ЬМС; т/ζ 509 [М++Н].
Синтез 2-[4-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола.
Раствор Ν'-{(Β)-3-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 5-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)пентановой кислоты (103 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 3,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 99 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ЬМС; т/ζ 491 [М++Н].
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Раствор 2-[4-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1
- 99 016464 ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (99 мг) и ацетата аммония (467 мг) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 25 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^· этилацетат) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СН1КАЬРАК™ 1А производства Оа1се1 Сйет1са1 Шбийпек, Ыб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17 мин (14 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 24 мин (11 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; т/ζ 454 [М++Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,97-2,06 (м, 1Н), 2,06-2,25 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 4,23-4,30 (м, 3Н), 6,81 (дд, 1=8,0, 6,4 Гц, 2Н), 6,97 (ушир.с, 1Н), 7,03 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,29-7,38 (м, 3Н), 7,46 (д, 6=16,8 Гц, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; т/ζ 454 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,97-2,06 (м, 1Н), 2,06-2,25 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 4,23-4,30 (м, 3Н), 6,81 (дд, 1=8,0, 6,4 Гц, 2Н), 6,97 (ушир.с, 1Н), 7,03 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,29-7,38 (м, 3Н), 7,46 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н).
Примеры 63 и 64.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2, 4, 6-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Синтез трет-бутил N'-[5-хлор-2-(2,4,6-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата.
1РЕА (1,1 мл) и ВОРС1 (798 мг) добавляли к раствору 5-хлор-2-(2, 4, 6-трифторфенил)пентановой кислоты (560 мг), синтезированной способом, описанным в Те!гайебгоп Ьейегк, 2003, уо1. 44, р. 365, и трет-бутилкарбазата (276 мг) в метиленхлориде (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилацетат и 1н. водную хлороводородную кислоту добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан^гептан:этилацетат=1:1) с получением 333 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 403 [М+Ыа].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,45 (с, 9Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 2,36-2,47 (м, 1Н), 3,47-3,58 (м, 2Н), 3,87 (т, 1=7, 6 Гц, 1Н), 6,73 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (ушир.с, 1Н).
Синтез гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(2,4,6-трифторфенил)пентановой кислоты.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в уксусной кислоте (3 мл) добавляли к раствору трет-бутил N'-[5-хлор-2-(2,4,6-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата (333 мг) в этилацетате (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 277 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 281 [М+Н].
Синтез Ν'-{ (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида 5-хлор-2(2,4,6-трифторфенил)пентановой кислоты.
1РЕА (0,46 мл) и ВОРС1 (333 мг) добавляли к раствору гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(2,4,6трифторфенил)пентановой кислоты (277 мг) и (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (225 мг) в метиленхлориде (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический
- 100 016464 слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 286 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 521 [М+Н].
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Раствор №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 5-хлор-2(2,4,6-трифторфенил)пентановой кислоты (286 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Ацетат аммония (1,27 г) добавляли к раствору остатка в уксусной кислоте (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 12 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СШВАЬСЕЬ™ ΟΌ-Н производства Эа1се1 Скет1са1 йбийпек, ЬЙ (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин (57 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 24 мин (50 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) фенил] винил }8-(2,4,6-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Е8Т-М8; т/ζ 466 [М+Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,02-2,22 (м, 2Н), 2,25-2,38 (м, 5Н), 3,84 (с, 3Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,32-4,40 (м, 1Н), 4,52-4,38 (м, 1Н), 6,68 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=7,6,
2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}8-(2,4,6-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 466 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,02-2,22 (м, 2Н), 2,25-2,38 (м, 5Н), 3,84 (с, 3Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,32-4,40 (м, 1Н), 4,52-4,38 (м, 1Н), 6,68 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=7,6,
2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н).
Пример 65.
Синтез 7-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7дигидро-5Н-пирроло [1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ола.
Формула 98
Синтез гидразида 2-(4-фторфенил)-4-гидроксимасляной кислоты.
Уксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору 3-(4-фторфенил)дигидрофуран-2-она (393 мг) и гидразина (699 мг) в метаноле (10 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и концентрированный водный аммиак добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Хлороформ добавляли к остатку и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением 147 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 213 [М+Н].
Ή-ЯМР (С1УО1)) δ (м.д.): 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,17-2,28 (м, 1Н), 3,43-3,50 (м, 2Н), 3,58-3,66 (м, 1Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н).
- 101 016464
Синтез №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 2-(4фторфенил)-4-гидроксимасляной кислоты.
1РЕА (0,17 мл), НОВТ (134 мг) и ЕЭС (190 мг) добавляли к раствору гидразида 2-(4-фторфенил)-4гидроксимасляной кислоты (105 мг) и (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (153 мг) в ДМФА (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Этилацетат и насыщенный раствор соли добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 224 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 453 [М++Н].
Синтез 2-[3 -хлор-1 -(4-фторфенил)пропил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола.
Раствор Ν'-{ (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 2-(4фторфенил)-4-гидроксимасляной кислоты (224 мг) в оксихлориде фосфора (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=3:1) с получением 87 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 453 [М++Н].
Синтез 3 -(4-фторфенил)-3-{5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1.2.4] триазол-3 -ил}пропан-1 -ола.
Раствор 2-[3-хлор-1-(4-фторфенил)пропил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (87 мг) и ацетата аммония (444 мг) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 150°С в течение 17 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Карбонат калия (100 мг) добавляли к раствору остатка в метаноле (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилацетат и насыщенный раствор соли добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 83 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 434 [М++Н].
Синтез 3 -[3 -хлор-1 -(4-фторфенил)пропил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазола.
Раствор 3 -(4-фторфенил)-3-{5-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1.2.4] триазол-3-ил}пропан-1-ола (83 мг) в оксихлориде фосфора (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 86 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 452 [М++Н].
Синтез 7-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7дигидро-5Н-пирроло [1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ола.
Гидрат натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 15 мг) добавляли к раствору 3-[3-хлор-1(4-фторфенил)пропил]-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1.2.4] триазола (86 мг) в ДМФА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат) с получением 3 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 432 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,27 (с, 3Н), 2,90-3,00 (м, 1Н), 3,10-3,17 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 4,21-4,27 (м, 1Н), 4,36-4,43 (м, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,81 (ушир.с, 1Н).
- 102 016464
Примеры 66 и 67.
Синтез (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8ола.
Формула 99
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 3 мг) добавляли к раствору 2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (12 мг), полученного способом в примерах 53 и 54 в ДМФА (3 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли шсрЬа (5 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СНЖАЬРАК™ АЭ-Н производства Эа1се1 СЬеш1са1 Ыбикйгек, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 12 мин (1,8 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин (1,8 мг, >99% ее).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7, 8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
Е8Т-М8; ш/ζ 482 [М++Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,03-2,12 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,30-2, 37 (м, 1Н), 2,48-2,61 (м, 1Н), 3,70 (д, 1=2,4 Гц, 3Н), 4,17-4,26 (м, 1Н), 4,31-4,38 (м, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 6,86 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,00 (дд, 1=16,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,05-7,11 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=2,8, 1,6 Гц, 1Н).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) фенил] винил }8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
Е8ЕМ8; ш/ζ 482 [М++Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,03-2,12 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,30-2, 37 (м, 1Н), 2,48-2,61 (м, 1Н), 3,70 (д, 1=2,4 Гц, 3Н), 4,17-4,26 (м, 1Н), 4,31-4,38 (м, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 6,86 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,00 (дд, 1=16,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,05-7,11 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=2,8, 1,6 Гц, 1Н).
Примеры 68 и 69.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина.
Формула 100
Синтез (Е)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты.
Моногидрат гидроксида лития (240 мг) добавляли к смешанному раствору 2-фтор-5-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)бензальдегида (СА8 №. 870851-52-8, 1,03 г) и триэтилфосфоноацетата (1,09 г) в ТГФ (4 мл) и этаноле (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. 2н. Раствор гидроксида натрия (4 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали в течение 17 ч. 2н. водную хлороводородную кислоту (4 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и эфиром. Полученное твердое вещество сушили на воздухе с получением 1,03 г указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ЕМС; ш/ζ 277 [М+Н].
- 103 016464
Синтез N'-{(Е)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 5хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты.
IΡЕΑ (0,31 мл) и ВОРС1 (119 мг) добавляли к раствору гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)пентановой кислоты (114 мг) и (Е)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (99 мг) в метиленхлориде (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор аммонийхлорида добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 539 [М++Н].
Синтез 2-[4-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил) фенил] винил }- [1,3,4] оксадиазола.
Раствор N'-{(Е)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 5хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты (200 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 5,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 180 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 521 [М++Н].
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина.
Раствор 2-[4-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (180 мг) и ацетата аммония (533 мг) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 24 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан :этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=4:1) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью ^ΙΕ-ΑΤΡΑΠ™ ΑΌ-Н производства Оа1се1 СЬетка1 1пби8(г1С8, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 12 мин (19 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 26 мин (17 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-2-{ (Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; т/ζ 484 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,97-2,25 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,34-2,42 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,24-4,31 (м, 3Н), 6,82 (дд, 1=8,0, 6,4 Гц, 2Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Е81-М8; т/ζ 484 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,97-2,25 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,34-2,42 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,24-4,31 (м, 3Н), 6,82 (дд, 1=8,0, 6,4 Гц, 2Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н).
Примеры 70 и 71.
Синтез (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола.
- 104 016464
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 21 мг) добавляли к раствору (+)-8-(4фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, синтезированного способом в примере 51 (115 мг), в ДМФА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч при барботировании кислородом. Насыщенный раствор бисульфита натрия добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью СШРАЬРАК™ ΑΌ-Н производства Эа1се1 СНетка1 Шбивйгев, Ыб. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин (35 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 25 мин (35 мг, >99% ее).
Характеристические значения (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,93-2,04 (м, 1Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,29-2,44 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,19-4,31 (м, 2Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 6,94-7,06 (м, 5Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,93-2,04 (м, 1Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,29-2,44 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,19-4,31 (м, 2Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 6,94-7,06 (м, 5Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Примеры 72, 73 и 74.
Синтез (+)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, (-)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и 8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро [1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 102
ЭЛ8Т (0,04 мл) добавляли к раствору (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, синтезированного способом в примере 51 (51 мг), в метиленхлориде (2 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью СШРАЬРАК™ !Л производства Эа1се1 СНетка1 ШбивЬгев, Ыб. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан: этанол=1:1) с получением (+)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина с временем удерживания 11 мин (6 мг, >99% ее), (-)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина с временем удерживания 12 мин (5 мг, >99% ее) и 8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина с временем удерживания 14 мин (2 мг).
Характеристические значения (+)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,25-2,38 (м, 4Н), 2,46-2,64 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,21-4,32 (м, 1Н), 4,43-4,50 (м, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,07 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,15 (дд, 1=8,4,
2,4 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,25-2,38 (м, 4Н), 2,46-2,64 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,21-4,32 (м, 1Н), 4,43-4,50 (м, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,07 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,15 (дд, 1=8,4,
2,4 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
- 105 016464
Характеристические значения 8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-5,6-дигидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 2,87-2,95 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,40 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,44 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,11 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,20 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,4, 5,6 Гц, 2Н).
Примеры 75 и 76.
Синтез (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 103
соединения в заголовке
292,3 мг рацемата получали из 5-хлор-2-(4указанного метоксифенил)пентановой кислоты (970 мг) таким же способом, как в примерах 51 и 52. Рацемат разделяли с помощью СШКАЬСЕЬ™ О1-Н производства Иа1се1 СЬетка1 Шбизйез, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=80:20) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17,9 мин (10,0 мг; >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 27,4 мин (10,1 мг; >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17,9 мин были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 442 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,02-2,09 (м, 2Н), 2,10-2,19 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,29-2,44 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,24-4,31 (м, 3Н), 6,85-6,91 (м, 3Н), 7,03-7,08 (м, 3Н), 7,13 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 27,4 мин были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 442 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,02-2,09 (м, 2Н), 2,10-2,19 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,29-2,44 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,24-4,31 (м, 3Н), 6,85-6,91 (м, 3Н), 7,03-7,08 (м, 3Н), 7,13 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н).
Примеры 77 и 78.
Синтез (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина и (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1с][1,4] оксазина.
Формула 104
Синтез 5-[бис-(2-хлорэтокси)метил]-1,2,3-трифторбензола.
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (593 мг) добавляли к раствору 3,4,5трифторбензальдегида (5 г) и 2-хлорэтанола (10 мл) в бензоле (100 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч, используя дефлегмационную трубку Дина-Старка. Реакционный раствор возвращали к комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=20:1) с получением 9,3 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 3,68 (т, 1=5,6 Гц, 4Н), 3,79 (т, 1=5,6 Гц, 4Н), 5,63 (с, 1Н), 7,16 (т, 1=7,2 Гц, 2Н).
Синтез (2-хлорэтокси)-(3,4,5-трифторфенил)ацетонитрил.
5-[бис-(2-Хлорэтокси)метил]-1,2,3-трифторбензол (9,3 г) добавляли по каплям к смешанному раствору ацетилхлорида (4,8 мл) с тионилхлоридом (0,112 мл). Реакционный раствор перемешивали при
- 106 016464
60°С в течение 24 ч и затем оставляли охладиться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Толуол (20 мл) и цианид меди (3,57 г) добавляли к полученному остатку и смешанный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего оставляли охладиться до комнатной температуры. Насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к реакционному раствору. Полученный осадок удаляли фильтрованием через целит и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: С11го1па1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=20:1) с получением 6,1 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 3,72 (дд, 1=5,6, 5,2 Гц, 2Н), (дт, 1=10,4, 5,6 Гц, 1Н), 3,83 (дт, 1=10,4, 5,2 Гц, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 7,20 (т, 1=7,2 Гц, 2Н).
Синтез (2-хлорэтокси)-(3,4,5-трифторфенил)уксусной кислоты.
Концентрированную хлороводородную кислоту (20 мл) добавляли к (2-хлорэтокси)-(3,4,5трифторфенил)ацетонитрилу (2 г) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1н. раствор гидроксида натрия и диэтиловый эфир и водный слой отделяли. К полученному водному слою добавляли 5н. раствор хлороводородной кислоты для подкисления слоя, после чего его экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,9 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
1Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 3,69-3,80 (м, 3Н), 3,89 (дав., 1=10,8, 5,6 Гц, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 7,14 (т, 1=7,2 Гц, 2Н).
Синтез трет-бутил N'-[2-(2-хлорэтокси)-2-(3,4,5-трифторфенил)ацетил]гидразинкарбоксилат.
НОВТ (1,91 г), 1РЕА (4,31 мл) и ЕОС (2,71 г) последовательно добавляли к раствору (2-хлорэтокси)(3,4,5-трифторфенил)уксусную кислоту (1,9 г) и трет-бутилкарбазата (1,03 г) в ДМФА (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 1,75 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
1Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,46 (с, 9Н), 3,72 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,84 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,86 (с, 1Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 7,14 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 8,35 (с, 1Н).
Синтез (2-хлорэтокси)-(3,4,5-трифторфенил)уксусная кислота N'-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (10 мл) добавляли к трет-бутил Ν'-[2-(2хлорэтокси)-2-(3,4,5-трифторфенил)ацетил]гидразинкарбоксилату (700 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловую кислоту (473 мг), ВОРС1 (606 мг) и 1РЕА (1,59 мл) последовательно добавляли к раствору полученного остатка в метиленхлориде (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и насыщенный раствор аммонийхлорида добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: С11го1па1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система этилацетатметанол) с получением 344,9 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
1Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,75 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,84-3,86 (м, 5Н), 4,91 (с, 1Н), 6,45 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,09-7,23 (м, 4Н), 7,23 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н).
Синтез (К)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина и (3)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина.
Раствор Ν'-{ (Е)-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида (2хлорэтокси)-(3,4,5-трифторфенил)уксусной кислоты (340 мг) в оксихлориде фосфора (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрирова
- 107 016464 ли при пониженном давлении. Уксусную кислоту (5 мл) и ацетат аммония (1 г) добавляли к остатку и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 15 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли. сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 15.8 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Рацемат разделяли с помощью О1-Н производства Оа1се1 СНет1са1 Нбикйек. Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=80:20) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18.7 мин (5.1 мг; >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 23.2 мины (3.9 мг; >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18.7 мин были следующими:
ЕМ-М; т/ζ 468 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 2.30 (с. 3Н). 3.88 (с. 3Н). 4.15-4.21 (м. 1Н). 4.27-4.37 (м. 3Н). 5.85 (с. 1Н). 6.92 (с. 1Н). 7.06 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 7.17-7.27 (м. 5Н). 7.55 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 7.71 (с. 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 23.2 мин были следующими:
ЕМ-М; т/ζ 468 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2.30 (с. 3Н). 3.88 (с. 3Н). 4.15-4.21 (м. 1Н). 4.27-4.37 (м. 3Н). 5.85 (с. 1Н). 6.92 (с. 1Н). 7.06 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 7.17-7.27 (м. 5Н). 7.55 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 7.71 (с. 1Н).
Примеры 79 и 80.
Синтез (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8метил-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридина и (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-метил-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридина.
Формула 105
142.1 мг рацемата указанного в заголовке соединения получали из 5-хлор-2-(4-фторфенил)-2метилпентановой кислоты (870 мг) таким же способом. как в примерах 51 и 52. Рацемат разделяли с помощью СНIКΑ^СЕ^™ ОЭ-Н производства Оа1се1 СНет1са1 Нбикйек. Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=80:20) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 7.9 мин (8.8 мг; >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11.4 мин (8.7 мг; >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 7.9 мин были следующими:
ЕМ-М; т/ζ 444 [М+Н].
Ή-ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 1.83 (с. 3Н). 1.84-1.92 (м. 1Н). 1.99-2.07 (м. 2Н). 2.30 (с. 3Н). 2.29-2.37 (м. 1Н). 3.87 (с. 3Н). 4.14 (ддд. 1=15.6. 10.4. 5.2 Гц. 1Н). 4.27 (ддд. 1=15.6. 8.8. 6.0 Гц. 1Н). 6.92 (с. 1Н). 6.957.01 (м. 2Н). 7.04-7.09 (м. 2Н). 7.13 (с. 1Н). 7.16-7.24 (м. 3Н). 7.58 (д. 1=16.8 Гц. 1Н). 7.70 (с. 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11.4 мин были следующими:
ЕМ-М; т/ζ 444 [М+Н].
Ή-ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 1.83 (с. 3Н). 1.84-1.92 (м. 1Н). 1.99-2.07 (м. 2Н). 2.30 (с. 3Н). 2.29-2.37 (м. 1Н). 3.87 (с. 3Н). 4.14 (ддд. 1=15.6. 10.4. 5.2 Гц. 1Н). 4.27 (ддд. 1=15.6. 8.8. 6.0 Гц. 1Н). 6.92 (с. 1Н). 6.957.01 (м. 2Н). 7.04-7.09 (м. 2Н). 7.13 (с. 1Н). 7.16-7.24 (м. 3Н). 7.58 (д. 1=16.8 Гц. 1Н). 7.70 (с. 1Н).
Пример 81.
Синтез 2-(4-фторбензил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридина.
Формула 106
- 108 016464
Синтез 2-(4-фторфенил)-И-{3-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}2-оксопиперидин-1-ил}ацетамида и №-{5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил](Е)-метилиден}пентаноил}гидразида (4-фторфенил)уксусной кислоты.
ФЕА (0,5 мл), НОВТ (128 мг) и ЕЭС (182 мг) добавляли к раствору дигидрохлорида гидразида 5хлор-2-{ 1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -(Е)-метилиден}валериановой кислоты (200 мг) и 4-фторфенилуксусной кислоты (73 мг) в ДМФА (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 75 мг 2-(4-фторфенил)-И-{3-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-2-оксопиперидин-1-ил}ацетамида и 217 мг №-{5-хлор-2-{1-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -(Е)-метилиден}пентаноил}гидразида (4-фторфенил)уксусной кислоты.
Характеристическое значение 2-(4-фторфенил)-И-{3-{ 1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]-(Е)-метилиден}-2-оксопиперидин-1-ил}ацетамида было следующим:
ЕИ-МС; т/ζ 449 [М+Н].
Характеристическое значение №-{5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)метилиден}пентаноил}гидразида (4-фторфенил)уксусной кислоты было следующим:
ЕИ-МС; т/ζ 485 [М+Н].
Синтез 2-(4-фторбензил)-8-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина.
Раствор 2-(4-фторфенил)-И-{3-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}2-оксопиперидин-1-ил}ацетамида (75 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Ацетат аммония (257 мг) добавляли к раствору остатка в уксусной кислоте (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^· этилацетат) с получением 40 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕЗГМЗ; т/ζ 430 [М+Н].
!Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,90-2,96 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 4,20-4,25 (м, 2Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 6,98 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,66 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Пример 82.
Синтез 3 -(4-фторбензил)-8-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.
Формула 107
Синтез 2-{4-хлор-1-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}бутил}-5(4-фторбензил)[1,3,4] оксадиазола.
Раствор №-{5-хлор-2-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}пентаноил}гидразида (217 мг) в оксихлориде фосфора (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан :этилацетат=1:1^этилацетат) с получением 97 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕЗЕМЗ; т/ζ 467 [М+Н]. !Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,15-2,24 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,96-3,01 (м, 2Н), 3,65 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,02-7,09 (м, 4Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н),
- 109 016464
7,33 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Синтез 2-{4-азидо-1-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}бутил}-5(4-фторбензил)[1,3,4]оксадиазола.
Иодид натрия (35 мг) и азид натрия (20 мг) добавляли к раствору 2-{4-хлор-1-{1-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}бутил}-5-(4-фторбензил)[1,3,4]оксадиазола (72 мг) в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=3:1^· этилацетат) с получением 50 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 474 [М++Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,93-2,02 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,87-2,94 (м, 2Н), 3,41 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,02-7,09 (м, 4Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н).
Синтез 3 -(4-фторбензил)-8-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-(Е)-метилиден}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.
Трифенилфосфин (28 мг) и воду (0,3 мл) добавляли к раствору 2-{4-азидо-1-{1-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}бутил}-5-(4-фторбензил) [1,3,4] оксадиазола (50 мг) в ТГФ (5 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в уксусной кислоте (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 40 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,95-2,02 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,84-2,90 (м, 2Н), 3,71 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,01 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н).
Пример 83.
Синтез 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((8)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазола.
Формула 108
Синтез (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилонитрила.
Порошок моногидрата гидроксида лития (2,23 г) добавляли к суспензии 3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)бензальдегида (10 г) и диэтилцианометилфосфоната (8,2 г) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Этилацетат (200 мл) и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали через силикагелевую подушку (носитель: Сйгота1огех™ ΝΉ). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и гексана и кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы сушили при пониженном давлении с получением 7,49 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 5,90 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Синтез этил (Е)-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилимидата.
Суспензию (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилонитрила (700 мг) в этаноле (6 мл) насыщали газообразным хлороводородом при охлаждении льдом и затем реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение ночи. Диэтиловый эфир (10 мл) добавляли к реакционному раствору. Осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и
- 110 016464 насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат-этанол) с получением 127 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,29 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,17 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н).
Синтез трет-бутил №-((8)-2-фенилпропионил)гидразинкарбоксилата.
ЕЭС (734 мг) добавляли к раствору (8)-(+)-2-фенилпропионовой кислоты (СА8 #7782-24-3, 500 мг), трет-бутилкарбазата (СА8 #870-46-2, 440 мг) и НОВТ (517 мг) в ДМФА (7,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Этилацетат и раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и гептан добавляли к полученному остатку и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением 482 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,33 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 3,59 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 7,17-7,35 (м, 5Н), 8,69 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н).
Синтез моногидрохлорида гидразида (8)-2-фенилпропионовой кислоты.
Смесь 4н. хлороводород-этилацетат (2 мл) добавляли к суспензии трет-бутил Ν'-((8)-2фенилпропионил)гидразинкарбоксилата (470 мг) в этилацетате (4 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Диэтиловый эфир (6 мл) добавляли к реакционному раствору и выпавший в осадок порошок собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 280 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,39 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,79 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 7,21-7,37 (м, 5Н), 10,29 (ушир.с, 3Н), 11,22 (с, 1Н).
Синтез 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((8)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазола.
Раствор этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (30 мг) и ТЕА (35 мкл) в этаноле (0,5 мл) добавляли к раствору моногидрохлорида гидразида (8)-2-фенилпропионовой кислоты (37 мг) и ТЕА (35 мкл) в этаноле (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 75°С в течение 19 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система этилацетат-этанол) с получением 13,5 мг указанного в заголовке соединения с положительным вращением плоскости поляризации света. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 386 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,80 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,32 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,17 (ушир.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 5Н), 7,57 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Пример 84.
Синтез 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((В)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазола.
Формула 109
Синтез моногидрохлорида гидразида (В)-2-фенилпропионовой кислоты.
272 мг указанного в заголовке соединения получали из (В)-(-)-2-фенилпропионовой кислоты (СА8 #7782-26-5, 500 мг) и трет-бутилкарбазата (440 мг) таким же способом, как в примере 83. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,39 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,79 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 7,21-7,37 (м, 5Н), 10,32 (ушир.с, 3Н), 11,24 (с, 1Н).
- 111 016464
Синтез 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((К)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазола.
17,6 мг указанного в заголовке соединения с отрицательным вращением плоскости поляризации света получали из моногидрохлорида гидразида (К)-2-фенилпропионовой кислоты (22,5 мг) и этил (Е)-3[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (29 мг) таким же способом, как в примере 83. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 386 [М+Н]. Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,80 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,32 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,17 (ушир.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 5Н), 7,57 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Примеры 85 и 86.
Синтез (-) и (+)-8-(4-фторфенил)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Формула 110
Синтез дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата.
Суспензию (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилонитрила (7,45 г) в этаноле (75 мл) барботировали газообразным хлороводородом при охлаждении льдом в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 мин и затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем этанол и диэтиловый эфир добавляли к остатку и выпавший в осадок порошок собирали фильтрованием. Полученный порошок кристаллизовали из смеси этанола и диэтилового эфира с получением 9,22 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 286 [М++Н-2НС1].
Ή-ЯМР (ДМСО-к6) δ (м.д.): 1,46 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,54 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,68-7,77 (м, 3Н), 8,01 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 9,35 (с, 1Н).
Синтез метил (4-фторфенил)метоксиацетата.
Карбонат цезия (6,5 г) добавляли к раствору 4-фторминдальной кислоты (СЛЗ #395-33-5, 1,7 г) и метилиодида (1,9 мл) в ДМФА (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 1,22 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 3,40 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4,75 (с, 1Н), 7,02-7,70 (м, 2Н), 7,39-7,43 (м, 2Н). Синтез метил 5-хлор-2-(4-фторфенил)-2-метоксивалерата.
Раствор метил (4-фторфенил)метоксиацетата (300 мг) в ТГФ (1,5 мл) добавляли по каплям при -78°С к раствору в ТГФ (7 мл) диизопропиламида лития, полученного из диизопропиламина (0,26 мл) и н-бутиллития (2,66 М раствор в гексане, 0,63 мл). Затем реакционный раствор постепенно нагревали до -30°С. 1-Хлор-3-иодпропан (0,25 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору при -30°С. Затем реакционный раствор постепенно нагревали до 0°С и перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Насыщенный раствор аммонийхлорида и этилацетата последовательно добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали последовательно водой, 1н. хлороводородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 152 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,60-1,70 (м, 2Н), 2,24-2,31 (м, 1Н), 2,42-2,51 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 3,50-3,58 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 7,00-7,08 (м, 2Н), 7,40-7,47 (м, 2Н).
Синтез 5-хлор-2-(4-фторфенил)-2-метоксивалериановой кислоты.
4н. раствор гидроксида натрия (0,2 мл) добавляли к смешанному раствору метил 5-хлор-2-(4фторфенил)-2-метоксивалерата (141 мг) в ТГФ (1 мл) и метаноле (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Метанол (0,5 мл) и 4н. раствор гидроксида натрия (0,1 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор еще перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Воду добавляли к реакционному раствору, который после этого промывали диэтиловым эфиром. 1н. хлороводородную кислоту (1,4 мл) и этилацетат добавляли к полученному водному слою и органический слой отделяли. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным
- 112 016464 раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный этилацетатный слой концентрировали при пониженном давлении с получением 109 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,75-1,85 (м, 2Н), 2,31-2,40 (м, 1Н), 2,50-2,59 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 3,51-3,73 (м, 2Н), 7,05-7,11 (м, 2Н), 7,40-7,47 (м, 2Н).
Синтез трет-бутил №-[5-хлор-2-(4-фторфенил)-2-метоксипентаноил]гидразинкарбоксилат.
Оксалилхлорид (44 мкл) добавляли к смешанному раствору 5-хлор-2-(4-фторфенил)-2метоксивалериановой кислоты (108 мг) в метиленхлориде (1 мл) и ДМФА (1 капля) при охлаждении льдом и затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор хлорангидрида кислоты добавляли по каплям к раствору трет-бутилкарбазата (82 мг) и ТЕА (0,3 мл) в метиленхлориде (2 мл) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали при той же самой температуре в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. Воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали последовательно 1н. хлороводородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 90 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 397 [М^а].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,45 (с, 9Н), 1,72-1,92 (м, 2Н), 2,27-2,36 (м, 1Н), 2,49-2,58 (м, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 3,51-3,58 (м, 1Н), 3,62-3,69 (м, 1Н), 6,31 (ушир.с, 1Н), 7,01-7,08 (м, 2Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н).
Синтез моногидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(4-фторфенил)-2-метоксивалериановой кислоты.
трет-Бутил №-[5-хлор-2-(4-фторфенил)-2-метоксипентаноил]гидразинкарбоксилат (90 мг) растворяли в растворе 4н. хлороводорода в диоксане (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 70 мин. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 81 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 297 [М+-НС1+№].
Синтез (-) и (+)-8-(4-фторфенил)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина.
Раствор моногидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(4-фторфенил)-2-метоксивалериановой кислоты (81 мг) и ТЕА (0,16 мл) в этаноле (1 мл) добавляли к раствору дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (94 мг) и ТЕА (0,16 мл) в этаноле (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при 75°С в течение 24 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота1огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептанэтилацетат) и опять очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система этилацетат-метанол) с получением 36 мг 8-(4-фторфенил)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде рацемата. Затем рацемат разделяли с помощью СН1КАБРАК™ АБ-Н производства Ба1се1 С11ет1са1 1пби51пе5. Ыб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (14,2 мг, 100% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (14,3 мг, >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 460 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,96-2,07 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,33-2,40 (м, 1Н), 2,43-2,55 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 4,33-4,40 (м, 1Н), 6,92 (д, 6=1,2 Гц, 1Н), 7,03-7,09 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 460 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,96-2,07 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,33-2,40 (м, 1Н), 2,43-2,55 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 4,33-4,40 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,03-7,09 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
- 113 016464
Примеры 87 и 88.
Синтез (-) и (+)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Формула 111
Синтез метил гидрокси(3,4,5-трифторфенил)ацетата.
Триметилцианид (3,2 мл) добавляли по каплям к суспензии 3,4,5-трифторбензальдегида (3,2 г) и иодида цинка (0,64 г) в метиленхлориде (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Смешанный раствор полученного остатка в метаноле (30 мл) и концентрированной хлороводородной кислоте (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом и порошок бикарбоната натрия (19 г) добавляли к реакционному раствору при перемешивании. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Воду и диэтиловый эфир добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) и полученные желтые кристаллы перекристаллизовывали из гептана с получением 3,11 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 3,53 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 5,11 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,06-7,14 (м, 2Н). Синтез трет-бутил №-[5-хлор-2-метокси-2-(3,4,5-трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата.
Метил гидрокси(3,4,5-трифторфенил)ацетат (1,6 г) метил- этерифицировали, алкилировали, гидролизовали и затем амидировали трет-бутилкарбазатом таким же способом, как в примерах 85 и 86, с получением 15 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
' Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,45 (с, 9Н), 1,66-1,92 (м, 2Н), 2,23-2,32 (м, 1Н), 2,43-2,51 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 3,51-3,56 (м, 1Н), 3,61-3,68 (м, 1Н), 6,29 (ушир.с, 1Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 8,34 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Синтез моногидрохлорида гидразида 5-хлор-2-метокси-2-(3,4,5-трифторфенил)валериановой кислоты.
мг указанного в заголовке соединения получали из трет-бутил №-[5-хлор-2-метокси-2-(3,4,5трифторфенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата (15 мг) таким же способом, как в примерах 85 и 86. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 311 [М+-НС1+Н].
Синтез (-) и (+)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
3,1 мг 8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде рацемата получали из дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (17 мг) и моногидрохлорида гидразида 5-хлор-2-метокси-2-(3,4,5-трифторфенил)валериановой кислоты (13 мг) таким же способом, как в примерах 85 и 86. Затем рацемат разделяли с помощью СН1КАБРАК™ АЭ-Н производства Оа1сс1 Сбст1са1 1пби81пс8, Нб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14,5 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (1,16 мг, 100% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17,5 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (1,19 мг, >98% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14,5 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 496 [М++Н].
'Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,91-2,08 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,30-2,37 (м, 1Н), 2,45-2,58 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,13-4,21 (м, 1Н), 4,35-4,42 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,02-7,08 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,16-7,26 (м, 3Н), 7,56 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17,5 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 496 [М++Н].
'Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,91-2,08 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,30-2,37 (м, 1Н), 2,45-2,58 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,13-4,21 (м, 1Н), 4,35-4,42 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,02-7,08 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=16,4 Гц, 1Н),
- 114 016464
7,16-7,26 (м, 3Н), 7,56 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
Примеры 89 и 90.
Синтез (-) и (+)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Формула 112
Синтез метил метокси(4-метоксифенил)ацетата 28% раствор метоксида натрия в метаноле (12,8 г) и иодбензолдиацетат (7,15 г) добавляли к раствору метил 4-метоксифенилацетата (4,0 г) в метаноле (60 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение пяти суток. 1н. Хлороводородную кислоту (67 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору при охлаждении льдом и метанол выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении. Этилацетат добавляли к остаточному водному слою и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 725 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 3,37 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,72 (с, 1Н), 6,89 (дд, 1=6,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 1=6,8, 2,0 Гц, 2Н).
Синтез трет-бутил №-[5-хлор-2-метокси-2-(4-метоксифенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата и трет-бутил №-[2-метокси-2-(4-метоксифенил)ацетил]гидразинкарбоксилата.
246 мг смеси метил 5-хлор-2-метокси-2-(4-метоксифенил)валерата с метил метокси(4метоксифенил)ацетатом получали из метил гидрокси(4-метоксифенил)ацетата (724 мг) и 1-хлор-3иодпропана (0,56 мл) таким же способом, как в примерах 85 и 86. Затем сложноэфирную смесь гидролизовали и амидировали трет-бутилкарбазатом способом, описанным в примерах 85 и 86, с получением 32 мг трет-бутил №-[5-хлор-2-метокси-2-(4-метоксифенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата и 122 мг третбутил №-[2-метокси-2-(4-метоксифенил)ацетил]гидразинкарбоксилата.
Характеристические значения трет-бутил N'-[5-хлор-2-метокси-2-(4-метоксифенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,45 (с, 9Н), 1,70-1,92 (м, 2Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,47-2,55 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 3,51-3,57 (м, 1Н), 3,61-3,69 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 6,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,44 (с, 1Н).
Характеристические значения трет-бутил №-[2-метокси-2-(4-метоксифенил)ацетил]гидразинкарбоксилата были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,46 (с, 9Н), 3,36 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,69 (с, 1Н), 6,38 (ушир.с, 1Н), 6,89 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,31 (ушир.с, 1Н).
Синтез моногидрохлорида гидразида 5-хлор-2-метокси-2-(4-метоксифенил)валериановой кислоты.
мг указанного в заголовке соединения получали из трет-бутил №-[5-хлор-2-метокси-2-(4метоксифенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата (32 мг) таким же способом, как в примерах 85 и 86. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 309 |М-НС1+№].
Синтез (-) и (+)-8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
2,6 мг 8-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде рацемата получали из дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (36 мг) и моногидрохлорида гидразида 5-хлор-2-метокси-2-(4-метоксифенил)валериановой кислоты (29 мг) таким же способом, как в примерах 85 и 86. Затем рацемат разделяли с помощью ^ΙΕ-ΑΤΡΑΠ™ О1-Н производства Оа1се1 СНеппса1 ШбикРгек, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: 30% этанол-гексан) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 13 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (1,25 мг, 100% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18,5 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (0,93 мг, >90% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 13 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 472 [М+Н].
- 115 016464
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,93-2,12 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,33-2,50 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,13-4,22 (м, 1Н), 4,30-4,38 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=16,4 Гц, 1Н),
7,17 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=16,4 Гц, 1Н),
7,70 (с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18,5 мин были следующими:
Е8Т-М8; т/ζ 472 [М++Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,93-2,12 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,33-2,50 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,13-4,22 (м, 1Н), 4,30-4,38 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=16,4 Гц, 1Н),
7,17 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=16,4 Гц, 1Н),
7,70 (с, 1Н).
Пример 91.
Синтез 5-[метокси(4-метоксифенил)метил] -3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1Н-[1,2,4]триазола.
Формула 113
Синтез моногидрохлорида гидразида 2-метокси-2-(4-метоксифенил)уксусной кислоты.
100 мг указанного в заголовке соединения получали из трет-бутил №-[2-метокси-2-(4метоксифенил)ацетил]гидразинкарбоксилата (120 мг) таким же способом, как в примерах 85 и 86. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕЗЕМС; т/ζ 233 [М-НС1+№].
Синтез 5 - [метокси(4-метоксифенил)метил] -3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-[1,2,4]триазола 23,6 мг указанного в заголовке соединения получали из дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (110 мг) и моногидрохлорида гидразида 2-метокси-2-(4-метоксифенил)уксусной кислоты (100 мг) таким же способом, как в примерах 85 и 86. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЕМ8; т/ζ 432 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 5,44 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Пример 92.
Синтез 7-(4-фторфенил)-7-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазола.
Формула 114
Синтез метил 4-хлор-2-(4-фторфенил)-2-метоксибутирата.
113 мг указанного в заголовке соединения получали из метил (4-фторфенил)метоксиацетата (900 мг) и 1-хлор-2-иодэтана (1,3 г) способом, описанным в примерах 85 и 86. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,65 (ддд, 1=16,4, 10,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,79 (ддд, 1=16,4, 10,8, 5,6 Гц, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 3,27-3,41 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,38-7,48 (м, 2Н).
Синтез 3-(4-фторфенил)-3-метоксидигидрофуран-2-она. 5н. раствор гидроксида натрия (0,5 мл) добавляли к раствору метил 4-хлор-2-(4-фторфенил)-2-метоксибутирата (113 мг) в метаноле (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду добавляли к реакционному раствору, который после этого промывали диэтиловым эфиром. 1н. хлороводородную кислоту (2,6 мл) и этилацетат добавляли к полученному водному слою и органический слой отделяли. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 90 мг производного карбоновой кислоты. Оксалилхлорид (38 мкл) добавляли к смешанному раствору полученного производного карбоновой кислоты (90 мг) в метиленхлориде (1 мл) и ДМФА (1 капля) при охлаждении льдом и затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор хлорангидрида кислоты добавляли по каплям к раствору трет-бутилкарбазата (73 мг) и ТЕА (0,25 мл) в метиленхлориде
- 116 016464 (1,5 мл) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали при той же самой температуре в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение 50 мин. Воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали последовательно 1н. хлороводородной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 37 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,47 (дт, 1=14,0, 6,8 Гц, 1Н), 2,66 (ддд, 1=14,0, 6,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 4,23 (ддд, 1=8,8, 6,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,46 (дт, 1=8,8, 6,8 Гц, 1Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 7,43-7,49 (м, 2Н).
Синтез гидразида 2-(4-фторфенил)-4-гидрокси-2-метоксимасляной кислоты.
Раствор гидразина (29 мг) в этаноле (0,5 мл) добавляли к раствору 3-(4-фторфенил)-3метоксидигидрофуран-2-она (37 мг) в этаноле (1,2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 41 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 265 [М+№].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,80 (ушир.с, 1Н), 2,40 (дт, 1=14,4, 6,4 Гц, 1Н), 2,76 (дт, 1=14,4, 6,4 Гц, 1Н),
3,15 (с, 3Н), 3,72 (ушир.с, 2Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 8,01 (ушир.с, 1Н).
Синтез 3 -(4-фторфенил)-3-метокси-3-(5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)пропан-1-ола.
Раствор гидразида 2-(4-фторфенил)-4-гидрокси-2-метоксимасляной кислоты (40 мг) в этаноле (1,6 мл) добавляли к раствору дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акрилимидата (65 мг) и ТЕА (0,12 мл) в этаноле (0,7 мл) и реакционный раствор перемешивали при 75°С в течение двух суток. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат-метанол) с получением 38 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ЬМС; т/ζ 464 [М+Н].
Синтез 7-(4-фторфенил)-7-метокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазола.
Трифенилфосфин (22 мг) добавляли к суспензии 3-(4-фторфенил)-3-метокси-3-(5-{(Е)-2-[3-метокси4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)пропан-1-ола (38 мг) в тетрахлориде углерода (2 мл) и ТНЕ (2 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота!огех™ ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат), опять очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система этилацетат-метанол) и затем очищали ЖХ-МС. После концентрирования целевой фракции этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 0,69 мг указанного в заголовке соединения.
Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 446 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 2,87 (дт, 1=13,6, 8,0 Гц, 1Н), 3,12 (ддд, 1=13,6, 8,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,20 (ддд, 1=11,2, 8,0, 2,4 Гц, 1Н), 4,36 (дт, 1=11,2, 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,077,13 (м, 2Н), 7,15 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,18-7,26 (м, 3Н), 7,51-7,58 (м, 2Н), 7,65 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н).
- 117 016464
Пример 93.
Синтез 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-имидазола.
Формула 115
мг указанного в заголовке соединения получали из 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазола (50 мг) и тетрагидрофурфурилбромида (0,03 мл) таким же способом, как в примере 2. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,58-1,67 (м, 1Н), 1,75-1,96 (м, 2Н), 2,01-2,10 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 3,75-3,89 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,06-4,26 (м, 3Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,98 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=8,8 Гц, 2Н),
7,15 (ушир.с, 1Н), 7,21-7,28 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н).
Пример 94.
Синтез 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазол-3ил}-4-(3,4,5-трифторфенил)бутан-1 -ола.
Формула 116
Синтез 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазол-3ил}-4-(3,4,5-трифторфенил)бутилацетата.
Раствор №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 5-хлор-2(3,4,5-трифторфенил)пентановой кислоты (2,84 г) в оксихлориде фосфора (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Ацетат аммония (5,72 г) добавляли к раствору остатка в уксусной кислоте (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 12 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгоша!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=5:1) с получением 400 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; ш/ζ 526 [М++Н].
Синтез 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазол-3ил}-4-(3,4,5-трифторфенил)бутан-1 -ола.
Карбонат калия (210 мг) добавляли к раствору 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-4-(3,4,5-трифторфенил)бутилацетата (400 мг) в метаноле (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этилацетат и насыщенный раствор соли добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 325 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,54-1,66 (м, 2Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,33-2,43 (м, 1Н), 3,67-3,72 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,14 (дд, 1=8,4, 6,8 Гц, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,98-7,04 (м, 3Н), 7,13 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
- 118 016464
Примеры 95 и 96.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-карбонитрила и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-карбонитрила.
Формула 117
Синтез (Β)-Ν-(3 -циано-2-оксо-3-фенилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]акриламида.
Гидразин (1,2 г) добавляли к раствору этил 5-хлор-2-циано-2-фенилпентаноата (СА8 №. 52370-873, 1 г) в этаноле (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта гидразида 5-хлор-2циано-2-фенилпентановой кислоты.
ВОРС1 (1,43 г) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (973 мг) и ГРЕА (1,97 мл) в метиленхлориде (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор ранее полученного неочищенного продукта гидразида 5-хлор-2-циано-2-фенилпентановой кислоты в метиленхлориде (5 мл) добавляли по каплям к раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=4:1) с получением 300 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 456 [М+Н].
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,96-2,16 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,37-2,46 (м, 1Н), 2,64-2,74 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,83-3,88 (м, 2Н), 6,48 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,95 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,48 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7, 6 Гц, 2Н), 7,68 (ушир.с, 1Н), 9,42 (ушир.с, 1Н).
Синтез 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрила.
Раствор (Β)-Ν-(3 -циано-2-оксо-3-фенилпиперидин-1-ил)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]акриламида (300 мг) в оксихлориде фосфора (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Ацетат аммония (1,52 г) добавляли к раствору остатка в уксусной кислоте (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=4:1) с получением 58 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 437 [М++Н].
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,30-2,42 (м, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н), 2,68-2,76 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,30-4,38 (м, 2Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,07 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=1,6 Гц, 1Н),
7,17 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,28-7,32 (м, 2Н), 7,38-7,45 (м, 3Н), 7,58 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н).
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-карбонитрила и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-карбонитрила.
2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-карбонитрил в виде рацемата (82 мг), полученного повторением описанного выше способа, разделяли с помощью СШКАЬРАК™ производства Оа1се1 Сйет1са1 МизОтез,
ЬЙ. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин и положительным вращением плоскости поляризации света
- 119 016464 (20 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (24 мг, >99% ее).
Примеры 97 и 98.
Синтез (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-карбонитрила и (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8карбонитрила.
Синтез (Е)-Ы-[3 -циано-3 -(4-фторфенил)-2-оксопилеридин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]акриламида.
Гидразин (340 мг) добавляли к раствору этил 5-хлор-2-циано-2-(4-фторфенил)пентаноата (300 мг) в этаноле (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта гидразида 5-хлор-2циано-2-(4-фторфенил)пентановой кислоты.
ВОРС1 (270 мг) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (274 мг) и ГРЕА (0,37 мл) в метиленхлориде (4 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли по каплям к раствору раствор ранее полученного неочищенного продукта гидразида 5-хлор-2-циано-2-(4-фторфенил)пентановой кислоты в метиленхлориде (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат:гептан=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=4:1) с получением 74 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 474 [М++Н].
Синтез (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-карбонитрила и (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8карбонитрила.
Раствор (Е)-Ы-[3 -циано-3 -(4-фторфенил)-2-оксопиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]акриламида (74 мг) в оксихлориде фосфора (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Ацетат аммония (361 мг) добавляли к раствору остатка в уксусной кислоте (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 29 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Рацемат (54 мг), полученный повторением описанной выше стадии, разделяли с помощью СНЖАЬРАК™ АЭ-Н производства О;нсе1 СИет1са1 МикРтек, Ь!й. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (16 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 22 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (12 мг, >99% ее).
Характеристические значения (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-карбонитрила были следующими:
ЕМ-М^; т/ζ 455 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,13-2,20 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,32-2,48 (м, 2Н), 2,67-2,74 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,27-4,40 (м, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=16,0 Гц, 1Н),
7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
- 120 016464
Характеристические значения (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-карбонитрила были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 455 [М++Н].
1Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 2,13-2,20 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,32-2,48 (м, 2Н), 2,67-2,74 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,27-4,40 (м, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=16,0 Гц, 1Н),
7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Примеры 99 и 100.
Синтез (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-иламина и (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-иламина.
Синтез 8-азидо-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Метансульфоновую кислоту (0,3 мл) добавляли к раствору 8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола (45 мг), синтезированного способом в примерах 70 и 71, и азида натрия (66 мг) в ТЕА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом. Раствор добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: С11го1па1огех Ν4; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат) с получением 28 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 471 [М++Н].
1Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,17-2,29 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,20-4,33 (м, 2Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,10 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,4, 4,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Синтез (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-иламина и (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-иламина.
Индий (64 мг) добавляли к раствору 8-азидо-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (26 мг) и концентрированной хлороводородной кислоты (0,09 мл) в ТГФ (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сй^οта!ο^еx ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат) с получением 10 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат (10 мг) разделяли с помощью СШКАЬРАК™ 1А производства Эа1се1 Скеш1са1 1пйик!пек, Ь!й. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (2,4 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 23 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (2,4 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-иламина были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 445 [М++Н].
1Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 1,83-1,96 (м, 1Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,30-2,38 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,14-4,21 (м, 1Н), 4,26-4,35 (м, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,00 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=16,0 Гц, 1Н),
7,16 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,25 (м, 3Н), 7,55 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-иламина были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 445 [М++Н].
1Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 1,83-1,96 (м, 1Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,30-2,38 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,14-4,21 (м, 1Н), 4,26-4,35 (м, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,00 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=16,0 Гц, 1Н),
- 121 016464
7,16 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,25 (м, 3Н), 7,55 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н). Пример 101.
Синтез 2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 120
108 мг указанного в заголовке соединения получали из гидразида 5-хлор-2-(4фторфенил)пентановой кислоты (500 мг) и (Е)-3-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (502 мг) таким же способом, как в примерах 61 и 62. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-МЗ; т/ζ 418 [М+Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 4,25-4,36 (м, 3Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 7,02 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,8, 5,6 Гц, 2Н), 7,307,37 (м, 3Н), 7,46 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
Примеры 102 и 103.
Синтез (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола.
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 20 мг) добавляли к раствору 2-{(Е)-2-[3фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (100 мг) в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч при барботировании газообразным кислородом. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. 37 мг полученного рацемического неочищенного продукта указанного в заголовке соединения разделяли с помощью СШКАЬРЛК™ И производства Эа1се1 СНет1са1 Ыбивйгев, Ыб. (2 смх 25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (25 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 37 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (19 мг, >99% ее).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
ЕЗЕМЗ; т/ζ 434 [М+Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,92-2,05 (м, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,30-2,38 (м, 2Н), 4,20-4,31 (м, 2Н), 4,56 (ушир.с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,21 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 4Н), 7,42 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
ЕЗЕМЗ; т/ζ 434 [М+Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,92-2,05 (м, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,30-2,38 (м, 2Н), 4,20-4,31 (м, 2Н), 4,56 (ушир.с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,21 (ушир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 4Н), 7,42 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н).
- 122 016464
Пример 104.
Синтез 2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина.
Формула 122.
мг указанного в заголовке соединения получали из гидразида 5-хлор-2-(4-фторфенил)пентановой кислоты (525 мг) и (Е)-3-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (591 мг) таким же способом, как в примерах 68 и 69. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М^; т/ζ 448 [М+Н]. Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,31-2,40 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 4,25-4,37 (м, 3Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (дд, 1=8,4, 4,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
Примеры 105 и 106.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-8-ола.
Формула 123
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 17 мг) добавляли к раствору 2-{(Е)-2-[2фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (90 мг) в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин при барботировании газообразным кислородом. Этилацетат и насыщенный водный аммонийхлорид добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный рацематический неочищенный продукт указанного в заголовке соединения разделяли с помощью СШВАЬРАК™ АЭ-Н производства Эа1се1 Скетка1 Мик1пе5. Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (30 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 12 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (25 мг, >99% ее).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
ЕМ-М^; т/ζ 464 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,15-2,23 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,30-2,45 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,20-4,33 (м, 2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,12 (Д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
ЕМ-М^; т/ζ 464 [М+Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,15-2,23 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,30-2,45 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,20-4,33 (м, 2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н).
- 123 016464
Пример 107.
Синтез 2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина.
Формула 124
100 мг указанного в заголовке соединения получали из гидразида 5-хлор-2-(4фторфенил)пентановой кислоты (683 мг) и (2)-2-фтор-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (770 мг) таким же способом, как в примерах 57 и 58. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 448 [М+Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,16-2,26 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,31-2,41 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,29-4,37 (м, 3Н), 6,71 (д, 1=38,4 Гц, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,03 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н).
Примеры 108 и 109.
Синтез (-)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (+)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-8-ола.
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 18 мг) добавляли к раствору 2-{(Ζ)-1фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (98 мг) в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин при барботировании газообразным кислородом. Этилацетат и насыщенный водный аммонийхлорид добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный рацематический неочищенный продукт указанного в заголовке соединения разделяли с помощью СНIΚΑ^РΑК™ ЛЭ-Н производства Оа1се1 Сйет1са1 1пкиз!пез, Ык. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 9 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (22 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (19 мг, >99% ее).
Характеристические значения (-)-2-{ (Ζ)-1 -фтор-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
Е81-М8; т/ζ 464 [М+Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,96-2,07 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,32-2,48 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 4,23-4,33 (м, 2Н), 6,62 (д, 1=38,4 Гц, 1Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,00 (дд, 1=18,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Характеристические значения (+)-2-{ (Ζ)-1 -фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
Е81-М8; т/ζ 464 [М+Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,96-2,07 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,32-2,48 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 4,23-4,33 (м, 2Н), 6,62 (д, 1=38,4 Гц, 1Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,00 (дд, 1=18,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
- 124 016464
Примеры 110 и 111.
Синтез (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3.4.5трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин-8-ола и (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло [1.5-а]пиридин-8-ола.
Формула 126
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%. 4 мг) добавляли к раствору 2-{(Е)-2-[5метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-5.6.7.8тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридина (21 мг). синтезированного способом. описанным в примерах 59 и 60. в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин при барботировании газообразным кислородом. Этилацетат и насыщенный водный аммонийхлорид добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный рацематический неочищенный продукт указанного в заголовке соединения разделяли с помощью СНIКΑ^ΡΑК™ ΑΌ-Н производства Оа1се1 СНетка1 НбнЧпек. Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 7 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (3.7 мг. >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (3.2 мг. >99% ее).
Характеристические значения (-)-2-{ (Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3ил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин-8-ола были следующими:
ЕМ-М; т/ζ 483 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2.01-2.16 (м. 2Н). 2.28 (с. 3Н). 2.30-2.39 (м. 1Н). 2.40-2.53 (м. 1Н). 3.91 (с. 3Н). 4.19-4.28 (м. 1Н). 4.29-4.36 (м. 1Н). 7.00-7.05 (м. 3Н). 7.33 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.41 (д. 1=16.8 Гц. 1Н). 7.46 (ушир.с. 1Н). 8.02 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 8.28 (ушир.с. 1Н).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3ил]винил}-8-(3.4.5-трифторфенил)-5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло[1.5-а]пиридин-8-ола были следующими:
ЕМ-М; т/ζ 483 [М+Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2.01-2.16 (м. 2Н). 2.28 (с. 3Н). 2.30-2.39 (м. 1Н). 2.40-2.53 (м. 1Н). 3.91 (с. 3Н). 4.19-4.28 (м. 1Н). 4.29-4.36 (м. 1Н). 7.00-7.05 (м. 3Н). 7.33 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.41 (д. 1=16.8 Гц. 1Н). 7.46 (ушир.с. 1Н). 8.02 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 8.28 (ушир.с. 1Н).
Примеры 112 и 113.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3.4.5трифторфенил)-6.7-дигидро-5Н-пирроло[1.2-Ь][1.2.4]триазола и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3.4.5-трифторфенил)-6.7-дигидро-5Н-пирроло[1.2-Ь][1.2.4]триазола.
Формула 127
Синтез 4-хлор-2-(3.4.5-трифторфенил)масляной кислоты.
2.66 М раствор бутиллития в гексане (20 мл) добавляли к раствору 3.4.5-трифторфенилуксусной кислоты (5.00 г) в ТГФ (150 мл) в атмосфере азота при -78°С и реакционный раствор перемешивали при 78°С в течение 20 мин. Реакционный раствор еще перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем 1-бром-2хлорэтан (2.2 мл) добавляли при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Этилацетат и 1н. хлороводородную кислоту добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 4.54 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
- 125 016464
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,13-2,22 (м, 1Н), 2,45-2,54 (м, 1Н), 3,36 (ддд, 1=11,6, 8,4, 4,8 Гц, 1Н), 3,58 (ддд, 1=11,6, 6,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,94-7,02 (м, 2Н).
Синтез трет-бутил №-[4-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)бутирил]гидразинкарбоксилата.
Оксалилхлорид (0,63 мл) и ДМФА (1 капля) добавляли к раствору 4-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)масляной кислоты (1,17 г) в метиленхлориде (30 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 4-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)бутирилхлорида. Раствор 4-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)бутирилхлорида в ТГФ (5 мл) добавляли к раствору трет-бутилкарбазата (600 мг) и триэтиламина (3,1 мл) в ТГФ (20 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия, после чего его экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 1,35 г указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; ш/ζ 389 [М- + Ла].
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазола и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазола.
Раствор 4н. хлороводорода в этилацетате (20 мл) добавляли к трет-бутил №-[4-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)бутирил]гидразинкарбоксилату (1,35 г). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида гидразида 4-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)масляной кислоты (1,18 г). Раствор гидрохлорида гидразида 4-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)масляной кислоты (552 мг) и триэтиламина (0,95 мл) в этаноле (10 мл) добавляли к раствору дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акрилимидата (500 мг) и триэтиламина (1 мл) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 21 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: С11гота!огех Ν№ элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 131 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 452 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 2,61-2,72 (м, 1Н), 3,22-3,32 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 4,17-4,27 (м, 1Н), 4,30-4,48 (м, 1Н), 4,41 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,94-7,02 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,167,21 (м, 2Н), 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
Указанное в заголовке соединение в виде полученного выше рацемата (131 мг) разделяли с помощью СШВАЬРАК™ 1А производства Оа1се1 С1ет1са1 1пбик!пек, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 23 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (52 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 32 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (55 мг).
Примеры 114 и 115.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [1,2-Ь] [1,2,4]триазол-7-ола и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол-7ола.
Формула 128
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 9 мг) добавляли к раствору оптически активного соединения, полученного в примерах 112 и 113, с временем удерживания 23 мин и положительным вращением плоскости поляризации света, 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-1ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазола (50 мг), в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин при барботировании газообразным кислородом, после чего перемешивали при комнатной температуре в атмосфере кислорода в течение 1 ч. Раствор тиосульфата натрия добавляли к
- 126 016464 реакционному раствору, после чего реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 32 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М^; т/ζ 468 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,25 (с, 3Н), 2,86-2,95 (м, 1Н), 3,05-3,13 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 4,22-4,30 (м, 1Н), 4,36-4,44 (м, 1Н), 6,81-6,85 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Указанное в заголовке соединение в виде полученного выше рацемата (32 мг) разделяли с помощью СШКАЬСЕЬ™ О1-Н производства Иа1се1 СНет1са1 ШбизЬгез, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=4:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 21 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (14 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 32 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (14 мг).
Примеры 116 и 117.
Синтез (+)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Формула 129
Синтез 1-амино-3-(3,4-дифторфенил)пиперидин-2-она Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 0,48 г) добавляли к раствору метил (3,4-дифторфенил)ацетата (СА8 #210530-71-5, 2,04 г) в ДМФА (30 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. 1-Хлор-3-иодпропан (1,3 мл) добавляли к реакционному раствору при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Насыщенный раствор аммонийхлорида добавляли к реакционному раствору, после чего реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Моногидрат гидразина (5,5 г) добавляли к раствору полученного остатка в этаноле (50 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 7 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 1,42 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М^; т/ζ 227 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,84-2,06 (м, 3Н), 2,10-2,21 (м, 1Н), 3,53-3,71 (м, 3Н), 4,59 (ушир.с, 2Н), 6,89-6,95 (м, 1Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,06-7,26 (м, 1Н).
Синтез (Β)-Ν-[3-(3,4-дифторфенил)-2-оксопиперидин-1-ил]-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил] акриламида.
ШЕА (1,5 мл), 1-амино-3-(3, 4-дифторфенил)пиперидин-2-он (420 мг) и ВОРС1 (0,53 г) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (450 мг) в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Воду добавляли к реакционному раствору, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 572 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 467 [М++Н].
- 127 016464
Синтез (+)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Раствор (Е)-Ы-[3-(3,4-дифторфенил)-2-оксопиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]акриламида (572 мг) в оксихлориде фосфора (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Уксусную кислоту (5 мл) и ацетат аммония (4,7 г) добавляли к полученному остатку и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгоша!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 373 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М; ш/ζ 448 [М+Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,93-2,27 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,25-4,33 (м, 3Н), 6,87-6,94 (м, 2Н), 6,95-7,02 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,11-7,18 (м, 3Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Указанное в заголовке соединение в виде рацемата (16 мг) разделяли с помощью СНГКАЬРАК™ ТА производства Оаюе1 СЬешюа1 ЫбикТпек, Ыб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (7,6 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 23 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (7,7 мг).
Пример 118.
Синтез 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4,5,6,7тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидина.
Формула 130
Синтез 3-(4-фторфениламино)пропан-1 -ола.
4-Фторанилин (3,82 г) и тетрафторборат лития (3,32 г) добавляли к раствору оксетана (1,00 г) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору, после чего раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 2,37 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
ЕМ-М; ш/ζ 170 [М++Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,88 (тт, 1=6,4, 6,0 Гц, 2Н), 3,25 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,83 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,55-6,62 (м, 2Н), 6,86-6,93 (м, 2Н).
Синтез 1-амино-3 -(4-фторфенил)тетрагидропиримидин-2-она.
Тионилхлорид (5,3 мл) добавляли к раствору 3-(4-фторфениламино)пропан-1-ола (2,37 г) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Лед и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку, после чего раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл). Гептан (100 мл) добавляли к полученному экстракту и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан: этилацетат=1:1) с получением (3-хлорпропил)-(4-фторфенил)амина. Триэтиламин (5,4 мл) и фенилхлоркарбонат (1,9 мл) добавляли к раствору (3-хлорпропил)-(4-фторфенил)амина (2,40 г) в ТГФ (40 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Воду добавляли к реакционному раствору, после чего реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением фенил (3-хлорпропил)-(4-фторфенил)карбамата (3,93 г). Моногидрат гидразина (0,40 мл) добавляли к раствору фенил (3-хлорпропил)-(4-фторфенил)карбамата (500 мг) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, перемешивали при 60°С в течение 1 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч.
- 128 016464
Моногидрат гидразина (0,40 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку, после чего раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 265 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 210 [М++Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,15 (тт, 1=6,4, 5,6 Гц, 2Н), 3,58-3,67 (м, 4Н), 4,31 (ушир.с, 2Н), 6,98-7,05 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н).
Синтез (Е)-Н-[3 -(4-фторфенил)-2-оксотетрагидропиримидин-1 -ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил) фенил] акриламида.
1РЕА (0,51 мл), (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)фенил]акриловую кислоту (150 мг) и ВОРС1 (0,18 г) добавляли к раствору 1-амино-3-(4-фторфенил)тетрагидропиримидин-2-она (132 мг) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Воду добавляли к реакционному раствору, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетатметанол) с получением 261 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 450 [М+Н].
Синтез 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4,5,6,7тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидина.
Раствор (Е)-Н-[3 -(4-фторфенил)-2-оксотетрагидропиримидин-1 -ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]акриламида (261 мг) в оксихлориде фосфора (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Уксусную кислоту (2 мл) и ацетат аммония (2,2 г) добавляли к полученному остатку и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 179 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 431 [М+Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 2,37 (тт, 1=6,4, 5,6 Гц, 2Н), 3,83 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,23 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,07-7,18 (м, 4Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=16,4 Гц, 1Н) 7,47-7,54 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Примеры 119 и 120.
Синтез (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина и (-)-3 -{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.
Формула 131
Синтез 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}[1,3,4]оксадиазол-2-ил}1-фенилбутен-1-она.
1РЕА (2,5 мл) добавляли к суспензии гидразида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (500 мг) в метиленхлориде (12 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. 4-Бензоилмасляную кислоту (334 мг) и ВОРС1 (442 мг) добавляли к реакционному раствору при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением N'-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 5- 129 016464 оксо-5-фенилпентановой кислоты (692 мг). Имидазол (494 мг), тетрабромид углерода (2,36 г) и трифенилфосфин (559 мг) добавляли к суспензии №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акрилоил}гидразида 5-оксо-5-фенилпентановой кислоты (634 мг) в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 515 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 429 [М++Н].
Синтез (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина и (-)-3 -{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.
Боргидрид натрия (96 мг) добавляли к раствору 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1-фенилбутен-1-она (515 мг) в метаноле (10 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Триэтиламин (0,43 мл) и метансульфоновый хлорангидрид кислоты (0,12 мл) добавляли к раствору полученного остатка в метиленхлориде (10 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этилацетат добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Азид натрия (134 мг) добавляли к раствору полученного остатка в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Трифенилфосфин (405 мг) добавляли к смешанному раствору полученного остатка в ТГФ (10 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Воду (0,5 мл) добавляли к реакционному раствору и затем реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 4,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. ТГФ и толуол добавляли к остатку и раствор опять концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в уксусной кислоте (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сбгота(огсх ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 270 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 412 [М++Н].
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,83-1,95 (м, 2Н), 2,07-2,18 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,34-2,45 (м, 1Н), 3,00-3,12 (м, 1Н), 3,15-3,24 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 5,40 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,83-6,88 (м, 2Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30-7,41 (м, 3Н), 7,54 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н).
Указанное в заголовке соединение в виде рацемата (12 мг) разделяли с помощью СНГКАЬСЕЬ™ ОИ-Н производства Оа1сс1 Сбст1са1 1пби81пс8, б!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (4,6 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 20 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (4,7 мг).
- 130 016464
Пример 121.
Синтез 4-хлор-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазола.
Формула 132
Синтез (Е)-Ы-цианометил-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акриламида.
ЕЭС (4,48 г), НОВТ (3,14 г) и IРЕΑ (6,76 мл) последовательно добавляли к раствору (Е)-3-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (2 г) и аминоацетонитрилгидрохлорида (1,08 г) в ДМФА (25 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали через силикагелевую подушку (СНгоикЦогех ΝΉ). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали (система гептан-этилацетат-метанол) с получением 1,24 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СП;ОП) δ (м.д.): 2,24 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,29 (с, 2Н), 6,66 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н).
Синтез 4-хлор-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-1Н-имидазола.
Тетрахлорид углерода (0,326 мл) добавляли к раствору (Е)-Ы-цианометил-3-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (400 мг) и трифенилфосфина (888 мг) в ацетонитриле (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при 45°С в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгоикРогех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат) с получением 76 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 315 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 6,89 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,98-7,01 (м, 3Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н).
Пример 122.
Синтез 4-(4-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазола.
Формула 133
Синтез (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -Ы-[2-(4-метоксифенил)-2оксоэтил]акриламида.
ЕЭС (223 мг), НОВТ (157 мг) и IРЕΑ (0,337 мл) последовательно добавляли к раствору гидрохлорида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) и 2-амино-1-(4метоксифенил)этанона (ΕΑ8 №. 3883-94-1, 117 мг) в ДМФА (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгоикЦогех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат) с получением 104,7 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,77 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,84 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1=5,2, 2,8 Гц, 2Н), 7,16-7,27 (м, 3Н), 7,65 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1=5,2, 2,8 Гц, 1Н).
Синтез 4-(4-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазола.
Ацетат аммония (379 мг) добавляли к раствору (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-№[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]акриламида (100 мг) в уксусной кислоте (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили
- 131 016464 над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат:2-пропанол=20:1) с получением 15 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 6,90-7,03 (м, 6Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,69 (м, 2Н).
Пример 123.
Синтез 4-(3-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазола.
Формула 134
6,0 мг указанного в заголовке соединения получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) и гидрохлорида 2-амино-1-(3-метоксифенил)этанона (СА8 №. 24037-72-7, 117 мг) таким же способом, как в примере 122. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,82 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,05-7,09 (м, 3Н), 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 4Н), 7,39 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
Пример 124.
Синтез 4-(2-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазола.
Формула 135
23,8 мг указанного в заголовке соединения получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]акриловой кислоты (100 мг) и гидрохлорида 2-амино-1-(2-метоксифенил)этанона (СА8 №. 34589-97-4, 117 мг) таким же способом, как в примере 122. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 6,91 (с, 1Н), 6,99-7,12 (м, 5Н), 7,197,31 (м, 4Н), 7,59 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
Пример 125.
Синтез дитрифторацетата 4-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-1Н-имидазола.
Формула 136
Неочищенный продукт указанного в заголовке соединения получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (150 мг) и гидрохлорида 2-амино-1-(4хлорфенил)этанона (СА8 №. 5467-71-0, 144 мг) таким же способом, как в примере 33. Неочищенный продукт очищали ЖХ-МС с получением 3,5 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 391 [М++Н]. Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ (м.д.): 2,44 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 7,30 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,75-7,81 (м, 4Н), 7,97 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н).
Пример 126
Синтез 4-(4-бифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н имидазола.
Формула 137
6,6 мг указанного в заголовке соединения получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил] акриловой кислоты (150 мг) и гидрохлорида 2-амино-1-(4-бифенил)этанона (СА8 №. 71350- 132 016464
68-0, 173 мг) таким же способом, как в примере 33. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 433 [М++Н].
Пример 127.
Синтез дитрифторацетата ил)фенил]винил}-1Н-имидазола.
Формула 138
4-(4-пропил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-
Неочищенный продукт указанного в заголовке соединения получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (150 мг) и гидрохлорида 1-аминопентан-2-она (СА8 №. 41172-98-9, 88,2 мг) таким же способом, как в примере 33. Неочищенный продукт очищали ЖХ-МС с получением 1,7 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 323 [М++Н].
Примеры 128 и 129.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Формула 139
5-хлор-2-(4Рацемат трифторметоксифенил)пентановой кислоты (1,1 г) таким же способом, как в примерах 51 и 52. Полученный рацемат разделяли с помощью СНЖАЬРАК™ АЭ-Н производства Эа1се1 СЬеш^са1 МикШек, Ь!й. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 7,7 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (9,2 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 12,9 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (9,1 мг, >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 7,7 мин были следующими:
ЕМ-М^; ш/ζ 496 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,02-2,21 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,33-2,39 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,27-4,37 (м, 3Н), 6,90 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,12-7,22 (м, 7Н), 7,50 (д, 1=16,0 Гц, 1Н) 7,68 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 12,9 мин были следующими:
ЕМ-М^; ш/ζ 496 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,02-2,21 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,33-2,39 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,27-4,37 (м, 3Н), 6,90 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,12-7,22 (м, 7Н), 7,50 (д, 1=16,0 Гц, 1Н) 7,68 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Примеры 130 и 131.
Синтез (+)-2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-8-нафталин-1 -ил-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Формула 140
- 133 016464
Синтез Ν'-{ (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилоилгидразида 5-хлор-2нафталин-1-илпентановой кислоты.
ГРЕА (6,05 мл) и ВОРС1 (2,78 г) добавляли к раствору 5-хлор-2-нафталин-1-илпентановой кислоты (2,4 г), синтезированной способом, описанным в Те1гаНебгоп Ьейегв, 2003, νο1. 44, р. 365, и дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (2,4 г) в метиленхлориде (50 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Этилацетат и 1н. водную хлороводородную кислоту добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали последовательно 1н. раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат:метанол=20:1) и затем отверждали третбутилметиловым эфиром. После этого твердое вещество собирали фильтрованием с получением 2,2 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,72-1,81 (м, 1Н), 1,84-1,93 (м, 1Н), 2,14-2,22 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 3,46-3,57 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,36 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,60 (м, 5Н), 7,70 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,60 (ушир.с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н).
Синтез (+)-2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-8-нафталин-1 -ил-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Раствор №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоилгидразида 5-хлор-2нафталин-1-илпентановой кислоты (2,2 г) в оксихлориде фосфора (15 мл) перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Ацетат аммония (6,79 г) добавляли к раствору остатка в уксусной кислоте (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 15 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:3) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СНЖАВРАК™ И производства Эа1се1 СНетка1 Ыбивйгев, Ыб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 8,6 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (55,8 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10,8 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (51,4 мг, >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 8,6 мин были следующими:
ЕЗЕМЗ; т/ζ 462 [М+Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,04-2,28 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,40-2,47 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 4,24-4,31 (м, 1Н), 4,38-4,40 (м, 1Н), 5,20 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10,8 мин были следующими:
ЕЗЕМЗ; т/ζ 462 [М+Н].
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,04-2,28 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,40-2,47 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 4,24-4,31 (м, 1Н), 4,38-4,40 (м, 1Н), 5,20 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).
- 134 016464
Примеры 132 и 133.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола.
Формула 141
Рацемат указанного в заголовке соединения (83,8 мг) получали из 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина (120 мг) таким же способом, как в примерах 70 и 71. Рацемат разделяли с помощью СН1КАЕРАК™ АБН производства Ба1се1 Сйет1са1 1пби81пе8, Нб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 8,7 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (24,5 мг; >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10,7 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (18,8 мг; >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 8,7 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 458 [М++Н].
!Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,95-2,00 (м, 1Н), 2,20-2,26 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,28-2,36 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,22-4,27 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10,7 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 458 [М++Н].
!Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,95-2,00 (м, 1Н), 2,20-2,26 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,28-2,36 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,22-4,27 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н).
Примеры 134 и 135.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1с][1,4] оксазина.
Синтез трет-бутил №-[2-(2-хлорэтокси)-2-(4-трифторметоксифенил)ацетил]гидразинкарбоксилата.
Указанное в заголовке соединение (4,84 г) получали из 4-(трифторметокси)бензальдегида (5,3 г) таким же способом, как в примерах 77 и 78. Характеристические значения соединения были следующими:
!Н-ЯМР (СБС13) 6 (м.д.): 1,45 (с, 9Н), 3,68-2,71 (м, 2Н), 3,80-3,83 (м, 2Н), 4,94 (с, 1Н), 6,38 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,40 (ушир.с, 1Н).
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1с][1,4] оксазина.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (5 мл) добавляли к трет-бутил Ν'-[2-(2хлорэтокси)-2-(4-трифторметоксифенил)ацетил]гидразинкарбоксилату (438 мг).
Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Триэтиламин (0,5 мл) добавляли к раствору полученного остатка в этаноле (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (290 мг) и триэтиламина (0,613 мл) в этаноле (5 мл) добавляли по каплям к раствору и реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционный раствор возвращали к комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и воду добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раство
- 135 016464 ром бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:3) и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат:метанол=20:1) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СШКАЬРАК™ АЭ-Н производства Оа1се1 Сйет1са1 МизМез, ЬЙ. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10,4 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (68,5 мг, >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15,2 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (70,9 мг, >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 8,7 мин были следующими:
Е8КМ8; т/ζ 498 [М++Н].
!Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,14-4,20 (м, 1Н), 4,29-4,41 (м, 3Н), 5,94 (с, 1Н),
6,91 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 3Н), 7,51-7,56 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15,2 мин были следующими:
Е8КМ8; т/ζ 498 [М++Н].
!Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,14-4,20 (м, 1Н), 4,29-4,41 (м, 3Н), 5,94 (с, 1Н),
6,91 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 3Н), 7,51-7,56 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Примеры 136 и 137.
Синтез (-)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н- имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола.
Формула 143
Рацемат указанного в заголовке соединения (154 мг) получали из 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафталин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (124 мг) таким же способом, как в примерах 70 и 71. Рацемат разделяли с помощью СШКАЬСЕЬ™ ОЬ-Н производства Ьа1се1 Сйетйа1 МизМез, ЬЙ. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=8:2) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11,2 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (2,5 мг; >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (2,4 мг; >99% ее).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11,2 мин были следующими:
Е8КМ8; т/ζ 478 [М++Н].
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,95-2,00 (м, 1Н), 1,90-2,03 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,35-2,40 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 4,33-4,38 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,46 (м, 5Н), 7,70 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1-8,0 Гц, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин были следующими:
Е8КМ8; т/ζ 478 [М++Н].
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,95-2,00 (м, 1Н), 1,90-2,03 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,35-2,40 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 4,33-4,38 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,46 (м, 5Н), 7,70 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н).
- 136 016464
Примеры 138 и 139.
Синтез (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6-дигидро8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина и (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,43 триазоло[5,1-с][1,4] оксазина.
Формула 144
Рацемат указанного в заголовке соединения (65,5 мг) получали из 4-метилбензальдегида (4 г) таким же способом, как в примерах 77 и 78. Рацемат разделяли с помощью СШКАЬСЕЬ™ О1-Н производства Эа1се1 Скеш1са1 Шйикйгек, Ь!й. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 6,5 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (26,3 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 8,6 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (26,8 мг).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 6,5 мин были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 428 [М++Н].
1Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,09-4,15 (м, 1Н), 4,26-4,39 (м, 3Н),
5,90 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 8,6 мин были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 428 [М+Н].
1Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,09-4,15 (м, 1Н), 4,26-4,39 (м, 3Н),
5,90 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7, 69 (с, 1Н).
Примеры 140 и 141.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1с][1,4] оксазина.
Формула 145
Рацемат указанного в заголовке соединения (179,6 мг) получали из 2,4,6-трифторбензальдегида (3 г) таким же способом, как в примерах 77 и 78. Рацемат разделяли с помощью СШКАЬРАК™ ΆΌ-Н производства Эа1се1 Скешка1 1пйик!пе5, Ь!й. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 4,4 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (30,4 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 5,8 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (32,3 мг).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 4,4 мин были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 468 [М++Н].
1Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,10-4,19 (м, 1Н), 4,28-4,32 (м, 1Н), 4,38-4,45 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,72 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 5,8 мин были следующими:
Е31-М3; ш/ζ 468 [М+Н].
1Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,10-4,19 (м, 1Н), 4,28-4,32 (м, 1Н), 4,38-4,45 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,72 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1-1,2 Гц, 1Н).
- 137 016464
Примеры 142 и 143.
Синтез (+)-8-(4-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина и (-)-8-(4-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина.
Формула 146
Рацемат указанного в заголовке соединения (352,2 мг) получали из 4-бромбензальдегида (6 г) таким же способом, как в примерах 77 и 78. Рацемат разделяли с помощью СШВАЬРАК™ ΛΌ-Н производства Ьа1се1 Скет1са1 Мийпек, ЬЙ. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10,9 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (6,2 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15,7 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (4,8 мг).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10, 9 мин были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,13-4,19 (м, 1Н), 4,29-4,38 (м, 3Н), 5,89 (с, 1Н),
6,91 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15,7 мин были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,29 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,13-4,19 (м, 1Н), 4,29-4,38 (м, 3Н), 5,89 (с, 1Н),
6,91 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1-8,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н).
Примеры 144 и 145.
Синтез (+)-8-(6-хлорпиридин-3 -ил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина и (-)-8-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина.
Формула 147
Синтез 5-[бис -(2-хлорэтокси)метил]-2-хлорпиридина.
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (268 мг) добавляли к раствору 6-хлорпиридин-3карбоксиальдегида (2 г) и 2-хлорэтанола (9,45 мл) в толуоле (100 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч, используя дефлегмационную трубку Дина-Старка. Реакционный раствор возвращали к комнатной температуре и затем растворитель выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан :этилацетат=10:1) с получением 3,07 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 3,68 (т, 1=5,6 Гц, 4Н), 3,81 (т, 1=5,6 Гц, 4Н), 5,75 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Синтез (2-хлорэтокси)-(6-хлорпиридин-3 -ил)ацетонитрила.
Триметилсилилцианид (1,88 мл) и тетрацианоэтилен (240 мг) добавляли к раствору 5-[бис-(2хлорэтокси)метил]-2-хлорпиридина (2,67 г) в ацетонитриле (50 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этилацетат добавляли к полученному остатку. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=8:1) с получением 2,04 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
- 138 016464
Ή-ЯМР (С0С1з) δ (м.д.): 3.72 (дд. 1=5.6. 5.2 Гц. 2Н). 3.90 (дт. 1=10.4. 5.6 Гц. 1Н). 4.09 (дт. 1=10.4. 5.2 Гц. 1Н). 5.40 (с. 1Н). 7.44 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.84 (дд. 1=8.0. 2.0 Гц. 1Н). 8.53 (д. 1=2.0 Гц. 1Н).
Синтез (2-хлорэтокси)-(6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты 5н. раствор хлороводородной кислоты (5 мл) добавляли к раствору (2-хлорэтокси)-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетонитрила (1.3 г) в ТГФ (5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 130°С в течение 2 ч с использованием микроволнового реактора. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем 5н. раствор гидроксида натрия (10 мл) и диэтиловый эфир добавляли к реакционному раствору и водный слой отделяли. 5н. раствор хлороводородной кислоты (5 мл) добавляли к полученному водному слою. чтобы опять сделать реакционный раствор нейтральным. после чего его экстрагировали метиленхлоридом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 565.1 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 250 [М+Н].
Синтез трет-бутил №-[2-(2-хлорэтокси)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетил]гидразинкарбоксилата.
НОВТ (681 мг). IΡЕΑ (1.98 мл) и ЕЭС (966 мг) последовательно добавляли к раствору (2хлорэтокси)-(6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты (630 мг) и трет-бутилкарбазата (400 мг) в ДМФА (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли. сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:2) с получением 666 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕММС; т/ζ 386 [М+Н].
Синтез (+)-8-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6-дигидро-8Н-[1.2.4]триазоло[5.1-с][1.4]оксазина и (-)-8-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6-дигидро-8Н-[1.2.4]триазоло[5.1-с][1.4]оксазина.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (10 мл) добавляли к трет-бутил Ν'-[2-(2хлорэтокси)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)ацетил]гидразинкарбоксилату (666 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Триэтиламин (1.03 мл) добавляли к раствору полученного остатка в этаноле (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор дигидрохлорида этил (Е)-3[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (530 мг) и триэтиламина (1.03 мл) в этаноле (15 мл) добавляли по каплям к полученному раствору и реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционный раствор возвращали к комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и воду добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат) и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат:метанол=20:1) с получением рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат разделяли с помощью СНIКΑ^ΡΑК™ ΑΌ-Н производства Оа1се1 СНет1са1 Шбикйек. Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15.5 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (10.5 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 22.3 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (8.2 мг).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15.5 мин были следующими:
ЕМ-М; т/ζ 449 [М+Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2.30 (с. 3Н). 3.88 (с. 3Н). 4.17-4.24 (м. 1Н). 4.31-4.44 (м. 3Н). 5.94 (с. 1Н).
6.92 (д. 1=1.2 Гц. 1Н). 7.05 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 7.15-7.18 (м. 2Н). 7.23 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.38 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.53 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 7.70 (д. 1=1.2 Гц. 1Н). 7.80 (дд. 1=8.8. 2.0 Гц. 1Н). 8.60 (д. 1=2.0 Гц. 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 22.3 мин были следующими:
ЕМ-М; т/ζ 449 [М+Н].
Ή-ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 2.30 (с. 3Н). 3.88 (с. 3Н). 4.17-4.24 (м. 1Н). 4.31-4.44 (м. 3Н). 5.94 (с. 1Н).
6.92 (д. 1=1.2 Гц. 1Н). 7.05 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 7.15-7.18 (м. 2Н). 7.23 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.38 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.53 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 7.70 (д. 1=1.2 Гц. 1Н). 7.80 (дд. 1=8.8. 2.0 Гц. 1Н). 8.60 (д. 1=2.0 Гц. 1Н).
- 139 016464
Примеры 146 и 147.
Синтез (+)-4-(2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрила и (-)-4-(2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрила.
Формула 148
Цианид цинка (26,2 мг) и тетракистрифенилфосфинпалладий (11,7 мг) добавляли к раствору 8-(4бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазина (100 мг) в ДМФА (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при 130°С в течение 30 мин с использованием микроволнового реактора. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: этилацетат) с получением рацемата указанного в заголовке соединения (22,5 мг). Полученный рацемат разделяли с помощью СНIΚΑ^РΑΚ™ 1Л производства О;псе1 Сйет1са1 1пкиз!пез, Ь1к. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11,5 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (10,1 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 16,1 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (9,4 мг).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11,5 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 439 [М++Н].
Ή-ЯМР (СЦС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,17-4,24 (м, 1Н), 4,31-4,40 (м, 3Н), 5,96 (с, 1Н),
6,91 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,15-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,667,73 (м, 5Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 16,1 мин были следующими:
Е81-М8; т/ζ 439 [М++Н].
Ή-ЯМР (СЦС13) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,17-4,24 (м, 1Н), 4,31-4,40 (м, 3Н), 5,96 (с, 1Н),
6,91 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,15-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,667,73 (м, 5Н).
Примеры 148 и 149.
Синтез (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 149
Синтез 5-хлор-2-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Раствор 4-хлорфенилуксусной кислоты (1 г) в ТГФ (30 мл) перемешивали при -78°С в течение 20 мин. н-Бутиллитий (2,66 М раствор в гексане, 4,41 мл) добавляли к раствору и реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. После этого реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, 1-бром-3-хлорпропан (0,638 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого этилацетат и 1н. водный раствор 2хлороводородной кислоты добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,55 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,62-2,00 (м, 3Н), 2,14-2,32 (м, 1Н), 3,46-3,59 (м, 3Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
- 140 016464
Синтез Ν'-{ (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида 5-хлор-2-(4хлорфенил)пентановой кислоты.
ШЕА (6,02 мл) и ВОРС1 (1,79 г) добавляли к раствору 5-хлор-2-(4-хлорфенил)пентановой кислоты (1,55 г) и гидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (2,03 г) в метиленхлориде (80 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Дихлорметан и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 4,67 г указанного в заголовке соединения в неочищенном состоянии. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 501 [М+Н].
Синтез 2-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил }-[1,3,4] оксадиазола.
Раствор 5-хлор-2-(4-хлорфенил)пентановой кислоты №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]акрилоил}гидразида (4,67 г) в оксихлориде фосфора (15 мл) перемешивали при 120°С в течение 3,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат) с получением 1,90 г указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 483 [М+Н].
Синтез (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Раствор 2-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)бутил] -5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-[1,3,4]оксадиазола (1,9 г) и ацетата аммония (9,06 г) в уксусной кислоте (12 мл) перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем уксусную кислоту выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 654 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат (200 мг) разделяли с помощью СШКАЬРАК™ ΣΆ производства Иа1се1 СЬет1са1 Шбизйез, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:ТГФ=3:7) с получением не совсем очищенного продукта (61,1 мг)указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 10 мин и положительным вращением плоскости поляризации света и не совсем очищенного продукта указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света. Не совсем очищенный продукт указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин еще очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 34,5 мг указанного в заголовке оптически активного соединения с отрицательным вращением плоскости поляризации света.
Характеристические значения (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,97-2,24 (м, 3Н), 2,28-2,40 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,23-4,34 (м, 3Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, Σ=8,4 Гц, 2Н), 7,11-7,16 (м, 2Н), 7,21 (ушир.д, Σ=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, Σ=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, Σ=0,8 Гц, 1Н).
Примеры 150 и 151.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7, 8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Формула 150
- 141 016464
Синтез 5-хлор-2-п-толилпентановой кислоты.
Раствор п-толилуксусной кислоты (1 г) в ТГФ (30 мл) перемешивали при -78°С в течение 30 мин. н-Бутиллитий (2,66 М раствор в гексане, 5,01 мл) добавляли к раствору и реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. После этого реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, 1-бром-3-хлорпропан (0,725 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого этилацетат и 1н. водную хлороводородную кислоту добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,53 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соответствовали известным значениям (СА8 #2856-76-0).
Синтез трет-бутил №-(5-хлор-2-п-толилпентаноил)гидразинкарбоксилата.
ФЕА (4,04 мл), НОВ! (1,82 г) и ЕЭС (2,59 г) добавляли к раствору 5-хлор-2-п-толилпентановой кислоты (1,53 г) и трет-бутилкарбазата (1,07 г) в ДМФА (25 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептанэтилацетат) с получением 1,77 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,42 (с, 9Н), 1,55-2,06 (м, 3Н), 2,11-2,45 (м, 4Н), 3,36-3,56 (м, 3Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,94 (ушир.с, 1Н).
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-л-толил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (10 мл) добавляли к трет-бутил №-(5-хлор-2-птолилпентаноил)гидразинкарбоксилату (600 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-п-толилпентановой кислоты. Раствор гидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (2,03 г) и триэтиламина (1 мл) в этаноле (8 мл) добавляли к раствору полученного неочищенного продукта 2гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-п-толилпентановой кислоты и триэтиламина (0,87 мл) в этаноле (8 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 19,5 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгоша!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) и еще очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 221 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат (100 мг) разделяли с помощью СШКАЬРАК™ АЭ-Н производства Эа1се1 СЬеш1са1 Ыбикйгек, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 17 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (48,6 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 23 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (48 мг).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) фенил] винил }8-л-толил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,00-2,40 (м, 10Н), 3,85 (с, 3Н), 4,21-4,35 (м, 3Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,10-7,18 (м, 4Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}8-п-толил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 2,00-2,40 (м, 10Н), 3,85 (с, 3Н), 4,21-4,35 (м, 3Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,10-7,18 (м, 4Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Примеры 152 и 153.
Синтез (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола.
- 142 016464
Формула 151
Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 36 мг) добавляли к раствору 8-(4хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (200 мг), синтезированного способом, описанным в примере 148 и 149, в ДМФА (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч при барботировании кислородом. Пентагидрид тиосульфата натрия добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут. Этилацетат и насыщенный раствор аммонийхлорида добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Рацемат разделяли с помощью СШКАЬРАК™ 1А производства Оа1сс1 Сбст1са1 1пби8кгс8, б!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением не совсем очищенного продукта указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин и положительным вращением плоскости поляризации света и не совсем очищенного продукта указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 19 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света. Соответственные не совсем очищенные продукты еще очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 51,4 мг указанного в заголовке оптически активного соединения с положительным вращением плоскости поляризации света и 49,8 мг указанного в заголовке оптически активного соединения с отрицательным вращением плоскости поляризации света.
Характеристические значения (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,93-2,06 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,24-2,48 (м, 5Н), 3,78 (с, 3Н), 4,16-4,35 (м, 2Н), 6,86-6,93 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,34 (м, 4Н), 7,42 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Характеристические значения (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,93-2,06 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,24-2,48 (м, 5Н), 3,78 (с, 3Н), 4,16-4,35 (м, 2Н), 6,86-6,93 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,34 (м, 4Н), 7,42 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Примеры 154 и 155.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола.
Формула 152
Указанное в заголовке соединение в виде рацемата получали из 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (121 мг) таким же способом, как в примерах 152 и 153. Рацемат разделяли с помощью СШКАЬРАК™ АЭ-Н производства Оа1сс1 Сбст1са1 1пби81пс8, Нб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (34,2 мг; >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 20 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (36,6 мг).
Характеристические значения (+)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил) фенил] винил }8-п-толил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
!Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,91-2,05 (м, 1Н), 2,16-2,40 (м, 9Н), 3,81 (с, 3Н), 4,24 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 6,98-7,23 (м, 8Н), 7,47 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Характеристические значения (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}8-п-толил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ола были следующими:
- 143 016464
Е81-М8; ш/ζ 442 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,91-2,05 (м, 1Н), 2,16-2,40 (м, 9Н), 3,81 (с, 3Н), 4,24 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 6,98-7,23 (м, 8Н), 7,47 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Примеры 156 и 157.
Синтез (+)-4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрила и (-)-4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрила.
Формула 153
357,4 мг рацемата указанного в заголовке соединения получали из 4-цианофенилуксусной кислоты (1 г) таким же способом, как в примерах 150 и 151. Полученный рацемат (154 мг) разделяли с помощью СШВАЬРАК™ 1В производства Оа1се1 СНет1са1 1пбик!пек, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 27 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (81,3 мг; >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 41 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (76,5 мг; 93% ее).
Характеристические значения (+)-4-{2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрила были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 437 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,97-2,34 (м, 6Н), 2,35-2,47 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,30 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,38 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7, 71 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-4-{2-{ (Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрила были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 437 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,97-2,34 (м, 6Н), 2,35-2,47 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,30 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,38 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,71 (ушир.с, 1Н).
Примеры 158 и 159.
Синтез (+)-4-{8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрила и (-)-4-{8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8ил}бензонитрила.
Формула 154
Указанное в заголовке соединение в виде рацемата получали из 4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрила (203,4 мг) таким же способом, как в примерах 152 и 153. Полученный рацемат разделяли с помощью СШВАЬРАК™ 1А производства Оа1се1 Сйеш1са1 1пбик!пек, Ь!б. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 14 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (75,1 мг; >99% ее) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 22 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (72,5 мг; >99% ее).
Характеристические значения (+)-4-{ 8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрила были следующими:
Е81-М8; ш/ζ 453 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,96-2,23 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,31-2,44 (м, 1Н), 2,47-2,64 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 4,17-4,39 (м, 2Н), 6,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,96 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,69 (ушир.с, 1Н).
Характеристические значения (-)-4-{ 8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1
- 144 016464 ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрила были следующими:
Е81-М8; т/ζ 453 [М++Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,96-2,23 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,31-2,44 (м, 1Н), 2,47-2,64 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 4,17-4,39 (м, 2Н), 6,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,96 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,69 (ушир.с, 1Н).
Пример 160.
Синтез {4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}фенил}диметиламина.
Формула 155
Синтез метил (4-диметиламинофенил)ацетата.
Иодметан (0,382 мл) и карбонат калия (848 мг) добавляли к раствору (4-диметиламинофенил)уксусной кислоты (1 г) в ДМФА (10 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 71 ч. После этого этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 468 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,92 (с, 6Н), 3,52 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 6,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Синтез метил 5-хлор-2-(4-диметиламинофенил)пентаноата.
Раствор диизопропиламина (0,391 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при -30°С в течение 30 мин. нБутиллитий (2,66 М раствор в гексане, 1 мл) добавляли к раствору и реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. После этого реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем раствор метил (4-диметиламинофенил)ацетата (468 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к полученному раствору и реакционный раствор перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли 1-бром-3-хлорпропан при -78°С и реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 42 ч при постепенном нагревании раствора до комнатной температуры. После этого этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан+этилацетат) с получением 174,7 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 270 [М++Н].
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1,62-1,81 (м, 2Н), 1,83-1,98 (м, 1Н), 2,09-2,22 (м, 1Н), 2,93 (с, 6Н), 3,42-3,56 (м, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 6,69 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Синтез 5-хлор-2-(4-диметиламинофенил)пентановой кислоты.
5н. раствор гидроксида натрия (0,5 мл) добавляли к раствору метил 5-хлор-2-(4диметиламинофенил)пентаноата (175 мг) в метаноле (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 23,5 ч. После этого 1н. водную хлороводородную кислоту (2,5 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 317 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 256 [М+Н].
Синтез трет-бутил №-[5-хлор-2-(4-диметиламинофенил)пентаноил]гидразинкарбоксилата.
1РЕА (0,555 мл), НОВ! (175 мг) и ЕЭС (249 мг) добавляли к раствору 5-хлор-2-(4диметиламинофенил)пентановой кислоты (317 мг) и трет-бутилкарбазата (103 мг) в ДМФА (2,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гептан+этилацетат) с получением 106,9 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 370 [М+Н].
- 145 016464
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,44 (с, 9Н), 1,58-1,84 (м, 2Н), 1,87-2,00 (м, 1Н), 2,20-2,33 (м, 1Н), 2,94 (с, 6Н), 3,33 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,43-3,57 (м, 2Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 6,70 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,24 (ушир.с, 1Н).
Синтез {4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}фенил}диметиламина.
Раствор 4н. хлороводородной кислоты в этилацетате (2,64 мл) добавляли к трет-бутил №-[5-хлор-2(4-диметиламинофенил)пентаноил]гидразинкарбоксилату (106,9 мг) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(4-диметиламинофенил)пентановой кислоты. Раствор гидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (77,6 мг) и триэтиламина (0,16 мл) в этаноле (1,25 мл) добавляли к раствору полученного гидрохлорида гидразида 5-хлор-2-(4-диметиламинофенил)пентановой кислоты и триэтиламина (0,291 мл) в этаноле (1,25 мл) и реакционный раствор перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 22 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем выпаривали из реакционного раствора при пониженном давлении растворитель. Этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: гептан:этилацетат=1:1^этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) и еще очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: этилацетат^этилацетат:метанол=9:1) с получением 26,6 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 455 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,70-2,36 (м, 7Н), 2,93 (с, 6Н), 3,85 (с, 3Н), 4,18-4,34 (м, 3Н), 6,71 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н).
Примеры 161 и 162.
Синтез (8)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина и (К)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-5,6,7, 8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридина.
Формула 156
Синтез 2-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил }[1,3,4] оксадиазола.
1РЕА (2,5 мл), 5-хлор-2-(4-хлорфенил)пентановую кислоту (430 мг) и ВОРС1 (0,44 г) добавляли к суспензии дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метилимидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (500 мг) в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Воду добавляли к реакционному раствору, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в оксихлориде фосфора (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СЬгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 366 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е81-МС; т/ζ 483 [М++Н].
Синтез (8)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина и (К)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина.
Азид натрия (0,15 г) добавляли к раствору 2-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)бутил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}[1,3,4] оксадиазола (366 мг) в ДМСО (10 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия
- 146 016464 добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Трифенилфосфин (0,30 г) добавляли к смешанному раствору полученного остатка в ТГФ (10 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. ТГФ и толуол добавляли к остатку и раствор опять концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 1,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгоикРогех Ν4; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 240 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 446 [М++Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,97-2,12 (м, 2Н), 2,13-2,23 (м, 1Н), 2,28-2,37 (м, 1Н), 2,31 (д, 1=0,8 Гц, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,08-4,18 (м, 2Н), 4,40 (дд, 1=7,6, 5,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=1,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,17 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,21-7,33 (м, 4Н), 7,74 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Указанное в заголовке соединение в виде рацемата (13 мг) разделяли с помощью ΟΠΙΚΑΓΡΑΚ™ 1В производства Паке1 СЬетка1 ШбиДпек, Нб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 11 мин (5,2 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 15 мин (5,3 мг).
Примеры 163 и 164.
Синтез (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина и (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.
Формула 157
489 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата получали из дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (1,00 г) и 5-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)пентановой кислоты (0,93 г) таким же способом, как в примерах 161 и 162. Характеристические значения соединения были следующими:
Е81-М8; т/ζ 466 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,95-2,25 (м, 3Н), 2,28-2,39 (м, 1Н), 2,31 (д, 1=0,8 Гц, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,064,20 (м, 2Н), 4,35 (дд, 1=8,4, 5,6 Гц, 1Н), 6,83-6,90 (м, 2Н), 6,88 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=1,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=16,4 Гц, 1Н).
Указанное в заголовке соединение в виде рацемата (10 мг) разделяли с помощью ^^ΑΤΡΑΚτ™ 1В производства Паке1 СЬетка1 ШбиДпек, Нб. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 19 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (4,5 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 24 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (4,6 мг).
Примеры 165 и 166.
Синтез (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазола и (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазола.
Формула 158
Г Р
Синтез Ν'-{ (Е)-3 -[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]акрилоил}гидразида 4-хлор-2- 147 016464 (3,4,5-трифторфенил)масляной кислоты.
Оксалилхлорид (0,39 мл) и ДМФА (1 капля) добавляли к раствору 4-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)масляной кислоты (730 мг) в метиленхлориде (20 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением хлорангидрида 4-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)масляной кислоты. Триэтиламин (4,1 мл), метиленхлорид (20 мл) и ДМФА (5 мл) добавляли к суспензии дигидрохлорида гидразида (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (1,00 г) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор полученного выше хлорангидрида 4-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)масляной кислоты в ТГФ (5 мл) добавляли к реакционному раствору при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия, после чего реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех ИН; элюирующий растворитель: система этилацетат-метанол) с получением указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 507 [М++Н].
Синтез 2-[3 -хлор-1 -(3,4,5-трифторфенил)пропил] -5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил] винил}[1,3,4] оксадиазола.
Раствор полученного выше №-{(Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилоил}гидразида 4-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)масляной кислоты в оксихлориде фосфора (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕМ-МС; т/ζ 489 [М++Н].
Синтез (8)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,1-с][1,2,4]триазола и (К)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазола.
Азид натрия (0,27 г) добавляли к раствору полученного выше 2-[3-хлор-1-(3,4,5трифторфенил)пропил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}[1,3,4]оксадиазола в ДМСО (15 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 9 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем из диэтилового эфира и гептана. Трифенилфосфин (0,36 г) добавляли к смешанному раствору полученного твердого вещества в ТГФ (10 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. ТГФ и толуол добавляли к остатку и раствор опять концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетатметанол) с получением 166 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8РМ8; ш/ζ 452 [М++Н].
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,31 (д, 1=1,2 Гц, 3Н), 2,75-2,86 (м, 1Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,27-4,35 (м, 1Н), 4,50 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=1,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Указанное в заголовке соединение в виде рацемата (12 мг) разделяли с помощью СНЖАЬРАК™ ΣΒ производства Оаке1 СЬеш^са1 МикРтек, Ь!й. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 21 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (5,4 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 26 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (5,5 мг).
- 148 016464
Примеры 167 и 168.
Синтез (З)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепина и (К)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепина.
Формула 159
Синтез 2-[5-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)пентил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил] винил}[1,3,4] оксадиазола.
Раствор 4н. хлороводорода в этилацетате (30 мл) добавляли к трет-бутил №-[6-хлор-2-(3,4,5трифторфенил)гексаноил]гидразинкарбоксилату, синтезированному способом, описанным в примерах 112 и 113 (ЕЗЕМС; т/ζ 417 [М+№], 2,08 г). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида гидразида 6-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)гексановой кислоты (1,81 г). ФЕА (1,5 мл), (Е)-3-[3-метокси-4(4-метилимидазол-1-ил)фенил]акриловую кислоту (450 мг) и ВОРС1 (0,53 г) добавляли к раствору гидрохлорида гидразида 6-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)гексановой кислоты (612 мг) в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Воду добавляли к реакционному раствору, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в оксихлориде фосфора (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 430 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
ЕЗЕМС; т/ζ 517 [М+Н].
Синтез (З)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепина и (К)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепина.
Азид натрия (0,16 г) добавляли к раствору 2-[5-хлор-1-(3,4,5-трифторфенил)пентил]-5-{(Е)-2-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}[1,3,4]оксадиазола (430 мг) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Трифенилфосфин (0,33 г) добавляли к смешанному раствору полученного остатка в ТГФ (10 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. ТГФ и толуол добавляли к остатку и раствор опять концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 18 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгота1огех ИН; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 168 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата, который был смесью побочных продуктов. Полученное указанное в заголовке соединение в виде рацемата (30 мг) разделяли с помощью СШКАТРЛК™ ΣΒ производства Эа1се1 СНет1са1 Ыбивйгев, Ыб. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=4:1) и затем с помощью СШКЛЬРАК™ И производства Эа1се1 СНетка1 Ыбивйгев, Ыб. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=1:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 20 мин (4,0 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удержи
- 149 016464 вания 23 мин (3,4 мг). Характеристические значения соединений были следующими:
Е81-М8; т/ζ 480 [М++Н].
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 1,81-2,15 (м, 5Н), 2,23-2,35 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 3,87-3,98 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 4,03-4,13 (м, 1Н), 4,49 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,78-6,87 (м, 3Н), 6,95 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,77 (д, 1=16,0 Гц, 1Н).
Примеры 169 и 170.
Синтез (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепина и (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5а]азепина.
Формула 160
Раствор гидрохлорида гидразида 6-хлор-2-(3,4,5-трифторфенил)гексановой кислоты (511 мг) и триэтиламина (0,65 мл) в этаноле (7 мл) добавляли к раствору дигидрохлорида этил (Е)-3-[3-метокси-4-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (425 мг) и триэтиламина (1 мл) в этаноле (7 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Диоксан (15 мл) и 1РЕА (2 мл) добавляли к полученному остатку и реакционный раствор перемешивали при 110°С в течение 44 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Воду добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 48 мг) добавляли к раствору полученного остатка в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Гидрид натрия (содержащий минеральное масло при 40%, 100 мг) добавляли к реакционному раствору при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор аммонийхлорида добавляли к реакционному раствору при 0°С, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Скготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол) с получением 63 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемата, который был смесью побочных продуктов. Полученное указанное в заголовке соединение в виде рацемата (63 мг) разделяли с помощью СШВАЬРАК™ ΙΒ производства Ьа1се1 Сйет1са1 Ийи^пе^ ЬЙ. (2 смх25 см; подвижная фаза: гексан:этанол=4:1) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 22 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (12 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 41 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (13 мг). Характеристические значения соединений были следующими:
Е81-М8; т/ζ 480 [М+Н].
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1,84-1,98 (м, 4Н), 2,05-2,12 (м, 1Н), 2,16-2,27 (м, 1Н), 2,29 (д, 1=0,8 Гц, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,28-4,41 (м, 2Н), 6,75-6,84 (м, 2Н), 6,89-6,93 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Пример 171.
Синтез 3 -(4-фторфенил)-8-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.
Формула 161
У
Синтез 2-{4-хлор-1-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-(Е)-метилиден}бутил}-5(4-фторфенил)[1,3,4] оксадиазола.
1РЕА (1,2 мл), ЕЬС (0,89 г) и НОВТ (0,62 г) добавляли к суспензии соли трифторуксусной кислоты 5-хлор-2-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}валериановой кислоты (1,30 г) и 4-фторбензгидразида (0,37 г) в ДМФА (25 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Органический слой про
- 150 016464 мывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в оксихлориде фосфора (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 376 мг указанного в заголовке соединения. Характеристическое значение соединения было следующим:
Е8ЬМС; т/ζ 453 [М++Н].
Синтез 3 -(4-фторфенил)-8-{1-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -(Е)-метилиден}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.
Азид натрия (0,15 г) добавляли к раствору 2-{4-хлор-1-{1-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]-(Е)-метилиден}бутил}-5-(4-фторфенил)[1,3,4]оксадиазола (366 мг) в ДМСО (10 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры. Затем этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционному раствору и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Трифенилфосфин (0,33 г) добавляли к смешанному раствору полученного остатка в ТГФ (10 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. ТГФ и толуол добавляли к остатку и раствор опять концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 1,5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, после чего реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйготайгех Ν4; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат, затем система этилацетат-метанол), отверждали смесью этилацетата и гексана и отделяли фильтрованием с получением 188 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Е8ЬМ8; т/ζ 416 [М++Н].
1 Н-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,05-2,13 (м, 2Н), 2,31 (д, 1=0,8 Гц, 3Н), 2,96-3,02 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,104,16 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,06-7,12 (м, 2Н), 7,18-7,29 (м, 3Н), 7,68-7,75 (м, 3Н), 7,97 (ушир.с, 1Н).
Примеры 172 и 173.
Синтез (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина.
Синтез гидразида 5-хлор-2-фенилпентановой кислоты.
Раствор метилфенилацетата (2,0 г) в ДМФА (5 мл) добавляли к раствору гидрида натрия (содержащего минеральное масло при 40%, 590 мг) в ДМФА (20 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали в течение 10 мин, потом перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего опять охлаждали льдом. Раствор 1-хлор-3-иодпропана (2,99 г) в ДМФА (5 мл) добавляли к реакционной смеси и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта метил 5-хлор-2-фенилпентаноата. Моногидрат гидразина (8 мл) добавляли к раствору полученного неочищенного метил 5-хлор-2-фенилпентаноата (3,279 г) в этаноле (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюи
- 151 016464 рующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 730 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
1Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,60-2,45 (м, 6Н), 3,45-3,59 (м, 2Н), 4,53 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 8,10 (ушир.с, 1Н).
Синтез (В)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (3)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.
мг рацемата указанного в заголовке соединения получали из дигидрохлорида этил (Е)-3-[3метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акрилимидата (250 мг) и гидразида 5-хлор-2фенилпентановой кислоты (206 мг) таким же способом, как в примерах 150 и 151. Полученный рацемат разделяли с помощью СШКАЬРАК™ АЭ-Н производства Эа1се1 Скеш1са1 Шйикйгек, Ь!й. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол, скорость потока: 10 мл/мин) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 21 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (11 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 25 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (12 мг).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 21 мин были следующими:
1Н-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,06-2,12 (м, 2Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,33-2,40 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,21-4,37 (м, 3Н), 6,91 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,13-7,15 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26-
7,29 (м, 2Н), 7,32-7,36 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 25 мин были следующими:
1Н-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,06-2,12 (м, 2Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,33-2,40 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,21-4,37 (м, 3Н), 6,91 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,13-7,15 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26-
7,29 (м, 2Н), 7,32-7,36 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н).
Примеры 174 и 175.
Синтез (-)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (+)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 163
Синтез 1-амино-3 -(2-бромфенил)пиперидин-2-она.
Раствор метил 2-бромфенилацетата (2,0 г) в ДМФА (5 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (содержащего минеральное масло при 40%, 384 мг) в ДМФА (20 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали в течение 10 мин, потом перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего опять охлаждали льдом. Раствор 1-хлор-3-иодпропана (1,96 г) в ДМФА (5 мл) добавляли к реакционной смеси и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта метил 2-(2-бромфенил)-5-хлорлентаноата. Моногидрат гидразина (4 мл) добавляли к раствору полученного неочищенного метил 2-(2-бромфенил)-5-хлорлентаноата (2,895 г) в этаноле (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Еще добавляли к реакционному раствору моногидрат гидразина (8 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,504 г не совсем очищенного указанного в заголовке соединения.
Характеристическое значение соединения было следующим:
Е31-МС; ш/ζ 269, 271 [М+Н].
Синтез (Ή)-Ν-[3 -(2-бромфенил)-2-оксопиперидин-1-ил]-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 ил)фенил]акриламида.
ВОРС1 (1,48 г) добавляли к суспензии (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриловой кислоты (1,0 г), 1-амино-3-(2-бромфенил)пиперидин-2-она (1,26 г) и ТЕА (1,1 мл) в ДМФА (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Воду и этил
- 152 016464 ацетат добавляли к реакционной смеси и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота!огех Ν4; элюирующий растворитель: система этилацетатметанол) с получением 1,130 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,18-2,28 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 3,63-3,68 (м, 1Н), 3,76-3,78 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,80-3,84 (м, 1Н), 4,22-4,26 (м, 1Н), 6,50 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,84-6,91 (м, 3Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=7, 6, 1,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 10,49 (с, 1Н).
Синтез (К)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и (8)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Раствор (Е)-Ы-[3 -(2-бромфенил)-2-оксопиперидин-1-ил]-3-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил] акриламида (1,130 г) в оксихлориде фосфора (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Уксусную кислоту (7 мл) и ацетат аммония (6 г) добавляли к остатку и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: Сйгота!огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 663 мг рацемата указанного в заголовке соединения. Полученный рацемат (55 мг) разделяли с помощью СНIΚΑ^РΑΚ™ ЛЭ-Н производства О;нсе1 Сйет1са1 1пкиз!пез, Ь1к. (2 смх25 см; подвижная фаза: этанол, скорость потока: 10 мл/мин) с получением указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18 мин и отрицательным вращением плоскости поляризации света (20 мг) и указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 24 мин и положительным вращением плоскости поляризации света (20 мг).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 18 мин были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,35-2,42 (м, 1Н), 3,70-3,75 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,25-4,35 (м, 2Н), 4,76 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,86 (ушир.д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=16,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,13-7,17 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,27 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Характеристические значения указанного в заголовке оптически активного соединения с временем удерживания 24 мин были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,35-2,42 (м, 1Н), 3,70-3,75 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,25-4,35 (м, 2Н), 4,76 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,86 (ушир.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=16,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,13-7,17 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,27 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1=7,6 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).
Пример 176.
Синтез 8-(2-бром-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 164
Синтез 1-амино-3 -(2-бром-4-фторфенил)пиперидин-2-она.
Тионилхлорид (6 мл) добавляли по каплям к раствору 2-бром-4-фторфенилуксусной кислоты (5,0 г) в метаноле (50 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем остаток растворяли в этилацетате. Раствор фильтровали через силикагелевую подушку (носитель: Сйгота!огех ΝΉ) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-бром-4-фторфенилацетата (5,53 г). Раствор метил 2-бром-4-фторфенилацетата (2,0 г) в ДМФА (5 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (содержащего минеральное масло при 40%, 356 мг) в ДМФА (20 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали в течение 10 мин, еще перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем опять охлаждали льдом. Раствор 1-хлор-3-иодпропана (1,82 г) в ДМФА (5 мл) добавляли к реакционной смеси и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Воду и
- 153 016464 этилацетат добавляли к реакционной смеси и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Моногидрат гидразина (8 мл) добавляли к раствору полученного не совсем очищенного метил 5-хлор-2-(2-бром-4-фтор)фенилпентаноата (2.75 г) в этаноле (20 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3.5 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: система этилацетат-метанол) с получением 1.157 г указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 1.92-2.00 (м. 2Н). 2.11-2.18 (м. 1Н). 3.57-3.62 (м. 1Н). 3.65-3.72 (м. 1Н). 4.03-4.06 (м. 1Н). 4.60 (ушир.с. 2Н). 6.98-7.02 (м. 1Н). 7.15 (дд. 1=8.4. 6.0 Гц. 1Н). 7.32 (дд. 1=8.4. 2.8 Гц. 1Н).
Синтез (Е)-Ы-[3-(2-бром-4-фторфенил)-2-оксопиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]акриламида.
ВОРС1 (1.48 г) добавляли к суспензии (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]акриловой кислоты (1.0 г). 1-амино-3-(2-бром-4-фторфенил)пиперидин-2-она (1.15 г) и ΊΈΑ (1.1 мл) в ДМФА (20 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система этилацетат-метанол) с получением 953 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 2.02-2.10 (м. 3Н). 2.18-2.25 (м. 1Н). 2.30 (с. 3Н). 3.64-3.69 (м. 1Н). 3.80 (с. 3Н). 3.83-3.89 (м. 1Н). 4.18-4.21 (м. 1Н). 6.46 (д. 1=15.6 Гц. 1Н). 6.87-6.92 (м. 3Н). 7.00-7.05 (м. 1Н). 7.15 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.33 (дд. 1=8.0. 2.8 Гц. 1Н). 7.41-7.47 (м. 2Н). 7.73 (д. 1=1.2 Гц. 1Н). 10.29 (с. 1Н).
Синтез 8-(2-бром-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
5.6.7.8-тетрагидро[1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридина.
Раствор (Е)-Ы-[3 -(2-бром-4-фторфенил)-2-оксопиперидин-1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Нимидазол-1-ил)фенил]акриламида (953 мг) в оксихлориде фосфора (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Уксусную кислоту (7 мл) и ацетат аммония (6 г) добавляли к остатку и реакционный раствор перемешивали при 150°С в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляли остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к остатку и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (носитель: СНгота1огех ΝΉ; элюирующий растворитель: система гептан-этилацетат) с получением 559 мг указанного в заголовке соединения. Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 1.98-2.20 (м. 3Н). 2.30 (с. 3Н). 2.35-2.42 (м. 1Н). 3.86 (с. 3Н). 4.28-4.31 (м. 2Н). 4.71 (т. 1=6.4 Гц. 1Н). 6.87 (дд. 1=8.4 Гц. 5.6 Гц. 1Н). 6.92 (т. 1=1.2 Гц. 1Н). 6.96-7.01 (м. 1Н). 7.07 (д. 1=16.4 Гц. 1Н). 7.14-7.16 (м. 2Н). 7.22 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.36 (дд. 1=8.0. 2.8 Гц. 1Н). 7.51 (д. 1=16.4 Гц. 1Н). 7.70 (д. 1=1.2 Гц. 1Н).
Пример 177.
Синтез 8-(2-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5.6.7.8тетрагидро [ 1.2.4]триазоло [1.5-а] пиридина.
Формула 165
Указанное в заголовке соединение (468 мг) получали из (Е)-Ы-[3-(2-фторфенил)-2-оксопиперидин1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (761 мг) и 2-фторфенилуксусной кислоты в качестве исходного материала таким же способом. как в примере 176.
Характеристические значения соединения были следующими:
- 154 016464
Ή-ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,03-2,24 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,33-2,39 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,27-4,30 (м, 2Н), 4,58-4,61 (м, 1Н), 6,91-6,92 (м, 1Н), 6,93-6,98 (м, 1Н), 7,05-7,15 (м, 5Н), 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,24-
7,30 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Пример 178.
Синтез 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2-метоксифенил)-
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 166
Указанное в заголовке соединение (371 мг) получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]-М-[3-(2-метоксифенил)-2-оксопиперидин-1-ил]акриламида (629 мг) и 2-метоксифенилуксусной кислоты в качестве исходного материала таким же способом, как в примере 176.
Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,00-2,29 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,22-4,32 (м, 2Н), 4,66 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=7,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,87-6,92 (м, 3Н), 7,07 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,12-7,16 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Пример 179.
Синтез 8-(3-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 167
Указанное в заголовке соединение (935 мг) получали из (Е)-М-[3-(3-бромфенил)-2-оксопиперидин1-ил]-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]акриламида (1,731 г) и 3-бромфенилуксусной кислоты в качестве исходного материала таким же способом, как в примере 176.
Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,00-2,24 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,34-2,40 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,27-4,33 (м, 3Н), 6,91-6,92 (м, 1Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,30 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,407,43 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
Пример 180.
Синтез 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2-нитрофенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридина.
Формула 168
Указанное в заголовке соединение (920 мг) получали из (Е)-3-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол1-ил)фенил]-М-[3-(2-нитрофенил)-2-оксопиперидин-1-ил]акриламида (1,279 г) и 2-нитрофенилуксусной кислоты в качестве исходного материала таким же способом, как в примере 176.
Характеристические значения соединения были следующими:
Ή-ЯМР (СВС13) δ (м.д.): 2,13-2,32 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,55-2,61 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,31-4,35 (м, 2Н), 4,92-4,95 (м, 1Н), 6,91-6,92 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 7,12-7,14 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,49 (м, 2Н), 7,56-7,60 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н).
Пример 1 испытания.
Количественное определение Ав пептида в культуре нейронов из головного мозга плода крысы.
Авторы настоящего изобретения провели следующие испытания, чтобы показать полезность соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению.
(1) Первичная культура нервных клеток крысы.
Первичные культуры нейронов получали из коры головного мозга 18-дневных эмбрионов крыс XV Маг (Сйаг1е8 К1уег 1арап, Уокойата, 1арап). В частности, эмбрионы были асептически извлечены из
- 155 016464 беременных крыс под эфирной анестезией. Мозг извлекали из эмбриона и погружали в охлаждаемую льдом среду Б-15 (например, 1пуйгодеп Согр. Са! #11415-064, СагкЬаб, СА, И8А, ог 8ЮМА Б1518). Кору головного мозга брали из извлеченного мозга под стереоскопическим микроскопом. Собранные фрагменты коры головного мозга ферментативно обрабатывали в ферментном растворе, содержащем 0,25% трипсин (1пуйгодеп Согр. Са! #15050-065, СагкЬаб, СА, И8А) и 0,01% эЙаке (81дта Ό5025, 81. Боик, МО, И8А), при 37°С в течение 30 мин для диспергирования клеток. После этого ферментативную реакцию останавливали добавлением инактивированной лошадиной сыворотки к раствору. Ферментативно обработанный раствор центрифугировали при 1500 об/мин в течение 5 мин для удаления супернатанта. К полученной клеточной массе добавляли 5-10 мл среды. В качестве среды (№игоЬака1/В27/2-МЕ) использовали нейробазальную среду (1пу1!годеп Согр. Са! #21103-049, СагкЬаб, СА, И8А), дополненную 2% В27 добавкой (1пуйгодеп Согр. Са! #17504-044, СагкЬаб, СА, И8А), 25 мкМ 2-меркаптоэтанолом (2-МЕ, XV АКО Са! #139-06861, Окака, .Гараи), 0,5 мМ Б-глутамином (1пу1!годеп Согр. Са! #25030-081, СагкЬаб, СА, И8А) и антибиотиками с антимикотиками (1пуйгодеп Согр. Са! #15240-062, СагкЬаб, СА, И8А). Однако для анализа использовали указанную выше нейробазальную среду, не дополненную 2-МЕ (№игоЬака1/В27). Клетки вновь диспергировали умеренной обработкой с помощью пипетки клеточной массы, к которой добавляли указанную среду. Клеточную дисперсию фильтровали через 40-мкм найлоновую сетку (Се11 8!гатег, Са! #35-2340, Вес!оп Бюкткоп БаЬ^аге, Егапккп Бакек, Ν1, И8А) для удаления оставшейся клеточной массы и в результате получали суспензию нервных клеток. Суспензию нервных клеток разбавляли описанной средой и затем высевали в объеме 100 мкл/лунку при начальной плотности клеток 5х105 клеток/см2 на 96-луночный полистироловый культуральный планшет, предварительно покрытый поли-Б или Ό-лизином (Еа1соп Са! #35-3075, Вес!оп Бккткоп БаЬтеаге, ЕгапкНп Бакек, Ν1, И8А, покрытый поли-Б-лизином способом, описанным ниже, или В1ОСОАТ™ се11 епукоптепк Ро1у-Э-1укте се11 теаге 96-\ге11 р1а!е, Са! #35-6461, Вес!оп Бюкткоп БаЬтеаге, ЕгапкНп Бакек, Ν1, И8А). Покрытие поли-Ьлизином осуществляли следующим образом. Асептически приготавливали, используя 0,15 М боратный буфер (рН 8,5), 100 мкг/мл раствор поли-Б-лизина (8ЮМА Р2636, 8!. Боик, МО, И8А). По 100 мкл/лунку полученного раствора вносили в лунки 96-луночного полистиролового культурального планшета и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч или более или при 4°С в течение ночи или более. Снабженный покрытием 96-луночный полистироловый культуральный планшет промывали стерильной водой четыре раза или более и затем сушили или прополаскивали, например, стерильной РВ8 или средой и использовали для посева клеток. Посеянные клетки выращивали на культуральном планшете при 37°С в атмосфере 5% СО2-95% воздуха в течение одних суток. Затем всю среду заменяли свежей средой №игоЬака1™/В27/2-МЕ, после чего клетки культивировали еще трое суток.
Внесение соединения.
На день 4 культивирования в лунки планшета вносили лекарственное вещество следующим образом. Всю среду удаляли из лунок и вносили в них по 180 мкл/лунку нейробазальной среды, не содержащей 2-МЕ и содержащей 2% В-27 (№игоЬака1/В27). Раствор испытуемого соединения в диметилсульфоксиде (далее называемом как ДМСО) разбавляли средой №игоЬака1/В27 так, чтобы начальная концентрация была равна 10-кратной конечной концентрации. В находящуюся в лунках среду добавляли по 20 мкл/лунку полученного разбавленного раствора и в достаточной мере смешивали его со средой. Конечная концентрация ДМСО составляла 1% или менее. В контрольную группу добавляли только ДМСО.
Взятие образца.
После добавления соединения клетки культивировали в течение трех суток и всю среду собирали. Полученную среду использовали в качестве образца для ЕБ18А. Образец не разводили для измерения Авх-42 методом ЕЫ8А и разводили до 5-кратного разведения разбавителем, поставляемым с набором ЕБ18А, для ЕЫ8А измерения Авх-40.
Оценка выживаемости клеток.
Выживаемость клеток оценивали МТТ анализом по следующей методике. После сбора среды в лунки вносили по 100 мкл/лунку предварительно подогретой среды. Затем в лунки добавляли по 8 мкл/лунку раствора 8 мг/мл МТТ (8ЮМА М2128, 8!. Боик, МО, И8А) в Б-РВ8(-) (Би1Ьессо'к ркокрка!е ЬиГГегеб 8а1ше, 8ЮМА Ό8537, 8!. Боик, МО, И8А). 96-луночный полистироловый культуральный планшет инкубировали в инкубаторе при 37°С в атмосфере 5% СО2-95% воздуха в течение 20 мин. Добавляли по 100 мкл/лунку буфера для МТТ лизиса и кристаллы МТТ формазана в достаточной мере растворяли в буфере в инкубаторе при 37°С в атмосфере 5% СО2-95% воздуха. Затем измеряли оптическую плотность при 550 нм в каждой лунке. Буфер для МТТ лизиса получали следующим образом. 100 г 8Ό8 (додецилсульфат натрия (лаурилсульфат натрия), ХУАКО 191-07145, Окака, 1арап) растворяли в смешанном растворе 250 мл Ν,Ν'-диметилформамида (АУАКО 045-02916, Окака, 1арап) с 250 мл дистиллированной воды. Затем к раствору добавляли по 350 мкл концентрированной хлороводородной кислоты и концентрированной уксусной кислоты для обеспечения конечного рН около 4,7.
При измерении лунки, не содержащие посеянных клеток и содержащие только среду и раствор МТТ, считали фоном (Ькд). Измеренные значения соответственно применяли в следующей формуле, вычтя из них Ькд значения. Так, для сравнения и оценки активности по отношению к выживаемости клеток
- 156 016464 вычисляли процентное отношение к контрольной группе (группа, не обработанная лекарственным веществом, СТКЬ) (% СТКЬ).
% СТКЬ=(А550_затр1е - А550_Ькд)/(А550_СТКЬ А550_Ькд)х100, где А550_затр1е - оптическая плотность при 550 нм лунки с образцом;
А550 Ькд - оптическая плотность при 550 нм фоновой лунки;
А550_СТКЬ - оптическая плотность при 550 нм лунки контрольной группы.
Ав ЕЫ8А.
Для определения Ав методом ЕЫ8А использовали набор Нитап/Ка! в Ату1о1б (42) ЕЫ8А Кй Аако (#290-62601) и набор Нитап/Ка! в Ату1о1б (40) ЕЫ8А Кй Аако (#294-62501) ф. Аако Риге Скеписа1 1ибиз!пез, Ь!б., или набор Нитап Ату1о1б Ье!а (1-42) Аззау Кй (#27711) и набор Нитап Ату1о1б Ье!а (1-40) Аззау Кй (#27713) ф. 1ттипо-В1о1од1са1 ЬаЬога!опез, Со., Ь!б. (1ВЬ Со., Ь!б.). Анализ Ав ЕЫ8А проводили в соответствии с инструкциями, рекомендованными производителями (методики, описанные в прилагаемых документах). Однако Ав калибрационную кривую получали, используя бета-амилоидный пептид 1-42, крысиный и бета-амилоидный пептид 1-40, крысиный (Са1Ьюсйет, #171596 [Ав42] #171593 [Ав40]). Результаты показаны в табл. 1 в виде процентного отношения к концентрации Ав в среде контрольной группы (% СТКЬ).
(2) Результаты измерений показаны в табл. 1-3 в виде процентного отношения к концентрации Ав в среде контрольной группы (% СТКЬ).
Таблица 1
Испытуемое соединение Эффект уменьшения продукции Αβ4 2 1С50 (нМ)
Пример 1 45
Пример 4 76
Пример 5 18
Пример 6 60
Пример 7 67
Пример 9 83
Пример 10 130
Пример 13 170
Пример 15 180
Пример 17 58
Пример 18 170
Пример 21 41
Пример 22 170
Пример 23 60
Пример 31 33
Пример 32 62
Таблица 2
Испытуемое соединение Эффект уменьшения продукции Αβ42 1С50 (нМ)
Пример 3 6 34
Пример 45 85
Пример 4 9 63
Пример 52 14
Пример 54 14
Пример 58 39
Пример 60 40
Пример 62 23
Пример 64 28
Пример 66 20
Пример 6 9 74
Пример 75 45
Пример 77 83
Таблица 3
Испытуемое соединение Эффект уменьшения продукции Αβ4 2 1С50 (нМ)
Пример 113 32
Пример 129 17
Пример 130 13
Пример 135 43
Пример 136 24
Пример 138 47
Пример 143 22
Пример 149 21
Пример 151 16
Пример 153 31
Пример 155 39
Пример 172 11
Пример 174 23
- 157 016464
Результаты в табл. 1-3 подтвердили, что соединение по настоящему изобретению обладает эффектом уменьшения продукции Ав42.
Таким образом, соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает эффектом уменьшения продукции Ав42. Следовательно, настоящее изобретение может, в частности, дать терапевтическое или профилактическое средство против нейродегенеративного заболевания, вызываемого Ав, такого как болезнь Альцгеймера или синдром Дауна.
Промышленная применимость
Соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению обладает эффектом уменьшения продукции Ав40 и Ав42 и потому особенно полезно как профилактическое или терапевтическое средство против нейродегенеративного заболевания, вызываемого Ав, такого как болезнь Альцгеймера или синдром Дауна.

Claims (154)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (1А) или его фармакологически приемлемая соль, где
    Аг2 представляет собой фенильную группу или пиридинильную группу, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А2 заместителей;
    К3 и Κ4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода и атома галогена;
    Нс! является одновалентным и представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую необязательно конденсированный имидазол или триазол, выбранную из где Х3 представляет собой метиновую группу, метиленовую группу или атом кислорода, которая может быть замещенной заместителем, выбранным из группы А4 заместителей;
    Υ3 представляет собой метиновую группу или атом азота;
    Υ6 и Υ7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом углерода или атом азота;
    представляет собой одинарную или двойную связь;
    па представляет собой целое число от 1 до 3;
    пс представляет собой целое число от 1 до 3;
    Нс! может быть замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы А4 заместителей;
    группа А2 заместителей: (1) атом галогена и (2) С1-6алкоксигруппа;
    группа А4 заместителей: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) С1-6алкильная группа, возможно замещенная заместителем, выбранным из группы А5 заместителей, (7) карбамоильная группа, возможно замещенная 1 или 2 С1-2алкильными группами, необязательно имеющими атом галогена, (8) фенильная группа, возможно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы А5 заместителей, (9) нафтильная группа и (10) пиридинильная группа;
    группа А5 заместителей: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) метильная группа, (7) С1-6алкоксигруппа, возможно замещенная 1-3 атомами галогена, (8) аминогруппа, возможно замещенная 1 или 2 метильными группами, (9) карбамоильная группа, возможно замещенная 1 или 2 метильными группами, (10) фенильная группа, возможно замещенная метоксигруппой или 1-3 атомами галогена, и (11) тетрагидрофуранильная группа.
    2. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Аг2 представляет собой пиридинильную группу.
    3. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Аг2 представляет собой фенильную группу.
    4. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Аг2 является замещенным С1-6алкоксигруппой.
    5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где К3 и К4 представляют собой
    - 158 016464 атом водорода.
    6. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Не! представляет собой ими дазолильную группу или триазолильную группу.
    7. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Не! представляет собой группу, представленную формулой которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы Α4 заместителей, где -----представляет собой одинарную или двойную связь, Υ6 и иа имеют значения, определенные в π. 1.
    8. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Не! представляет собой группу, представленную формулой где Кб и К являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы Α4 заместителей.
    9. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.8, где К6 представляет собой (1) фенильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1-1) атома водорода, (1-
  2. 2) атома галогена, (1-3) цианогруппы, (1-4) С1-6алкоксигруппы (причем С1-6алкоксигруппа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), (1-5) метильной группы и (1-6) аминогруппы, возможно замещенной 1-2 метильными группами, (2) нафтильную группу и (3) пиридинильную группу, К представляет собой замещающую группу, выбранную из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) цианогруппы и (5) С1-6алкильной группы.
    10. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.9, где К6 представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) цианогруппы, (4) метоксигруппы (причем метоксигруппа может быть замещенной 1-3 атомами галогена), (5) метильной группы и (6) аминогруппы, возможно замещенной 1-2 метильными группами, К представляет собой замещающую группу, выбранную из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) цианогруппы и (5) метильной группы.
    11. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Не! представляет собой группу, представленную формулой которая замещена фенильной группой, возможно замещенной атомом галогена.
    12. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Не! представляет собой группу, представленную формулой которая может быть замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы Α4 заместителей, Υ7 и пе имеют значения, определенные в п.1.
    13. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.12, где Не! представляет собой группу, представленную формулой где К8 и являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы Α4 заместителей, и п8 представляет собой целое число от 0 до 2.
    14. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.13, где К8 представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-3 атомами галогена, и К9 представляет собой атом водорода.
    15. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из следующей группы:
    1) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол,
    2) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н имидазол,
  3. 3) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-5-фенил-1Н-имидазол,
  4. 4) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4-фенил-1Н-имидазол,
  5. 5) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-4-фенил-1Н-имидазол,
    - 159 016464
  6. 6) метил 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н- имидазол-4-карбоксилат,
  7. 7) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-(1Н-имидазол4-ил)метанол,
  8. 8) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-
    4-карбоновая кислота,
  9. 9) (2-хлорэтил)амид 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 - ил)фенил]винил}-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
  10. 10) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7-дигидро5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-он,
  11. 11) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-метил-6,7дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-он,
  12. 12) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидроимидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-он,
  13. 13) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро8Н-имидазо [5,1-с][ 1,4]оксазин,
  14. 14) 2-{4-(4-фторфенил)-5-метоксиметил-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}имидазол-1 -ил}этанол,
  15. 15) 1-(4-фторфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-метил-
    5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а] пиразин,
  16. 16) 3-(3-фторфенил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
  17. 17) 3 -(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
  18. 18) 1-(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4,5-диметил1Н-имидазол,
  19. 19) 3 -[ 1 -(4-фторфенил)этил] -5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
  20. 20) 3-[2-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
  21. 21) 4-(4-фторбензил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
  22. 22) 5-(4-фторбензил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н- [1,2,4]триазол,
  23. 23) 3-(4-фторбензил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-1Н- [1,2,4]триазол,
  24. 24) (+)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
    4Н-[1,2,4]триазол,
  25. 25) (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}4Н-[1,2,4]триазол,
  26. 26) 5-[1-(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол,
  27. 27) 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол,
  28. 28) 5-[1-(4-фторфенил)этил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол,
  29. 29) 3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1метил-1Н-[1,2,4]триазол,
  30. 30) (+)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4метил-4Н-[1,2,4]триазол,
  31. 31) (-)-3-[1-(4-фторфенил)этил]-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4метил-4Н-[1,2,4]триазол,
  32. 32) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-(1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол,
  33. 33) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-5-(1-фенилэтил)-1Н- [1,2,4]триазол,
  34. 34) 5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-метил-3-(1-фенилэтил)-1Н- [1,2,4]триазол,
  35. 35) 3-(4-фторфенил)-5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н- [1,2,4]триазол,
  36. 36) 5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4-метил-1Нимидазол,
    - 160 016464
  37. 37) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-(1-метил-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол,
  38. 38) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1-фенил-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин,
  39. 39) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  40. 40) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  41. 41) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  42. 42) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  43. 43) (+)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  44. 44) (-)-5-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  45. 45) (+)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  46. 46) (-)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  47. 47) (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  48. 48) (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  49. 49) (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  50. 50) (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  51. 51) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  52. 52) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  53. 53) 7-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-6,7-дигидро5Н-пирроло [1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ол,
  54. 54) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
  55. 55) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
  56. 56) (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  57. 57) (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  58. 58) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  59. 59) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  60. 60) (+)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  61. 61) (-)-8-фтор-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин,
  62. 62) 8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин,
  63. 63) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  64. 64) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
  65. 65) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин,
  66. 66) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
  67. 67) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-метил-
    5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
    - 161 016464
  68. 68) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-метил-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
  69. 69) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((8)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол,
  70. 70) 3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-((В)-1-фенилэтил)-4Н- [1,2,4]триазол,
  71. 71) 5-[метокси(4-метоксифенил)метил]-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)фенил]винил}-1Н-[1,2,4]триазол,
  72. 72) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-имидазол,
  73. 73) 4-{5-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-4(3,4,5-трифторфенил)бутан-1 -ол,
  74. 74) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил,
  75. 75) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил,
  76. 76) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил,
  77. 77) (+)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-карбонитрил,
  78. 78) 2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  79. 79) (-)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  80. 80) (+)-2-{(Е)-2-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  81. 81) 2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  82. 82) (+)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
  83. 83) (-)-2-{(Е)-2-[2-фтор-5-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
  84. 84) 2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  85. 85) (-)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
    5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
  86. 86) (+)-2-{(2)-1-фтор-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-фторфенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
  87. 87) (-)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
  88. 88) (+)-2-{(Е)-2-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]винил}-8-(3,4,5трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
  89. 89) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол,
  90. 90) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
    6.7- дигидро-5Н-пирроло [1,2-Ь][1,2,4]триазол,
  91. 91) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
    6.7- дигидро-5Н-пирроло[1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ол,
  92. 92) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-6,7дигидро-5Н-пирроло [1,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ол,
  93. 93) (+)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
  94. 94) (-)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-
    5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
  95. 95) 4-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-4,5,6,7тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин,
  96. 96) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
  97. 97) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
  98. 98) 4-хлор-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол,
  99. 99) 4-(4-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н- 162 016464 имидазол,
  100. 100) 4-(3 -метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
  101. 101) 4-(2-метоксифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
  102. 102) 4-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Нимидазол,
  103. 103) 4-(4-бифенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол,
  104. 104) 4-(4-пропил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-1Н-имидазол,
  105. 105) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин,
  106. 106) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4трифторметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин,
  107. 107) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафтален-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  108. 108) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафтален-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  109. 109) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
  110. 110) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-метоксифенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ол,
  111. 111) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
  112. 112) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(4-трифторметоксифенил)-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
  113. 113) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафтален-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  114. 114) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-нафтален-1-ил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  115. 115) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6-дигидро-8Н- [1,2,4]триазоло [5,1 -с][1,4]оксазин,
  116. 116) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6-дигидро8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин,
  117. 117) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
  118. 118) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2,4,6-трифторфенил)5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
  119. 119) (+)-8-(4-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин,
  120. 120) (-)-8-(4-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [5,1-с][1,4] оксазин,
  121. 121) (+)-4-(2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н- [1,2,4]триазоло [5,1 -с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил,
  122. 122) (-)-4-(2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6-дигидро-8Н- [1,2,4]триазоло [5,1 -с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил,
  123. 123) (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  124. 124) (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  125. 125) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  126. 126) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  127. 127) (+)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  128. 128) (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  129. 129) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-8-ол,
  130. 130) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-п-толил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ол,
  131. 131) (+)-4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8
    - 163 016464 тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил,
  132. 132) (-)-4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил,
  133. 133) (+)-4-{8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил,
  134. 134) (-)-4-{8-гидрокси-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-8-ил}бензонитрил,
  135. 135) {4-{2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил}фенил}диметиламин,
  136. 136) (8)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
  137. 137) (К)-8-(4-хлорфенил)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
  138. 138) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро [1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин,
  139. 139) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-
    5.6.7.8- тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин,
  140. 140) (+)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
    6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол,
  141. 141) (-)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-7-(3,4,5-трифторфенил)-
    6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол,
  142. 142) (8)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
    6.7.8.9- тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепин,
  143. 143) (К)-3-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
    6.7.8.9- тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепин,
  144. 144) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
    6.7.8.9- тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин,
  145. 145) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-9-(3,4,5-трифторфенил)-
    6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин,
  146. 146) (-)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  147. 147) (+)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-фенил-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  148. 148) (-)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  149. 149) (+)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  150. 150) 8-(2-бром-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
  151. 151) 8-(2-фторфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  152. 152) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2-метоксифенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин,
  153. 153) 8-(3-бромфенил)-2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин и
  154. 154) 2-{(Е)-2-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]винил}-8-(2-нитрофенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин.
    16. Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп.1-15 в качестве активного компонента.
    17. Лекарственное средство по п.16 для предупреждения или лечения заболевания, вызываемого амилоидом-β.
    18. Лекарственное средство по п.17, где заболеванием, вызываемым амилоидом-β, является болезнь Альцгеймера, деменция, синдром Дауна или амилоидоз.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870336A 2006-03-09 2007-03-08 Полициклические производные арилимидазола EA016464B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78051706P 2006-03-09 2006-03-09
JP2006063562 2006-03-09
US86170206P 2006-11-30 2006-11-30
JP2006322728 2006-11-30
PCT/JP2007/054532 WO2007102580A1 (ja) 2006-03-09 2007-03-08 多環式シンナミド誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870336A1 EA200870336A1 (ru) 2009-02-27
EA016464B1 true EA016464B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=38474999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870336A EA016464B1 (ru) 2006-03-09 2007-03-08 Полициклические производные арилимидазола

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1992618B1 (ru)
KR (1) KR101464651B1 (ru)
AR (1) AR059955A1 (ru)
AU (1) AU2007223158B2 (ru)
CA (1) CA2643796A1 (ru)
CY (1) CY1112767T1 (ru)
EA (1) EA016464B1 (ru)
GE (1) GEP20115139B (ru)
HK (2) HK1122027A1 (ru)
HN (1) HN2008001374A (ru)
HR (1) HRP20120174T1 (ru)
IL (1) IL193770A (ru)
MA (1) MA30268B1 (ru)
MX (1) MX2008011221A (ru)
PL (1) PL1992618T3 (ru)
WO (1) WO2007102580A1 (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4101852B2 (ja) 2004-05-26 2008-06-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物
CA2580119A1 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
KR20080069221A (ko) 2005-11-24 2008-07-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모르폴린 타입의 신나미드 화합물
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
US7737141B2 (en) 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
AU2008214372A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic agents
CL2008000582A1 (es) 2007-02-28 2008-06-27 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos ciclicos derivados de oximorfolina condensados; farmacos que comprenden a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedad de alzheimer, demencia senil, sindrome de down o amiloidosis.
CA2686754C (en) 2007-05-11 2014-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Hetarylanilines as modulators for amyloid beta
RU2009148866A (ru) * 2007-06-01 2011-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Модуляторы гамма-секретазы
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
TW200916469A (en) * 2007-08-31 2009-04-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Multi-cyclic compounds
JP2011503002A (ja) 2007-11-05 2011-01-27 シェーリング コーポレイション γセクレターゼ調節剤
US20100298372A1 (en) * 2007-12-11 2010-11-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
EP2234999A1 (en) 2007-12-21 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
WO2009087127A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
EP2257541B1 (en) 2008-02-22 2013-08-14 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for amyloid beta
EP2324009A1 (en) * 2008-08-27 2011-05-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing certain cinnamide compounds
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
WO2010054064A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Schering Corporation Gamma secretase modulators
AU2009313527A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
JP5378532B2 (ja) 2008-11-10 2013-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環γ−セクレターゼモジュレーター
US8809318B2 (en) 2008-11-13 2014-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
CA2747744A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Theodros Asberom Gamma secretase modulators
TW201030002A (en) 2009-01-16 2010-08-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP2012051805A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の製造方法
JP2012051807A (ja) * 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
CA2753696A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Noritaka Kitazawa Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
AU2010218667A1 (en) 2009-02-26 2011-07-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of tetrahydrotriazolopyridine derivative and crystal thereof
JP2012121809A (ja) * 2009-02-26 2012-06-28 Eisai R & D Management Co Ltd 多環式化合物の製造法およびその中間体
JPWO2011007756A1 (ja) * 2009-07-13 2012-12-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
US8871760B2 (en) * 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
MX2012008259A (es) * 2010-01-15 2012-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc Novedosos derivados biciclicos de triazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa.
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
WO2011109799A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
AU2011296887A1 (en) * 2010-09-02 2013-04-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused triazoles for the treatment or prophylaxis of mild cognitive impairment
JP2014012641A (ja) * 2010-10-29 2014-01-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規ピリジン誘導体
WO2012099807A1 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Karyopharm Therapeutics, Inc. Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
KR20210083380A (ko) 2011-07-29 2021-07-06 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
JP6006794B2 (ja) 2011-07-29 2016-10-12 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核内輸送調節因子およびその使用
WO2013055793A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
IN2014DN09434A (ru) 2012-05-09 2015-07-17 Karyopharm Therapeutics Inc
US9181245B2 (en) 2012-05-16 2015-11-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines and substituted pyrido[1,2-a][1,4]diazepines for the treatment of (inter alia) Alzheimer's disease
EP2687528A1 (en) 2012-07-17 2014-01-22 Ares Trading S.A. Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators
CA2889249C (en) 2012-12-20 2021-02-16 Francois Paul Bischoff Tricyclic 3,4-dihydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione derivatives as gamma secretase modulators
AU2014206834B2 (en) 2013-01-17 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators
WO2014144772A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
CN105339358B (zh) 2013-06-21 2019-06-04 卡尔约药物治疗公司 核转运调节剂及其用途
CA2924527C (en) 2013-09-20 2022-07-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating prostate cancer
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
SG10201808624VA (en) 2014-08-15 2018-11-29 Karyopharm Therapeutics Inc Polymorphs of selinexor
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520292A (ja) * 2000-12-04 2004-07-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
WO2004071447A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
WO2005080346A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
WO2005115990A1 (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520292A (ja) * 2000-12-04 2004-07-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
WO2004071447A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
WO2005080346A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
WO2005115990A1 (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ross, W.J. et al.: Antiparasitic nitroimidazoles. 3.Synthesis of 2-(4-carboxystyryl)-5-nitro-1-vinylimidazole andrelated compounds, Journal of Medicinal Chemistry, 1973, Vol. 16, No. 4, p. 347-52, p. 348; Table I 6d; compound *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1992618A4 (en) 2010-11-10
EA200870336A1 (ru) 2009-02-27
CA2643796A1 (en) 2007-09-13
HK1122027A1 (en) 2009-05-08
KR20080108481A (ko) 2008-12-15
IL193770A (en) 2012-10-31
IL193770A0 (en) 2009-05-04
HK1128085A1 (en) 2009-10-16
HN2008001374A (es) 2011-03-15
AU2007223158B2 (en) 2012-04-12
WO2007102580A1 (ja) 2007-09-13
MA30268B1 (fr) 2009-03-02
AR059955A1 (es) 2008-05-14
CY1112767T1 (el) 2016-02-10
PL1992618T3 (pl) 2012-06-29
MX2008011221A (es) 2008-09-11
KR101464651B1 (ko) 2014-11-24
HRP20120174T1 (hr) 2012-03-31
EP1992618A1 (en) 2008-11-19
EP1992618B1 (en) 2012-01-18
AU2007223158A1 (en) 2007-09-13
GEP20115139B (en) 2011-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016464B1 (ru) Полициклические производные арилимидазола
ES2377740T3 (es) Derivados de cinamida policíclico
JP7453989B2 (ja) 抗癌剤として有用な縮合三環式化合物
AU2008292390B2 (en) Polycyclic compound
US7935815B2 (en) Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
JP6860507B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのベンゾオキサジノン誘導体およびその類似体
IL293893A (en) History Pyrazolyl is useful as an anticancer agent
US20230219965A1 (en) Nitrogen-containing fused bicyclic compounds and their use as ubiquitin-specific-processing protease 1 (usp1) inhibitors
TW202028190A (zh) 用於治療hbv之5員雜芳甲醯胺化合物
AU2013292782A1 (en) Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU