SA07280403B1 - ملح رباعي لمركب سيناميد - Google Patents

ملح رباعي لمركب سيناميد Download PDF

Info

Publication number
SA07280403B1
SA07280403B1 SA7280403A SA07280403A SA07280403B1 SA 07280403 B1 SA07280403 B1 SA 07280403B1 SA 7280403 A SA7280403 A SA 7280403A SA 07280403 A SA07280403 A SA 07280403A SA 07280403 B1 SA07280403 B1 SA 07280403B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
group
methyl
compound
reaction
groups
Prior art date
Application number
SA7280403A
Other languages
English (en)
Inventor
كوكي كاوانو
نوريتاكا كيتازاوا
مامورو تاكايشي
توشيهيكو كانكو
نوبواكي ساتو
تيجي كيمورا
ايكيو كوشيدا
كويتشي ايتو
Original Assignee
إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد filed Critical إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد
Publication of SA07280403B1 publication Critical patent/SA07280403B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع الحالي بتوفير أنسب ملح رباعي لمركب cinnamide. تمثل الصيغة (1) الملح الرباعي: [الصيغة 1] حيث Ra وRb يعني كل منهما مجموعة C1-6 alkyl، Xa تعنى مجموعة methoxy أو ذرة fluorine،Y تعنى مجموعة phosphono، وA تعني مشتق cyclic lactam.

Description

¥ ملح رباعي لمركب سيناميد ‎QUATERNARY SALT OF CINNAMIDE COMPOUND‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعقاقير أولية ‎(prodrugs)‏ جديدة لمركبات ‎cinnamide‏ وبعقاقير ‎(drugs)‏ تحتويها كمقومات نشطة ‎ingredients)‏ ©3007). إن العقاقير الأولية والعقاقير مفيدة لعلاج الأمراض التي تسببها المادة النشوانية 8 ‎(amyloid B)‏ (يشار إليها هنا فيما بعد ‎(AB‏ ‏© تتمثل بمرض ‎cAlzheimer‏ وهي مناسبة للإعطاء المعوي أو عن طريق غير معوي. بصفة خاصة أكثرء يتعلق الاختراع ‎Mall‏ بعقاقير أولية جديدة لمركبات ‎ccinnamide‏ بأملاح مقبولة فارماكولوجيا ‎(pharmacologically acceptable salts)‏ منهاء وبعقاقير ‎(drugs)‏ تحتويها كمقومات نشطة؛ حيث تزداد قابلية ذوبان مركب ‎cinnamide‏ بتحويل جزء ‎(moiety)‏ ‎imidazole‏ من جزيئات ‎(molecules)‏ مركب ‎cinnamide‏ إلى شكل ‎.quaternary salt‏ ‎٠١‏ إن بروتينات ‎«(AB proteins) AB‏ التي هي نواتج أيض ‎(metabolites)‏ بروتينات نذير نشواني ‎(amyloid precursor proteins)‏ (يشار إليها هنا لاحقا ‎«(APP‏ يعتقد أنها ‎Jas‏ بدرجة كبيرة في تغيير أو تقشر خلايا العصب وأيضا في ظهور العته. إن المكونات الرئيسية لبروتينات ‎AP‏ هي 0840م تتكون من 50 ‎AP42 9 amino acids‏ بها ؟ من ‎amino acids‏ بالإضافة إلى ذلك عند النهاية © من 8840. إن 8840 و8842 تراكمية للغاية وهي مكونات ‎Vo‏ رئيسية لطبقات الشيخوخة ‎(senile plaques)‏ بالإضافة إلى ذلك؛ فمن المعروف أن الطفرة ‎(mutation)‏ في ‎sl <APP‏ جين ‎senilin‏ | لأولي؛ الملحوظة في مرض ‎Alzheimer‏ الوراثي؛ تزيد كميات 8840 و842م. لذلك؛ فإن المركب الذي يمكن أن يثبط تخليق ‎AB42 5 AB40‏ من ‎APP‏ متوقع كعامل علاجي ‎(therapeutic agent)‏ أو عامل مانع ‎(preventive agent)‏ للأمراض التي تسببها ‎Jie (AB‏ مرض ‎Alzheimer‏ لقد اكتشف المخترعون الحاليون مركبات ‎cinnamide ٠٠‏ كمركبات غير ببتيد ‎(non-peptide)‏ تثبط تخليق 8840 و2042 ولها نشاط عقار ممتاز (على سبيل المثال» طلب براءة الاختراع العالمية رقم 177005/115990). بصفة عامة؛ في بعض المركبات؛ تتحدد الفائدة بالعقار بقابلية ذوبانه القليلة في الماء. على سبيل المثال؛ من المعروف على نطاق كبير أن بعض مركبات ‎azole‏ التي هي عوامل v ‏مشهورة مضادة للفطريات؛ لها قابلية ذوبان قليلة في الماء ولذلك لا يمكن استخدامها كعوامل‎ ‏للإعطاء عن طريق غير معوي.‎ ‏إن طريقة لحل هذه المشكلة معلنة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 1772897778؛ على‎ ‏المضاد للفطريات في الماء‎ azole ‏لهذاء يمكن زيادة قابلية ذوبان عامل‎ Lida ‏سبيل المثال.‎ ‏ع8201. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن العقاقير‎ ej ‏مع‎ phosphonooxymethyl ‏بارتباط مجموعة‎ © ‏من ذلك‎ (derivatives) ‏مشابهة أو مشتقات‎ phosphonooxymethyl ‏الأولية التي بها مجموعة‎ ‏المتمثلة بالصيغة التالية معلن عنها في:‎
Yasutsugu Ueda and 21 others, Phosphonomethyl Prodrugs of the Broad Spectrum antifungal Azole, Ravuconazole: Synthesis and Biological Properties. Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3669-3672. Ve [1 ‏[الصيغة‎ ‎=N OH 080 MN 22 5 7
Pr oN 5 5
OH
F
Kansas ‏من جامعة‎ Stella Valentino ‏بالإضافة إلى ذلك؛ فقد أعلن فريق عمل البروفسير‎ ‏السطور من ؟ إلى‎ (EA ‏(عناصر الحماية؛ صفحة‎ W099/33846 ‏في النشرةٍ العالمية رقم‎ «(Vla) ‏عن المركب المتمثل بالصيغة‎ (Yo Yo [2 ‏[الصيغة‎ ‎A ‎R4 0 : Ry +
Mon Po ‏قل‎ > | To x
Ry Rs 9 I + (VIa) ‏الثالثي أو الثانوي للمركب‎ amine ‏تحتوي على‎ (substituents) ‏و23 بدائل‎ R2 81 ‏حيث يمثل‎ ‏أو غير عضويين‎ (organic) ‏عضويان‎ (residues) ‏لأصسلي؛ و74 و25 هما متخلفان‎ J amine ‏خارجي 0 ملازم لمركز‎ anion ‏إن هذا المركب موصوف عامة بأن له‎ (inorganic) ٠٠٠ (VA ‏(من صفحة‎ phosphate ‏مزدوجة‎ anionic ‏خارجي ملازم لشحنة‎ cation 5 quaternary
YotY
¢ سطر ‎YA‏ إلى صفحة ‎YE‏ سطر ‎١١‏ في المواصفة). من بين تلك المركبات؛ هناك أمثلة لمركبات طبية بها ‎quaternary amine‏ مصنفة كأنوا ع ‎aromatic‏ موضحة في المواصفة من الصفحة 77؛ سطر ‎١‏ إلى الصفحة ‎YF‏ سطر 7. تتضمن الأمثلة الموضحة؛ على سبيل المثال» ‎miconazole‏ به مجموعة ‎.imidazolyl‏ ‏على أية ‎(dla‏ فإن هذه النشرةٍ تفتقد أي إعلان سواء عن المركبات الموضحة أو عن المركبات الموصوفة لأمثلة لمشتق ‎cinnamide‏ يحتوي على مجموعة ‎dimidazolyl‏ التي هي سمة مميزة للاختراع الحالي» وتفشل في سواء الكشف عن أو اقتراح المركب المطابق للاختراع الحالي. بالإضافة إلى ذلك؛ في النشرةٍ العالمية رقم ‎(WO98/43970‏ فإن المركبات؛ على سبيل ‎(Jd ٠‏ المتمثلة بالصيغة التالية معلن عنها كعقاقير أولية لمركبات مضادة للفطريات؛ [الصيغة 3] 0 ‎PR pa ~)R 7‏ 0 ‎R?‏ 0 ‎Y F‏ حيث يرمز ‎RI‏ إلى مجموعة ‎alkyl‏ إلخ؛ يرمز ‎R2‏ إلى ذرة ‎chydrogen‏ مجموعة ‎calkyl‏ إلخ؛ ويرمز ‎R7‏ إلى مجموعة ‎ctriazolyl‏ مجموعة 1ز08201©؛؛ إلخ. ‎Yo‏ حسب الوصف أعلاه؛ على الرغم من تسجيل العقاقير الأولية لل ‎quaternary ammonium‏ لعوامل ‎azole‏ المضادة للفطريات؛ فلم يتم تسجيل العقاقير الأولية لل ‎quaternary salt‏ لمشتقات ‎phenylimidazole‏ الملحوظة شيوعا في بناء مركب ‎-cinnamide‏ ‏الوصف العام للاختراع حسب الوصف أعلاه؛ فإن مركبات ‎cinnamide‏ التي تثبط تخليق 4840 و8042 من ‎APP Y-‏ متوقعة كعوامل علاجية أو مانعة للأمراض التي تسببها ‎(AB‏ مثل مرض ‎Alzheimer‏ ‏بمعنى أن؛ العقاقير الأولية لمركبات ‎cinnamide‏ التي تزداد فائدتها إضافيا كعقاقير بزيادة قابلية الذوبان في الماء هي مركبات متوقعة. لذلك؛ فإن غرض الاختراع الحالي هو توفير عقار أولي لمركب ‎cinnamide‏ وعقار يحتويه كمقوم نشط؛ ‎Cus‏ تزداد قابلية الذوبان في الماء لمركب ‎ccinnamide‏ وتزداد بالإضافة إلى ذلك ‎Yo‏ فائدة مركب ‎cinnamide‏ كعقار. ‎Yot¢y‏
0 قام المخترعون حالياً بإجراء دراسات مكثفة ووجدوا أن قابلية ذوبان مركب ‎cinnamide‏ في الماء قد يتم تحسينها بصورة جيدة عن طريق إدخال ‎quaternary salt‏ إلى جزء ‎(moiety)‏ ‎imidazole‏ من جزيء ‎(molecule)‏ مركب علوتنسعتصك. بذلك؛ يكتمل الاختراع الحالي. يوفر الاختراع ‎)١ Mal‏ مركب تمثلة الصيغة () أو ‎dale‏ المقبول دوائياً: ‎٠‏ [الصيغة 4] ‎Xa A‏ 0( لوي ‎Me :‏ حيث: ‎Rb Ra‏ يكونوا متماثلين أو مختلفين و يعني كل منهما ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎¢C1-6 alkyl‏ ‎Xa Ve‏ تعني مجموعة ‎methoxy‏ أو ذرة ‎fluorine‏ ‏ل تعني ‎«-CO-(0O)n-ReeMa-‏ حيث تعني ‎Re‏ مجموعة ‎alkyl‏ 6:6 مجموعة ‎aromatic hydrocarbon ila‏ ذات 14-7 عضو؛ مجموعة ‎aromatic heterocyclic‏ ذات 1-8 عضو ‎٠»‏ مجموعة حلقة ‎non-aromatic hydrocarbon‏ ذات ‎١4-7‏ عضوء أو مجموعة ‎non-aromatic heterocyclic‏ ذات ‎١-5‏ عضو والتي يمكن استبدالها مع ‎١ vo‏ إلى 0 بدائل ‎Blas‏ أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل ‎AT‏ يكون « هو صفر أو ‎Ma- 5 ١‏ تعني «منصة» ‎-P(=0)(ORd)2*Ma-‏ حيث ‎Rd‏ تعني مجموعة ‎alkyl‏ 01-6 والتي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مماثلة أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل ‎(A2‏ ‎Ma- 5‏ تعني ‎«-P(=0)(OH)2+Ma- anion‏ حيث ‎Ma-‏ تعني ‎-P(=0)(-0-)(OH) «anion‏ أو ‎«-P(=0)(-0-)(-O-*Mb-+)‏ حيث ‎Mb+‏ تعني ‎cation‏ ‎A Ye‏ تمثل بالصيغة ‎(A-1)‏ ‏[الصيغة 5[ اب ليم ل ‎Xp, ARE‏ ‎RTL R?‏ حيث: ‎Yot¢y‏
+ ‎(R2 (RI (00‏ 183 و 184 تكون مماثلة أو مختلفة تعني كل منهما ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎X1¢C1-6 alkyl‏ تعني مجموعة ‎alkylene‏ 01-6 و التي يمكن استبدالها مع ‎١‏ ‏إلى ‎hydroxy ١‏ أو مجموعات | ‎lly 01-6 alkyl‏ يمكن استبدالها مع ‎١‏ إلى 3 مجموعات ‎chydroxy‏ 162 تعني ذرة ‎oxygen‏ أو مجموعة ‎methylene‏ والتي يمكن استبدالها © مع ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎Arl 5 «C1-6 alkyl‏ تعني ‎-Xl-a-Arl-a‏ حيث ‎Arl-a‏ يعني حلقة ‎aromatic hydrocarbon‏ ذات ‎Y£—1‏ عضو أو مجموعة ‎aromatic heterocyclic‏ ذات 0—¢ ‎y‏ ‏عضو والتي تستبدل مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مماتلة أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل ‎X13 ¢A2‏ 8 تعني رابطة فردية أو ذرة ‎coxygen‏ أو (ب) ‎R4 (R3 R2 RI‏ و22 تكون مماثلة كما هو موصوف أعلاه؛ 5 ‎Arl-X1-‏ تعني ‎٠‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ 03-8 و التي لها مجموعة ‎methylene‏ يمكن استبدالها مع ذرة ‎oxygen‏ ‏مكثفة مع حلقة ‎benzene‏ يمكن استبدالها مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مماثلة أو مختلفة منتقاة من ‎Ac gana‏ بديل 82؛ أو ‎A‏ تمتل بالصيغة ‎H(A-2)‏ ‏[الصيغة 6] ‎OO An‏ ما ‎NAY‏ ‎“rr (A-2)‏ ‎RS Yo‏ ‎Cua‏ — تعني رابطة فردية أو رابطة مزدوجة؛ ‎Ar2‏ تعني حلقة ‎aromatic heterocarbon‏ ذات 7 إلى ‎VE‏ عضو أو مجموعة ‎aromatic heterocyclic‏ ذات 0 إلى ‎VE‏ عضو والتي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مماثلة أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل 82؛ وتكون ‎RS‏ و1286 مماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما بديل منتقى من مجموعة بديل 82؛ ‎Z1‏ و22 تكون ‎Ye‏ مماثلة أو مختلفة وتعني كل منهما مجموعة ‎methylene‏ أو ‎Allg vinylene‏ قد تستبدل مع ‎١‏ ‏إلى ؟ بدائل مماثلة أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل ‎¢A2‏ ذرة ‎oxygen‏ أو مجموعة ‎imino‏ ‏التي قد تستبدل مع ‎alkyl‏ 1-6© أو مجموعة ‎«C1-6 acyl‏ وتكون ‎q op‏ و« مماثلة أو مختلفة و تعني كل منهم عدد من صفر إلى ؛ حيث: لل
لا تحتوي مجموعة بديل ‎Al‏ على ‎)١(‏ مجموعات ‎)١( chydroxy‏ مجموعات ‎(V) «cyano‏ مجموعات ‎cycloalkoxy‏ 03-8؛ )£( مجموعات ‎alkoxy‏ 01-6 التي قد تستبدل كل منها مع ‎١‏ ‏إلى ؟ بدائل منتقاة من مجموعة تحتوي على ذرات ‎halogen‏ مجموعات ‎chydroxy‏ مجموعات ‎«cyano‏ مجموعات ‎cycloalkyl‏ 03-8؛ مجموعات ‎«C3-8 cycloalkoxy‏ )©( مجموعات ‎amino‏ ‏© التي يمكن أن تستبدل كل منها مع ‎١‏ أو ¥ من مجموعات ‎alkyl‏ 01-6 التي قد تستبدل كل منها مع ‎١‏ أو ؟ من ذرات ‎chalogen‏ )1( مجموعات ‎carbamoyl‏ التي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ أو ¥ من مجموعات ‎alkyl‏ 01-6 التى يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ إلى ‎GRY‏ ‎(V) halogen‏ مجموعات ‎(A) carboxyl‏ مجموعات 1001م (1) مخلفات سكر؛ و تحتوي مجموعة بديل ‎A2‏ على ‎)١(‏ ذرات «ععم081؛ ‎(Y)‏ مجموعات ‎<hydroxy‏ (؟) . ‎٠‏ مجموعات ‎cyano‏ )£( مجموعات ‎«C3-8 cycloalkyl‏ )©( مجموعات ‎«C3-8 cycloalkoxy‏ )1( مجموعات ‎C16 alkyl‏ والتي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ إلى؟ بدائل تنتقى من مجموعة تشمل ذرات ‎chalogen‏ مجموعات ‎chydroxy‏ مجموعات ‎cyano‏ مجموعات ‎C3-‏ ‎cycloalkyl‏ 8؛ مجموعات ‎alkoxy‏ 01-6؛ مجموعات ‎cycloalkoxy‏ 03-8؛ ‎(V)‏ مجموعات ‎alkoxy‏ 66 التي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ الى؟ بدائل تنتقى من ‎١‏ مجموعة تشضمل ذرات ‎chalogen‏ مجموعات ‎chydroxy‏ مجموعات ‎coyano‏ مجموعات ‎cycloalkyl‏ 03-8؛ مجموعات ‎(A) «C3-8 cycloalkoxy‏ مجموعات ‎amino‏ والتي يمكن استبدال كل منهما مع ‎١‏ أو ¥ مجموعات ‎alkyl‏ 01-6 والتي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎chalogen‏ )3( مجموعات ‎lly carbamoyl‏ يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ أو “ من مجموعات ‎alkyl‏ 61-6 والتي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ إلى ؟ من ذرات ‎‘halogen‏ ‎Y.‏ يوفر الاختراع الحالي أيضا: ") المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١)؛‏ حيث تعني ‎Xa‏ مجموعة ‎‘methoxy‏ ‏0 المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ‎Cus of)‏ تعني ‎¢fluorine 3)3 Xa‏ ¢( المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر ‎(Yodel‏ حيث ‎Yo‏ تعني لا ‎P(=0)(OH)2:Ma-‏ حيث ‎Ma-‏ تعني ‎P(=0)(-0-)(OH) anion‏ أو ‎Mbt Cua ¢-P(=0)(-0-)(-0-+Mb+)‏ تعني ‎fcation‏ ‎YotY‏
A
‏حلقة‎ Arh ‏حيث تعني‎ of) ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه‎ (0 © ‏ذات‎ aromatic heterocyclic ‏إلى 4 عضو أو مجموعة‎ ١ ‏ذات‎ aromatic hydrocarbon ‏إلى ؟ بدائل مماثلة أو مختلفة تنتقى من مجموعة بديل‎ ١ ‏قد تستبدل مع‎ lly ‏عضو‎ VE ‏إلى‎ ‏2ه المذكورة سابقاً؛‎ ‏مجموعة‎ Arl ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١)؛ حيث تعني‎ )1 ° ‏من بدائل مماثلة أو مختلفة تنتقى من‎ VY ‏التي يمكن استبدالها مع‎ pyridinyl ‏أو‎ phenyl ‏المذكورة سابقاً؛‎ A2 ‏بديل‎ de sane ‏مجموعة‎ Arl ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١)؛ حيث تعني‎ )" ‏إلى‎ ١ ‏التي تم استبدالها مع‎ pyridingl ‏أو‎ phenyldc sane ‏أو‎ «pyridinyl ‏مجموعة‎ «phenyl ‏ض‎ ¢thalogen ‏؟ ذرات‎ ٠ ‏تعنى‎ X1 ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١)؛ حيث‎ (A ‏01-6؛‎ alkyl ‏تعني مجموعة‎ R7 ‏حيث‎ =CH-CH(OH)-R7 ‏مجموعة‎ X2 ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١)؛ حيث تعني‎ ) ¢methylene ‏مجموعة ذرة‎ X2 ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١)؛ حيث تعني‎ )٠ Yo toxygen ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١)؛ حيث تكون 21 و72‎ (0) ‏والتي يمكن‎ methylene ‏أو مجموعة‎ oxygen ‏متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما ذرة‎ chydroxy ‏ومجموعات‎ chalogen ‏01-6؛ ذرات‎ alkyl ‏أو ¥ من مجموعات‎ ١ ‏استبدالها مع‎ ‏1-6©؛ ذرة 1810860 أو‎ alkyl ‏و26 متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما مجموعة‎ RS ‏تكون‎ ٠ ¢thydrogen ‏ذرة‎ ‏لما ذكر أعلاه ١١)؛ حيث تكون 71 و72‎ Lag ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً‎ (VY ‏أو ؟‎ ١ ‏والتي يمكن استبدالها مع‎ methylene ‏متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما مجموعة‎ ‏وكل من © و و« تكون‎ chydroxy ‏ومجموعات‎ chalogen ‏ذرات‎ «C1-6 alkyl ‏من مجموعات‎ ¢) Yo 22571 ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١١)؛ حيث تكون‎ (VF ‏أو ؟‎ ١ ‏والتي يمكن استبدالها مع‎ methylene ‏متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما مجموعة‎ q 1١ ‏وكل من م و و تكون‎ chydroxy ‏ومجموعات‎ chalogen ‏ذرات‎ «C1-6 alkyl ‏من مجموعات‎ ‏تكون © صفر؛‎ ‏مجموعة‎ Z1 ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١١)؛ حيث تعني‎ )٠4 chalogen ‏ذرات‎ «C1-6 alkyl ‏أو ¥ من مجموعات‎ ١ ‏يمكن استبدالها مع‎ Ally methylene ؛١ ‏وكل من« و و« تكون‎ coxygensyd 72 ‏تعني‎ Lely chydroxy ‏ومجموعات‎ © ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١١)؛ حيث تعني 21 ذرة‎ (V0 ‏أو ؟ من مجموعات‎ ١ ‏والتي يمكن استبدالها مع‎ methylene ‏وتعني 72 مجموعة‎ 8 ؛١ ‏و و« تكون‎ ep ‏وكل من‎ hydroxy ‏ومجموعات‎ chalogen ‏ذرات‎ «C1-6 alkyl ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١١)؛ حيث تعني 71 ذرة‎ )7 ؛١ ‏وكل من ©( و و تكون‎ oxygen ‏«ععل«ه؛ وتعني 22 ذرة‎ ٠ ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١١)؛ حيث تعني 8:2 مجموعة‎ (VY thalogen ‏إلى ؟ من ذرات‎ ١ ‏التي تستبدل مع‎ phenyl ‏مجموعة‎ Ar2 ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١١)؛ حيث تعني‎ (VA ‘halogen ‏التي تستبدل مع ؟ أو ¥ من ذرات‎ phenyl ‏و86‎ RS ‏حيث تكون‎ of) ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه‎ (04 Vo chalogen ‏ذرات‎ «C1-6 alkyl ‏أو ¥ من مجموعات‎ ١ ‏متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما‎ ¢thydrogen ‏وذرات‎ ‏المركب أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً لما ذكر أعلاه ١)؛ والذي ينتقى من المجموعة‎ )٠ ‏التالية المتكونة من:‎ 1) 3-{4-{1-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-(3E)-ylidenemethyl } -2- Ye methoxyphenyl }-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 2) 1-acetoxymethyl-3-{4-{1-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-(3E)- ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-3H-imidazol-1-ium iodide, 3) 3-{4-{1-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-2-oxopiperidin- Yo (3E)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H- imidazol-1-ium trifluoroacetate,
YoiY
Ye. 4) 3-[2-fluoro-4-[(S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl ]-6- methyl-3-oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl]phenyl]-5-methyl-1-phosphonooxy methyl-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 5) 3-{2-methoxy-4-[(3S,8aS)-5-0x0-3-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroindolizin- (6E)-ylidenemethyl]phenyl }-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium ° trifluoroacetate, 6) 3-{4-{(S)-4-[(S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl)ethyl]-6-methyl-3-oxomorpholin- (2Z)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl! }-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H- imidazol-1-ium chloride, 7) 3-{4-[(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxohexahydroindolizin-(6E)-ylidene Ye methyl]-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 8) 3-{4-{(S)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxypropyl}-6-methyl-3- oxomorpholin-(2Z2)-ylidenemethyl}-2-fluorophenyl}-5-methyl-1-phosphonooxy methyl-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, Vo 9) 3-{2-methoxy-4-[(6S,9aS)-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroquinolizin- (3E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 10) 3-{2-methoxy-4-[(4R,9aS)-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin~(7E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl- 1-phosphonooxymethyl- Y. 3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 11) 3-{4-{(S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-6-methyl-3- oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxy methyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 12) 3-{4-[(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-oxohexahydroquinolizin-(3E)-ylidene Yo methyl]-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol- 1 -ium trifluoroacetate,
YotY
١١ 13) 3-{2-methoxy-4-[(1S,6R,9aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl) tetrahydro[1,4]-oxazino[3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl|phenyl }-5-methyl- 1-phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, 14) 3-{4-[(18,6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro[1,4]oxazino [3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxy phenyl}-5-methyl-1- ° phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, 15) 3-{2-methoxy-4-[(1S,68S,8aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl) tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]phenyl }-5-methyl-1- phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, 16) 3-{4-[(18S,6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro[ 1,4] ٠١ oxazino[3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl }-5-methyl-1- phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, and 17) 3-{4-[(6R,9aR)-1,1-dimethyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro [1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl } -5-methyl- 1-phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate; ١ ‏إن المركب طبقا لما أعلاه ١)؛ يختار من المجموعة التالية المتكونة من:‎ (YY 1) 1-{4-[(E)-{1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-3-ylidene } methyl]-2- methoxyphenyl}-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 2) 1-{4-[(E)-{1-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-triflucrophenyl)propyl]-2- oxopiperidin-3-ylidene } methyl]-2-methoxyphenyl }-4-methyl- 1 H-imidazol-3- Ye iomethyl monohydrogen phosphate, 3) 1-{2-fluoro-4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl}- 6-methyl-3-oxomorpholin-2-ylidene } methyl]phenyl } -4-methyl-1H-imidazol-3- iomethyl monohydrogen phosphate, 4) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(38S,8aS)-5-0x0-3-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydro Yo indolizin-6(5H)-ylidene|methyl} phenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate,
Yoiy
VY
5) 1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl)ethyl]-6-methyl-3- oxomorpho lin-2-ylidene } methyl]-2-methoxyphenyl }-4-methyl-1H-imidazol-3- iomethyl monohydrogen phosphate, 6) 1-(4-{(E)-[(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxohexahydroindolizin-6(5H)- ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl ° monohydrogen phosphate, 7) 1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxypropyl]-6-methyl- 3-oxomorpholin-2-ylidene }methyl]-2-fluorophenyl}-4-methyl-1H-imidazol-3- iomethyl monohydrogen phosphate, 8) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(6S5,9aS)-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl )hexahydro-2H- ٠١ quinolizin-3(4H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 9) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(4R,9aS)-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin-7(6H)-ylidene methyl} phenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, Ve 10) 1-{4-[(2)-{(6S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-6- methyl-3-oxomorpholin-2-ylidene } methyl]-2-methoxyphenyl} -4-methyl-1H- imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 11) 1-(4-{(E)-[(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-oxohexahydro-2H-quinolizin-3(4H)- ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl Ye monohydrogen phosphate, 12) 1-(2-methoxy-4-{(Z)-[(1S,6R,9aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl) tetrahydro-1H-[1,4]Joxazino[3,4-c][1,4Joxazin-3(4H)-ylidene]methyl } phenyl)-4- methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 13) 1-(4-{(Z)-[(1S,6R ,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro-1H- Yo [1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl} -2-methoxyphenyl)-4-methyl- 1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate,
Yot¢v
VY
14) 1-(2-methoxy-4-{(Z)-[(1S,6S,8aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl) tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl } phenyl)-4-methyl- 1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 15) 1-(4-{(Z)-[(1S,6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro-1H- [1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl} -2-methoxyphenyl)-4-methyl ° -1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, and 16) 1-(4-{(Z)-[(6R,9aR)-1,1-dimethyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro- 1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4- methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate; (YY ‏إلى‎ )١ ‏عقار يحتوي على مركب أو ملحه المقبول دوائيا وفقا لما ذكر أعلاه من‎ (YY ١ ‏كمقوم نشط.‎ ‏العقار وفقا لما ذكر أعلاه 77)؛ حيث يكون العقار عامل وقائي أو علاجي لمرض‎ (YY ‏نشواني؛ و‎ -beta ‏يسببه‎ ‏حيث يكون المرض الذي يسببه 5618- نشواني هو‎ (YY ‏العقار وفقا لما ذكر أعلاه‎ (Y¢ .(amyloidosis) ‏أو النشوانية‎ Down ‏العته الشيخوخي؛ عرض‎ (Alzheimer ‏مرض‎ ٠ ‏إن المركب الممثل في الصيغة () أو ملحه المقبول دوائياً وفقاً للاختراع الحالي عقار أولي‎ ‏من جزيء‎ imidazole sia ‏الذوبان في الماء بتحويل‎ ALE ‏الذي تزيد فيه‎ cinnamide ‏لمركب‎ ‏لأولي إلى مركب‎ ١ ‏يمكن تحويل العقار‎ quaternary salt ‏إلى شكل‎ cinnamide ‏مركب‎ ‏نشط في المعمل أو في الجسم ويكون مركب جديد لم يتم الكشف عنه في أي من‎ cinnamide
AB ‏الأدبيات ويكون مفيد جداً كعامل وقائي أو علاجي للمرض الذي يسببه‎ ٠ ‏المستخدمة في هذه المواصفة؛‎ lly ‏سوف يتم الآن وصف معاني الرموز والمصطلحات‎ ‏كما سيتم تفصيلياً وصف الاختراع الحالي.‎ ‏معين ملائم للوصف. على الرغم من‎ isomer ‏حيث؛ أحياناً الصيغة التركيبية لمركب تمثل‎ ‏هندسية‎ isomers ‏الممكنه؛ مثل‎ isomers ‏كل‎ Jodi ‏أن مركبات الاختراع الحالي قد‎ ‏غير متماثلة‎ carbons ‏متولدة من وجود‎ (optical) ‏بصرية‎ isomers daly ‏ممكنة‎ (geometric) YO ‏ولا تكون مقصورة على‎ isomers ‏وخلطات من‎ tautomers «stereoisomers «(asymmetric) ‏أو خليط من كلا‎ isomer ‏الصيغ المستخدمة لملائمة الوصف؛ وقد تكون إما من اثنين‎
YoY
Y¢ (optically ‏لذلك» فان مركبات الاختراع الحالي قد تكون أما مركبات نشطة بصرياً‎ . 65 ‏غير متماثلة في جزيئاتهم أو 85 الخاصة بهم؛ ولا تكون‎ carbon ‏لها ذرة‎ active) ‏قد تعرض‎ cell ‏المركبات مقيدة بأحدهما ولكنها تكون مشتمله على كلاهما. بالاضافة إلى‎ ‏ولكنها بطريقة مماثلة لا‎ «(crystalline) ‏متبلورة‎ polymorphism ‏مركبات من الاختراع الحالي‎ ‏تكون قاصرة على أي منهما ولكنها قد تكون في أي من هذة الاشكال البلورية؛ أو توجد كخليط‎ ٠ ‏من شكلين بلورين أو أكثر؛ أو قد تكون أشكال غير متبلرة. و قد توجد مركبات الاختراع الحالي‎ .(solvated) ‏أو أشكال ذائبة‎ (anhydrous) ‏أيضا في أشكال لا مائية‎ ‏إلى تشكيلة كبيرة من‎ "(diseases caused by AP) AP ‏يسببه‎ ays’ ‏يشير المصطلح‎ ‏انظر؛ على سبيل المثال:‎ cAlzheimer ‏مرض‎ Jie ‏الأمراض‎ ‎Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of Ye oligomeric AB ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p.10417- 10422; Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against B-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease. Neuron, 2003, May 22, 38(4), p.547-554; Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the amyloid protein is critical for the Vo seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), 4693-4697; Glenner GG and another,
Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), 885-890; Masters CL, and six others, Ye.
Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proceding
National Academy of Science USA, 1985, June, 82(12), 4245-4249; Gouras GK, and 11 others, Intraneuronal AB42 accumulation in human brain. American journal of pathology, 2000, Jan, 156(1), 15-20; Scheuner D, and 20 others, Secreted amyloid
B-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in Yo vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), 864-870; Forman MS, and four others,
Yot¢v yo
Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on f3-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells. The journal of biological chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), 32247-32253, ‏عته الشيخوخة؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate | © cause of Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec 1, 66(5), 851-856, ‏العته الأمامي الصدغي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Evin G, and 11 others, Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia. Neuroreport, 2002, Apr 16, 13(5), 719-723, Ye ‏انظرء على سبيل المثال:‎ (Pick ‏مرض‎ ‎Yasuhara O, and three others, Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994, Apr 25, 171(1-2), p.63-66, ‏انظرء على سبيل المثال:‎ «Down ‏عرض‎ Yo
Teller JK, and ten others, Presence of soluble amyloid 8-0010 precedes amyloid plaque formation in Down's syndrome, Nature Medicine, 1996, Jan, 2(1), 93-95;
Tokuda T, and six others, Plasma levels of amyloid 8 proteins AB1-40 and AB1- 42(43) are elevated in Down's syndrome, Annals of Neurology, 1997, Feb, 41(2), 271-273, Y. ‏سبيل المثال:‎ eo plait ‏الاعتلال الوعائي النشواني المخي؛‎
Hayashi Y, and nine others, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer's disease-affected brain. Brain Research, 1998, Apr 13, 789(2), 307-314; Barelli H, and 15 others, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid | peptides: their use to Yo examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic
Alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy cases. Molecular Medicine,
1997, Oct. 3(10), 695-707; Calhoun ME, and ten others, Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid, Proceding National Academy of Science USA, 1999, Nov 23, 96(24), 14088-14093; and Dermaut B, et al, Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer's Disease due to a novel presenilin-1 mutation, Brain, 2001, °
Dec, 124(12), 2383-2392, ‏انظر؛ على سبيل المثال:‎ (Dutch ‏النزيف المخي الوراثي مع تكوين وترسيب نشواني (من نوع‎
Crass P. and nine others, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala --> Gly mutation. Acta Neuropathologica (Berl), 1998, Sep, 96(3), 253-260; Herzig MC, and ٠ 14 others, AP is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis. Nature Neuroscience, 2004, Sep, 7(9), 954-960; van
Duinen SG, and five others, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease. Proceding National
Academy of Science USA, 1987, Aug, 84(16), 5991-5994; Levy E, and eight others, Yo
Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1990, Jun 1, 248(4959), 1124-1126, ‏خلل إدراكي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Laws SM, and seven others, Association between the presenilin-1 mutation
Glu318Gly and complaints of memory impairment. Neurobiology of Aging, 2002, Ye.
Jan-Feb, 23(1), 55-58, ‏اضطراب الذاكرة واضطراب التعلم؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Vaucher E, and five others, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes. Experimental Neurology, 2002
Jun, 175(2), 398-406; Morgan D, and 14 others, AB peptide vaccination prevents Yo memory loss in an animal model of Alzheimer's disease. Nature, 2000 Dec 21-28, 408(6815), 982-985; Moran PM, and three others, Age-related learning deficits in
Vv transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human f-amyloid precursor protein. Proceding National Academy of Science USA, 1995, June 6, 92(12), 5341-5345, ‏التكوين والترسيب النشواني؛ فقر دم موضعي مخي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Laws SM, and seven others, Association between the presenilin-1 mutation °
Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002,
Jan-Feb, 23(1). 55-58; Koistinaho M, and ten others, B-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse AB deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation. Proceding National
Academy of Science USA, 2002, Feb 5, 99(3), 1610-1615; Zhang F, and four others, Ye
Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein. The journal of neuroscience, 1997, Oct 15, 17(20), p.7655-7661, ‏العته الوعائي الدموي؛ انظرء على سبيل المثال:‎
Sadowski M, and six others, Links between the pathology of Alzheimer's disease Yo and vascular dementia. Neurochemical Research, 2004, Jun, 29(6), 1257-1266, ‏الشلل البصري (شلل عضلة العين)؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
O'Riordan 5, and seven others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), 1108- 1110, Y. ‏والتصلب المتعدد؛ انظرء على سبيل المثال:‎
Gehrmann J, and four others, Amyloid precursor protein (APP) expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995, Oct, 15(2), 141-51; Reynolds WF, six others,
Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for
Alzheimer's disease. Experimental Neurology, 1999, Jan, 155(1), 31-41, Yo ‏دماغي؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎ Gill) ‏إصابة رضية‎
YA
Smith DH, and four others, Protein accumulation in traumatic brain injury.
NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), 59-72, ‏الحركي؛ انظرء؛ على سبيل المثال:‎ asl)
Matsubara-Tsutsui M, and seven others, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia. American journal of Medical Genetics, ° 2002, Apr 8, 114(3), p.292-298, ‏الاعتلال العصبي النشواني الوراثي؛ مرض التكرار الثلاثي؛ انظرء على سبيل‎ prion aye ‏المثال:‎ ‎Kirkitadze MD, et al, Paradigm shifts in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies. Journal of Ve
Neuroscience Research, 2002, Sep 1, 69(5), 567-577; Evert BO, and eight others,
Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains. The Journal of Neuroscience, 2001, Aug 1, 21(15), 5389-5396; Mann DM, and another, Deposition of amyloid(A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer's disease ٠5 and Down's syndrome. Neuroscience Letters, 1990, Feb 5, 109(1-2), 68-75, ‏انظرء على سبيل المثال:‎ (Parkinson ‏مرض‎ ‎Primavera J, and four others, Brain accumulation of amyloid-f3 in Non-Alzheimer
Neurodegeneration. Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), 183-193, ‏على سبيل المثال:‎ hail (Lewy ‏عته مع أجسام‎ Yo
Giasson BI, and two others, Interactions of amyloidogenic proteins. NeuroMolecular
Medicine, 2003, 4(1-2), 49-58; Masliah E, and six, f-amyloid peptides enhance o- synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking
Alzheimer's disease and Parkinson's disease, Proceding National Academy of
Science USA, 2001, Oct 9, 98(21), p.12245-12250; Barrachina M, and six others, Yo
Amyloid- deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in ABPP mRNA isoforms containing the Kunitz
YotY
ال ‎protease inhibitor.
Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), 253-260;‏ ‎Primavera J, and four others, Brain accumulation of amyloid-f in Non-Alzheimer‏ ‎Neurodegeneration.
Journal of Alzheimer's Disease, 1 999, Oct, 1(3), 183-193,‏ معقد الشلل الرعاش- العته ‎(PDC)‏ انظرء على سبيل المثال: ‎Schmidt ML, and six others, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral 8‏ ‎similar to those‏ لاخ ‎sclerosis/ parkinsonism-dementia complex contain species of‏ ‎found in the amyloid plaques of Alzheimer's disease and pathological aging.
Acta‏ ‎Neuropathologica (Berl), 1998, Feb, 95(2), 117-122; Ito H, and three others,‏ ‎amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in‏ م ‎Demonstration of‏ ‎parkinsonism-dementia complex on Guam.
Neuropathology and applied ٠١‏ ‎neurobiology, 1991, Oct, 17(5), 365-373,‏ العته الأمامي الصدغي والشلل الرعاش المتصل بالكرموسوم ‎(FTDP-17) ١١7‏ انظرء على سبيل المثال: ‎Rosso SM, and three others, Coexistent tau andamyloid pathology in hereditary‏ ّ ‎frontotemporal dementia with tau mutations.
Annals of the New York academy of Vo‏ ‎sciences, 2000, 920, p.115-119,‏ ‎dle‏ مع حبيبات ماصة للفضة؛ ‎hail‏ على سبيل المثال: ‎Tolnay M, and four others, Low amyloid (AB) plaque load and relative‏ ‎predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from‏ ‎Alzheimer's disease.
Neuropathology and applied neurobiology, 1999, Aug, 25(4), Ye‏ ,295-305 مرض ‎«hail <Niemann-Pick‏ على سبيل المثال: ‎Jin LW, and three others, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of‏ ‎amyloid-B precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is‏ ‎associated with endosomal abnormalities.
American Journal of Pathology, 2004, Yo‏ ‎Mar, 164(3), 975-985,‏ تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛ ‎ail‏ على سبيل المثال: ‎YoiY‏
Yo
Sasaki S, and one other, Immunoreactivity of B-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathologica(Berl), 1999, May, 97(5), 463- 468; Tamaoka A, and four others, Increased amyloid B protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of Neurology, 2000, Aug, 247(8), 633- 635; Hamilton RL, and one other, Alzheimer disease pathology in amyotrophic ° lateral sclerosis. Acta Neuropathologica, 2004, Jun, 107(6), 515-522; and Turner BJ, and six others, Brain -amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1 Neurochemical Research, 2004, Dec, 29(12), 2281-2286, ‏استسقاء الرأسء انظرء على سبيل المثال:‎
Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: Ye
Significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Oct, 57(10), 885-894;
Silverberg GD, and four others, Alzheimer's disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis,
Lancet neurology, 2003, Aug, 2(8), 506-511; Weller RO, and three others, Cerebral \o amyloid angiopathy: Accumulation of AB in interstitial fluid drainage pathways in
Alzheimer's disease. Annals of the New York academy of sciences, 2000, Apr, 903, 110-117; Yow HY, and one other, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of B-amyloid deposition in Alzheimer's disease. Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, 149; Weller RO, and four others, Cerebrovascular disease is Ye a major factor in the failure of elimination of AB from the aging human brain.
Annals of the New York academy of sciences, 2002, Nov, 977, 162-168, الشلل غير الكامل للنصف السفلي من الجسد؛ انظر؛ على سبيل المثال: ‎O'Riordan S, and seven others, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis,‏ ‎and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), 1108- Yo‏ ‎Matsubara-Tsutsui M, and seven others, Molecular evidence of presenilin 1‏ ;1110 ‎mutation in familial early onset dementia. American journal of Medical Genetics,‏
YotY
١ 2002, Apr 8, 114(3), 292-298; Smith MJ, and eleven others, Variable phenotype of
Alzheimer's disease with spastic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49(1), 125-129; Crook R, and seventeen others, A variant of Alzheimer's disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1.
Nature Medicine, 1998, Apr; 4(4), 452-455, ° ‏انظر؛ على سبيل المثال:‎ (PSP) ‏الشلل المتنامي فوق النووي‎
Barrachina M, and six others, Amyloid-p deposition in the cerebral cortex in
Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in ABPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor. Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), 253-260; Primavera J, and four others, Brain accumulation of ٠١ amyloid-f in Non-Alzheimer Neurodegeneration. Journal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1(3), 183-193, ‏النزيف المخي؛ انظرء على سبيل المثال:‎
Atwood CS, and three others, Cerebrovascular requirement for sealant, anti- coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular Vo integrity and blood supply. Brain Research Reviews, 2003, Sep, 43(1), 164-78;
Lowenson JD, and two others, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4(1), 3-8, ‏التشنج؛ انظر؛ على سبيل المثال:‎
Singleton AB, and thirteen others, Pathology of early-onset Alzheimer's disease Ye. cases bearing the Thr113-114ins presenilin-1 mutation. Brain, 2000, Dec, 123(Pt12), 2467-2474, ‏الخلل الإدراكي البسيط؛ انظرء على سبيل المثال:‎
Gattaz WF, and four others, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Journal of Neural Transmission, 2004, May, Yo 111(5), 591-601; Assini A, and fourteen others, Plasma levels of amyloid B-protein
YotY
YY
42 are increased in women with mild cognitive impairment. Neurology, 2004, Sep 14, 63(5), 828-831, والتصلب العصيدي؛ انظرء على سبيل المثال: ‎De Meyer GR, and eight others, Platelet phagocytosis and processing of -amyloid‏ ‎precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis. °‏ ‎Circulation Reserach, 2002, Jun 14, 90(11), 1197-1204.‏ تشير "مجموعة ‎"(C1-6 alkyl group) C1-6 alkyl‏ إلى مجموعة ‎alkyl‏ خطية أو متفرعة لها ‎١‏ إلى + ذرات كربون؛ إن أمثلة مفضلة للمجموعة تتضمن مجموعات مثل مجموعة ‎«methyl‏ مجموعة الرطا؛ مجموعة ‎n-propyl‏ مجموعة ‎i-propyl‏ مجموعة ‎n-butyl | ٠‏ مجموعة ‎ci-butyl‏ مجموعة ‎ctert-butyl‏ مجموعة ‎¢n-pentyl‏ مجموعة ‎«i-pentyl‏ ‏مجموعة 02600011 مجموعة ‎n-hexyl‏ مجموعة ‎¢1-methylpropyl‏ مجموعة ‎¢1,2-dimethylpropyl‏ مجموعة ‎<1-ethylpropyl‏ مجموعة ‎¢1-methyl-2-ethylpropyl‏ ‏مجموعة ‎<1-ethyl-2-methylpropyl‏ مجموعة ‎¢1,1,2-trimethylpropyl‏ مجموعة ‎¢1-methylbutyl‏ مجموعة ‎2-methylbutyl‏ مجموعة ‎¢1,1-dimethylbutyl‏ مجموعة ‎«2,2-dimethylbutyl ٠‏ مجموعة ‎2-cthylbutyl‏ مجموعة ‎¢1,3-dimethylbutyl‏ مجموعة .3-methylpentyl ‏ومجموعة‎ «2-methylpentyl ‏ذات 11-7 عضو‎ aromatic hydrocarbon | ‏يشير المصطلح "مجموعة حلقة‎ ‏إلى مجموعة حلقة‎ )6- to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group) ‏ذرات‎ ٠١4 ‏أحادية دائرية؛ ثنائية دائرية أو ثلاثية دائرية لها 6 إلى‎ aromatic hydrocarbon ‏مجموعة‎ sindenyl ‏مجموعة‎ phenyl ‏كربون؛ ويفضل أمثلة لمجموعة تحتوي على: مجموعة‎ ٠٠ ‏مجموعة‎ «biphenyl ‏مجموعة‎ cheptalenyl ‏مجموعة‎ cazulenyl ‏مجموعة‎ naphthyl .anthracenyl ‏مجموعة 016027117601 ومجموعة‎ <phenalenyl ‏مجموعة‎ ¢fluorenyl ‏عضو‎ VE ‏ذات © إلى‎ aromatic heterocyclic ‏يشير مصطلح 'مجموعة‎ aromatic heterocyclic ‏إلى مجموعة‎ ")5- to 14-membered aromatic heterocyclic group) ‏كربون وتشتمل أمثلة مفضلة‎ ld VE ‏أحادية دائرية؛ ثنائية دائرية أو ثلاثية دائرية لها © إلى‎ Yo ‏مثل مجموعة‎ nitrogen ‏تحتوي على‎ aromatic heterocyclic ‏مجموعات‎ )١( ‏لمجموعة على‎ ‏مجموعة 07710101071 مجموعة‎ «pyridazinyl ‏مجموعة‎ pyridyl ‏مجموعة‎ 001
YY
‎<pyrazinyl‏ مجموعة ‎¢pyrazolinyl‏ مجموعة ‎cimidazolyl‏ مجموعة ‎cindolyl‏ مجموعة ‎isoindolyl‏ مجموعة ‎¢indolizinyl‏ مجموعة ‎cpurinyl‏ مجموعة ‎cindazolyl‏ مجموعة ‎cquinolyl‏ مجموعة ‎cisoquinolyl‏ مجموعة ‎(quinolizinyl‏ مجموعة ‎ephthalazinyl‏ مجموعة ‎naphthyridinyl‏ مجموعة ‎¢quinoxalinyl‏ مجموعة ‎¢quinazolinyl‏ مجموعة ‎«cinnolinyl‏ ‏© مجموعة ‎¢pteridinyl‏ مجموعة ‎cimidazotriazinyl‏ مجموعة ‎cpyrazinopyridazinyl‏ مجموعة ‎cacridinyl‏ مجموعة ‎<phenantridinyl‏ مجموعة ‎ccarbazolyl‏ مجموعة ‎cperimidinyl‏ مجموعة ‎(Y) ¢phenacyl de ganas cphenanthrolinyl‏ مجموعات ‎aromatic heterocyclic‏ تحتوي على ‎sulfur‏ مثل مجموعة ‎thienyl‏ ومجموعة ‎)١( cbenzothienyl‏ مجموعات ‎aromatic‏ ‎heterocyclic‏ تحتوي على ‎oxygen‏ مثل مجموعة ‎furyl‏ مجموعة ‎cpyranyl‏ مجموعة ‎ccyclopentapyranyl ٠‏ مجموعة ‎cbenzofuranyl‏ مجموعة ‎«isobenzofuranyl‏ و ¢ ( مجموعات ‎aromatic heterocyclic‏ تحتوى كل ‎Leia‏ على ذرتتان مختلفتان أو أكثر منتقاة من المجموعة التي تحتوي على ذرةٍ ‎«nitrogen‏ ذرة ‎csulfur‏ ذرة ‎cthiazolyl dc sane Jie coxygen‏ مجموعة 108201 مجموعة ‎cbenzthiazolinyl‏ مجموعسة ‎cbenzthiadiazolyl‏ مجموعة 01600120 مجموعة ‎¢isoxazolyl‏ مجموعة ‎«phenoxazinyl Ac seas ¢furazanyl‏ ‎VO‏ مجموعة ‎¢pyrazolooxazolyl‏ مجموعة ‎imidazothiazolyl‏ مجموعة ‎ic gana cthienofuryl‏ ‎.pyridooxazinyl ‏مجموعة‎ «furopyrrolyl ‏عضو‎ VE ‏إلى‎ ١ ‏ذات‎ non-aromatic hydrocarbon ‏يشير المصطلح 'مجموعة حلقة‎ ‏إلى مجموعة‎ "(6- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group) ‏وتشتمل أمثلة المجموعة على‎ carbon ‏ذرة‎ VE ‏دائرية لها > إلى‎ aliphatic hydrocarbon «cyclohexyl ‏مجمرعة‎ ccyclopentyl ‏مجموعة‎ ¢cyclobutyl ‏مجموعة‎ cyclopropyl ‏مجموعة‎ ٠ ‏مجموعة 590110]3,4[0018021»؛ مجموعة‎ ccyclooctyl ‏مجموعة‎ ccycloheptyl ‏مجموعة‎ ‏مجموعسسة‎ ¢l-acenaphthenyl Ac sans 01071 ‏)؛ مجموعتة‎ 71 ‏مجموعة 602007010001071 ؛ مجموعة 0001 مجموعة‎ 100018070100011 ‏ومجموعة‎ ¢6,7,8,9-tetrahydro-5SH-benzocycloheptenyl ‏مجموعة‎ ctetrahydronaphthyl ‎.1,4-dihydronaphthalenyl 8‏ إن مصطلح 'مجموعة دائرية مغايرة ‎non-aromatic‏ ذات * إلى 14 عضو ‎to 14-membered non-aromatic heterocyclic group)‏ -5)' لا يشير فقط إلى مجموعة ل
أحادية دائرية مغايرة ‎non-aromatic‏ ذات © إلى ؛١‏ عضوء ولكن أيضا يشير إلى مجموعة دائرية مغايرة مشبعة مكثفة مع مجموعة حلقة ‎aromatic hydrocarbon‏ وحلقة ‎hydrocarbon‏ ‏مشبعة أو مجموعة ‎heterocyclic‏ مشبعة مكثفة مع مجموعة دائرية مغايرة ‎aromatic‏ حيث )( يكون عدد الذرات التي تشكل ‎dda‏ هو © إلى ؛٠؛ ‎(Y‏ تشمل الذرات التي تشكل ‎dala‏ على ‎١ ٠‏ إلى * ذرات مغايرة ‎Jia‏ ذرات نيتروجين؛ أوكسجين؛ ‎(V5 ¢sulfurs‏ وقد تشتمل الحلقة على واحد أو أكثر من مجموعات ‎carbonyl‏ روابط مزدوجة؛ أو روابط ثلاثية. وتشتمل أمثلة المجموعة الدائرية المغايرة ‎non-aromatic‏ ذات © إلى ‎VE‏ عضو على حلقة ‎cazetidiny]‏ حلقة ‎«pyrrolidinyl‏ حلقة ‎cpiperidiny]l‏ حلقة ‎«azepanyl‏ حلقة ‎cazokanyl‏ ‏حلقة ‎«tetrahydrofuranyl‏ حلقة ‎ctetrahydropyranyl‏ حلقة الإصناما 0ه حلقة ‎«thiomorpholinyl ٠‏ حلقة ‎«piperazinyl‏ حلقة ‎«thiazolidinyl‏ حلقة ‎«dioxanyl‏ حلقة ‎«imidazolinyl‏ حلقة الإصنامعمنطء حلقة ‎¢1,2-benzopyranyl‏ حلقة ‎¢isochromanyl‏ حلقة ‎«chromanyl‏ حلقة ‎<indolinyl‏ حلقة ‎cisoindolinyl‏ مجموعة ‎cazaindanyl‏ مجموعة ‎¢azatetrahydronaphthyl‏ مجموعة ‎«tetrahydrobenzofuranyl Ac sass cazachromanyl‏ مجمورعة ‎ctetrahydrobenzothienyl‏ مجموعسة ‎«2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thienyl‏ ‎V0‏ مجموعة ‎¢3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinyl‏ مجموعة ‎¢indan-1-onyl‏ مجموعة ‎<6,7-dihydro-5H-cyclopentapyradinyl‏ مجموعة ‎¢6,7-dihydro-5H-[1]pyridinyl‏ مجموعة ‎¢5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thienyl‏ مجموعة ‎«4,5,6,7-tetrahydro-bnezo[b]thienyl‏ ‏مجموعة ‎¢3,4-dihydro-2H-naphthale-1-onyl‏ مجموعة ‎«2,3-dihydro-isoindol-1-onyl‏ ‏مجموعة ‎¢3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-onyl‏ ومجموعة ‎3,4-dihydro-2H-‏ ‎.benzo[1,4]oxapinyl Y:‏ يشير المصطلح '"مجموعة ‎'(C1-6 alkylene group) 01-6 alkylene‏ إلى مجموعة ‎alkylene‏ لها ‎١‏ إلى 1 ذرات كربون؛ وتتضمن الأمثلة على المجموعة مجموعة ‎(methylene‏ ‏مجموعة ‎cethylene‏ مجموعة ‎propylene‏ مجموعة ‎cbutylene‏ ومجموعة ‎.pentylene‏ ‏يشير المصطلح ‎acyl group) 01-6 acyl de sans’‏ 01-6)' إلى المجموعة التي فيها ذرة ‎٠‏ الهيدروجين لمجموعة ‎alkyl‏ لها ‎١‏ إلى ‎١‏ ذرات كربون تستبدل مع مجموعة ‎«carbonyl‏ ‏وتتضمن الأمثلة على مجموعة ‎acetyl ic gana 01-6 acyl‏ مجموعة ‎cpropionyl‏ ومجموعة ‎-butynyl‏ ‎YotY‏
Yo benzene ‏مكتفة مم حلقة‎ C3-8 cycloalkyl ‏يشير المصطلح "مجموعة‎ ‏إلى؛ على سبيل المثال؛‎ )03-8 cycloalkyl group condensed with a benzene ring) ‏مجموعة متمثلة في الصيغ التالية:‎ ]7 ‏[الصيغة‎ ‎CO CS ‏جوج‎ ‏إلى ¥ بدائل متماثلة أو مختلفة‎ ١ ‏مع‎ benzene ‏في هذه الصيغ؛ قد تستبدل حلقة‎
C3- ‏واحدة من مجموعة‎ methylene ‏أدناه؛ وقد تستبدل مجموعة‎ A2 ‏منتقاة من مجموعة البديل‎ ‏مع ذرة أوكسجين.‎ 8 cycloalkyl Ye «methylene ‏إلى مجموعة‎ 71 Jay ‏المذكورة سابقاء يشير المصطلح‎ (A-2) ‏في الصيغة‎ Ye ‏التي قد تستبدل مع مجموعة‎ imino ‏أو ذرة أوكسجين» أو مجموعة‎ cvinylene ‏مجموعة‎ ‎«methylene ‏إلى بناء حلقي يحتوي على مجموعة‎ "1-6 acyl ‏أو مجموعة‎ 01-6 alkyl ‏يمكن إيضاح البناء الحلقي على وجه‎ imino ‏ذرة أوكسجين؛ أو مجموعة‎ cvinylene de gana ‏التحديد؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الصيغ التالية:‎ [8 ‏[الصيغة‎ ‎Wak 0 A A (OHSS ‏أو‎ : : ‏من البناء‎ vinylene ‏ومجموعة‎ methylene ‏في هذه الصيغ؛ قد تستبدل كل من مجموعة‎ .82 ‏الحلقي مع بديل أو بديلين متماثلين أو مختلفين منتقى من مجموعة البديل‎ ‏مجموعة‎ cmethylene ‏إلى مجموعة‎ 22 ay’ ‏في الصيغة (8-2)؛ يشير المصطلح‎ Yo ‏أو‎ C1-6 alkyl ‏التي قد تستبدل مع مجموعة‎ imino ‏أو ذرة أوكسجين؛ أو مجموعة‎ cvinylene «vinylene ‏مجموعة‎ «methylene ‏يحتوي على مجموعة‎ Ala ‏إلى بناء‎ "1-6 acyl ‏مجموعة‎ ‏لل‎
A
‏يمكن إيضاح البناء الحلقي على وجه التحديد؛ على سبيل‎ imino ‏ذرةٍ أوكسجين؛ أو مجموعة‎ © ‏المثال؛ بواسطة الصيغ التالية:‎ ]9 ‏[الصيغة‎ © 0 0 0 0 on SPR ‏حمل‎ ©
OMY YL oY / ‏من البناء‎ vinylene ‏ومجموعة‎ methylene de gana ‏من‎ JS ‏في هذه الصيغ؛ قد تستبدل‎ .82 ‏الحلقي مع بديل أو بديلين متماثلين أو مختلفين منتقى من مجموعة البديل‎ ٠ ‏التي قد تستبدل مع‎ imino ‏إلى 'مجموعة‎ Zp ‏في الصيغة (8-2)؛ عندما يرمز ,2 أو‎ ‏التحديد جزء‎ day ‏على‎ Lilia) ‏يمكن إيضاح‎ "01-6 acyl ‏أو مجموعة‎ 01-6 alkyl ‏مجموعة‎ ‏على سبيل المثال؛ بواسطة الصيغ التالية:‎ imino ‏مجموعة‎ ١٠
Yv [10 ‏[الصيغة‎ ‎| | i. ‏ب . وه‎ N he Me
N
‘ Me « 0 ‏ب‎ “Me v X 77 e
Me || Me ° (¥) <cyano ‏مجموعات‎ (Y) chydroxy ‏مجموعات‎ (V) ‏على‎ Al ‏تحتوي مجموعة البديل‎ ١ ‏التي قد تستبدل كل منها مع‎ 61-6 alkoxy ‏مجموعات‎ )4( 03-8 cycloalkoxy ‏مجموعات‎ ‎chydroxy ‏مجموعات‎ chalogen ‏إلى ¥ بدائل منتقاة من المجموعة المتكونة من ذرات‎ (°) «C3-8 cycloalkoxy ‏03-8؛ ومجموعات‎ cycloalkyl ‏مجموعات‎ cyano ‏مجموعات‎ YO ‏التي قد‎ 01-6 alkyl ‏منها مع مجموعة أو مجموعتين‎ JS ‏التي قد تستبدل‎ amino ‏مجموعات‎ ‏التي قد تستبدل‎ carbamoyl ‏مجموعات‎ (1) chalogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏تستبدل كل منها مع‎
GPT ‏إلى‎ ١ ‏التي قد تستبدل كل منها مع‎ alkyl ‏كل منها مع مجموعة أو مجموعتين‎ ‏متخلفات سكر‎ (9) 5 pyridiny]l ‏مجموعات‎ (A) carboxyl ‏مجموعات‎ (V) halogen ‏و‎ (sugar residues) ٠ (¥) hydroxy ‏مجموعات‎ (Y) chalogen ‏ذرات‎ )١( ‏على‎ A2 ‏تحتوي مجموعة البديل‎ «C3-8 cycloalkoxy ‏03-8؛ )©( مجموعات‎ cycloalkyl ‏(؛) مجموعات‎ ccyano ‏مجموعات‎ ‏إلى © بدائل مختارة من المجموعة‎ ١ ‏التي قد تستبدل كل منها مع‎ 01-6 alkyl ile gana (1) 03-8 ‏مجموعات‎ «cyano ‏مجموعات‎ chydroxy ‏مجموعات‎ chalogen ‏المتكونة من ذرات‎
Cl- ‏مجموعات‎ (V) ‏03-8؛‎ cycloalkoxy ‏01-6؛ ومجموعات‎ alkoxy ‏مجموعات‎ cycloalkyl To ‏إلى © بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏التي قد تستبدل كل منها مع‎ 6 alkoxy «C3-8 cycloalkyl ‏مجموعات مصون؛ مجموعات‎ hydroxy ‏مجموعات‎ halogen ‏ذرات‎ ‏التي قد تستبدل كل منها مع‎ amino ‏مجموعات‎ (A) «C3-8 cycloalkoxy ‏ومجموعات‎ ‎chalogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏التي قد تستبدل كل منها مع‎ 01-6 alkyl ‏مجموعة أو مجموعتين‎
Yo¢v
YA
C1-6 alkyl ‏التي قد تستبدل كل منها مع مجموعة أو مجموعتين‎ carbamoyl ‏مجموعات‎ (9) 5 ‏إلى ¥ ذرات صععولقفط.‎ ١ ‏التي قد تستبدل كل منها مع‎ ‏أو‎ «bromine «chlorine «fluorine ‏يشير إلى ذرة‎ "halogen ‏هناء فإن المصطلح "ذرة‎ .bromine sl «chlorine «fluorine ‏عستم ويفضل ذرة‎ ‏لها من ؟ إلى‎ cyclic alkyl ‏يشير إلى مجموعة‎ "03-8 cycloalkyl ‏إن المصطلح "مجموعة‎ ° ‏مجموعة‎ ccyclopropyl ‏ذرات كربون؛ والأمثلة المفضلة على المجموعة تتضمن مجموعة‎ A «cycloheptyl ‏مجموعة‎ «cyclohexyl ‏مجموعة‎ ccyclopentyl ‏مجموعة‎ ccyclobutyl .cyclooctyl ‏ومجموعة‎ ‏يشير إلى مجموعة التي فيها تستبدل ذرة‎ "03-8 cycloalkoxy ‏إن المصطلح لمجموعة‎ ‏كربون مع ذرة أوكسجين؛‎ SA ‏التي لها ؟ إلى‎ eyclic alkyl ‏من مجموعة‎ hydrogen ٠ ccyclobutoxy ‏مجموعة‎ ccyclopropoxy de sass ‏والأمثتلة المفضلة على المجموعة تتضمن‎ ‏ومجموعة‎ ccycloheptyloxy ‏مجموعة‎ ccyclohexoxy ‏مجموعة‎ ccyclopentoxy ‏مجموعة‎ ‎.cyclooctyloxy ‏يكون نفس المحدد أعلاه؛ والأمثلة المفضلة على‎ "1-6 alkyl ‏إن المصطلح 'مجموعة‎ ‏المجموعة هي نفس المحدد أعلاه.‎ ٠ ‏إلى بدائل مختارة‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ 01-6 alkyl ‏إن الأمثلة المفضلة على "مجموعة‎ «cyano ‏مجموعات‎ chydroxy ile sana chalogen ‏من المجموعة المتكونة من ذرات‎ "3-8 cycloalkoxy ‏01-6؛ ومجموعة‎ alkoxy ‏03-8؛ مجموعات‎ cycloalkyl ‏مجموعات‎ ‎<hydroxymethyl ‏مجموعة‎ «trifluoromethyl ‏مجموعة‎ methyl ‏تتضمن مجموعة‎ (n-propyl ‏مجموعة‎ «2-hydroxyethyl ‏مجموعة‎ cethyl ‏مجموعة‎ ccyanomethy ‏مجموعة‎ ٠ tert-butyl ‏مجموعة‎ ¢3-hydroxy-n-propyl ‏مجموعسة‎ ¢i-propyl ‏مجموعة‎ ‎«n-hexyl ‏مجموعة‎ neopentyl ‏مجموعة‎ ¢i-pentyl ‏مجموعة 71ا0©م-0؛ مجموعة‎ «1-ethylpropyl ‏مجموعة‎ ¢1,2-dimethylpropyl ‏مجموعة‎ ¢1-methylpropyl ‏مجموعة‎ ‏مجموعة‎ ¢1-ethyl-2-methylpropyl ‏مجموعة‎ «1-methyl-2-ethylpropyl ‏مجموعة‎ ‏مجموعة‎ 2,2-dimethylbutyl ‏مجموعة‎ (1-methylbutyl ‏مجموعة‎ ¢1,1,2-trimethylpropyl ~~ Y° .3-methylpentyl ‏ومجموعة‎ «2-methylpentyl ‏مجموعة‎ 2-ethylbutyl
Yq ‏يشير إلى المجموعة التي فيها تستبدل ذرة‎ "01-6 alkoxy ‏إن المصطلح 'مجموعة‎ ‏إلى 1 ذرات كربون مع ذرة أوكسجين؛ والأمثلة‎ ١ ‏التي لها من‎ alkyl ‏من المجموعة‎ hydrogen 0- ‏مجموعة‎ ethoxy ‏مجموعة‎ cmethoxy ‏المفضلة على المجموعة تتضمن مجموعة‎ ‏مجموعة‎ ¢i-butoxy ‏مجموعة‎ n-butoxy ‏مجموعة‎ ¢i-propoxy ‏مجموعة‎ 010007 ‏مجموعة‎ ¢i-pentoxy ‏مجموعة‎ n-pentoxy ‏مجموعة‎ stert-butoxy ‏مجموعة‎ csec-butoxy | © ‏مجموعة‎ ¢i-hexoxy ‏مجموعة‎ n-hexoxy ‏مجموعة‎ ctert-pentoxy ‏مجموعة‎ ¢sec-pentoxy «1-methyl-2-ethylpropoxy ‏مجموعة‎ «2-ethylpropoxy ‏مجموعة‎ ¢1,2-dimethylpropoxy ‏مجموعة‎ ¢1,1,2-trimethylpropoxy ‏مجموعة‎ ¢1-ethyl-2-methylpropoxy ‏مجموعة‎ ‏مجموعة‎ «2-ethylbutoxy ‏مجموعة‎ «2,2-dimethylbutoxy ‏مجموعة‎ ¢1,1-dimethylbutoxy ‏ومجموعة‎ «3-methylpentoxy ‏مجموعة‎ 2-methylpentoxy ‏مجموعة‎ ¢1,3-dimethylbutoxy | ٠ -hexyloxy "01-6 alkyl ‏التي قد تستبدل مع مجموعة أو مجموعتين‎ amino de sens’ ‏إن المصطلح‎ ‏مع مجموعة أو مجموعتين‎ hydrogen ‏التي فيها قد تستبدل ذرة‎ amino ‏يشير إلى مجموعة‎ ‏مستبدل‎ amino ‏إلى + ذرات كربون؛ والأمثلة المفضلة على مجموعة‎ ١ ‏ولاه التي لها‎ cethylamino ‏مجموعة‎ ¢dimethyl amino ‏مجموعة‎ ¢methylamino ‏تتضمن مجموعة‎ ١ .di-n-propylamino ‏ومجموعة‎ n-propylamino ‏مجموعة‎ «diethylamino ‏مجموعة‎ ‎"halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ 61-6 alkyl ‏إن المصطلح 'مجموعة‎ ‏قد تستبدل ذرة‎ Led ‏إلى 1 ذرات كربون والتي‎ ١ ‏التي لها من‎ alkyl ‏يشير إلى مجموعة‎ ‏مستبدل‎ alkyl ‏إن الأمثلة المفضلة على مجموعة‎ halogen ‏إلى © ذرات‎ ١ ‏مع‎ hydrogen trifluoromethyl ‏تتضمن مجموعة‎ | ٠ ‏التي قد تستبدل مع مجموعة أو مجموعتين‎ carbamoyl Ae gana’ ‏إن المصطلح‎ hydrogen ‏التي فيها قد تستبدل ذرات‎ carbamoyl ‏يشير إلى مجموعة‎ "01-6 alkyl ‏إلى + ذرات كربون؛ والأمثلة المفضلة على‎ ١ ‏التي لها من‎ alkyl ‏مع مجموعة أو مجموعتين‎ ic sane cmethylcarbamoyl ‏مستبدل تتضمن مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعات‎ ‎n- ‏مجموعة‎ «diethylcarbamoyl ‏مجموعة‎ cethylcarbamoyl ‏مجموعة‎ ¢dimethylcarbamoyl ~~ Yo .di-n-propylcarbamoyl ‏ومجموعة‎ ¢propylcarbamoyl
YotY
Ye ‏إلى ؟‎ ١ ‏مع‎ 01-6 alkoxy ‏تستبدل المجموعة‎ 33) 61-6 alkoxy de sens’ ‏إن المصطلح‎ ‏إلى 6 ذرات كربون والتي فيها قد‎ ١ ‏التي لها من‎ alkoxy ‏يشير إلى مجموعة‎ "(halogen ‏ذرات‎ ٠ 01-6 ‏والأمثلة المفضلة على مجموعة‎ chalogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مع‎ hydrogen ‏تستبدل ذرات‎ .trifluoromethoxy ‏مستبدل تتضمن مجموعة‎ alkoxy ‏هو مصطلح عام يشير إلى سكريات‎ "(sugar residues) ‏إن المصطلح "متخلفات سكر‎ ‏مقل‎ disaccharides «fructose ‏و‎ glucose J—is monosaccharides ‏تتضمن‎ (sugars) .polysaccharides ‏و‎ <oligosaccharides ¢trisaccharides «sucrose ‏قد تستبدل مع مجموعة أو مجموعتين‎ methylene ie sens’ ‏إن المصسطلح‎ ‏يشير إلى مجموعة التي قد توضح‎ "hydroxy ‏ومجموعات‎ halogen ‏01-6؛ ذرات‎ alkyl Ve ‏بصفة خاصة؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الصيغ التالية:‎ ]11 ‏[الصيغة‎ ‎Me ‎Xx ‏م‎ WX . Me 0 Me 0٠ Me ‘ on ‏أو‎ «-P(=0)(ORd)2-Ma- «-CO-(O)n-Rc-Ma- ‏هو‎ Y ‏عندما يكون‎ ¢(I) ‏في الصيغة‎ ‏من‎ (proton) ‏التي ينتج بإزالة البروتون‎ anion ‏يشير إلى‎ "Ma-" ‏فإن‎ -P(=0)(OH)2-Ma- ‏إن الأملة على الحمض‎ (inorganic) ‏أو غير العضوي‎ (organic) ‏الحمض العضوي‎ methanesulfonic «propionic acid «trifluoroacetic acid cacetic acid ‏العضوي تتضمن‎ .trifluoromethane-sulfonic acid ‏و‎ stoluenesulfonic acid <benzenesulfonic acid ¢acid ¥° «sulfuric acid <hydrochloric acid ‏إن الأمتلة على الحمض غير العضوي تتضمن‎ ‏وماء. بصفة‎ chydroiodic acid <hydrobromic acid <hydrofluoric acid <phosphoric acid (HSO3- «iodine ion <bromine ion «chlorine jon ‏تتضمن‎ "Ma-" ‏خاصة؛ إن الأمثلة على‎ .OH- ‏و‎ (H2PO4- (HSO4- ‏فإن "+115" يرمز‎ -P(=0)(-0-)(-0--Mb+) ‏هو‎ Y ‏عندما يكون‎ (I) ‏في الصيغة‎ sodium ‏تتضمن‎ cation ‏أي؛ ذرة موجبة الشحنة أو مجموعة ذرة. إن الأمثلة على‎ «cation ‏إلى‎ ‎.quaternary ammonium ion s ¢potassium ion «ion ٠
في هذه المواصفة؛ يشير المصطلح "ملح مقبول فارماكولوجيا ‎(pharmacologically‏ ‎"acceptable salt)‏ إلى ملح من المركب المتمثل بواسطة الصيغة ‎(I)‏ التي تصبح عامل وقائي أو علاجي لأمراض مسببة بواسطة ‎(A‏ والملح لم يحدد بصفة طالما أنه مقبول دوائيا. إن الأمثلة المفضلة على الملح المقبول دوائيا تتضمن أملاح مع ‎hydrohalogenic acids‏ (على ‎Ju ©‏ المثالء ‎¢(hydroiodide chydrobromide <hydrochloride <hydrofluoride‏ مع أحماض غير عضوية ‎Ae)‏ سبيل ‎«phosphate «perchlorate «nitrate ¢sulfate «Jill‏ ‎«carbonate‏ وعتقدصدطاتدعنط) مع ‎carboxylic acids‏ عضوية (على سبيل المثال؛ ‎«acetate‏ ‎«fumarate «tartrate «maleate «oxalate‏ و ‎«(citrate‏ مع ‎sulfonic acids‏ عضوية (على ‎Jao‏ المقالء؟ ‎«ethanesulfonate «trifluoromethanesulfonate <methanesulfonate‏ ‎«(camphorsulfonate 3 ¢toluenesulfonate <benzenesulfonate ٠‏ مع 5 ‎amino‏ (على سبيل المثال؛ ‎«(glutamate aspartate‏ مع ‎«quaternary amines‏ & فلزات قلوية ‎Je) (alkali metals)‏ سبيل المثال؛ ملح ‎sodium‏ وملح ‎«(potassium‏ مع فلزات أرضية قلوية ‎(alkaline earth metals)‏ (على سبيل المثال» ملح ‎magnesium‏ وملح ‎(calcium‏ ‏إن المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة )1( طبقا للاختراع الحالي سوف توصف الآن. ‎Vo‏ بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة (1)؛ يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه ‎Rb y Ra JS‏ هما ذرة ‎hydrogen‏ ‏أو مجموعة ‎.C1-6 alkyl‏ بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة )1( يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه ‎Xa‏ هو مجموعة ‎methoxy‏ أو ذرة ‎٠‏ | 1000. بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة )1( يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه يكون 7 هو ‎-CO-(O)n-ReMa-‏ ‏حيث ‎Re‏ يرمز إلى ‎«C1-6 alkyl‏ حلقة ‎aromatic hydrocarbon‏ ذات ‎١‏ إلى ‎١14‏ عضوء ‎aromatic heterocyclic‏ ذات © إلى ‎VE‏ عضوء؛ حلقة ‎hydrocarbon‏ ذات + إلى ‎VE‏ عضو ‎Yo‏ غير ‎aromatic‏ أو مجموعة ‎heterocyclic‏ ذات * إلى ‎VE‏ عضو غير ‎aromatic‏ التي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى 0 بدائل متماثلة أو مختلفة مختارة من مجموعة البديل ‎AT‏ 8 هو صفر أو ١؛‏ و ‎Ma-‏ يرمز إلى ‎-P(=0)(ORd)2-Ma- anion‏ حيث ‎Rd‏ يرمز إلى مجموعة ‎Yo¢v‏ vy ‏إلى بدائل متمائلة أو مختلفة مختارة من مجموعة‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ 01-6 alkyl «anion ‏يرمز إلى‎ Ma- ‏-0()011(2:118-)0-؛ حيث‎ ¢anion ‏يرمز إلى‎ Ma- ‏البديل 82»؛ و‎ tcation ‏يرمز إلى‎ Mbt Cua «-P(=0)(-0-)(-O--Mb+) sl ¢-P(=0)(-0-)(OH) ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه يكون 7 هو‎ ‏التي قد تستبدل مع‎ 61-6 alkyl ‏يرمز إلى مجموعة‎ Rd ‏حيث‎ -P(=0)(ORd)2-Ma- ٠ ‏يرمز إلى‎ Ma- ‏إلى ؟ بدائل متماثلة أو مختلفة مختارة من مجموعة البديل 82؛ و‎ ١ ‏أو‎ «-P(=0)(-0-)(OH) ¢anion ‏يرمز إلى‎ Ma- ‏حيث‎ «-P(=0)(OH)2-Ma- <anion ‏و‎ tcation ‏يرمز إلى‎ Mb+ Cua «-P(=0)(-0-)(-O-"Mb+)
Yad ‏الأكثر تفضيلا مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي‎ ‏(011)-0-)(0-)-؛ أو‎ «anion ‏يرمز إلى‎ Ma- ‏حيث‎ «-P(=0)(OH)2-Ma- ‏هو‎ ٠ «cation ‏يرمز إلى‎ Mbt Cua «-P(=0)(-0-)(-O--Mb+) «-CO-(O)n-Rc-Ma- ‏هو‎ Y ‏عندما يكون‎ (I) ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة‎ ‏يشير إلى مجموعة‎ Re ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ ‏إلى © بدائل متماثلة أو مختلفة مختارة من مجموعة البديل‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ 01-6 alkyl 9¢A1 ٠ 01-6 ‏يرمز إلى مجموعة‎ Re ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ ‏إلى © بدائل متماثلة أو مختلفة مختارة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ alkyl ‏التي قد تستبدل كل منها مع مجموعة أو‎ amino ‏مجموعات‎ )7( chydroxy ‏مجموعات‎ )١( ‏(؟) مجموعات‎ chalogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏التي قد تستبدل كل منها مع‎ 61-6 alkyl ‏مجموعتين‎ ‏التي قد تستبدل فيها مع‎ 01-6 alkyl ‏و )©( مجموعات‎ ¢pyridinyl ‏مجموعات‎ (£) carboxyl ٠٠ ‏إلى © متخلفات سكر.‎ ١ «-P(=0)(ORd)2'Ma- ‏هو‎ Y ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة ()؛ عندما يكون‎ ‏التي‎ 01-6 alkyl ‏هو مجموعة‎ Rd ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ ‏إلى ؟ بدائل متماثلة أو مختلفة مختارة من مجموعة البديل 82؛ و‎ ١ ‏قد تستبدل مع‎ ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه 188 هو مجموعة‎ Yo .Cl-6 alkyl ‏أو‎ hydroxy ‏إلى ؟ مجموعات‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ ©1-6 alkyl (I) ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة‎ ‏ا‎ vy (A-1) ‏بواسطة الصيغة‎ A ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه يتمثل‎ ‏أو (2ح).‎ ‏متمثل بواسطة الصيغة‎ A ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة ()؛ عندما يكون‎ «(A-1) ‏هم ذرة‎ R45 (R3 (R2 (RI ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه كل‎ ° .C1-6 alkyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen (A-1) ‏بواسطة الصيغة‎ A Jick ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة )1( عندما‎ 01-6 alkylene ‏هو مجموعة‎ XI ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ ‏إلى‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ 01-6 alkyl ‏أو‎ hydroxy ‏إلى ¥ مجموعات‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ ‏و‎ thydroxy ‏؟ مجموعات‎ | ٠ oh XT ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ .)01-6 alkyl ‏هو مجموعة‎ R7 ‏حيث يكون‎ =CH-CH(OH)-RT (A-1) ‏بواسطة الصيغة‎ A ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة (1)؛ عندما يتمتل‎ ‏حيث‎ Xl-a-Arl-a ‏هو‎ Arl ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ aromatic ‏عضو أو مجموعة‎ VE ‏إلى‎ ١ ‏ذات‎ aromatic hydrocarbon ‏يرمز إلى حلقة‎ Arl-a ٠5 ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏عضو التي قد تستبدل مع‎ ١4 ‏ذات © إلى‎ heterocyclic coxygen ‏أو ذرة‎ (single bond) ‏يرمز إلى رابطة فردية‎ Xl-a ‏البديل 82؛ و‎ ‏أو‎ phenyl ‏هو مجموعة‎ Arl ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ ‏و‎ thalogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ pyridinyl phenyl ‏هو مجموعة‎ Arl ‏الأكثر تفضيلا مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ Y. halogen ‏إلى ذرات‎ ١ ‏التي قد تستبدل مع‎ (A-2) ‏بواسطة الصيغة‎ A ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة (1)؛ عندما يتمثل‎ ‏و86 هما مجموعتان‎ RS ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه كل‎ ‏أدناه؛ و‎ A2 ‏متماثلتين أو مختلفتين مختارتين من مجموعة البديل‎ ‏و86 متماثلين أو‎ RS ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه كل‎ Yo .C1-6 alkyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏مختلفين وكلاهما يكون ذرة‎ (A-2) ‏عندما يتمثل م بواسطة الصيغة‎ (I) ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة‎
Y¢ ‏و72 متماثلين أو مختلفين‎ 21 JS ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ ‏التي قد تستبدل مع بديل واحد أو‎ vinylene ‏أو‎ methylene ‏وكل منهما يرمز إلى مجموعة‎ ‏التي قد تستبدل‎ imino ‏ذرة أوكسجين؛ أو مجموعة‎ (A2 ‏بديلين مختارين من مجموعة البديل‎ ‏01-6؛‎ acyl ‏أو مجموعة‎ 01-6 alkyl ‏مع مجموعة‎ ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه 71 و72 متماثلين أو مختلفين‎ ‏التي قد تستبدل مع بديل واحد أو‎ methylene ‏وكل منهما يرمز إلى ذرة أوكسجين أو مجموعة‎ ‏بديلين مختارين من مجموعة البديل 82؛ و‎ ‏الأكثر تفضيلا مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه 71 و72 متماثلين أو‎ ‏التي قد تستبدل مع‎ methylene ‏مختلفين وكل منهما يرمز إلى ذرة أوكسجين أو مجموعة‎ ‘halogen ‏أو ذرات‎ 01-6 alkyl ‏مجموعة أو مجموعتين‎ ٠ (A-2) ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة (1)؛ عندما يتمثل م بواسطة الصيغة‎ ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه 8:2 هو حلقة‎ © ‏ذات‎ aromatic heterocyclic ‏إلى 4 عضو أو مجموعة‎ ١ ‏ذات‎ aromatic hydrocarbon ‏و‎ ¢A2 ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة البديل‎ ١ ‏عضو التي قد تستبدل مع‎ VE] phenyl ‏هو مجموعة‎ Ar2 ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ -halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏التي تستبدل مع‎ (A-2) ‏بواسطة الصيغة‎ A ‏عندما يتمثل‎ (I) ‏بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة‎ ‏و« هم متماثلين أو مختلفين‎ cq ep ‏يفضل مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي فيه‎ ‏وكل منهم يرمز إلى عدد صحيح من صفر إلى ؟؛ و‎ ‏يفضل أكثر مركب أو ملح مقبول فارماكولوجيا منه الذي يكون فيه © 0؛ و« هم ١؛ أو‎ Ye ‏و: يرمز إلى صفر.‎ ١ ‏يكون م وو هما‎ ‏في الاختراع الحالي؛ إن الأمثلة المفضلة على المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة () أو‎ ‏الأملاح المقبولة فارماكولوجيا منها تتضمن المركبات التالية:‎ 1) 3-{4-{1-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-(3E)-ylidenemethyl}-2- methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium Yo trifluoroacetate,
Yo
Yo 2) 1-acetoxymethyl-3-{4-{1-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-(3E)- ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-3H-imidazol-1-ium iodide, 3) 3-{4-{1-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-2-oxopiperidin- (3E)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H- imidazol-1-ium trifluoroacetate, 6 4) 3-[2-fluoro-4-[(S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-6- methyl-3-oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-phosphonooxy methyl-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 5) 3-{2-methoxy-4-[(3S,8aS)-5-0x0-3-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroindolizin- (6E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium Ye trifluoroacetate, 6) 3-{4-{(S)-4-[(S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl)ethyl]-6-methyl-3-oxomorpholin- (27)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyi-3H- imidazol-1-ium chloride, 7) 3-{4-[(3S,8a8S)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxohexahydroindolizin-(6E)- Vo ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl}-5-methy!-1-(phosphonooxymethyl)-3H- imidazol-1-ium trifluoroacetate, 8) 3-{4-{(S)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-3- oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl}-2-fluorophenyl}-5-methyl-1-phosphonooxy methyl-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, Y. 9) 3-{2-methoxy-4-[(65,9aS)-4-0x0-6-(3,4,5 _rifluorophenyl)hexahydroquinolizin- (3E)-ylidenemethyl}phenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 10) 3-{2-methoxy-4-[(4R,9aS)-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin-(7E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl- Yo 3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate,
YotY
11) 3-{4-{(S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-6-methyl-3- oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxy methyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate,
12) 3-{4-[(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-oxohexahydroquinolizin-(3E)-ylidene methyl]-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium ° trifluoroacetate,
13) 3-{2-methoxy-4-[(1S,6R,9aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)
tetrahydro [1,4]-oxazino[3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]phenyl }-5-methyl- 1-phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate,
14) 3-{4-[(15,6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro[ 1,4]oxazino Ve [3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-phosphono oxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate,
15) 3-{2-methoxy-4-[(18S,68S,8aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)
tetrahydro pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-
phosphono oxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, Vo 16) 3-{4-[(1S,6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro[ 1,4] oxazino[3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl }-5-methyl-1- phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate,
17) 3-{4-[(6R,9aR)-1,1-dimethyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro[ 1,4]
oxazino [3,4-c]{1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1- Ye phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate.
في الاختراع الحالي؛ إن الأمثلة المفضلة على المركبات ‎Aba)‏ بواسطة الصيغة )1(
تتضمن المركبات التالية: ‎1-{4-[(E)-{1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-3-ylidene } methyl]-2-‏ )1 ‎methoxyphenyl}-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, Yo‏ vv 2) 1-{4-[(E)-{1-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-2- oxopiperidin-3-ylidene } methyl]-2-methoxyphenyl1}-4-methyl-1 H-imidazol-3- jomethyl monohydrogen phosphate, 3) 1-{2-fluoro-4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5 -trifluorophenyl)propyl]- 6-methyl-3-oxomorpholin-2-ylidene} methyl]phenyl }-4-methyl-1H- imidazol-3- ° iomethyl monohydrogen phosphate, 4) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(3S,8aS)-5-0x0-3-(3,4,5 -trifluorophenyl)hexahydro indolizin-6(5H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3 -iomethyl monohydrogen phosphate, 5) 1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl)ethyl] -6-methyl-3-0x0 Ve morpholin-2-ylidene} methyl]-2-methoxyphenyl} -4-methyl-1H-imidazol-3 -iomethyl monohydrogen phosphate, 6) 1-(4-{(E)-[(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-5 -oxohexahydroindolizin-6(5H)- ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl- 1 H-imidazol-3-iomethyl mono hydrogen phosphate, Vo 7) 1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-difluorophenyl)-2 -hydroxypropyl]-6-methyl- 3-oxomorpholin-2-ylidene } methyl]-2-fluorophenyl}-4-methyl-1H-imidazol-3- iomethyl monohydrogen phosphate, 8) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(6S,9aS)-4-0x0-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)hexahydro-2H- quinolizin-3(4H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3 -iomethyl Ye monohydrogen phosphate, 9) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(4R,9aS)-6-0x0-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin-7(6H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl-1 H-imidazol-3-iomethy]l monohydrogen phosphate, 10) 1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-6- Yo methyl-3-oxomorpholin-2-ylidene} methyl]-2-methoxyphenyl} -4-methyl-1H- imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate,
Yoty
TA
11) 1-(4-{(E)-[(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-oxohexahydro-2H-quinolizin-3(4H)- ylidene]Jmethyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl mono hydrogen phosphate, 12) 1-(2-methoxy-4-{(Z)-[(1S,6R,9aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl) tetrahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl ( phenyl)-4- 8 methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 13) 1-(4-{(Z)-[(1S,6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-4-oxotetrahydro-1H- [1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl- 1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 14) 1-(2-methoxy-4-{(Z)-[(1S,6S,8aR)-1-methyl-4-ox0-6-(3,4,5-trifluorophenyl) ٠١ tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl- 1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 15) 1-(4-{(Z)-[(1S,6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro-1H- [1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl- 1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, Vo 16) 1-(4-{(Z)-[(6R,9aR)-1,1-dimethyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro- 1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4- methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate. ‏من بين المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة (0)؛ فإن الجوانب المفضلة لها تم وصفها‎ (drugs) ‏للعقاقير‎ (pharmaceutical active ingredients) ‏لكن المقومات النشطة دوائيا‎ wel ٠٠ ‏طبقا للاختراع الحالي لا تقتصر على المركبات الموصوفة هنا بصفة خاصة وقد يمكن‎ اختيارها من المدى الأقصى من المركبات المتمثلة بواسطة الصيغة (). توصف بعد ذلك طرق لتصنيع مركبات ممثلة بواسطة الصيغة (1) وفقا للاختراع الحالي. ‎YO‏ يمكن أن تخلق مركبات ممثلة بواسطة الصيغة () وفقا إلى؛ ‎lie‏ طريقة التصنيع العامة ‎١‏ أو " الموصوفة أدناه. ارح
Yq [12 ‏[الصيغة‎ ‎Xa A ww JT wo 0 ‏ض‎ ‏من أجل‎ edly ‏هي نفسها كالمحدد أعلاه). بالإضافة إلى‎ Rby ‏فعا‎ 7 Xa (A ‏(حيث‎ ‎‘ ‏تصنيع مركبات كما ينبغي وفقا للاختراع الحالي 6 تختار مجموعة حماية مناسبة لكل عملية‎ Ye ‏التي هي معروفة لهؤلاء المهرة في الفن ‘ انظر مثلا:‎ (T. Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, ٠١
Inc., NY, 1999), ‏حماية مجموعات الحماية.‎ Ally ‏ويجوز أن تجرى اختياريا حماية مجموعات وظيفية‎ ٠ )١ ‏لتصنيع العامة‎ dll ‏(طريقة‎ |ّ ‏نموذجياً من أجل المركب الممثل بواسطة‎ "١ ‏توصف بعد ذلك "طريقة التصنيع العامة‎ . ‏وفقا للاختراع الحالي‎ (I) ‏الصيغة‎ ١ ]13 ‏[الصيغة‎ ‎Xa A
Rb
Ra dT Probar, —_—
Vv | Pr;O [1 ‏[عملية ف‎
M ™
Xa A © JT “rr prob ‏الا‎ a Sesh
Pr,0 ‏م" م‎ ]7-١ ‏[عملية‎ Y~g Y 1 0 0 ‏مثل ذرة‎ halogen ‏هي نفسها كالمحدد أعلاه؛ 1.1 يرمز إلى‎ Rbs Ra ¢Y Xa ‏حيث لف‎
J “ie sulfonate ‏أو مجموعة‎ tiodine ‏أو ذرة‎ «bromine 3,3 «chlorine 3,3 «fluorine ‏كل‎ Pr2 5 Pri «trifluoromethanesulfonate 0 «p-toluenesulfonate «<methanesulfonate
Jia alkyl Ac gana ¢ ‏(مثلا‎ hydroxy ‏منه يرمز إلى مجموعة حماية من أجل مجموعة‎ ‏مجموعة‎ benzyl ‏مجموعة‎ callyl ‏مجموعة‎ ethyl ‏مجموعة‎ cmethyl ‏مجموعة‎ © ctrichloroethyl ‏مجموعة‎ ¢propionitrile ‏مجموعة‎ ctert-butyl ‏مجموعة‎ ctriphenylmethyl
Yotv
؛ : أو مجموعة ‎¢trimethylsilylethyl‏ مجموعة ‎Jie aryl‏ مجموعة ‎phenyl‏ أو مجموعة ‎¢quinolinyl‏ أو مجموعة ‎silyl‏ مثل مجموعة ‎tert-butyldimethylsilyl‏ أو مجموعة ‎¢(tert-butyldiphenylsilyl‏ و-141 يرمز إلى ‎anion‏ من ذرة ‎halogen‏ مثل ذرة ‎«fluorine‏ ذرة ‎«chlorine‏ ذرة ‎«bromine‏ أو ذرة ‎tiodine‏ أو من حمض عضوي مقثل ‎methanesulfonic acid ©‏ أو ‎.benzenesulfonic acid‏
"طريقة التصنيع العامة ‎")١(‏ سالفة الذكر هي طريقة تمثيلية من أجل إنتاج مركب من الصيغة )1( بواسطة تكثيف مركب ‎)١(‏ ومركب ‎)١(‏ وفقا إلى 'عملية ‎"١-١‏ وبعدئذ تعريض مركب ‎)١(‏ الناتج إلى تفاعل إزالة الحماية في "عملية ‎Y=)‏ ‏(تحضير مركب من الصيغة (0)
‎٠‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة )1( بواسطة إزالة حماية المركب (©) وفقا إلى ‎SY) Ale‏ يعني؛ يتغير مع ذلك تفاعل إزالة الحماية في "عملية ‎"Y=‏ بناءا على المادة البادئة؛ لا يفرض تحديد معين عليه طالما يجرى التفاعل تحت شروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يمكن أن يجرى التفاعل بواسطة طريقة معروفة مبينة في منشورات متعددة. تتضمن أمثلة للطريقة ‎)١‏ تحلل بالماء لحمض؛ ‎)١‏ تحلل بالماء لقاعدة؛ ؟) تحلل
‎٠‏ هيدروجيني» 4) انحلال مختزل؛ 0( انحلال بالضوء؛ و 6) تفاعل ‎(Al)‏ متلا انظر: ‎(T.
Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.‏
‎NY, 1999, 660-700).
‏في الخطوة ‎)١‏ التحلل بالماء لحمض؛ ‎lia‏ يفضل؛ أن يقلب مركب (3) في مذيب في
‏وجود من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من حمض ‎Lad‏ يتعلق بالمركب (©). يفضل
‎Ye‏ خصوصا هذا التفاعل عندما يكون ‎Pr2 5 Prl‏ هما مجموعة ‎tert-butyl‏ يتغير الحمض المستخدم في هذا التفاعل بناءا على المادة ‎cal‏ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة للحمض أحماض عضوية ‎trifluoroacetic acid Js‏ وقئعة ‎¢methanesulfonic‏ ‏أحماض غير عضوية مثل ‎acid s <hydrobromic acid <hydrochloric acid‏ عمسقلد؟؟؛ ‎«boron tribromide <boron trichloride Jie Lewis acids s‏ وعلتومنضا ‎.boron‏ لا يحدد
‎Yo‏ بدقة المذيب المستخدم طالما المذيب يمكنه إذابة المادة البادئة والحمض المستخدم إلى مدى معين؛ لكن تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب ‎THF «acetonitrile «toluene «ethyl acetate‏ ‎«methylene chloride «propanol «methanol «ethanol ¢1,4-dioxane (tetrahydrofuran)‏
‎Yo¢v
١ ‏ماء؛ وخليط من ذلك . في بعض الحالات؛ يستخدم حمض كمذيب. يجب أن‎ chloroform ‏تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل‎ ‏يكتمل هذا التفاعل‎ Augie) or ‏منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ مثلا؛ مبردة كالثلج إلى‎ ‏ساعة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏في‎ ‏معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماترجرافي‎ ٠ ‏مستخدمة عموما و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور.‎ ‏يفضل؛ أن يقلب مركب )7( في مذيب في‎ Sie ‏التحلل بالماء لقاعدة؛‎ )١ ‏في الخطوة‎ ‏مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة فيما يتعلق بالمركب (©). تتغير‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏وجود من‎ ‏القاعدة المستخدمة في هذا التفاعل بناءا على المادة البادئة؛ لكنها لا تحدد بدقة. تتضمن‎ ‏مسنطائل‎ hydroxide <potassium hydroxide ¢sodium hydroxide ‏أمثلة مفضلة للقاعدة‎ ٠ ‏لا يحدد بدقة المذيب المستخدم طالما المذيب يمكنه إذابة المادة البادئة‎ .ammonia ctetrahydrofuran ‏لكن تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب‎ ame ‏والقاعدة المستخدمة إلى مدى‎ . ‏ماءء؛ وخليط من ذلك. يجب أن تكون‎ «propanol «methanol «ethanol ‏عصة«1,4-010‎ ‏درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل‎ ‏يكتمل هذا‎ Aste ‏درجة حرارة الغرفة إلى‎ Sl ‏منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛‎ ١ ‏إلى 4 ؟ ساعة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل‎ ١ ‏التفاعل في‎ ‏كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل‎ ‏كروماتوجرافي مستخدمة عموما و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور.‎ ‏في الخطوة ؟) التحلل الهيدروجيني؛ مثلاء يفضل أن يقلب مركب (7) في مذيب في وجود‎ ‏مكافئات جزيئية جرامية من حفاز فلز فيما يتعلق بالمركب (؟) تحت جو‎ v0 ‏إلى‎ 0.010 Ty ‏هيدروجين. يتغير حفاز‎ mile ‏إلى © ميجا باسكال أو في وجود‎ gale ‏هيدروجين من ضغط‎ ‏الفلز المستخدم في هذا التفاعل بناءا على المادة البادئة؛ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة‎ «ruthenium-carbon «thodium-carbon ¢palladium-carbon all ‏مفضلة لحفاز‎ ‏الهيدروجين بناءا على المادة‎ mile ‏يتغير‎ .platinum oxide ¢palladium hydroxide formic acid ‏لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة لمانح الهيدروجين‎ aK) ‏البادئة؛‎ Yo ‏و06ل0ه:1,4-270106. يتغير المذيب المستخدم بناءا على المادة‎ cammonium formate ‏البادثة وحفاز الفلز المستخدم؛ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب‎
Yo¢v
ْ ‎«methylene chloride «chloroform «ethyl acetate‏ عصعتاماء ‎«dioxane stetrahydrofuran‏ ‎«methanol «ethanol‏ 000001 ماء وخليط من ذلك. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي . درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ ‎Dla‏ درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠*مئوية.‏ يكتمل هذا التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ ويمكن © مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموما و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ ‎Jie‏ التبلور.
في الخطوة ؛) انحلال مختزل؛ مثلاء يفضل؛ أن يقلب مركب (7) في مذيب في وجود من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من عامل كاشف فلز فيما يتعلق بالمركب (©). يفضل ‎٠‏ خصوصا هذا التفاعل عندما ‎Prl‏ و02 هما مجموعة ‎trichloroethyl‏ يتغير عامل كاشف فلز المستخدم في هذا التفاعل بناءا على المادة البادئة؛ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة من عامل كاشف فلز ‎¢sodium‏ عصاف ‎mercury ciron copper‏ ومعقد خليط من ذلك. يتغير المذيب المستخدم بناءا على المادة البادئة وعامل كاشف فلز المستخدم؛ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة ‎(dimethyl formamide) cud all‏ كاه ‎«tetrahydrofuran‏ -1,4 ‎ammonia acetonitrile «dioxane ٠‏ سائلة؛ وخلطات من ذلك. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ مثلاء -7/8"مئوية إلى ١٠٠*مئوية.‏ يكتمل هذا التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموما و/أو تكنولوجيا
‎Yo‏ معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور. في الخطوة 0( الانحلال بالضوء؛ ‎Sle‏ يفضل؛ أن يقلب مركب (3) في مذيب تحت إشعاع ضوء. يتغير مصدر الضوء المستخدم لهذا التفاعل بناءا على المادة البادئة؛ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة لمصدر الضوء مصدر للإشعاع فوق البنفسجي مثل مصباح زثبقي. يتغير المذيب المستخدم بناءا على المادة البادئة؛ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة ‎YO‏ مفضلة للمذيب ‎«methanol «ethanol «toluene‏ 00001 وخليط من ذلك. في بعض الحالات ‎٠‏ يضاف ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة مثل ‎Lad pyridine‏ يتعلق بالمركب )¥( من أجل تعزيز التفاعل بفعالية. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة ty
Sie ‏الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛‎ ‏ساعة؛ ويمكن مراقبة سير‎ YE ‏مثوية. يكتمل هذا التفاعل في١ إلى‎ ٠ ‏-/لا#مئوية إلى‎ ‏بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير‎ Je lll ‏مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموما و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء‎ ‏التبلور.‎ Jie ‏المهرة في الفن؛‎ © في الخطوة 1) تفاعل الإزالة؛ ‎Sie‏ يفضل؛ أن يقلب مركب (؟) في مذيب في وجود من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من عامل إزالة فيما يتعلق بالمركب (©). يتغير عامل الإزالة المستخدم في هذا التفاعل بناءا على المادة البادئة؛ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة ‎Jalal‏ الإزالة قواعد مثل ‎«diisopropylethylamine «triethylamine‏ ‎lutidines ٠‏ (التي تكون مفضلة خصوصا عندما ‎Pr2 5 Prl‏ هما مجموعة ‎¢(propionitrile‏ ‏عوامل كاشفة ‎fluorine anion‏ مثل ‎«pyridinium fluoride «tetrabutylammonium fluoride‏ ‎ll) hydrogen fluoride s‏ تكون مفضلة خصوصا ‎Pr2y 7:1 Laie‏ هما مجموعة ‎ctrimethylsilylethyl‏ مجموعة اانا لطا عستو 1نجاط-ا1 أو مجموعة ‎¢(tert-butyldiphenylsilyl‏ ومجموعات ‎«trimethylsilyl iodide Ji halogen anion‏ ‎potassium iodide y csodium iodide ctrimethylsilyl bromide ٠‏ (التي تكون مفضلة خصوصا عندما ‎Pr2 5 Prl‏ هما ‎«benzyl «methyl ethyl ie sane‏ أو ‎(phenyl‏ يتغير المذيب المستخدم بناءا على المادة البادثة؛ لكنه لا يحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب ‎«methylene chloride ¢1,4-dioxane «dimethylformamide «tetrahydrofuran‏ ‎«ee ethyl acetate «propanol «methanol «ethanol «toluene ¢acetonitrile «chloroform‏ ‎٠‏ وخليط من ذلك. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ ‎Ole‏ -78*مئوية إلى ١٠٠*مئوية.‏ يكتمل هذا التفاعل في١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموما و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور. ‎YO‏ يمكن أن تتغير المركبات الناتجة بواسطة الطرق الموصوفة أعلاه إلى مركبات ممثلة بواسطة الصيغة ‎(I)‏ كل منها له ‎anion Ma-‏ مرغوب بواسطة تبادل ‎ionic‏ ‏وفقا للحاجة. يجرى بصورة مفضلة التبادل ‎Sls conic‏ باستخدام راتنج تبادل ‎anionic‏ أو
معالجة المركب بواسطة حمض عضوي (يفضل؛ ‎trifluoroacetic acid «acetic acid «Nie‏ ‎(maleic acid 0 «citric acid «methanesulfonic acid <benzenesulfonic acid‏ أو بواسطة حمض غير عضوي (يفضل؛ ‎chydrobromic acid chydrochloric acid «Mie‏ ‎«nitric acid «sulfuric acid <hydroiodic acid‏ أو ‎(phosphoric acid‏ بالإضافة إلى ذلك؛ © يمكن أن تتغير المركبات الناتجة بواسطة الطرق الموصوفة أعلاه إلى مركبات ممثلة بواسطة الصيغة )1( في بناء ‎SU jonic‏ القطبية يمكن الحصول عليه بواسطة تعريض المركبات إلى تحليل كروماتوجرافي طور معكوس (تفضل المادة الحاملة؛ ‎lia‏ هلام سليكا ‎(C18‏ علاوة على ذلك؛ يمكن أن تتغير المركبات الممثلة بواسطة الصيغة ‎(I)‏ في بناء عن«ه: ثنائي القطبية إلى مركبات ممثلة بواسطة الصيغة ‎(I)‏ كل منها له +115 ‎anion‏ مرغوب بواسطة؛ ‎Mie‏ potassium «sodium hydroxide «Nia ‏معالجة المركب بواسطة ملح فلز قلوي (يفضلء‎ ٠ lie ‏أو بواسطة ملح فلز أرضي قلوي (يفضل؛‎ (lithium hydroxide ‏أو‎ chydroxide «calcium oxide «magnesium oxide «magnesium hydroxide ¢calcium hydroxide . (calcium chloride ‏أو‎ «magnesium chloride ))7( ‏(تحضير مركب‎ ‎١‏ - يمكن تحضير المركب (©) بواسطة تكثيف مركب ‎)١(‏ ومركب ‎)١(‏ وفقا إلى 'عملية ‎SV)‏ يعني؛ تتغير مع ذلك "عملية ‎"١-١‏ بناءا على المادة البادئة؛ لا يفرض تحديد معين عليها طالما يجرى التفاعل تحت شروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يمكن أن تجرى العملية بواسطة طرق معروفة موصوفة في منشورات متعددة؛ انظر؛ مثلا: ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei ‎(Organic Synthesis) [11], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ye.
Ltd., July 1992, 284-288). ‏مثلاء يفضل أن تجرى عملية بواسطة تقليب مركب ‎)١(‏ و من ‎١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من مركب ‎(Y)‏ فيما يتعلق بالمركب ‎)١(‏ في مذيب في وجود ‎١١٠‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة فيما يتعلق بالمركب ‎.)١(‏ تتغير القاعدة المستخدمة في هذا ‎Yeo‏ التفاعل بناءا على المادة البادئة؛ لكن لا تحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة من القاعدة عضوية مثل ‎«pyridine «triethyl amine «diisopropyl ethyl amine‏ عستفتسل ‎hydrides ¢1,8-diazabicyclo ]5,4,0[ undecene‏ فلز قلوي ‎sodium hydride Jie‏ ور ‎lithium‏ ‎Yoty
$0 ‎¢hydride‏ أملاح 34 قلوي مثل ‎sodium «¢potassium hydroxide ¢sodium hydroxide‏ ‎hydroxides ¢cesium carbonate § «potassium carbonate «carbonate‏ فلز أرضي قلوية. لا يحدد بدقة المذيب المستخدم طالما المذيب يمكنه إذابة المادة البادئة والقاعدة المستخدمة إلى مدى معين. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب؟؛ ‎«dimethoxy ethane‏ ‎«acetone «dimethyl sulfoxide «dimethyl formamide «tetrahydrofuran ¢1,4-dioxane ©‏ ‎«ethanol «chloroform «methylene chloride «acetonitrile «methyl ethyl ketone‏ ‎ela «propanol «methanol‏ وخليط من ذلك. في بعض الحا لات؛ يجرى التفاعل في غياب مذيب. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ ‎Mia‏ مبردة كالثلج إلى ١٠٠”مئوية.‏ يكتمل ‎٠‏ هذا التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموما و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في ‎cll‏ مثل التبلور. (تحضير مركب ‎))١(‏ ‏يمكن تحضير المركب ‎)١(‏ بواسطة طرق معروفة مبينة في المنشور الدولي رقم ‎WOO0S/115990 ٠‏ أو أي طرق في الأمثلة المرجعية من ‎١‏ إلى ‎١‏ الموصوفة أدناه أو طرق معدلة منها. ‎JG‏ مرجعي ‎]١‏
£1 [14 ‏[الصيغة‎ ‎X CHO :
OY Sew
NN * Xa AB ]٠-؟ ‏[عملية‎ ‎¥ RT R ALDOL (Jeli
Me (©) YH 0
Xa Xe X.
NTA ‏ما‎ AN 2 4 ‏مواد يميم‎ [¥ yr ‏[عملية‎ Nd rR? RA rr mF ‏م‎ lagen MeO)
M de gana ‏على مجموعة حماية عندما تحتوي‎ X1 ‏(يجوز احتواء‎ X1 «R4 ‏قت‎ «R2 ‏لي‎ ual ‏هي نفسها كالمحددة أعلاه].‎ Arl ‏2ل و‎ Xa «(hydroxy ‏بواسطة تعريض مركب‎ ( ١ ) ‏هو طريقة تمثيلية لتحضير المركب‎ "١ ‏"المثال المرجعي‎ ‏فيما يتعلق‎ 0 ( amide ‏إلى ؟ مكافثات جزيئية جرامية من مركب‎ ٠. 5 (©) aldehyde ‎١١‏ بمركب ‎aldehyde‏ )°( إلى تفاعل ‎aldol‏ في "عملية ‎"١-١‏ للحصول على المادة المجمعة ‎aldol‏ (7أ) وبعدئذ تعريض المادة المجمعة ‎aldol‏ الناتجة إلى تفاعل إزالة الماء. (تحويل مادة مجمعة ‎(IV) aldol‏ إلى مركب ‎))١(‏ ‎Y.‏ يمكن تحويل المادة المجمعة ‎aldol‏ (7أ) إلى مركب ‎)١(‏ بواسطة تفاعل إزالة الماء في "عملية ‎YY‏ يعني؛ يتغير مع ذلك تفاعل إزالة الماء في "عملية ‎"Y-V‏ بناءا على المادة البادئة. لا يفرض تحديد معين عليه طالما يجرى التفاعل تحت شروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يمكن إجراء التفاعل بواسطة طريقة معروفة مبينة في منشورات ‎(Bala‏ على سبيل المثال : ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,
June 1992, 194-226). ‏بواسطة‎ (Vv) aldol ‏معالجة المادة المجمعة‎ ( Yo ‏يجرى التفاعل بصورة مفضلة بواسطة؛ مثلا‎ ‏حمض؛ على سبيل المثال:‎
YotY
ا ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei‏ ‎(Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd,‏ ‎June 1992, 194-196),‏ أو ؟) تحويل مجموعة كحول المادة المجمعة ‎(IV) aldol‏ إلى مجموعة مغادرة ‎Jie‏ مجموعة ‎sulfonate ester ©‏ أو ذرة ‎halogen‏ وبعدئذ معالجة المادة المجمعة ‎(WV) aldol‏ بواسطة ‎acd‏ ‏على سبيل المثال: ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 1 9, Yuki Gosei‏ ‎(Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,‏ ‎June 1992, 198-205).‏ ‎ye‏ في الطريقة ‎)١‏ سالفة الذكر أعلاه؛ تتغير شروط الحمض» المذيب؛ ودرجة الحرارة بناءا على المادة البادئة؛ لكنها لا تحدد بدقة. ‎Ole‏ يستخدم ‎١٠‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من حمض مثل ‎«phosphoric acid «sulfuric acid <hydrochloric acid‏ ‎p-toluenesulfonic acid oxalic acid «potassium hydrosulfuric acid‏ معقد ‎«thionyl chloride <boron trifluoride ether‏ أو ‎Lad aluminium oxide‏ يتعلق بالمادة ‎١٠‏ المجمعة ‎aldol‏ (7أ). يجوز أن يجرى التفاعل مع ذلك في غياب مذيب في بعض حالات؛ يستخدم مذيب أو خليط لمذيب الذي يمكنه إذابة المادة البادئة إلى مدى معين بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب ما ‎«dimethylsulfoxide acetone‏ ‎.hexamethylphosphoroamide 4‏ علاوة على ذلك ؛ في بعض الحالات؛ ‎..١‏ إلى ‎٠١‏ ‏مكافئات جزيئية جرامية من اتحاد لحمض وقاعدة عضوية ‎pyridine (Jie‏ فيما يتعلق بالمادة ‎٠٠‏ المجمعة ‎aldol‏ (7أ) يحسن معدل التفاعل وناتج التفاعل. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ ‎Ste‏ درجة حرارة الغرفة إلى ‎٠١‏ ٠"مئوية.‏ يفضل أن يكتمل هذا التفاعل في #.؛ ‎dela‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل © كروماتوجرافي مستخدمة عموماء الاستخلاص؛ و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور. ‎YotY‏
EA
في الطريقة ‎(YF‏ سالفة الذكر أعلاه؛ تتضمن أمثلة مفضلة للمجموعة المغادرة «p-toluenesulfonate ester ‏مجموعة‎ ¢methanesulfonate ester ‏مجموعة‎ cacetyl ‏مجموعة‎ ذرة ‎«chlorine‏ ذرة ‎<bromine‏ وذرة عصنكه؛. تتغير العملية من أجل التحويل إلى مجموعات المغادرة بناءا على المادة البادئة؛ لكنها لا تحدد بدقة ويمكن أن تجرى وفقا لطريقة © معروفة لهؤلاء المهرة في الفن. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب مذيبات ‎Mie halogenated‏ ‎«methylene chloride‏ و ‎chloroform‏ مذيبات غير قطبية ‎cbenzene s toluene Jie‏ مذيبات ‎cethylene glycol dimethyl ether s tetrahydrofuran Jia ether‏ وخلطات لمذيب من ذلك. ‏بالإضافة إلى ذلك؛ مثلاء يمكن استخدام من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من ‏عامل ‎<acetylating‏ عامل ‎«sulfonic acid-esterifying‏ أو عامل ‎halogenating‏ فيما ‎٠‏ يتعلق بالمادة المجمعة ‎(Iv) aldol‏ . إن أمتلة على عامل ‎acetylating‏ تتضمن ‎sulfonic acid-esterifying ‏إن أمتلة على عامل‎ acetic anhydride 5 acetyl chloride ‏تتضمن ‎.p-toluenesulfonate chloride s methanesulfonate chloride‏ إن أمثلة على عامل ‎halogenating‏ تتضمن ‎chloride‏ أردونط. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة ‏الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ ‎Sie‏ ‎Ye‏ </لامئوية إلى ١٠٠مئوية.‏ يكتمل هذا التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ تحت ‏شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل ‏كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل ‏كروماتوجرافي مستخدمة عموماء الاستخلاص»؛ و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ ‏مثل التبلور. تجرى بصورة مفضلة العملية الثانية؛ بالتحديد؛ تفاعل ‎AY)‏ في؛ مثلا؛ مذيب ‎tmethylene chloride Jie halogenated | ٠‏ مذيب غير قطبي مثل ‎toluene‏ مذيب قطبي مثل ‎J ether wud ¢tdimethylsulfoxide ‏أو‎ «dimethylformamide «acetonitrile ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎sethylene glycol dimethyl ether‏ أو خليط لمذيب من ذلك. بصورة ‏مفضلة؛ يستخدم من ‎١.١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة فيما يتعلق بالمادة ‏المجمعة ‎aldol‏ )7 . تتضمن أمثلة القاعدة قواعد عضوية مقتل ‎«diazabicycloundecene‏ ‎quaternary ammonium ‏أملاح‎ ¢triethylamine 5 «4-dimethylaminopyridine «pyridine ‏8؟‎ ‎sodium methoxide ‏أملاح 318 قلوي للكحوليات مثل‎ ¢tetrabutylammonium hydroxide Jie ‎carbonate ¢sodium hydroxide Jie ‏قلوي‎ 31 hydroxides ¢potassium tert-butoxide
YotY
£9 فلز قلوي ‎¢potassium carbonate 5 lithium carbonate Jie‏ وعوامل كاشفة ‎HB‏ عضوي ‎Jie‏ ‎lithium diisopropylamide‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام قاعدة عضوية ‎pyridine Jie‏ كمذيب. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ‎٠‏ _ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ ‎Ollie‏ -8/*مئوية إلى ١٠٠”مئوية.‏ يكتمل هذا التفاعل في١‏ إلى ؛ ساعة؛ تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموماء؛ الاستخلاص» و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور. ‎٠‏ (تحضير ‎Bale‏ مجمعة ‎aldol‏ (7أ)) يمكن تحضير المادة المجمعة ‎aldol‏ (7أ)؛ مثلاًء باستخدام مركب ‎aldehyde‏ )©( ومركب ‎amide‏ )11( وفقا إلى "عملية ‎VT‏ يعني؛ يتغير مع ذلك تفاعل ‎aldol‏ "عملية ‎NF‏ ‏بناءا على المادة ‎ld)‏ لا يفرض تحديد معين عليه طالما يجرى التفاعل بشروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يمكن أن يجرى التفاعل بواسطة طريقة معروفة لهؤلاء المهرة في ‎١٠‏ الفنء انظرء مثلا: ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei‏ ‎(Organic Synthesis) [II], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,‏ ‎Ltd., July 1992, 94-100).‏ ‎Ola‏ يجرى تفاعل ‎aldol‏ بواسطة ‎)١‏ يفضل 48 مركب ‎amide‏ ( 0 مع من ‎١‏ إلى 0 ‎Yo‏ مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة مثل ‎«sodium hydride «lithium diisopropylamide‏ أو ‎sodium methoxide‏ فيما يتعلق بمركب ‎amide‏ (١أ)‏ وبعدئذ ‎enolate Jedi‏ فلز قلوي الناتجة مع مركب ‎aldehyde‏ )©(¢ انظر مثلا: ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei‏ ‎(Organic Synthesis) [II], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,‏ ‎Ltd., July 1992, 97-98), Yo‏ أو ‎(Y‏ 48د مركب ‎amide‏ ) 0 مع من ‎١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة ‎Jie‏ ‎«sodium hydride lithium diisopropylamide‏ أو ‎sodium methoxide‏ فيما يتعلق بمركب ‎Yoiy‏
‎amide‏ ) 1 يفضل تفاعل ‎enolate‏ فلز قلوي الناتج مع؛ ‎Sia‏ عامل ‎asl‏ ‎silicon halide‏ مقل ‎trimethylchlorosilane‏ أو ‎stert-butyldimethylchlorosilane‏ وبعدئذ يفضل تفاعل ‎silyl enol ether‏ الناتج مع مركب ‎Nia (©) aldehyde‏ في وجود ‎Lewis acid‏ مثل ‎titanium tetrachloride‏ أو ‎cboron trifluoride‏ انظرء؛ مثلا: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei °‏ ‎(Organic Synthesis) [II], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,‏ ‎Ltd., July 1992, 96-97).‏ يتغير المذيب المستخدم ودرجة حرارة التفاعل بناءا على المادة البادئة؛ لكنها لا تحدد بدقة. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب أو خليط لمذيب الذي يمكنه إذابة المادة البادئة ‎٠‏ إلى مدى معين بدون تثبيط التفاعل مذيبات ‎ether‏ مثل ‎4-dioxane tetrahydrofuran‏ 1« ‎¢diethyl ether‏ مذيبات ‎halogenated‏ مثل ‎¢1,2-dichloroethane «methylene chloride‏ ‎tchloroform‏ ومذيبات غير قطبية مثل ‎xylene 5 toluene‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل» ‎Ola‏ -8/لا"مئوية إلى درجة حرارة الغرفة. يفضل أن يكتمل هذا التفاعل في 59 ه.. ساعة إلى ‎YE‏ ساعة؛ تحت شروط ‎Jeli‏ ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها بواسطة تقنية كروماتوجرافية معروفة؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في ‎(Gill‏ مثل التبلور. (تحضير مركب ‎aldehyde‏ )°(( ‎Ye‏ يمكن تحضير مركب ‎aldehyde‏ )©( بطرق معروفة تم الكشف عنها في المنشور الدولي . رقم ‎.WO005/115990‏ ‎yuan’)‏ مركب ‎(i ) amide‏ (
]15 ‏[الصيغة‎ ‎o.__R* ‎R ‎X RZ 0
HN ‏اا جا‎ (sh) LA 0 ‏م‎ [ Vt ‏يزيا [عمنية‎ ar, ١ A) 1 Awa, (i4) HO, A 4 tr. X
R50 3 7 2 AR
R' R [Y-t ‏اج [عملية‎ RR
NH, PA ’
HO 1 —aA) - ‏لما ملا‎ . 0 23 2 R3 ® ]©-: ‏ض [عملية‎ (<M) ‏قد يكون له مجموعة حماية عند احتوائه على‎ X1) X1 R50 (R4 R3 ‏2ع‎ «RI ¢L1 ‏حيث‎ ‎R50 ‏يكونان متماثلين كما هو محدد أعلاه؛ وقد يعني‎ Arl 5 X2 «(hydroxy ‏مجموعة‎ ‎٠ ‏إلى‎ ١ ‏التي قد يكون لها مجموعات حماية عند احتوائها على‎ 01-6 alkyl ‏مجموعة‎ © hydroxy ‏مجموعات‎ ‏حيث يتم‎ .)أ١(‎ amide ‏تعد صيغ التفاعل المذكورة أعلاه طرق نموذجية لتحضير مركب‎ ‏كمادة بادئة متوافرة تجارياً أو محضرة بطرق معروفة للماهرين‎ (1A) amine ‏مركب‎ )١( ‏تحويل‎ ‏في "العملية‎ oxomorpholine ‏في الفن؛ إلى مركب )24( وفقاً "'للعملية ؛-٠”؛ ثم تتشكل حلقة‎ ‏يتم تحويل مركب‎ chydrogen ‏واحد على الأقل هو ذرة‎ XT ‏يكون بديل‎ Lease (Y) ‏حلا أو‎ ‏كمادة بادئة متوافرة تجارياً أو محضرة بطرق معروفة للماهرين في الفن إلى مركب‎ (A) ."- 4 ‏في "العملية‎ oxomorpholine ‏وفقاً 'للعملية ؛-؟' ثم تتشكل حلقة‎ (=A) (MN) amide ‏إلى مركب‎ (2A) ‏(تحويل مركب‎ ‏على الرغم من تنوع "العملية 7-4" وفقا للمادة البادئة؛ لا يتم فرض تحديد معين‎ ‏عليها طالما أن التفاعل يجرى تحت ظروف مشابهة لظروف هذا التفاعل. يمكن تنفيذ‎ ve ‏يتم إجراء التفاعل بكفاءة‎ Mie ‏العملية بطرق معروفة للماهرين في الفن. بصورة مفضلة‎ ‏مكافئات جزيئية جرامية من المركب )5( في ما يتعلق‎ ٠١ ‏برج المركب (48ج) بقوة و١ إلى‎ ‏في مذيب تفاعل ثنائي الطور من مذيب عضوي ومحلول مائي قاعدي. إن‎ (=A) ‏بالمركب‎ ‏تنوع المذيب المراد امستخدامه ودرجة حرارة التفاعل يتوقف على المادة البادئة؛‎ ‏ولكن لا يكونوا محددين خصيصا. بصورة مفضلة؛ يقوم المذيب بإذابة المادة البادئة إلى درجة‎ ٠ diethyl Jie ether ‏معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل الأمثلة المفضلة للمذيب على مذيبات‎ oy ¢1,2-dichloroethane ¢methylene chloride ‏مقل‎ halogenated ‏مذيبات‎ tether ‏تشمل الأمثلة المفضلة‎ xylene s toluene ‏ومذيبات غير قطبية مثل‎ ¢chloroform «sodium ‏ض‎ hydroxide (ia ‏لمحلول مائي قاعدي على محاليل من أملاح فلز قلوي‎ «cesium carbonate «potassium carbonate ¢sodium carbonate ¢potassium hydroxide ‏إن درجة حرارة التفاعل يجب أن تكون درجة حرارة كافية‎ -sodium hydrogencarbonate 5 © ‏لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب فيها ويفضل أن تصل درجة‎
Ye ‏-8ا"مئوية إلى درجة حرارة الغرفة. يفضل أن يكتمل التفاعل في .0 إلى‎ lie hal ‏ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل عن طريق تقنية التحليل‎ ‏الكروماتوجرافي المعروف. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها عن طريق تقنية‎ ‏التحليل الكروماتوجرافي المستخدم عادة؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفنء‎ ٠ ' ‏مثل التبلور.‎ ‏بالاضافة إلى ذلك؛ في بعض الحالات؛ يمكن أن يتطور التفاعل بكفاءة عن طريق تقليب‎ ‏مكافئات جزيئية جرامية من المركب )5( فيما يتعلق بالمركب‎ ٠١ ‏المركب )34( و١ إلى‎ ‏(4ج) تحت شروط أساسية. يتنوع المذيب المقرر استخدامه ودرجة حرارة التفاعل وفقاً للمادة‎ ‏البادئة؛ ولكن لا يكونوا محددين خصيصاً. يفضل أن يقوم المذيب بإذابة المادة البادئة إلى‎ ٠ ‏مثل‎ cether ‏درجة معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل الأمثلة المفضلة للمذيب على مذيبات‎ 1,2- «methylene chloride ‏مثل‎ halogenated ‏مذيبات‎ tetrahydrofuran ‏و‎ diethyl ether ‏تتنوع القاعدة‎ xylene 5 toluene Jie ‏ومذيبات غير قطبية‎ «chloroform «dichloroethane ‏المقرر استخدامها بالاعتماد على المادة البادئة؛ ولكن دون تحديد خاص. ويفضل أن تكون‎ ‏مكافئات جزيئية جرامية للمركب )20( تحتوي الأمثلة المفضلة‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏كمية القاعدة‎ ٠ sodium «potassium hydroxide ¢sodium hydroxide Jie ‏للقاعدة على أملاح فلز قلوي‎ «cesium carbonate «potassium carbonate «carbonate «pyridine «diazacycloundecene Jie ‏وقواعد عضوية‎ sodium hydrogencarbonate ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة‎ -triethylamine ‏و‎ 4-dimethylaminopyridine ‏الحرارة التي يمكن أن يكتمل عندها التفاعل بكفاءة دون حث تكوين أي منتجات ثانوية غير‎ ٠ ‏-/لا"مئوية إلى درجة حرارة الغرفة. يفضل أن يكتمل التفاعل في‎ Sle ‏مرغوب فيها. ويفضل؛‎ ‏ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل عن طريق تقنية‎ YE ‏إلى‎ 8 or ‏التحليل الكروماتوجرافي المعروف. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها عن طريق‎ ‏تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في‎ ‏الفن؛ مثل التبلور.‎ ‏(تحضير مركب (هو))‎ ‏متوافر تجارياً أو يمكن تحضيره بطريقة معروفة للماهرين‎ (5A) ‏يكون المركب‎ © chloroacetyl chloride ‏على‎ (5A) ‏في الفن. تشتمل الأمثلة المفضلة للمركب‎ .bromoacetyl bromide 3 (=A) ‏(تحضير مركب‎ ‏يكون المركب )24( متوافر تجارياً؛ أو يمكن تحضيره بطرق معروفة للماهرين في الفن.‎ ‏بصورة مفضلة؛ مثلاً يتم تحضير المركب (48ج)(١) وفقاً 'للعملية؛ = باستخدام مركب‎ ٠ )3( ‏كمادة بادئة؛ متوافرة تجارياً أو محضرة بطريقة معروفة للماهرين بالفن؛ أو‎ (1A) amine ‏كمادة بادئة؛ متوافرة تجارياً أو محضرة بطريقة‎ (GA) ‏وفقاً 'للعملية 3-4" باستخدام مركب‎ ‏معروفة للماهرين بالفن.‎ ‏مركب (هج))‎ MIA) ‏(تحويل مركب‎ ‏للمادة البادئة؛ لا يتم فرض تحديد معين عليها طالما‎ Tag = ‏على الرغم من تنوع "العملية؛‎ ‏أن التفاعل يجرى تحت ظروف مشابهة لظروف هذا التفاعل. يمكن تنفيذ العملية بطرق‎ ‏معروفة للماهرين في الفن. بصورة مفضلة مثلاً يتم إجراء تفاعل فتح- حلقة باستخدام مركب‎ ‏في ما يتعلق بالمركب‎ (3A) oxirane ‏مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ ٠١ ‏إلى‎ ١و‎ (1A) ‏يتنوع المذيب المراد استخدامه ودرجة حرارة التفاعل بالاعتماد على المادة البادئة؛ ولكن‎ . (IA) ‏يكونوا محددين خصيصاً. بصورة مفضلة يقوم المذيب أو خليط المذيب بإذابة المادة البادئة‎ Y ٠ ‏الأمظة المفضلة للمذيب‎ Jang ‏لدرجة معينة دون تثبيط التفاعل.‎ «methylene chloride ‏مذيبات مهلجة مقل‎ «diethyl ether Jie ether ‏على مذيبات‎ ‏وع160ن:. بالإضافة‎ toluene Jie ‏ومذبيات غير قطبية‎ chloroform ¢1,2-dichloroethane ‏إلى أنه في بعض الحالات يمكن الحصول على نتائج أفضل في غياب المذيب. يجب أن‎ ‏تكون درجة الحرارة كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز من منتجات ثانوية غير مرغوب فيها‎ Yo ‏إلى‎ ١.5 ‏7"مئوية. يفضل أن يكتمل التفاعل في‎ ٠١ Sle ‏ويفضل أن تصل درجة الحرارة إلى؛‎ ‏؛؟ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل‎ o¢ ‏عن طريق تقنية التحليل الكروموتوجرافي المعروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية‎ ‏غير المرغوب فيها عن طريق تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛‎ ‏الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور. بالإضافة إلى أن في بعض‎ boron fie Lewis ‏إضافة حمض‎ Nia ‏الحالات؛ قد يكون التفاعل متطور بكفاءة عن طريق؛‎ ‏مثلاً‎ kil) lithium perchlorate ‏أو‎ ctitanium ~~ tetraisopropoxide «trifluoride © .(Synthesis, 2004, 10, 1563-1565 (1A) ‏(تحضير مركب‎ ‏متوافر تجارياء أو يمكن تحضيره بطرق معروفة للماهرين في الفن.‎ (1A) ‏يكون المركب‎ ‏للطريقة المنشورة‎ Lay ‏فيمكن أن يحضر‎ plas ‏غير متوافر‎ (A) ‏وعندما لا يكون المركب‎ ‏والمعروفة للماهرين في الفن» انظر مثلاً:‎ ٠
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-
Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound)
[111], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1332-1399. ‏مقابل‎ carbonyl ‏تحويل مشتق‎ )١ Sie ‏عن طريق‎ (IA) ‏بصورة مفضلة يمكن تحضير المركب‎ Ve ‏باختزال مشتق‎ )١ «(reductive amination) ‏اختزالية‎ amination ‏بعملية‎ (1A) ‏إلى المركب‎ ‏لتفاعل إزاحة معروفة للماهرين‎ alcohol ‏بتعريض مشتق‎ alcohol Fide ‏مقابل إلى‎ carbonyl ‏ثم‎ (imido ‏أو مجموعة‎ azido ‏مجموعة‎ Sls ‏(يفضل ؛‎ amine ‏في الفن للحصول على مكافئ‎ ‏بطريقة معروفة للماهرين في الفن؛ 7( بتحويل‎ (IA) ‏إلى مركب‎ amine ‏يتم تحويل مكافئ‎ ‏بطريقة‎ (IA) ‏إلى مركب‎ oxime ‏ثم باختزال مشتق‎ oxime Fide ‏مقابل إلى‎ carbonyl ‏مشتق‎ - ٠ ‏عن طريق‎ alcohol ‏مقابل إلى مشتق‎ olefin ‏معروفة للماهرين في الفن؛ £( بتحويل مركب‎ ‏لتفاعل إزاحة معروف للماهرين في الفن‎ alcohol ‏تعريض مشتق‎ (oxidation) ‏التأكسد‎ ‎«(imido ‏أو مجموعة‎ azido ‏مجموعة‎ Nia Jai) amine ‏للحصول على مكافئ‎ ‏لمركب (8أ) بطريقة معروفة للماهرين في الفن؛ أو 0( بتحويل مركب‎ amine ‏ثم يتحول مكافئ‎ amino ‏مصنصسة عن طريق تفاعل إضافة؛ ثم بتحويل مشتق‎ alcohol ‏مقابل إلى مشتق‎ olefin Yo ‏مادة‎ (1A) ‏بطريقة معروفة للماهرين في الفن. قد يكون المركب‎ (A) ‏إلى مركب‎ alcohol
00 نشطة بصريا متوافرة تجارياً أو تحضر بطريقة معروفة للماهرين في الفن؛ انظر على سبيل المثال: ‎Chem.
Rev., 1994, 94, 2483-2547; Tetrahedron Letters, 1996, 37, 3219-3222,‏ ‎Organic Letters, 2000, 2, 2821-2824.‏ © باستخدام هذا المركب كمادة بادئة يمكن تحضير المركب وفقاً للاختراع الحالي كمركب نشط بصريا. (تحضير مركب ‎oxirane‏ (هد)) يكون مركب ‎oxirane‏ (هد) متوافر تجاريا أو يميكن تحضيره بطرق معروفة للماهرين في الفن. وعندما يكون المركب ‎(3A)‏ غير متوافر تجارياً؛ فيمكن أن يحضر وفقاً للطريقة المنشورة ‎٠‏ والمعروفة للماهرين في ‎(oil‏ انظر مثلاً: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-‏ ‎Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [I],‏ ‎edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November 1977, 567-‏ 611 ‎١٠‏ ويمكن أن يكون المركب ‎(3A)‏ مادة نشطة بصرياً متوافرة تجارياً أو محضر بطرق معروفة للماهرين في الفن» انظر مثلاً: ‎K.B.
Sharpless, et al., Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, Chapter 3-2, B.M.‏ ‎Trost, Pergamon, 1991.‏ وباستخدام مادة كالمادة البادئة؛ يمكن تحضير المركب طبقاً للاختراع الحالي كمركب نشط ‎٠‏ بصرياً. (تحويل مركب (هب) إلى مركب ‎(2A)‏ ‏على الرغم من تنوع "العملية 4 -؟" ‎Lai‏ للمادة البادئة؛ لا يتم فرض تحديد معين عليها طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مشابهة لشروط هذا التفاعل. يمكن تنفيذ العملية بطرق معروفة للماهرين في الفن. ‎Sie‏ يفضل تنفيذ "العملية 3-4" بواسطة ‎amination‏ اختزالية من ‎Yo‏ المركب ‎(A)‏ ومركب ‎(aA) carbonyl‏ انظر مثلاً: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-‏ ‎Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound)‏ ‎Yoty‏
05 ‎edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978,‏ ,]111[ 1380-1384 على سبيل المثال يفضل تحضير مشتق ‎imine‏ بتعريض مركب ‎(2A) carbonyl‏ 0.+ إلى ‎o‏ ‏مكافئات جزيئية جرامية من المركب (هب) في ما يتعلق بمركب ‎(A) carbonyl‏ لإزالة الماء © بالتسخين تحت التكثيف؛ ويفضل أكثر؛ في حضور حفاز حمض (يفضل مثلاً ‎١.0١‏ إلى 0 مكافئات جزيئية جرامية في ما يتعلق بمركب | اإ0صتاتة»(4ه))؛ مثلاً حسض غير عضوي نموذجي ‎Hie‏ حمض ‎hydrochloric‏ أو حمض ‎sulfuric‏ حمض عضوي ‎Jie‏ حمض ‎p-toluenesulfonic asx «methanesulfonic‏ أو حمض ‎«camphorsulfonic‏ أو ملح حمض عضوي ‎cpyridinium Jie‏ أو ‎.p-toluenesulfonate‏ يختزل مشتق ‎imine‏ ‎٠‏ المحضر بصورة مفضلة؛ مع مثلاً ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من ‎hydride‏ فلز مثل ‎aluminium hydride‏ ستنطاناء أو ‎sodium borohydride‏ للحصول على مشتق ‎amine‏ المرغوب فيه. بصورة بديلة؛ يتم معالجة مركب ‎carbonyl‏ (4ه) في مذيب خامل ‎ctetrahydrofuran Jie‏ ويفضل؛ في حضور حفاز حمض ‎Jie Lewis‏ ‎titanium tetraisopropoxide‏ (يفضل ؛ ‎٠.01 Sie‏ إلى 8.؛ مكافئات جزيئية جرامية في ‎Ve‏ ما يتعلق بمركب ‎carbonyl‏ (4ه)) ثم يختزل المركب ‎gall‏ مع ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من ‎hydride‏ فلز مثل ‎sodium borohydride‏ في ما يتعلق بمركب ‎(A) carbonyl‏ بصورة بديلة ‎lie‏ يفضل تحضير مشتق ‎amine‏ المرغوب عن طريق اختزال مركب ‎carbonyl‏ ‏)24( و» يفضل 0+ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من المركب ‎(A)‏ في ما يتعلق بمركب ‎carbonyl‏ (4/ه) ‎٠‏ ويفضل في مذيب خامل ‎«1,2-dichloroethane «dichloromethane Jia‏ ‎methanol «tetrahydrofuran ٠٠‏ أى ‎«ethanol‏ بصورة مفضلة مع ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من ‎hydride‏ فلز مثل ‎sodium cyano of sodium triacetoxy borohydride‏ 56 في ما يتعلق بمركب ‎(2A) carbonyl‏ . بالاضافة إلى ذلك؛ يفضل إضافة ‎١‏ إلى ‎٠‏ مكافئات جزيئية جرامية من مادة حمضية ‎(ie‏ حمض ‎acetic‏ أو حمض ‎hydrochloric‏ ‏في ما يتعلق بمركب ‎carbonyl‏ (1ه) لإجراء التفاعل بكفاءة. تتنوع درجة حرارة التفاعل ‎Ye‏ بالاعتماد على المادة البادئة؛ ولكنها لاتكون محددة. يجب أن تكون درجة الحرارة كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب فيها ويفضل أن تصل درجة الحرارة إلى» ‎a‏ من درجة ‎Bla‏ الغرفة إلى ١٠٠”مئوية.‏ يفضل أن يكتمل التفاعل في .0 إلى ‎Ye‏ ‏ًِ"
ov ‏ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل عن طريق تقنية التحليل‎ ٠ ‏الكروموتوجرافي المعروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها عن طريق تقنية‎ (dll ‏التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ الاستخلاص» و/أو تقنية معروفة للماهرين في‎ ‏مثل التبلور.‎ ‏(تحضير مركب (هب))‎ © ‏متوافر تجارياً؛ أو يمكن تحضيره بطرق معروفة للماهرين في الفن.‎ (QA) ‏يكون مركب‎ ‏فيمكن أن يحضر وفقاً للطريقة المنشورة‎ plas ‏غير متوافر‎ (QA) ‏وعندما يكون المركب‎
Sta ‏انظر‎ (ll ‏والمعروفة للماهرين في‎
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-
Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) Ve
[111], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd. ,February1978, 1332-1399. ‏مادة نشطة بصرياً متوافرة تجارياً أو محضر بطرق معروفة‎ (A) ‏ويمكن أن يكون المركب‎ ‏وباستخدام‎ (Tetrahedron Letters, 1996, 37, 3219-3222 ‏للماهرين في الفن (انظر مثلا‎ ‏_مادة كالمادة البادئة؛ يمكن تحضير المركب طبقاً للاختراع الحالي كمركب نشط بصرياً.‎ ٠ ‏(4ه))‎ carbonyl ‏(تحضير _ مركب‎ ‏يكون المركب (8/ه) متوافر تجارياً أو يمكن تحضيره بطرق معروفة للماهرين في الفن.‎ ‏يكون مركب (8/ه) غير متوافر تجارياً؛ أو يمكن تحضيره وفقاً للطريقة المنشورةٍ والمعروفة‎
Se ‏للماهرين في الفن؛ انظر‎
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki- Ye
Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., December 1977, 633- 875. ‏[المثال المرجعي ؟]‎
Yo
Yo¢v oA [16 ‏[الصيغة‎ ‎o 0
Xa Xa. oJ IY ae
Nar X
LY | OF ‏و‎ ‎Re" 1 (01 ‏قب‎ ‎rT ‎٠ LK Je las
Xr ‏رمي‎ A
SN ‏مأ ملا‎ ‏ني"‎ 0 len” L ( )
Me xa, pt [¥ -° ‏[عملية‎ ‏تئج‎ 2 ~~ (1) [V-0 ‏[عملية‎ « 2 _ov . Ss Je tds OrY Ly 2 ‏سرت‎ ‏ا 1 لسر"‎
Me ( ya ) ‏يكونوا متماثلين كما هو محدد أعلاه؛‎ X25 X1 Xa Ll R4 ‏لعل قعل قعل‎ ¢Arl Cua) ‏أو مجموعة اراز‎ «phosphite ester ‏مجموعة‎ ctriphenylphosphonium ‏مجموعة‎ L3 ‏ويعني‎ ‎«ethyl ‏مجموعة‎ «methyl ‏مثل مجموعة‎ ccarboxyl ‏لمجموعة‎ lea ‏مجموعة‎ V ‏ويعنى‎ NO ‏أو‎ «tert-butyl ‏مجموعة‎ striphenylmethyl ‏مجموعة‎ callyl ‏مجموعة‎ benzyl ‏مجموعة‎ ‎.(tert-butyldimethylsilyl ‏مجموعة‎ ‎aldehyde ‏بتعريض مركب‎ )١( ‏إن "المثال المرجعي ؟" هو طريقة تمثيلية لتحضير مركب‎ ‏عن‎ ( ١ ) ‏أو بتحضير المركب‎ "١-٠ ‏"للعملية‎ a ‏لتفاعل تكثيف‎ (9 ) amide ‏ومركب‎ (° ) “0 ‏إلى تفاعل تكثيف وفقاً 'للعملية‎ (14) ester ‏ومركب‎ (0) aldehyde ‏طريق تعريض مركب‎ ٠
Lai 0 ) amine ‏مع مركب‎ ( ٠١ ) ‏ثم يتفاعل المركب الناتج‎ ( ٠ ) ‏للحصول على مركب‎ "y
Lt 7 ‏"للعملية م‎ ))١٠-١( Alea) ١٠ ‏وفقاً للمادة البادئة؛ لا يتم فرض‎ ”١-© ‏على الرغم من تنوع تفاعل التكثيف في "العملية‎ ‏تحديد معين عليها طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مشابهة لشروط هذا التفاعل. يمكن‎
Wittig ‏يفضل تفاعل‎ Nia ‏تنفيذ التفاعل بطريقة معروفة تم الكشف عنها في تطبيقات عديدة.‎ ‏مثلاً:‎ Peterson Jeli ‏أو‎ «Horner-Emmons Jel& Yo
YotY oq
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosel (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,
June 1992, 57-85. ‏إلى‎ ١.8 ‏عن طريق تقليب المركب )8( مع‎ Sie (Wittig Je lis ‏يفضل أن يتم إجراء‎ ‏في ما يتعلق بالمركب (ب) في‎ )*( aldehyde ‏مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ ٠. ٠ (8) ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة في ما يتعلق بالمركب‎ ١ ‏مذيب في حضور‎
Yl ‏يتم‎ )١( ‏في هذا التفاغل‎ triphenylphosphonium halide ‏حيث؛ يكون 13 هو ملح‎ «(°) aldehyde ‏ثم يضاف إليه‎ cphosphonium 6 ‏وقاعدة لتشكيل‎ (Ld) ‏معالجة مركب‎ ‏يمكن إجراء التفاعل‎ +(0) aldehyde ‏تضاف قاعدة لخليط من مركب (4ب) ومركب‎ (Y) ‏أو‎ ‏باستخدام المركب (4أ) بدلاً من المركب (1آب). ويفضل إجراء التفاعل‎ Alles ‏بطريقة‎ ٠ ‏في وجود مذيب من وجهة نظر إمكانية التشغيل السهلة والتقليب بدرجة مؤثرة. يختلف المذيب‎ ‏المستخدم طبقا للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ وهو غير محدد بصفة خاصة طالما أن‎ ‏المذيب يسمح بإذابة المادة البادئة فيه بدرجة معينة دون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة‎
N,N- «1-methyl-2-pyrrolidone «acetonitrile «nitromethane ‏للمذيب مذيبات قطبية مثل‎ 1,4- tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏مذيبات‎ ¢dimethyl sulfoxide dimethylformamide © ¢xylene s toluene «benzene ‏مذيبات غير قطبية مثل‎ ¢1,2-dimethoxyethane 5 dioxane chloroform ‏مقل‎ halogenated ‏مذيبات‎ tethanol s methanol ‏مقثل‎ alcohol ‏مذيبات‎ ‏ماء؛ ومذيب مختلط من ذلك. تختلف القاعدة المستخدمة طبقا للمادة‎ dichloromethane sodium Jie ‏فلز قلوي‎ hydroxides ‏البادئة والمذيب المستخدم. تتضمن أمثلة مفضلة للقاعدة‎ ‏فلز قلوي مثل‎ carbonates ¢lithium hydroxide 5 potassium hydroxide <hydroxide ٠ ‏سصنتناوه؟؟؛ أملاح فلز قلوي‎ hydrogencarbonate ‏و‎ potassium carbonate ¢sodium carbonate ¢potassium tert-butoxide gy sodium methoxide ‏مقسل‎ alcohols
Jie ‏فلزات عضوية‎ ¢diazabicyclononene pyridine «triethylamine ‏قواعد عضوية مثل‎ sodium hydride Jie ‏فلز قلوي‎ hydrides 5 ‏مسنطتنا؟؛‎ diisobutylamide 5 butyl lithium ‏أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي يمكن أن تكمل التفاعل بدون تكوين‎ ay Yo - ‏معزز للمنتج ثانوي غير مطلوب؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة على سبيل المثال بين‎ ‏ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏مئوية. يكتمل التفاعل في‎ ١٠ ‏//ا"مئوية إلى‎
Yot¢Y
+4
ويمكن مراقبة تطور التفاعل بتقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة منتج ثانوي غير مطلوب
عادة بتقنية تحليل كروماتوجرافي؛ استخلاص و/أو تقنية معروفة للماهر في الفن؛ مثل التبلور.
يفضل أن يتم إجراء تفاعل ‎ie <Horner-Emmons‏ عن طريق تقليب المركب (1ب) مع
(0) ‏في ما يتعلق بالمركب‎ )*( aldehyde ‏إلى 1.0 مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ +A
© في مذيب؛ في حضور ‎١‏ إلى» مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة في ما يتعلق بالمركب
)9( حيث؛ يكون 3 هو ‎.phosphite ester‏ في هذا التفاعل ‎)١(‏ يتم أولا
معالجة مركب (1ب) وقاعدة لتشكيل 08:020:00؛ ثم يضاف إليه مركب ‎aldehyde‏ )°(«
أو (7) تضاف قاعدة لخليط من مركب )1( ومركب ‎aldehyde‏ (*). يمكن إجراء
‎J ela‏ بطريقة مماثلة باستخدام المركب )19( ‎Yay‏ من المركب )08( ويفضل
‎٠‏ إجراء التفاعل في وجود مذيب من وجهة نظر إمكانية التشغيل السهل والتقليب بدرجة مؤثرة.
‏يختلف المذيب المستخدم طبقا للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ وهو غير محدد بصفة خاصة
‏طالما أن المذيب يسمح بإذابة المادة البادئة فيه بدرجة معينة دون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة
‏مفض_لة للمذيب مذيبات ‎phd‏ 4 مقسل ‎¢1-methyl-2-pyrrolidone‏
‎«tetrahydrofuran Ji ether ‏مذيبات‎ ¢dimethyl sulfoxide s N,N-dimethylformamide
‎toluene <benzene Je ‏مذيبات غير قطبية‎ ¢1,2-dimethoxyethane ‏و‎ 1,4-dioxane | ٠
‎¢xylene s‏ مذيبات ‎alcohol‏ مثل ‎tethanol 5 methanol‏ ماء؛ وخليط مذيب من ذلك.
‏تختلف القاعدة المستخدمة طبقا للمادة البادثة والمذيب المستخدم . تتضمن أمثلة مفضلة
‎potassium hydroxide ¢sodium hydroxide J ‏قلوي‎ 318 hydroxides ‏للقاعدة‎
‎potassium carbonatessodium carbonate Jie ‏فلز قلوي‎ carbonates ¢lithium hydroxide 5
‎sodium methoxide ‏مثل‎ alcohols ‏أملاح فلز قلوي من‎ ¢sodium hydrogencarbonate 3 ٠
‎pyridine «triethylamine J—is ‏قواعد عضوية‎ ¢potassium tert-butoxide
‎¢lithium diisobutylamide 5 butyl lithium Jie ‏فلزات عضوية‎ ¢diazabicyclononene
‎hydrides‏ 318 55-1( مقل ‎sodium hydride‏ وأملاح 14 8 ‎ammonium (gs‏ مثل
‎sodium amide‏ لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي يمكن أن
‎Yo‏ تكمل التفاعل بدون تكوين معزز لمنتج ثانوي غير مطلوب؛ ويفضل أن تكون مثلا بين
‏-8/امئوية إلى ١٠٠"مئوية.‏ يكتمل التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛
‏ويمكن مراقبة تطور التفاعل بتقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة منتج ثانوي غير مطلوب
١ (oll ‏استخلاص و/أو تقنية معروفة للماهر في‎ chile ‏بتقنية تحليل كروماتوجرافي المستخدمة‎ ‏مثل التبلور.‎
يفضل أن يتم إجراء تفاعل ‎ia Peterson‏ عن طريق تقليب المركب )9+( مع
(08) ‏في ما يتعلق بالمركب‎ )*( aldehyde ‏إلى 1.0 مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ +A
‎٠‏ في مذيب» في حضور ‎١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة في ما يتعلق بالمركب (اب). حيث؛ يكون 13 هو مجموعة اللنه. في هذا التفاعل ‎)١‏ يتم معالجة مركب (1ب) وقاعدة لتشكيل ‎«carbanion‏ ثم يضاف إليه ‎aldehyde‏ (د)؛ أو ؟) تضاف قاعدة لخليط من مركب )1( ومركب ‎aldehyde‏ )0( يمكن إجراء التفاعل بطريقة ممائلة باستخدام المركب (4أ) بدلاً من المركب (3ب). ويفضل إجراء التفاعل في
‎٠‏ وجود مذيب من وجهة نظر إمكانية التشغيل السهل والتقليب بدرجة مؤثرة. يختلف المذيب المستخدم طبقا للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ وهو غير محدد بصفة خاصة طالما أن المذيب يسمح بإذابة المادة البادئة فيه بدرجة معينة دون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب مذيبات قطبية ‎¢1-methyl-2-pyrrolidone J—fie‏ ‎N,N-dimethylformamide‏ و ‎¢dimethylsulfoxide‏ مذيبات ‎ether‏ مقثل ‎«tetrahydrofuran‏ ‎ ¢1,2-dimethoxyethane 5 1,4-dioxane ٠‏ مذيبات غير قطبية ‎toluene «benzene Jie‏ ‎¢xylene‏ مذيبات ‎alcohol‏ مثل ‎tethanol s methanol‏ ماء؛ وخليط مذيب من ذلك. تختلف القاعدة المستخدمة طبقا للمادة البادئة والمذيب المستخدم. تتضمن أمثلة مفضلة للقاعدة ‎hydroxides‏ 18 قلوي مثل ‎potassium hydroxide «sodium hydroxide‏ ‎carbonates ¢lithium hydroxide s‏ 18 قلوي مقثل ‎sodium carbonate‏ ‎ hydrogencarbonate 5 potassium carbonate ٠‏ صنتةه؟؛ أملاح فلز قلوي من ‎alcohols‏ ‏مثل ‎sodium methoxide‏ و ‎potassium tert-butoxide‏ قواعد عضوية ‎Jie‏ ‎pyridine «triethylamine‏ و ‎tdiazabicyclononene‏ فلنزات عضوية مقثل ‎butyl lithium‏
‎hydrides 5 ¢lithium diisobutylamide‏ فلز قلوي ‎sodium hydride Jie‏ وأملاح فلز قلوي
‎sodium amide Jie ammonium‏ لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي
‎YO‏ يمكن أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز لمنتج ثانوي غير مطلوب؛ ويفضل أن تكون بين مثلا -/7*مثوية إلى ‎Agel) on‏ يكتمل التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل مفضلة؛ ويمكن مراقبة تطور التفاعل بتقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة منتج ثانوي غير
كي مطلوب بتقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدم عادة؛ استخلاص و/أو تقنية معروفة للماهر في ‎Jie oll‏ التبلور. (العملية ‎((Y—0)‏ ‎Ae‏ )10( هي طريقة تمثيلية لتحضير مركب )1( عن طريق تكثيف المركب )+1( © ومركب ‎amine‏ (8/أ). يتم إجراء هذه ‎Sed all‏ عن طريق ‎)١‏ إزالة حماية مجموعة الحماية للمركب ‎)٠١(‏ بطريقة معروفة للماهرين في الفن؛ على سبيل المثال: ‎T.
Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.,‏ ‎NY, 1981,‏ ‎٠‏ ثم تعريض هذا المركب ‎(Ve)‏ لتكثيف إزالة هدرجة مع مركب ‎(1A) amine‏ بطريقة معروفة للماهرين في الفن على سبيل المثال: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-‏ ‎Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II],‏ ‎edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1136-‏ ‎Yuki Kagaku Jikken no Tebiki (Guide to Organic Chemistry Experiment) (4), Vo‏ ;1162 ‎Kagaku Dojin, September 1990, 27-52‏ وتحويل المركب الناتج إلى المركب ‎(V)‏ تحت شروط قاعدية؛ أو ‎(Y‏ تعريض المركب ‎(V+)‏ ‏لتفاعل اقتران مع مركب أمين ‎(1A)‏ بطريقة معروفة للماهرين في ‎(oll‏ وبإزالة حماية مجموعة الحماية التي يتبعها ‎amidation‏ داخل الجزيئات المقرر تحويلها للمركب ‎.)١(‏ بالإضافة إلى ‎٠٠‏ ذلك؛ في هذه العملية؛ يتم تحويل المركب ‎(V+)‏ والمركب ‎(1A) amine‏ إلى المركب ‎)١(‏ في خطوة واحدة عن طريق انتقاء شروط مثلى. (تحضير مركب ‎amide‏ (1ب)) اا
[الصيغة 17] 0 ا ‎HE‏ ‏[عملية ‎NT‏ )1( 2 ل اله اله بوتي الها 9 ‎L oR" ON,‏ ‎OR? 1 og iar LG‏ أو ‎Ly ! . OR’‏ عكر ‎HN‏ ‏مد مط ‎HO 4 IA A‏ جم ورا ام نه ما ما )=( [عملية 1-¥[ ‎(=A)‏ ‏0 ‏; 0 ‎oyu o J x, Are‏ عم م 7 7 ‎LX.‏ ‎HN ar, OR RO Soke ١‏ ‎RE‏ 1ج ‎(2A)‏ نج ‎Eee‏ وي (حيث تكون ‎¢Arl‏ آنل 3ل ل ‎«R2‏ قعل ع ‎X2 5X1‏ كما هو معرف أعلاه؛ وتعني ‎R7‏ مجموعة ‎(lower alkyl‏ إن صيغ التفاعل المذكورة أعلاه تكون طرق تمثيلية لتحضير مركب ‎amide‏ )29( أي ‎٠‏ أن ‎٠‏ على الرغم من تنوع مركب ‎amide‏ (1ب) بالاعتماد على المادة ‎(Ahab)‏ يمكن تحضيره بطرق معروفة للماهرين في الفن. ‎Sie‏ يفضل تحضير مركب ‎amide‏ )3( وفقاً 'للعملية — ‎"١‏ باستخدام مركب ‎amide‏ )11( كمادة بادئة؛ أو يتم تحويل المركب ‎(A)‏ كمادة بادئة إلى المركب (١١ج)‏ وفقاً 'للعملية 7-7" ثم يتم تحضير المركب ‎amide‏ )8( من المركب )20( وفقاً 'للعملية ‎Y=‏ أو يتم تحويل المركب ‎(GA)‏ كمادة بادئة إلى المركب ‎(A)‏ وفقاً ‎YO‏ اللعملية 7-7"؛ ثم يحضر مركب ‎amide‏ (4ب) من المركب (هك) وفقاً 'للعملية 26-1 ‎Jaga)‏ مركب ‎[it ) amide‏ ) إلى مركب ‎amide‏ )9( على الرغم من تنوع "العملية ‎١-7‏ وفقاً للمادة البادئة لا يتم فرض تحديد معين عليها طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مشابهة لشروط هذا التفاعل. يمكن تنفيذ العملية ‎٠‏ بطريقة معروفة للماهرين في الفن. مثلاً يفضل أن تكون "العملية 1-7" هي ‎)١‏ تفاعل ‎Wittig‏ ‏(حيث تكون 1.33 هي مجموعة ‎(triphenylphosphonium‏ التي ‎Led‏ يكون مركب ‎amide‏ ( 0 0 بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن؛ انظر ‎Nia‏ ‏'"
+“
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosel (Organic Synthesis) [1], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,
June 1992, 430-438 ‏انظر مثلاً‎ ctriphenylphosphine ‏مع‎ halogenated amide ‏ثم يتفاعل مركب‎ ‏تفاعل‎ )١ ‏هي‎ "٠-7 ‏بصورة بديلة؛ تكون "العملية‎ (Organic Reaction, 1965, 14, 270 © 0 ( amide ‏التي فيها يكون مركب‎ (phosphite ester ‏(حيث يكون 13 هو‎ Horner-Emmons
Nia ‏بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن؛ انظر‎ 10
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [1], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd,
June 1992, 430-438 Ye ‏(انظر على سبيل المثال‎ Arbuzov Jeli ‏عن طريق‎ (3) amide ‏ثم يتم تحضير مركب‎
Becker ‏أو عن طريق تفاعل‎ alkyl phosphite ‏باستخدام‎ (Chemical Review, 1981, 81, 415 ‏باستخدام‎ (Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1180 Sie ‏(انظر‎ ‎(1) amide ‏يمكن تحضير مركب‎ "٠-١ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ في "العملية‎ .phosphonite ‏فلز‎ ‎Journal of «ie ‏في وجود قاعدة (انظر‎ chlorophosphate ‏و‎ (1 ) amide ‏باستخدام مركب‎ ١٠ ‏هي ؟) تفاعل‎ "٠-١ ‏بصورة بديلة؛ تكون 'العملية‎ (Organic Chemistry, 1989, 54, 4750 ‏باستخدام مركب‎ (G1) ‏يحضر فيها المركب‎ (silyl ‏(حيث 3 هي مجموعة‎ Peterson
Sa ‏في وجود قاعدة (انظر‎ 71 chloride s 1 )amide . (Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 248, 51 (1) amide ‏مركب‎ J) )ج١١(‎ amide ‏(تحويل مركب‎ ٠ ‏لا يتم فرض تحديد معين‎ Ada ‏وفقاً للمادة‎ YT ‏على الرغم من تنوع "العملية‎ ‏عليها طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مشابهة لشروط هذا التفاعل. يمكن تنفيذ العملية‎ ‏بطريقة معروفة للماهرين في الفن. مثلاً يفضل أن تجري "العملية 9-7" باختزال جزء‎ ‏انظر مثلاً:‎ calcohol ‏إلى مجموعة‎ ester carbonyl
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Yo (Organic Synthesis) [VII], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., April 1992, 159-266
Yo
ثم يتحول إلى مركب ‎chalogen‏ انظر مثلاً: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-‏ ‎Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [I],‏ ‎edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November 1977, 331-‏ ° 450 للحصول على عامل كاشف ‎Wittig‏ )2( (انظر ‎(Organic Reaction, 1965, 14, 2703s‏ أو عن طريق ‎Arbuzov Jel&‏ ( انظر ‎(Chemical Review, 1981, 81, 415 ie‏ للحصول على عامل كاشف ‎Homer-Emmons‏ (قب). بصورة بديلة يمكن تحويل ‎alcohol‏ إلى عامل كاشف ‎Wittig‏ )4( بتفاعله مع ‎triaryl phosphorus hydrogen bromide‏ (انظر ‎Sie‏ ‎(Synth.
Commun. 1996, 26, 3091-3095; Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1309-1331 Ye‏ . (تحضير مركب ‎amide‏ )))=(( يتنوع مركب ‎amide‏ )2( وفقاً للمادة البادئة؛ ويمكن تحضيره بطريقة معروفة للماهرين في الفن. على سبيل ‎(JU‏ يمكن بصورة مفضلة تحضير مركب ‎amide‏ (١١ج)‏ باستخدام المركب ‎(2A)‏ كمادة بادئة وفقاً "للعملية ‎Y=‏ يفضل؛ ‎Sie‏ أن يتم تطوير هذا التفاعل ‎١‏ بكفاءة برج المركب (48ج) بشدة و١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من المركب (+ز) في ما يتعلق بالمركب ‎(2A)‏ في مذيب تفاعل ثنائي الطور من مذيب عضوي ومحلول مائي قاعدي. يتنوع المذيب المستخدم ودرجة حرارة التفاعل وفقاً إلى المادة البادئة؛ ولكن لا يتم تحديده بصورة خاصة. بصورة مفضلة؛ يقوم المذيب أو خليط المذيب بإذابة المادة البادئة إلى درجة معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل الأمثلة المفضلة من المذيب العضوي على مذيبات ‎ether‏ مثل ‎«diethyl ether Y:‏ مسسذنيبات ‎J—— “i halogenated‏ ‎chloroform sy ¢1,2-dichloroethane «<methylene chloride‏ ومذيبات غير قطبية مثل ‎.xylene 5 toluene‏ يفضل استخدام المحلول ‎Ald)‏ القاعدي عند ‎١‏ مكافئ جزيئي؛ وليس أقل من ذلك؛ وتشتمل الأمثلة المفضلة لذلك على محاليل مائية من أملاح فلز قلوي مثل ‎«potassium carbonate «sodium carbonate «potassium hydroxide ¢sodium hydroxide‏ ‎.sodium hydrogencarbonate 5 «cesium carbonate ~~ Y°‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب فيهاء ويفضل؛ مثلاء أن تكون من -/ا"مئوية إلى درجة حرارة الغرفة. يفضل أن يكتمل التفاعل في نصف ساعة إلى زر رح
نس ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. تتم إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن ‎Jie‏ ‏التبلور.
‎٠‏ بصورة بديلة؛ يمكن إجراء'العملية ‎TT‏ بتفاعل مركب (4ج) و يفضل ‎١‏ إلى مكافئات جزيئية جرامية من المركب ‎(JA)‏ في ما يتعلق بالمركب (ج) في وجود قاعدة ‎amine Jie‏ عضوي (يفضل عند ‎١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية إلى المركب (4ج)). تشتمل الأمثلة المفضلة من ‎amine‏ عضوي على ‎isopropylethylamine «triethylamine‏ وعصتاتدرم. يتنوع المذيب المستخدم ودرجة حرارة التفاعل وفقاً للمادة البادئة؛ ولكن دون تحديد معين. بصورة
‎٠‏ مفضلة؛ يقوم المذيب بإذابة المادة البادئة إلى درجة معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل الأمثلة المفضلة لمذيب عضوي على مذيبات ‎«diethyl ether Jie ether‏ مذيبات ‎halogenated‏ مثل ‎cchloroform ¢1,2-dichloroethane «methylene chloride‏ ومذيبات غير قطبية ‎Je‏ ‎xylene 5 toluene‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب ‎cle‏ و يفضل مثلاً أن تكون بين ‎OVA=‏ إلى ‎gia) ov‏ يفضل ‎١٠‏ أن يتم التفاعل في ‎١.0‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. تتم ‎A)‏ المنتجات الثانوية غير المرغوبة باستخدام تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ الاستخلاص»؛ وأو تقنية معروفة للماهرين في
‏الفن مثل التبلور. بصورة بديلة؛ يمكن بكفاءة إجراء "العملية ‎"Y=‏ بتسخين مركب ‎(aA)‏ ويفضل ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ‎٠‏ مكافئات جزيئية جرامية من المركب ‎2A)‏ 107 تعني مجموعة ‎(lower alkyl‏ في ما يتعلق بالمركب (4ج). يتنوع المذيب المستخدم ودرجة حرارة التفاعل وفقاً إلى المادة البادئة؛ ولكن لايكون محدد على وجه الدقة. بصورة مفضلة؛ يقوم المذيب أو خليط المذيب بإذابة المادة البادئة إلى درجة معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل الأمثلة المفضلة من المذيب العضوي على مذيبات ‎«diethyl ether Jie ether‏ مذيبات ‎halogenated‏ مقل ‎«methylene chloride‏ -1,2 ‎¢1,2-dichlorobenzene «dichloroethane 8‏ ومذيبات غير قطبية مقثل ‎«xylene toluene‏ مذيبات قطبية مثل ‎«N-methylpyrrolidone 5 dimethylformamide‏ مذيبات ‎Jie alcohol‏ ‎-tert-butanol 5 2-propanol «ethanol «methanol‏ وبالإضافة إلى ‎«lly‏ يمكن إجراء التفاعل
‎YotY
لاي بكفاءة في غياب المذيب. يجب أن تكون درجة ‎ha‏ التفاعل كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات تانوية غير مرغوب ‎led‏ ويفضل ‎Sie‏ أن تكون بين ‎"#٠‏ إلى ‎Augie ٠٠‏ يفضل أن يتم التفاعل في ‎io‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. تتم إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة © باستخدام تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ الاستخلاص؛ ولأو تقنية معروفة للماهرين في الفن مثل التبلور. بصورة بديلة؛ يمكن بكفاءة إجراء 'العملية 7-؟" باستخدام مركب ‎(Ca)‏ و١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من المركب ‎(BA)‏ في ما يتعلق بالمركب ‎(ah)‏ تحت شروط التفاعل الموصوف أعلاه أو اتحادات منه. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تطوير ‎٠‏ هذة العملية بكفاءة بإضافة حفاز محول ‎quaternary ammonium sal‏ مثل ‎tetrabutylammonium chloride‏ أو ‎«benzyltriethylammonium chloride‏ أو إضافة مركب حمضي ‎Jie‏ حمض ‎p-toluenesulfonic‏ أو حمض ‎.camphorsulfonic‏ ‏(تحضير المركبات ‎(OA)‏ (ح)؛ و(هط)) المركبات ‎(2A) (SA)‏ و ‎(BA)‏ تكون متوافرة تجارياً أو تحضر بطرق معروفة للماهرين ‎٠‏ في الفن. وعندما لا تتوافر المركبات ‎(SN)‏ (4ح)؛ 5 ‎(BA)‏ تجارياً؛ يمكن تحضير هذه المركبات بواسطة ‎lila halogenating s esterifying‏ حمض ‎ALA oxalic‏ بطرق معروفة للماهرين في الفن. (تحويل مركب ‎GA)‏ ) إلى , مركب ‎oxomorpholine‏ (تب)) على الرغم من تنوع "العملية7-؛ " وفقاً للمادة البادئة؛ لا يتم فرض تحديد معين عليها ‎٠‏ طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مشابهة لشروط هذا التفاعل. يمكن تنفيذ العملية بطرق معروفة للماهرين في الفن. ‎liad‏ يتم تحويل المركب ‎(A)‏ إلى ‎hemiacetal (Fide‏ وذلك عن طريق انشقاق مؤكسد وبلورة داخل جزيئات جزء ‎colefin‏ بعد التحويل إلى مركب ‎halogen‏ ‏انظر مثلاً: ض ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-‏ ‎Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [I], Yo‏ ‎edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., November 1977, 331-‏ 450 ‎Yot¥‏
TA
Sia ‏(انظر‎ (2) Wittig ‏إلى عامل كاشضف‎ halogen ‏يتم تحويل مركب‎
Sia ‏(انظر‎ Arbuzov Je lily ‏أو‎ (Organic Reaction, 1965, 14, 270
Horner-Emmons ‏للحصول على عامل كاشف‎ (Chemical Review, 1981, 81, 415 ‏عن‎ (1) Wittig ‏إلى عامل كاشف‎ hemiacetal ‏تحويل مشتق‎ Lad ‏(*ب). يمكن‎
Si ‏(انظر‎ triaryl ~~ phosphorus hydrogen bromide ‏طريق التفاعل مع‎ ٠ -(Synth. Commun. 1996, 26, 3091-3095; Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1309-1331 ‏وفقاً للمادة البادئة؛ لايتم فرض تحديد‎ olefin ‏على الرغم من تنوع الانشقاق المؤكسد من جزء‎ ‏معين عليها طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مشابهة لشروط هذا التفاعل.‎ ‏ويمكن تنفيذ التفاعل بطريقة معروفة تم الكشف عنها في تطبيقات عديدة. مثلا يفضل تأكسد‎ ‏انظر مثلاً:‎ cozone ٠
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 15, Sanka to
Kangen (oxidation and Reduction) [I-2], edited by the Chemical Society of Japan,
Maruzen Co., Ltd., September 1976, 563-603 ‏متابعة الانشقاق المؤكسد والتبلور داخل الجزيئات تحت شروط تفاعل مناسبة‎ mali ‏يمكن بشكل‎ ‏لتحضير مركب (1ب) بكفاءة.‎ ١ ‏(تحضير مركب (هك))‎ (6) ‏باستخدام المركب‎ (A) ‏بصورة مفضلة يمكن تحضير المركب‎ (JE ‏على سبيل‎ ‏في ما يتعلق بالمركب (8ى) وفقاً‎ (BA) ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من المركب‎ ١و‎ ‏"للعملية 7-7" الموصوفة أعلاه.‎ ‏(تحضير مركب (هي))‎ ٠ ‏متوافر تجارياً أو يحضر بطريقة معروفة للماهرين في الفن. وعندما‎ (A) ‏يكون المركب‎ ‏مائية داخل الجزيئات لأجل‎ amination ‏غير متوافر تجارياً يفضل إجراء‎ (6h) ‏يكون المركب‎ ‏باستخدام حفاز فلز في ربط 184 و1361‎ arenyl ‏له مجموعة‎ sulfonylamide ‏مركب‎ slamine ‏انظر مثلاً:‎ nitrogen ‏لتشكيل دائرة مغايرة تحتوي على‎
Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, 11956; Tetrahedron Lett., Yo 1998, 39, 5421-5424
YotiY
على الرغم من تنوع التفاعل وفقاً للمادة البادئة لا يتم فرض تحديد معين ‎Lede‏ ‏طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مشابهة لشروط هذا التفاعل. بصورة مفضلة يستخدم ‎٠.١ alee)‏ مكافئفات جزيئية جرامية من معقد ‎palladium‏ في ما يتعلق بالمادة ‎ald‏ 3 كحفاز فلز. تشتمل أمثلة معقد ‎«acetate palladium (II)‏ ‎tetrakis (triphenyl phosphine) «dichlorobis (triphenyl phosphine) palladium(Il) ©‏ ‎Lallylpalladium chloride dimmer ¢«palladium(0)‏ بالإضافة لذلك»؛ مثلاء بإضافة ‎٠.٠٠١1‏ ‏إلى ‎١.١‏ مكافئات جزيئية جرامية من المركب الترابطي ‎phosphorus‏ فيما يتلق بالمادة البادشة؛ يمكن أيضا تطوير التفاعل بكفاءة. ‎Sia‏ تشتمل أمثلة المركب الترايبطي ‎phosphorus‏ على ‎2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl and 1,1-‏ ‎.bis(diphenylphosphino)ferrocene ٠‏ يمكن أيضا تطوير التفاعل بكفاءة؛ ‎Nie‏ بإضافة ‎١.560‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من حمض ‎hydrochloric‏ أو حمض ‎acetic‏ في ما يتعلق بالمادة البادثة. يتنوع المذيب المستخدم ودرجة حرارة التفاعل وفقاً إلى المادة البادئة؛ ولكن لا يتم تحديده. بصورة مفضلة؛ يقوم المذيب أو خليط المذيب بإذابة المادة البادئة إلى درجة معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل الأمثلة المفضلة من المذيب العضوي على ‎٠‏ مذيبات ‎ether‏ مثل ‎«tetrahydrofuran y diethyl ether‏ مذيبات ‎halogenated‏ مثل ‎methylene‏ ‎¢1,2-dichloroethane «chloride‏ مذيبات غير قطبية ‎xylene toluene Jie‏ مذيبات قطبية مثل ‎<N-methylpyrrolidone s dimethylformamide‏ ومذيبات ‎alcohol‏ مقثل ‎«methanol‏ ‏لمصفطاء» ‎2-propanol‏ و 018001 -101. يجب أن تكون درجة الحرارة كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب فيها ويفضل أن تصل درجة الحرارة إلى؛ ‎#٠ Sa‏ إلى ‎Aggie ee‏ يفضل أن يكتمل التفاعل في ‎vio‏ إلى ‎Ye‏ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة» ويمكن مراقبة سير التفاعل عن طريق تقنية التحليل الكروموتوجرافي المعروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها عن طريق تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ ‎Jie‏ التبلور. (تحضير مركب (1أ)) ‎Yo‏ ‎YoiY‏
ولا [الصيغة 18[ ‎ov 7‏ 0 ‎wb aly‏ [عملية ‎R [V-Y‏ اله )2%( )9+( صلا 1 0 5 دما حلي ‎L,‏ [عملية ‎V [Y-Y‏ يط ‎emu‏ مسقل 4 نه ‎R! aR Xo, Kt‏ ‎(sY) R" RR‏ )2% ‎mes (i)‏ ‎ov‏ 9 ‎Ck‏ ‎Xo, A 4‏ ‎R! RS‏ (5ر) ‎Cua)‏ تكون 1 ‎(R2‏ قعل ‎R4‏ لت انآ 13 و2 كما هو معروف أعلاه؛ و14 هو نفس 11 المحدد). إن صيغ التفاعل المذكورة أعلاه تكون طرق تمثيلية لتحضير مركب (1أ). أي أن المركب )19( يكون متوافر تجارياً أو يمكن أن يحضر وفقاً لصيغ التفاعل المذكورة أعلاه المعروفة للماهرين في الفن؛ انظر مثلاً: ‎C.
Patois, et al., Synth.
Commun., 1991, 22, 2391; J.
A.
Jackson, et al., J.
Org.‏ ‎Chem., 1989, 20, 5556.‏ على سبيل المثال؛ تتم معالجة مركب ‎phosphonate ester‏ )=( في "العملية ‎"١-١7‏ مع ‎١‏ ‎Ye‏ إلى ؟ مكافئات جزيئية جرامية من المركب )3( في ما يتعلق بمركب ‎phosphonate ester‏ )24( تحت شروط قاعدة للحصول على المركب )19( المرغوب. بصورة بديلة؛ تتم معالجة المركب (1ه) في 'العملية ‎"7-١7‏ مع ‎١‏ إلى ؟ مكافئات جزيئية جرامية من مركب ‎ester‏ )5%( في ما يتعلق بالمركب (4ه) تحت شروط قاعدية للحصول على المركب )18( المرغوب. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن الحصول على المركب )19( المرغوب من المركب )09( وفقاً © للعملية ١-”؟"؛‏ المماثلة 'للعملية ‎."١-١7‏
YA
‏تتنوع القاعدة المستخدمة في العملية وفقاً للمادة البادشة؛ لكن دون تحديد. يفضل‎ ‏مكافئات جزيئية جرامية لقاعدة في ما يتعلق بالمادة البادئة. تشتمل‎ ٠.5 ‏إلى‎ ١ ‏استخدام‎ Die lithium diisopropylamide «n-butyl lithium ¢ sodium hydride ‏أمثلة القاعدة على‎ ‏يتنوع المذيب‎ .sodium bis(trimethylsilyl)amide <lithium bis(trimethylsilyl) amide | ٠ ‏المستخدم في هذه العملية وفقا للمادة البادئة ولكن دون تحديد معين طالما أن المذيب‎ ‏قادر على إذابة المادة البادئة لدرجة معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل أمثلة المذيب‎ «N,N-dimethylformamide «tetrahydrofuran «diethylether <toluene <hexane ‏علسى‎ ‏وخلطات مذيب مذكورة سابقاً. يجب أن تكون درجة حرارة‎ hexamethylphosphoric triamide ‏ويفضل مثلاً‎ cle ‏التفاعل كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب‎ ve ‏ساعة‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏يتم هذا التفاعل في‎ Agi on ‏أن تكون درجة الحرارة بين -7/8* إلى‎ ‏تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي. تتم إزالة‎ ‏المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها باستخدام تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛‎ ‏و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور.‎ ester ‏(1ج)ء؛ المركب (1د)؛ المركب )29( مركب‎ phosphonate ester ‏يكون المركب‎ ‏والمركب (4ز) متوافرين تجارياً أو يمكن تحضيرهم بطرق معروفة للماهرين في الفن.‎ (59) ]“ ‏المرجعي‎ Jd] ]19 ‏[الصيغة‎ ‎Xa. co ‏م‎ 9" 1 Xa rR Ny
A 5 NT
FO mr ‏ا‎ ‎©) ‏(أم) ثم‎ Meer ‏(لاب) تفاعل‎ ‏ض‎ I ‏[عملية‎ ‎oo ‏تفاعل إزالة ماء‎ ‏عتم‎ ‎SR ‏ب"‎ fla 0 ‏أ‎ ‎r5q «p «Xa RG RS 272 21 (Ar2 chasse ‏(حيث — تعني رابطة فردية أو رابطة‎ ‏تكون مماثلة كما هو محدد أعلاه).‎
YotY
YY
))١( ‏(تحضير مركب‎ ‏وعلى‎ YA ‏(لاب) وفقاً 'للعملية‎ aldol ‏باستخدام مادة مجمعة‎ )١( ‏يمكن تحضير المركب‎ ‏في "العملية 7-8" وفقاً للمادة البادئة؛ دون‎ (dehydration) ‏الرغم من تنوع تفاعل إزالة الماء‎ ‏فرض تحديد معين عليه طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط تفاعل مناسبة للموجودة في هذا‎ ‏انظر مثلاً:‎ ane ‏التفاعل. ويمكن تنفيذ التفاعل بطريقة معروفة تم الكشف عنها في تطبيقات‎ ©
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,
June 1992, 194-226. ‏مكافئات‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠.١ ‏يفضل معالجة المادة المجمعة 101 (لاب) مع‎ )١ ‏على سبيل المثال‎ ‏انظر مثلاً:‎ eV) aldol ‏جزيئية جرامية من حمض في ما يتعلق بالمادة المجمعة‎ ٠
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,
June 1992, 194-196 ‏(لاب) إلى مجموعة‎ aldol ‏من المادة المجمعة‎ alcohol ‏أو ¥( تتحول مجموعة‎ ‏أو مجموعة مغادرة مثل‎ csulfonate ester ‏مجموعة‎ cacetyl dc sans Jie carboxylate ester ٠5 ‏مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏ذرة 0010860 ثم تتم معالجة المنتج الناتج مع‎ ‏في ما يتعلق بالمنتج النات؛ انظر مثلاً:‎
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.
June 1992, 198-205. Ye ‏المذيب ودرجة الحرارة المستخدمين وفقاً‎ ٠ ‏يتنوع الحمض‎ )١ ‏في العملية المذكورة سابقاء‎ ‏للمادة البادئة؛ ولكن دون تحديد معين. تشتمل أمثلة الحمض المفضلة على حمض‎ «potassium hydrosulfuric ‏حمض‎ «phosphoric ‏حمض‎ sulfuric ‏حمض‎ hydrochloric «boron trifluoride ether ‏معقد‎ «p-toluenesulfonic ‏حمض‎ coxalic ‏حمض‎ ‏على الرغم من إمكانية إجراء التفاعل في‎ aluminium oxides «thionyl chloride Y° ‏غياب المذيب في بعض الحالات؛ يستخدم المذيب أو خليط المذيب القادر على إذابة‎ ‏المادة البادثة لدرجة معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل الأمثلة المفضلة للمذيب على‎
YotY vy «acetone ‏مذيبات قطبية مقل‎ ¢benzene y ctoluene ‏مذيبات غير قطبية مقثل‎
J— is halogenated ‏مذيبات‎ ¢hexamethylphosphoroamide ‏و‎ <dimethylsulfoxide ‏وماء. في بعض الحالات؛ يقوم اتحاد من حمض وقاعدة‎ methylene chloride 5 chloroform ‏بتحسين نسبة التفاعل وإنتاجية التفاعل. يجب أن تكون درجة حرارة‎ pyridine Jie ‏عضوية‎ ‎Mie ‏ويفضل‎ clad ‏التفاعل كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب‎ © ‏ساعة تحت‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏7"مئوية. يتم هذا التفاعل في‎ ٠٠ ‏أن تكون بين درجة حرارة الغرفة إلى‎ ‏شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. تتم‎ ‏إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها باستخدام تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة‎ ‏التبلور.‎ Jie ‏عادة؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن‎ ‎٠١‏ في العملية المذكورة أعلاه ‎oY‏ تشتمل الأمثلة المفضلة لمجموعات المغادرة على مجموعة ‎cacetyl‏ مجموعة ‎¢methanesulfonate ester‏ مجموعة ‎p-toluenesulfonate ester‏ )3 ‎¢chlorine‏ ذرة ‎«bromine‏ وذرة ‎.iodine‏ تتنوع عملية التحويل إلى مجموعات المغادرة وفقاً للمادة البادئة؛ ولكن دون تحديد معين ويمكن إجرائها وفقاً لطريقة معروفة للماهرين في الفن. يفضل تنفيذ العملية باستخدام ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من عامل ‎cacylating‏ عامل ‎csulfonating ٠5‏ أو عامل 48 في ما يتعلق بالمادة المجمعة ‎aldol‏ (لاب) في مذيب أو خليط مذيب. وتشتمل الأمثلة المفضلة للمذيب على مذيبات ‎methylene (fie halogenated‏ ‎Jie ether ‏مذيبات‎ cbenzene g toluene ‏مذيبات غير قطبية مثل‎ cchloroform ‏و‎ chloride ‏تشتمل أمظة عامل‎ .ethylene glycol dimethyl ether setrahydrofuran sulfonating ‏وتشتمل أمثلة عامل‎ .acetic anhydrides acetyl chloride ‏على‎ acylating ‏تشمل أمثلة عامل‎ .p-toluenesulfonate chloride 5 methanesulfonate chloride ‏على‎ Y: ‏1ردمنطا. في هذه العملية أيضاء يمكن تحضير المركب‎ chloride ‏على‎ halogenating ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏عند‎ ie ctriethylamine ‏أى‎ pyridine Jie ‏المطلوب بكفاءة باستخدام قاعدة‎ ‏(لاب) أو كمذيب. لابد أن تكون‎ aldol ‏مكافئات جزيئية جرامية في ما يتعلق بالمادة المجمعة‎ ‏التي يمكن أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز لمنتج‎ hall ‏حرارة التفاعل هي درجة‎ da ‏ثانوي غير مطلوب؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة على سبيل المثال بين‎ Ye ‏ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏-/لا*مئوية إلى ١٠٠*مئوية. يكتمل التفاعل في‎ ‏ويمكن مراقبة تطور التفاعل بتقنية كروماتوجرافية معروفة. تتم إزالة المنتجات الثانوية غير‎ ‏اص
ل المرغوب ‎Led‏ باستخدام تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن ‎(Jha‏ التبلور. يفضل تنفيذ العملية الثانية؛ تحديداً؛ تفاعل الإزالة؛ ‎Nie‏ في مذيب ‎halogenated‏ مثل ‎methylene chloride‏ أو ‎¢chloroform‏ مذيب غير قطبي ‎toluene Jia‏ أو ‎tbenzene‏ مذيب قطبي مثل ‎«dimethylformamide cacetonitrile‏ أو ‎¢dimethylsulfoxide ©‏ مذيب ‎tetrahydrofuran Js ether‏ أو ‎ethylene glycol dimethyl‏ ‎cether‏ أو خليط مذيب منه. تشتمل ‎ABA‏ المفضلة للقاعدة على قاعدة عضوية مثل ‎«4-dimethylaminopyridine «pyridine ¢diazabicycloundecene‏ و ‎¢triethylamine‏ أملاح ‎quaternary ammonium‏ مقثل ‎¢tetrabutylammonium hydroxide‏ أملاح فلزية قلوية من ‎alcohols‏ مقتل ‎sodium methoxide‏ أو ‎hydroxides «potassium tert-butoxide‏ lithium carbonate Jie ‏قلوي‎ 31 carbonates «sodium hydroxide Jie ‏فلز قلوي‎ ٠
Jithium diisopropylamide Jie ‏وعوامل كاشفة فلزية عضوية‎ ¢potassium carbonate 5 ‏مكافئات جزيئية جرامية للمنتج الناتج. ويمكن أيضا‎ ٠١ىلإ‎ ١ ‏يفضل استخدام القواعد عند‎ ‏كمذيب. لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة‎ pyridine Jie ‏استخدام قاعدة عضوية‎ ‏الحرارة التي يمكن أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز لمنتج ثانوي غير مطلوب؛ ويفضل أن‎ ‎٠‏ تكون على سبيل المثال بين ‎dase A‏ إلى ١٠٠”مئوية.‏ يكتمل التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة تطور التفاعل بتقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة منتج ثانوي غير مطلوب بتفنية تحليل كروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ استخلاص ‎Ss‏ ‏تقنية معروفة للماهر في الفن؛ ‎Jie‏ التبلور. (تحضير ناتج ‎((wV)-aldol‏ ‏9 يمكن تحضير ناتج ‎aldol‏ (لاب)؛ ‎Sie‏ باستخدام مركب ‎aldehyde‏ (*) و١‏ إلى * مكافئات جزيئية جرامية من مركب ‎lactam‏ ( 21( في ما يتعلق بمركب ‎Lai (©) aldehyde‏ 'للعملية ‎."١-8‏ على الرغم من أن تنوع تفاعل ‎aldol‏ في "العملية 8-١'وفقاً‏ للمادة البادئة؛ لا يتم فرض أى تحديد معين عليها طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مماثلة للموجودة في التفاعل. يمكن تنفيذ التفاعل بطريقة معروفة للماهرين في الفن؛ انظر مثلاً: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei Yo ‎(Organic Synthesis) [II], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., July 1992, 94-100
Yoiy
دلا مثلاًء يفضل تنفيذ تفاعل ‎aldol‏ عن طريق ‎)١‏ إجراء ‎enolation‏ لأجل مركب ‎lactam‏ )1<( مع ‎oY‏ مكافئات جزيئية جرامية من القاعدة (يفضل ‎diisopropylamide Nis‏ مستطاتل ‎amide <butyl lithium‏ ستتومىي ‎sodium methoxide «sodium hydride‏ أو ‎(potassium tert-butoxide‏ في ما يتعلق بمركب ‎lactam‏ )21( إلي ‎enolate‏ فلز قلوي ثم © تفاعل فلز قلوي ناتج مع مركب ‎aldehyde‏ )0( انظر ‎Sie‏
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [11], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., July 1992, 97-98 ‏مكافئات جزيئية جرامية من‎ 0 WY ‏مع‎ (1) lactam ‏لأجل مركب‎ enolation ‏أو ") إجراء‎ sodium «sodium amide «butyl lithium «lithium diisopropylamide Sie ‏قاعدة (يفضل‎ ٠ lactam ‏في ما يتعلق بمركب‎ (potassium tert-butoxide ‏أو‎ «sodium methoxide «hydride silicon ‏الفلز القلوي الناتج مع عامل كاشف‎ enolate ‏قلوي؛ ثم يتفاعل‎ 1 enolate ‏(اب) إلى‎ (tert-butyldimethylchlorosilane ‏أو‎ trimethylchlorosilane ‏(يفضل 6 مثلاء‎ 56 «(©) aldehyde ‏الناتج مع مركب‎ silyl enol ether ‏ثم يتفاعل‎ silyl enol ether ‏للحصول على‎ ‏(يفضل مثلاً‎ Lewis ‏إلى 0 مكافئات جزيئية جرامية من حمض‎ vivo ‏مثلاً في وجود‎ ٠ ‏(1ب)؛ انظر‎ lactam ‏في ما يتعلق بمركب‎ (boron trifluoride ‏أو‎ titanium tetrachloride مثلاً: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki 6061‏ ‎(Organic Synthesis) [11], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,‏ ‎Ltd., July 1992, 96-97. Ye‏ يتنوع المذيب المستخدم ودرجة حرارة التفاعل ‎Lady‏ للمادة البادئة؛ ولكن دون تحديد على وجه الخصوص. إن الأمثلة المفضلة من المذيب أو خليط المذيب القادر على ‎A)‏ ‏المادة البادثة إلى درجة معينة دون تثبيط التفاعل تشتمل على مذيبات | ‎ether‏ ‏مل ‎«diethyl ether 5 1,4-dioxane «tetrahydrofuran‏ مذيبات ‎halogenated‏ مقل ‎chloroform ¢1,2-dichloroethane «methylene chloride 8‏ ومذيبات غير قطبية ‎Jie‏ ‎toluene‏ و02©06. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب فيهاء و يفضل مثلاً أن تكون درجة الحرارة بين vi ‏ساعة تحت‎ YE Neo ‏درجة حرارة الغرفة. يفضل أن يتم التفاعل في‎ PVAS ‏شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي‎ ‏المعروفة. تتم إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها باستخدام تقنية التحليل‎ ‏الكروماتوجرافي المستخدمة عامة؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن مثل؛‎ ‏التبلور.‎ eo ‏(آب))‎ lactam ‏(تحضير_مركب‎ ‏ا‎ vv [20 ‏[الصيغة‎ ‎g ‎< ‎SE a 72 % &
Q ‏حادم‎ — x3 3 ~ ZZ : 8 ; ‏رق‎ A 3 ‏ل‎ ‎¢ Zz 58 ‏اج‎ ‎Xz 0 ‏ع ب" حا‎ “oy
PEE 1 Rx
Z 3 ; io. © Jk E re 3 > a ‏و‎ 3 a o - a ‏لاي بن و‎ a J 3 —_— 0 ١ 7 ~~ ' ~ - gigi, HE ed ey od 3 os o J = ‏اله اك‎ z{ ‏د‎ ‎: ‏بح اسار‎ 0 I Nr a - © & WN o x ‏تح‎ — 2/ ‏ا كح ءاج‎ Ng ‏يلض‎ ‎o 9 S28 | ~ oN. o oo on of i Is Tepes Hh oS ‏حر‎ ~ 0 PLE % 3 9 z{ ‏نا‎ > ds ‏اج = .| تعر ا آم اهزع‎ o s ¥ 5 » ‏ليم‎ J — 2 ‏ات‎ Nd % 7 ’ - ‏أ‎ 7 3 9 ‏اصرح‎ T 3 5 4 ‏للحي‎ 59 ٍ ‏"م‎ Zz oe 5 ‏بح‎ : a. — 2 < + ~ Ak Z 2 7 > ‏سر‎ ‎For TR RES <5 : 0 ‏الح‎ “a T ‏جا‎ & 2 3 Qe ‏تكون‎ rg q © «RE (RS 22 71 (L1 ‏(حيث تعني رابطة فردية أو رابطة مزدوجة ف‎ Yo ‏أو مجموعة‎ methyl ester Jie alkyl ester ic sans ‏يعني‎ LS ‏مماثلة كما هو محدد أعلاه؛‎ phenyl ‏مثل‎ araalkyl ketone ‏مجموعة‎ cacetyl ‏مثل‎ alkyl ketone ‏مجموعة‎ ccthyl ester ‏مثل‎ alkoxy ‏تعني مجموعة‎ 1.6 ¢benzoyl ‏مثل مجموعة‎ arylketone «methyl ketone ‏مثسل‎ carbamate ‏تعني مجموعة حماية‎ 17 tethoxy ‏أو مجموعة‎ methoxy ‏مجموعة‎ 0 «tert-butylcarbamate ‏أو مجموعة‎ «benzylcarbamate«methylcarbamate | ٠ ‏ل‎
YA
حماية ‎Jia amide‏ مجموعة ‎L8 ¢acetyl‏ تعني 3)3 ‎halogen‏ مثل )3 ‎bromine‏ أو ذرة ‎tiodine‏ ‏و 19 تعني ‎enitrile‏ مجموعة ‎alkyl ester‏ مثل مجموعة ‎methyl ester‏ أو مجموعة ‎alkyl‏ ‎ketone‏ مثل مجموعة ‎acetyl‏ 1,16 تعني ذرة ‎hydrogen‏ مجموعة ‎Jie alkyl‏ مجموعة ‎methyl‏ أو ‎cethyl‏ مجموعة ‎phenyl‏ التي يمكن استبدالها مع ‎١‏ إلى؟ بدائل منتقاة من © مجموعة استبدال ‎AT‏ المذكورة ‎methyl ester Jie ester dc sans Jala‏ أو مجموعة ‎ethyl‏ ‎cester‏ مجموعة ‎dimethyl phosphate J's phosphate ester‏ أو ‎«diethyl phosphate‏ مجموعة ‎alkylsulfonyl‏ مقل مجموعة ‎«methylsulfonyl‏ أو مجموعة ‎arylsulfonyl‏ مثل مجموعة ‎¢phenylsulfonyl‏ 1,17 تعني مجموعة ‎Jie alkyl ketone‏ مجموعة ‎cacetyl‏ مجموعة ‎aryl ketone‏ مثل مجموعة ‎benzoyl‏ مجموعة ‎alkyl ester‏ مقثل ‎«formyl‏ ‎0٠‏ نافع ‎«methyl‏ أو مجموعة ‎ethyl ester‏ أو مجموعة ‎ester‏ اصه مثل مجموعة ‎V1 ¢(phenyl ester‏ تعني ‎hydrogen‏ أو مجموعة حماية من ‎hydroxyl dc gene‏ مثل ‎tert-butyldimetylsilyl ¢methoxymethyl <benzyl‏ أو مجموعة ‎stert-butyldiphenylsilyl‏ و ‎V2‏ تعني ‎¢hydrogen‏ مجموعة حماية ‎carbamate‏ مقمل ‎«methylcarbamate‏ ‎«benzylcarbamate‏ أو مجموعة ‎ctert-butylcarbamate‏ أو مجموعة حماية ‎amide‏ مقل (acetyl ‏مجموعة‎ ٠ (1) lactam ‏إن صيغ التفاعل المذكورة أعلاه هي طرق تمثيلية لتحضير مركب‎ (11+) imido ‏(اب) يتم تحضيره باستخدام مركب‎ lactam ‏مركب‎ )١( ‏أي أن»‎
Sie ‏المتوافر تجارياً أو المحضر بطريقة معروفة للماهرين في الفن (انظر؛‎ ‏إلى‎ (1 V+) imido ‏كمادة بادئة؛ تحويل مركب‎ (Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4361 ‏ثم يجرى تفاعل إضافة الكربون تعاقبياً و‎ N= ‏وفقاً 'للعملية‎ (0) +) alkoxy lactam ‏مركب‎ ٠ ‏باستخدام‎ (G1) lactam ‏يتم تحضير مركب‎ (Y) ‏تفاعل إغلاق حلقة في "العملية 7-4"؛‎ ‏المتوافر تجارياً أو المحضر بطريقة معروفة للماهرين في الفن‎ )ج٠١(‎ 4-pyridone ‏مركب‎ ‏كمادة بادئة؛ تحويل مركب‎ (Tetrahedron Letters, 1986, 27, 4549 ia ‏(إنظرء‎ ‏ثم يجرى‎ "T= ‏"للعملية‎ Li, (2) +) acylated ‏إلى مركب‎ (—=) +) 4-pyridone ‏(1ب) باستخدام مركب‎ lactam ‏يتم تحضير مركب‎ (F) "6-9 ‏تفاعل إغلاق حلقة في "العملية‎ Yo ‏المتوافر تجارياً أو المحضر بطريقة معروفة للماهرين‎ )ه٠١(‎ oxazolidine (European Journal of Organic Chemistry, 2004, 23, 4823 Sie ‏في الفن (انظر‎
Yoty va
كمادة بادئة؛ تحويل مركب ‎oxazolidine‏ )+ )2( إلى مركب ‎(s)+) amide alcohol‏ وفقاً ‎Com Ala‏ ثم يجرى تفاعل إغلاق حلقة في "العملية 1-4؟؛ (4) يتم تحضير مركب ‎lactam‏ ( 1( باستخدام مركب ‎vinyl-substituted cyclic amine‏ )+ )5( المتوافر تجارياً أو المحضر بطريقة معروفة للماهرين في الفن (انظر ‎Ya‏ ‎(Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5421; Tetrahedron Letters, 2004, 45, 4895 ©‏ كمادة ‎(daly |‏ تحويل مركب ‎vinyl-substituted cyclic amine‏ )+ )=( إلى مركب ‎acylated‏ (١٠ح)‏ وفقاً ‎VIA leall‏ ثم يجرى تفاعل إغلاق حلقة في "الععلية ‎AR‏ ‏0 يتم تحضير مركب ‎lactam‏ )21( باستخدام مركب ‎(LY +) cycloalkyl ~~ ketone‏ المتوافر تجارياً أو المحضر بطريقة معروفة للماهرين في الفن (انظرء مثا ‎(Journal of the Organic Chemistry, 2001, 66, 886 ٠‏ كمادة بادئة؛ تحويل مركب ‎cycloalkyl ketone‏ ) ٠ط)‏ إلى مركب ‎azidated‏ (١٠٠ي)‏ وفقاً "للعملية ‎A‏ ثم يجرى تفاعل إغلاق حلقة في "العملية =+ )#1 )1( يتم تحضير مركب ‎lactam‏ )1( باستخداء مركب ‎vinyl-substituted cyclic amine‏ )+ )3( كمادة بادئة؛ تحويل مركب ‎vinyl-substituted cyclic amine‏ )+ )5( إلى مركب (١٠ك)‏ وفقاً 'للعملية 11-9 ويجرى ‎١٠‏ تفاعل إغلاق حلقة في "العملية ‎Y=‏ أو ‎(V)‏ يتم تحضير مركب ‎lactam‏ باستخدام المركب ‎)٠١(‏ المتوافر تجارياً أو المحضر بطريقة معروفة للماهرين في الفن كمادة بادئة؛ تحويل المركب ‎)٠١٠(‏ إلى المركب (١٠م)‏ وفقاً ‎"١3-4 Leal‏ إجراء إزالة حماية ذرة ‎nitrogen‏ ‏وعملية ‎amination‏ اختزالية داخل الجزيء للحصول على مركب (١٠ن)‏ في "العملية4- ‎CY‏
وتجرى عملية إزالة الحماية لذرة ‎oxygen‏ وتفاعل إغلاق حلقة في "العملية ‎."١٠5-4‏
))ب٠١(‎ alkoxy lactam ‏إلى , مركب‎ ) iE ) imido ‏(تحويل مركب‎ ٠ ‏في "العملية 9-٠'وفقاً للمادة‎ imido ‏على الرغم من تنوع الاختزال الجزئي لمجموعة‎ ‏البادئة» يمكن إجراء التفاعل بطريقة معروفة للماهرين في الفن تحت ظروف مماثلة لظروف‎ ‏المطلوب (١٠ب) عن طريق تفاعل‎ alkoxy lactam ‏تحضير مركب‎ Wie ‏هذا التفاعل. يفضل‎ ‏في ما‎ sodium borohydride ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من‎ ١ ‏و‎ 1 V+) imido ‏مركب‎
‎YO‏ يتعلق بمركب ‎V+) imido‏ 1 في مذيب ‎methanol Jie alcohol‏ انظر مثلاً: ‎Yoiv‏
Ae
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., April 1992, 207-237, ‏في‎ borane ‏إلى 0 مكافئات جزيئية جرامية من‎ ١و‎ (V4) imido ‏أو تفاعل مركب‎ ‏(انظر مثلاً:‎ tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏في مذيب‎ { V+) imido ‏ما يتعلق بالمركب‎ ©
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., April 1992, 237-248 ‏مكافئات جزيئية جرامية من‎ ٠١ ‏إلى‎ ١١١ ‏في وجود‎ methanol ‏مثل‎ alcohol ‏ثم في مذيب‎ ‏بصورة بديلة؛‎ .)أ٠١(‎ imido ‏في ما يتعلق بمركب‎ sulfuric ‏حمض غير عضوي مثل حمض‎ ٠ ‏المطلوب (١٠ب) في خطوة واحدة بتفاعل مركب‎ alkoxy lactam ‏تحضير مركب‎ (Say Sie ‏في ما يتعلق‎ sodium borohydride ‏أ( و١ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من‎ V+) imido ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من حمض غير عضوي‎ ١0٠ ‏في وجود‎ )أ٠١(‎ imide ‏بمركب‎ ‎methanol Jie alcohol ‏في مذيب‎ 1 ٠١( imido ‏في ما يتعلق بمركب‎ sulfuric ‏حمض‎ Jie ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل‎ . (Tetrahedron: symmetry, 1998, 9, 1 Sie ‏(انظر‎ ٠ ‏غير مطلوب؛‎ (geil ‏هي درجة الحرارة التي يمكن أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز لمنتج‎
YE ‏إلى‎ ١ ‏ويفضل أن تكون مثلا بين -7/8*مئوية إلى ١٠٠”مثوية. يكتمل هذا التفاعل في‎ ‏ساعة؛ تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة تطور التفاعل بتقنية كروماتوجرافية معروفة.‎ ‏يمكن إزالة منتج ثانوي غير مطلوب بتقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عادة؛ استخلاص‎ ‏التبلور.‎ Jie ill ‏و/أو تقنية معروفة للماهر في‎ ٠7٠ (<1) lactam ‏إلى مركب‎ )ب٠١(‎ alkoxy lactam ‏(تحويل مركب‎
LS ‏معالجة‎ Gob ‏(7ب) المطلوب عن‎ lactam ‏في "العملية 7-9 يمكن تحضير مركب‎ ‏انظر مثلاً:‎ (Wittig ‏مع عامل كاشف‎ )ب٠١(‎ alkoxy lactam ‏من مركب‎
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 24, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Yo
Ltd., September 1992, 254-262 ‏انظر مثلاً:‎ «Grignard ‏أو مع عامل كاشف‎
AY
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 24, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VI], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., September 1991, 59-72 ‏انظر مثلاً:‎ calkyl lithium ‏أو مع عامل كاشف‎
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 24, Yuki Gosei ° (Organic Synthesis) [VI], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., September 1991, 9-51 ‏على سبيل المثال؛‎ hydrochloric ‏حمض‎ Jie ‏ثم يعالج مع حمض‎ colefin ‏ليتحول إلى مشتق‎ alkoxy ‏(7ب) المطلوب مع إنتاجية عالية بتقليب مركب‎ lactam ‏يمكن الحصول على مركب‎ ‏مثل‎ Grignard ‏مكافثات جزيئية جرامية من عامل كاشف‎ ٠١ ‏إلى‎ ١و‎ )ب٠١(‎ lactam ٠ )ب٠١(‎ alkoxy lactam ‏في ما يتعلق بمركب‎ trimethylsilylmethyl magnesium chloride ‏في ما‎ 0 chloride ‏مكافئات جزيئية جرامية من‎ ٠١ىلإ‎ ١ ‏في وجود‎ ‏ثم يعالج‎ tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏في مذيب‎ )ب٠١(‎ alkoxy lactam ‏يتعلق بمركب‎
Si ‏(انظر‎ hydrochloric ‏الناتج مع حمض غير عضوي مثل حمض‎ olefin ‏مشتق‎ ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة‎ . (Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4361 ٠١ ‏الحرارة التي يمكن أن تكمل التفاعل بدون تكوين معزز لمنتج ثانوي غير مطلوب؛ ويفضل أن‎ ١ ‏يفضل أن يكتمل هذا التفاعل في‎ Aggie) vo ‏تكون درجة الحرارة مثلا بين -/7*مئوية إلى‎ ‏تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة تطور التفاعل بتقنية كروماتوجرافية‎ dela YE ‏إلى‎ ‏استخلاص‎ Gale ‏معروفة. يمكن إزالة منتج ثانوي غير مطلوب بتقنية كروماتوجرافية مستخدمة‎ ‏و/أو تقنية معروفة للماهر في الفن؛ مثل التبلور.‎ ٠ ((2) +) acylated ‏إلى مركب‎ )ج٠١(‎ 4-pyridone ‏(تحويل مركب‎ .amination ‏بتفاعل‎ le site amine ‏الحماية من جزء‎ aly) ‏في "العملية 7-4" يكون تفاعل‎ ‏يمكن إجراء تفاعل إزالة حماية لمركب )+ )2( بواسطة طريقة تم الكشف عنها في تطبيقات‎ ٠
Sie ‏عديدة؛ انظر‎
T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Yo 1981.
Yotv
AY
‏مقابل (يفضل على‎ carbamate ‏من مركب‎ amine Sy ‏ويمكن الحصول على‎ ‏مركب‎ cbenzyl carbamate ‏مركب‎ ctert-butylcarbamate ‏مركب‎ «JA ‏سبيل‎ ‎amide ‏من مركب‎ amine ‏أو يمكن الحصول على مركب‎ (9-fluorenylmethyl carbamate ‏أو مركب‎ «acetamide ‏مركب‎ formamide ‏مقابل (يفضل على سبيل المثال؛ مركب‎ ‏الرغم من تنوع شروط تفاعل إزالة الحماية هذا وفقاً للمادة البادئة؛‎ le. (trifluoroacetamide © ‏لا يتم فرض أي تحديد معين عليه طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مماثلة لشروط هذا‎
Ye ‏إلى‎ ١ ‏وكما يمكن استخدام طريقة معروفة. يفضل أن يكتمل هذا التفاعل في‎ celal ‏تحت شروط تفاعل مناسبة ويمكن مراقبة سير التفاعل عن طريق تقنية التحليل الكروماتوجرافي‎ ‏المعروفة. يمكن إزالة منتج ثانوي غير مطلوب بتقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عادة و/أو‎ ‏وفقاً للمادة‎ amidation ‏تقنية معروفة للماهر في الفن؛ مثل التبلور. على الرغم من تنوع تفاعل‎ ٠ ‏البادئة لا يتم فرض تحديد معين عليها طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مشابهة لشروط‎ ‏هذا التفاعل. ويمكن تنفيذ التفاعل بطريقة معروفة يتم الكشف عنها في منشورات عديدة؛ انظرء‎ ie
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-
Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], ٠ edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1136- 1162. ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ ١ amine ‏يتفاعل مركب‎ )١ ‏يفضل؛‎ Sis ‏مثلاً:‎ hast ‏تحت شروط قاعدية؛‎ amine ‏في ما يتعلق بمركب‎ acid halide
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki- Ye
Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [lI], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1142- 1145 carboxylic ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من مركب حمض‎ ١و‎ amine ‏يتفاعل مركب‎ (¥ 0 ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من عامل تكثيف في‎ ١ ‏باستخدام‎ amine ‏في ما يتعلق بمركب‎ Yo tamine ‏ما يتعلق بمركب‎
AY
(Yuki Kagaku Jikken no Tebiki (Guide to Organic Chemistry Experiment) (4),
Kagaku Dojin, September 1990, 27-52). ‏تتتوع القاعدة المستخدمة وفقاً للمادة البادئة؛ ولكن دون‎ )١ ‏وفقاً لما ذكر أعلاه‎ ‏من قاعدة‎ ia ‏مكافئ‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏يفضل استخدام‎ JU ‏تحديد معين. على سبيل‎ triethylamine «pyridine ‏تشتمل الأمثلة المفضلة للقاعدة على‎ amine ‏في ما يتعلق بمركب‎ ‏وعصنامصلو0؟1. لا يتم تحديد المذيب‎ «quinoline ¢lutidine «<N,N-diisopropylethylamine ‏المستخدم على وجه الخصوص طالما أنه يكون قادرا على إذابة المادة البادئة إلى‎ tetrahydrofuran ‏درجة معينة دون تثبيط التفاعل؛ وتشتمل الأمثلة المفضلة له على‎ ‏وع«ة»«1,4-010. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن في بعض الحالات استخدام القاعدة كمذيب. بصورة‎ ‏الطبقة من محلول قلوي مائي كقاعدة‎ ALS ‏بديلة؛ يمكن استخدام نظام توزيع‎ ٠ ‏محلول مائي من‎ Sia ٠ ‏يفضل أن يكون محلول قلوي مائي هو‎ halogenated ‏ومذيب‎ ‎Sie chalogenated ‏يفضل أن يكون المذيب‎ potassium hydroxide 5! sodium hydroxide ‏أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية‎ AY .1,2-dichloroethane ‏أو‎ methylene chloride ‏بين‎ ie ‏لإكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة؛ ويفضل أن تكون؛‎ ‏ساعة تحت‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏يفضل أن يكتمل التفاعل في‎ .ةيوئم*٠٠١‎ (J) ‏درجة التبريد بالثلج‎ ٠ ‏شروط تفاعل مناسبة ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. يمكن‎ ‏إزالة منتج ثانوي غير مطلوب بتقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عادة و/أو تقنية معروفة‎ ‏للماهر في الفن؛ مثل التبلور.‎ |ّ ‏يتتوع عامل التكثيف المستخدم وفقاً للمادة البادئة؛‎ )١ ‏وفقاً لما ذكر أعلاه‎ ‏المفضلة لعامل التكثيف على‎ A BY) Ja ‏ولكن دون تحديد معين.‎ ٠٠ «1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide ¢1,3-dicyclohexylcarbodiimide «benzotriazol-1-yloxytris(dimethyl amino) phosphonium hexafluoro phosphonate ‏يفضل‎ .bis(2-0x0-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride s «diethylcyanophosphonate carboxylic ‏مكافئات جزيئية جرامية من عامل تكثيف في ما يتعلق بحمض‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏استخدام‎ ‏مكافئات‎ Y ‏إلى‎ ١ ‏مستخدم. بالاضافة إلى ذلك؛ ولتطوير التفاعل بكفاءة؛ مثلاً؛ يتم إضافة‎ YO ‏في ما يتعلق‎ N-hydroxybenzotriazole ‏أو‎ N-hydroxysuccinimide ‏جزيئية جرامية من‎ ‏المستخدم. ويفضل إجراء التفاعل في وجود مذيب من وجهة نظر‎ carboxylic ‏بمركب حمض‎
عم إمكانية التشغيل السهل والتقليب بدرجة مؤثرة. يتنوع المذيب المستخدم طبقا للمادة البادئة ‎ale‏ التكثيف المستخدم؛ وهو غير محدد بصفة خاصة طالما أن المذيب يسمح بإذابة المادة البادمة إلى درجة معينة دون ‎hay fn‏ التفاعل. فضل الأمة المفضلة للمذيب على مذيبات ‎methylene chloride Ji halogenated‏ و ‎1,2-dichloroethane‏ ‏© ومذيبات قطبية مثل ‎.N,N-dimethylformamide tetrahydrofuran‏ لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لإكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة؛ ويفضل أن تكون؛ مثلاً؛ بين درجة التبريد بالثلج إلى ١٠٠”مثئوية.‏ يفضل أن يكتمل التفاعل في ‎١‏ إلى ‎Y‏ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. يمكن إزالة منتج ثانوي غير مطلوب بتقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عادة و/أو ‎٠‏ ثتقنية معروفة للماهر في الفن؛ ‎Jie‏ التبلور. (تحويل مركب ‎acylated‏ (١٠د)‏ إلى مركب ‎lactam‏ )1=(( "العملية 9-؛" هي تفاعل تدوير من خلال تكوين شق. يمكن الحصول؛ ‎Sia‏ على مركب ‎lactam‏ المطلوب (7ب) بإنتاجية عالية عن طريق تفاعل مركب (١٠د)‏ و؛ يفضل؛ ‎١‏ إلى مكافئات جزيئية جرامية من عامل كاشف ‎tributyl tin Jie alkyl-tin‏ في ما يتعلق بالمركب ‎Ve‏ (١٠د)؛‏ ويفضل» في وجود ‎0.١‏ إلى ‎١‏ مكافئات جزيئية جرامية من باديء شق مثل ‎2,2-az0bis (isobutylnitrile)‏ في ما يتعلق بالمركب (١٠د)‏ في مذيب غير قطبي مثل عدعداه:. لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكون كامنة لإتمام التفاعل بدون تكوين معزز لمنتج ثانوي غير مطلوب؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة مثلا بين ‎٠٠‏ مئوية إلى ‎Apion‏ يكتمل هذا التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ تحت شروط ‎Jeli‏ ‎٠‏ مناسبة» ويمكن مراقبة تطور التفاعل بتقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة منتج ثانوي غير مطلوب بتفنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عادة و/أو تقنية معروفة للماهر في الفن؛ ‎Jie‏ ‏التبلور. بالإضافة إلى ذلك؛ وبعد تكوين الحلقة؛ يمكن تحويل 71 بطرق مختلفة باستخدام مجموعة ‎ketone‏ بطريقة معروفة للماهرين في الفن؛ ‎Hie‏ تفاعل اختزال ‎lil‏ مثلا: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei‏ ‎(Organic Synthesis) [VIII], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Yo‏ ‎Ltd., April 1992, 159-266;‏ تفاعل إضافة؛ انظر مثلاً: ‎YotY‏
Ao
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 25, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VII], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., September 1991, 9-72; ‏إضافة وتفاعل إزالة الماء؛ انظر مثلاً:‎ Jeli ‏أو‎ ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei ° (Organic Synthesis) [1], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd,
June 1992, 57-85. ((5) +) amide alcohol ‏إلى مركب‎ (#) +) oxazolidine ‏(تحويل مركب‎ ‏لتحويل‎ oxazolidine ‏إن "العملية 5-94" هي تفاعل شق تأكسدي من حلقة‎ ‏الحصول على مركب‎ (Say cad] ‏يعني‎ .)و٠١(‎ amide alcohol ‏مركب ( ٠ه) إلى مركب‎ ٠ )ه٠١( ‏بواسطة تفاعل مركب‎ (Jal ‏بإنتاجية عالية؛ على سبيل‎ )و٠١(‎ amide alcohol
Lash potassium permanganate ‏مكافئات جزيئية جرامية من‎ ٠ ‏بطريقة مفضلة و ؟ إلى‎ ‏(انظرء‎ acetone 5 ‏في مذيب يحتوي على ماء مثل خليط ماء‎ )ه٠١(‎ all ‏يتعلق‎ ‏أو » على‎ ¢(European Journal of Organic Chemistry, 2004, 23, 4823 ٠ ‏على سبيل المثال‎ ‏مكافئات جزيئية‎ ٠١ ‏سبيل المقال ؛ بواسطة تفاعل مفضل لمركب (١1ه) و١ إلى‎ Ve methylene ‏مثل‎ halogenated ‏فيما يتعلق بالمركب (٠ه) في مذيب‎ bromine ‏جرامية من‎ ‏يختلف المذيب المستخدم في‎ (Synlett. 1994, 2, 143 ‏على سبيل المثال؛‎ « yal) chloride day ‏هذه العملية اعتمادا على المادة البادئة والعامل المؤكسد المستخدم؛ لكنه غير محدد على‎ ‏إلى درجة محددة بدون تثبيط‎ Adal) ‏الخصوص طالما أنه يمكن للمذيب أن يذيب المادة‎ ‏التفاعل. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكفي لاكتمال التفاعل بدون‎ ٠ ‏تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة وتكون مفضلة؛ على سبيل المثال؛ التبريد بالثلج إلى‎ ‏خلال ساعة واحدة إلى 74 ساعة تحت ظروف‎ Jeli) ‏يفضل أن يكتمل هذا‎ .ةيوئم٠‎ ‏مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن‎ Joli ‏إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموما و/أو‎ ‏تقنية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور.‎ Yo ((21) lactam ‏إلى مركب‎ (5) +) amide alcohol ‏(تحويل مركب‎
YotY
م في "العملية 1-4"؛ تحويل 19 من مركب ‎amide alcohol‏ )+ )5( إلى ‎alcohol‏ أو ‎amine‏ ‏يلبه تفاعل تدوير. يعني ‎(of‏ يختلف تحويل ‎LY‏ من مركب ‎amide alcohol‏ (١٠و)‏ إلى ‎alcohol‏ اعتمادا على المادة البادئة؛ لكن يمكن إجراؤه بواسطة طرق معروفة لهؤلاء المهرة في الفن تحت شروط مماثلة لشروط هذا التفاعل؛ انظرء على سبيل المثال: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei 8‏ ‎Hannou (Organic Synthesis Reaction) [II], edited by the Chemical Society of Japan,‏ ‎Maruzen Co., Ltd., July 1992, 1-30.‏ بالإضافة إلى هذاء يختلف تحويل 19 من مركب ‎amide alcohol‏ )+ )5( إلى ‎amine‏ اعتمادا على المادة البادئة. لكن يمكن إجراءه بواسطة طرق معروفة لهؤلاء المهرة في الفن تحت شروط ‎Ve‏ مماثلة لشروط هذا التفاعل؛ انظرء؛ على سبيل المثال: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki 6‏ ‎Hannou (Organic Synthesis Reaction) [II], edited by the Chemical Society of Japan,‏ ‎Maruzen Co., Ltd., July 1992, 279-318.‏ يختلف تفاعل إغلاق الحلقة من ‎alcohol‏ أو ‎amine‏ اعتمادا على المادة البادئة؛ لكن يمكن ‎١٠‏ إجراؤه بواسطة طرق معروفة لهؤلاء المهرة في الفن تحت شروط مماثلة لشروط هذا التفاعل؛ انظر؛ على سبيل المثال: ‎Journal of Fluorine Chemistry, 1997, 2, 119; Scientia Pharmaceutica, 1996, 64, 3.‏ على سبيل المثال؛ يمكن الحصول على مركب ‎lactam‏ )1( بإنتاجية عالية بواسطة تسخين ‎alcohol‏ بطريقة مفضلة في وجود أو غياب المذيب في وجود ‎٠١.١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية ‎٠‏ جرامية من الحمض العضوي مثل حمض ‎p-toluenesulfonic‏ أو حمض ‎camphorsulfonic‏ ‏أو حمض غير عضوي ‎Je‏ حمض ‎sulfuric‏ أو حمض ‎Lad hydrochloric‏ يتعلق مع 10:01. يختلف تفاعل إغلاق الحلقة من ‎amine‏ اعتمادا على المادة البادئة؛ لكن يمكن إجراؤه بواسطة طرق معروفة لهؤلاء المهرة في الفن تحت شروط مماثلة لشروط هذا التفاعل؛ ‎hail‏ على سبيل المثال: ‎Petrochemia, 1990, 30, 56; International Publication No.
W003/076386; Yo‏ ‎Tetrahedron Letters, 1982, 23, 229.‏ ‎Yoty‏
AY
‏بإنتاجية عالية بواسطة تقليب‎ (1) lactam ‏يمكن الحصول على المركب‎ JB ‏على سبيل‎ ‏أو‎ methylene chloride «toluene «tetrahydrofuran ‏بطريقة مفضلة في مذيب مثل‎ 6 ‏مكافئات جزيئية جرامية من الفلز العضوي مثل‎ ١ ‏إلى‎ ٠.١ ‏في وجود‎ dimethylformamide ‏فيما يتعلق‎ tristriphenylphosphine ruthenium ‏أو‎ tetrakistriphenylphosphine palladium ‏يختلف المذيب المستخدم في هذه العملية اعتمادا على المادة البادئة والعامل‎ amine ‏ب‎ © ‏الكاشف المستخدم؛ لكنه غير محدد على وجه الخصوص طالما أنه يمكن للمذيب أن يذيب‎ ‏المادة البادئة إلى درجة محددة بدون تثبيط التفاعل. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي‎ ‏درجة الحرارة التي تكفي لاكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة‎ ‏وتكون مفضلة؛ على سبيل المثال؛ تبريد بالثلج إلى ١٠٠”مئوية. يفضل أن يكتمل هذا التفاعل‎ ‏ساعة تحت ظروف تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل‎ YE ‏خلال ساعة واحدة إلى‎ Ne ‏بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة‎ ‏بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموما و/أو تقنية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛‎ ‏مثل التبلور.‎ ((=) +) acylated ‏إلى مركب‎ (3) +) vinyl-substituted cyclic amine ‏(تحويل مركب‎ ‏طبقا إلى "عملية 7-4" باستخدام مركب‎ )ح١٠٠١(‎ acylated ‏يحضر مركب‎ ‏كمادة بادئة. يعني أن "العملية 1-4" هي نفس‎ )ز٠١(‎ vinyl ‏مستبدل مع‎ cyclic amine ‏المذكورة سابقا.‎ "Y= ‏"العملية‎ Jia ‏الطريقة‎ ‏(1ب))‎ lactam ‏إلى مركب‎ (a) +) acylated ‏(تحويل مركب‎ ‏إن تفاعل إبدال موضع إغلاق حلقة يليه تعديل الرابطة المزدوجة.‎ CAS ‏في "العملية‎ ‏يختلف تفاعل إبدال موضع إغلاق حلقة اعتمادا على المادة البادئة؛ لكن يمكن إجراؤه بواسطة‎ ٠٠ ‏طريقة معروفة لهؤلاء المهرة في الفن تحت شروط مماثلة لشروط هذا التفاعل؛ انظرء على‎ ‏سبيل المثال:‎
Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982, 8, 499; Angewandte Chemie
International Edition, 2000, 39, 3012. ‏هدرجة حفازة؛‎ )١ ‏يجرى بصورة مفضلة تعديل الرابطة المزدوجة بواسطة؛ على سبيل المثال»‎ 10 ‏على سبيل المثال:‎ «lai
AA
- Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], edited by the Chemical Society of
Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, 251-266; ‏انظرء؛ على سبيل المثال:‎ chydroboration ‏؟)‎
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei °
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VII], edited by the Chemical Society of
Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, 83-134; ‎(Yl‏ أكسدة رابطة مزدوجة كربون- كربون؛ ‎OB‏ على سبيل المثال: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei ‎Hannou (Organic Synthesis Reaction) [V], edited by the Chemical Society of Japan, Ve
Maruzen Co., Ltd., October 1991, 237-267. ‏على سبيل المثال» يجرى بصورة مفضلة تفاعل إبدال موضع إغلاق حلقة بواسطة ‏تقليب مركب ‎acylated‏ )+ )=—( في مذيب في وجود ‎١.١٠‏ إلى ‎١.7‏ مكاففات جزيئية جرامية من حفاز 38 فيما يتعلق بمركب ‎٠ ) acylated‏ اح) . تتضمن ‎hdl‏ ‎١‏ مفضلة ‎cud all‏ مذيبات ‎¢chloroform s methylene chloride Jie halogenated‏ مذيبات ‎¢1,2-dimethoxyethane s 1 4-dioxane tetrahydrofuran J-ie ether‏ مذيبات غير قطبية مثل ‎«benzene‏ 06عن01؛ 5 ‎xylene‏ وخلطات مذيب منها. يختلف حفاز الفلز المستخدم اعتمادا على المادة البادئة والمذيب؛ لكن تتضمن أمثلة مفضلة منه حفازات ‎ruthenium‏ ‏مثل ‎«bis(tricyclohexylphosphine) benzylidene ruthenium(IV) dichloride‏ ‎benzylidene [1,3-bis (2,4,6-trimethyl phenyl)-2-imidazolidinylidene] dichloro- Ye‏ ‎[1,3-bis-(2,4,6-trimethylphenyl)-2- ٠ (tricyclohexylphosphine) ruthenium(IV)‏ ‎imidazolidinylidene] dichloro (ortho-isopropoxy phenyl methylidene)‏ ‎bis(tricyclohexylphosphine)-3 -phenyl-1H-inden-1-ylidene cruthenium(IV)‏ ‎¢ruthenium (II) dichloride‏ وحفازات ‎molybdenum‏ مثل ‎2,6-diisopropylphenylimide‏ ‎«neophylidene biphen molybdenum(VI) Yo‏ و ‎2,6-diisopropylphenylimide neophylidene‏ ‎.molybdenum(VI) bis(hexafluoro-tert-butoxide)‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكفي لاكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة ‎YoiY
قم وتكون مفضلة؛ على سبيل المثال» درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠"مئوية.‏ يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة تحت ظروف تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة بواسطة تحليل كروماتوجرافي المستخدم عموماء استخلاص» و/أو تقنية معروفة لهؤلاء © المهرة في الفن؛ مثل التبلور. (تحويل مركب ‎cycloalkyl ketone‏ )+ 3( إلى مركب ‎(is) +) azido‏ في "العملية 4-9" ‎Jeli )١‏ 0 من الموضع ألفا من الحلقة ‎aromatic‏ ‎(-CH2-Ar2)‏ يليه ‎(Y‏ تفاعل إدخال مجموعة ‎.azido‏ ‏إن تفاعل ‎halogenation‏ المذكور أعلاه ‎)١‏ يختلف اعتمادا على المادة البادئة؛ لكن يمكن ‎٠‏ إجراؤه بواسطة طرق معروفة لهؤلاء المهرة في الفن تحت شروط مماثلة للشروط في هذا التفاعل؛ انظرء على سبيل المثال: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei‏ ‎Hannou (Organic Synthesis Reaction) [1], edited by the Chemical Society of Japan,‏ ‎Maruzen Co., Ltd., June 1992, 422-458.‏ ‎١‏ على سبيل المثال؛ يتم تقليب مركب ‎(da) +) cycloalkyl ketone‏ و١‏ إلى ¥ مكافئات جزيثية جرامية من عامل ‎halogenated‏ فيما يتعلق بمركب ‎cycloalkyl ketone‏ (١٠ط)‏ بصورة مفضلة في مذيب. إن أمثلة مفضلة على عامل ‎halogenated‏ تتضمن ‎bromide 5 N-bromosuccimide‏ بالإضافة إلى هذاء في بعض الحالات؛ قد يعزز التفاعل بأهمية بواسطة الإضافة؛ على سبيل المثال؛ ‎١-01‏ إلى ‎١.5‏ مكافئات جزيئية جرامية من ‎Ye‏ باديء شق مثل ‎benzoyl peroxide‏ أو ‎2,2-azobis(isobutylonitrile)‏ فيما يتعلق بمركب ‎cycloalkyl ketone‏ (١٠ط)‏ أو 60 إلى ‎١.0‏ مكافتات جزيئية جرامية من ‎lia‏ حمض ‎Jie‏ ‎hydrobromic acid‏ فيما يتعلق بمركب ‎cycloalkyl ketone‏ ( ٠ط).‏ يختلف المذيب المستخدم اعتمادا على المادة ‎All‏ لكنه غير محدد على وجه الخصوص طالما أنه يمكن للمذيب أن يذيب المادة البادثة إلى درجة محددة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب ‎benzene 5 carbon tetrachloride ©‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكفي لاكتمال ‎Je lil)‏ بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة وتكون مفضلة؛ على سبيل المثال» درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠”مئوية.‏ يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال ساعة q. ‏مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تقنية‎ Jeli ‏ساعة تحت ظروف‎ YE ‏واحدة إلى‎ ‏تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة بواسطة تقنية تحليل‎ ‏مثل‎ coll ‏كروماتوجرافي مستخدمة عموماء استخلاص» و/أو تقنية معروفة لهؤلاء المهرة في‎ ‏التبلور.‎ 0 إن تفاعل ‎azidation‏ المذكور أعلاه ‎(Y‏ يختلف اعتمادا على ‎sald)‏ البادثة؛ لكنه يمكن إجراؤه بواسطة طرق معروفة لهؤلاء المهرة في الفن تحت شروط مماثلة للشروط في هذا التفاعل؛ انظر؛ على سبيل المثال:
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [II], edited by the Chemical Society of Japan,
Maruzen Co., Ltd., July 1992, 415-420. Ve على سبيل المثال » يتم تقليب المركب ‎halogenated‏ و١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من عامل ‎azidation‏ فيما يتعلق بمركب ‎halogenated‏ في مذيب. إن أمثلة مفضلة على ‎azidation Jule‏ تتضمن ‎trimethylsilyl azides sodium azide‏ بالإضافة إلى هذاء في ‏بعض الحالات؛ قد يعزز التفاعل بأهمية باستخدام؛ على سبيل المثال» ‎0٠‏ إلى © مكافئات ‎V0‏ جزيئية جرامية من ملح ‎quaternary amine‏ مثل ‎Lad tetrabutylammonium fluoride‏ يتعلق ‏بعامل «2210800. يختلف المذيب المستخدم اعتمادا على المادة البادئة؛ لكنه غير محدد ‏على وجه الخصوص طالما أنه يمكن للمذيب أن يذيب المادة البادئة إلى درجة محددة بدون ‏تتبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب مذيبات ‎¢dioxane s tetrahydrofuran (Jie ether‏ ‏مذيبات 10 مقل ‎¢methylene chloride s chloroform‏ مذيبات غير قطبية ‎«dimethylformamide «acetonitrile ‏عددما6مة؛»‎ Jie ‏مذيبات قطبية‎ ¢toluene 5 benzene Jw Ye ‎.N-methylpyrrolidine‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكفي ‏لاكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة وتكون مفضلة؛ على سبيل ‏المثال» درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠”مئوية.‏ يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال ‎dele‏ واحدة ‏إلى ‎YE‏ ساعة تحت ظروف تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تقنية تحليل ‎Ye‏ كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة بواسطة تقنية تحليل ‏كروماتوجرافي مستخدمة ‎Logan‏ استخلاص؛ و/أو تقنية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور.
(تحويل مركب ‎azido‏ (١٠ى)‏ إلى مركب ‎lactam‏ (1ب)) في "العملية ‎"٠-١‏ يحضر مركب ‎lactam‏ )1( بواسطة تفاعل نقل بواسطة تقليب مركب ‎azido‏ (١٠ى)‏ في مذيب في وجود ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من حمض فيما يتعلق بمركب 82100 (١٠ى).‏ يعني أن؛ تختلف هذه العملية اعتمادا على المادة ‎alll‏ لكن © يمكن إجراؤها بواسطة طرق معروفة لهؤلاء المهرة في ‎(ll‏ تحت شروط مماثلة لشروط التفاعل (انتظرء على سبيل المثال « 886 ,66 ,2001 ‎(Journal of the Organic Chemistry,‏ تتضمن أمثلة مفضلة للحمض حمض ‎crifluoromethanesulfonic‏ حمض ‎trifluoroacetic‏ حمض ‎¢sulfuric‏ وحمض ‎hydrochloric‏ قد يجرى هذا التفاعل باستخدام الحمض كمذيب؛ لكن يجرى بصورة مفضلة في وجود مذيب من وجهة نظر إمكانية التقليب وكفاءة التشغيل. يختلف ‎٠‏ المذيب المستخدم اعتمادا على المادة البادئة؛ لكنه غير محدد على وجه الخصوص طالما أنه يمكن للمذيب أن يذيب المادة البادئة إلى درجة محددة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن مذيبات مفضلة مذيبات ‎methylene chloride y chloroform Jie halogenated‏ ومذيبات غير قطبية مثل 5602606 و08ع011. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكفي لاكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة وتكون مفضلة؛ على سبيل ‎ve‏ المثال؛ -78 إلى ‎Aggies‏ يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة ‎closes‏ استخلاص؛ و/أو تقنية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور. (تحويل مركب ‎vinyl-substituted cyclic amine‏ (١٠ز)‏ إلى مركب )+ ‎((&Y‏ ‏يحضر المركب (١٠ك)‏ طبقا إلى العملية ‎"١1-4‏ بواسطة استخدام مركب ‎vinyl-substituted cyclic amine‏ (١٠ز)‏ كمادة بادئة. يعني أن ‎٠‏ في "العملية ‎"١-4‏ ‏التفاعل المختزل للرابطة المزدوجة يتبعه تفاعل إضافة كربون. يمكن إجراء التفاعل المختزل للرابطة المزدوجة بواسطة طريقة موضحة في منشورات متعددة؛ يفضل؛ على سبيل المثال» بواسطة ‎)١‏ هدرجة حفازة؛ انظرء على سبيل المثال: ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Yo‏ ‎Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], edited by the Chemical Society of‏ ‎Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, 251-266,‏ ‎YoY‏ ay ‏اختزال مع فلز وملح فلزء انظر؛ على سبيل المثال:‎ (Y ‏أو‎ ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], edited by the Chemical Society of
Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, 165-1856. ‏يقلب المركب (١٠ز) ومصدر الهيدروجين في مذيب في‎ )١ ‏وفقا لما ذكر سابقا‎ ° .)ز٠١( ‏مكافئات جزيئية جرامية من حفاز الفلز فيما يتعلق بالمركب‎ ١.5 ‏إلى‎ ١-0٠ ‏وجود‎ ‏غير محدد على وجه‎ rE ‏يختلف حفاز الفلز المستخدم ا عتمادا على المادة‎ cthodium-carbon «palladium-carbon jill ‏الخصوص. تتضمن أمثلة مفضلة من حفاز‎ ‏وحفاز‎ «Raney nickel «platinum oxide ¢palladium hydroxide ¢«ruthenium-carbon ‏يختلف مصدر الهيدروجين اعتمادا على المادة البادئة وحفاز الفلز المستخدم؛‎ Wilkinson ٠ ‏لكنه غير محدد على وجه الخصوص. تتضمن أمثلة مفضلة من مصدر الهيدروجين غاز‎ ‏يختلف المذيب‎ .cyclohexadiene 3 cammonium formate «formic ‏هيدروجين؛ حمض‎ ‏وحفاز الفلز المستخدم؛ لكنه غير محدد على وجه‎ Adal ‏المستخدم اعتمادا على المادة‎ «toluene «ethyl acetate «ethanol «methanol ‏الخصوص. تتضمن أمثلة مفضلة من المذيب‎ ‏وخلطات منها.‎ cle ¢methylene chloride <chloroform ¢1,4-dioxane tetrahydrofuran ٠ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ طبقا لتطور التفاعل بكفاءة؛ قد يضاف اختياريا حمض عضوي؛ حمض‎ ‏غير عضوي؛ أو قاعدة عضوية. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي‎ ‏تكفي لاكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة وتكون مفضلة؛ على‎ ‏يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال ساعة‎ Aggie Vor ‏درجة حرارة الغرفة إلى‎ (Jl) ‏سبيل‎ ‏ساعة تحت ظروف تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تقنية‎ YE ‏واحدة إلى‎ ٠ ‏تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة بواسطة تقنية تحليل‎ ‏مثل‎ coll ‏كروماتوجرافي مستخدمة عموماء استخلاص» و/أو تقنية معروفة لهؤلاء المهرة في‎ ‏التبلور.‎ ‏مكافئات‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏يقلب المركب ( ٠ز) في مذيب في وجود‎ oY ‏وفقا لما ذكر سابقا‎ ‏يتعلق بالمركب (١٠ز). يختلف الفلز أو ملح‎ Lad ‏جزيئية جرامية من فلز أو ملح فلز‎ YO ‏الفلز المستخدم اعتمادا على المادة البادئة؛ لكنه غير محدد على وجه الخصوص. تتضمن‎ ‏فلزات أرضية قلوية‎ esodium lithium ‏مفضلة من فلز أو ملح فلزات قلوية مثل‎ A]
ay ‏وأملاح منها. يختلف المذيب المستخدم اعتمادا على المادة‎ ¢calcium y magnesium Jie ‏البادئة والفلز المستخدم؛ لكنه غير محدد على وجه الخصوص. تتضمن أمثلة مفضلة من‎ «1,4-dioxane stetrahydrofuran «tert-butanol «ethanol «methanol cammonia ‏المذيب‎ ‏وخلطات منها. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي‎ cole ‏1رط161ل»‎ ether ‏تكفي لاكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة وتكون مفضلة؛ على‎ © ‏إلى ١٠٠*مئوية. يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال ساعة واحدة إلى 4 ؟‎ VAS ‏سبيل المثال؛‎ ‏ساعة تحت ظروف تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تقنية تحليل‎ ‏كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة بواسطة تقنية تحليل‎ ‏مثل‎ coll ‏كروماتوجرافي مستخدمة عموماء استخلاص» و/أو تقنية معروفة لهؤلاء المهرة في‎ ‏التبلور.‎ ٠ ‏يمكن إجراء تفاعل إضافة الكربون ثم اختزال الرابطة المزدوجة بواسطة طريقة موضحة في‎
Horner- ‏تفاعل‎ )١ «Wittig ‏تفاعل‎ )١ ‏منشورات متعددة. تتضمن أمثلة مفضلة الطريقة‎ ‏انظرء؛ على سبيل المثال:‎ (Peterson ‏و؟) تفاعل‎ «Emmons
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,Ltd, ٠
June 1992, 57-85. ‏بواسطة تقليب مركب‎ (J) ‏على سبيل‎ Wittig ‏يفضل أن يجرى تفاعل‎ ‏مشتق من مركب (١٠ز) و١ إلى ؟ مكافئات جزيئية جرامية من عامل كاشف‎ aldehyde ‏إلى © مكافئات جزيئية‎ ١ ‏في مذيب في وجود‎ aldehyde ‏المعروف فيما يتعلق بمركب‎ 48 ‏يختلف المذيب المستخدم اعتمادا‎ aldehyde ‏جرامية للقاعدة فيما يتعلق بمركب‎ ٠ ‏على المادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ لكنه غير محدد على وجه الخصوص طالما أنه‎ ‏يمكن للمذيب أن يذيب المادة البادئة إلى درجة محددة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة‎ «1-methyl-2-pyrrolidone «acetonitrile «nitromethane Jie ‏مفضلة للمذيب مذيبات قطبية‎ «tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏مذيبات‎ ¢dimethylsulfoxide 3 «N,N-dimethylformamide «toluene «benzene ‏مذيبات غير قطبية مقل‎ ¢1,2-dimethoxyethane 5 <1,4-dioxane 8 ‏مقل‎ halogenated ‏مذيبات‎ ¢tmethanol 3 ethanol J—is alcohol ‏مذيبات‎ ¢xylene 5 ‏ماء؛ وخلطات مذيب منها. تختلف القاعدة المستخدمة‎ ¢methylene chloride 5 chloroform q¢
اعتمادا على المادة البادئة والمذيب المستخدم. تتضمن أمثلة مفضلة للقاعدة ‎hydroxides‏ فلز قلوي مثل ‎carbonates ¢lithium hydroxide y sodium hydroxide‏ فلز قلوي ‎Jie‏ ‎¢sodium carbonate‏ أملاح 18 قلري من ‎sodium methoxide (Js alcohols‏ ‎¢potassium tert-butoxide s‏ قواعد عضوية مثل ‎«pyridine «triethylamine‏ ‎¢diazabicyclononeney ©‏ فلزات عضوية مكل ‎¢lithium diisobutylamide 5 butyl lithium‏ ‎hydrides‏ فلز قلوي ‎sodium hydride Jie‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكفي لاكتمال التفاعل بدون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مطلوبة وتكون مفضلة؛ على سبيل ‎YA= Jia)‏ إلى 00 ‎Asie‏ يكتمل هذا التفاعل خلال ساعة واحدة إلى ‎Yo‏ ساعة تحت ظروف تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تقنية تحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المطلوبة بواسطة تقنية تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموما؛ استخلاص؛ و/أو تقنية معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ ‎Jie‏
التبلور.
يفضل تنفيذ تفاعل 11006-15001005 مثلاً؛ بتقليب مركب ‎aldehyde‏ مشتق من مركب . (١٠ز)‏ و١‏ إلى ؟ مكافثات جزيئية جرامية من عامل كاشف ‎Horner-Emmons‏ معروف ‎١٠‏ في ما يتعلق بمركب 8106070 في مذيب؛ في وجود ‎١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة في ما يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ يتنوع المذيب المستخدم وفقاً للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ ولكن دون تحديد معين طالما أن المذيب يكون قادر على إذابة المادة البادئة لدرجة معينة دون تثبيط التفاعل. وتشتمل الأمثلة المفضلة للمذيب على مذيبات قطبية مقلء ‎¢dimethylsulfoxide 5 «<N,N-dimethylformamide «1-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎٠٠‏ مذيبات ‎¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran (fie ether‏ و ‎¢1,2-dimethoxyethane‏ مذيبات غير قطبية ‎¢xylene s ¢toluene «benzene Jie‏ مذيبات ‎¢methanol § ethanol Jie alcohol‏ ماء؛ وخلطات مذيب منها. تتنوع القاعدة المستخدمة وفقاً للمادة البادئة والمذيب المستخدم. وتشتمل الأمثلة المفضلة للقاعدة علي ‎hydroxides‏ فلز قلوي مثل ‎sodium hydroxide‏ ‎carbonates <lithium hydroxide‏ فلز قلوي مثل ‎«sodium carbonate‏ أملاح فلز قلوي من ‎alcohols Ye‏ مثل ‎(potassium tert-butoxide s sodium methoxide‏ قواعد عضوية ‎Jie‏ ‎(diazabicyclononene s «pyridine «triethylamine‏ فلزات عضوية مقل ‎butyl lithium‏ ‎hydrides y «lithium diisobutylamide s‏ فنز قلوي مقل ‎¢sodium hydride‏ أملاح ‎Yosy‏
‎ammonium‏ فلز قلوي ‎.sodium amide Jie‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب فيهاء ويفضل مثلاً أن تكون بين - 4" إلى ‎Aggie) on‏ يتم هذا التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. تتم إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها باستخدام تقنية التحليل الكروماتوجرافي؛ الاستخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن مثل التبلور. يفضل تنفيذ ‎Nia Peterson Jeli‏ بتقليب مركب ‎aldehyde‏ مشتق من مركب (١٠ز)‏ و١‏ إلى ؟ مكافئات جزيئية جرامية من عامل كاشف ‎Peterson‏ معروف في ما يتلق بمركب ‎aldehyde‏ في مذيب» في وجود ‎١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة في ما ‎٠‏ يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ يتنوع المذيب المستخدم وفقاً للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ ولكن دون تحديد معين طالما أن المذيب يكون قادر على إذابة المادة ‎fall‏ لدرجة معينة دون تثبيط التفاعل. وتشتمل الأمثلة المفضلة للمذيب على مذيبات قطبية مثل ‎¢dimethylsulfoxide s «N,N-dimethylformamide «1-methyl-2-pyrrolidone‏ مسذيبات ‎¢1,2-dimethoxyethane 5 «1,4-dioxane «tetrahydrofuran (Jie ether‏ مذيبات غير قطبية ‎١‏ مثل ‎¢xylene s «toluene benzene‏ مذيبات ‎¢methanol 5 ethanol J—is alcohol‏ ماء؛ وخلطات مذيب منها. تتنوع القاعدة المستخدمة وفقاً للمادة البادئة والمذيب المستخدم. وتشتمل الأمثلة المفضلة للقاعدة علي ‎hydroxides‏ فلز قلوي مثل ‎sodium hydroxide‏ ‎carbonates ¢lithium hydroxide s‏ فلز قلوي ‎¢sodium carbonate Jie‏ أملاح فلز قلوي من ‎¢potassium tert-butoxide s sodium methoxide J-i alcohols‏ قواعد عضوية مثل ‎¢diazabicyclononene s «pyridine «triethylamine ٠‏ فلزات عضوية مثل ‎butyl lithium‏ ‎ diisobutylamide‏ سنتطاناء ‎hydrides‏ 31 قلوي ‎tsodium hydride Jie‏ وأملاح ‎ammonium‏ فلز قلوي ‎amide Jie‏ صسدنده:. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب ‎Ld‏ ويفضل مثلاً أن تكون بين - ‎evA‏ إلى 0١٠٠"مئوية.‏ يتم هذا التفاعل في ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ‎YO‏ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. تتم إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب ‎Led‏ باستخدام تقنية التحليل الكروماتوجرافي؛ الاستخلاص؛ وأو تقنية معروفة للماهرين في الفن مثل التبلور. ‎YotY‏ an ‏(اب))‎ lactam ‏إلى مركب‎ ( Ye) ‏(تحويل مركب‎ amination ‏عن طريق عملية‎ "١-4 ‏وفقاً "للعملية‎ (1) lactam ‏يمكن تحضير المركب‎ ‏هى نفس‎ "٠-9" ‏داخل الجزيء باستخدام مركب (١٠ك) كمادة بادئة. حيث تكون العملية‎ ‏طريقة "العملية9-" المذكورة سابقاً.‎ (0) +) ‏المركب‎ NOY) ‏(تحويل المركب‎ © ‏إلى تفاعل‎ )٠١( ‏يتم تحضير المركب (١٠م) بتعريض المركب‎ "١-1 ‏في "العملية‎ ‏محب للنواة من عامل كاشف فلزي عضوي متوافر تجارياً أو محضر بطريقة معروفة للماهرين‎ ‏في الفن. حيث تتنوع العملية وفقاً للمادة البادئة؛ ولكن يمكن تنفيذها بطريقة معروفة للماهرين‎ ‏انظر مثلاً:‎ (Jeli ‏لشروط هذا‎ Ailes ‏في الفن تحت شروط‎
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 25, Yuki Gosei Ve (Organic Synthesis) [VII], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co.,
Ltd., September 1991, 9-72. ‏على سبيل المثال؛ يتم تقليب المركب )10( 20 إلى © مكافئات جزيئية جرامية من عامل‎ ‏في مذيب. يتنوع المذيب المستخدم وفقاً‎ )٠١٠١( ‏كاشف فلزي عضوي في ما يتعلق بالمركب‎ ‏ولكن دون تحديد خاص. يفضل أن يقوم المذيب أو خليط المذيب بإذابة المادة‎ Gall ‏للمادة‎ ٠ ‏وتشتمل أمثلة ذلك على مذيبات‎ (Jel) ‏البادئة بصورة مفضلة إلى درجة معينة دون تثبيط‎ methylene | ‏مقل‎ halogenated ‏مذيبات‎ stetrahydrofuran diethyl ether ‏مثل‎ ether benzene ‏مذيبات غير قطبية مقل‎ ¢chloroform ‏و‎ »1 ,2-dichloroethane ‏عمتملطه؛‎ ‏تتنوع درجة حرارة التفاعل وفقاً للمادة البادئة؛ ولكن دون تحديد معين.‎ xylene ctoluene ‏بصورة مفضلة يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لإتمام التفاعل دون تكوين معزز‎ ٠٠ ‏#"مئوية. يتم هذا‎ ٠ ‏لمنتجات ثانوية غير مرغوب فيها؛ ويفضل مثلاً أن تكون بين -7/8* إلى‎ ‏ساعة تحت شروط تفاعل مناسبة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية‎ YE ‏إلى‎ ٠.© ‏التفاعل في‎ ‏التحليل الكروماتوجرافي المعروفة . تتم إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوب فيها باستخدام‎
Gia ‏تقنية معروفة للماهرين في الفن؛‎ gl 5 ‏تقنية التحليل الكروماتوجرافي؛ الاستخلاص؛‎ ‏متشكلة‎ carbonyl ‏له مجموعة‎ )٠١١( ‏التبلور. بالإضافة إلى ذلك؛ قد يفضل استخدام مركب‎ ٠ ‏كمادة بادئة.‎ R6 ‏و‎ RS ‏عن طريق‎ ))ن٠١( ‏(تحويل المركب (١٠م) إلى المركب‎ ‏وال‎ av ‏في "العملية £3 )1 يتم تنفيذ خطوتين. حيث يتم إزالة حماية مجموعة الحماية من ذرة‎ ‏المركب (١٠م) بطريقة معروفة للماهرين في الفن» انظر مثلاً:‎ A nitrogen
T. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.,
NY, 1981 ‏الجزيء» انظر مثلاً:‎ Jala ‏اختزالية‎ amination ‏تكون متبوعة بعملية‎ ©
Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-
Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [III], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1380-1384. ‏وبطريقة مفضلة يمكن أيضاً تنفيذ هذه العملية؛ مثلاء عن طريق استخدام مركب (١٠م) له‎ ٠ ‏و 166 والتي تستخدم كمادة بادئة.‎ RS ‏متشكلة بواسطة‎ carbonyl ‏مجموعة‎ ‎(67) ‏(تحويل المركب (١٠ن) إلى المركب‎ ‏من المركب‎ VI ‏في "العملية 19-4"؛ تكون خطوة إزالة الحماية من مجموعة الحماية‎ ‏ويمكن تنفيذ خطوة إزالة الحماية بطريقة‎ oxomorpholine ‏متبوعة بخطوة إغلاق حلقة‎ )نا٠١(‎
Sie ‏معروفة للماهرين في الفن» انظرء‎ ١٠
T. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.,
NY, 1981. ‏يمكن تحضير‎ chydrogen ‏منهم ذرة‎ JSR6 ‏و‎ RS ‏عندما يكون‎ Sie ‏بالإضافة إلى ذلك؛‎ ‏ثم يمكن‎ ((R6 ‏و‎ RS ‏عن طريق‎ carbonyl ‏(تشكيل مجموعة‎ ester ‏كمشتق‎ (p) +) ‏المركب‎ ‏تنفيذ تفاعل الاختزال بطريقة معروفة للماهرين في الفن. وتكون خطوة إغلاق حلقة‎ ٠ ‏المذكورة سابقاً.‎ "Y= 4 ‏مماثلة "للعملية‎ oxomorpholine ‏[المثال المرجعي ؛]‎ aA [21 ‏[الصيغة‎ ‎Xa CHO 0 An Xa 5 xr + ‏3م يي م واي‎ 1 : 1 7 2 roe [Y-Y . ‏م [عملية‎ 2 q > ; he f qr Ce ¥ R® ®) ‏تفاعل تكثيف رح ّم‎ 01
In -٠١ ‏[عملية‎ ‎0 Arn
RS: Avy) ‏م‎ ‏د‎ ‎Re 8
CN) ‏م و‎ «Xa ‏فال‎ (RS 22 21 ‏(حيث تعني — رابطة فردية أو رابطة مزدوجة؛ وتكون تف‎ ia phosphonic ‏حمض‎ ester ‏و < متماتلة كما هو محدد أعلاءه؛ وتعني 1.10 مجموعة‎ «triphenylphosphonium bromide Jie phosphonium ‏ملح‎ «diethylphosphonyl ‏مجموعة‎ 1° ‏أو مجموعة‎ methyl ester ‏مثل‎ ester ‏مجموعة‎ ctrimethylsilyl ‏مثل مجموعة‎ silyl de gana .(carboxyl ‏أو مجموعة‎ ethyl ester ‏إن "المثال المرجعي ؛' المذكور سابقاً هو طريقة نموذجية لتحضير مركب )1( بإدخال‎ ‏ثم بتفاعل تكثيف مع‎ "١-٠١ ‏(7ب) وفقاً 'للعملية‎ lactam ‏مجموعة مغادرة 110 إلى مركب‎ ٠ ."7-٠١ ‏في '"العملية‎ )*( aldehyde ‏مركب‎ ‎))١( ‏(تحضير المركب‎ ‏وفقاً للمادة البادئة؛ لا يتم فرض‎ "7-١ ١ةيلمعلا" ‏على الرغم من أن تنوع تفاعل التكثيف في‎ ‏أي تحديد معين عليه طالما أن التفاعل يجرى تحت شروط مماثلة لشروط هذا التفاعل. يمكن‎ ‏تنفيذ تفاعل التكثيف بطريقة تم الكشف عنها في تطبيقات عديدة. ويفضل على سبيل المثال‎ ‏أو تفاعل 61ع7602ع1م10؛ انظرء‎ Peterson ‏تفاعل‎ «Horner-Emmons Jeli «Wittig ‏تفاعل‎ Ye ‏مثلاً:‎ ‎Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,
June 1992, 57-85. Yo ‏(هناء 1.10 تعنى‎ )١١( ‏عن طريق تقليب المركب‎ Sie Wittig ‏يفضل أن يتم إجراء تفاعل‎ aldehyde ‏إلى ؟ مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ ». + (phosphonium ‏ملح‎ Yo
YotY
)0( في ما يتعلق بالمركب (11)» و1 إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة في
ما يتعلق بالمركب ‎)١١(‏ في مذيب. في هذا ‎(Jeli‏ تتم أولاً معالجة المركب ‎)١١(‏
والقاعدة لتشكيل ‎cphosphonium ylide‏ ثم يضاف ‎aldehyde‏ )°( إليه؛ أو تضاف قاعدة
إلى خليط من المركب ‎)١١(‏ والمركب ‎aldehyde‏ )0( يتتوع المذيب المستخدم
‎o‏ وفقاً للمادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ ولكن دون تحديد معين طالما أن المذيب قادر
‏على إذابة المادة البادئة لدرجة معينة دون تثبيط التفاعل. تشتمل الأمثلة المفضلة
‏للمذيب على مذيبات قطبية مثل ‎«1-methyl-2-pyrrolidone «acetonitrile ¢nitromethane‏
‎«tetrahydrofuran ‏مقثل‎ ether ‏مذيبات‎ ¢dimethylsulfoxide 5 «N,N-dimethylformamide
‎«toluene «benzene ‏مذيبات غير قطبية مقل‎ ¢1,2-dimethoxyethane <1,4-dioxane
‎¢xylenes ٠‏ مذيبات ‎alcohol‏ مثل ‎ethanol‏ و ‎¢methanol‏ مذيبات ‎halogenated‏ مقل
‎«methylene chloride 5 «chloroform‏ ماء؛ وخلطات مذيب منها. تتنوع القاعدة المستخدمة
‏وفقاً للمادة البادئة و المذيب المستخدم؛ وتشتمل الأمثلة المفضلة لها علي ‎hydroxides‏
‏فلز قلوي مثل ‎hydroxide «sodium hydroxide‏ سسنطانا؛ ‎carbonates‏ فلز قلوي
‎«sodium methoxide ‏مقتل‎ alcohols ‏أملاح 18 قلوي من‎ ¢sodium carbonate ‏مثل‎
‎«pyridine «triethylamine ‏مقل‎ 439 ac ‏قواعد‎ ¢potassium tert-butoxide s ٠
‎¢lithium diisobutylamide s butyl lithium J ‏فلزات عضوية‎ ¢diazabicyclononene s ‏كافية‎ Je lal ‏يجب أن تكون درجة حرارة‎ sodium hydride ‏فلزات قلوية مثل‎ hydrides
‏لإتمام التفاعل دون تكوين معزز لمنتجات ثانوية غير مرغوب فيها؛ ويفضل ‎ie‏ أن تكون بين
‏-8لا* إلى ‎Aue) on‏ يتم هذا التفاعل في ‎١‏ إلى ‎TE‏ ساعة تحت شروط ‎Jeli‏ مناسبة؛
‎٠‏ ويمكن مراقبة سير التفاعل بتقنية التحليل الكروماتوجرافي المعروفة. تتم إزالة المنتجات الثانوية
‏غير المرغوب فيها باستخدام تقنية التحليل الكروماتوجرافي المستخدمة عادة؛ الاستخلاص؛
‏و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور.
‏يفضل أن يجرى تفاعل 11006006 على سبيل المثال؛ بتقليب مركب ‎)١١(‏
‏(هناء يرمز 1.10 إلى مجموعة ‎١.٠ (phosphonic acid ester‏ إلى ‎Y‏ مكافئ جزيئي من
‏*» مركب ‎aldehyde‏ )0( بالنسبة إلى المركب (١١)؛‏ و١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من
‏قاعدة بالنسبة إلى المركب ‎)١١(‏ في مذيب. في هذا التفاعل؛ يعالج المركب ‎)1١(‏
‏والقاعدة أولا لتشكيل ‎ccarbanion‏ ثم يضاف مركب ‎aldehyde‏ )©( إليه؛ أو تضاف القاعدة إلى ‎Yot¢y‏
Yoo خليط من مركب ( ‎)١١‏ ومركب ‎aldehyde‏ )0( يختلف ‎cud all‏ المستخدم اعتمادا على المادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ لكنه لا يكون ‎dase‏ بصفة خاصة طالما يمكنه إذابة المادة البادئة إلى درجة معينة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب مذيبات قطبية مثل ‎¢dimethylsulfoxide 5 «<N,N-dimethylformamide ¢1-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎٠‏ مذيبات ‎¢1,2-dimethoxyethane s ¢<1,4-dioxane «tetrahydrofuran Jie ether‏ مذيبات غير قطبية ‎¢xylene 5 <toluene «benzene Jia‏ مذيبات ‎«ethanol Jie alcohol‏ و ‎tmethanol‏ ماء؛ وخلطات مذيب من ذلك. تختلف القاعدة اعتمادا على المادة البادثة والمذيب المستخدم؛ وتتضمن أمثلة مفضلة عليها ‎hydroxides‏ فلز 5918( ‎sodium hydroxide Jie‏ ‎carbonates ¢lithium hydroxide‏ فلز قلوي ‎¢sodium carbonate Jie‏ أملاح فلز قلوي ‎٠‏ من ‎alcohols‏ مثل ‎¢potassium tert-butoxide y sodium methoxide‏ قواعد عضوية ‎¢diazabicyclononene s «pyridine «triethylamine Jie‏ فلزات عضوية ‎butyl lithium Jie‏ ‎hydrides ¢lithium diisobutylamide‏ 3-18 قري مقل ‎¢sodium hydride‏ وأملاح ‎ammonium‏ فلز قلوي ‎.sodium amide Jie‏ لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكون كافية لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز للمنتجات الثانوية غير المرغوبة ‎١‏ ويفضل؛ على سبيل المثال؛ ‎VAS‏ إلى ‎Agar or‏ يكتمل هذا التفاعل خلال ‎١‏ إلى ‎Yi‏ ‏ض ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن أن يراقب تطور التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة بواسطة تقنية كروماتوجرافية مستخدمة بشكل شائع؛ استخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور. يفضل أن يجرى تفاعل ‎Peterson‏ على سبيل المثال؛ بتقليب المركب ‎)١١(‏ (هناء يرمز ‎٠‏ 110 إلى مجموعة ازاذة)؛ © إلى ‎١‏ مكافئ جزيئي من مركب ‎aldehyde‏ )©( بالنسبة إلى المركب ‎»)١١(‏ و١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة بالنسبة إلى المركب ‎)١١(‏ في مذيب. في هذا التفاعل؛ يعالج المركب ‎)١١(‏ والقاعدة أولا لتشكيل ‎ccarbanion‏ ثم يضاف ‎aldehyde‏ )©( إليه؛ أو تضاف القاعدة إلى خليط من المركب ‎)١١(‏ ومركب ‎aldehyde‏ (*). يختلف المذيب المستخدم اعتمادا على المادة البادثة والقاعدة المستخدمة؛ لكنه لا يكون ‎YO‏ محدد بصفة خاصة طالما يمكنه إذابة المادة البادكة إلى درجة معينة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب مذيبات قطبية ‎¢1-methyl-2-pyrrolidone Jie‏ ‎sulfoxide 5 «N,N-dimethylformamide‏ الإطاعصستة؛ مذيبات ‎ether‏ مقثل ‎«tetrahydrofuran‏
Yoty
٠١١ «toluene «benzene ‏مذيبات غير قطبية مثل‎ ¢1,2-dimethoxyethane «1,4-dioxane ‏ماء؛ وخلطات مذيب من ذلك. تختلف‎ ¢methanol 5 cethanol ie alcohol ‏مذيبات‎ ¢xylene 4 ‏القاعدة المستخدمة اعتمادا على المادة البادئة والمذيب المستخدم؛ وتتضمن أمثلة مفضلة عليها‎ ‏فلز قلوي‎ carbonates lithium hydroxide 3 sodium hydroxide ‏قلوي مثل‎ HB hydroxides alcohols ‏قلوي مسن‎ 3 la ‏أملاح‎ ¢sodium carbonate ‏مقثل‎ ©
Jia ‏قواعد عضوية‎ ¢potassium tert-butoxide y sodium methoxide ‏مثل‎ ‎butyl lithium ‏فنزات عضوية مثل‎ ¢diazabicyclononene s «pyridine «triethylamine ‏وأملاح‎ ‘sodium hydride ‏فنز قلوي مقثل‎ hydrides ¢lithium diisobutylamide ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة‎ sodium amide Jie ‏فلز قلوي‎ ammonium ‏الحرارة التي تكون كافية لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز للمنتجات الثانوية غير المرغوبة‎ ٠
VE ‏إلى‎ ١ ‏يكتمل هذا التفاعل خلال‎ .ةيوئم"٠٠١‎ YAS JU ‏ويفضل؛ على سبيل‎ ‏ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن أن يراقب تطور التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية‎ ‏معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة بواسطة تقنية كروماتوجرافية مستخدمة‎ ‏بشكل شائع؛ استخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور.‎ ‏(هناء‎ )١١( ‏يفضل أن يجرى تفاعل 1عع1200©8888؛ على سبيل المثال؛ بتقليب المركب‎ Vo ‏إلى ؟ مكافئ جزيثي من مركب‎ elo (carboxyl ‏أو‎ ester dc sans ‏إلى‎ L10 ‏يرمز‎ ‏بالنسبة إلى المركب (١١)؛ و١ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة‎ )*( aldehyde ‏والقاعدة أولا‎ )١١( ‏في مذيب. في هذا التفاعل؛ يعالج المركب‎ )١١( ‏بالنسبة إلى المركب‎ ‏إليه؛ أو تضاف القاعدة إلى خليط من‎ (©) aldehyde ‏ثم يضاف‎ «carbanion ‏لتشكيل‎ ‏يختلف المذيب المستخدم اعتمادا على المادة البادثة‎ (0) aldehyde ‏ومركب‎ (VY) ‏المركب‎ ٠ ‏والقاعدة المستخدمة؛ لكنه لا يكون محدد بصفة خاصة طالما يمكنه إذابة المادة البادئة إلى‎
Fie ‏درجة معينة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب مذيبات قطبية‎ ‏مذيبات‎ ¢dimethylsulfoxide 5 «N,N-dimethylformamide «1 -methyl-2-pyrrolidone ‏مذيبات غير قطبية‎ ¢1,2-dimethoxyethane 5 ¢1,4-dioxane «tetrahydrofuran ‏مقتل‎ ether ‏ماء؛‎ ¢methanol 5 ethanol Ji alcohol ‏مذيبات‎ ¢xylene s toluene «benzene ‏مقل‎ Yo ‏وخلطات مذيب من ذلك. تختلف القاعدة المستخدمة اعتمادا على المادة البادئة والمذيب؛‎ sodium hydroxide ‏فلز قلوي مثل‎ hydroxides ‏وتتضمن أمثلة مفضلة عليها‎
Yot¢Y
٠١ ‏قلوي من‎ Hl ‏أملاح‎ ¢sodium carbonate ‏فلز قلوي مثل‎ carbonates ¢lithium hydroxide
Jie ‏قواعد عضوية‎ ¢potassium tert-butoxide § sodium methoxide ‏مقتل‎ alcohols butyl lithium Je ‏فلزات عضوية‎ ¢diazabicyclononene s «pyridine «triethylamine ‏وأملاح فلز قلوي‎ ¢sodium hydride ‏فلز قلوي مثل‎ hydrides ¢lithium diisobutylamide ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي‎ sodium amide ‏مثل‎ ammonium ٠ ‏تكون كافية لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز للمنتجات الثانوية غير المرغوبة ويفضل؛ على‎ ِ ‏ساعة تحت شروط‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏يكتمل هذا التفاعل خلال‎ dito ‏إلى‎ 7/- JED ‏سبيل‎ ‏ويمكن أن يراقب تطور التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن‎ Ade ‏تفاعل‎ ‏إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة بواسطة تقنية كروماتوجرافية مستخدمة بشكل شائع؛‎ ‏استخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور.‎ ٠ ))١١( ‏(تحضير المركب‎ ‏(آب)‎ lactam ‏باستخدام مركب‎ "١-٠١ ‏طبقا إلى "العملية‎ )١١( ‏يمكن تحضير المركب‎
L10 ‏(هناء‎ )١١( Witting ‏يمكن تحضير عامل كاشف‎ )١( ‏كمادة بادئة. على سبيل المثال؛‎ ‏بواسطة طريقة معروفة‎ (1) lactam ‏مركب‎ halogenating ‏بواسطة‎ (phosphonium ‏هو ملح‎ ‏للماهرين في الفن؛ انظرء على سبيل المثال:.‎ Ye (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki 6056 (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.,
June 1992, 430-438) triphenylphosphine ‏عضوي مثل‎ phosphorus ‏مع مركب‎ halogenated ‏ثم يتقاعل المركب‎ ‏يمكن تحضير عامل‎ )7( ¢(Organic Reaction, 1965, 14, 270 ‏(انظرء على سبيل المثال»‎ ٠ ‏بواسطة‎ (phosphonic acid ester ‏هو مجموعة‎ L10 ‏(هناء‎ )١١( Horner-Emmons «ails ‏بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن؛ انظرء على‎ (1) lactam ‏مركب‎ halogenating ‏سبيل المثال:‎ (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki 6056 (Organic Synthesis) [I], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 7
June 1992, 430-438)
Yoiv
YoY
ثم يخضع ‎halogenated aS yall‏ إلى تفاعل ‎Arbuzov‏ باستخدام ‎alkyl phosphite‏ (انظرء على سبيل المثال» 415 ,81 ,1981 ‎(Chemical Review,‏ أو إلى تفاعل ‎Becker‏ باستخدام
‎phosphonite‏ فلز؛ انظرء على سبيل المثال: ‎Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1180.‏ © بطريقة بديلة؛. يمكن تحضير عامل كاشف ‎(VY) Horner-Emmons‏ بمعالجة مركب ‎lactam‏ ‏(ب) 5 ‎chlorophosphate‏ في وجود قاعدة (انظرء على سبيل المثال؛ ‎Journal of Organic‏ ‎)١( ¢(Chemistry, 1989, 54, 4750‏ يمكن تحضير عامل كاشف ‎(VV) Peterson‏ (هناء 1,10 هو مجموعة ‎(silyl‏ بمعالجة مركب ‎trialkylsilyl chloride y (<7) lactam‏ في وجود قاعدة (انظرء على سبيل المثال» 51 ,248 ,1983 ‎¢(Journal of Organometallic Chemistry,‏ ‎٠‏ و(؛) يمكن تحضير المركب ‎)١١(‏ من مشتق ‎ester‏ أو ‎carboxylic acid‏ (هناء ‎L10‏ هو مجموعة ‎ester‏ أو ‎(carboxyl‏ بمعالجة مركب ‎«diester carbonate y (1) lactam‏ ‎chalogenated carbonate ester‏ أو ‎carbon dioxide‏ في وجود قاعدة؛ انظرء على سبيل
‏المثال: ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 22, Yuki Gosei‏ ‎(Organic Synthesis) [IV], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Vo‏ ‎Ltd., June 1992, 14-30 and 54-71).‏ ‎YotY‏
٠# ]22 ‏[الصيغة‎ ‎1 a 4 ‏ب‎ = N Ld a A ‏م‎ Noo — | ~~ i 5 - fF ; - >= — » oO ‏اح‎ ‎= —_— = No 0 Cx, ‏ا‎ © & a x a 2 a 2 = I~ < ‏لح‎ 2
Zz | 3 1 2 = ~— ١ . ‏ب 1م امي‎ o - 2 5 ‏إن‎ Lad ~ N - ‏ارام 7 > 4 7 م‎ 2 ‏د‎ ISL 5 iF 2 ‏ب 7 ادن‎ ‏تح‎ ‎I> ‎a ‎1 x ‏لج‎ ‎#8 Z - = LI 9 = 1 : < 1 1 = ed 5 2 J 0 °c _= 2 ‏؛‎ 4
Sz * ‏لا‎ ‎Zz ‎ry «Xa ‏و‎ «p ‏فقتل‎ (RS 22 21 ‏(حيث يرمز — إلى رابطة فردية أو رابطة مزدوجة؛ تف‎ ‏؛ يرمز 111 إلى‎ Y ‏إلى عدد صحيح من صفر إلى‎ YX ‏هم كما تحدد | علاه ؛ يرمز كل من‎ Ye sulfonate ester ‏أو مجموعة‎ iodine ‏أو‎ <bromine «chlorine ‏مثتل‎ halogen ‏ذرة‎ ‎Yosiy
٠ ethyl | methyl ester ‏مثل مجموعة‎ ester ‏إلى مجموعة‎ L12 ‏ويرمز‎ striflate ‏مجموعة‎ Jie .(carboxylic acid ‏أو‎ cester (1) ‏المرجعي *" المذكور مسبقا هو طريقة تمثيلية لتحضير مركب )1( بواسطة‎ JEP ‏إن‎ ‎"5-١١ ‏أو "العملية‎ "١-١١ ‏طبقا إلى "العملية‎ (©) aldehyde ‏من مركب‎ (VY) ‏تحضير مركب‎ ‏بواسطة تكثيف التفاعل‎ (VV) amide ‏إلى مركب‎ (VY) ‏خلال "العملية ١١-؛"؛ تحويل المركب‎ ٠ ‏إلى تفاعل تغير موضع إغلاق- حلقة‎ (VF) amide ‏واخضاع مركب‎ (11) amine ‏مع مركب‎ ‏من‎ (V8) ‏يليه تعديل الرابطة المزدوجة في "العملية ١١-؛ أو بواسطة (7) تحضير المركب‎ amide ‏إلى مركب‎ )١4( ‏طبقا إلى "العملية ١١-4؛"؛ تحويل المركب‎ (0) aldehyde ‏مركب‎ ‏ثم تعديل الرابطة‎ Heck ‏إلى تفاعل‎ (V0) amide ‏مركب‎ gladly ؛"1-١١ ‏في "العملية‎ (V0)
YY ‏المزدوجة في 'العملية‎ ٠ ))١( ‏(تحضير المركب‎ ‏طبقا‎ (VF) amide ‏من مركب‎ )١( ‏المذكورة أعلاه» يمكن تحضير المركب‎ )١( ‏في الخطوة‎ ‏فإن تفاعل تغير موضع إغلاق- حلقة يليه تعديل‎ Y=) ‏في "العملية‎ .7-١١ ‏إلى "العملية‎ ‏المزدوجة. بمعنى؛ يختلف تفاعل تغير موضع إغلاق- حلقة كخطوة أولى اعتمادا على‎ All) ‏المادة البادئة؛ لكن يمكن إجراؤه بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن تحت شروط مماثلة‎ Ve ‏لتلك الشروط في هذا التفاعل؛ انظر؛ مثلا:‎ (Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982, 8, 499; Angewandte Chemie
International Edition, 2000, 39, 3012). )١( ‏يمكن إجراء الخطوة الثانية؛ أي؛ تعديل الرابطة المزدوجة؛ بواسطة؛ على سبيل المثال؛‎
Die ‏حفازة؛ انظرء‎ hydrogenation | ٠ (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], edited by the Chemical Society of
Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, 251-266); ‏انظرء؛ مثلا:‎ chydroboration (Y) (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei Yo
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VII], edited by the Chemical Society of
Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, 83-134);
Yoty
٠١ ‏المزدوجة؛ انظرء مثلا:‎ carbon-carbon ‏أو )¥( أكسدة الرابطة‎ (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [V], edited by the Chemical Society of Japan,
Maruzen Co., Ltd., October 1991, 237-267). ‏يجرى إغلاق الحلقة بين الجزئيات بواسطة؛‎ Alla ‏تغير موضع إغلاق-‎ Jeli ‏في‎ 0 ‏مكافئ‎ ٠١7 ‏إلى‎ ١0٠ ‏في مذيب في وجود‎ (VF) amide ‏تقليب مركب‎ (JUL ‏على سبيل‎ ‏تتضمن أمثلة مفضلة من المذيب‎ .)١١( amide ‏جزيئي من فلز حفاز بالنسبة إلى مركب‎ ‏مثل‎ ether ‏مذيبات‎ ¢chloroform s methylene chloride (Jie halogenated ‏المستخدم مذيبات‎ ‏مذيبات غير قطبية مثل‎ ¢1,2-dimethoxyethane <1,4-dioxane tetrahydrofuran ‏وخلطات مذيب من ذلك. يختلف حفاز الفلز المستخدم‎ xylene § ctoluene «benzene ٠ ‏اعتمادا على المادة البادئة والمذيب؛ لكن تتضمن أمثلة مفضلة عليه حفازات‎ «bis(tricyclohexylphosphine)-benzylidene ruthenium(IV) dichloride J ruthenium benzylidene[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene]-dichloro- [1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2- «(tricyclohexylphosphine)ruthenium(IV) «imidazolidinylidene]dichloro(ortho-isopropoxyphenylmethylidene)ruthenium(IV) ٠ ¢bis(tricyclohexylphosphine)-3-phenyl-1H-inden-1-ylidene ruthenium (II) dichloride 2,6-diisopropylphenylimide neophylidene biphen لثم‎ molybdenum ‏وحفازات‎ ‎2,6-diisopropylphenylimide neophylidene molybdenum(VI) molybdenum(VI) ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي‎ -bis(hexafluoro-tert-butoxide) ‏تكون كافية لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز للمنتجات الثانوية غير المرغوبة ويفضل؛ على‎ ٠ ‏إلى‎ ١ ‏سبيل المثال» درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠”مئوية. يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال‎ ‏ويمكن أن يراقب تطور التفاعل بواسطة تقنية‎ dade ‏ساعة تحت شروط تفاعل‎ YE ‏كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة بواسطة تحليل‎ ‏كروماتوجرافي مستخدم بشكل شائع؛ استخلاص» و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل‎ ‏التبلور.‎ ye hydrogenation ‏يفضل أن يجرى تعديل الرابطة المزدوجة بواسطة؛ على سبيل المثال؛‎ ‏نحصل على مركب مغلق- الحلقة بإخضاع تفاعل تغير موضع‎ (JU) ‏حفازة. على سبيل‎ '
١٠١ ‏مكافئ جزيئي من حفاز‎ ١7 ‏إلى‎ ١-0٠ ‏إغلاق- حلقة إلى تفاعل اختزال؛ يفضل؛ في وجود‎ ‏ضغط‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏فلز بالنسبة إلى مركب مغلق- الحلقة؛ يفضل؛ في تدفق هيدروجين عند‎ ‏جوي. يفضل أن يجرى هذا التفاعل في وجود مذيب من جهة سهولة التشغيل وفعالية التقليب.‎ ¢methanol § ethanol Jie alcohol ‏تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب المستخدم مذيبات‎
Jia ether ‏وصسدطم«ملط»؛ مذيبات‎ methylene chloride (Jie halogenated ‏مذيبات‎ ٠ ‏مذيبات غير قطبية مثقل‎ ¢12-dimethoxyethane 5 <1,4-dioxane «tetrahydrofuran ‏وخلطات‎ ¢acetonitrile g ethyl acetate ‏مذيبات قطبية مثل‎ ¢xylene s ctoluene ¢benzene ‏مذيب من ذلك. يختلف حفاز الفلز المستخدم اعتمادا على المادة البادئة والمذيب؛ وتتضمن‎ «Raney nickel «platinum ‏أسود‎ platinum oxide «platinum ‏أمثلة مفضلة عليه‎ ‏و«دصناتهه-00ةهالدم. لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة التي تكون كافية‎ ٠ ‏لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز للمنتجات الثانوية غير المرغوبة ويفضل؛ على سبيل‎
Ye ‏إلى‎ ١ ‏درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠*مئوية. يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال‎ (JU) ‏ويمكن أن يراقب تطور التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية‎ ladle ‏ساعة تحت شروط تفاعل‎ ‏معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة بواسطة تحليل كروماتوجرافي مستخدم‎ ‏بشكل شائع؛ استخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور.‎ ٠ ‏طبقا‎ (V0) amide ‏من مركب‎ )١( ‏المذكورة أعلاه؛ يمكن تحضير مركب‎ (Y) ‏في الخطوة‎ ‏يليه تعديل للرابطة المزدوجة.‎ Heck ‏فإن تفاعل‎ "77-١١ ‏في "العملية‎ ."/-١١ ‏إلى "العملية‎ ‏تختلف اعتمادا على المادة البادئة. لكن يمكن‎ (Heck ‏الخطوة الأولى؛ أي؛ تفاعل‎ (of ‏بمعنى‎ ‏أن تجرى بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن تحت شروط مماثلة لشروط هذا التفاعل؛‎ hie ‏انظرء‎ Ye (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [I], edited by the Chemical Society of Japan,
Maruzen Co., Ltd., June 1992, 123-132). (1) ‏يمكن إجراء الخطوة الثانية؛ أي؛ تعديل الرابطة المزدوجة؛ بواسطة؛ على سبيل المثال»‎
Mie ‏حفازة؛ انظرء‎ hydrogenation Yo
Yotgvy
٠١ (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VIII], edited by the Chemical Society of
Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, 251-266); ‏انظرء مثلا:‎ chydroboration (Y) (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei °
Hannou (Organic Synthesis Reaction) [VII], edited by the Chemical Society of
Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, 83-134); أو (7) أكسدة الرابطة ‎carbon-carbon‏ المزدوجة؛ انظر؛ مثلا: ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 26, Yuki 606‏ ‎Hannou (Organic Synthesis Reaction) [V], edited by the Chemical Society of Japan, Ve‏ ‎Maruzen Co., Ltd., October 1991, 237-267).‏ يفضل أن يجرى تفاعل ‎Heck‏ بواسطة؛ على سبيل ‎(JU‏ تقليب مركب )10( مذيب في وجود ‎0.0٠‏ إلى ‎١.7‏ مكافئ ‎(ade‏ من حفاز فلز انتقالي بالنسبة إلى المركب ‎(Vo)‏ . يختلف المذيب المستخدم اعتمادا على المادة البادثة وحفاز ‎Sal‏ ‎ve‏ الانتقالي المستخدم؛ لكن لا يكون محدد بصفة خاصة طالما أن المذيب يمكنه إذابة المادة البادئة إلى درجة معينة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب ‎«benzene ¢1,2-dimethoxyethane «1,4-dioxane «tetrahydrofuran «acetonitrile‏ ‎¢<1-methyl-2-pyrrolidone «xylene ¢toluene‏ و ‎-N,N-dimethylformamide‏ لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لاكتمال تفاعل الاقتران؛ وتفضل أن تكون؛ على سبيل ‎(JU ٠‏ درجة ‎pha‏ الغرفة إلى ١٠٠"مئوية.‏ يفضل أن يجرى هذا التفاعل في جو غاز ‎(Jala‏ يفضل أكثر في جو نيتروجين أو ‎argon‏ تكون أمثلة مفضلة على حفاز فلز انتقالي هي معقدات ‎palladium‏ وتكون أمثلة مفضلة أكثر هي معقدات ‎palladium‏ ‏معروفة ‎«dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(ll) ¢palladium(ll) acetate Ji‏ ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium «tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0)‏ ‎Yo‏ (0). إضافة لذلك؛ يفضل أن يضاف اختيارياء على سبيل المثال؛ ‎١‏ إلى 0 مكافئات جزيئية جرامية من مركب ترابطي ‎phosphorus‏ بالنسبة إلى حفاز الفلز الانتقالي المستخدم؛ لتقدم التفاعل بكفاءة. تتضمن أمثلة مفضلة على مركب ترابطي ‎phosphorus‏
Yoty
‎ «tri-tert-butylphosphine «tri-o-tolylphosphine «triphenylphosphine‏ و-01-16(1)-2 ‎.butylphosphino)biphenyl‏ إضافة لذلك؛ قد نحصل على نتيجة مرغوبة في وجود قاعدة. لا تكون القاعدة المستخدمة محددة بصفة خاصة طالما أن القاعدة يمكن أن تستخدم في تفاعل اقتران ‎Silas‏ لهذا التفاعل. يفضل أن يستخدم؛ على سبيل المثال؛ ‎0.١‏ إلى © ‎lle‏ جزيئية © جرامية من القاعدة بالنسبة إلى المركب ‎(V0)‏ تتضمن أملة مفضلة على القاعدة ‎«N,N-dicyclohexylmethylamine «N,N-diisopropylethylamine «triethylamine‏ ‎tetrabutylammonium chloride‏ يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة تطور التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية معروفة. (تحضير مركب ‎))١٠١( amide‏ ‎Ve‏ على الرغم من أن ‎amidation Jeli‏ في "العملية ‎"7-١١‏ يختلف اعتمادا على المادة البادئة؛ لا يكون محدد بصفة خاصة طالما أن التفاعل يتم تحت شروط مماثلة لشروط هذا التفاعل. يمكن أن يجرى التفاعل بواسطة طريقة معروفة موضحة في منشورات عديدة؛ انظرء على سبيل المثال: ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-‏ ‎Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], ٠‏ ‎edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1136-‏ .)1162 يفضل؛ على سبيل المثال؛ ‎(V)‏ يتحول المركب ‎(VY)‏ إلى مركب ‎cacid halide‏ ثم يتفاعل مركب ‎acid halide‏ مع مركب ‎(V1) amine‏ تحت شروط قاعدية؛ انظر؛ ‎ie‏ ‎(Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki- Ye‏ ‎Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II],‏ ‎edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1142-‏ ;)1145 أو ‎Jeli (Y)‏ مركب ‎(VY)‏ مع مركب ‎amine‏ )11( باستخدام عامل تكتيف؛ انظر؛ مثلا: ‎(Yuki Kagaku Jikken no Tebiki (Guide to Organic Chemistry Experiment) (4), Yo‏ ‎Kagaku Dojin, September 1990, 27-52).‏
١٠١٠
في الخطوة ‎)١(‏ المذكورة ‎ode‏ على سبيل المثال» يفضل أن يجرى تفاعل التحويل من مركب ‎(VY)‏ إلى مركب ‎acid halide‏ بتقليب المركب ‎)١١(‏ في مذيب في وجود ‎١‏ ‏إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية من عامل ‎halogenating‏ بالنسبة إلى المركب ‎(VY)‏ يختلف عامل ‎halogenating‏ المستخدم اعتمادا على المادة البادئة؛ لكنه لا يكون محدد بصفة خاصة. ‎٠‏ تتضمن أمثلة مفضلة على عامل ‎halogenating‏ كل من ‎phosphorus «thionyl chloride‏ ‎oxalyl chloride gy «penta chloride‏ . لا يكون المذيب المستخدم محدد بصفة خاصة طالما يمكنه إذابة المادة البادئة إلى درجة معينة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب ‎toluene 5 «chloroform «methylene chloride‏ إضافة لذلك؛ في بعض الحالات؛ يتطور التفاعل بكفاءة بإضافة قاعدة عضوية اختياريا ‎pyridine Jie‏ أى ‎dimethylformamide‏ ‎٠‏ عند ‎١0٠‏ إلى ‎١‏ مكافئ جزيئي بالنسبة إلى المركب ‎(VY)‏ لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز للمنتجات الثانوية غير المرغوبة ويفضل؛ على سبيل المثال؛ التبريد بالثلج إلى ١٠٠”مئوية.‏ يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن أن يراقب تطور التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة بواسطة تحليل كروماتوجرافي مستخدم
‎١‏ بشكل شائع؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور. يفضل أن يجرى تفاعل الاقتران بعد ذلك على سبيل المثال؛ بتقليب مركب ‎acid halide‏ و١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من مركب ‎(V1) amine‏ بالنسبة إلى مركب ‎acid halide‏ في مذيب في وجود ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مكافئ ‎iis‏ من قاعدة بالنسبة إلى مركب ‎.acid halide‏ تختلف القاعدة المستخدمة اعتمادا على المادة البادئة؛ لكن لا تكون محددة بصفة خاصة. ‎٠‏ تتضمن أمثلة مفضلة على القاعدة ‎«N,N-diisopropylethylamine «triethylamine «pyridine‏ ‎<quinoline «lutidine‏ و106ا15000100. لا يكون المذيب المستخدم محدد بصفة خاصة طالما يمكنه إذابة المادة البادئة إلى درجة معينة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب ‎¢tetrahydrofuran «toluene <chloroform «methylene chloride‏ وعصة:10ل-1,4. إضافة إلى ذلك؛ في بعض الحالات؛ قد تستخدم القاعدة كمذيب. بطريقة بديلة؛ يمكن أن ‎Yo‏ يستخدم نظام توزيع طبقتين من محلول مائي قلوي كقاعدة ومذيب ‎halogenated‏ يفضل أن يكون المحلول المائي القلوي؛ على سبيل المثال؛ محلول مائي من ‎sodium hydroxide‏ أو ‎.potassium hydroxide‏ يفضل أن يكون المذيب ‎chalogenated‏ على سبيل ‎(JU‏
١١ ‏أو عصقطاءه:1,2-010010. لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية‎ methylene chloride ‏لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز للمنتجات الثانوية غير المرغوبة ويفضل؛ على سبيل‎ ‏ساعة‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏المثال؛ التبريد بالثلج إلى ١٠٠*مئوية. يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال‎ ‏تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن أن يراقب تطور التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية‎ ‏المنتجات الثانوية غير المرغوبة بواسطة تحليل كروماتوجرافي مستخدم‎ A) ‏معروفة. يمكن‎ ٠ ‏بشكل شائع؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل التبلور.‎ ‏إلى‎ ١و‎ (VY) ‏على سبيل المثال؛ يقلب المركب‎ dle ‏المذكورة‎ (Y) ‏في الخطوة‎ ‏في‎ (V7) ‏بالنسبة إلى المركب‎ )١١( amine ‏مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ © ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من عامل تكثيف بالنسبة إلى‎ ١ ‏مذيب في وجود‎ ‏يختلف عامل التكثيف المستخدم اعتمادا على المادة البادئة؛ لكن لا‎ . (OF) ‏المركب‎ ٠ ‏يكون محدد بصفة خاصة. تتضمن أمثلة مفضلة على عامل تكثيف‎ «1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide ¢1,3-dicyclohexylcarbodiimide «benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluoro phosphonate ‏إضافة‎ .bis(2-0x0-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride «diethylcyanophosphonate ‏إلى ؟ مكافئ جزيئي من‎ ١ ‏قد يضاف‎ (JU ‏بكفاءة؛ على سبيل‎ Je lal! ‏لذلك؛ لتقدم‎ ve ‏يفضل‎ (VY ) ‏بالنسبة إلى المركب‎ N-hydroxybenzotriazole ‏أو‎ N-hydroxysuccinimide ‏أن يجرى هذا التفاعل في وجود مذيب من جهة سهولة التشغيل وفعالية التقليب. يختلف المذيب‎ ‏وعامل التكثيف المستخدم؛ لكن لا يكون‎ dll ‏المستخدم اعتمادا على المادة‎ ‏محدد بصفة خاصة طالما أن المذيب يمكنه إذابة المادة البادئة إلى درجة معينة بدون تثبيط‎ methylene chloride Ji halogenated ‏التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب مذيبات‎ ٠ -N,N-dimethylformamide ‏و‎ tetrahydrofuran ‏ومذيبات قطبية مثل‎ 1,2-dichloroethane s ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز للمنتجات الثانوية‎ ‏غير المرغوبة ويفضل أن تكون؛ على سبيل المثال؛ تبريد بالثلج إلى ١٠٠”مئوية. يفضل أن‎ ‏ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن أن يراقب تطور‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏يكتمل هذا التفاعل خلال‎ ‏التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة‎ vo ‏بواسطة تقنية كروماتوجرافية مستخدمة بشكل شائع؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين في الفن؛ مثل‎ ‏التبلور.‎ ‎'
١١ ))٠١( amine ‏(تحضير مركب‎ ‏متاح تجاريا أو يمكن تحضيره بواسطة طريقة معروفة للماهرين‎ (V1) amine ‏يكون مركب‎ (Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5421 Mia ‏في الفن (انظر؛‎ (VY) ‏(تحضير المركب‎
SV) ‏طبقا إلى "العملية‎ (0) aldehyde ‏من مركب‎ )١( (VF) ‏يمكن تحضير المركب‎ ° "؛-١١ ‏طبقا إلى "العملية‎ (VE) ‏إلى مركب‎ (0) aldehyde ‏بواسطة تحويل مركب‎ (Y) ‏أو‎ ‎SOV ‏طبقا إلى "العملية‎ (VY) ‏ثم إلى المركب‎ (ester ‏(هناء يرمز 1,112 إلى مجموعة‎ (OY) ‏إلى المركب‎ (0) aldehyde ‏(تحويل مركب‎ ‏في‎ cinnamate ester ‏إلى مركب‎ (©) aldehyde ‏يتحول مركب‎ "٠-١١ ‏في "العملية‎ ‏في الخطوة‎ carboxylic acid ‏إلى مجموعة‎ ester ‏الخطوة الأولى؛ ثم تتحلل مائيا مجموعة‎ ٠ ‏وعوامل كاشفة‎ (©) aldehyde ‏من مركب‎ cinnamate ester ‏الثانية. يمكن تحضير مركب‎ ‏عديدة بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن (انظر؛ مثلا؛‎ Horner-Emmons ‏على سبيل المثال؛ يمكن‎ .)17.5.. Wadsworth Jr., Organic Reactions, 1997, 25, 73 ١ ‏ويفضل‎ (©) aldehyde ‏بإنتاجية عالية باستخدام مركب‎ cinnamate ester ‏تحضير مركب‎ ‏إلى ؟ مكافئ جزيئي من عامل كاشف 110018505 و إلى © مكافئات جزيئية جرامية‎ ٠٠
Horner-Emmons ‏يمكن تحضير عامل كاشف‎ .(©) aldehyde ‏من قاعدة بالنسبة إلى مركب‎ ‏بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن. على سبيل المثال؛ يمكن تحضير عامل كاشف‎ ‏متاح تجاريا‎ trialkyl ~~ phosphonoacetate ‏لأجل‎ alkylation ‏بواسطة‎ Horner-Emmons
Arbuzov ‏أو بواسطة تفاعل‎ «(Synthetic Communication, 1991, 22, 2391 ‏(انظر » مثلاء‎
Chemical «3 ‏(انظن‎ alkyl phosphite ‏باستخدام‎ alpha-halogeno-acetic acid ‏من مشتق‎ ٠ ‏باستخذام‎ Becker ‏أو بواسطة تفاعل‎ (Review, 1981, 81, 415 ‏انظرء مثلا:‎ cmetal phosphonite
Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1180. «1-methyl-2-pyrrolidone Jie ‏تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب المستخدم مذيبات قطبية‎ «tetrahydrofuran Ji ether ‏مذيبات‎ ¢dimethylsulfoxide 5 <N,N-dimethylformamide Yo «toluene «benzene J—ie ‏مذيبات غير قطبية‎ ¢1,2-dimethoxyethane s «1,4-dioxane ‏ماء؛ وخلطات مذيب من ذلك.‎ ¢methanol 5 ethanol ‏مقل‎ alcohol ‏مذيبات‎ ¢xylene
YotY
١١ ‏تختلف القاعدة المستخدمة اعتمادا على المادة البادئة والمذيب؛ وتتضمن أمثلة مفضلة‎ carbonates ¢lithium hydroxide 5 sodium hydroxide ‏فلز قلوي مثل‎ hydroxides ‏عليها‎ ‎sodium methoxide ‏مثل‎ alcohols ‏أملاح فلز قلوي من‎ tsodium carbonate ‏فلز قلوي مثل‎ «pyridine «triethylamine ‏قواعد عضوية مقتل‎ ¢potassium tert-butoxide ‏و‎ ‎tlithium diisobutylamide ‏و‎ butyl lithium J ‏فلزات عضوية‎ ¢diazabicyclononene s © ‏مثل‎ ammonium ‏وأملاح فلز قلوي‎ sodium hydride ‏قلوي مقل‎ 3-1 hydrides ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لاكتمال التفاعل بدون تشكيل معزز‎ sodium amide ‏إلى ١٠٠”مئوية. يكتمل‎ 7/8- (JU ‏للمنتجات الثانوية غير المرغوبة ويفضل؛ على سبيل‎ ‏ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن أن يراقب تطور‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏هذا التفاعل خلال‎ ‏التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية معروفة. يمكن إزالة المنتجات الثانوية غير المرغوبة‎ ٠ ‏بواسطة تقنية كروماتوجرافية مستخدمة بشكل شائع؛ استخلاص؛ و/أو تقنية معروفة للماهرين‎ ‏باستخدام مركب‎ )١7( ‏في الفن؛ مثل التبلور. في تفاعل التحلل المائي إلى المركب‎ ‏حماية معروفة للماهرين في الفن؛‎ A) ‏كمادة بادئة؛ يمكن استخدام طريقة‎ cinnamate ester
De ‏انظرء‎ ‎T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., Vo 1981, 154-186. (VY) ‏(تحويل المركب )18( المركب‎ ‏بواسطة اقتران المركب )£ 1( كمادة بادئة مع‎ (VY) ‏يمكن تحضير المركب‎ ‏بمعنى» يمكن إجراء تفاعل الاقتران في‎ ."©-١١ ‏المقابل طبقا إلى "العملية‎ alkene ‏مركب‎ ‏بواسطة طريقة معروفة للماهرين في الفن. على سبيل المثال» يفضل تفاعل‎ "2-١١ ‏"لعملية‎ ٠ ‏(انظرء‎ Suzuki ‏تفاعل‎ (R.F. Heck, Org. Reactions, 1982, 27, 345 ‏(انظر » مثلاء‎ Heck ‏مثلا؛‎ « dail) Stille ‏وتفاعل اقتران‎ (A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457 is .(J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508 triflate ‏أو‎ halogenated ‏على سبيل المثال» يجرى تفاعل اقتران مركب‎ (Heck Jeli ‏في‎ ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية بالنسبة إلى المركب‎ ١ ‏يفضل عند؛‎ alkene ‏مع مركب‎ )14( Yo ‏مكافئ جزيئي من حفاز فلز انتقالي بالنسبة إلى المركب‎ ٠7 ‏إلى‎ ee) ‏في وجود‎ (16) ‏يفضل أن يجرى هذا التفاعل في وجود مذيب من جهة سهولة التشغيل وفعالية التقليب.‎ .)1( ‏الل‎
١٠6 ‏يختلف المذيب المستخدم اعتمادا على المادة البادئة وحفاز الفلز الانتقالي المستخدم؛ لكن لا‎ ‏يكون محدد بصفة خاصة طالما أن المذيب يمكنه إذابة المادة البادئة إلى درجة معينة بدون‎ 1,4- «tetrahydrofuran «acetonitrile ‏تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب‎ «xylene «toluene «benzene ¢1,2-dimethoxyethane «dioxane ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل‎ -N,N-dimethylformamide 5 <1-methyl-2-pyrrolidone ~~ © ‏درجة حرارة الغرفة إلى ض‎ (JU ‏كافية لاكتمال تفاعل الاقتران» ويفضل أن تكون؛ على سبيل‎ ‏يفضل أن يجرى هذا التفاعل في جو غاز خامل؛ يفضل أكثر في جو نيتروجين‎ .ةيوئم"٠٠٠‎ palladium ‏يفضل أن يكون حفاز الفلز الانتقالي هو معقد‎ (JU) ‏أو 808:. على سبيل‎ dichlorobis- «palladium(ll) acetate ‏معروف مقل‎ palladium ‏يفضل أكثر معقد‎ ‏أو‎ «tetrakis (triphenyl phosphine) palladium(0) «(triphenylphosphine) palladium(Il) ٠ ‏بكفاءة؛ قد‎ Je lal) ‏إضافة لذلك؛ لكي يتقدم‎ tris(dibenzylideneacetone) dipalladium(0) ‏تتضمن أمثلة مفضلة على مركب ترابطي‎ phosphorus ‏يضاف اختياريا المركب الترابطي‎ «tri-o-tolylphosphine «triphenylphosphine ‏4ل من‎ phosphorus ‏إضافة لذلك؛ قد نحصل‎ -2-(di-tert-butylphosphino)bipheny! ‏و‎ «tri-tert-butylphosphine ‏على نتيجة مرغوبة في وجود قاعدة. لا تكون القاعدة المستخدمة محددة بصفة خاصة طالما‎ Vo ‏أن القاعدة يمكن استخدامها في تفاعل اقتران مماثل لهذا التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على‎ «N,N-dicyclohexylmethylamine «N,N-diisopropylethylamine triethylamine ‏القاعدة‎ ‏ساعة‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال‎ -tetrabutylammonium chloride s ‏تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة تطور التفاعل بواسطة تقنية كروماتوجرافية معروفة.‎ ‏أو‎ halogenated ‏يجرى تفاعل اقتران مركب‎ (JU ‏على سبيل‎ Suzuki ‏في تفاعل‎ Y. ‏إلى © مكافئات‎ ١ ‏عند‎ boronate ester ‏أو مركب‎ boronic acid ‏مع مركب‎ )٠١( triflate ‏مكافئات جزيئية جرامية‎ ١.5 ‏إلى‎ 0.0٠ ‏جزيئية جرامية بالنسبة إلى المركب )16( في وجود‎ ‏يفضل أن يجرى هذا التفاعل في وجود مذيب‎ .)١6( ‏من حفاز فلز انتقالي بالنسبة إلى المركب‎ ‏من جهة سهولة التشغيل وفعالية التقليب. يختلف المذيب المستخدم اعتمادا على المادة البادئة‎ ‏وحفاز الفلز الانتقالي المستخدم؛ لكنه لا يكون محدد بصفة خاصة طالما أن المذيب يمكنه‎ Ye ‏إذابة المادة البادئة إلى درجة معينة بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة على المذيب‎ «benzene ¢1,2-dimethoxyethane «1,4-dioxane «tetrahydrofuran «acetonitrile
Yo¢y
١١٠ ‏ماء؛ وخلطات‎ «N,N-dimethylformamide «1-methyl-2-pyrrolidone «xylene «toluene ‏مذيب من ذلك. لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لاكتمال تفاعل الاقتران ويفضل؛ أن‎ ‏درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠*مئوية. يفضل أن يجرى التفاعل في جو‎ (Jill ‏تكون على سبيل‎ ‏على سبيل المثال ؛ يفضل أن يكون‎ argon ‏غاز خامل؛ يفضل أكثر في جو نيتروجين أو‎
Jie ‏معروف‎ palladium ‏معروف»؛ يفضل أكثر معقد‎ palladium ‏حفاز فلز الانتقال هو معقد‎ oe tetrakis «dichlorobis (triphenyl phosphine)-palladium (II) «palladium (I) acetate tris (dibenzylidene acetone) dipalladium(0) ‏أو‎ «(triphenyl phosphine) palladium (0) -phosphorus ‏قد يضاف اختياريا مركب ترابطي‎ ae Li ‏إضافة لذلك؛ لكي يتقدم التفاعل‎ تتضمن أمتلة مفضسلة على مركب ترابطسي ‎phosphorus‏ tri-tert- ‏و‎ «tricyclohexylphosphine «tri-o-tolylphosphine «triphenylphosphine ‏كل من‎ ٠ ‏عصنطم71005:. إضافة لذلك؛ لكي يتطور التفاعل بكفاءة؛ يمكن أن يضاف اختياريا ملح‎ ‏أو‎ tetrabutylammonium chloride ‏يفضلء على سبيل المثال‎ quaternary ammonium ‏إضافة لذاك؛ قد نحصل على نتيجة مرغوبة في وجود‎ tetrabutylammonium bromide ‏قاعدة. تختلف القاعدة اعتمادا على المادة البادئة والمذيب المستخدم؛ لكن لا تكون محددة‎ «barium hydroxide «sodium hydroxide ‏بصفة خاصة. تتضمن أمثلة مفضلة على القاعدة‎ Vo «potassium carbonate «sodium carbonate «cesium fluoride «potassium fluoride
Vi ‏إلى‎ ١ ‏يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال‎ -potassium phosphate ‏و‎ «cesium carbonate ‏كروماتوجرافية‎ A ‏ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة تقدم التفاعل بواسطة‎ ‏معروفة.‎ triflate 5) halogenated ‏يقلب مركب‎ (JUAN ‏على سبيل‎ Stille ‏في تفاعل اقتران‎ Y. (V€) ‏بالنسبة إلى المركب‎ trialkyltin ‏مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ ٠١ ‏إلى‎ ١و‎ (16) ‏مكافئ جزيئي من حفاز الفلز الانتقالي بالنسبة‎ ١.7 ‏إلى‎ 0.0٠ ‏في مذيب في وجود‎ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏قد يستخدم اختياريا‎ (Jha ‏لكي يتقدم التفاعل بكفاءة؛ على سبيل‎ .)١6( ‏إلى المركب‎ ‏بالنسبة إلى المركب‎ Lithium chloride ‏(000:)0ه» و/أى‎ halide ‏مكافئات جزيئية جرامية من‎ ©
N,N- «xylene «toluene ‏تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب المستخدم في هذا التفاعل‎ . (V¢) vo «1-methyl-2-pyrrolidone «N,N-dimethylacetoamide «dimethylformamide ‏لابد أن تكون درجة حرارة التفاعل كافية لاكتمال تفاعل الاقتران»‎ dimethylsulfoxide 5 احا
١٠١ ‏درجة حرارة الغرفة إلى ١٠٠*مئوية. يكون حفاز الفلز‎ (JU ‏وتفضل أن تكون» على سبيل‎ ‏معروف‎ palladium ‏يفضل؛ على سبيل المثال؛ معقد‎ palladium ‏الانتقالي المستخدم هو معقد‎ tetrakis «dichlorobis (triphenyl phosphine) palladium (II) «palladium (II) acetate Jie tris (dibenzylidene acetone) dipalladium ‏أو‎ «(triphenyl phosphine) palladium (0) 0 tetrakis(triphenyl phosphine) palladium(0) ‏(0)؛ ويفضل أكثر‎ © ‏يفضل أن يجرى هذا التفاعل في جو غاز‎ -tris(dibenzylideneacetone) dipalladium(0) ‏إلى‎ ١ ‏يفضل أن يكتمل هذا التفاعل خلال‎ argon ‏خامل؛ يفضل أكثر في جو نيتروجين أو‎ ‏ساعة تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن أن يراقب تطور التفاعل بواسطة تقنية‎ YE ‏كروماتوجرافية معروفة.‎ (V8) ‏(تحويل المركب )2( إلى المركب‎ ٠ ‏إلى "العملية ١١-؛" بإخضاع المركب )0( كمادة بادئة‎ Wh )١4( ‏يمكن تحضير المركب‎
Organic ‏(انظرء؛ على سبيل المثال‎ Horner-Emmons ‏إلى تفاعل‎ phosphoacetate halide 4 -(Letter, 2000, 2, 1975 (19) ‏إلى المركب‎ (V6) ‏(تحويل المركب‎ ‏كمادة‎ )١4( ‏باستخدام المركب‎ "1-١١ ‏طبقا إلى "العملية‎ (V0) ‏يمكن تحضير المركب‎ Yo ‏المستخدم متماثلين كما في "العملية‎ amine ‏وتحضير مركب‎ "1-١١ ‏بادئة. تكون "العملية‎ ‏المذكورة مسبقا.‎ "Y=
ا [الصيغة 23] ‎Je 2a‏ ‎eT toe 5 27 3‏ ‎ol ie‏ ل ‎Z‏ ا ا حك يهبسسب 0 .ء 2 لخ ل ِ 3 1 ل 3- = م ‎Es‏ الل ‎x a.‏ ‎N -‏ << ‎a =z Zc‏ ‎E ©‏ ل ‎fe, ®‏ 1227 لج ‎a \ 3 < x‏ - ‎Ye «‏ = 2 ليخ * (حيث ب يرمز إلى رابطة فردية أو رابطة مزدوجة؛ ‎(RS 22 21 (Ar2‏ فل ‎p‏ و مال رع هي نفسها كالمحددة أعلاه؛ 112 يرمز إلى ذرة ‎chlorine 3,3 (Jie halogen‏ أو ‎bromine‏ أو مجموعة ‎Jie sulfonate ester‏ مجموعة ‎mesyl‏ أو ‎stosyl‏ 1.13 يرمز إلى مجموعة ‎Jie phosphonic acid ester ٠‏ مجموعة ‎¢diethyl phosphonyl‏ 1.14 و1115 كل منهم يرمز إلى ‎hydroxy 4c jana‏ مجموعة ‎hydroxy‏ لها ‎de gens‏ حماية ‎«(protecting group)‏ مجموعة ‎camino‏ أو مجموعة ‎amino‏ لها مجموعة حماية؛ و73 يرمز إلى مجموعة ‎Jie ester‏ مجموعة ‎methyl ester‏ أو ‎ethyl ester‏ مجموعة ‎(carboxylic acid‏ . ‎Yot¢Y‏
لا "المثال المرجعي ‎"١‏ سالف ‎SAN‏ هو طريقة تمثيلية لتحضير المركب ‎)١(‏ بواسطة تحضير المركب ‎(VA)‏ من مركب ‎aldehyde‏ )©( وعامل كاشف ‎(VV) Horner-Emmons‏ وفقا إلى "عملية ‎"١-١١‏ إجراء ‎amidation‏ المركب ‎(VA)‏ في ‎Adee”‏ ١١-7"؛‏ لتشكيل حلقة ‎lactam‏ ‏وفقا إلى "عملية ‎"3-١١‏ وأخيرا لتشكيل ‎dala‏ ثانية في "عملية 7١١-؛".‏ © (تحضير مركب ‎))١(‏ ‏يمكن تحضير المركب ‎)١(‏ من مركب ‎(Y)) lactam‏ وفقا إلى "عملية ١١-؛".‏ في "عملية ‎"4-٠‏ يتبع تفاعل إزالة حماية ‎(deprotection)‏ لمجموعة ‎alcohol‏ أو مجموعة 200106 من ‎L155 4‏ للمركب ‎(YV)‏ بواسطة تفاعل إغلاق حلقة. يمكن أن يجرى تفاعل إزالة الحماية بواسطة طريقة ‎Ane‏ في منشورات متعددة؛ انظر مثلا: ‎(T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., ٠١‏ .)1981 مع ذلك يتغير تفاعل إغلاق الحلقة بناءا على المادة البادئة؛ لا يفرض تحديد معين عليه طالما يجرى التفاعل شروط مشابهة لهذه الشروط في هذا التفاعل. يمكن أن يجرى التفاعل بواسطة طريقة معروفة لهؤلاء المهرة في الفن. ‎lia‏ يفضل أن يجرى تفاعل ‎Ble)‏ الحلقة بواسطة ‎)١‏ ‎vo‏ تشكيل ‎cyclic ether‏ من ‎«diol‏ انظر مثلا: ‎(Journal of Fluorine Chemistry, 1997, 2, 119; Scientia Pharmaceutica, 1996, 64, 3);‏ أو ‎(Y‏ تشكيل ‎cyclic amine‏ من ‎:aminoalcohol‏ ‎(Petrochemia, 1990, 30, 56; International Publication No.
WO003/076386;‏ ‎Tetrahedron Letters, 1982, 23, 229).‏ ‎“٠‏ بصورةٍ مفضلة ‎iT‏ ¢ مثلاء يمكن الحصول على مركب ‎(V)‏ ذو ناتج عالي بواسطة تسخين مركب مزال حمايته في وجود من ‎١-١‏ إلى ‎٠١‏ مكافئات جزيئية جرامية (فيما يتعلق بالمركب) من حمض عضوي مثل ‎p-toluenesulfonic acid‏ أو ‎camphorsulfonic acid‏ أو حمض غير عضوي ‎sulfuric acid Jia‏ أو ‎hydrochloric acid‏ في وجود أو غياب مذيب؛ أو تسخين مركب مزال حمايته في وجود من ‎١0٠‏ إلى ‎١‏ مكافئات جزيئية جرامية ‎Las)‏ يتعلق بالمركب) ‎Yo‏ من فلز عضوي مثل ‎tetrakistriphenylphosphine palladium‏ أو ‎tristriphenylphosphine‏ ‎ruthenium‏ يتغير المذيب المستخدم في هذه العملية بناءا على المادة البادئة والعامل الكاشف ‎pL ull‏ + لكن لا يحدد بمصسسورة دقيقة طالما المذيب ‎Yot¢v‏
١٠ يمكنه إذابة المادة البادئة إلى مدى معين دون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب ‎«1,2-dimethoxy ethane «1,4-dioxane «chloroform ¢methylene chloride‏ ‎«ethanol «dimetyl formamide «tetrahydrofuran «toluene «dimethyl sulfoxide‏ 801 ماء؛ وخلطات لمذيب من ذلك. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة ‎٠‏ الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ مثلاء مبردة كالثلج إلى ١٠٠”مئوية.‏ يكتمل هذا التفاعل في١‏ إلى ‎YE‏ ساعة؛ تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموماء و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن» مثل التبلور. (YY) lactam ‏(تحضير مركب‎ ٠ ‏كمادة بادئة‎ )٠١( cinnamide ‏باستخدام مركب‎ )7١( lactam ‏يمكن تحضير مركب‎ lee ‏مع إزالة متزامنة بخصوص 112 وفقا إلى‎ )٠١( cinnamide ‏وبواسطة تدوير مركب‎ ‏ذو ناتج عالي‎ (YY) ‏مرغوب‎ lactam ‏يعني؛ مثلاء يمكن الحصول على مركب‎ ."-١٠ ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة فيما يتعلق‎ ١ ‏بواسطة من‎ )٠١( ‏بمعالجة مركب‎ ‏يفضل أن يجرى هذا التفاعل في وجود مذيب من وجهة نظر سهولة التشغيل‎ .)٠١( ‏بالمركب‎ ١٠ ‏وفعالية التقليب. يتغير المذيب المستخدم بناءا على المادة البادئة والقاعدة المستخدمة؛ لكنه لا‎ ‏يحدد بصورة دقيقة طالما المذيب يمكنه إذابة المادة البادثة إلى مدى معين دون‎ «1-methyl-2-pyrrolidone ‏تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب مذيبات قطبية مثل‎ «tetrahydrofuran ‏مقل‎ ether ‏مذيبات‎ ¢tdimethylsulfoxide ‏و‎ «N,N-dimethylformamide «toluene «benzene Je ‏مذيبات غير قطبية‎ ¢1,2-dimethoxyethane s <1,4-dioxane ٠ ‏ماء؛ وخلطات لمذيب من ذلك. تتغير‎ émethanol 5 ethanol Jie ‏مذيبات كحولية‎ txylene ‏القاعدة المستخدمة بناءا على المادة البادئة والمذيب؛ وتتضمن أمثلة مفضلة من تلك القاعدة‎ ‏فلز قلوي‎ carbonates ¢lithium hydroxide 5 sodium hydroxide Jie ‏قلوي‎ 38 hydroxides potassium ‏و‎ sodium methoxide Jie ‏أملاح فلز قلوي لكحوليات‎ ¢sodium carbonate (Jie tdiazabicyclononene «pyridine «triethylamine ‏قوا عد عضوية مقثل‎ ¢tert-butoxide Yo
Jie ‏فلز قلوي‎ hydrides ¢lithium diisobutylamide 5 butyl lithium ‏فلزات عضوية مثل‎ ‎¢sodium hydride‏ وأملاح ‎ammonium‏ فلز قلوي مفسل ‎Yo¢y‏
٠٠ ‏«ه8. يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل‎ amide ‏إلى ١٠٠*مئوية. يكتمل‎ VAS lie ‏بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛‎ ‏ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل‎ Jeli ‏هذا التفاعل في١ إلى ؛ ساعة؛ تحت شروط‎ ‏بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة‎ ‏بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموماء؛ الاستخلاص و/أو تكنولوجيا معروفة‎ © ‏التبلور.‎ Jia ‏لهؤلاء المهرة في الفن؛‎ ))٠١( cinnamide ‏(تحضير مركب‎ -١1١ ‏وفقا إلى "عملية‎ amidation ‏بواسطة تفاعل‎ )٠١( cinnamide ‏يمكن تحضير مركب‎ amine ‏إلى © مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ ١ ‏و؛ مثلاء من‎ (VA) ‏باستخدام مركب‎ "٠ ‏بناءا على المادة البادئة؛‎ amidation ‏يتعلق بالمركب (18). مع ذلك يتغير تفاعل‎ Led )١9( ٠ ‏لا يفرض تحديد معين عليه طالما يجرى التفاعل تحت شروط مشابهة لهذه الشروط في هذا‎ ‏التفاعل. يمكن إجراء التفاعل بواسطة طريقة معروفة مبينة في منشورات متعددة؛ انظر؛ مثلا:‎ (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-
Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1136- Yo 1162). acid halide ‏وبعدئذ يتفاعل‎ cacid halide ‏إلى‎ (VA) ‏يحول مركب‎ )١ Die ‏بصورة مفضلة؛‎
Dla ‏تحت شروط قاعدية؛ انظر؛‎ (14) amine ‏مع مركب‎ (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 14, Yuki-
Kagobutsu no Gosei to Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compound) [II], ٠ edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, 1142- 1145); ‏باستخدام عامل تكثيف؛ انظر مثلا:‎ (19) amine ‏مع مركب‎ (VA) ‏يتفاعل مركب‎ (Y ‏أو‎ ‎(Yuki Kagaku Jikken no Tebiki (Guide to Organic Chemistry Experiment) (4),
Kagaku Dojin, September 1990, 27-52). Yo halide ‏إلى‎ (VA) ‏تحويل مركب‎ Je ld ‏سالفة الذكرء مثلاء يفضل أن يجرى‎ )١ ‏في الخطوة‎ ‏مكافئات جزيئية جرامية‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏في مذيب في وجود من‎ (VA) ‏حمض بواسطة تقليب مركب‎
Yoty
١١١ ‏المستخدم‎ halogenating ‏يتغير عامل‎ . (VA) ‏فيما يتعلق بالمركب‎ halogenating ‏من عامل‎ halogenating ‏مفضلة من عامل‎ dT ‏بناءا على المادة البادئة؛ لكنه لا يحدد بصورة دقيقة. إن‎ ‏لايحدد بصورةٌ‎ .oxalyl chloride 5 «phosphorus pentachloride «thionyl chloride ‏تتضمن‎ ‏طالما المذيب يمكتكه إذابسة‎ padi alld WMA gd, ‏المادة البادثة إلى مدى معين بدون تثبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب‎ ‏وعدعداه. بالإضافة إلى ذلك؛ في بعض الحالات؛‎ «chloroform «methylene chloride dimethylformamide sl pyridine Jie ‏يسير التفاعل بفعالية بإضافة قاعدة عضوية اختياريا‎ ‏يجب أن تكون درجة‎ (VA) ‏يتعلق بالمركب‎ Led ‏مكافئات جزيئية جرامية‎ ١ ‏إلى‎ ١0٠ ‏عند من‎ ‏حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير‎ ‏ساعة؛‎ YE ‏مئوية. يكتمل هذا التفاعل في١ إلى‎ ٠٠ ‏مبردة كالتلج إلى‎ Die ‏مرغوبة ويفضل؛‎ ٠ ‏تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي‎ ‏معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي‎ ‏مستخدمة عموماء و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور.‎ ‏حمض بصورة مفضلة‎ halide ‏يجرى تفاعل الاقتران المنجز بالتعاقب؛ مثلاء بواسطة تقليب‎ ‏فيما يتعلق ب‎ )19( amine ‏إلى 0 مكافئات جزيئية جرامية من مركب‎ ١ ‏ومن‎ 5 ‏مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏حمض في مذيب في وجود من‎ 56
Leah ‏تتغير القاعدة المستخدمة بناءا على المادة البادثة؛‎ .86000 halide ‏فيما يتعلق ب‎ «triethylamine «pyridine ‏لا تحدد بصورة دقيقة؛ وتتضمن أملة مفضلة من تنك‎ ‏لا يحدد بصورة دقيقة‎ -isoquinoline 3 «quinoline «lutidine «N,N-diisopropylethylamine ‏يمكنه إذابة المادة البادثة إلى مدى معين بدون تثبيط‎ Lalla ‏المذيب المستخدم‎ ٠ ‘toluene ¢chloroform «methylene chloride ‏التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب‎ ‏علاوة على ذلك؛ في بعض الحالات؛ يمكن استخدام قاعدة‎ .1,4-dioxane 5 stetrahydrofuran ‏كمذيب. بطريقة بديلة؛ يمكن استخدام نظام توزيع طبقتين من محلول مائي قلوي كقاعدة ومذيب‎ sodium ‏من‎ Ale ‏تتضمن أمثلة مفضلة للمحلول المائي القلوي محاليل‎ halogenated ‏تتضمن‎ halogenated ‏إن أمثلة مفضلة للمذيب‎ potassium hydroxide 5 hydroxide Yo ‏يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة‎ -1,2-dichloroethane s methylene chloride
Mia ‏الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛‎
Yo¢y
‏ساعة؛ تحت‎ YE ‏إلى‎ ١ ‏إلى ١٠٠*مثوية. يكتمل هذا التفاعل بصورة مفضلة في‎ RBIS ‏مبردة‎ ‏شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي‎ ‏معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي‎ ‏مستخدمة عموما و/أو تكنولوجيا معروفة لههؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور.‎
° في الخطوة ؟) سالفة الذكرء ‎Dla‏ مركب ‎(VA)‏ ومن ‎١‏ إلى © مكافئات جزيئية جرامية من مركب ‎amine‏ )19( فيما يتعلق بالمركب ‎(VA)‏ يقلب في مذيب في وجود من ‎١‏ إلى * مكافئات جزيئية جرامية من عامل تكثيف ‎Lad‏ يتعلق بالمركب (18). يتغير عامل التكثيف المستخدم بناءا على المادة البادئة؛ لكنه لا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن أمثلة مفضلة لعامل التكثيف ‎l-ethyl-3-(3'-dimethyl amino propyl) «I,3-dicyclohexyl carbodiimide‏ benzotriazol-1-yloxytris (dimethyl amino) phosphonium hexafluoro «carbodiimide ٠ bis(2-oxo0-3-oxazolidinyl)phosphinic ‏و‎ «diethylcyanophosphonate «phosphonate ‏إلى‎ ١ ‏لكي يسير التفاعل بفاعلية. مثلاء يجوز أن يضاف من‎ edly ‏بالإضافة إلى‎ chloride
" مكافئات جزيئية جرامية من ‎N-hydroxysuccinimide‏ أو ‎N-hydroxybenzotriazole‏ فيما يتعلق بالمركب ‎(VA)‏ . يجرى بصورة مفضلة هذا التفاعل في وجود مذيب من وجهة نظر ‎Ugg Vo‏ التشغيل وفعالية التقليب. يتغير المذيب المستخدم بناءا على المادة البادئة وعامل التكثيف المستخدم؛ لكنه لا يحدد بصورة دقيقة طالما المذيب يمكنه إذابة المادة البادثة إلى مدى معين بدون تثتبيط التفاعل. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب مذيبات ‎halogenated‏ ‏مل ‎,2-dichloroethane 5 methylene chloride‏ 1 ومذيبات قطبية مثل ‎tetrahydrofuran‏ ‎-N,N-dimethylformamide‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية © ا لاكتمال التفاعل بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛ مثلاء مبردة كالثلج إلى ‎Lage)‏ يكتمل هذا التفاعل في١‏ إلى ؛ ساعة؛ تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموماء و/أو تكنولوجيا معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ ‎Jia‏ التبلور. ‎٠‏ (تحضير مركب ‎amine‏ )11(( مركب ‎amine‏ )19( متوافر تجاريا أو يمكن تحضيره بواسطة طرق معروفة لهؤلاء المهرة في الفن. عندما لا يكون مركب ‎amine‏ )19( متوافر تجاريا؛ يمكن تحضير المركب؛ ‎Ole‏
١١ aminohydroxylating ‏وبعدئذ‎ vinyl ‏المقابلة إلى مجموعة‎ aldehyde ‏بتحويل مجموعة‎ : ‏انظر مثلا:‎ vinyl ‏مجموعة‎ ‎(Journal of the American Chemical Society, 2001, 123, 1862). (OA) ‏(تحضير مركب‎ ° في "عملية ‎١-١١‏ تفاعل تكثيف مركب ‎aldehyde‏ (*) وعامل كاشضف ‎(VV) Horner-Emmons‏ لتخليق مركب ‎cinnamate ester‏ يتبع بإزالة حماية مجموعة ‎ester‏ ‏إلى ‎carboxylic acid‏ يعني أنه يمكن أن يجرى تفاعل ‎Horner-Emmons‏ باستخدام مركب ‎aldehyde‏ )©( كمادة بادئة بواسطة طريقة معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ انظر مثلا: (Jikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [1], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., ٠
June 1992, 57-85). بصورة مفضلة؛ يمكن الحصول على مركب ‎cinnamate ester‏ مرغوب بواسطة تفاعل مركب ‎aldehyde‏ )©( مع من ‎١‏ إلى ٠ه‏ مكافئفات جزيئية جرامية من عامل كاشف ‎Lash (VV) Horner-Emmons‏ يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ )©( في وجود من ‎١‏ إلى ‎#٠‏ ‎٠‏ مكافئات جزيئية جرامية من قاعدة فيما يتعلق بمركب ‎aldehyde‏ (*). يتغير المذيب المستخدم بناءا على المادة البادئة والعامل الكاشف المستخدم؛ لكنه لا يحدد بصورة دقيقة. تتضمن أمثلة مفضلة للمذيب مذيبات قطبية مثل ‎«1-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎tdimethylsulfoxide s «N,N-dimethylformamide‏ مذيبات ‎«tetrahydrofuran J—is ether‏ ‎¢1,2-dimethoxyethane 5 «1,4-dioxane‏ مذيبات غير قطبية مقل ‎«toluene <benzene‏ ‎xylene ys Yo‏ مذيبات كحولية مثل ‎methanol s ethanol‏ ماء؛ وخلطات لمذيب من ذلك. تتغير القاعدة المستخدمة بناءا على المادة البادئة والمذيب؛ وتتضمن أمثلة مفضلة من تلك القاعدة ‎hydroxides‏ فلز قلوي مثل ‎carbonates ¢lithium hydroxide 5 sodium hydroxide‏ فلز قلوي مثل ‎¢sodium carbonate‏ أملاح فلز قلوي لكحوليات مثل ‎sodium methoxide‏ و ‎potassium‏ ‎cls tert-butoxide‏ 2 عضوية ‎tdiazabicyclononene 5 «pyridine «triethylamine (is‏ ‎Yo‏ فلزات عضوية مثل ‎hydrides ¢lithium diisobutylamide 5 butyl lithium‏ فلز قلوي مثل ‎¢sodium hydride‏ أملاح ‎ammonium‏ فلز قلوي مقفسل ‎sodium amide‏ يجب أن تكون درجة حرارة التفاعل هي درجة الحرارة الكافية لاكتمال التفاعل
١١ ‏إلى ١٠٠”مئوية. يكتمل‎ VA= Sie ‏بدون تعزيز تشكيل منتجات ثانوية غير مرغوبة ويفضل؛‎ ‏هذا التفاعل في١ إلى ؛؟ ساعة؛ تحت شروط تفاعل ملائمة؛ ويمكن مراقبة سير التفاعل‎ ‏بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي معروفة. يمكن إزالة منتجات ثانوية غير مرغوبة‎ ‏بواسطة تكنولوجيا تحليل كروماتوجرافي مستخدمة عموماء الاستخلاص و/أو تكنولوجيا معروفة‎
‎٠‏ لههؤلاء المهرة في الفن؛ مثل التبلور. في تفاعل التحلل بالماء إلى مركب ‎(VA)‏ باستخدام مركب ‎cinnamate ester‏ كمادة بادئة؛ يمكن استخدام طريقة إزالة حماية معروفة لهؤلاء المهرة في الفنء انظر؛ ‎Dla‏
‎(T.W.
Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981, 154-186).
‎٠‏ مثلاء يمكن الحصول على مركب ‎)١ A)‏ ذو ناتج عالي؛ مثلاء بمعالجة مركب ‎cinnamate ester‏ في مذيب كحولي مثل ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ في وجود من ‎١‏ إلى ‎٠‏ مكافئات جزيئية جرامية من ‎hydroxide‏ فلز قلوي ‎sodium hydroxide J‏ أو ‎potassium hydroxide‏ فيما يتعلق بمركب ‎-cinnamate ester‏ (تحضير مركب ‎(VV)‏
‎٠‏ المركب ‎(VV)‏ متوافر تجاريا. عندما لا يكون المركب ‎(VV)‏ متوافر ‎lad‏ يمكن تحضير المركب ‎(VY)‏ بواسطة طريقة معروفة لهؤلاء المهرة في الفن. ‎lia‏ يمكن تحضير مركب ‎(VY)‏ ‎trialkyl phosphonoacetate alkylation‏ المتوافر تجارياء انظر مثلا:
‎(Synthetic Communication, 1991, 22, 2391), ‏باستخدام‎ alpha-halogeno-acetic acid ‏لمشتق‎ Arbuzov ‏أو بواسطة تفاعل‎
‎alkyl phosphite ٠٠‏ انظر مثلا: )415 ,81 ,1981 ‎(Chemical Review,‏ أو بواسطة تفاعل
‎Becker‏ باستخدام ‎phosphonite‏ فلزء انظرء مثلا: ‎(Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 11 80).‏
‏(تحضير مركب )°(( المركب )0( متوافر تجاريا أو يمكن تحضيره بواسطة طريقة معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛ ‎Ye‏ انظر: ‎(Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3793-3794; Synthetic Communications, 1984, 14,‏ .)857-864
١١٠ ‏(طريقة التصنيع العامة ؟)‎ ‏وفقا‎ (I) ‏توصف الآن "طريقة التصنيع العامة 7" النموذجية لمركب ممثل بواسطة الصيغة‎ ‏للاختراع الحالي.‎ ]24 ‏[الصيغة‎ ‎Xa A Xa A
XT. of el 2 ‏ع اح‎ 01: 0 0 ‏يرمز إلى‎ Ws ‏هي نفسها كالمحددة أعلاه؛‎ Ll; « Rb Ra ‏لا‎ Xa (A ‏(حيث‎ ‏عضوء مجموعة دائرية مغايرة‎ VE ‏إلى‎ ١ ‏من‎ aromatic hydrocarbon ‏حلقة‎ 01-6 alkyl ‏عضوء‎ VE ‏إلى‎ ١ ‏من‎ aromatic ‏غير‎ hydrocarbon ‏عضوء؛ حلقة‎ VE ‏من © إلى‎ 270816 ‏عضو التي يجوز استبدالها بواسطة بديل‎ VE ‏من © إلى‎ aromatic ‏دائرية مغايرة غير‎ de gana ‏وقد تحتوي اختياريا على مجموعة حماية).‎ ٠ ‏بواسطة‎ (I) ‏"طريقة التصنيع العامة ؟" هي طريقة تمثيلية لتصنيع مركب من الصيغة‎ Vo ."٠-١ ‏ومركب (4) وفقا إلى "عملية‎ )١( ‏تكثيف مركب‎ )0( ‏(تحضير مركب من الصيغة‎ ٠ ‏هي نفسها مثل‎ "٠-١ dee’ VY ‏يمكن تحضير مركب الصيغة )1( وفقا إلى 'عملية‎ ‏سالفة الذكر. بالإضافة إلى ذلك؛ عندما يحتوي 177 مجموعة حماية؛ يمكن أن‎ "١-١ ‏"عملية‎ ‏تزال حماية مجموعة الحماية كما ينبغي بواسطة طريقة معروفة لهؤلاء المهرة في الفنء انظرء‎ ‏مثلا:‎ Ye (T. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.,
NY, 1999) ‏للحصول على مركب مرغوب للصيغة (0. يمكن أن يدخل المركب الناتج بواسطة الطريقة‎ © ‏بواسطة تبادل 10016 وفقا‎ (I) ‏مرغوب للصيغة‎ Ma- anion ‏المذكورة أعلاه في مركب له‎ ‏مثلا؛ باستخدام راتنج تبادل-80100 أو‎ conic ‏للحاجة. يمكن أن يجرى بصورة مفضلة التبادل‎ trifluoroacetic acid «acetic acid ‏بواسطة معالجة المركب بواسطة حمض عضوي (مثلاء‎ ‏أو حمض‎ (maleic acid ‏أو‎ «citric acid ¢methanesulfonic acid sbenzenesulfonic acid
١7١ <hydroiodic acid <hydrobromic acid <hydrochloric acid ‏غير عضوي (يفضل» مثلاء‎ . (phosphoric acid 0 enitric acid «sulfuric acid ))4( ‏(تحضير مركب‎ ‏المركب () متوافر تجاريا أو يمكن تحضيره بواسطة طريقة معروفة لهؤلاء المهرة في الفن؛‎ ‏هه انظر:‎ (Synthesis, 1971, 11, 588-590; Synthetic Communications, 1994, 24, 767-772; JP-
A-05-194517). ‏المركب الممثل بواسطة الصيغة )1( أو ملحه المقبول فارماكولوجيا وفقا للاختراع الحالي له‎ ‏قابلية ذوبان ممتازة. يوفر الاختراع الحالي عامل علاجي أو وقائي من أجل أمراض مسببة‎ ‏ومتلازمة‎ Alzheimer ‏خصوصاء من أجل مرض‎ (AB ‏التحلل العصبي تحدث بواسطة‎ ٠
AB ‏له نشاط يثبط تخليق‎ cinnamide ‏كعقار أولي من مركب‎ 00 ‏الأصلي ويطلق‎ cinnamide ‏في المركب وفقا للاختراع الحالي؛ تتحسن قابلية ذوبان مركب‎ ‏إنزيميا أو غير إنزيميا المركب الأصلي الفعال فسيولوجيا. يعني» مركب وظائف الاختراع‎ ‏كعقار أولي.‎ ‏وفقا‎ AR ‏يمكن أن يحضر العامل العلاجي أو الوقائي من أجل أمراض تحدث بواسطة‎ yo ‏للاختراع الحالي بواسطة طرق مستخدمة عموما. تتضمن أمثلة مفضلة لأشكال جرعة أقراص؛‎ ‏مساحيق؛ حبيبات دقيقة؛ حبيبات؛ أقراص مغلفة؛ كبسولات؛ شراب؛ أقراص‎ ‏مراهم؛ محاليل للعين؛ مراهم للعين؛ نقط أنفية؛‎ cial ‏طبية؛ مواد مستنشقة؛ تحميلات؛ محاليل‎ ‏لصوقات؛ وغسول. من أجل التحضير؛ مواد إضافة مستخدمة عموما مثل مادة‎ SU Lis
Bale ‏مسوغة؛ مادة رابطة؛ عامل مفكك؛ مادة مزلقة؛ مادة ملونة؛ ومعدل؛ وأيضاء وفقا للحاجة؛‎ Y- ‏مادة استحلاب؛ حفاز الامتصاص؛ منشط سطحي؛ عامل ضبط الأس الهيدروجيني؛‎ ٠ ‏استقرار‎ ‏مادة حافظة؛ ومادة مضادة للأكسدة؛ يجوز أن تستخدم؛ ويمكن أن تولف مكونات مستخدمة‎ ‏عموما كمقومات من أجل مركبات دوائية لكي تحضر بواسطة طريقة مستخدمة عموما.‎ glycerides 5 ‏بقري»‎ padi ‏تتضمن أمثلة للمكونات زيوت حيوانية ونباتية متل زيت فول الصوياء‎
Jie ester ‏صلب؛ زيوت‎ paraffin ‏و‎ ¢squalane ‏سائل»‎ paraffin ‏مثل‎ hydrocarbons ‏تخليقية؛‎ Yo cetostearyl ‏كحوليات أعلى مثل كحول‎ tisopropyl myristate 3 octyldodecyl myristate ‏حمض‎ ester Jie ‏منشطات سطحية‎ silicone ‏زيوت‎ silicone ‏راتنجات‎ ¢hehenyl ‏وكحول‎ ‎Yo¢y
YYY
«glycerine ‏حمض دهني‎ ester «sorbitan ‏حمض دهني‎ ester «polyoxyethylene ‏دهني‎ ‎tpolyoxyethylene ‏زيت خروع مهدرج‎ «polyoxyethylene sorbitan ‏حمض دهني‎ ester ‏قابلة للذوبان في‎ polymers ¢polyoxyethylene polyoxypropylene ‏تساهمي كتلة‎ polymer 5 poly «carboxy vinyl polymers ¢polyacrylate <hydroxyethyl cellulose ‏الماء مثل‎ ‏كحوليات أدنى مثل‎ ¢methylcellulose 5 polyvinyl pyrrolidone «ethylene glycol ٠ dipropylene «propylene glycol «glycerine ‏مقل‎ polyols ¢isopropanol ‏و‎ ethanol silica ‏مساحيق غير عضوية مثل‎ ¢sucrose 5 glucose ‏سكريات مثل‎ ¢sorbitol 5 «glycol ‏وماء منقى. تتضمن أمثلة للمادة‎ taluminium silicate 5 «aluminium magnesium silicate ‏متبلورء‎ cellulose ¢sorbitol ¢mannitol ¢glucose ‏سكر أبيض؛‎ yd ‏نشا‎ clactose ‏المسوغة‎ ‎«polyvinyl ether «polyvinyl alcohol ‏تتضمن أمثلة للمادة الرابطة‎ silicon dioxide V- «shellac «gelatin ‏صمغ عربي؛ صمغ الكثيراء‎ ethyl cellulose «methyl cellulose «polyvinyl pyrrolidone <hydroxy propyl cellulose <hydroxy propyl methyl cellulose ‏تتضمن أمثلة‎ meglumine ‏و‎ «poly propylene glycol/polyoxy ethylene block polymer «calcium carbonate ‏متبلنون‎ cellulose ¢gelatin ‏للعامل المفكك نشاء أجارء مساحيق‎ «pectin «dextrin «calcium citrate «sodium hydrogencarbonate ٠ «magnesium stearate ‏تتضمن أمثلة للمادة المزلقة‎ .carboxymethylcellulose calcium ‏وزيت نباتي مهدرج. إن أمثلة للمواد الملونة هي هذه‎ 11168 «polyethylene glycol «talc ‏المواد المصدق عليها كمواد إضافة لمركبات دوائية. تتضمن أمثلة للمعدل مسحوق كاكاو؛‎ ‏ومسحوق القرفة.‎ cborneol ‏زيت النعنع البستاني؛‎ aromatic ‏مسحوق‎ cmenthol ‏بإضافة‎ Mall ‏من ذلك وفقا للاختراع‎ hydrate ‏تشكل مستحضرات فمية لمركب أو ملح أو‎ Ye ‏مادة مسوغة وعلاوة على ذلك؛ وفقا للحاجة؛ مادة رابطة؛ عامل مفكك؛ مادة‎ (Jia ‏مواد إضافة‎ ‏من ذلك كمقوم فعال وبعدئذ‎ hydrate ‏مزلقة؛ مادة ملونة؛ ومعدل إلى المركب أو الملح أو‎ ‏أقراص مغلفة؛ كبسولات؛ إلخ؛‎ «Galil ‏حبيبات؛‎ (diy ‏تحضير الخليط إلى مساحيق؛ حبيبات‎ ‏بواسطة طرق مستخدمة عموما. في حالة القرص أو الحبيبة؛ يجوز أن يطبق اختياريا غلاف‎ ‏مثل غلاف سكر عليهم وفقا للحاجة. في حالة مستحضر شراب أو حقن؛ يضاف عامل ضبط‎ Yo ‏للأس الهيدروجيني؛ مادة استقرار؛ عامل ضبط التواتر؛ إلخ؛ وعلاوة على ذلك عامل إذابة‎ ‏ومادة استقرار إلى المستحضر وفقا للحاجة ويتشكل مستحضر الشراب أو الحقن بالأسلوب‎
YYA
‏العادي. في حالة مستحضر خارجي؛ لا تحدد خصوصا طريقة التحضير ويمكن أن يصنع‎ ‏المستحضر الخارجي بالأسلوب العادي. يمكن استخدام مواد قاعدة متنوعة مستخدمة عموما‎ ‏أو مستحضرات تجميل. تتضمن أمثلة للقاعدة زيوت‎ lie ‏من أجل مركبات دوائية؛ شبه‎ ‏شموع؛ كحوليات أعلى؛ أحماض دهنية؛ زيوت‎ ester ‏حيوانية ونباتية؛ زيوت معدنية؛ زيوت‎ ‏قابلة للذوبان‎ polymers «polyols ‏كحوليات؛‎ phospholipids ‏منشطات سطحية؛‎ silicone © ‏في الماء؛ معادن الطفلة؛ وماء منقى. علاوة على ذلك؛ يجوز أيضا إضافة عامل ضبط الأس‎ ‏الهيدروجين؛ مادة مضادة للأكسدة؛ عامل كلابي؛ مادة حافظة/ مادة مبيدة للفطريات؛ مادة‎ ‏منكهة؛ إلخ؛ وفقا للحاجة. بالإضافة إلى ذلك؛ مقومات لها تأثير إحداث تمييز‎ sale ‏ملونة؛‎ ‏عامل مضاد للالتهاب؛ منبه خلية؛ فيتامين؛‎ Lil ‏متل عامل يزيد تدفق الدم؛ مادة مضادة‎ ‏مادة مثبتة للرطوبة؛ أو عامل حال الطبقة القرنية يجوز أن تولف؛ وفقا للحاجة.‎ camino acid ٠ ‏تتغير كمية التعاطي من عامل علاجي/ وقائي وفقا للاختراع الحالي بناءا على درجة‎ ‏الأعراض؛ السنء النوع؛ وزن الجسم؛ أسلوب التعاطي؛ نوع الملح؛ النوع الحقيقي للمرض‎ ٠١ ‏ميكروجرام إلى‎ ٠ ٠ ‏وعوامل أخرى. كمية نموذجية في اليوم من أجل بالغين تكون حوالي‎ ‏جم من أجل تعاطي‎ ١ ‏مجم إلى‎ ١ ‏ميكروجرام إلى © جم؛ يفضل أكثر من‎ ٠٠١ ‏جم؛ يفضل‎ ‏يفضل أكثر‎ cana 5٠٠ ‏ميكروجرام إلى‎ ٠٠١ ‏جم؛ يفضل‎ ١ ‏فمي» وحوالي © ميكروجرام إلى‎ ١ ‏مجم من أجل تعاطي بالحقن؛ كمركب ممثل بواسطة الصيغة )1( أو‎ ٠ ‏ميكروجرام إلى‎ ٠ ‏ملحه المقبول فارماكولوجيا الذي يعطى في جرعات فردية أو متعددة.‎ ‏يتعلق بأمثلة وأمثلة اختبار. تعني هذه‎ Lad ‏يوصف الآن الاختراع الحالي بالتفصيل أيضا‎ (AB ‏الأمثلة أن توضح العوامل الوقائية أو العلاجية للاختراع الحالي لأمراض تحدث بواسطة‎ ‏لكنها لا تحدد بأي حال العوامل للأمثلة المعينة أدناه. تغييرات كثيرة للاختراع الحالي ممكنة‎ ٠ ‏لهؤلاء المهرة في الفن وفقا ليس فقط للأمثلة وأمثلة الاختبار لكن أيضا عناصر الحماية الملحقة‎ ‏لإجراء الاختراع بكامله. هذه التغييرات ضمن نطاق عناصر الحماية للاختراع.‎ ‏تستخدم الرموز الآتية في الأمثلة أدناه.‎ tetrahydrofuran : THF
N,N'-dimethylformamide :DMF Yo ethylene glycol dimethylether :DME diisopropylethylamine :IPEA
Yoty
١ 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride :EDC 1-hydroxybenzotriazol :HOBT lithium aluminium hydride :LAH ©
N,N-bis(2-o0x0-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride :BOPCI :Grubbs ‏الجيل الثاني حفاز‎ tricyclohexylphosphine[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2- Ve ylidene][benzylidene]-ruthenium(IV) dichloride
N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine :TMED | ٠ trimethylsilyl iodide :TMSI ‏ثالتي‎ tertiary :t ‏ثاني‎ secondary :s dimethylsulfoxide :DMSO 2,2-azobisisobutyronitrile AIBN ح٠١‎ 1-methyl-2-pyrrolidone :NMP ‏الأمثلة‎ ‎١ J ‏تخليق‎ ‎3-{4-{1-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-(3E)-ylidenemethyl } -2- methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium triflioroacetate [Yo ‏[الصيغة‎ ‎OO ‎HOP NN F
Of sy (E)-1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl}-3-[3-methoxy-4-(4- ‏في جو نيتروجين؛ يضاف‎
CAS Registry No. 870843-) methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene] piperidin-2-one
Yotv
١١٠ chloromethyl di-tert- ‏ملليلتر) من‎ £) acetone ‏مجم) إلى محلول‎ ٠00 42-8 7١٠( sodium iodide ‏مجم)‎ YAO «CAS Registry No. 229625-50-7( butylphosphate 4580 ‏ميكرولتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ YY) diisopropylethylamine 5 ‏مجم)ء؛‎ ‎methylene ‏لمدة ساعة واحدة ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف إلى المادة المتخلفة؛ ر‎ ‏ملليلتر). يقلب المحلول الناتج عند‎ +.) trifluoroacetic acids ‏ملليلتر)‎ «.Y) chloride Yo ‏مائي من‎ acetonitrile ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف ثم يركز. يخضع 7725 محلول‎ ‏معكوس (مذيب‎ sh C18 ‏المادة المتخلفة الناتجة إلى تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏يركز‎ (trifluoroacetic acid 7+.) ‏مائي يحتوي على‎ acetonitrile ‏متطور: 770 محلول‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية‎ TEV ‏الجزء المستهدف ثم يجفف بالتبريد ليعطي‎ ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ © "H-NMR (CD;OD) 8 (ppm): 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63-1.90 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.94 (d,
I=12.8 Hz, 2H), 6.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, 112 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 2 Jb 1-{4-{(E)-1-{[(15)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-3-ylidene} methyl}-2- methoxyphenyl}-4-methyl-1H-imidazol-1-ium-3-ylmethylmonohydrogenphosphate [الصيغة 26[ 0 ا ا wo 3-{4-{1-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-0x0 ‏ملليلتر) من‎ £) Ale ‏يخضع محلول‎ ve piperidin-(3E)-ylidenemethyl}-2-methoxy phenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxy ‏مجم) الناتج في مثال 1 إلى تحليل‎ V0 +) methyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate 775 ‏ماء إلى‎ 7٠٠0 ‏طور معكوس (مذيب متطور:‎ C18 ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎
Yo¢y
١١١ ‏مجم من‎ ١١" ‏مائي). يركز الجزء المستهدف ثم يجفف بالتبريد ليعطي‎ acetonitrile ‏محلول‎ © ‏مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ 'H-NMR (CD;0D) & (ppm): 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63-1.90 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.88 (d, ‏حل‎ 2.8 Hz, 2H), 6.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H). vdieo. ‏تخليق‎ ‎1-acktoxymethyl-3-{4-{1-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-(3E)- ‎ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-3H-imidazol-1-ium iodide [27 ‏[الصيغة‎ ‎0 ‎FTC ‏يز يرخص‎ F r ‏حر‎ yo
DME ‏ملليلتر) إلى محلول‎ +. +0) IPEA 5 ‏مجم)‎ ©¢) Sodium iodide ‏يضاف‎ ‎(E)-1-[(18)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1H- ‏ملليلتر) من‎ Y) ٠٠١ «CAS Registry No. 870843-42-8) imidazol-1-yl)benzylidene]piperidin-2-one ٠ ‏الناتج عند 00*مثوية‎ Je lal ‏ملليلتر)؛ ويقلب محلول‎ ٠.٠ ¥) chloromethyl acetate 5 ‏مجم)‎ ‏لمدة ساعة واحدة. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتجمع المادة الصلبة‎ ‏وتجفف في الهواء لتعطي‎ diethylether ‏المترسبة بالترشيح. تغسل المادة الصلبة الناتجة مع‎ ‏ا مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 492 [M*]. "H-NMR (CD;0D) ‏ة‎ (ppm): 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63- 1.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.20- 3.41 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.57 (d, 12 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H).
Yo¢v
مثال ؛ ‎3-{4-{1-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propyl]-2-oxopiperidin-(3E)-‏ ‎ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-‏ ‎imidazol-1-ium trifluoroacetate‏ [الصيغة 28[ ‎oO.‏ ‎“ordre F‏ 0 ‎HO-P~o ~~? N F‏ ‎HO = F‏ ‎FO‏ ‎٠‏ تخليق ‎1,2,3-trifluoro-5-((E)-propenyl)benzene‏ ‏في جو 60ع0100» يضاف ‎tetrakistriphenyl-phosphine palladium(0)‏ ) 1 جم) ‎YV.£) cesium fluoride‏ جم) إلى خليط محلول من ‎dioxane‏ )90 ملليلتر) ‎elas‏ ‏(5 ماليبلتقر) من ‎A.©) 1-bromo-3,4,5-trifluorobenzene‏ جم) ‎trans-1-propen-1-‏ ‎(a> 401( ylboronic acid‏ . يقلب محلول التفاعل الناتج عند 0٠8*مثوية‏ لمدة © ساعات ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. إلى محلول التفاعل» يضاف ‎hexane‏ وماء. تزال المادة المترسبة غير القابلة للذوبان بواسطة الترشيح؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بالماء؛ وتزال المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح مرة أخرى. تنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بالماء وبعدئذ بواسطة محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا مائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل ٠؛‏ كروماتوجرافي عمود على هلام سيليكا ‎silica‏ (مذيب تصفية: ‎(hexane‏ لتعطي ‎OAT‏ جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎"H-NMR (CDCl) 8 (ppm): 1.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.18 (qd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H).‏ 6.24 تخليق ‎(18,28)-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propane-1,2-diol‏
١١ ‏جم) إلى خليط محلول من‎ ©.AY) 1,2,3-Trifluoro-5-((E)-propenyl)benzene ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) من »-«نلادطد (7.5؛ جم)‎ ١70( ‏ملليلتر) وماء‎ ٠٠ ( tert-butanol ‏جم) مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل عند ©"مئوية‎ Y.YY) methanesulfonamide ‏جم) إلى محلول التفاعل؛ ويقلب الخليط‎ ©١( sodium sulfite ‏طوال الليل. ثم؛ يضاف‎ methylene ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يستخلص محلول التفاعل مع‎ sodium ‏ثلاث مرات. تتحد كل الطبقات العضوية وتغسل بواسطة محلول مائي‎ chloride -methylene chloride ‏مع‎ sodium hydroxide ‏عياري . يعاد استخلاص طبقة‎ ١ hydroxide ‏وتركز تحت ضغط‎ ¢ ALY magnesium sulfate ‏تتحد كل الطبقات العضوية؛ تجفف على‎ thexane) ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏لتعطي 0.08 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية‎ (Vi) ‏إلى‎ ٠: = ethyl acetate ٠ ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.20 (brs, 1H), 2.79 (brs, 1 H), 3.78 (qd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 4.34 (d, | = 6.4 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H). (1R.28)-1-azido-1-(3,4,5-triflucrophenyl)propan-2-ol ‏تخليق‎ ‎dimethyl ‏مجم) إلى محلول‎ V+) sodium hydroxide ‏في جو نيتروجين» تضاف كرية‎ Vo (18,28)-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propane-1,2-diol ‏من‎ ()——ildls Y ©) carbonate ‏جم). يقلب محلول التفاعل عند ٠7١”مئوية لمدة £0 دقيقة. ثم»؛ تزاد درجة الحرارة‎ 0.0%) ‏في المحلول بواسطة‎ dimethyl carbonate ‏الخارجية لمحلول التفاعل إلى ١٠٠"مئوية ويزال‎ ‏ملليلتر) إلى المادة‎ ©) dimethyl carbonate ‏نفخ نيتروجين. علاوة على ذلك؛ يضاف‎ ‏إلى‎ THF ‏بواسطة نفخ نيتروجين. بعدئذ». يضاف‎ dimethyl carbonate ‏المتخلفة؛ وبعدئذ يزال‎ ٠ ‏تركز المادة المرشحة‎ Celite ‏المادة المتخلفة؛ وتزال المادة غير القابلة للذوبان بواسطة مرشح‎ ‏مشبعة بكربون.‎ Bale ‏تحت ضغط مخفض لتعطي 1.017 جم من‎ ‏جم) إلى محلول‎ ٠.57( sodium azide 5 ‏ملليلتر)‎ +. ©) ele ‏في جو نيتروجين» يضاف‎ ‏ملليلتر) للمادة المشبعة بكربون المحددة. يقلب محلول التفاعل هذا عند‎ ¥ ١( DMF ‏طوال الليل. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف إليه‎ gia?) Yo ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل بالماء (ثلاث مرات) وبعدئذ بواسطة محلول‎ diethylether ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ magnesium sulfate ‏ملح مشبع؛ تجفف على‎ '
المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎ethyl acetate hexane)‏ ‎١:٠9 =‏ إلى 0:4( لتعطي 9.176 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎(CDCl3) § (ppm): 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.79 (brs, 1H), 3.97 (qd, 1 =‏ 1111 ‎Hz, 1H), 4.42 (d, ] = 4.8 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H),‏ 8.%,6.4 ‎[(1R.28)-2-hydroxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propyl]carbamic acid tert-butyl ester‏ في جو ‎pag pis‏ ¢ يضاف ‎(p= ©.A0) triphenylphosphine‏ إلى محلول ‎Ve) THF‏ ملليلتر) من ‎co ) (1R,28)-1-azido-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-2-ol‏ جم). يقلب ‎٠‏ محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم يضاف ماء )© ملليلتر) إلى محلول التفاعل. يقلب هذا الخليط عند ١٠"مئوية‏ لمدة ¥ ساعات ونصف. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارةٍ ‎«ii jal)‏ وبعدئذ يضاف ‎di-tert-butylcarbonate‏ )0.¥0 جم) إلى محلول التفاعل. يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة وبعدئذ يركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎ethyl acetate toluene) ٠6‏ = 1:4( لتعطي 5.88 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎"H-NMR (CDCl3) § (ppm): 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 4.10 (brs, 1H),‏ ‎(brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H).‏ 4.47 ‎4-nifrobenzoic acid (1R.2R)-2-tert-butoxycarbonylamino- 1-methyl-2-(3,4.,5-‏ ‎triflurophenyl)ethyl ester‏ في جو نيتروجين؛ يضاف بالتنقيط ‎diisopropyl azodicarboxylate‏ )1 ملليلتر) إلى محلول ‎٠٠١( THF‏ ملليلتر) من ‎[(IR,28)-2-hydroxy-1~(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]‏ ‎©.AA) carbamic acid tert-butyl ester‏ جم)؛ ‎£.A%) 4-nitrobenzoic acid‏ جم)؛ ‎(p= 1.99( triphenylphosphine s ٠‏ مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل هذا عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎(YAY = ethyl acetate toluene)‏ لتعطي مسحوق. ‎YotY‏
١١٠ ‏ليعطى 1.64 جم من مركب العنوان. تكون‎ toluene-hexane ‏يسحق المسحوق الناتج بواسطة‎ ‏قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl;) 5 (ppm): 1.37 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.85 (brs, 1H), 5.16 (4, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 (qd, J = 6.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), ‏تخليق‎ ‎[(1R.2R)-2-hydroxy-1-(3.4,5-triflurophenyl)propyl]carbamic acid tert-butyl ester methanol ‏إلى خليط المحلول من‎ (as 1. £¥) potassium carbonate ‏يضاف مسحوق‎ 4-nitrobenzoic acid (IR,2R)-2-tert- ‏ملليلشر) من‎ ٠١( THF 5 ‏ملليلتر)‎ 4+) ‏يقلب‎ ٠. (p= ‏ملا‎ 9 butoxycarbonylamino-1-methyl-2-(3,4,5-triflurophenyl)ethy]l ester ٠ ‏وماء‎ ethyl acetate ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة . بعدئذ؛ يضاف‎ ‏إلى محلول التفاعل؛ وتتفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. إلى‎ magnesium sulfate ‏ملح مشبع مرتين» تجفف على‎ ‏تزال المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح وتركز‎ diethylether ‏المادة المتخلفة الناتجة؛ يضاف‎ ‏المادة المرشحة. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ٠5 ‏لتعطي 4.49 جم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية‎ (V1 = ethyl acetate :toluene) ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl) ‏ة‎ (ppm): 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 4.01 (brs, 1H), 4.48 (brs, 1H), 5.35 (brs, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H). [(1R,2R)-1-amino-1~(3.4,5-triflurophenyl)propan-2-ol hydrochloride ‏تخليق‎ ٠ ‏ملليلتر) إلى محلول‎ Y +) ‏؛ عياري‎ hydrochloric acid ethyl acetate ‏يضاف محلول‎ [(IR,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-triflurophenyl)propyl] ‏ملليلتر) من‎ 0+) ethyl acetate ‏جم). يقلب محلول التفاعل هذا عند درجة حرارة‎ £.£4) carbamic acid tert-butyl ester ‏الغرفة لمدة 0 ساعات. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض ليعطي 7.0 جم لمركب‎ ‏العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ Yo
ESI-MS: m/z 206 [M"+H]. ‏تخليق‎
AR
1-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3.4.5-triflurophenyl)propyl]-3-{ 1-[3-methoxy-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-methylidene} piperidin-2-one
DMF ‏جم) إلى محلول‎ V.0Y) EDC ‏جم)؛‎ ٠١١١( 11087 ‏ملليلتر)؛‎ £) IPEA ‏يضاف‎ ‎(E)-5-chloro-2-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ‏ملليلتقر) من‎ £4) ‎Registry No. 870850-40-1) benzylidene]valeric acid trifluoroacetate ٠‏ كذ ‎١.19‏ جم) ‎PEN 3 A) (1R,2R)-1-amino-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-2-ol hydrochloride 5‏ . يقلب محلول التفاعل هذا عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات ونصف؛ ويضاف إليه ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ومحلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي مشبع. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف على ‎sulfate‏ ص«سندعءضعد وتركز تحت ضغط مخفض. تعلق المادة الصلبة الناتجة في ‎٠‏ ععطاء ‎diisopropyl‏ وتجمع بالترشيح لتعطي 1 جم من مادة مكثفة. إلى محلول ‎DMF‏ ‎٠ )‏ ملليلتر) لهذه المادة المكثفة ‎V1)‏ جم)؛ يضاف ‎sodium hydride‏ (يحتوي على ‎4٠0‏ 7 زيت ‎«Jama‏ 77/8 مجم) عند صفر"مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة؛ ويضاف إليه ‎ethyl acetate‏ وماء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف على ‎«magnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة: ‎«Chromatorex NH‏ مذيب تصفية: ‎heptane‏ ‏إلى ‎(ethyl acetate‏ لتعطي ".؟ جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎(CDCl3) § (ppm): 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.76-1.96 (m, 2H), 2.31 (s, 3H),‏ 11-114 ‎(m, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.43-4.51 (m,‏ 2.78-2.85 ‎1H)Y 5.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.03 (brs, 1H), 7.05 (t, J = 10.0 Hz,‏ ‎2H), 7.08 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).‏ ‎3-{4-{1-[(1R.2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-2-oxopiperidin-(3E)-‏ ‎ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-‏ ‎imide#ol-1-ium trifluoroacetate‏ يقلب عند 80"مئوية لمدة ¥ ساعات محلول ‎DME‏ )¥ ملليلتر) من ‎I-[(IR,2R)-2-‏ ‎hydroxy-1-(3,4,5-triflurophenyl) propyl]-3- {1-[3-methoxy -4-(4-methyl -1H-‏ ‎Yoty‏
رده ‎TY) imidazol -1-yl)phenyl]-(E)-methylidene} piperidin-2-one‏ مجم) ‎chloromethyl‏ ‎«CAS Registry No. 229625-50-7) di-tert-butylphosphate ٠‏ .© مجم)؛ ‎sodium iodide‏ ) 8 مجم) + 5 ‎IPEA‏ )° ف ملليلتر) . يترك محلول التفاعل هذا لكي ‎Ayu‏ إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول ‎١( chloroform‏ ملليلتر) للمادة المتخلفة الناتجة؛ يضاف ‎١ ) TFA‏ ملليلتر) . يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة ويركز تحت ضغط مخفض . تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎Yo‏ سيليكا ‎CI8‏ طور معكوس (مذيب متطور: نظام ‎—acetonitrile‏ ماء يحتوي على ‎Le)‏ ‎(trifluoroacetic acid‏ لتعطي ١؟‏ مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎m/z 596 ]11[. 11-7 (CD;0D) 6 (ppm): 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.68-‏ :151215 ‎(m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.25-3.39 (m, 1H),‏ 1.80 ‎(m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.35-4.45 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (d,‏ 3.62-3.72 ‎J=9.6 Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.51 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.79 (s,‏ ‎1H), 9.37 (s, 1H).‏ مثال 5 ‎3-[2-fluoro-4-[(S)-4-[(1R.2R)-2-hydroxy-1-(3 .4.5-trifluorophenyl)propyl]-6-methy‏ ‎1-3-oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl]phenyl]-5-methyl-1 -phosphonooxymethyl -‏ ‎3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate‏ [الصيغة 29[ ‎HO,‏ ‏ٍ 0 ‎OT F‏ ‎oJ‏ 0 7 ‎N F : F‏ ألا لحاس ‎Q‏ ‎No 3 ًّ‏ حر .0-6 ‎HO FE‏ تخليق ‎3-fluoro-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl )benzaldehyde‏ يضاف ‎YA) potassium carbonate 5 (aa 7 ) 4-Methylimidazole‏ جم) إلى محلول ‎YY) DMF‏ © ملليلتر) من ‎(aa ٠ ) 3,4-difluorobenzaldehyde‏ عند درجة حرارة الغرفة. ‎Yo¢y‏
YYA
‏يقلب محلول التفاعل عند 10"مثئوية لمدة 7 ساعات وبعدئذ يترك لكي يبرد إلى درجة حرارة‎ ‏وماء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع‎ ethyl acetate ‏الغرفة. إلى محلول التفاعل» يضاف‎ ‏وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ cmagnesium sulfate ‏محلول ملح مشبع؛ تجفف على‎ ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام‎ sald) ‏جم‎ ٠٠١٠١ ‏لتعطي‎ tert-butylmethylether ‏وتتصلب أيضاً بواسطة‎ (heptane-ethyl acetate © ‏لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ 'H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 2.33 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 7.07 (brs, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2,7.2 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.87 (brs, 1H), 10.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), [(1R.2R)-2-(tert-butyldiphenylsilanyloxy)-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propyl]carbamic acid tert-butyl ester ‏ملليلتر) مقسم على أربع‎ Y) tert-butyldiphenylsilyl chloride ‏في جو نيتروجين» يضاف‎ [(IR,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl) ‏(؟ ملليلتر) من‎ DMF ‏مرات إلى محلول‎ ‏مجم). يقلب‎ AVY) imidazole 5 ‏مجم)‎ 1٠١( propyl]-carbamic acid tert-butyl ester ethyl ‏محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. إلى محلول التفاعل» يضاف‎ Vo hydrochloric acid ‏وماء. تتفصل الطبقة العضوية؛ تغسل بواسطة‎ acetate ‏مشبع؛ ومحلول ملح مشبع‎ Sle sodium hydrogencarbonate ‏عياري؛ ماءء؛ محلول‎ ١ ‏لامائي وتركز تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏بالترتيب. تجفف الطبقة العضوية على‎ ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية:‎ ‏لتعطي 1484 مجم من مركب العنوان. تكون قيم‎ )٠:٠9 ‏إلى‎ ٠:49 = diethylether ‏عصملعط:‎ ٠١ ‏الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl;) 6 (ppm): 0.95 (s, 9H) 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 4.02 (brs, 1H), 4.46 (brs, 1H), 5.34 (brs, 1H), 6.69-6.80 (m, 2H), 7.28-7.46 (m, 8H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H). (1R.2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propylamine ‏تخليق‎ ٠
Y) methylene chloride ‏إلى مح"ول‎ (alll ٠. ©) Trifluoroacetic acid ‏يضاف‎ ‎[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3,4,5 -trifluorophenyl)propyl] ‏ملليلتر ( من‎
١ ‏مجم). يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ V4) carbamic acid tert-butyl ester ‏ماني‎ sodium hydrogencarbonate ‏ساعة. إلى محلول التفاعل؛ يضاف محلول‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل بواسطة محلول‎ ethyl acetate 5 gia ‏مائي مشبع وبعدئذ بواسطة محلول ملح مشبع. بعدئذ؛ تركز‎ sodium hydrogencarbonate ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم‎ YVO ‏الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض لتعطي‎ ٠ ‏الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 3.81 (d, 1-8
Hz, 1H), 3.91 (dq, J = 4.8, 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 6H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H). ‏تخليق‎ Ye (8)-1-[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl )propyl amino]propan-2-ol ‏ملليلتر)‎ +27) (S)-(-)-propylene oxide ‏ملليلتر) من‎ ١( diethyl ether ‏يضاف محلول‎ (1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy -1-(3,4,5-trifluorophenyl) propylamine ‏مجم).‎ Vo +) lithium perchlorate ‏ملليلتر) من‎ V) diethyl ether ‏إلى معلق‎ )مجم7١١(‎ ٠ ‏يقلب محلول التفاعل في جو نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إلى محلول‎ ‏وماء مثلج. تنفصل الطبقة العضوية؛ ويعاد استخلاص‎ methylene chloride ‏التفاعل» يضاف‎ magnesium sulfate ‏تتحد الطبقات العضوية»؛ تجفف على‎ methylene chloride ‏الماء مع‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎
WY ‏لتعطي‎ )٠:4 ‏إلى‎ ٠:1 = heptane ‏للإطاء:‎ acetate ‏عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية؛‎ ٠ ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ 1114 (CDCl) § (ppm): 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.08 (m, 3H), 2.20-2.50 (m, 3H), 3.47 (brs, 1H), 3.59 (brs, 1H), 3.86 (brs, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 4H). (8)-4-[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl )propyl]-6- methylmorpholin-2,3-dione
Yoiv
٠ ‏ميكرولتر) إلى محلول‎ £0) oxalyl chloride ‏في جو نيتروجين» يضاف بالتنقيط‎ (8)-1-[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1- ‏ملليلتر) من‎ 7( methylene chloride ‏ملليلتر)؛‎ ١ .١7( TEA ‏مجم)‎ VV ( (3.4,5-trifluorophenyl)propylamino]propan-2-ol ‏مجم) مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل مع‎ A) 4-(N,N-dimethylamino)pyridine s ‏تتفصل‎ ethyl acetate y ‏التبريد بالثلج لمدة ساعتين. إلى محلول التفاعل؛ يضاف ماء مثلج‎ ‏عياري؛ ماء؛ محلول‎ ١ hydrochloric acid cela ‏الطبقة العضوية؛ تغسل مع‎ ‏مائي مشبع»؛ ومحلول ملح مشبع بالترتيب. بعدئذ؛ تجفف الطبقة‎ sodium hydrogencarbonate ‏لامائي وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏العضوية على‎ ‘heptane (Ad al ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب‎ ‏لتعطي 1 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية‎ (VY ‏إلى‎ ٠:1 = ethyl acetate ٠ ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl3) ‏ة‎ (ppm): 1.02 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 4
Hz, 3H), 3.20 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 4.42 (dq, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H) 4.62 (ddq, J] = 2.4, 5.6, 6.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H). ‏تخليق‎ ‎(3)-4-[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3.4.5-trifluorophenyl)propyl]-2- ‎hydroxy-6-methylmorpholin-3-one ‏جزيئي جرامي‎ ٠٠06 ‏ملليلتر) من‎ +. V0) THF ‏في جو نيتروجين؛ يضاف بالتنقيط محلول‎ Y. ‏ملليلتقر) من‎ 9 THF ‏إلى محلول‎ lithium tri-sec-butyl borohydride (S)-4-[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenyl silanyloxy-1-(3,4,5 -trifluorophenyl) propyl]-6- ‏مجم) عند ١٠"مئوية. يقلب محلول التفاعل عند‎ 4 ©) methylmorpholin-2,3-dione © ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏دقيقة. إلى محلول التفاعل» يضاف محلول‎ 7٠0 ‏لمدة‎ ةيوئم"7٠-‎ ‏ملليلتر).‎ ».١97( ‏مائي‎ hydrogen peroxide ‏ملليلتر) و١٠77 محلول‎ ٠..( ‏عياري‎ Yo sodium ‏يقلب محلول التفاعل مع التبريد بالثلج لمدة ساعة واحدة. يضاف مسحوق‎ ‏مجم) إلى محلول التفاعل»؛ ويقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة‎ Y+) hydrogensulfite 1١ |ّ
١٠١ -ethyl acetate 5 ‏دقيقة. إلى محلول التفاعل»؛ يضاف محلول ملح مشبع‎ "٠ ‏الغرفة لمدة‎ magnesium sulfate ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ ‏مجم من‎ AY ‏لتعطي‎ )٠١:١ = ethyl acetate heptane ‏عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية؛‎ ‏مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ ٠ "H-NMR (CDCl;) ‏ة‎ (ppm): 1.01 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4
Hz, 3H), 2.88 and 2.99 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 3.12 and 3.48 (dd, J=24, 12.0
Hz, 1H), 3.16 and 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 5.11 and 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40 and 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.79-6.94 (m, 2H), 7.38-7.54 (m, 6H)) 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H). (Z)=(8)-2-[1-[3-fluoro-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]methylidene]-4- [(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3.4.5-trifluorophenyl)propyl]-6-methylmorpholin-3-one acetonitrile ‏في جو نيتروجين؛ يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة محلول‎ (8)-4-[(1R,2R)-2-tert-butyl diphenyl silanyl oxy-1-(3,4,5-trifluoro ‏ملليلتر) من‎ Ve) ٠ triphenyl ‏ى‎ (a= Y.)1) phenyl) propyl]-2-hydroxy-6-methyl morpholin-3-one ‏جم) . يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. إلى‎ ٠.11( phosphonium bromide 3-fluoro-4-(4-methyl- ‏ملليلتر) من المادة المتخلفة الناتجة؛ يضاف‎ ٠ ( ethanol ‏محلول‎ ‏ملليلتر). يقلب محلول‎ Y.TA) TEA 5 ‏مجم)‎ A114) 1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏ساعات ويركز تحت ضغط‎ ٠١ ‏التفاعل في جو نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ trifluoroacetic acid ‏ساعة خليط محلول من‎ ١١ ‏مخفض. يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر) للمادة المتخلفة الناتجة. يصب محلول‎ Yo Ymethylene chloride 5 ‏ملليلتر)‎ vu) ‏مشبع. يستخلص الخليط الناتج مع‎ sie sodium hydrogencarbonate ‏في محلول‎ Je lal ‏مائي‎ sodium hydrogencarbonate ‏تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول‎ ethyl acetate ‏مشبع وبعدئذ مع محلول ملح مشبع؛ ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة‎ Yo ‏مذيب‎ «Chromatorex NH ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة:‎ ethyl —heptane ‏وتتصلب أيضاً مع‎ (Vita ‏إلى‎ ٠:١ = ethyl acetate ‏تصفية؛ عممامعط:‎
Yo¢v
VEY
‏جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما‎ ٠١7١ ‏لتعطي‎ acetate ‏يلي:‎ ‎"H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 12.4, 9.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 5.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.09 (dd, ] = 8.4, 6.4
Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J] = 12.8, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H). ‏تخليق‎ ‎3-[2-fluoro-4-[(S)-4-[(1R.2R)-2-hydroxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propyl]-6-methyl- ‎3-oXomorpholin-(27)-ylidenemethyl]phenyl]-5-methyl-1-phosphono oxymethyl-3H- imidazol-1-ium trifluoroacetate (Z)-(S)-4- ‏ملليلتر) من‎ «.0) acetone ‏يقلب عند ١٠”مئوية لمدة ساعتين محلول‎ [(IR,2R)-2-hydroxy -1-(3,4,5-trifluorophenyl) propyl]-2- [1-[3-methoxy- 4-(4-
Y °) methyl -1H -imidazol-1-yl)phenyl] methylidene]-6-methylmorpholin-3-one ٠١ «CAS Register No. 229625-50-7) chloromethyl di-tert-butyl phosphate «(ase © ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل لكي يبرد‎ +. 0 V) IPEA 5 ‏مجم)؛‎ YT) sodium iodide ‏مجم)ء‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتزال المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح. تركز المادة المرشحة تحت‎ methylene chloride ‏ضغط مخفض. إلى المادة المتخلفة الناتجة؛ يضاف خليط المذيب من‎ ‏؟ ملليلتر) . يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة‎ 1١ ) TFA 5 ‏ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ٠ 7 ٠.١ ‏مائي يحتوي على‎ acetonitrile ‏طور معكوس (مذيب متطور: +70 محلول‎ C18 ‏سيليكا‎ ‏لتعطي 4 مجم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا‎ (trifluoroacetic acid ‏المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 600 11. "H-NMR (CD;OD) § (ppm): 1.19 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.39 (d, ¥& 6.4 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.89 (brd, J = 12.0 Hz, 1H), 4.43-4.61 (m, 2H), 5.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (brd, J = 12.0 Hz, 2H), 6.75 (s,
yey 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H). 6 ‏مثال‎ © ‏تخلية‎ ‎3-{2methoxy-4-[(3S,8aS)-5-0x0-3-(3.4,5-trifluorophenylhexahydroindolizin-(6E)- ‎ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium ‎trifluoroacetate ‎[30 all] ٠ ‏اج‎ F
Lr 0
MeO NON H ‏يل هد سر دب‎
Ho © >= H 0 fA,
Fe (2R,58)-5-(3.4.5-trifluorophenyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester ‏تخليق‎ ‏جزيثي جرامي‎ ٠.7 *( 3.4,5-Trifluorophenyl magnesium bromide ‏يضاف بالتتقيط‎ vo (R)-5- ‏ملليلتر) من‎ ٠٠١( tetrahydrofuran ‏ملليلتر) إلى محلول‎ 00 (diethylether ‏محلول‎ ‎CAS Register ) oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester ‏دقيقة عند -٠؛"مئوية. يقلب محلول التفاعل عند‎ ٠١ ‏جم) خلال‎ 4.١ (No. 128811-48-3 ‏مائي‎ ammonium chloride ‏-6؛"مئوية لمدة © ساعات. إلى هذا المحلول؛ يضاف محلول‎ ‏يسخن محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. تنفصل الطبقة‎ ethyl ‏مشبع و2061816‎ 6 ‏لامائي » وتركز‎ magnesium sulfate ‏تجفف على‎ ٠ ‏العضوية» تغسل مع محلول ملح مشبع‎ ‏تحثت ضغط مخفض . تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ (R)-2-tert- ‏جم من‎ €.A ‏لتعطي‎ (Vi) ‏صفر إلى‎ :١ - ethyl acetate theptane) butoxycarbonylamino-5-0xo-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pentanoic acid ethyl ester ethyl ‏ملليلتر) إلى محلول‎ "١( ‏؛ عياري‎ hydrochloric acid ethyl acetate ‏يضاف محلول‎ tO (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-0xo-5-(3,4,5-trifluoro ‏ملليلتر) من‎ ٠ ) acetate
Yet ‏الناتج. يقلب هذا المحلول لمدة 17 ساعة. يركز محلول‎ phenyl)pentanoic acid ethyl ester ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏التفاعل تحت ضغط مخفض. إلى المادة المتخلفة؛ يضاف‎ ‏ع«نننةهه مائي مشبع. تتنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف على‎ hydrogencarbonate 0+) ethyl acetate ‏لامائي « وتركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول‎ magnesium sulfate ‏مجم). يقلب محلول التفاعل‎ V+ +) palladium-carbon 7٠١ ‏ملليلتر) للمادة المتخلفة؛ يضاف‎ ٠ ‏ضغط جوي من جو هيدروجين لمدة 7 ساعات. يرشح محلول التفاعل خلال‎ ١ ‏الناتج تحت‎ ‏جم لمركب العنوان.‎ 7.5١ ‏مرشح عااء©. تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لتعطي‎ ‏تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 274 [M'+H]. [(2R,58)-5-(3.,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-ylJmethanol ‏تخليق‎ ٠ (2R,58)-5-(3,4,5- ‏ملليلتر) من‎ 0+) THF ‏مجم) إلى محلول‎ €AY) LAH ‏يضاف‎ ‏جم) خلال ساعة‎ v.49) ) trifluorophenyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند -9١"مئوية لمدة 19 ساعة. إلى‎ LA40e%) 0— ‏واحدة عند‎ ‏مائي © عياري‎ sodium hydroxide ‏ملليلتر)؛ محلول‎ ٠.©( ‏محلول التفاعل؛ يضاف ماء‎ ‏ملليلتر)؛ وماء )1.0 ملليلتر) بالترتيب. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ .5( ٠ ‏دقيقة وبعدئذ يرشح بواسطة مرشح ©081:1. تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض‎ "٠ ‏جم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ 7.4 hail
ESI-MS; m/z 232 [M'+H]. "H-NMR ‏ة (ياعص)‎ (ppm): 1.51-1.63 (m, 1H), 1.667 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.47- 3.55¢m, 1H), 3.64 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H). (E)-3-[(2R,58)-1-(3-butenoyl)-5-(3.4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-yl]acrylic acid ethyl ester ©+) THF ‏جم) إلى محلول‎ Y.A®) ‏ملليلتر) و3001‎ V.40) Triethylamine ‏يضاف‎ Yo ‏جم)‎ YY) [(2R,5S)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-ylJmethanol ‏ملليلتر) من‎ ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ +.1Y) vinylacetic acid 5 ‏الل‎
٠٠ ‏ومحلول‎ (V:)) ‏و1117‎ toluene ‏يضاف خليط محلول من‎ celal ‏ساعة. إلى محلول‎ VY sodium ‏عياري. تتفصل الطبقة العضوية؛ تغسل بواسطة محلول‎ ١ ‏ماثي‎ hydrochloric acid ‏وتركز تحت ضغط‎ SLY magnesium sulfate ‏عياري؛ تجفف على‎ ١ ‏مائي‎ hydroxide ‏مخفض لتعطي مادة متخلفة.‎ ‏جم) إلى‎ ٠١١7( DMSO ‏ملليلتر) من‎ ©) methylene chloride ‏يضاف بالتنقيط محلول‎ ° - ‏جم) عند‎ ).VV) oxalyl chloride ‏ملليلتر) من‎ V0) methylene chloride ‏محلول‎ ‏دقيقة. إلى محلول التفاعل؛‎ 7٠ ‏4“مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند -78*"مئوية لمدة‎ ‏ملليلتر) من المادة المتخلفة‎ ٠١( dichloromethane ‏يضاف بالتنقيط عند -/7"مئوية محلول‎ ‏دقيقة. يضاف بالتنقيط‎ Ve ‏المعطاه أعلاه. يقلب محلول التفاعل الناتج عند -78*مئوية لمدة‎ ‏#سنصسوائيط716 )1.0 ملليلتر) إلى هذا المحلول؛ ويقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ ٠ ‏و1117‎ toluene ‏-/7"مئوية لمدة ساعة واحدة. إلى محلول التفاعل؛ يضاف خليط محلول من‎ ‏مائي مشبع. يسخن الخليط الناتج حتى درجة حرارة‎ ammonium chloride ‏ومحلول‎ (1:1) ‏الغرفة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول‎ ‏مائي مشبع؛‎ sodium hydrogencarbonate ‏عياري؛ محلول‎ ١ ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏لامائي؛ وبعدئذ تركز تحت‎ magnesium sulfate ‏ومحلول ملح مشبع بالترتيب؛ وتجفف على‎ Vo ‏ضغط مخفض لتعطي مادة متخلفة.‎ ‏ملليلتر) من‎ V+) THF ‏ملليلتر) إلى معلق‎ Y.V) Triethylphosphonoacetate ‏يضاف‎ ‏زيت معدني؛ 7 مجم) عند صفر"مئوية. يقلب محلول‎ 74٠0 ‏(يحتوي على‎ sodium hydride
THF ‏التفاعل الناتج عند صفر*مئوية لمدة ساعة واحدة. إلى محلول التفاعل؛ يضاف محلول‎ ‏ملليلتر) من المادة المتخلفة المعطاه أعلاه؛ ويقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة‎ Yo) Ye ammonium ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة. إلى محلول التفاعل»؛ يضاف‎ ‏لامائي؛‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية؛ تجفف على‎ Jain ‏مائي مشبع.‎ chloride ‏وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جم لمركب العنوان.‎ ٠.7١ ‏لتعطي‎ (Vi) ‏صفر إلى‎ :١ = ethyl acetate theptane) ‏سيليكا‎ ‏تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ Yo
ESI-MS; m/z 368 [M*+H]. (3S.8aR)-3-(3.4.,5-trifluorophenyl)-2,3.6.8a-tetrahydro-1H-indolizin-5-one ‏تخْليوٌ‎ ‎Yogy yen ‏ملليلتر)‎ 1+) methylene chloride ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين محلول‎ (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(3 ,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-ylJacrylic ‏من‎ ‏مجم). يترك محلول التفاعل‎ VO) Grubbs lial ‏جم) وإنتاج ثان‎ )-YY) acid ethyl ester ‏ملليلتر). يقلب‎ +2) tricthylamine ‏لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وبعدئذ يضاف إليه‎ ‏واحدة ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ de Lu ‏الخليط الناتج لمدة‎ oo )١:رفص ‏إلى‎ ١:١ = ethyl acetate ‘heptane) ‏تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏لتعطي 180 مجم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 268 [M'+H]. "H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.74-1.86 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 2H) 4.22-4.32 (m, 1H), 5.01 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 6.07-6.32 (m, 1H), 6.67-6.76 (m, 2H). (3S.8aR)-3-(3.4,5-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏تخليق‎ ‏ملليلتر) من‎ ¥ +) methanol ‏مجم) إلى محلول‎ ٠٠١( Platinum oxide ‏يضاف‎ ‎1A +) (38,8aR)-3-(3,4,5-trifluoro phenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro-1H-indolizin-5-one ‏ضغط جوي من جو هيدروجين عند درجة حرارة‎ ١ ‏مجم) . يقلب محلول التفاعل الناتج تحت‎ ‏الغرفة لمدة ساعتين ونصف. يرشح محلول التفاعل خلال مرشح ::061. تركز المادة المرشحة‎ ١ ‏تحث ضغط مخفض لتعطي 1484 مجم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا‎ ‏المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 270 [M+H]. (E)-X38)-(3.4.5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) benzylidene]-(9S)-hexahydroindolizin-5-one methylene ‏ملليلتر) إلى محلول‎ +.0£Y) Trimethylsilyl iodide ‏يضاف بالتنقيط‎ (3S.8aR)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydroindolizin-5- ‏ملليلتر) من‎ Yo) chloride ‏ملللقر) عند‎ ٠١ 4( N,N,N N'-tetramethylethylenediamine ‏مجم)‎ AE) ome ‏دقيقة؛ وبعدئذ يضاف إليه‎ 7١ ‏صفرمئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند صفر"مئوية لمدة‎ Yo ‏مجم) عند صفر"مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند صفر"مئوية لمدة‎ 1 V) iodine ‏مائي مشبع‎ sodium thiosulfate ‏ساعة واحدة. إلى محلول التفاعل» يضاف محلول‎ ‏از‎
٠١ ‏يسخن الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتنفصل الطبقة العضوية. تغسل‎ ethyl acetate 5 ‏لامائي؛‎ magnesium sulfate ‏تجفف على‎ (ania ‏الطبقة العضوية الناتجة بواسطة محلول ملح‎ triethyl ‏"مئوية لمدة ساعة واحدة محلول‎ ٠7١ ‏وتركز تحت ضغط مخفض. يقلب عند‎ ‏ملليلتر) للمادة المتخلفة. يترك محلول التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة‎ ©) phosphite ‏ملليلتر)‎ Yethanol 5 ‏ملليلتر)‎ V0) THF ‏ويركز تحت ضغط مخفض. إلى خليط محلول من‎ © ©£ 4) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yDbenzaldehyde ‏للمادة المتخلفة؛ يضاف‎ ‏مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ 719( lithium hydroxide monohydrate ‏مجم)‎ ‏ومحلول ملح مشبع. تتفصل‎ ethyl acetate ‏ساعة؛ ويضاف إليه‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية؛ تجفف على‎
Chromatorex ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة:‎ ٠ ethyl ‏وبعدئذ إلى‎ ethyl acetate ‏إلى‎ (1:1) ethyl acetate 5 heptane ‏مذيب تصفية؛‎ . 11 ‏لتعطي 7 مجم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية‎ ((V:9) methanol 5 acetate ‏لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 468 [M"+H]. "H-NMR ‏ة (ينعم)‎ (ppm): 1.65-1.87 (m, 3H), 2.064 (m, 4H), 2.30-2.39 (m, SH), 2.69-2.80 (m, 1H), 3.15 (brt, J = 16.8 Hz, 1H), 3.76- 3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (brs, 1H), 7.08 (brd, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H). 3-{Z-methoxy-4-[(38S.8a8)-5-0x0-3-(3.4,5-trifluorophenyl )hexahydroindolizin-(6E)- ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1 -phosphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate (E)}-(38)- ‏ملليلتر) من‎ ©) DME ‏يقلب عند 80"مئوية لمدة ساعتين ونصف محلول‎ (3.,4,5-trifluorophenyl)-6-[3-methoxy- 4-(4-methyl- 1H-imidazol- 1-yl)benzylidene]- chloromethyl . di-tert-butylphosphate ‏مجم)‎ ٠7 ١( (9S)-hexahydroindolizin-S-one ~~ Yo
IPEA 5 ‏مجم)‎ Y YO) sodium iodide ‏مجم)؛‎ ٠١8 «CAS Registry No. 229625-50-7) ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط‎ +. +0) ‏بار‎
YEA
‏ملليلتر) للمادة المتخلفة‎ V) chloroform ‏محلول‎ oY) ‏ملليلتر)‎ ١( TFA ‏مخفض. يضاف‎ ‏الناتجة. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وبعدئذ يركز تحت ضغط‎ ‏طور‎ C18 ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ (trifluoroacetic acid 7001 ‏يحتوي على‎ acetonitrile ‏معكوس (مذيب متطور: نظام ماء-‎ ‏لتعطي 80 مجم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ ١
ESI-MS; m/z 578 [M*]. "H-NMR (CD;OD) ‏ة‎ (ppm): 1.70-1.87 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 9.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 7 ‏مثال‎ ‏تخليق‎ ‎3-{4-{(8)-4-[(S)-1-(2.6-difluoropyridin-3-yl)ethyl]-6-methyl-3-oxomorpholin-(2Z)- ‎ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol- ‎1-iuh? chloride [31 ‏[الصيغة‎ ‎0 F ) “Ce
HO-B ~~ N 09 Pg 0 ‏لحر‎ Cl = 1-(2,6-difluoropyridin-3-yl)ethanol ‏تخليق‎ ٠ ‏ملليلتر) إلى خليط محلول‎ ١١ 4( diisopropylamine ‏في جو نيتروجين» يضاف بالتتقيط‎ ‏ملليلتر)‎ IA «aba ‏جزيئي‎ 7.17( n-butyl lithium hexane ‏من محلول‎ ‏ملليلتر) عند -١٠”مثوية) أو أدنى . يقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ ) tetrahydrofuran y Yo ٠٠١( tetrahydrofuran ‏دقيقة؛ وبعدئذ يضاف إليه بالتتقيط محلول‎ 7٠ ‏ض 44001 لمدة‎ ‏جم) عند -0٠1"مئوية أو أدناه. يقلب محلول‎ ٠٠١( 2,6-difluoropyridine ‏ملليلتر) من‎ ‏التفاعل الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة؛ وبعدئذ يضاف إليه. بالتنقيط‎ ١ ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏ملليلتر) بعدئذ» يضاف بالتنقيط محلول‎ 97.7( acetoaldehyde ‏ادال‎
١٠8 ٠٠٠١( ethyl acetate Lead ‏ملليلتر) إلى محلول التفاعل؛ ويضاف إليه‎ ٠٠٠١( ‏عياري‎ ‏الطبقة العضوية وتركز تحت ضغط مخفض‎ Jain . ‏ملليلتر)‎ ٠ ( toluene 5 ‏ملليلتر)‎ ‏جم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ ١79 ‏لتعطي‎ ‎"H-NMR (CDCl) 5 (ppm): 1.51 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.00 (s, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 6.84(dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H). (8)-1-[(8)-1-(2.6-difluoropyridin-3-yl)ethylamino]propan-2-ol (+ )-di-p-toluoyl-D- tartrate salt 1-(2,6-difluoropyridin-3-yljethanol ‏ملليلتر) من‎ ¥'¢ +) toluene ‏يضاف محلول‎ ‏مع‎ (a= YYV) thionyl bromide ‏ملليلتر) من‎ Youu) toluene ‏إلى محلول‎ )مج7١١(‎ ٠ ‏التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ وبعدئذ‎ )رتليلم‎ ٠٠٠١( ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل بالماء‎ toluene ‏يضاف إليه.ماء مثلج‎ ‏لامائي؛ وترشح خلال طبقة هلام سليكاء ويضاف‎ magnesium sulfate ‏تجفف على‎ (lye ‏كجم)‎ 1.YA) cesium carbonate ‏جم) إليهاء‎ YoV) (S)-1-amino-2-propanol ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ You DME, ٠ ‏يرشح محلول التفاعل؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تخفف المادة المتخلفة مع‎ (+)-di-p- ‏ملليلتر) إليها من‎ 044) ethanol ‏ويضاف محلول‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ ٠٠٠١( ethanol ‏جم) . يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ YY) toluoyl-D-tartrate ‏8”مئوية لمدة‎ ٠ ‏تجفف البلورة عند‎ Lethanol ‏ساعة واحدة. ترشح البلورة المترسبة وتغسل مع‎ ‏ملليلتر).‎ ٠٠٠١( heptane s ‏ملليلتر)‎ + ) ethanol ‏ساعتين وتعلق في خليط المذيب من‎ ٠ ‏يترك محلول التفاعل لكي‎ Gandy ‏يسخن المعلق الناتج إلى ويقلب عند 80"مثوية. بعد ساعة‎ ‏وتجفف عند‎ cethanol ‏يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ترشح البلورة المترسبة؛ تغسل بواسطة‎ ‏"مئوية طوال الليل لتعطي 100 جم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا‎ ٠ ‏المركب كما يلي:‎ "H-NMR (DMSO-dg) § (ppm): 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.36 (s, 6H), 2.37-2.51 (m, 4H), 3.67-3.71 (m, 2H), 4.14-4.16 (m, 2H), 5.65 (s, 2H),
Yoiy
Yo. 7.21 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4, Hz, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 8.27 (dd, J = 17.6, 8.0 Hz, 2H). (8)-4-[(S)-1-(2.6-difluoropyridin-3-yl)ethyl]-6-methylmorpholin-2,3-dione ‏تخليق‎ ‏ملليلتر)؛‎ ٠٠١( ‏مائي © عياري )£04 ملليلتر)؛ ماء‎ sodium hydroxide ‏يضاف محلول‎ (8)-1-[(S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yethyl ‏ملليلتر) إلى‎ ٠٠٠١( toluene-THF ‏و7856‎ ٠ 0 ‏جم). تنفصل الطبقة العضوية‎ Y44) amino]propan-2-0l ‏عتمناتها-1-0نرمن1م1-م-نك-(+)‎ ‏كل الطبقات‎ aa ‏ملليلتر).‎ A +) toluene-THF 75 ٠ ‏تستخلص طبقة الماء ¥ مرات مع‎ ٠٠١( diethyl oxalate ‏العضوية وتركز تحت ضغط مخفض. إلى المادة المتخلفة؛ يضاف‎ ‏بعد ؟ ساعات؛‎ Aggie on ‏إلى‎ ١5١ ‏ملليلتر). يسخن محلول التفاعل الناتج إلى ويقلب عند‎ ‏ملليلتر) ويبرد بواسطة الثلج مع التقليب. ترشح‎ 040) toluene ‏محلول التفاعل بواسطة‎ cain, ٠ ‏جم‎ ٠١ ‏وتجفف في الهواء لتعطي‎ diethyl ethers toluene ‏البلورة المترسبة؛ تغسل بواسطة‎ ‏لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl3) ‏ة‎ (ppm): 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.36 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 5.59 (q, P= 6.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=16.8, 8.0 Hz, 1H). (S)-4-[(S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl)ethyl] -2-hydroxy-6-methylmorpholin-3-one lithium tri-s-butyl borohydride ‏ملليلتر) من‎ ٠١( THF ‏يضاف بالتنقيط محلول‎ (8)-4-1(S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-ylethyl]-6- ‏من‎ THF ‏جرامي إلى محلول‎ ips ١ ‏عند -. *"متوية أو أدنى. يقلب محلول التفاعل‎ (>> €.°) methyl morpholin-2,3-dione ٠٠ whe © ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏يضاف محلول‎ (Je lil ‏الناتج لمدة ساعتين. إلى محلول‎ ‏ملليلتر) بالترتيب عند‎ YA) ‏مائي‎ hydrogen peroxide ‏ملليلتر) و١٠77 محلول‎ va) ‏أو أدناه. يقلب محلول التفاعل الناتج لمدة ساعة واحدة؛ وبعدئذ يضاف إليه‎ ةيوثم"٠١-‎ ‏دقيقة؛ وبعدئذ‎ Vo ‏مجم) يقلب محلول التفاعل الناتج لمدة‎ ©Y+) sodium hydrogensulfite ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ وتستخلص‎ .toluene-THF 70+ 4 ‏محلول ملح مشبع‎ a) ‏يضاف‎ Yo ‏طبقة الماء مع » ©[ 1117-موع:1ه. تتحد كل الطبقات العضوية وتركز تحت ضغط مخفض.‎ ethyl :heptane) ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎
Yo) ‏لتعطي £10 جم لمركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية‎ (Visa ‏إلى‎ ٠:١ = acetate ‏لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl3) § (ppm): 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 2.58H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 0.42H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 2.58H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 0.42H), 2.90 (dd, J] = 12.8, 8.8 Hz, 0.86H), 3.09 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 0.14H), 3.11 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 0.86H), 3.31 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 0.14H), 4.39-4.49 (m, 1H), 5.14 (s, 0.14H), 5.30 (s, 0.86H), 5.50 (q, J = 6.8 Hz, 0.14H), 5.71 (q, J = 6.8 Hz, 0.86H), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H). (2)-18)-4-[(S)-1-(2.6-difluoropyridin-3-yl)ethyl]-2-{ 1-[3-methoxy-4-( 4-methyl-1H- imidazol-1-yl)phenyl]methylidene}-6-methylmorpholin-3-one ‏من‎ acetonitrile ‏إلى محلول‎ (a= T.0Y) Triphenylphosphonium bromide ‏يضاف‎ ‎(5)-4-[(S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl) ethyl]-2-hydroxy-6-methyl morpholin-3-one ‏تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة؛ ويضاف‎ sale ‏(7.؛ جم). يسخن محلول التفاعل الناتج مع‎ 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) ‏ملليلتر) و‎ ©.YA) triethylamine ‏إليه‎ ٠ ‏جم) . يسخن محلول التفاعل الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة‎ ¥.£Y) benzaldehyde hydrochloric acid ‏ونصف ويركز تحت ضغط مخفض. تخفف المادة المتخلفة مع محلول‎ ‏ازطاء. تنفصل الطبقة المائية؛ وتغسل الطبقة العضوية مع محلول‎ acetate ‏مائي ¥ عياري‎ ‏مع محلول‎ alkalinized 5 ‏مائي ؟ عياري. تتحد كل الطبقات المائية‎ hydrochloric 0 -ethyl acetate ‏مع‎ alkaline ‏مائي مركز. يستخلص المحلول المائي‎ sodium hydroxide ٠ ‏مشبعء؛ تجفف على‎ sodium hydrogencarbonate ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع‎ ‏وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ « SY magnesium sulfate ‘heptane ‏مذيب تصفية؛‎ «Chromatorex NH ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة:‎ ‏إلى صفر:١) لتعطي 17 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية‎ ١:١ =ethyl acetate ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ Yo
ESI-MS; m/z 455 [M"+H]. "H-NMR (CDC) ‏ة‎ (ppm): 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.67 (d, J 2 7.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.23 (dd, ] = 12.8, 10.0 Hz, 1 H), 3.42 (dd, 12 12.8,
Yoir
YoY 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 5.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31(dd,J=8.4,1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J] = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.00 (m, 1H). 3-{4{(5)-4-[(5)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl)ethyl]-6-methyl-3-oxomorpholin-(2Z)- ylidenemethyl }-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol- 1-ium chloride £€4¢) sodium iodide ‏مجم)‎ ¢YV) Chloromethyl di-tert-butylphosphate ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) من‎ ٠١( acetone ‏محلول‎ (I ‏ميكرولتر)‎ ؟.1١‎ ) diisopropylethylamine 5 ¢ ‏مجم)‎ ‎(2)-(8)-4-[(S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl)ethyl]-2-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- ٠ ‏يسخن‎ ٠. ‏مجم)‎ 0.4 ) imidazol-1-yl) phenyl]methylidene}-6-methylmorpholin-3-one ‏تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة ثم يرشح. تركز المادة‎ sale ‏محلول التفاعل الناتج مع‎ trifluoroacetic acid ‏المرشحة تحت ضغط مخفض. يضاف إلى المادة المتخلفة؛‎ ‏دقيقة؛ يركز تحت‎ Vo ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1)
A ‏وتضبط إلى أس هيدروجيني من‎ ethyl acetate ‏ضغط مخفض. تخفف المادة المتخلفة مع‎ ٠ ‏مائي ومحلول‎ 20 hydroxide ‏إلى 4 بواسطة محلول‎ ‏مائي مشبع. تنفصل الطبقة العضوية. تحمض الطبقة الماثية‎ sodium hydrogencarbonate ‏تجمع المادة المترسبة الزيتية وتتصلب‎ «chloroform ‏مركز وتخفف مع‎ hydrochloric acid ‏مع‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا‎ ١79 ‏لتعطي‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‏المركب كما يلي:‎ ٠ "H-NMR (DMSO-dg) ‏ة‎ (ppm): 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.40-4.43 (m, 1H), 5.85-5.89 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 17.6, 8.4 Hz, 1H), 9.68", 1H). 8 ‏مثال‎ ‎Yoty
١١ 3-{4-[(3S.8aS)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxohexahydroindolizin-(6 E)-ylidenemethyl]-2- methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate
[الصيغة 32[ ‎Cl‏ ‎FEO‏ ‏6 ‏لل 0 لحل ‎“hs‏ ‎(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-chlorophenyl)-5-oxopentanoic acid ethyl ester‏ يضاف بالتتقيط ‎١( 4-Chlorophenyl magnesium bromide‏ جزيئي جرامي محلول ‎١70٠ diethylether‏ ملليلتر) إلى محلول ‎٠٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) من ‎(R)-5-‏ ‎CAS Register ) oxopyrrolidin-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester ٠‏ ‎(No. 128811-48-3‏ ؛ جم) خلال ‎٠١‏ دقيقة عند -40؟*مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج أثناء التسخين من ‎٠-‏ 445500 إلى صفرمئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف تدريجياً إلى هذا المحلول؛ ماء عند صفر"مئوية. يستخلص محلول التفاعل مع ‎.ethyl acetate‏ يغسل المحلول المستخلص مع محلول ملح مشبع؛ يجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ويركز تحت ‎Yo‏ ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (نظام - ‎(ethyl acetate heptane‏ لتعطي 1 جم من مركب العنوان كمادة زيتية عديمة اللون. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎(ppm): 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H),‏ ة (اعه) ‎ESI-MS; m/z 392 [M++Na]. "H-NMR‏ ‎(s, 9H), 2.00-2.50 (m, 2H), 2.95-3.20 (m, 2H), 4.10-4.50 (m, 2H), 4.10-5.20 (m,‏ 1.42 ‎2H)Y7.41-7.47 (m, 2H), 7.86-7.92 (m, 2H).‏ تخليق ‎(R)-5-(4-chlorophenyl)-3.4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester‏ يضاف بالتنقيط ؛ ‎whe‏ محلول ‎Yo) ethyl acetate —hydrochloric acid‏ ملليلتر) إلى محلول ‎١( ethyl acetate‏ 7 ملليلتر) من ‎(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-‏
Yo¢ ‏عند درجة حرارة الغرفة. يقلب‎ (aa 0.71) chlorophenyl)-5-oxopentanoic acid ethyl ester ‏محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويركز تحت ضغط مخفض ليعطي‎ ‏ملليلتر) من هذا المنتج‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏جم من مادة زيتية بلون أصفر . إلى محلول‎ © ‏ملليلتر).‎ ٠٠١( ‏مشبع‎ Sle sodium hydrogencarbonate ‏الخام؛ يضاف بالتنقيط محلول‎ ethyl ‏دقيقة ثم يستخلص مع‎ ١ ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ magnesium sulfate ‏يغسل المحلول المستخلص مع محلول ملح مشبع؛ يجفف على‎ acetate ‏لامائي؛ ويركز تحت ضغط مخفض ليعطي 7.8 جم من مركب العنوان كمادة زيتية بلون‎ ‏أصفر فاتح. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 525 [2M++Na]. "H-NMR ‏ة (واه)‎ (ppm): 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18-2.43 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 2H). (2R.58)-5-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-1.2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2- ethyl ester ‏جم) إلى‎ 1.12) Sodium borohydride ‏يضاف عند -5؛*مئوية خلال © دقائق‎ Vo (R)-5-(4-chlorophenyl)- ‏ملليلتر) محلول من‎ Y +) acetic acid ‏ملليلتر)-‎ A+) methanol ‏جم) . يقلب محلول التفاعل‎ Y.0) 3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester ‏؟ ساعات أثناء التسخين من -5؟*مئوية إلى صفر*مئوية. يضاف إلى محلول‎ 50d ‏الناتج‎ ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ disodium hydrogenphosphate ‏التفاعل»‎ ‏دقيقة؛ ويتبخر المذيب العضوي تحت ضغط مخفض. تستخلص المادة المتخلفة مع‎ Yo sad ٠ ‏مائي؛ تجفف‎ sodium hydrogencarbonate ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول‎ ethyl acetate ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض لتعطي 7.76 جم من مادة زيتية‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‏ملليلتر) من المادة الزيتية الناتجة؛ يضاف‎ © +) dichloromethane ‏بلون أصفر. إلى محلول‎ ‏جم). يقلب محلول‎ 7.77( di-tert-butyl dicarbonate ‏ملليلتر)‎ V. £4) triethylamine ‏التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم يصب في ماء مثلج. يستخلص‎ vo ‏الخليط الناتج مع 6 الااء. يغسل المحلول المستخلص مع محلول ملح مشبع؛ يجفف‎ ‏لامائي؛ ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ magnesium sulfate ‏على‎
Yoo ‏جم من‎ VF ‏لتعطي‎ (ethyl acetate heptane ‏تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (نظام‎ ‏مركب العنوان كمادة زيتية بلون أصفر. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 376 [M++Na]. "H-NMR (CDCls) ‏ة‎ (ppm): 1.17 and 1.41 (s, 9H), 1.26- 1.38 (m, 3H), 1.84-2.10 (m, 2H), 2.16-2.36 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.30-5.00 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H). (28.5R)-2-(4-chlorophenyl)-5-((E)-2-methoxycarbonylvinyDpyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester يضاف عند صفرتمئوية ‎AVY) Lithium borohydride‏ مجم) إلى محلول (2R,58)-5-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-1,2- ‏ملليلقر) مسن‎ ٠ ) tetrahydrofuran ~~ V+ ‏الناتج‎ Je lal) ‏جم) . يقلب محلول‎ .١( dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة ثم يصب في ماء مثلج. يستخلص الخليط الناتج مع ‎acetate‏ الاطاء. يغسل المحلول المستخلص مع محلول ملح مشبع؛ يجفف على ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائي؛ ويركز تحت ضغط مخفض ليعطي ؟ جم من مركب ‎alcohol‏ كمادة زيتية ¢ +) dichloromethane ‏مليلتر) إلى محلول‎ 4 ( DMSO ‏بلون أصفر. يضاف بالتنقيط‎ ١٠ ‏/7ا*مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج‎ ١- ‏مليلتر) عند‎ 4 ) oxalyl chloride ‏ملليلتر) من‎ ‏عند -١ا"مئوية لمدة ¥ دقائق. إلى محلول التفاعل؛ يضاف بالتنقيط محلول‎ ‏عند‎ (aT) ‏المعطى أعلاه‎ alcohol ‏ملليلتر) من مركب‎ ٠١( dichloromethane ‏دقيقة. إلى هذا المحلول؛‎ ١١ ‏لمدة‎ Huge oie ‏يقلب محلول التفاعل الناتج‎ Agha ‎٠‏ يضاف بالتنقيط ‎٠ V) triethylamine‏ ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج لمدة ‎Vo‏ دقيقة أثناء التسخين من -١٠*مئوية‏ إلى صفر”مئوية ثم يصب في ماء. يستخلص الخليط الناتج مع ‎.ethyl acetate‏ يغسل المحلول المستخلص مع محلول ملح مشبع؛ يجفف على ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائي؛ ويركز تحث ضغط مخفض ليعطي ؟ جم من مركب ‎aldehyde‏ كمادة زيتية بلون أصفر فاتح. يضاف ‎Sodium hydride‏ )£14 مادة زيتية؛ 519 جم) إلى محلول ‎٠7١( DMF Yeo‏ ملليلتر) من ‎(aa Y.1Y) trimethylphosphonoacetate‏ عند درجة حرارة الغرفة. يقلب محلول التفاعل الناتج لمدة ‎٠١0‏ دقيقة ثم يضاف إلى محلول ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) من مركب ‎aldehyde‏ المعطى أعلاه )¥ ‎(pa‏ عند درجة حرارة الغرفة. يقلب محلول التفاعل الناتج
You ethyl ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويصب في ماء. يستخلص الخليط الناتج مع‎ magnesium sulfate ‏يجفف على‎ cardio ‏يغسل المحلول المستخلص مع محلول ملح‎ acetate ‏لامائي؛ ويركز تحث ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود‎ ‏لتعطي 7.8 جم من مركب العنوان كمادة زيتية‎ (ethyl acetate —heptane ‏هلام سيليكا (نظام‎ ‏الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ of ‏بلون أصفر. تكون‎ ©
ESI-MS; m/z 388 [M++Na]. "H-NMR (CDC3) 6 (ppm): 1.00-1.50 (m, 9H), 1.75- 1.95 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.30-5.00 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H). ‏تخليق‎ ٠ (E)-3-[(2R.585)-1-(3-butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-2-yl Jacrylic acid methyl ester ‏ملليلتر)‎ V4.¢) ethyl acetate —hydrochloric acid ‏محلول‎ whe ‏يضاف بالتنقيط ؛‎ (28,5R)-2-(4-chlorophenyl)-5-(E)-2- ‏ملليلتر) من‎ 0) ethyl acetate ‏إلى محلول‎ ‏عند‎ (pa ٠ A) methoxycarbonylvinyl)pyrrolidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester Vo ‏دقيقة ثم يركز تحت‎ Te ‏درجة حرارة الغرفة. يقلب محلول التفاعل الناتج عند ٠*"مئوية لمدة‎
Diethyl ‏ضغط مخفض ليعطي 5 جم من مادة صلبة بلون أصفر. يضاف بالتنقيط‎ ‏ملليلتر) من المادة الصلبة ذات‎ £4) DMF ‏ملليلتر) إلى محلول‎ ٠. 997( cyanophosphonate ٠ .١١( triethylamine 5 ‏ملليلتر)‎ ٠١٠١( vinylacetic acid (px Y.0) ‏اللون الأصفر المعطاة‎ ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند صفر”مئوية لمدة ساعتين ثم يصب‎ Asi jim ‏مليلتر) عند‎ © ‏يغسل المحلول المستخلص مع‎ ethyl acetate ‏في ماء مثلج. يستخلص الخليط الناتج مع‎ "sodium hydrogencarbonate ‏عياري» محلول‎ ١ ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏محلول‎ ‏لامائي؛ ويركز‎ magnesium sulfate ‏مشبع؛ ومحلول ملح مشبع بهذا الترتيب؛ يجفف على‎ ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏جم من مركب العنوان كمادة زيتية بلون أصفر.‎ 7.١ ‏لتعطي‎ (ethyl acetate ~heptane ‏(نظام‎ ٠ ‏تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
١٠١١
ESI-MS; m/z 334 [M'+H]. 11-1145 (CDCl3) ‏ة‎ (ppm): 1.30-3.20 (m, 6H), 3.76 and 3.79 (s, 3H), 4.60-5.20 (m, 4H), 5.70-6.20 (m, 2H), 6.90-7.40 (m, SH). (38.8aR)-3-(4-chlorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro- 1H-indolizin-3-one ‏تخليق‎ ‎V+ +) dichloromethane ‏مجم) إلى محلول‎ ©04) Grubbs ‏يضاف جيل ثان لحفاز‎ (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoyl)-5-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-2-ylJacrylic ‏ملليلتر) من‎ ° ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale) ‏جم). يسخن محلول التفاعل الناتج مع‎ 7 ( acid methyl ester ‏ساعات في جو نيتروجين ثم يترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف إلى محلول‎ © ‏دقيقة ويركز تحت‎ Ve ‏ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج لمدة‎ £) triethylamine «Je lal) ‏ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (نظام‎ ‏جم من مركب العنوان كمادة زيتية بلون بني. تكون‎ ٠١7 ‏لتعطي‎ (ethyl acetate —heptane ٠ ‏قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 248 [M'+H]. "H-NMR (CDCl) § (ppm): 1.70-1.90 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 1H), 5.10 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 5.98-6.04 (m, 1H), 6.06-6.12 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 21 (35.8aS)-3-(4-chlorophenyl)-hexahydroindolizin-5-one ‏تخليق‎ ‏ملليلتر) من‎ 0+) methanol ‏مجم) إلى محلول‎ 5١ ( Platinum oxide ‏يضاف‎ ‎. ( ‏جم‎ ١ ) (38,8aR)-3-(4-chlorophenyl)-2,3,6,8a-tetrahydro- 1 H-indolizin-3-one ‏يقلب محلول التفاعل الناتج في جو هيدروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. يزال‎ ‏المرشسحة تحت ضغط مخفض.‎ sald) ‏بالترشيح من محلول التفاعل؛ وتركز‎ platinum oxide ٠ ethyl —heptane ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (نظام‎ aw ‏جم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون بني فاتح. تكون قيم الخاصية‎ ١ ‏لتعطي‎ (acetate ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 250 [M'+H]. "H-NMR )0086 (ppm): 1.50-1.90 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 281), 2.15-2.50 (m, 4H), 3.52-3.65 (m, 1H), 5.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H). ‏تخليق‎ ‏ا‎
٠١ [(3S.8aR)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxooctahydroindolizin-6-yl phosphonic acid diethyl ester dichloromethane ‏ملليلتر) إلى محلول‎ +. VY) Trimethylsilyl iodide ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏جم)‎ ١( (35,8aS)-3-(4-chlorophenyl)hexahydroindolizin-5-one ‏ملليلتر) من‎ £4)
‎Y. +0) N,N,N',N"-tetramethylethylenediamine 5 ٠‏ ملليلتر) عند صفر*مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند ‎jim‏ 345° لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ ويضاف إليه ‎٠.77( iodine‏ جم) عند صفر*متوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند صفرمئوية لمدة + £ دقيقة ويصب في محلول ‎sodium thiosulfate‏ مائي ثلجي. يستخلص الخليط الناتج مع ‎ethyl acetate‏ يغسل المحلول
‏المستخلص مع ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ومحلول ملح مشبع؛ يجفف على ‎magnesium‏
‎-iodinated ‏مائي » ويركز تحت ضغط مخفض ليعطي مركب‎ sulfate ٠
‏يقلب عند ‎105i) Fe‏ لمدة ساعتين محلول ‎٠ ( triethyl phosphite‏ ملليلتر) من مركب
‏1 المعطىء يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويركز تحت ضغط مخفض ليعطي 5.59 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:
‎ESI-MS; m/z 386 [M'+H].
‎(E)-(3S.8aR)-3-(4-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-( 4-methyl-1H-imidazol-1-
‎yhbenzylidenelhexahydroindolizin-5-one
‏يضاف ‎Yoo ( Lithium hydroxide‏ مجم) على خليط المحلول من ‎tetrahydrofuran‏
‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1- ‏ملليلتر) من‎ ¥+) ethanol ‏ملليلتر)-‎ A)
‎[(3S,8aR)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxooctahydro ‏مجم) و‎ AY °) ylbenzaldehyde Y-
‎Y.0) indolizin-6-yl]phosphonic acid diethyl ester‏ جم). يقلب محلول التفاعل الناتج
‏تحت شروط وقاية من الضوء عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات ثم يصب في ماء مثلج.
‏يستخلص الخليط الناتج مع ‎acetate‏ الاطا». يغسل المحلول المستخلص مع محلول ملح مشبع؛
‎Cais,‏ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة
‎Yo‏ بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لتعطي
‎VEY‏ جم من مركب العنوان كمادة صلبة عديمة اللون. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:
١٠١
ESI-MS; m/z 448 [M'+H]. "H-NMR (CDCl) ‏ة‎ (ppm): 1.66-1.88 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68-2.82 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.02-7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 1-[4-{(E)-{(3S.8a8)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxohexahydroindolizin-6-ylidene} methyl}-2-methoxyphenyl]-4-methyl-3-[(phosphonooxy)methyl]-3H-imidazol-1- ium trifluoroacetate (E)-(38,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(4- ‏يضاف‎ ¢ pag yi ‏في جو‎ ٠١ ‏مجم) إلى‎ Oe ) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylideneJhexahydroindolizin-5-one ‏مجم)ء‎ £7.) chloromethyl di-tert-butylphosphate ‏ملليلتر) من‎ £) acetone ‏محلول‎ ‏ميكرولتر). يقلب‎ £.AA) NN-diisopropylethylamine ‏مجم)؛‎ ©+.¢) sodium iodide ‏محلول التفاعل الناتج عند ¢ 4445007 لمدة ساعة واحدة ثم يبرد مع ماء. تزال المادة غير القابلة‎ ‏للذوبان في محلول التفاعل بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. يضاف‎ ٠ ‏ملليلتر) من المادة‎ Y) dichloromethane ‏ملليلتر)؛ إلى محلول‎ +.0) triflucloacetatic acid ‏المتخلفة. يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويركز تحت‎ 018 ‏ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ trifluoroacetic 7601 ‏يحتوي على‎ acetonitrile - ‏متطور: نظام ماء‎ ude) ‏طور معكوس‎ ‏مجم من مركب العنوان كمادة صلبة عديمة اللون. تكون قيم الخاصية‎ YY ‏لتعطي‎ (acid ٠ ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 558 111. "H-NMR (CD;0D) & (ppm): 1.70-1.90 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.18°¢d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, ] = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). 9 ‏مثال‎
Vie ‏تخلية‎ ‎3-{4-{(S)-4-[(1R,2R)-1-(3.4-difluorophenyl)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-3-oxo ‎morpholin-(27)-ylidenemethyl}-2-fluorophenyl}-5-methyl-1 -phosphonooxymethyl- 3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate [33 ‏[الصيغة‎ ‎HO, ‎0 03
F. NN F 9 ‏ل‎ ‎)10-5- ‏ا كاي حص‎ : F
HO = :
FE 0
F 1 ‘o- ‏تخلية‎ ‎(8)-4-[(1R,2R)-1-(3.4-difluorophenyl)-2-hydroxypropyl]-2-{1-[3-fluoro-4-(4- ‎methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(Z)-methylidene} -6-methylmorpholin-3-one ‏جم من‎ 1.٠5 ‏كمادة بادثة؛ نحصل على‎ 1-bromo-3,4-difluolobenzene ‏باستخدام‎ ‏مركب العنوان طبقاً لنفس الطريقة كما في مثال 4. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب‎ : ‏كما يلي‎ "H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.31 (d, J] = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 2.4 Mz, 1H), 4.42-4.48 (m, 2H), 5.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H). ‏تخلية‎ Y. 3-{4-[(35,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-5-oxohexahydroindolizin-(6E )-ylidenemethyl]-2- metRoxyphenyl }-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate (8)-4-[(1R,2R)-1- ‏ملليلتر) من‎ °) DME ‏يقلب عند ٠8/*مثوية لمدة ساعتين محلول‎ (3,4-difluorophenyl)-2-hydroxy propyl]-2-{1-[3-fluoro-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-
Yo¢y
٠١١ chloromethyl ‏مجم)؛‎ Yoo ) yl) phenyl]-(Z)-methylidene}-6-methylmorpholin-3-one sodium iodide ‏مجم)‎ AY «CAS Registry No. 229625-50-7) di-tert-butylphosphate ٠ ‏ملليلتر) . يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويركز‎ 4 ) IPEA 5 « ‏مجم)‎ 4 5( ‏ملليلتر) من المادة المتخلفة الناتجة؛‎ ١( chloroform ‏تحت ضغط مخفض. إلى محلول‎ ‏ملليلتر). يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم‎ ١ ( TFA ‏يضاف‎ ‏يركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ 70.١ ‏يحتوي على‎ acetonitrile - ‏متطور: نظام ماء‎ Cuda) ‏طور معكوس‎ C18 ‏سيليكا‎ ٠ ‏لتعطي 90 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا‎ (trifluoroacetic acid ‏المركب كما يلي:‎
ESI'MS; m/z 582 1171. "H-NMR (CD;O0D) & (ppm): 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.2.2.4 Hz, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.93 (brd, J = 12.4 Hz, 2H), 6.74 (brs, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 9.53 (5, 1H). ‏مثال‎ ‎3-{2-methoxy-4-[(68.9aS)-4-0x0-6-(3.4,5-trifluorophenyl)hexahydroquinolizin- ‎(3E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium ‎trifluoroacetate ‎[34 ‏[الصيغة‎ ‏عل‎ ‎١ J
UPR OACY pr 76 1-(4-bromobutyl)-2-(3.4,5-trifluoropheny!)-2.3-dihydro-1H-pyridin-4-one
Yoty yy
طبقاً للطريقة المعلنة في 4549-4552 ,27 ,1986 ‎(Tetrahedron Letters,‏ يعطى ‎٠.١7‏ جم
من مركب العنوان باستخدام ‎Y.0Y) 4-methoxypyridine‏ ملليلتر)؛ ‎3,4,5-trifluorophenyl‏ ‎magnesium bromide‏ )¥.+ جزيشي جرامي؛ محلول ‎٠٠ (THF‏ ملليلتر)؛
‎4-bromobutyrylchloride‏ ) 64 ملليلتر). تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما
‏يلى:
‎"H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 2.24-2.31 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 3H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 2H), 5.48 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (brs, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.72 (brs, 1H).
‎(45*,9aR *)-4-(3.4,5-trifluorophenyl)hexahydroquinolizin-2,6-dione ‏تخليق‎ ‏يعطى‎ Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 4198-4199 ‏طبقاً للطريقة المعلنة في‎ Ye 1-(4-bromobutyryl)-2-(3,4,5-trifluorophenyl)- ‏مجم من مركب العنوان باستخدام‎ YY ‏ميكرولتر)؛‎ AVY) tributyltin . hydride ‏جم)ء‎ ٠١٠١( 2,3-dihydro-1H-pyridin-4-one
‎٠١٠( AIBN‏ مجم) . تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎"H-NMR (CDCl) 5 (ppm): 1.61-1.69 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.87-1.97 (m,‏ ‎1H))4.99-2.07 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 14.8, 3.2, 1.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 2.81 (ddd, J =15.2, 7.2, 0.8 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 15.2, 2.4, 1.6‏ 2.47-2.57 ‎Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 6.45 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H).‏ تخليق ‎(65*,9aR*)-8-hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يبرد إلى صفر مئوية محلول ‎٠١( methanol‏ ملليلتر) من ‎(68*,9aR*)-4-(3,4,5-‏ ‎YT) trifluoro phenylhexahydroquinolizin-2,6-dione | ٠‏ مجم)؛ ويضاف إليه ‎sodium borohydride‏ (14.1 مجم) . يقلب محلول التفاعل الناتج لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف إليه ماء ‎ethyl acetate y‏ تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائيء وتركز تحت ضغط مخفض لتعطي ‎4٠0‏ مجم من مركب ‎alcohol‏ خام. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎"H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.57-1.64 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 3H), 2.00-2.12 (m,‏ ‎1H), 2.20-2.60 (m, 5H), 3.28-3.35 (m, 1/2H), 3.81-3.89 (m, 1H), 4.23-4.26 (m,‏ ‎1/2H), 5.91 (brd, J] = 6.4 Hz, 1/2H), 6.15 (brd, J = 4.8 Hz, 1/2H), 6.80-6.94 (m, 2H).‏ ‎Yogv‏ yy
تخليق ‎(65*,9aS8*)-6-(3.,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يبرد إلى صفر "مثوية محلول ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر) من ‎(6S*,9aR*)-8-‏ ‎١١ ) hydroxy-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ مجم)ء؛ ويضاف إليه ‎triethylamine‏ )+ £0 ميكرولتر) 5 ‎Y YO) methanesulfonyl chloride‏ ميكرولتر). يقلب © محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ونصف»؛ ثم يضاف إليه ماء ‎acetate‏ للإطءه. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض لتعطي ‎Vo‏ مجم من مركب ‎mesyl‏ خام. إلى محلول ‎NMP‏ )© ملليلتر) من مركب ‎mesyl‏ الخام المعطى (0٠؟‏ مجم)؛ يضاف ‎Y + €) sodium borohydride‏ مجم). يسخن محلول التفاعل الناتج إلى ١٠٠”مئوية‏ ثم ‎٠‏ يقلب لمدة ساعتين ونصف. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف إليه ماء ‎acetate s‏ للرطاء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لتعطي ‎VA‏
مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎(CDCls) & (ppm): 1.38-2.00 (m, 6H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.25-2.34 (m,‏ لتر ‎1H), 2.42-2.62 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 6.00-6.05 (brs, 1H),‏ ‎(m, 2H).‏ 6.79-6.83 ‎(E)-(65*,9a5*)-6-(3.4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1 H-imidazol-1-‏ ‎yl)bénzylidene]octahydroquinolizin-4-one‏ ‏يضاف ‎LDA‏ )1.0 جزيئي جرامي؛ محلول ‎YVY (THF‏ ميكرولتر) إلى محلول ‎Y) THF‏ ملليلتر) من ‎va ) (65*,9aR*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)octahydroquinolizin-4-one‏ مجم) عند صفرمئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند صفرمئوية ‎Baal‏ ساعة واحدة؛ ثم يضاف إليه محلول ‎١( THF‏ ملليلتر) من ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzaldehyde Yo‏ (11.4 مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج إضافياً عند صفرمئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ ويضاف إليه ماء 5 ‎acetate‏ 1ر». تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف مع ‎cmagnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض لتعطي ‎AA‏ مجم من مادة مجمعة ‎aldol‏ ‎Yo¢y‏
خام. يبرد إلى صفر*مئوية محلول ‎methylene chloride‏ (؟ ملليلتر) من مادة مجمعة ‎aldol‏ ‏خام ‎«(ane AA)‏ ويضاف إليه ‎٠49/( triethylamine‏ ميكرولتر) 5 ‎methanesulfony! chloride‏ )£9 ميكرولتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف؛ ويضاف إليه ‎ZX A) sodium methoxide‏ ؛ محلول ‎٠١١ emethanol‏ ميكرولتر) 5 ‎١( ethanol‏ © ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة £0 دقيقة؛ وبعدئذ يضاف إليه ماء 5 ‎acetate‏ آلرطنء. تتفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎cule)‏ تصفية: نظام ‎ethyl acetate —heptane‏ إلى نظام ‎(methanol —ethyl acetate‏ لتعطي ‎VY‏ مجم من خليط من مادة مجمعة ‎aldol‏ خام من مركب ‎٠‏ العنوان. يذاب الخليط المعطى ‎VY)‏ مجم) في ‎methylene chloride‏ (7 ملليلتر) مرة أخرى. يبرد محلول التفاعل الناتج إلى صفرمئوية؛ ثم يضاف إليه ‎triethylamine‏ (7١؟١‏ ميكرولتر) ‎1٠١( methanesulfonyl chloride‏ ميكرولتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات 5 10 دقيقة؛ ويضاف إليه ‎sodium methoxide‏ (774؛ محلول ‎٠١١ «methanol‏ ميكرولتر) و1مصعط» ‎١(‏ ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة ‎١‏ حرارة الغرفة لمدة ساعتين 5 10 دقيقة؛ ويضاف إليه ماء ‎ethyl acetate sy‏ تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام ‎ethyl acetate —heptane‏ إلى نظام ‎(methanol —ethyl acetate‏ لتعطي 4 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎'H.NMR (CDCl) § (ppm): 1.51-1.80 (m, SH), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.26-2.34 (m,‏ ‎1H), 2.33 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88 (s,‏ ‎3H), 6.12-6.16 (brs, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.96 (brs, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.26-‏ ‎(m, 1H), 7.78-7.84 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H).‏ 7.30 ‎(E)-¥6S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yhbenzylidene]-octahydro quinolizin-4-one and (E)-(6R.9aR)-6-(3.4.5-trifluoro‏
Yoiy
٠١ phenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzylidene] octahydro quinolizin-4-one (E)-(65*,9aS*)-6-(3,4,5-trifluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H- han of) ‏الرايسمي المعطى أعلاه‎ imidazol-1-yl)benzylidene]octahydroquinolizin-4-one 744> ‏مجم:‎ VAT) ‏مجم) إلى مركب العنوان النشط بصرياً الذي له زمن استبقاء 1.7 دقيقة‎ © ‏مجم:‎ 7١( ‏إنانتيومرية زائدة) ومركب العنوان النشط بصرياً الذي له زمن استبقاء 7.8 دقيقة‎ ‏سم؛ طور‎ YO Xa Y) Daicel CHIRALPAKTM AD-H ‏إنانتيومرية زائدة) بواسطة‎ /ao< . ( +:0+ =ethanol :hexane ‏متحرك؟؛‎ ‎1.76 ‏تكون قيم الخاصية الفيزيائية من مركب العنوان النشط بصرياً الذي له زمن استبقاء‎ ‏دقيقة كما يلي:‎ ٠ 'H-NMR (CDCls) ‏ة‎ (ppm): 1.51-1.80 (m, 5H), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.12-6.16 (brs, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.96 (brs, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.26- 7.30 (m, 1H), 7.78-7.84 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H). ‏دقيقة‎ VA ‏تكون قيم الخاصية الفيزيائية من مركب العنوان النشط بصرياً له زمن استبقاء‎ Vo ‏كما يلي:‎ "H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.51-1.80 (m, 5H), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.12-6.16 (brs, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.96 (brs, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.26- 7.30 ‏م0‎ 1H), 7.78-7.84 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H). ‏تخليق‎ ‎3-{2-methoxy-4-[(6S,9aS)-4-0x0-6-(3.4,5-trifluorophenyl)hexahydroquinolizin- ‎(3E)-ylidenemethyl]phenyl }-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate ‏مجم) كمادة صلبة عديمة اللون باستخدام‎ YA) ‏نحصل على مركب العنوان‎ Yo (E)-(6S,9a8)-6-(3,4,5-trifluoro ~~ phenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-
Yot¢y
.1 ‏مجم) بنفس الطريقة كما في مثال‎ ٠١ ١( yDbenzylidene]octahydroquinolizin-4-one ~~ © ‏تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 592 ]117[. "H-NMR (CD;0D) § (ppm): 1.56-1.78 (m, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.90r2.98 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 6.01 (brs, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 9.42 (s, 1H). 11 ‏مثال‎ ٠ ‏تخليق‎ ‎3-{2methoxy-4-[(4R.,9aS)-6-0x0-4-(3.4.5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2,1- ‎c][1.4]oxazin-(7E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H- ‎imidazol-1-ium trifluoroacetate [35 ‏[الصيغة‎ ٠
F
2 F 0 9 ‏ير‎ H ° 0 ‏مالك لا‎
F
(S)-5-benzyloxymethylmorpholin-3-one ‏تخليق‎ ‎V+ +) toluene ‏ملليلتر) إلى خليط محلول من‎ 0.47) Bromoacetyl chloride ‏يضاف‎ Y. (R)-(+)-2-amino- ‏ملليلتر) من‎ ٠٠١( ‏عياري‎ Y sodium hydroxide Sle ‏ملليلتر) ومحلول‎ ‏جم) مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ V+) 3-benzyloxy-1-propanol ‏دقيقة ثم يقلب إضافياً عند ١٠"مئوية لمدة ساعة واحدة. يبرد محلول‎ "٠0 ‏صفرتمئوية لمدة‎ .)١:١( THF 5 toluene ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف إليه خليط المحلول من‎ ‏وتركز تحت ضغط‎ SY magnesium sulfate ‏تتفصل الطبقة العضوية؛ تجفف على‎ Yo ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية:‎ yy ‏لتعطي 17 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية‎ (ethyl acetate —heptane ‏نظام‎ ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ "H-NMR ‏ة (و020)‎ (ppm): 3.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.12 (d, P=16.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.29 (bs, 1H), 7.28-7.40 (m, SH). (S)-3-benzyloxymethyl-5-oxomorpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester ‏تخليق‎ ‏مجم)ء؛‎ YAQ) 4-dimethylaminopyridine ‏ملليلتر)؛‎ Y.VY) Triethylamine ‏يضاف‎ ‎(S)-5- ‏ملليلتر) من‎ Yo) acetonitrile ‏مجم) إلى محلول‎ Y. + Y) di-tert-butyl dicarbonate ‏و‎ ‏جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة‎ 7 ( benzyloxymethylmorpholin-3-one ٠ ‏تنفصل الطبقة‎ ethyl ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم يضاف إليه محلول ملح مشبع وع:8663‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏العضوية؛ تجفف على‎ heptane ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا‎ ٠.16 ‏لتعطي‎ (ethyl acetate ‏المركب كما يلي:‎ ٠ 'H.NMR (CDCl3) § (ppm): 1.50 (s, 9H), 3.57 (dd, ‏ل‎ = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.08-4.28 (m, 4H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, SH). {(S)}*1-benzyloxymethyl-2-[2-0x0-2-(3.4,5-trifluorophenyl)ethoxylethyl } carbamic acid tert-butyl ester ‏ميكرولتر) إلى معلق‎ € £7) 1-Bromo-3,4,5-trifluorobenzene ‏يضاف بالتنقيط‎
Asif ‏دقائق عند‎ ٠١ ‏مجم) خلال‎ YE) magnesium ‏ملليلتر) من‎ ©) diethylether ‏لمدة ساعة واحدة ثم يضاف بالتنقيط إلى محلول‎ ugh ٠ ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ (S)-3-benzyloxymethyl-5-oxomorpholine-4- ‏مللقر) من‎ ٠ ١( tetrahydrofuran ~~ Yo ‏دقائق عند -<40؟*مثوية. يقلب محلول‎ ٠١ ‏جم) خلال‎ ٠١١( carboxylic acid tert-butyl ester ‏بالتنقيط تدريجياً محلول‎ a) ‏لمدة ساعة واحدة؛ ويضاف‎ dye = ‏التفاعل الناتج عند‎ ‏'؟‎
محا ‎(Sle ammonium chloride‏ مشبع عند 0 ؛*مئوية. ‎fay‏ محلول التفاعل الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يضاف إليه ‎ethyl acetate‏ تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لتعطي 0 107 مجم من مركب العنوان. تكون ‎ad‏ الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:
1111/18 (CDCl3) ‏ة‎ (ppm): 1.43 (s, 9H), 3.54 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.61-3.71 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, SH),
7.50-7.62 (m, 2H).
تخليق ‎[(3S.5R)-5-(3.4.5-trifluorophenyl)morpholin-3-yl]Jmethanol‏ ‎IK‏ يضاف محلول ‎hydrochloric acid-ethyl acetate‏ ؛ عياري ‎Yo)‏ ملليلتر) إلى محلول ‎ethyl acetate‏ )+'¥ ماليلتر) من ‎{(S)-1-benzyloxymethyl-2-[2-0x0-2-(3,4,5-‏ ‎(aa Y.00) trifluorophenyl) ethoxylethyl}carbamic acid tert-butyl ester‏ عند درجة حرارة الغرفة. يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم يركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول ‎methanol‏ )+ © ملليلتر) من المادة المتخلفة الناتجة؛ يضاف ‎carbon —palladium 7٠١ Ve‏ (يحتوي على ‎cla 75 ٠‏ 1797 مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج في جو هيدروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ ويزال ‎palladium carbon‏ محلول التفاعل بالترشيح. تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض» ويضاف إليه محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي مشبع 4 ‎acetate‏ الرطاء. تنفصل الطبقة العضوية» تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض.
‎٠‏ تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لتعطي ‎٠.57‏ جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما ‎fel‏ ‎"H-NMR (CDCl5) 3 (ppm): 3.13-3.22 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 10.8, 10.4 Hz, 1H), 3.53‏ ‎(dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz,‏ ‎(dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 7.02-7.25 (m,‏ 11173.85 ‎2H).‏ ‏تخليق
1-[(3S.5R)-3-hydroxymethyl-5-(3.4,5-trifluorophenyl)ymorpholin-4-yl}-(3-buten)-1- one triethylamine 5 ‏جم)‎ Y.¥0) BOPCI ‏ملليلتر)ء‎ +.VA£) Vinyl acetate ‏يضاف‎ ‎[(3S,5R)-5-(3,4,5- ‏ملليلقر) من‎ ©) THF ‏ملليلتر) في هذا إلى محلول‎ V.V)) ‏جم) عند درجة حرارة الغرفة. يقلب‎ V.0Y) trifluorophenyl)morpholin-3-yljmethanol ٠ ‏محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم يضاف إليه محلول‎ ‏عياري و2061816._الرطاه. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع‎ ١ ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏عياري ثم مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على‎ ١ ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏محلول‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ magnesium sulfate ‏لتعطي‎ (ethyl acetate —heptane ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام‎ ٠ 7 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎(ppm): 3.30 (m, 3H), 3.46 (m, 1H),‏ ة ‎ESI-MS; m/z 316 [M'+H]. 171118 (CDCls)‏ ‎(dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.99‏ 3.65 ‎(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.15-5.29 (m, 2H), 5.64 (m, 1H),‏ ‎1H), 7.25-7.30 (m, 2H).‏ م60 6.01 ‎(E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3.4.5-trifluorophenyl)morpholin-3-yljacrylic acid‏ ‎methyl ester‏ يضاف بالتنقيط ‎Oxalyl chloride‏ )17¢.+ ملليلتر) إلى محلول ‎dichloromethane‏ )+ ¢ ‎Y:‏ مليلتر) من ‎+.0V1) dimethylsulfoxide‏ ملليلتر) عند -/7*مثوية. يقلب محلول ‎Je lil‏ الناتج عند -/7*مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ ثم يضاف إليه بالتنتقيط محلول ‎dichloromethane‏ ‎Ye )‏ ملليلتر) من ‎1-[(3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-4-‏ ‏عره-1- ‎yl]-(3-buten)‏ )1.1 جم) عند -#7/8مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند -</لاعمئوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ ويضاف إليه بالتتقيط ‎triethylamine‏ (4 7.5 ملليلتر). يقلب ‎Yo‏ محلول التفاعل الناتج عند -7/8*مئوية لمدة ‎Ve‏ دقيقة؛ ويضاف ‎al)‏ محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع. يدفأ محلول التفاعل الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف إليه ‎acetate‏ ارطاء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف
YotY
٠ ‏خام.‎ aldehyde ‏وتركز تحت ضغط مخفض لتعطي مادة‎ «SLY magnesium sulfate ‏على‎ ‏جم) إلى خليط محلول من‎ ١7٠4 ‏مشتت في زيت معدني؛‎ 770( Sodium hydride ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)‎ V. £1) trimethylphosphonoacetate ‏ملليلتر) من‎ A) ‏ملليلتر) و1017‎ Yo) THF ‏دقيقة؛ ويضاف‎ Te ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Augie? jim ‏عند‎ ‏الخام المعطاة أعلاه عند صفر"مئوية. يقلب‎ aldehyde ‏ملليلتر) من مادة‎ ©) THF ‏إليه محلول‎ © ‏دقيقة؛ ويضاف إليه محلول‎ Te ‏محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مائي مشبع و20801816 .الرطاء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف على‎ ammonium chloride ‏لاماثئي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ magnesium sulfate ‏لتعطي‎ (ethyl acetate ‏(مذيب تصفية: نظام عصمامعط-‎ hw ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ VY EY
ESI-MS; m/z 370 [M'+H]. (4R.92S)-4-(3.4,5-trifluorophenyl)-3.4,7.9a-tetrahydro-1H-pyridof2.1-c][1.4] oxazin-6-one
V+ +) dichloromethane ‏مجم) إلى محلول‎ YAO) Grubbs ‏يضاف جيل ثاني لحفاز‎ Vo (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholin-3- ‏ملليلقر) من‎ ‏جم). يسخن محلول التفاعل الناتج مع إعادة تكثيف‎ ٠١7 ( yllacrylic acid methyl ester ‏البخار لمدة ساعة ونصف في جو نيتروجين. يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ ‏دقائق ويركز‎ ٠١ ‏(؟ ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج لمدة‎ triethylamine ‏ويضاف إليه‎ ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ Yo ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية‎ YOu ‏لتعطي‎ (ethyl acetate —heptane ‏(نظام‎ ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 284 [M*+H]. "H-NMR ‏(ي02)‎ & (ppm): 2.91-3.11 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 4.50-4.60 (m, 14H), 4.76-4.80 (m, 1H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.93-6.01 (m, 1H), 6.83-6.95 (m, 2H). (4R,9aS)-4-(3.4.5-trifluorophenylhexahydropyrido[2,1-c][1.,4]oxazin-6-one ‏تخليق‎ ‎Yot¢Y
١١7١ (4R,9aS)- ‏ملليلتر) من‎ 1) methanol ‏مجم) إلى محلول‎ Y +.) Platinum oxide ‏يضاف‎ ‎4-(3,4,5-trifluoro phenyl)-3,4,7,9a-tetrahydro-1H-pyrido [2,1-c] [1,4] oxazin-6-one ‏مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين في جو‎ YOu)
YoY ‏تركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لتعطي‎ .Celite ‏هيدروجين ثم يرشح من خلال‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ ©
ESI-MS; m/z 286 [M'+H]. [(4R.9aS)-6-0x0-4-(3.4.5-trifluorophenyl)octahydropyrido[2.1-c][1.4]Joxazin-7-yl] phosphonic acid diethyl ester ‏ملليلتر) إلى محلول‎ +. YAA) trimethylsilyle iodide ‏يضاف في جو نيتروجين»‎ Ve (4R,9aS)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)hexa ‏ملليلتر) من‎ 1 ) methylene chloride
N,N,N',N'-tetramethylethylene 5 ‏مجم)‎ YY) hydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazin-6-one ‏ملليلتر) عند صفر“مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج مع التبريد بالثلج‎ +. £771) diamine ‏(1؟؟ مجم) مع التبريد بالثلج. يقلب محلول التفاعل‎ iodine ‏دقيقة؛ ويضاف إليه‎ Vo ‏لمدة‎ ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏الناتج مع التبريد بالثلج لمدة ساعة واحدة؛ ويضاف إليه‎ ١٠ ‏مائي مشبع. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛‎ sodium thiosulfate ‏خام.‎ iodinated ‏وتركز تحت ضغط مخفض لتعطي مادة‎ 1280651010 sulfate ‏تجفف على‎ ‏(؟ ملليلتر). يقلب الخليط‎ triethyl phosphite ‏الخام المعطاة؛ يضاف‎ iodinated ‏إلى مادة‎ ‏يترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز تحت ضغط‎ (odie lu ‏الناتج عند ١١٠"مئوية لمدة‎ ‏مخفض ليعطي 777 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما‎ ©
ESI-MS; m/z 422 [M'+H]. تخليق ‎(E)-(4R,9a8)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzylidene]-4-(3.4,5-‏ ‎trifliérophenyl)hexahydropyrido[2.1-c][1.4]oxazin-6-one‏ ‏يضاف ‎UY. €) Lithium hydroxide monohydrate‏ مجم) إلى خليط محلول من ‎tetrahydrofuran‏ )1 ملليلتر) 5 ‎Y) ethanol‏ ملليلتر) من ‎[(4R,9aS)-6-0x0-4-(3,4,5-‏
YotY
١ trifluorophenyl)octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-7-yl]Jphosphonic acid diethyl
YY4) 3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde 5 ‏مجم)‎ Y'VY) ester ‏مجم) عند درجة حرارة الغرفة. يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وماء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح‎ ethyl acetate ‏ساعتين؛ ويضاف إليه‎ ‏لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏مشبعء تجفف على‎ © «Chromatorex NH ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة:‎ ‏لتعطي 167.7 مجم من مركب العنوان. تكون‎ (ethyl acetate —heptane ‏مذيب تصفية؛ نظام‎ قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎ESI-MS; m/z 484 [M'+H]. "H-NMR (CDCl;) 6 (ppm): 1.60-1.75 (m, 1H), 1.96-2.02‏ ‎(m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.62 (t, J] = 11.6 Hz,‏ ‎1H), 3.86 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.32 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H),‏ 4.10-4.17 ‎(m, 1H), 6.96-7.05 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H),‏ 6.93-6.94 ‎(d, J=2.4 Hz, 1H).‏ 7.76 ‎3-{2-methoxy-4-[(4R,9aS)-6-0x0-4-(3.4.5-trifluorophenyl)hexahydropyrido[2.1-‏ ‎c][1.4]oxazin-(7E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-‏ ‎imidazol-1-ium trifluoroacetate‏ يضاف ‎«CAS Registry No. 229625-50-7) Chloromethyl di-tert-butylphosphate‏ ‎Yo.) Ye‏ مجم) ‎YT.Y) sodium iodide‏ مجم)؛ 5 ‎AAT) IPEA‏ ميكرولتر) إلى محلول ‎DME‏ ‎(—alills ١ )‏ من ‎(E)-(4R,9aS)-7-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-‏ ‎yl)benzylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl) hexahydropyrido [2,1-c] [1,4]oxazin-6-one‏ ‎YO)‏ مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند ‎٠‏ 8*مئوية لمدة ساعتين. يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول ‎chloroform‏ )0.+ ‎Yo‏ ملليلتر) من المادة المتخلفة الناتجة؛ يضاف ‎٠.*( TFA‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎C18‏ طور معكوس (مذيب متطور: نظام ماء
‎acetonitrile— ٠‏ يحتوي على ‎(trifluoroacetic acid 70.١‏ لتعطي ‎V0.0‏ مجم من مركب
‏العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎(ppm): 1.63-1.73 (m, 1H), 2.00-2.03‏ 6 (بطفوو) ‎ESI-MS; m/z 594 [M*]. "H-NMR‏ ‎(m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.89‏ ‎(dd,eJ = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9-3.98 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.40‏ ‎(dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.94 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.10-7.15 (m,‏ ‎2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H),‏ ‎(s, 1H), 9.43 (s, 1H).‏ 7.68
‎12 Jha 3-{4-{(S)-4-[(1R ,2R)-2-hydroxy-1-(3.4.5-trifluorophenyl)propyl]-6-methyl-3- oxomorpholin-(27)-ylidenemethyl }-2-methoxyphenyl } -5-methyl-1-(phosphono oxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate
‏[الصيغة 36[ ‎HO,‏ ‎o‏ ‎MeO.
NN F‏ ‎oJ‏ 0 ‎HO—p_ AON Y F‏ ‎F‏ = لحر 0 ‎HO‏ ‏0 ‏ا ‎F‏ ‏تخليق ‎1,2,3-trifluoro-5-((E)-propenyl)benzene‏ ‏يضاف في جو نيتروجين» ‎tetrakistriphenylphosphine palladium(0)‏ )11.£ جم) ‎Y).£€) cesium fluoride 5‏ جم) إلى خليط محلول من ‎dioxane‏ )40 ملليلتر) وماء )0 ملليلتر) من ‎1-bromo-3,4,5-trifluorobenzene‏ (8./ جم) ىق ‎trans-1-propen-1-ylboronic‏ ‎acid‏ )£2 جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند ‎٠‏ #"مثوية لمدة 0 ساعات ثم يبرد إلى درجة ‎Yo‏ حرارة الغرفة؛ ويضاف إليه ‎hexane‏ وما ء. تزال المادة غير الذائبة بالترشيح. تتنفصل الطبقة العضوية من المادة المرشحة وتغسل مع ماء. تزال مرةٍ أخرى المادة غير الذائبة بالترشيح. تغسل المادة المرشحة مع ماء ثم مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ ‎YotY‏
ني لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎(hexane)‏ لتعطي 9.87 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎'H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.18 (qd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H),‏ ‎6.24(d, ] = 16.0 Hz, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H).‏ تخليق ‎(1S,25)-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propane-1,2-diol‏ ‏إلى خليط محلول مبردٍ بتلج من ‎VV) tert-butanol‏ ملليلتر) وماء )4 ‎VV‏ ملليلتر) من ‎£V.0) AD-Mix-a‏ جم) و ‎¥.YY) methanesulfonamide‏ جم)؛ يضاف ‎1,2,3-trifluoro-5-‏ ‎©.AY) ((E)-propenyl)benzene‏ جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند *©*مئوية طوال الليل؛ ‎٠‏ ثم يضاف إليه ‎sodium sulfite‏ )© جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم يستخلص مع ‎methylene chloride‏ ثلاث مرات. تتحد الطبقات العضوية وتغسل مع محلول ‎Ale sodium hydroxide‏ ؟ عياري. يعاد استخلاص طبقة ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ مع ‎methylene chloride‏ تتحد الطبقات العضوية؛ تجفف على ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائي» وتركز تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام الناتج بواسطة تحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎٠:1 =cthyl acetate hexane)‏ إلى ‎(V:)‏ ليعطي 5.54 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎H-NMR (CDCls) 8 (ppm): 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.20 (brs, 1H), 2.79 (brs, 1H),‏ ‎(qd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H).‏ 3.78 تخليق ‎(1R,2S)-1-azido-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-2-ol‏ ‎Yo‏ يضاف في جو نيتروجين»؛ كرية ‎(ane VV +) sodium hydroxide‏ إلى محلول ‎dimethyl‏ ‎Y ©) carbonate‏ ملليلتر) من ‎(18,28)-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propane-1,2-diol‏ )0.0¢ جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند ٠١7١*مئوية‏ لمدة £0 دقيقة. بعدئذ؛ يزال بنفخ النيتروجين عند +« )45° ‎dimethyl carbonate‏ في محلول التفاعل. ‎Lila)‏ يضاف ‎dimethyl‏ ‎carbonate‏ )© ملليلتر) إلى المادة المتخلفة؛ ويزال ‎dimethyl carbonate‏ من محلول التفاعل ‎Yo‏ بنفخ النيتروجين. إلى المادة المتخلفة. يضاف ‎THF‏ تزال المادة غير الذائبة من خليط الحلول بالترشيح من خلال ‎«Celite‏ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض لتعطي ‎6.١7‏ جم من مادة مكربنة. ‎Yo¢v‏
د١١‏ يضاف في جو نيتروجين» ‎cla‏ )0.+ ملليلتر) ‎٠١97( sodium azides‏ جم) إلى محلول ‎Y +) DMF‏ ملليلتر) من المادة المكربنة المعطاة. يقلب محلول التفاعل الناتج عند ‎Loi) Ve‏ طوال الليل؛ ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف إليه ‎diethylether‏ تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع ماء ثلاث مرات ثم مع محلول ملح ‎cardia‏ تجفف على ‎magnesium‏ ‎sulfate ©‏ لامائي» وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎٠:٠9 =ethyl acetate hexane)‏ إلى ‎(V:4‏ لتعطي 5.16 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎J = 6.4 Hz, 3H), 1.79 (brs, 1H), 3.97 (qd, J =‏ ة) 1.14 ‎H-NMR (CDCl) & (ppm):‏ ‎Hz, 1H), 4.42 (d, ] = 4.8 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H).‏ 4.8 ,6.4 ‎٠‏ تخليق ‎[(1R.28)-2-hydroxy-1-(3.4.5-trifluorophenyl)propyl]carbamic acid tert-butyl ester‏ يضاف في جو نيتروجين؛ ‎©.A9) triphenylphosphine‏ جم) إلى محلول ‎Vo) THF‏ ‎(bile‏ من ‎(IR,2S)-1-azido-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-2-ol‏ (9.171 جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم يضاف إليه ماء )0 ملليلتر). ‎١‏ يقلب محلول التفاعل الناتج عند ‎pe‏ لمدة ؟ ساعات ونصف»؛ ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف إليه ‎©.Y0) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة ثم يركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎)٠:1 =ethyl acetate toluene)‏ لتعطي 0.48 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎H-NMR (CDCl) & (ppm): 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 4.10 (brs, 1H),‏ ‎(brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H).‏ 4.47 ‎4-nitrobenzoic acid (1R.2R)-2-tert-butoxycarbonylamino-1-methyl-2-(3.4.5-‏ ‎trifluorophenyl)ethyl ester‏ ‎Yo‏ يضاف بالتنقيط في جو نيتروجين» ‎diisopropylazodicarboxylate‏ )1 ملليلتر) مع التبريد بالتلج إلى محلول ‎(lille ٠٠١( THF‏ من ‎[(IR,28)-2-hydroxy-1-(3,4,5-‏ ‎4-nitrobenzoic «(a> ©.AA) trifluorophenyl)propyljcarbamic acid tert-butyl ester‏ ‎Yoty‏
‎V.09) triphenylphosphine 5 «(p= 4.8 4( acid‏ جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم يركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎=ethyl acetate :toluene)‏ 91:؟)؛ ثم يسحق المسحوق الناتج مع ‎hexane —toluene‏ ليعطي 1.19 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: "H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.37 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.85 (brs, 1H), 5.16 (d, J =9.2 Hz, 1H), 5.41 (qd, J = 6.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H). [(1R.2R)-2-hydroxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propyl]carbamic acid tert-butyl ester methanol ‏إلى خليط محلول من‎ (an 1.€Y) potassium carbonate ‏يضاف مسحوق‎ 4-nitrobenzoic acid (IR,2R)-2-tert- ‏ملليلتر) من‎ ٠١( THF 5 ‏ملليلتر)‎ 4+) . ‏ملا جم)‎ 9 butoxycarbonylamino-1-methyl-2-(3,4,5-trifluorophenyl)ethyl ester ethyl 4d) ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ويضاف‎ Je loll ‏يقلب محلول‎ ‏وماء. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مرتين مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على‎ acetate VO ‏لامائي»؛ وتركز تحت ضغط مخفض. إلى المادة المتخلفة الناتجة؛‎ magnesium sulfate ‏تزال المادة غير الذائبة بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة. تنقى المادة‎ diethylether ‏يضاف‎ ‎)٠:7 =ethyl acetate :toluene) ‏المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ لتعطي 4.49 جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎(ppm): 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 4.01 (brs, 1H),‏ ة ‎(CDCLy)‏ سوير ‎(brs, 1H), 5.35 (brs, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H).‏ 4.48 ‎[(1R.2R)-2-(tert-butyldiphenylsilanyloxy)-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propyl]carbamic‏ ‎acid tert-butyl ester‏ ‎Yo‏ يضاف أربع مرات في جو نيتروجين على مراحل؟ ‎Y) tert-butyldiphenylsilyl chloride‏ ماليلتقر) إلى محلول ‎DMF‏ )¥ ماليلتقر) من ‎[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-‏ ‎1٠( trifluorophenyl)-propyl]carbamic acid tert-butyl ester‏ مجم) ‎AY) imidazole y‏
Yot¢y
يفي مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ ويضاف إليه ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وماء. تنفصل الطبقة العضوية؛ وتغسل مع ‎١ hydrochloric acid‏ عياري؛ ماء؛ محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي مشبع؛ ومحلول ملح مشبع على الترتيب. بعدئذ؛ تجفف الطبقة العضوية على ‎SY magnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى © المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎=diethyleter hexane)‏ 4 إلى : ) لتعطي 184 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎"H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 0.95 (s, 9H) 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 4.02‏ ‎(brs, 1H), 4.46 (brs, 1H), 5.34 (brs, 1H), 6.69-6.80 (m, 2H), 7.28-7.46 (m, 8H), 7.55‏ ‎(d, D=8.4 Hz, 2H).‏ تخليق ‎(1R2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propylamine‏ ‏يضاف ‎Trifluoroacetic acid‏ )0 .+ ملليلتر) إلى ‎Y) methylene chloride Jsdse‏ ملليلتر ( من ‎[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]‏ ‎TV +) carbamic acid tert-butyl ester‏ مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة ‎١‏ الغرفة ‎dela ١١ sad‏ ويضاف إليه محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي مشبع ‎.ethyl acetate 5‏ تتفصل الطبقة العضوية»؛ تغسل مع محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي مشبع ومع محلول ملح مشبع على الترتيب» وتركز تحت ضغط مخفض لتعطي 1715 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎(ppm): 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 3.81 (d, 1-8‏ ة ‎١111148 (CDCl3)‏ ‎Hz, 1H), 3.91 (dq, J = 4.8, 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 6H), 7.57‏ ‎(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H).‏ ‎(S)-1-[(1R.2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3.4.5-trifluorophenyl)propyl‏ ‎amino]propan-2-ol‏ ‎Yo‏ يضاف محلول ‎١( diethylether‏ ملليلتر) من ‎V) (S)-(-)-propylene oxide‏ .+ ملليلتر) ‎(1R,2R)-2-tert-butyl diphenyl silanyl oxy-1-(3,4,5-tri fluoro phenyl) propylamine s‏ ‎YY)‏ مجم) إلى معلق ‎V) diethylether‏ ملليلتر) من ‎Yo +) lithium perchlorate‏ مجم). ‎Yo¢v‏
YVA
‏يقلب محلول التفاعل الناتج في جو نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم يضاف‎ ‏وماء مثلج. يقلب خليط التفاعل. تنفصل الطبقة العضوية؛ ويعاد‎ methylene chloride ‏إليه‎ ‏تتحد الطبقات العضوية؛ تجفف على‎ methylene chloride ‏استخلاص الطبقة المائية مع‎ ‏لامائي»؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة‎ magnesium sulfate (V:€ ‏إلى‎ ٠:9 =ethyl acetate :heptane) ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ © ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ ١77 ‏لتعطي‎ ‎"H-NMR (CDCl3) & (ppm): 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.08 ‏بس)‎ 3H), 2.20-2.50 (m, 3H), 3.47 (brs, 1H), 3.59 (brs, 1H), 3.86 (brs, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 4H). ‏تخليق‎ ٠ (S)-4-[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3.4.5-trifluorophenyl)propyl]-6- methylmorpholin-2,3-dione ‏ميكرولتر) مع التبريد بالتلج إلى‎ £0) oxalyl chloride ‏يضاف بالتنقيط في جو نيتروجين؛‎ (S)-1-[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyl ‏ملليلتر) من‎ Y) methylene chloride ‏محلول‎ ‎+.VV) TEA ‏مجسم)‎ YY) oxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propylamino]propan-2-ol ~~ ٠ ‏مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ A) 4-(N,N-dimethylamino)pyridine 5 ‏ملليلتر)؛‎ ‏نفس درجة الحرارة لمدة ساعتين» قم يضاف إليه ماء متج‎ ‏محلول‎ cela chydrochloric acid «ele ‏و816ا206 الإطلاء. تنفصل الطبقة العضوية وتغسل مع‎
May ‏عياري على الترتيب.‎ ١ ‏مائي مشبع؛ ومحلول ملح مشبع‎ sodium hydrogencarbonate ‏لامائي وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية على‎ Ye = ethyl acetate ‏المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (عصقامع:‎ ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب‎ AT ‏لتعطي‎ )٠: ‏إلى‎ 4 ‏كما يلي:‎ 'H-NMR ‏ة (وا00)‎ (ppm): 1.02 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4
Hz, $8), 3.20 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 4.42 (dq, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H) 4.62 (ddq, J = 2.4, 5.6, 6.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J] = 5.6 Hz, 1H),
Yosy
6.82-6.94 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
(S)-4-[(1R,2R)-2-tert-butyl-diphenylsilanyloxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propyl ]-2- hydfoxy-6-methylmorpholin-3-one
يضاف بالتنقيط في جو نيتروجين؛ محلول ‎THF‏ )¥0.+ ملليلتر) من ‎lithium tri-sec-‏ ‎٠٠١١ butyl borohydride‏ جزيئي ‎aha‏ عند -<١7*مئوية‏ إلى محلول ‎THF‏ )¥ ملليلتر) من ‎(S)-4-[(1R,2R)-2-tert-butyldiphenylsilanyloxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-6-‏ ‎methyl morpholin-2,3-dione‏ )90 مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند -١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎7١ 0٠‏ دقيقة. يضاف إلى محلول التفاعل» محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي © ‎٠.07( whe‏ ملليلتر) و١٠77‏ محلول ‎hydrogen peroxide‏ مائي ‎+V)‏ .+ ملليلتر) بهذا الترتيب. يقلب محلول التفاعل الناتج مع التبريد ‎lilly‏ لمد ساعة واحدة؛ ويضاف إليه مسحوق | ‎sodium‏ ‎٠١( hydrogensulfite‏ مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠٠‏ ‏دقيقة؛ ثم يضاف إليه محلول ملح مشبع 5 ‎ethyl acetate‏ تتفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع ‎٠‏ محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎ethyl heptane)‏ ‎(Vi) = acetate‏ لتعطي 47 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا
المركب كما يلي: ‎"H-NMR (CDCl3) 6 (ppm): 1.01 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4‏ ‎Hz, 8H), 2.88 and 2.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.12 and 3.48 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H),‏ ‎and 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 5.11 and 5.30 (d, J = 3.6 Hz,‏ 3.16 ‎1H), 5.40 and 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.79-6.94 (m, 2H), 7.38-7.54 (m, 6H), 7.65‏ ‎(d, J =8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H).‏ ‎(2)-18)-4-[(1R.2R)-2-hydroxy-1-(3,4.5-trifluorophenyl)propyl}-2-[1-[3-methoxy-4-‏ ‎(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenylJmethylidene]-6-methylmorpholin-3-one‏ ‎Yot¢y‏
YA acetonitrile ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة في جو نيتروجين»؛ محلول‎ (S)-4-[(1R,2R)-2-tert-butyl-diphenylsilanyloxy-1-(3,4,5-tri fluoro ‏(؛ ملليلتر) من‎ triphenyl ‏مجم) و‎ AY) phenyl) propyl]-2-hydroxy-6-methyl-morpholin-3-one ‏مجم). يتبخر مذيب محلول التفاعل تحت ضغط مخفض.‎ 1A) phosphine hydro bromide 3-methoxy-4-(4- ‏ملليلتر) من المادة المتخلفة الناتجة؛ يضاف‎ €) ethanol ‏إلى محلول‎ ‏يقلب‎ (lle + VY) TEA ‏مجم)‎ 6 ) methyl-1H-imidazol-1-yl)benzaldehyde ‏محلول التفاعل الناتج في جو نيتروجين عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم يركز تحت‎ ‏ملليلتر).‎ ١( trifluoroacetic acid ‏ضغط مخفض. إلى المادة المتخلفة الناتجة؛ يضاف‎ sodium ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم يصب في محلول‎ ‏تغسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏ماني مشبع. يستخلص الخليط الناتج مع‎ hydrogencarbonate ٠ ‏مائي مشبع ثم مع محلول ملح مشبع‎ sodium hydrogencarbonate ‏العضوية مع محلول‎ ‏وتركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏إلى‎ ٠:١ =ethyl acetate :heptane ‏مذيب تصفية؛‎ «Chromatorex NH ‏سيليكا (مادة حاملة:‎ ‏لتعطي 11.4 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب‎ )٠:رفص‎ ‏كما يلي:‎ ٠
ESI-MS: m/z 502 [M"+H]. "H-NMR (CDCl3) ‏ة‎ (ppm): 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 9.6, 12.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.42-4.52 (m, 2H), 5.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H)Y7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 110). 3-{4-{(S)-4-[(1R2R)-2-hydroxy-1-(3.4,5-trifluorophenyl)propyl]-6-methyl-3- oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl }-5-methyl-1-(phosphono oxymethyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate (2)-(S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl) ‏يضاف في جو نيتروجين؛‎ Yo propyl]-2-[1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl] methylidene]-6- ‏ملليلتقر) من‎ 1.0) acetone ‏مجم) إلى محلول‎ ©) methyl morpholin-3-one
Yoiv
ا ‎٠١ «CAS Registry No. 229625-50-7) chloromethyl di-tert-butylphosphate‏ مجم) ‘ ‎YY) sodium iodide‏ مجم) « ‎diisopropylamine s‏ )© ميكرولتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند 444407 لمدة ساعة ‎gaa‏ £0 دقيقة. يركز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ ‎٠‏ 0 ويضاف ‎trifluoroacetic acid‏ )¥.« ملليلتر) إلى المادة المتخلفة الناتجة. يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة ويركز تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا 018 طور معكوس (مذيب متطور: نظام ماء - ‎acetonitrile‏ يحتوي على ‎(trifluoroacetic acid 700١‏ لتعطي 19.7 مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎ESI-MS; m/z 612 [M']. "H-NMR (CD;OD) 8 (ppm): 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41‏ ‎(d, = 6.0 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 2.8,‏ ‎Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.45-4.60 (m, 2H), 5.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H),‏ 12.8 ‎(s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,‏ 5.93 ‎J =8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, ] = 1.2 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 2.0‏ ‎Hz, 1H).‏ مثال 13 ‎3-{4-[(6S.9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-oxohexahydroquinolizin-(3E)-ylidenemethyl]-‏ ‎2-methoxyphenyl }-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium trifluoro‏ ‎acetate‏ ‏[الصيغة 37[ ‎Cl‏ ‎J‏ ‎H‏ 0 ‎Hod _O C > N‏ الحا 4 ‎HO nN‏ مله 0 ‎F‏ ‎(2R.6S)-6-(4-chlorophenyl)piperidine-2-carboxylic acid methyl ester ( alas‏
VAY
يضاف في جو نيتروجين» ‎١ ) 4-chlorophenyl magnesium bromide‏ جزيثي ‎(soba‏ ‏محلول ‎£Y «diethylether‏ ملليلتر) إلى محلول ‎VY +) THF‏ ملليلقر) من ‎(R)-6-‏ ‎CAS Register No. 1 83890-) oxopiperidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester‏ ‎(p> 5 36-0‏ خلال ‎٠١‏ دقيقة عند -7/8٠*مئوية.‏ يقلب محلول التفاعل الناتج عند -//أ*مئنوية إلى ‎gt e—‏ لمدة ساعة ونصف ثم يخمد مع محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع عند <46"مئوية. إلى محلول التفاعلء يضاف ماء. يستخلص الخليط الناتج مع ‎ethyl acetate‏ يجفف محلول الاستخلاص الناتج على ‎magnesium sulfate‏ ويركز تحث ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ لتعطي 5.07 جم من ‎(R)-2-tert-‏ ‎.butoxycarbonylamino-6-(4-chlorophenyl)-6-oxohexanoic acid methyl ester ٠‏ إلى محلول ‎ethyl acetate‏ )+ 4 ملليلتر) من ‎(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-6-(4-‏ ‎4.0Y) chlorophenyl)-6-oxohexanoic acid methyl ester‏ جم)ء يضاف عند درجة حرارة الغرفة محلول ‎hydrogen chloride-ethyl acetate‏ ؛ عياري )+4 ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎ve‏ إلى المادة المتخافة محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي مشبع ليجعلها قاعدية؛ ثم يضاف إليها ‎chloroform‏ يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف على ‎sulfate‏ 02806810070 وتركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول ‎Yo +) methanol‏ ملليلتر) من المادة المتخلفة؛ يضاف عند صفر مئوية ‎sodium‏ ‎cyano borohydride‏ (7.795 جم) ثم ‎£.YV) acetic acid‏ ملليلتر). يقلب محلول التفاعل ‎Ye‏ الناتج عند صفرمئوية لمدة ساعة واحدة وإضافياً عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم يضاف إليه ‎Sle sodium hydrogencarbonate J slae‏ مشبع. يستخلص الخليط الناتج مع ‎chloroform‏ يجفف محلول الاستخلاص الناتج على ‎magnesium sulfate‏ ويركز تحثت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ وتتصلب إضافياً من نظام ‎diisopropylether —heptane‏ ‎Ye‏ لتعطي 1.4 جم من مركب العنوان. تكون ‎ad‏ الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:
YAY
ESI-MS; m/z 254 [M'+H]. "H-NMR (CDCl) 8 (ppm): 1.38-1.60 (m, 3H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.17 (brs, 1H), 3.49 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 7.25-7.34 (m, 4H). [(2R,6S)-6-(4-chlorophenyl)piperidin-2-ylJmethanol | [AE (2R,6S)-6-(4-chlorophenyl)piperidine-2-carboxylic acid ‏يضاف في جو نيتروجين»‎ ° lithium aluminium hydride ‏ملليلتر) من‎ © ١( THF ‏جم) إلى معلق‎ Y.£V) methyl ester ‏لمدة ساعة واحدة؛‎ sao — ‏مجم) عند <٠؟*مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ 5 A) ٠ .51( ‏مائي © عياري‎ sodium hydroxide ‏ثم يضاف إليه ماء (١5.؛ ملليلتر) ¢ محلول‎ ‏ملليلتر)؛ وماء )1.07 ملليلتر) بهذا الترتيب عند -<١٠٠”مثوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند‎ ‏يرشح محلول التفاعل الناتج‎ ethyl acetate ‏دقيقة؛ ثم يضاف إليه‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏من خلال 061116؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة‎ ‏مذيب تصفية:‎ «Chromatorex NH ‏تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة:‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية‎ ٠.90 ‏لتعطي‎ (ethyl acetate ‘heptane ‏نظام‎ ‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ 1512115: m/z 226 [M +H]. (6S.9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3,6.7.8.9.9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏تخليوٌ‎ ‏ملليلتر)؛‎ 1.31) vinylacetic acid ‏ملليلتر)؛‎ Y.Y +) Triethylamine ‏يضاف على التوالي‎ [(2R,6S)-6-(4-chlorophenyl)piperidin-2- ‏من‎ THF ‏جم) إلى محلول‎ Y.£V) ‏و3000‎ ‎0 ‏جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1. 1( ر1[0٠ءاطقصما‎ ‏و©060ا10. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع‎ ethyl acetate ag) ‏ساعات؛ ثم يضاف‎ Ye ‏عياري؛ محلول‎ ٠.* Sle sodium hydroxide ‏عياري»؛ محلول‎ +.0 hydrochloric acid ‏مائي مشبع؛ ومحلول ملح مشبع بهذا الترتيب؛ تجفف على‎ sodium hydrogencarbonate 1-[(2S,6R)-2-(4-chlorophenyl)- ‏وتركز تحت ضغط مخفض لتعطي‎ magnesium sulfate
DMSO ‏في جو نيتروجين» يضاف‎ .6-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl]-(3-buten)-1-one 1.Y.) oxalyl chloride ‏ملليلتر) من‎ V+) dichloromethane ‏ملليلتر) إلى محلول‎ V. o£) Yo ‏دقائق عند -7//ا*مثوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند -/7*مئوية لمدة‎ ٠ ‏ملليلتر) خلال‎ ‏من‎ (alle ٠١( dichloromethane ‏دقيقة محلول‎ ٠١ ‏دقائق؛ ثم يضاف إليه خلال‎ ٠
YAS
1-[(2S,6R)-2-(4-chlorophenyl)-6-(hydroxymethyl) piperidin-1-yl]-(3-buten)-1-one المعطى أعلاه عند -//ا*مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند -778"مئوية لمدة ‎7١‏ دقيقة ويضاف ‎triethylamine ay)‏ (4 7.6 ملليلتر) خلال ‎٠١‏ دقائق عند -/7*مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج ‎sad‏ ساعة واحدة عند -75"مثوية إلى = *"مئوية. بعدئذ. يضاف محلول ‎٠‏ التفاعل إلى ماء. يستخلص الخليط الناتج مع ‎cethyl acetate‏ ويغسل محلول الاستخلاص ‏الناتج مع محلول ملح مشبع؛ ‎Ching‏ على ‎cmagnesium sulfate‏ ويركز تحت ضغط مخفض ‎50( THF ‏ملليلتر) إلى‎ Y.VY) Trimethyl phosphonoacetate ‏متخلفة. يضاف‎ sale ‏ليعطي‎ ‎٠١( DMF—( lik‏ ملليلتر) خليط مذيب من 700 ‎sodium hydride‏ )£1 مجم) عند ‏صفر"مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. يضاف إلى ‎٠‏ محلول التفاعل عند صفر*مثوية؛ محلول ‎Vo) THF‏ ملليلتر) من المادة المتخلفة المعطاة ‏أعلاه (7.41 جم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Tr‏ دقيقة؛ ثم ‏يضاف إليه محلول ‎Ale ammonium chloride‏ بارد. يستخلص الخليط الناتج مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تجفف المادة المستخلصة على ‎magnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض. ‏تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام ‎نممج٠.٠١و ‏قليل القطبية‎ jsomer ‏لتعطي 59 جم من‎ (ethyl acetate —heptane | ٠6 ‎3-[(2R,68)-1-(3-butenoyl)-6-(4-chlorophenyl)piperidin-2- ‏عالي القطبية من‎ isomer ‎acid methyl ester‏ ع1[26711ر. يقلب مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات في جو ‏نيتروجين» محلول ‎methylene chloride‏ )+1 ملليلتر) من ‎isomer‏ قليل القطبية )10+ جم) ‎3-[(2R,65)-1 -(3-butenoyl)-6-(4-chlorophenyl)piperidin-2-yl]acrylic acid methyl ‏من‎ ‎Sha ‏مجم). يترك محلول التفاعل ليبرد إلى درجة‎ VOA) Grubbs ‏وجيل ثاني لحفاز‎ 6816: Ye ‏الغرفة؛ ويضاف إليه ‎Y1) triethylamine‏ .+ ملليلتر). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة ‏حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق ويركز تحت ضغط مخفض. بطريقة مشابهة؛ يسخن مع إعادة ‏تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات في جو نيتروجين؛ محلول ‎٠٠١( methylene chloride‏ ملليلتر) ‏من ‎isomer‏ على القطبية ‎1.0٠١(‏ جم) من ‎3-[(2R,68)-1-(3-butenoyl)-6-(4-‏ ‎YA) Grubbs ‏وجيل ثاني لحفاز‎ chlorophenyl)piperidin-2-yl]acrylic acid methyl ester 8 ‏مجم). يترك محلول التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف إليه ‎triethylamine‏ ‏(45. ملليلتر) . يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق ويركز
YAO
‏وتنقى بواسطة تحليل‎ isomers ‏تحت ضغط مخفض. تتحد المادة المتخلفة لكل من‎ ‏لتعطي‎ (ethyl acetate —heptane ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام‎ ‏جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ 4
ESI-MS; m/z 262 [M'+H]}. (6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl )-octahydroquinolizin-4-one ٠ alas © (6S,9aR)- ‏ملليلتر) من‎ © +) methanol ‏مجم) إلى محلول‎ 4°) Platinum oxide ‏يضاف‎ ‏جم). يقلب محلول‎ V9) 6-(4-chlorophenyl)-3,6,7,8,9,9a-hexahydroquinolizin-4-one ‏التفاعل الناتج تحت جو هيدروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويرشح من خلال‎ ‏المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل‎ S55. Celite ‏مرشح‎ ‏لتعطي‎ (ethyl acetate ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام عصمامعط-‎ ٠ ‏مجم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ AVY
ESI-MS; m/z 264 [M'+H]. ‏تخليق‎ ‎(6S.,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazol-1-yl) phenyl]-(E)-methylidene} octahydroquinolizin-4-one methylene ‏ملليلتر) إلى محلول‎ +. ¢) trimethylsilyl iodide ‏يضاف في جو نيتروجين؛‎ (6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-octahydroquinolizin-4-one ‏ملليلتر) من‎ Yo ) chloride ‏ملليلتر) عند صفر مئوية.‎ V.YT) NNN N'-tetramethylethylenediamine ‏مجم)‎ AYY) 1.Y1) iodine ‏؟ دقيقة؛ ثم يضاف إليه‎ ٠ Baal ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند صفر مئوية‎ ‏عند صفر*مئوية. يقلب محلول التفاعل الناتج عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة؛‎ (=> ٠ ‏تنفصل الطبقة العضوية؛‎ ethyl acetates ile sodium thiosulfate ‏ويضاف إليه محلول‎ ‏وتركز تحت ضغط مخفض‎ cmagnesium sulfate ‏تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على‎ ‏يقلب عند‎ .(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-iodooctahydroquinolizin-4-one ‏لتعطي‎ ‎(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3- ‏لمدة ساعتين خليط من‎ ةيوثم٠‎ ٠ ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل‎ ٠١( triethyl phosphate 5 iodooctahydroquinolizin-4-one Yo [(6S,9aR)-6-(4- ‏درجة حرارة الغرفة ثم يركز تحت ضغط مخفض ليعطي‎ A ‏لكي يبرد‎ ‏إلى‎ .chlorophenyl)-4-oxooctahydroquinolizin-3-ylJphosphonic acid diethyl ester ‏ا"‎
YAR
خليط محلول من ‎tetrahydrofuran‏ ( ١؟‏ ملليلتر) وامصقطء ‎Y)‏ ملليلتر) من ‎[(6S,9aR)-6-(4-‏ ‎chlorophenyl)-4-oxo octa hydro quinolizin-3-yl] phosphonic acid di ethyl ester‏ و-3 ‎methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazol-1 -yl)benzaldehyde‏ ( 4 مجم)ء يضاف ‎lithium‏ ‎£YY) hydroxide monohydrate‏ مجم). يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة المدة ‎a dal ama Spiel‏ ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎Sle sodium hydrogencarbonate‏ مشبع. تنفصل الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملح مشبع؛ تجفف على ‎emagnesium sulfate‏ وتركز تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة: ‎«Chromatorex NH‏ مذيب تصفية: نظام ‎(ethyl acetate —heptane‏ ثم بواسطة تحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب تصفية: نظام ‎ethyl acetate —heptane‏ ثم نظام ‎(methanol —ethyl acetate‏ لتعطي ‎٠.١٠‏ جم من مركب العنوان. تكون قيم الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎ESI-MS: m/z 462 [M'+H]. "H-NMR (CDCl;) § (ppm): 1.33-1.80 (m, SH), 2.00-2.09‏ ‎(m, 1H), 2.11-2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.66-2.78 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.51 (brs, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.02-7.07 (m,‏ 3.76-3.87 ‎2H), 7.20 (brd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.72 (d, ] = 1.6 Hz, 1H), 7.81‏ ‎(brd, J = 2.8 Hz, 1H).‏ تخليق ‎3-{4-[(6S.9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-oxohexahydroquinolizin-(3E)-ylidenemethyl]-‏ ‎2-méthoxyphenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium trifluoro‏ ‎acetate‏ ‏يقلب عند ١٠*مئوية‏ لمدة ساعة واحدة محلول ‎Y) acetone‏ ملليلتر) من ‎(65,9aR)-6-(4-‏ ‎chloro phenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl- 1H-imidazol-1-yl)phenyl]-(E)-‏ ‎Yoo ) methylidene} octahydro quinolizin-4-one‏ مجم) ‎chloromethyldi-tert- ٠»‏ ‎Af «CAS Registry No. 229625-50-7) butylphosphate ~~ Yo‏ مجم) ‎AV) sodium iodide‏ مجم)؛ 5 ‎V) TPEA‏ 0« ملليلتر). يترك محلول التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. بعدئذء تزال المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. يضاف ‎Yo¢Y‏
YAY
‏ملليلتر).‎ ٠١١ ( TFA 5 methylene chloride ‏إلى المادة المتخلفة الناتجة؛ خليط مذيب من‎ ‏يقلب محلول التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم يركز تحت ضغط‎ ‏مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا 18© طور‎ (trifluoroacetic acid 70.١ ‏يحتوي على‎ acetonitrile ‏معكوس (مذيب متطور: نظام ماء-‎ ‏الخاصية الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ of ‏مجم من مركب العنوان. تكون‎ ٠0 ‏لتعطي‎ ٠
ESI-MS: m/z 572 [M']. "H-NMR (CD;OD) 8 (ppm): 1.27-1.38 (m, 1H), 1.494 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.77-2.89 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.42-5.46 (m, 1H), 5.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.60 (d,J= 8.0 Mz, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 14 ‏مثال‎ ‎3-{2-methoxy-4-[(1S,6R.9aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3.4.5-trifluorophenyl)tetrahydro- ‎[1.4]oxazino[3.,4-c][1.4]oxazine-(37)-ylidenemethyl]phenyl}-S-methyl-1- ‎phodphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate [38 ‏[الصيغة‎ ‎F ‎F F
F 7 ‏ححا‎ ‎Q 7~N OA
SN iH os ‏ْم‎ ‎(R)-5-((R)-1-benzyloxyethy)morpholine-3-one ‏تخليق‎ ٠ ((1R,2R)-2-benzyloxy-1-hydroxymethylpropyl)carbamic acid t- ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) يضاف‎ £4 +) toluene ‏في‎ (CAS No. 133565-43-2 ‏جم؛‎ AY.Y) butyl ester ٠ ‏مائي‎ sodium hydroxide lo. ‏جم) في‎ YEN ) tetrabutylammonium hydrogen sulfate ‏ملليلتر) إلى المحلول الناتج‎ V Yo) t-Butylbromoacetate ‏ملليلتر). يضاف بالتنقيط‎ £00) ‏يضاف ماء‎ Mam ‏أثناء التبريد بالتلج؛ ويقلب المحلول عند نفس درجة الحرارة لمدة ¥ ساعات.‎
Yoty
YAA
‎٠0٠١(‏ ملليلتر) 5 ‎toluene‏ )+ +0 ملليلتر) إلى المحلول . تنفصل الطبقة العضوية وتغسل مع ‏محلول ملحي. بعدئذ تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب ‏بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ انحصل بذلك على منتج خام ‎VYY.0)‏ جم) يحتوي على ‎-((2R,3R)-3-benzyloxy-2-t-butylcarbonylaminobutoxy)acetic acid t-butyl ester‏ إلى ‏© محلول من المنتج الخام الناتج ‎V VA)‏ جم) في ‎YY 0) dichloromethane‏ ملليلتر) يضاف ‎trifluoroacetic acid‏ ( 5؟ ملليلتر)؛ ويقلب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ ويخفف المنتج الناتج مع ‎methanol‏ ‎To)‏ ملليلتر). إلى المحلول الناتج يضاف بالتتقيط ‎thionyl chloride‏ )41.4 ملليلتر) أثناء ‏التبريد بالثلج» ثم يقلب المحلول لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب ‎٠‏ بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ ويخفف المنتج الناتج مع ‎YY 0) methanol‏ ملليلتر). إلى ‏المحلول الناتج يضاف بعدئذ بالتتقيط ‎sodium methoxide‏ )1710 ملليلتر» 7748 محلول ‎(methanol‏ أثنا ء التبريد بالثلج. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ ويخفف المنتج ‏الناتج مع ‎ethyl acetate‏ وماء. تقسم الطبقة العضوية وتغسل على التوالي مع ‎hydrochloric‏ ‎١ 80‏ عياري ومحلول ملحي. تجفف بعدئذ الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ ‎ALY Ye‏ يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط ‎«yadda‏ وينقى المنتج الناتج بواسطة تحليل ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎(ethyl acetate)‏ لنحصل بذلك على مركب العنوان (61.57 ‏جم) . كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎ESI-MS; m/z 236 [M+ + HJ. "H-NMR (CDCl3) 8(ppm): 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 3H), ‎3.44-3.52 (m, 3H), 3.90-4.95 (m, 1H), 4.04-4.21 (m, 2H), 4.40 (d, J =11.2 Hz, 1H), ‎4.66'(d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.51 (brs, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H). ‎(R)-3-((R)-1-benzyloxyethyl)-5-oxomorpholine-4-carboxylic acid t-butyl ester ‎A‏ محلول من ‎(R)-5-((R)-1-benzyloxyethyl)morpholine-3-one‏ )11.1 جم) في ‎«(p= ١/4.4( di-t-butyldicarbonate ‏ملليلتر) يضاف على التوالي‎ T+ +) acetonitrile ‎YY.1) triethylamine ~~ Y°‏ ملليلتر) ‎VY.) 4-dimethylaminopyridine s‏ جم)ء؛ ويقلب المحلول ‏الناتج لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يضاف إلى المحلول بعدئذ ‎A.4Y) imidazole‏ ‏جم)؛ ويقلب خليط التفاعل لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب بالتقطير تحت ‎Yot¢y
8< ضغط مخفض؛ ويخفف المنتج الناتج مع ‎ethyl acetate‏ يغسل محلول ‎acetate‏ رطا ؟ مرات مع ‎hydrochloric acid‏ بارد ‎١‏ عياري؛ ثم يغسل مع محلول ملحي. بعدئذ تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. ‎Juss‏ المادة الصلبة المتشكلة مع ‎chexane‏ لنحصل بذلك على مركب العنوان (149.997 جم). ‎٠‏ كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:
"H-NMR ‏(ول02ب)‎ 8(ppm): 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.74 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 4H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H).
تخليق ‎((2R,3R)-3-benzyloxy-2-t-butoxycarbonyl-aminobutoxy)acetic acid‏ ‎١‏ إلى محلول من ‎(R)-3-((R)-1-benzyloxyethyl)-5-oxomorpholine-4-carboxylic acid‏ ‎٠ ( t-butyl ester‏ جم) في ‎Yoo) methanol‏ ملليلتر) يضاف ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎Y‏ ‏عياري ‎You)‏ ملليلتر)؛ ويقلب المحلول الناتج لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يزال ‎methanol‏ بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ يخفف المنتج الناتج مع ‎ether‏ تقسم الطبقة المائية ثم تغسل مع ‎ether‏ يضبط الأس الهيدروجيني للطبقة المائية إلى حوالي ؛ باستخدام 75 ‎citric acid Ye‏ مائي. يستخلص المحلول الناتج مرتين باستخدام ‎cethyl acetate‏ وتغسل الطبقة العضوية بعدئذ مرتين مع ماء. تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ لنحصل بذلك على مركب العنوان (٠7.0؛‏ جم).
كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎J = 6.4 Hz, 3H),‏ ة) 1.24 ‎ESI-MS: m/z 376 [M+ + Na]. "H-NMR (CDCls) 8(ppm):‏ ‎Gs, 9H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.77-3.80 (brm, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.38‏ 1.44 ‎(d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.61 (d, ] = 11.2 Hz, 1H), 4.98 (brd, J = 3.6 Hz, 1H), 7.25-7.36‏ ‎(m, 5H).‏ ‎{(1R.2R)-2-benzyloxy-1-[(methoxymethylcarbamoyl)methoxymethyl]propyl }‏ ‎carbbnic acid t-butyl ester‏ إلى محلول من ‎((2R,3R)-3-benzyloxy-2-t-butoxycarbonylaminobutoxy)acetic acid‏ ‎£Y.))‏ جم) في ‎DMF‏ )£44 ملليلتر) يضاف على التوالي ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ‏اال
Yq.
‎6١ )‏ ملليلتر)ء ‎¥£.Y) EDCI «(p> 4 ) N,O-dimethylhydroxyamine hydrochloride‏ ‎YE.) HOB; (p>‏ جم)ء ويقلب المحلول الناتج لمدة 17 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ ويخفف المنتج الناتج مع ‎ethyl acetate‏ وماء. تقسم الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملحي؛ ثم تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال © المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. بعد مرور المادة المتخلفة من خلال طبقة سيليكا (هلام سيليكا ‎50٠‏ سم")؛ تركز المادة المرشحة بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ لنحصل بذلك على
‏مركب العنوان )£71 جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎ESI-MS: m/z 419 [M+ + Na]. "H-NMR (CDCl3) 8 (ppm): 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H),‏ ‎(s, 9H), 3.17 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.66 (s,‏ 1.43 ‎3H)) 3.78-3.84 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.48 (d, J = 11.2 Hz, 1H),‏ ‎(d, J] = 11.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 5H).‏ 4.61 ‎{(1R.2R)-2-benzyloxy-1-[2-0x0-2-(3.4,5-trifluorophenyl)ethoxymethyl]propyl }‏ ‎carbamic acid t-butyl ester‏
‏10 تحضير ‎:3,4,5-trifluorophenylmagnesium bromide‏ تحت جو نيتروجين؛ يضاف ‎V.£Y) 1-bromo-3,4,5-trifluorophenyl‏ ملليلتر) إلى معلق ‎Y.29) magnesium‏ جم) 5 ‎iodine‏ (قطعة واحدة) في ‎(ll 10) diethyl ether‏ أثناء التسخين. بمجرد توقف ‎sale)‏ تكثيف البخار؛ يقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تحت جو نيتروجين؛ يبرد إلى - ‎٠‏ #*مثوية محلول من ‎{(IR2R)-2-benzyloxy-1-‏ ‎٠١ ) [(methoxymethylcarbamoyl)methoxymethy!]propyl} carbamic acid t-butyl ester ٠‏ جم) في ‎Yeo ) tetrahydrofuran‏ ملليلبتر)؛ ويضاف إليه بالتنقيط -3,4,5 ‎trifluorophenylmagnesium bromide‏ المحضر أعلاه. ترتفع درجة حرارة المحلول خلال ؛ ساعات من <460"مئوية إلى صفر*مئوية؛ ثم يخفف بعدئذ المحلول مع ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع. يستخلص المحلول الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية مع ‎YO‏ محلول ملحي؛ ثم تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ وتمرر المادة المتخلفة الناتجة من خلال طبقة سيليكا (مادة حاملة: هلام ‎٠٠١ dh‏ سم" مذيب تصفية: ‎٠.5 ethyl acetate‏ لتر). تركز المادة المرشحة بالتقطير تحت ضغط ‎YotY‏
٠1 ‏يحتوي على مركب العنوان. كانت‎ (pa 1.89( ‏مخفض؛ لنحصل بذلك على منتج خام‎ ‏الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎ 'H-NMR ‏(ي02)‎ 8(ppm): 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.79-3.86 (m, 2H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.58-4.63 (m, 3H), 4.89 (brd, J = 6
Hz, 4H), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.57 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 2H). (R)-1-[(3R,5R)-5-(3.4.5-trifluorophenyl)-morpholine-3-yl] ethanol ‏تخليق‎ ‎{(1R,2R)-2-benzyloxy-1-[2-0x0-2-(3,4,5trifluorophenyl) ‏إلى محلول من‎ (% Ad ‏جمء نقاء: حوالي‎ ٠ 4) ethoxymethyl]-propyl} carbamic acid t-butyl ester ‏؛ عياري‎ ethyl acetate [hydrochloric acid ‏ملليلتر) يضاف محلول‎ Y +) ethyl acetate ‏في‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. يزال المذيب‎ 17) ٠ 7٠١ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( methanol ‏بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ ويضاف إلى المنتج الناتج في‎ ‏جم؛ ف محتوى ماء). تحت جو هيدروجين» يقلب خليط التفاعل‎ ١( carbon —palladium methanol ‏يضاف إلى المنتج الناتج‎ .Celite ‏ساعات. يزال الحفاز بالترشيح خلال‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏جم)؛ وتحت جو هيدروجين»‎ V) carbon —palladium hydroxide 727١و ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( ‏ويزال المذيب‎ «Celite ‏ساعات. يزال الحفاز بالترشيح من خلال‎ A ‏يقلب خليط التفاعل لمدة‎ ٠ ‏بالتقطير تحت ضغط مخفض. تمرر المادة المتخلفة من خلال طبقة سيليكا (مادة حاملة: هلام‎ ‏لتر)؛ وتركز بعدئذ‎ ١ cethyl acetate [triethylamine. 0 ‏مذيب تصفية:‎ "oa ove ‏سليكاء‎ ‎ethyl acetate ‏المادة المرشحة بالتقطير تحت ضغط مخفض. تخفف المادة المتخلفة مع‎ ‏لامائي. يزال‎ magnesium sulfate ‏يغسل المحلول الناتج مع محلول ملحي؛ ثم تجفف على‎ ‏جم). تكون‎ TAY) ‏_المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ لنحصل بذلك على مركب العنوان‎ Y- ‏قيم الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎
ESI-MS: m/z 262 [M+ + H]. "H-NMR (CDCl;) 8(ppm): 1, 22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93 (brs, 1H), 2.88 (ddd, J = 10.0, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 12.4, 6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.76 (dd,
J=Y4.2, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H). (S)-1-[(3R,5R)-5-(3.4,5-trifluorophenyl)morpholine-3-yl]ethanol [AE
YotY
١7
تحت جو نيتروجين» إلى ‎tetrahydrofuran‏ )© ملليلتر) محلول يحتوي على ‎(R)-1-‏
(p= ٠١ ©) [(3R,5R)-5-(3,4,5-trifluoro phenyl) morpholine-3-yl] ethanol ‏يضاف بالتتقيط‎ (aa Y.AA) 4-nitrobenzoic acid (m= 4.01( triphenylphosphine
‎diisopropyl azodicarboxylate‏ (7.؟ ملليلتر) أثناء التبريد بالثلج. يقلب المحلول الناتج عند
‏© نفس درجة الحرارة لمدة ‎To‏ دقيقة؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يخفف محلول التفاعل مع ماء ‎cethyl acetates‏ وتقسم الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ‎ale‏ ثم تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض»؛ وتنقى المادة المتخلفة الناتجة على نحو بسيط بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎(Y/Y =Y/A ethyl acetate [heptane)‏ ؛ لنحصل بذلك على منتج خام (3. جم)
‎4-nitro benzoic acid (S)-1-[(3R,5R)-5-(3.4,5-trifluoro phenyl) morpholine-3- ‏من‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ Yo +) methanol ‏جم) في‎ ¥.0 Y) ‏محلول من المنتج الخام الناتج‎ ylfethyl ester ‏مللليترء 774 محلول 68001)؛ ويقلب المحلول الناتج‎ £.74) sodium methoxide ‏يضاف‎
‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ ويخفف المنتج الناتج مع ‎ethyl acetate‏ وماء. تقسم الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول ملحي؛ ثم
‎Ve‏ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط ‎(adda‏ وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎ethyl /heptane)‏ ‎acetate‏ 4/١-١/١)؛‏ لنحصل بذلك على مركب العنوان ‎VA)‏ جم). كانت الخواص
‏الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:
‎ESLMS: m/z 262 [M+ + HJ. "H-NMR (CDCl) 8(ppm): 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.2% brs, 1H), 3.03 (ddd, J = 10.4, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.79-4.00 (m, 2H), 5 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H). (1S,6R.9aR)-1-methyl-6-(3,4,5-trifluorophenyltetrahydro[1.4]oxazino[3.4-c][1.4] oxaZitie-3.4-dione
‏إلى محلول يتكون من ‎(S)-1-[(3R,5R)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholine-3-‏ ‎pyridines (a> ٠١٠8( yllethanol‏ )© ملليلتر) في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلتر) يضاف
ا بالتنقيط ‎٠١٠8( oxalyl chloride‏ ملليلتر) أثناء التبريد بالتلج. يقلب المحلول الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف محلول التفاعل مع ‎cela‏ وتقسم الطبقة العضوية. ‎dias‏ تجفف الطبقة تجفف على ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ وتنقى المادة المتخلفة الناتجة © بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎ethyl >- ethyl acetate /heptane)‏ عها©)؛ لنحصل بذلك على مركب العنوان ‎NY)‏ مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎ESI-MS: m/z 316 [M+ + 171. "H-NMR (CDCls) 8(ppm): 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H),‏ ‎(dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6,‏ 3.50 ‎Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 12.0, 44, 4.0 Hz, 1H),‏ 4.4 ‎(m, 1H), 4.78 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H).‏ 4.64-4.70 ‎(2)-(18,6R.9aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazole-1-yl)benzylidene]-1-‏ ‎methyl-6-(3.4.5-trifluorophenyltetrahydro[1.4]Joxazino|3.4-c][1.4]oxazine-4-one‏ ‎Yo‏ يبرد إلى =+ ‎YO) tetrahydrofuran A355a°Y‏ ملليلتر) محلول يحتوي على ‎(1S,6R,9aR)-‏ ‎1-methyl-6-(3,4,5-trifluorophenyl) tetrahydro[1,4] oxazino([3,4-c] [1 ,4Joxazine-3,4-‏ ‎31Y) dione‏ مجم)؛ ويضاف بالتنقيط بعدئذ إلى المحلول ‎L-Selectride‏ (؟ ملليلتر؛ ‎٠٠١١‏ ‎(Saja‏ جرامي محلول ‎(tetrahydrofuran‏ . يقلب المحلول الناتج لمدة ساعتين في مدى من -<١٠"مئوية‏ إلى ‎٠-‏ ؟*مئوية. يضاف إلى محلول التفاعل ‎sodium hydroxide‏ مائي © عياري ‎eT) Ye‏ ميكرولتر)؛ ويقلب بعدئذ الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقة في مدى من -١٠"مئوية‏ إلى صفرمئوية. يضاف إلى المحلول ‎yilg Kae Y4£) hydrogen peroxide ele‏ « 7732 مائي)؛ ويقلب الخليط بعدئذ لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند صفرمئوية. يضاف بعدئذ إلى المحلول الناتج ‎YY) sodium bisulfite‏ مجم)؛ ويقلب بعدئذ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يخفف بعدئذ المحلول الناتج مع ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي؛ وتقسم الطبقة العضوية. تجفف © بعدئذ الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ويزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين محلول من المادة المتخلفة ‎(a>). +1) triphenylphosphonium bromide‏ في ‎Yo) acetonitrile‏ ملليلتر). تعود درجة ‎YotY‏
14¢ حرارة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف إلى المحلول ‎3-methoxy-4-(4-methyl-1H-‏ ‎YYY) imidazole-1-yl)benzaldehyde‏ مجم) 5 ‎triethylamine‏ (41 8 ميكرولتر)؛ ويقلب خليط التفاعل بعدئذ لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ ويخفف بعدئذ المنتج الناتج مع ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي. تقسم الطبقة العضوية © ثم تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ وتنقى بسرعة المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة: ‎¢Chromatorex NH‏ مذيب تصفية: ‎acetate <—ethyl acetate [hexane‏ اإطاء). يتبلور بعدئذ إضافياً المنتج الناتج باستخدام ‎cule‏ مختلط من ‎heptane [ethyl acetate [ether‏ (5/١/١٠)؛‏ لنحصل بذلك على مركب العنوان ( ‎٠‏ مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا ‎٠‏ المركب كما يلي:
"H-NMR ‏(باوط)‎ 8(ppm): "H-NMR (CDCl) 6 (ppm): 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 11.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 4.54 (dq, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.83 ¢s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6, 8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H). 3-{2-methoxy-4-[(1S,6R.9aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3.4,5-trifluorophenyl tetrahydro- [1.4]Joxazino[3.4-c][1.4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl|phenyl}-5 -methyl-1- phodphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate (Z)-(1S,6R,9aR)-3-[3- ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات محلول يتكون من‎ methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazole-1-yl)benzylidene]-1 -methyl-6-(3,4,5-trifluoro chloromethyl ‏مجم)‎ 40) phenyl)tetrahydro-[1,4]Joxazino[3,4-c][1 ,/4]oxazine-4-one sodium iodide ‏مجم)‎ VY.V «CAS No. 229625-50-7) ditertiary butyl phosphate ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل لكي‎ ¥) acetone ‏ميكرولتر) في‎ ALY ) IPEA ‏مجم)‎ 4 ) Ye ‏يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول من المادة المتخلفة‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب الخليط الناتج لمدة‎ ¥ ( TFA ‏ملليلتر) يضاف‎ Y) chloroform ‏الناتجة في‎
از
‘do ‏ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يركز محلول التفاعل بعدئذ تحت ضغط مخفض؛ وتنقى المادة‎ ‏المتخلفة باستخدام تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا 8 نظام طور معكوس (مذيب‎ ٠ ‏لنحصل بذلك‎ «(acetonitrile [sla ‏يحتوي على نظام‎ trifluoroacetic-acid Le ‏تصفية:‎ ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ OF) ‏على مركب العنوان‎ 151418: m/z 610 [M']. "H-NMR (CD;0D) (ppm): 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.56 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.45- 4.50 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 5.94 (d, 12 12.8 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (01 = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.41 (s, 1H). ‏مثال‎ ‎3-{4-[(1S.6R.9aR)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro[ 1.4] oxazino[3.4- c][1.4Joxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl}-5 -methyl-1-phosphono oxyiethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate [39 ‏[الصيغة‎ ‎Cl ‏ملك‎ 0 1 2 9 NN ‏مإبة‎ ‏با‎ !' ‏تخليق‎ ve {(1R,2R)-2-benzyloxy-1-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethoxymethyl] propyl} carbamic acidt-butyl ester {(1R,2R)-2-benzyloxy-1-[(methoxymethyl | ‏يبرد إلى -6؛*مئوية محلول من‎ ‏جم) في‎ Y.£Y) 81080071(00 610:0 ‏ز الإ 0م[ 1ببطاء‎ carbamic acid t-butyl ester 4- ‏الخليط‎ U2 fay ‏ملليلتر) ويضاف بالتنقيط‎ 0+) tetrahydrofuran
٠7 ‏جزيثشي جرامي محلول‎ ٠ ‏ملليلقر‎ VAY) chlorophenylmagnesium bromide ‏بعد أن ترتفع‎ digit - ‏يقلب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند‎ . (tetrahydrofuran ‏مائي‎ ammonium chloride ‏درجة الحرارة ببطء إإلى صفر"مئوية. يخفف المحلول بعدئذ مع‎ ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول‎ ethyl acetate ‏مشبع. يستخلص المحلول الناتج باستخدام‎ ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏ملحي؛ ثم تجفف على‎ © ‏وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ (yadda ‏جم).‎ YY) ‏لنحصل بذلك على مركب العنوان‎ ؛)١/١‎ «1/4 ethyl acetate [heptane) ‏كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎
ESI-MS: m/z 470 [M+ + Na]. "H-NMR (CDCls) 8(ppmy): 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.4316, 9H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.79-3.86 (m, 2H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.58- 4.64 (m, 3H), 4.92 (brd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.42, 2H). {(3R,5R)-3-((R)-1-benzyloxyethyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholine alas {(IR,2R)-2-benzyloxy-1-[2- ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة محلول من‎ ‏جم)‎ Y. ) (4-chlorophenyl)-2-oxoethoxymethyl]propyl } carbamic acid t-butyl ester | ٠ ‏عياري )£4 ملليلتر). يزال المذيب بالتقطير‎ € ethyl acetate [hydrochloric acid ‏في محلول‎ ‏ملليلتر) . أثناء التبريد بالثلج؛‎ 7 ١( methanol ‏تحت ضغط مخفض؛ ويخفف المنتج الناتج مع‎ ‏مجم)؛ ويقلب المحلول الناتج‎ V YY) sodium cyanoborohydride ‏يضاف إلى المحلول المقلب‎ ‏طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. يخفف المنتج‎ ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏يغسل المحلول على التوالي مع ماء‎ ethyl acetate ‏الناتج مع‎ ٠ ‏لامائي. يزال‎ magnesium sulfate ‏ومحلول ملحي؛ وتجفف بعدئذ الطبقة العضوية على‎ ‏المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض» وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل‎ ‏لنحصل بذلك‎ ((Y/Ve—02/40 ethyl acetate [heptane) ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎ ٠.47 ©( ‏على مركب العنوان‎ 18513118: m/z 332 [M+ + H]. "H-NMR (CDCls) 8(ppm): 1, 20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.59 (brs, 1H), 2.97 (ddd, J = 10.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 10.4, 10.4 He, 1H), 3.24 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz,
Yoty
يح ‎1H), 3.85 (dd, J = 108, 3.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 104, 3.2 Hz, 1H), 442 (4, J =‏ ‎Hz, 1H), 4.64 (d, T= 11.2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 9H).‏ 112 تخلية ‎(R)-1-[(3R,5R)-5-(4-chlorophenyl )-morpholine-3-yl]ethanol‏
إلى محلول من ‎(3R,5R)-3-((R)-1-benzyloxyethyl)-5-(4-chlorophenyl)morpholine‏
© (44.٠جم)في ‎Y +) dichloromethane‏ ملليلتر) يضاف ‎Y.+V) trimethylsilyl iodide‏ ملليلتر)؛ ويقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. يضاف إلى هذا
المحلول إضافياً ‎V) trimethylsilyl iodide‏ + ملليلتر)؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة 4 أيام. يضاف إلى المحلول مرة أخرى ‎V) trimethylsilyl iodide‏ + .3 ملليلتر)؛ ويقلب
الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة يوم واحد. يضاف إلى المحلول إضافياً ‎trimethylsilyl‏
‎iodide 0٠‏ (09.؟ ملليلتر)؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. يخفف المحلول الناتج مع ‎sodium hydroxide‏ مائي © عياري . تقسم الطبقة العضوية ثم تجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. ينقى المنتج الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎«(ethyl acetate /heptane)‏ لنحصل بذلك على مركب العنوان )407 مجم).
‏كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:
‎HNMR (CDCl) (ppm): 1.21 )4 J = 6.0 Hz, 3H), 2.90 (ddd, J = 10.0, 5.6, 24 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.4z, 3.2 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H).
‎4-nitrobenzoic acid (S)-1-[(3R,5R)-5-(4-chlorophenyl)morpholine-3 -yljethyl ester (R)-1- ‏ملليلتر) يحتوي على‎ Y +) tetrahydrofuran ‏تحت جو نيتروجين؛ إلى محلول‎ triphenyl «(ae 4+ Y) [(3R,5R)-5-(4-chloro phenyl) morpholine-3-yl] ethanol diisopropyl ‏جم) يضاف بالتتقيط‎ 17 ) 4-nitrobenzoic acid (a> Y.AY) phosphine ‏ملليلتر) أثناء التبريد بالتلج. يقلب المحلول الناتج عند نفس درجة‎ ٠١" ١( azodicarboxylate ‏دقيقة؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يخفف محلول التفاعل مع ماء‎ Te ‏الحرارة لمدة‎ »* ‏وتقسم الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي؛ ثم تجفف‎ cethyl acetate ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض» وتنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏على‎
‎Yo¢Y
حا المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎[heptane)‏ ‎(Y/Y «=Y/Ae—) [4 ethyl acetate‏ لنحصل بذلك على مركب العنوان )1.87 جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي: ‎'H-NMR (CDCl;) (ppm): 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.21 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H),‏ ‎3.32(ddd, J = 10.0, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J =‏ ‎Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 5.1 8-5.24 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H),‏ 3.2 ,10.8 ‎(d,J=8.4Hz,2H),8.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H).‏ 7.33 تخليق ‎(S)-1-[(3R,5R)-5-(4-chlorophenyl)-morpholine-3-yl] ethanol‏ إلى محلول من ‎4-nitrobenzoic acid (S)-1-[(3R,5R)-5-(4-chlorophenyl)morpholine-‏ ‎V.£1) 3-yllethyl ester ٠‏ جم) في ‎methanol‏ )+ £ ملليلتر) يضاف ‎sodium methoxide‏ )1.9 ملليلترء محلول 778 ‎(methanol‏ يقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela‏ واحدة. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ يخفف المنتج الناتج مع ‎ethyl‏ ‏8 وماء. تقسم الطبقة العضوية وتغسل مع محلول ملحي. تجفف بعدئذ الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض» وتنقى المادة ‎٠‏ المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎ethyl acetate /heptane)‏ 8-+3/1)؛ لنحصل بذلك على مركب العنوان ‎ATT)‏ مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي: ‎m/z 242 [M+ + HJ. "H-NMR (CDCl) 3(ppm): 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H),‏ :851-148 ‎(brs, 1H), 3.03 (ddd, J = 10.0, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz,‏ 2.49 ‎1H)Y 3.46 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz,‏ ‎1H), 4.03 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H).‏ تخليق ‎(1S,6R .9aR)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyltetrahydro[1 4]oxazino[3.4-c][1.4]‏ ‎oxazine-3.4-dione‏ ‎Yo‏ إلى محلول يتكون من ‎(S)-1-[(3R,5R)-5-(4-chlorophenyl)morpholine-3-yljethanol‏ ‎AYY)‏ جم) 5 ‎pyridine‏ (4 ملليلتر) في ‎Yo) dichloromethane‏ ملليلتر) يضاف بالتتقيط ‎oxalyl chloride‏ (877 ميكرولتر) أثناء التبريد بالثلج. يقلب المحلول الناتج عند نفس درجة ‎YotY‏
١8 ‏دقيقة؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف محلول التفاعل مع‎ 7 ٠ ‏لمدة‎ hall ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏ماء؛ وتقسم الطبقة العضوية. تجفف بعدئذ الطبقة العضوية على‎ ‏يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض» وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل‎ ‏لنحصل بذلك‎ «(ethyl acetate «—ethyl acetate [heptane) ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ TAT) ‏على مركب العنوان‎ ©
ESI-MS: m/z 296 [M+ + HJ. "H-NMR ‏(ماعطم)‎ 8(ppm): 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.5] (ddd, J = 11.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 4H). ‏تخليق‎ Ye (Z)-(18,6R 9aR)-6-(4-chlorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-( 4-methyl-1H-imidazole-1- yl)phenyl]methylidene}-1-methyltetrahydro[1.4] -oxazino[3.4-c][1.4]oxazine-4-one (1S,6R,92R)- ‏ملليلتر) محلول يحتوي على‎ Y +) tetrahydrofuran ‏يبرد إلى =+ ؟*مئوية‎ 6-(4-chlorophenyl)-1-methyltetrahydro-[1,4Joxazino[3 ,4-c][1,4]oxazine-3,4-dione ‏جزيئي جرامي‎ ٠.07 ‏ملليلتر»‎ Yoo) ) L-Selectride ‏مجم)؛ ويضاف إليه بالتنقيط‎ TAG) VO - ‏إلى‎ ةيوئم“٠‎ ٠- ‏يقلب المحلول الناتج لمدة ساعتين في مدى من‎ . (tetrahydrofuran ‏محلول‎ ‎£14) ‏«سستلهه مائي © عياري‎ hydroxide ‏يضاف إلى محلول التفاعل‎ .ةيوئم*٠١‎ ‏دقيقة في مدى من -٠!"مئوية إلى صفر"مئوية.‎ ٠١ ‏ميكرولتر)؛ يقلب خليط التفاعل لمدة‎ ‏ميكرولتر» 775 مائي)؛ ويقلب‎ 77١( hydrogen peroxide « ‏يضاف إلى المحلول الناتج ما‎ sodium bisulfite ‏دقيقة عند صفر مئوية. بعدئذ يضاف إلى المحلول الناتج‎ ٠١ ‏الخليط لمدة‎ ٠ ‏بعدئذ‎ Caddy ‏دقيقة.‎ Ve ‏مجم)؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ YTV) ‏ومحلول ملحي؛ وتقسم الطبقة العضوية. تجفف بعدئذ الطبقة‎ ethyl acetate ‏المحلول الناتج مع‎ ‏لامائي؛ ويزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏العضوية على‎ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين محلول من المادة المتخلفة‎ ‏ملليلتر). تعود‎ ١5.4( acetonitrile ‏مجم) في‎ 7 ( triphenylphosphonium bromides 8 3-0060:0*7-4-)4- ‏درجة حرارة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف بعدئذ إلى المحلول‎
YY) triethylamine 5 (pe 4 ¥) methyl-1H-imidazole-1-yl)benzaldehyde
Yeo ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب‎ ١ ‏ميكرولتر)؛ ويقلب المحلول الناتج لمدة‎ ‏ومحلول ملحي. تقسم‎ ethyl acetate ‏بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ يخفف المنتج الناتج مع‎ ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية ثم تجفف على‎ ‏ضغط مخفضء وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ «(ethyl acetate «—ethyl acetate [hexane ‏تصفية:‎ cule «Chromatorex NH ‏(مادة حاملة:‎ © ‏لنحصل بذلك على مركب العنوان )+ 14 مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما‎ ‏يلي:‎ ‎ESI-MS; m/z 480 [M+ + HJ. "H-NMR (CDCls) &(ppm): 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J =11.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4, 86 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 6H), 7.69 (s, 1H). ‏تخليق‎ ‎3-{4-[(18.6R.9aR)-6-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-4-oxotetrahydro[1.4] oxazino(3.4- c][14]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl}-5 -methyl-1-phosphono oxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate (Z)-(1S,6R,9aR)-6-(4- ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ¥ ساعات محلول يتكون من‎ chlorophenyl)-3-{1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazole-1-yl) phenyl] ‏مجم)؛‎ ¥) methylidene}-1 -methyltetrahydro[ 1,4]oxazino[3,4-c][1,4]Joxazine-4-one ‏مجم)؛‎ YY. «CAS No. 229625-50-7) chloromethyl ditertiary butyl phosphate | ٠ ‏(؟ ملليلتر). يترك محلول‎ acetone ‏ميكرولتر) في‎ A) IPEA ‏مجم)‎ AY.) sodium iodide ‏التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول من المادة‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب الخليط الناتج‎ " ( TFA ‏ملليلتر) يضاف‎ ¥) chloroform ‏المتخلفة الناتجة في‎ iy ‏لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يركز بعدئذ محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛‎ ‏نظام طور معكوس‎ C18 ‏المادة المتخافة باستخدام تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ © ‏لنحصل‎ (acetonitrile ‏يحتوي على نظام ماء/‎ trifluoroacetic-acid 7001 ‏(مذيب تصفية:‎ ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ OF) ‏بذلك على مركب العنوان‎
٠١١
ESI-MS: m/z 590 [M']. "H-NMR (CD;0D) 8(ppm): 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.56-2.62 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (dd, J =11.2,4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 11.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 16 ‏مثال‎ ‏تخليق‎ Ye 3-{2-methoxy-4-[(1S.6S,8aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3.4.5-trifluorophenyl) tetrahydro pyrrdlo [2,1-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl|phenyl}-5-methyl-1- phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate [40 ‏[الصيغة‎ ‎0 F (
RA F
0 o ‏يي‎ 7
HO OH Vo (R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-t-butyl ester 2-ethyl ester | 344%
D-pyroglutamic acid ethyl ‏ملليلتر) محلول يحتوي على‎ Y + +) tetrahydrofuran ‏إلى‎ ‏جم)‎ Y +.0) di-t-butyldicarbonate 5 ‏ملليلتر)‎ Yo.¥ ) triethylamine ‏جم)ء‎ Y +) ester ‏جم)؛ ويقلب المحلول الناتج لمدة © ساعات عند‎ 1.00) 4-dimethylaminopyridine ‏يضاف‎ © ‏جم)؛ ويقلب خليط التفاعل‎ ٠١( imidazole ‏درجة حرارة الغرفة. يضاف بعدئذ إلى المحلول‎ ‏ويخفف‎ «aide ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط‎ Te ‏لمدة‎ ‏ثلاث مرات على التوالي مع‎ ethyl acetate ‏الزطا». يغسل محلول‎ acetate ‏المنتج الناتج مع‎ ‏عياري؛ ثم يغسل مع محلول ملحي. تجفف بعدئذ الطبقة العضوية‎ ١7 hydrochloric acid ‏المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ لنحصل بذلك‎ Jy ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏على‎ ٠ ‏جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ YY. 0A) ‏على مركب العنوان‎ ‏دل‎
٠١ "H-NMR (CDCls) 8(ppm): 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 ‏,ة)‎ 9H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H). ‏تخليق‎ ‎(R)2-t-butoxycarbonylamino-5-0x0-5-(3.4,5-trifluorophenyl)valeric acid ethyl ester :3,4,5-trifluorophenylmagnesium bromide ‏تحضير‎ ‏ملليلتر) إلى معلق من‎ Y) 1-bromo-3,4,5-trifluorophenyl ‏يضاف تحت جو نيتروجين؛‎ ‏ملليلتر)؛ ويسخن‎ ٠0١( diethyl ether ‏(قطعة واحدة) في‎ jodine 5 ‏جم)‎ ٠١١( magnesium 0.1) 1-bromo-3 4,5-trifluorophenyl ‏المحلول الناتج. يضاف بالتنقيط بعدئذ إلى المحلول‎ ‏تكثيف البخارء يقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ sale) ‏ملليلتر). بمجرد توقف‎ ٠ ‏واحدة.‎ ‎(R)-5-oxopyrrolidine-1,2- ‏يضاف بالتتقيط تحت جو نيتروجين»؛ محلول من‎ ٠٠١( tetrahydrofuran ‏جم) في‎ ٠١( dicarboxylic acid 1-t-butyl ester 2-ethyl ester ‏؟*مئوية.‎ v= ‏المحضر أعلاه عند‎ 3.4,5-trifluorophenylmagnesium bromide ‏ملليلتر) إلى‎ ammonium chloride ‏يقلب المحلول عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة؛ ثم يخفف مع‎ ٠ ‏الرطاه. تغسل الطبقة العضوية مع‎ acetate ‏مائي مشبع. يستخلص المحلول الناتج باستخدام‎ ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏محلول ملحي ؛ ثم تجفف على‎
Chromatorex ‏مخفض؛ وتمرر المادة المتخلفة الناتجة من خلال طبقة سيليكا (مادة حاملة:‎ ‏المادة المرشحة تحت ضغط مخفض انحصل‎ S55. (ethyl acetate ‏ف سم ؛ مذيب تصفية:‎ ‏بذلك على مركب العنوان (4 17.7 جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المركب كما يلي:‎ ٠
ESI-MS; m/z 412 [M+ + Na]. (R)-5-(3.4.5-trifluorophenyl)-3.4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester (R)-2-t-butoxycarbonylamino-5-oxo-5-(3,4,5-trifluoro phenyl) ‏إلى محلول من‎ hydrochloric ‏ملليلتر) يضاف‎ ¥'+) ethyl acetate ‏في‎ (a> YY.Y) valeric acid ethyl ester ~~ Y° ‏ملليلتر)؛ ويقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ VY) ‏؛ عياري‎ ethyl acetate [acid ‏لمدة ؟ ساعات. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ وتجفف المادة المتخلفة الناتئجة‎
‏تقسم الطبقة العضوية؛ تغسل مع محلول‎ sodium bicarbonate ‏وما ء‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏ملحي؛ ثم تجفف على‎ ‏جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج‎ VY) ‏مخفض؛ لنحصل بذلك على مركب العنوان‎ ‏الخام كما يلي:‎ 8514/18: m/z 272 [M+ + H]. "H-NMR (CDCl) (ppm): 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 224-231 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 4.23 (q.]=7.2 Hz, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H). (2R,58)-5-(3,4,5-trifluorophenyl )-pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester , 3.145 (R)-5-(3,4,5-trifluoropheny!)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylic ‏إلى محلول من‎ —palladium ٠١ ‏ملليلتر) يضاف‎ VV +) ethanol ‏جم) في‎ ١".4( acid ethyl ester ٠ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ V1 ‏محتوى ماء). يقلب خليط التفاعل»؛ لمدة‎ 7/56 can V.Y) carbon ‏تركز المادة المرشحة‎ .Celite ‏الغرفة تحت جو هيدروجين. يزال الحفاز بالترشيح من خلال‎ ‏الناتجة؛ لنحصل بذلك على مركب العنوان (11.54 جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا‎ ‏المركب كما يلي:‎ ١1171818 (CDCl) 8(ppm): 1.31 (t, 127.2 Hz, 3H), 1.61-1.69 (m, 1H), 2.05-2.21 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.22 (q, 1 = 72
Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H). ‏تخليق‎ ‎(2R.5S)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)-pyrrolidine-1 2-dicarboxylic acid 1-t-butyl ester 2- ethyl ester ‏ملليلتر)‎ VY +) dimethylformamide ‏يقلب لمدة © ساعات عند درجة حرارة الغرفة محلول‎ (2R,5S)-5-(3,4,5-trifluoro phenyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ‏يحتوي على‎ ‏جم).‎ VY.) di-t-butyldicarbonate 5 ‏ملليلتر)‎ ٠٠١*( triethylamine ‏جم)‎ ٠ A) ester ‏دقيقة عند‎ 7١ sad ‏جم)؛ ويقلب الخليط‎ V.V4) imidazole ‏إلى خليط التفاعل يضاف بعدئذ‎ ‏وتقسم الطبقة‎ cethyl acetate sy ‏درجة حرارة الغرفة. يخفف بعدئذ المحلول الناتج بواسطة ماء‎ Yo ‏عياري (مرتين)‎ ١.7 hydrochloric acid ‏العضوية. تغسل بالتعاقب الطبقة العضوية بواسطة‎ ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت‎ magnesium sulfate ‏ومحلول ملحي؛ وبعدئذ تجفف على‎ '
Yat ‏ضغط مخفض؛ وتمرر المادة المتخلفة الناتجة خلال طبقة سليكا. تركز المادة المرشحة تحت‎ ‏جم). كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما‎ VTE) ‏ضغط مخفض بذلك ينتج مركب العنوان‎
ESI-MS; m/z 396 [M+ + Na]. ‏تخليق‎ © (S)-2-((R)-hydroxylmethyl)-5-(3.4.5-trifluorophenyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid t- butyl ester (2R,5)-5-(3.4,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid ‏إلى محلول من‎ lithium ‏ملليلتر) يضاف‎ A+) tetrahydrofuran ‏في‎ (a> 1 ) 1-t-butyl ester 2-ethyl ester ‏مجم) مع التبريد بالتلج. يقلب المحلول الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ 84 ) borohydride ٠ ‏ساعة. يخفف محلول التفاعل بالماء‎ VY ‏دقيقة؛ وبعدئذ عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏وتقسم الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي وبعدئذ‎ cethyl acetate ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ وينقى‎ magnesium sulfate ‏تجفف على‎ ‏بذلك‎ «(heptane/ethyl acetate) ‏المنتج الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‎NO‏ ينتج مركب العنوان )710.€ جم). كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي: ‎ESI-MS; m/z 354 [M+ + Na]. "H-NMR (CDCl3) 8(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.78-1.83 (m,‏ ‎1H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H),‏ ‎(brs, 1H), 4.75 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H).‏ 4.46 ‎(S)-2+((R)-1-hydroxylethyl-5-(3.4.,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid t-‏ ‎butyl ester‏ يبرد إلى ‎Asia” VA=‏ محلول ‎tetrahydrofuran‏ )+4 ملليلقر) يحتوي على ‎Y.A) dimethylsulfoxide‏ ملليلتر) ويضاف إليه بالتنقيط بعدئذ ‎V.AA) oxalyl chloride‏ ملليلتر). بعد أن يقلب المحلول عند نفس درجة الحرارة لمدة © دقائق؛ يضاف إلى المحلول ‎YO‏ محلول من ‎(S)-2-((R)-hydroxyl methyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-1-‏ ‎carboxylic acid t-butyl ester‏ )72.£ جم) في ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) . بعد أن يقلب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ يضاف إلى خليط التفاعل ‎Yoiy
.أ ‎ALY) triethylamine‏ ملليلتر). يقلب بعدئذ هذا المحلول لمدة ساعة واحدة في حدود من -/لا"مئوية إلى درجة حرارة الغرفة. يخفف محلول التفاعل بواسطة ‎ammonium chloride‏ ‎cethyl acetate 5 (Slo‏ وتقسم الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. © تخفف المادة المتخلفة بواسطة ‎٠ ( tetrahydrofuran‏ ملليلتر)؛ ويبرد المحلول الناتج إلى - ‎Aus VA‏ محلول التفاعل يضاف بالتنقيط ‎VV.¥) methylmagnesium bromide‏ ملليلترء محلول ‎AY tetrahydrofuran‏ جزيئي جرامي). يقلب بعدئذ المحلول عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة. يخفف محلول التفاعل بواسطة ‎ammonium chloride‏ مائي و ‎ethyl‏ ‎cacetate‏ وتقسم الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي وتجفف بعدئذ ‎٠‏ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا ‎acetate)‏ الإطاء/عهمام6؛ بذلك ينتج مركب العنوان ‎VV)‏ جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي: ‎ESI-MS; m/z 368 [M+ + Na].‏ ‎(R)-1-[(S)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)-pyrrolidine-2-yljethanol ٠ alas‏ ‎Vo‏ إلى محلول من ‎(S)-2-((R)-1-hydroxylethyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-1-‏ ‎(p= Y.VY) carboxylic acid t-butyl ester‏ في ‎Yo) ethyl acetate‏ ملليلتر) يضاف ‎hydrochloric acid/ethyl acetate‏ ؛ عياري ‎A)‏ ٠؟‏ ملليلتر)؛ ويقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ ويخفف المنتج الناتج بواسطة ‎sodium hydroxide‏ مائي © عياري 5 ‎dichloromethane‏ تقسم الطبقة ‎٠٠‏ العضوية وتجفف بعدئذ على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ بذلك ينتج مركب العنوان ‎Y.7)‏ جم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج كما يلي: ‎ESI-MS; m/z 246 [M+ + HI.‏ ‎(1S,4R.6S)-1-methyl-6-(3.4.5-trifluorophenyl)tetrahydropyrrole[2,1-¢][1.4]oxazine-‏ ‎3.4-8%one‏ ‎fy‏ عند ١٠٠"مثوية‏ لمدة ؛ ساعات محلول من ‎R)-1-[(S)-5-(3,4,5-‏ ‎trifluorophenyl)pyrrolidine-2-yljethanol‏ ) 1 جم) في ‎V£.Y) diethyl oxalate‏ ‎Yoty‏
١١ ‏ملليلتر). تعاد بعدئذ درجة حرارة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويزال المذيب بالتقطير تحت‎ ‏ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏مجم). كانت‎ 87٠( ‏الاطاع)؛ بذلك ينتج مركب العنوان‎ acetate >- heptane/ethyl acetate) ‏الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي:‎
IH.NMR (CDCls) 8(ppm): 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.84-1.95 ‏بس)‎ 1H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 5.08 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H). (Z)-(18.6S.8aR)-3-[3-methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazole-1-yl)benzylidene]-1- methyl-6-(3.4.5-trifluorophenyl)tetrahydropyrrole[2.1-c][1.4] oxazine-4-one (18,4R,68)-1-methyl-6- ‏ملليلتر) يحتوي على‎ Yo) tetrahydrofuran ‏إللى محلول‎ ‏مجم)‎ 41( (3,4,5-trifluorophenyl)tetrahydropyrrolef2,1-c][1,4]oxazine-3,4-dione ‏جزيئي‎ ٠.٠١١ tetrahydrofuran ‏محلول‎ «lille Y.VA) L-Selectride ‏يضاف بالنتقيط‎ ‏جرامي) مع التبريد بالتلج. يقلب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند نفس درجة الحرارة.‎ ‎Vo‏ يخفف محلول التفاعل بواسطة ‎sodium hydroxide‏ مائي © عياري (70© ميكرولتر)؛ ويقلب لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند صفر ‎Augie’‏ إلى المحلول الناتج يضاف بعدئذ ماء ‎hydrogen peroxide‏ ‎ly Si TVA)‏ 735 مائي)؛ ويقلب خليط التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند صفر"مئوية. إلى المحلول الناتج يضاف بعدئذ ‎YA) sodium bisulfite‏ مجم)ء ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يخفف بعدئذ المحلول الناتج بواسطة ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي؛ ‎٠٠‏ وتقسم الطبقة العضوية. تجفف بعدئذ الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ويزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة محلول من المادة المتخلفة و ‎١ ( triphenylphosphonium bromide‏ جم) في ‎acetonitrile‏ ‎3-methoxy-4- ‏ملليلتر) . تعاد درجة حرارة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف بعدئذ‎ Yo) triethylamine y ‏مجم) إلى المحلول‎ TAY) (4-methyl-1H-imidazole-1 -yl)benzaldehyde ‏ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يخفف‎ ٠١ sad ‏ميكرولتر)؛ ويقلب المحلول الناتج‎ VAT) Yo ‏ومحلول ملحي؛ وتقسم الطبقة العضوية. تجفف‎ ethyl acetate ‏بعدئذ المحلول الناتج بواسطة‎ ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏بعدئذ الطبقة العضوية على‎ ‎Yo¢Y
١ ‏مخفض؛ وتتقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ethyl «heptane /ethyl acetate ‏مذيب بالتصفية:‎ «Chromatorex NH ‏(مرتين؛ مادة حاملة:‎ ethyl <— heptane/ethyl acetate ‏مذيب بالتصفية:‎ «Chromatorex ‏ومادة حاملة‎ cacetate ‏مجم). كانت‎ Veo) ‏الاطاه)؛ بذلك ينتج مركب العنوان‎ acetate/methanol «— acetate ‏الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي:‎ ٠
ESI-MS; m/z 484 [M+ + H]. "H-NMR (CDCls) (ppm): 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.24 (ddd, J = 9.2, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J] = 8.4, 6.0 Hz, 2H)) 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1 .6 Hz, 1H), 7.70 (d, J - 1.2 Hz, 1H). تخليق 3-{2-methoxy-4-[(1S.6S.8aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3.4.5 -trifluorophenyl)tetrahydro pyrrolo[2,1-c][1.4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl |phenyi}-5-methyl-1-phosphonooxy meth9l-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات محلول يتكون من ‎(Z)-(18,68,8aR)-3-[3-‏ methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazole-1-yl) benzylidene] -1 -methyl- 6- (3,4 ,5- ‘ ‏مجم)‎ ٠ ) trifluoro phenyl) tetrahydro pyrrole-[2,1-c] [1,4] oxazine-4-one ‏مجم)ء‎ YV.0 «CAS No. 229625-50-7) chloromethyl ditertiary butyl phosphate ‏(؟ ملليلتر). يترك‎ acetone ‏ميكرولتر) في‎ AV) IPEA 5 ‏مجم)‎ ٠ A) sodium iodide ٠ ‏محلول التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وبعدئذ يركز تحت ضغط مخفض. إلى‎ ‏(؟ ملليلتر)؛ ويقلب‎ TFA ‏ملليلتر) يضاف‎ Y) chloroform ‏محلول المادة المتخلفة الناتجة في‎ ‏الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يركز بعدئذ محلول التفاعل تحت ضغط‎
C18 ‏مخفضء وتنقى المادة المتخلفة الناتجة باستخدام تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‎Yo‏ نظام طور معكوس (مذيب تصفية: ‎trifluoroacetic-acid Zoo)‏ يحتوي على نظام ماء/ 106م6)؛ بذلك ينتج مركب العنوان )10 مجم). كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما
ا ‎ESI-MS: m/z 594 [M']. "H-NMR (CD;OD) (ppm): 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.88-‏ ‎(m, 2H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.32‏ 2.04 ‎(ddd, J = 11.6, 5.2, 4.0 Hz, 1H), 4.91-4.97 (m, 1H), 5.10 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.98‏ ‎(d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J] = 8.4 Hz,‏ ‎1H)27.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H).‏ مثال 17 ‎3-{4-[(1S.6R.9aR)-6-(3.4-difluorophenyl)-1 -methyl-4-oxotetrahydro[1.4]oxazino‏ ‎[3.4-c][1.4]oxazine-(37)-ylidenemethyl] -2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-‏ ‎phodphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate‏ [الصيغة 41[ = ‎F‏ ‎a‏ ‏66 > ‎OA‏ الاير 9 ‎Roo) : H‏ ‎HO OH‏ ‎٠‏ تخليق ‎{(S)-2-benzyloxy-1-[2-(3.4-difluorophenyl )-2-oxoethoxymethyl]ethyl} carbamic‏ ‎acid't®butyl ester‏ تحضير ‎3.4-difluorophenylmagnesium bromide:‏ تحت جو نيتروجين؛» يضاف بالتنقيط ‎V. £7) 1-bromo-3,4-difluorobenzene‏ ملليلتر) إلى معلق ‎tetrahydrofuran‏ )+1 ملليلتر) يحتوي على ‎iodine 5 (a> ٠١67/( magnesium‏ (جزء واحد)؛ ويسخن المحلول الناتج. بمجرد أن يبدأ ‎«Je lil‏ يضاف إليه بالتنقيط ‎-bromo-‏ ‎٠" ) 3,4-difluoro benzene ~~ ¥:‏ ملليلتر)؛ ويقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ ‎dela‏ واحدة أخرى. تحت جو نيتروجين»؛ يبرد إلى 60 "مئوية محنول من ‎(S)-3-benzyloxymethyl-5-‏ ‎(a> 7 ) oxomorpholine-4-carboxylic acid t-butyl ester‏ في ‎٠٠١( tetrahydrofuran‏ ‎Yoi¢v‏
٠ ‏المحضر أعلاه.‎ 3.4-difluorophenylmagnesium bromide ‏ملليلتر)»؛ ويضاف إليه بالتنقيط‎ ammonium ‏دقيقة؛ يخفف المحلول بواسطة‎ To ‏بعد التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ‏تغسل الطبقة‎ ethyl acetate ‏مشبع. يستخلص المحلول الناتج باستخدام‎ Sle chloride ‏لامائي. يزال‎ magnesium sulfate ‏العضوية بواسطة محلول ملحي؛ وتجفف بعدئذ على‎ ‏_المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ بذلك ينتج مركب العنوان (77.7 جم). كانت الخواص‎ ٠ ‏الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 458 [M+ + Na]. (3R,55)-3-(3.4-difluorophenyl )-5-hydroxymethylmorpholine-4-carboxylic acid 9H- fluotene-9-ylmethyl ester {(S)-2-benzyloxy-1-[2-(3,4-difluorophenyl)-2-oxoethoxymethyl] ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) يضاف‎ 0+) ethyl acetate ‏جم) في‎ Y1.A) ethyl}carbamic acid t-butyl ester ‏ملليلتر) « ويقلب المحلول الناتج‎ ٠ . ( ‏عياري‎ 4 hydrochloric acid/ethyl acetate ‏محلول‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛‎ ‏مرتين. تخفف المادة المتخلفة الناتجة‎ toluene ‏ويعرض المنتج الناتج عند درجة غليان ثابتة مع‎ ٠ ‏ملليلتر) لتشكل مادة صلبة. تزال المادة‎ 7٠0٠0 0) /V) ether/heptane ‏بواسطة مذيب مختلط من‎ ‏الطافية بالتصفية وتجفف المادة الصلبة المتخلفة تحت ضغط مخفض.‎ palladium- 7٠١ ‏ملليلتر) يضاف‎ Yo +) methanol ‏إلى محلول المادة الصلبة المتخلفة في‎
YA ‏محتوى ماء). تحت جو هيدروجين؛ يقلب هذا الخليط لمدة‎ 7/50 can 4.1} carbon ‏ساعة. يزال بعدئذ الحفاز بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة بالتقطير تحت ضغط مخفض.‎ Ye ‏مشبع. تقسم‎ sodium bicarbonate ‏وماء‎ ethyl acetate ‏يخفف بعدئذ المنتج الناتج بواسطة‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية» تغسل بواسطة محلول ملحي وبعدئذ تجفف على‎ ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. تخفف المادة المتخلفة الناتجة بواسطة‎ ‏ملليلتر). يضاف‎ VY +) ‏مشبع‎ sodium bicarbonate slag ‏ملليلتر)‎ VY +) tetrahydrofuran ‏جم) مع التبريد بالثلج. تعاد‎ 7 ( 9-fluorenylmethyl chloroformate ‏إلى هذا المحلول‎ Yo ‏ساعة. يخفف‎ ١ ‏درجة حرارة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب بعدئذ المحلول لمدة‎ ‏وماء؛ وتقسم الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏محلول التفاعل بواسطة‎ '
‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير‎ magnesium sulfate ‏وتجفف بعدئذ على‎ (ale ‏بواسطة محلول‎ ‏ملليلتر)‎ 0+) ethyl acetate ‏وتجفف المادة المتخلفة الناتجة بواسطة‎ yadda ‏تحت ضغط‎ ‏ملليلتر) . يترك بعدئذ المحلول الناتج لكي يستقر لمدة ؛ أيام عند ؛"مئوية.‎ ©) heptane 5 ‏تجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ بذلك ينتج مركب العنوان ( 48 جم). تنقى المادة‎ — ١/4 ethyl acetate/hexane) ‏المرشحة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ © ‏الإتلاء. يجمع مركب العنوان )7.1 جم)‎ acetate ‏وتتصلب مرة أخرى باستخدام‎ (VY ‏بالترشيح. كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 452 [M+ + H]. ‏تخليق‎ ‎(BR5R)-3-(3.4-difluorophenyl)-5-(1 -hydroxyethyl)morpholine-4-carboxylic acid 9H-fluorene-9-ylmethyl ester ‏ملليلتر) يحتوي‎ Yo) tetrahydrofuran ‏تحت جو نيتروجين؛ يبرد إلى -/7”مئوية محلول‎ ‏ميكرولتر). إلى محلول التفاعل يضاف بالتنقيط بعدئذ‎ ٠ ) dimethylsulfoxide ‏على‎ ‏ميكرولتر)؛ ويقلب هذا المحلول عند نفس درجة الحرارة لمدة © دقائق.‎ 1+ A) oxalyl chloride (3R,5S)- ‏ملليلتر) يحتوي على‎ Yo ( tetrahydrofuran ‏محلول من‎ Many ‏يضاف إليه بالتنقيط‎ ٠ 3-(3,4-difluorophenyl)-5-hydroxymethylmorpholine-4-carboxylic acid 9H-fluorene - ‏جم)؛ ويقلب المحلول عند نفس درجة الحرارة لمدة 0 دقيقة. إلى‎ ¥.0) 9-ylmethyl ester ‏ملليلتر)؛ ويقلب خليط التفاعل عند نفس‎ ٠ V) triethylamine ‏محلول التفاعل يضاف بعدئذ‎ ‏دقيقة يتبع بالتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف‎ 7٠0 ‏درجة الحرارة لمدة‎ ‏ويستخلص هذا المحلول‎ cards ‏مائي‎ ammonium chloride ‏المحلول الناتج بواسطة محلول‎ Ye ‏لامائي. يزال المذيب‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية على‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‎V0) tetrahydrofuran ‏بالتقطير تحت ضغط مخفض. تخفف المادة المتخلفة الناتجة بواسطة‎ ‏ملليلتر)؛ ويبرد المحلول الناتج إلى -78"مئوية. إلى محلول التفاعل يضاف بالتنقيط‎ ‏جزيئي‎ +. VY tetrahydrofuran ‏ملللتر؛ محلول‎ A. YY) methylmagnesium ~~ bromide ‏ساعة واحدة. يخفف بعدئذ المحلول‎ sad ‏جرامي)؛ ويقلب المحلول الناتج عند نفس درجة الحرارة‎ © ‏وتقسم الطبقة العضوية.‎ cethyl acetate ‏مائي مشبع‎ ammonium chloride ‏بواسطة محلول‎ ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي وتجفف بعدئذ على‎
١ ‏يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ ‏بذلك ينتج مركب العنوان‎ ؛»)١‎ /١ +- 1# ethyl acetate /heptane) ‏عمود هلام سيليكا‎ ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎ 404)
ESI-MS; m/z 488 [M+ + Na]. 1-[(3R,5R)-5-( 3 4-difluorophenyl)morpholine-3-yl lethanol ‏تخليق‎ © (3R,5R)-3-(3,4-difluorophenyl)-5-(1 -hydroxyethyl)morpholine-4- ‏إلى محلول من‎
V1) acetonitrile ‏مجم) في‎ 10+) carboxylic acid 9H-fluorene-9-ylmethyl ester ‏ملليلتر)؛ ويقلب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند‎ £) diethylamine ‏ملليلتر) يضاف‎ ‏ملليلتر)؛ ويزال المذيب‎ ٠١( toluene ‏درجة حرارة الغرفة. يخفف بعدئذ محلول التفاعل بواسطة‎ ‏تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود‎ lilly ٠ 474( ‏بذلك ينتج مركب العنوان‎ (VY +- ١/4 ethyl acetate/heptane) ‏هلام سيليكا‎ ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎ 881-48: m/z 244 [M+ + H]. "H-NMR ‏(واعط)‎ (ppm): 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.00-3.48 (m, 3H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.90-4.03 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.24- 7.29 6m, 1H). ‏تخليق‎ ‎(1S.6R .9aR)-6-(3.4-difluorophenyl)-1 -methyltetrahydro-[1.4]oxazino[3.4-c][1.4] oxazine-3.4-dione 1 _[(3R,5R)-5-(3,4-difluorophenyl)morpholine-3-yl]ethanol ‏إلى محلول يتكون من‎
Lally ‏ملليلتر) يضاف‎ A) dichloromethane ‏ملليلتر) في‎ Y) pyridine 5 ‏مجم)‎ 71 ٠ ‏يقلب المحلول الناتج عند نفس درجة‎ ABIL ‏ميكرولتر) مع التبريد‎ ١ Y) oxalyl chloride ‏دقيقة. يخفف محلول التفاعل بالماء؛ وتقسم الطبقة العضوية. تجفف بعدئذ‎ ٠ ‏الحرارة لمدة‎ ‏يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛‎ -magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية على‎ [heptane) ‏وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏مجم). كانت الخواص‎ TOT) ‏بذلك ينتج مركب العنوان‎ ؛)4/١‎ « ١/5 ethyl acetate T° ‏الفيزيائية للمركب كما يلي:‎
١١
ESI-MS: m/z 298 [M+ + HJ. 'H-NMR (CDCl3) 8(ppm): 1.52 ‏ية)‎ J = 64 Hz, 3H), 3.51 (dd, 1 2 11.6, 11.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, T= 12, 4.4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 11.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.66 (dq, 1 = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H). ‏تخليق‎ © (2)-(18,6R.9aR)-6-(3 [4-difluorophenyl)-3-[3 -methoxy-4-(4-methyl-1 H-imidazole-1- yl)benzylidene]-1 -methyltetrahydro[1.4]oxazino[3 A4-c][1.4]oxazine-4-one (18,6R,9aR)- ‏ملليلتر) يحتوي على‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏يبرد إلى -<٠7”مئوية محلول‎ 6-(3,4-difluoro phenyl)-1-methyl tetrahydro-[1,4] oxazino[3,4-c] [1,4]oxazine-3,4- ‏ملليلتقر؛ محلول‎ 8 o) L-Selectride ‏ويضاف إليه بالتتقيط‎ (ase YO ¥) dione ٠ ‏جزيئي جرامي). يقلب المحلول الناتج لمدة ساعتين في حدود من‎ ٠١ tetrahydrofuran o ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏يضاف إلى محلول التفاعل محلول‎ gael em ‏إلى‎ Ale
AT ‏دقيقة في حدود من‎ ٠١ ‏ميكرولتر)؛ ويقلب هذا المحلول لمدة‎ YY) ‏عياري‎ ‏ميكرولترء‎ ١١ £) hydrogen peroxide ‏يضاف بعدئذ إلى المحلول الناتج ماء‎ Augie’ ‏صفر‎ ‏دقيقة عند صفر"مئوية. يضاف بعدئذ إلى‎ ٠١ ‏ويقلب خليط التفاعل لمدة‎ o Ale ٠ ١٠ ‏دقيقة عند درجة حرارة‎ ٠ ‏ويقلب الخليط لمدة‎ (ane V YY) sodium bisulfite ‏المحلول الناتج‎ ‏ومحلول ملحي؛ وتقسم الطبقة‎ ethyl acetate ‏الغرفة. يخفف بعدئذ المحلول الناتج بواسطة‎ ‏لامائي» ويزال المذيب‎ magnesium sulfate ‏العضوية. تجفف بعدئذ الطبقة العضوية على‎ ‏بالتقطير تحت ضغط مخفض. يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين محلول من المادة‎ ‏ملليلتر).‎ ٠١( acetonitrile ‏مجم) في‎ ؛٠١(‎ triphenylphosphonium bromide 5 ‏المتخلفة‎ ٠ 3-methoxy-4- ‏تعاد درجة حرارة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف بعدئذ إلى المحلول‎
YY1) triethylamine s ‏مجم)‎ ٠ ( (4-methyl-1H-imidazole-1 -yl)benzaldehyde ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب‎ ١١ ‏ميكرولتر)؛ ويقلب المحلول الناتج لمدة‎ ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏يخفف بعدئذ المنتج الناتج بواسطة‎ ٠ ‏بالتقطير تحت ضغط مخفض‎ ‏وتنقى المادة‎ adda ‏ملحيء وتقسم الطبقة العضوية. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط‎ YO
Chromatorex ‏المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مادة حاملة:‎ ‏ل‎
‏؛ بذلك ينتج مركب العنوان‎ (ethyl acetate «— hexane/ethyl acetate ‏مذيب بالتصفية:‎ (NH ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي:‎ YY +)
ESI-MS; m/z 482 [M+ + HJ. 'H-NMR (CDCl) 3(ppm): 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.4, 8.4z, 1H), 3.83 (s, 21124.00 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, IH), 4.41 (ddd, J = 11.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 4.53 (dg, J =13.2, 2.8 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 4H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H). ‏تخليق‎ ‎3-{4-[(1S,6R.9aR)-6-(3 4-difluorophenyl)-1 -methyl-4-oxotetrahydro[1.4]oxazino [3.4-c][1,4]oxazine-(3Z )-ylidenemethyl] _2-methoxyphenyl}-5-methyl-1- phosphonooxymethyl-3 H-imidazole-1-ium trifluoroacetate (2)-(1S,6R,9aR)-6-(3,4- ‏محلول يتكون من‎ lela ¥ ‏يسخن إلى إعادة تكثتيف البخار لمدة‎ difluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(4-methylimidazole -1-yl) benzylidene] -1- chloromethyl ‏مجم)‎ Y'+) methyltetrahydro [1 4]oxazino [3,4-c] [1,4] oxazine-4-one ٠ sodium iodide ‏مجم)‎ YY. Y «CAS No. 229625-50-7) ditertiary butyl phosphate ‏ملليلتر). يترك محلول التفاعل لكي‎ 1) acetone ‏ميكرولتر) في‎ Y.1) IPEA ‏مجم)‎ Y1.9) ‏يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وبعدئذ يركز تحت ضغط مخفض. إلى محلول المادة المتخلفة‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب الخليط الناتج لمدة‎ Y) TFA ‏ملليلتر) يضاف‎ Y) chloroform ‏الناتجة في‎ ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض» وتتقى المادة‎ Many ‏ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يركز‎ ٠ ‏نظام طور معكوس (مذيب‎ C18 ‏المتخلفة باستخدام تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏؛ بذلك ينتج مركب‎ )7 001 trifluoroacetic-acid ‏يحتوي على‎ acetonitrile ‏تصفية: نظام ماء/‎ ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي:‎ WY) ‏العنوان‎ ‎ESI-MS; m/z 592 [M']. 'H-NMR (CD;0D) 3(ppm): 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.52 (s, 34), 3.58 (dd, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 5.96 (d, J = 12.4
Yoty
١
Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.21 -7.33 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.42 (s, 1H). 18 ‏مثال‎ © 3-{#[(6R.9aR)-1,1 -dimethyl-4-0x0-6-(3.4.5 -trifluorophenyl Jtetrahydro[1.4] 0Xazino [3.4-c][1.4] oxazine-(3Z )-ylidenemethyl | -2-methoxyphenyl}-5 -methyl-1- phosphonooxymethyl-3 H-imidazole-1-ium trifluoroacetate [42 anal] ٠
F
F. F 0 1 0
F 72 NON 0 0 0 Fa SN
HO-p 7—N N H
Le~0 == als ‏تخلية‎ ‎(3R,5R)-3-((R)-1 -hydroxyethyl)-5-( 3.4,5-trifluorophenyl )morpholine-4-carboxylic acid benzyl ester (R)-1 _[(3R,5R)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)morpholine-3-ylJethanol ‏إلى محلول من‎ ٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر) يضاف ماء‎ ٠١( tetrahydrofuran SY) ‏عند درجة حرارة‎ Je lil ‏ملليلتر). بعد تقليب محلول‎ V.YY )benzyl chloroformate ‏ملليلتر)‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ ٠ YY) benzyl chloroformate ‏ساعة؛ يضاف إليه أيضاً‎ V1 ‏الغرفة لمدة‎ ‏تقسم الطبقة‎ .ethyl acetate ‏ساعة أخرى. يخفف المحلول الناتج بالماء‎ ٠١ ‏بعدئذ الخليط لمدة‎ Ye ‏لامائي. يزال‎ magnesium sulfate ‏العضوية؛ تغسل بواسطة محلول ملحي؛ وتجفف بعدئذ على‎ ‏المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل‎
AA) ‏بذلك ينتج مركب العنوان‎ «(heptane/ ethyl acetate) ‏كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ : ‏مجم) . كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي‎ "H-NMR (CDCl5) 8(ppm): 1.1 4 (d,J=7.2Hz,3H),3 .58-3, 64 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H),3.85 (dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H), 3.92
Yo¢v
Y\o (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.17 (brm, 1H), 5.20 (d, 1 = 12.4 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 12.4 Hz, | H), 7.28-7.38 (m, 7H). (3R.,5R)-3-acetyl-5-(3.4.5 -trifluorophenyl )morpholine-4-carboxylic acid benzyl ester ‏ملليلتر) في‎ YY) dimethylsulfoxide ‏يبرد إلى -8/لمئوية محلول من‎ °
Y£1) oxalyl chloride ‏يضاف إليه.بالتنقيط‎ Ades ‏ملليلتر)‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏ميكرولتر) يقلب المحلول الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة © دقائق» ويضاف بالتنقيط بعدثة‎ (3R,5R)-3-((R)-1 -hydroxyethyl) -5-(3 4 5-trifluoro ‏التفاعل محلول من‎ Jayla ‏إلى‎ ‎tetrahydrofuran ‏ملم مجم) في‎ ) phenyl) morpholine _4- carboxylic acid benzyl ester ‏ملليلتر). يقلب المحلول الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة؛ ويضاف‎ *( ٠ ‏درجة الحرارة لهذا المحلول إلى درجة حرارة‎ ales ‏ملليلتر)‎ ٠١4 ) triethylamine ‏إليه.بعدئذ‎ ‎ammonium ‏الغرفة. يقلب بعدئذ المحلول لمدة ساعة واحدة. يخفف محلول التفاعل بواسطة‎ ‏وتقسم الطبقة العضوية. تجفف الطبقة العضوية على‎ cethyl acetates ‏مائي‎ chloride ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الناتج‎ magnesium sulfate ‏بذلك ينتج مركب‎ o(heptane/ethyl acetate) ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ٠ ‏مجم) . كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎ ٠ ) ‏العنوان‎ ‎'H-NMR (CDCl3) 8(ppm): 1.63 (5, 3H), 3.62 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J =12.4,44 Hz, 1H), 419d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42 (brm, 1H), 4.65 (d,1=12.0 Hz, 1H), 5.09 (brs, 1H), 5.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 529 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, YH). 1-[(3R,5R)-5-(3.4.5 _trifluorophenyl)morpholine-3-yl] ethanone ‏تخليق‎ ‎(3R,5R)-3-acetyl-5-(3,4,5- ‏دقيقة معلق من‎ ٠ ‏يقلب تحت جو هيدروجين لمدة‎ |ّ /٠١و‎ (poe ٠ ) trifluorophenyl)morpholine-4-carboxylic acid benzyl ester ‏ملليلتر). يزال الحفاز‎ ١ 0) ethanol ‏محتوى ماء) في‎ 10+ cana YAY ) palladium-carbon 575( ‏تركز المادة المرشحة الناتجة؛ بذلك ينتج مركب العنوان‎ .Celite ‏بالترشيح على مرشح‎ Yo ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي:‎
ESI-MS; m/z 260 [M+ + HJ.
YotY
Yi 2-[(BR,5R)-5-(3 4.,5-trifluorophenyl ymorpholine-3-yl |propane-2-ol ‏تخلية ب‎ 1 _[(3R 5R)-5-(3.4,5-trifluorophenyDmorpholine-3-yl]ethanone ‏إلى محلول من‎ ‏ملليالتر) ؛ تحت جو نيتروجين»؛ يضاف بالتنقيط‎ Yo) tetrahydrofuran ‏مجم) في‎ 1 ) 2.67 ‏جزيئي جرامي؛‎ 0 4Y tetrahydrofuran ‏(محلول‎ methylmagnesium bromide ‏مليلتر) عند صفر "مئوية. يقلب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند نفس درجة الحرارة‎ © ‏تقسم الطبقة العضوية؛‎ ethyl acetates ‏مائي ؛‎ ammonium chloride ‏وبعدئذ يخفف بواسطة‎ ‏لامائي. يزال المذيب‎ magnesium sulfate ‏تغسل بواسطة محلول ملحي ؛ وتجفف بعدئذ على‎ ‏وتتقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ (adie ‏بالتقطير تحت ضغط‎ ‏مجم). كانت‎ TY) ‏بذلك ينتج مركب العنوان‎ «(heptane/ethyl acetate) ‏عمود هلام سيليكا‎ ‏الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎ ٠
ESI-MS: m/z 276 [M+ + H]. "H-NMR (CDCl) 8(ppm): 1.25 ‏,ة)‎ 6H), 2.00 (5 1H), 2.17 (brs, 1H), 2.91 (dd, 1-2 Hz, 1H),3.11 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, 1=108, 10.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H). ‏تخليق‎ ١٠ (6R.9aR)-1,1-dimethyl-6-( 3.4.5-trifluorophenyl \tetrahydro[ 1.4]oxazino[3 A4-c](1.4] oxazine-3.4-dione 2 [(3R 5R)-5-(3 4,5-trifluorophenylymorpholine-3-yljpropane-2-ol ‏إلى محلول من‎ oxalyl ‏ملليلتر) يضاف بالتتقيط‎ ٠ ( chloroform ‏؟ ملليلتر) في‎ ( pyridine s ‏مجم)‎ ٠٠ ) ‏ميكرولتر) مع التبريد بالثلج. يقلب المحلول الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ Y +o) chloride ٠ ‏ساعة واحدة ويقلب بعدئذ لمدة ساعتين أخرتين عند درجة حرارة الغرفة. يخفف المحلول الناتج‎ ‏بالماء؛ وتقسم الطبقة العضوية. تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي وتجفف بعدئة‎ ‏لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. تنقى المادة‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‎«(heptane/ethyl acetate) ‏المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا‎ ‏مجم). كانت الخواص الفيزيائية لهذا المنتج الخام كما يلي:‎ ٠ ( ‏بذلك ينتج مركب العنوان‎ YO 1891348: m/z 330 [M+ + H]. "H-NMR (CDCI) 8(ppm): 1.50 (5, 3H), 1.55 (5, 3H). 3.52 (dd, J=11.6, 11.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, 12 11 2,
Yogy
خفلا
‎Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 1 1.2, 4.4 Hz, 1H), 4.84‏ 4.4 ‎(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H).‏ ‎(6R,9aR)-3-[1-[3-methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazole-1-yl)phenylmeth-(Z)-‏ ‎ylidene]-1.1-dimethyl-6-(3.4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-[1.4]oxazino|[3.4-c][1.4]‏ ‎oxazine-4-one‏ ‏إلى محلول ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) يحتوي على ‎(6R,9aR)-1,1-dimethyl-6-‏ ‎Yi. ) (3,4,5-trifluorophenyl) tetrahydro[1,4]Joxazino [3,4-c][1,4]oxazine-3,4- dione‏ مجم) يضاف بالتنقيط ‎٠١٠( L-Selectride‏ ملليلتر ‎٠‏ محلول ‎٠٠١١ tetrahydrofuran‏ جزيئي ‎٠‏ جرامي) مع التبريد بالثلج. يقلب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند نفس درجة الحرارة. يضاف إلى محلول التفاعل ‎sodium hydroxide‏ مائي © عياري ‎١7(‏ ميكرولتر)؛ ويقلب الخليط لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند نفس درجة الحرارة. يضاف بعدئذ إلى المحلول ماء ‎hydrogen‏ ‎Yo 0) peroxide‏ ميكرولتر» ‎of Sle 77١8‏ ويقلب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند نفس درجة الحرارة. يضاف بعدئذ إلى المحلول ‎(ase YYA) sodium bisulfite‏ ويقلب الخليط ‎٠١ sad‏ ‎١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف بعدئذ المحلول بواسطة ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي؛ وتقسم الطبقة العضوية. تجفف بعدئذ الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي؛ ويزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة محلول المادة المتخلفة ‎Y'+Y) triphenylphosphonium bromide‏ مجم) في ‎acetonitrile‏ ‎٠١(‏ ملليلتر). تعاد درجة حرارة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف بعدئذ إلى المحلول -3 ‎٠١١( methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazole-1-yl)benzaldehyde | ٠‏ مجم) 5 ‎triethylamine‏ ‎YE)‏ ميكرولتر)؛ ويقلب المحلول الناتج لمدة ‎Vo‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎Ji‏ المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض. يخفف بعدئذ المحلول الناتج بواسطة ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎(ale‏ وتقسم الطبقة العضوية. تجفف بعدئذ الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يزال المذيب بالتقطير تحت ضغط مخفض؛ وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة © تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا (مذيب بالتصفية: ‎ethyl >- ethyl acetate/heptane‏
‎«(acetate‏ بذلك ينتج مركب العنوان ‎YY)‏ مجم). كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي:
‎YotY
ا
ESI-MS; m/z 514 [M+ + H]. "H-NMR (CDCls) (ppm): 1.49 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.50 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 420 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 4.85 (dd, ] = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.93 (dd, 1- 9.8, 0.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J] = 8.0, 6.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 3-{4-[(6R.9aR)-1,1-dimethyl-4-0x0-6-(3.4,5-trifluorophenyl)tetrahydro[1.4Joxazino [3.4-c][1.4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1- phodphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate (6R,9aR)-3-[1-[3- ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات محلول يتكون من‎ methoxy-4-(4-methyl-1H-imidazole-1-yl) phenylmeth-(Z)-ylidene] -1,1-dimethyl-6- ‏مجم)ء‎ V+) (3,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-[1,4] oxazino[3,4-c][1,4]oxazine-4-one ‏مجم)ء‎ £1.0 «CAS No. 229625-50-7) chloromethyl ditertiary butyl phosphate ‏ملليلتر). يترك‎ Y) acetone ‏ميكرولتر) في‎ ©.Y) IPEA 5 ‏مجم)‎ 4 ( sodium 160006 ٠ ‏محلول التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويركز بعدئذ تحت ضغط مخفض. إلى‎ ‏ملليلتر)؛ ويقلب‎ Y) TFA ‏ملليلتر) يضاف‎ Y) chloroform ‏محلول المادة المتخلفة الناتجة في‎ ‏الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يركز بعدئذ محلول التفاعل تحت ضغط‎ ‏مخفضء وتنقى المادة المتخلفة باستخدام تحليل كروماتوجرافي عمود هلام سيليكا 018 نظام‎ rifluoroacetic-acid ‏ماء يحتوي على‎ [acetonitrile ‏طور معكوس (مذيب تصفية: نظام‎ To بذلك ينتج مركب العنوان )10 مجم). كانت الخواص الفيزيائية للمركب كما يلي: ‎ESI-MS; m/z 624 11 [. "H-NMR (CD;OD) 8(ppm): 1.53 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.53‏ ‎Gs, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.71 (dd, ] = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.09 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H),‏ 4.8 ,11.6= ‎Hz, 1H), 6.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.17 (dd, J =‏ 4.8 ,11.6 = 1 610 4.84 ‎Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).‏ 6.4 ,8.8
Yo
"١5 ‏أجرى المخترعون الحاليون الاختبارات التالية لإظهار فائدة المركبات المتمثلة في الصيغة‎ ‏من الاختراع الحالي.‎ (D) ١ ‏مثال الاختبار‎ ‏اختبار قابلية الذويان‎ ‏ملليلتر‎ ٠.3 ‏إلى‎ ١١٠ ‏ملليجرامات لكل مركب للاختبار؛ ويضاف كل من‎ Sas ‏توزن بدقة‎ ° ‏من محاليل الاختبار التالية إلى المركب. يقلب الخليط الناتج لعدة عشرات من الثواني إلى عدة‎ ‏دقائق لتشتيت أو إذابة المركب. بعدئذ؛ تجمع المادة الطافية بالطرد المركزي أو الترشيح من‎
HPLC- ‏خلال غشاء. يقاس تركيز المركب في المادة الطافية على نحو كمي بواسطة طريقة‎ ‏كجزء قابل للذوبان من المركب لكل محلول اختبار.‎ UV ‏مخفف‎ Mcllvaine ‏هيدروجيني‎ ol ‏أس هيدروجيني *: محلول مثبت‎ ٠ (KANTO Chemical Co. Inc.) ‏محلول ملح مثبت أسه الهيدروجيني بفوسفات‎ :١ ‏أس هيدروجيني‎ (Invitrogen Corporation) GIBCOTM Dulbecco's ‏يبين جدول ١؛ ؟ و؟ النتائج‎ ‏(مجم/ ملليلتر)‎ ١ ‏اختباره (مجم/ ملليلتر)‎ ‏[جدول ؟!‎ ‏اختباره (مجم/ ملليلتر) ا (مجم/ ملليلتر)‎ "
YY. ‏إجدول ؟]‎ ‏(مجم/ ملليلتر)‎ (ible ‏اختباره (مجم/‎ ‏فإن قابلية ذويان المركبات طبقاً‎ oF 5 7 ١١ ‏كما هو موضح من النتائج المبينة في جداول‎ ‏للاختراع الحالي عالية الأهمية.‎ ‏مثال الاختبار ؟‎ ‏تقييم التحويل في المعمل‎ © ‏لتر)‎ fang 00 er) ‏ذو مشيمة آدمية‎ alkaline phosphatase ‏يحضر محلول مائي من‎ ‏ويحضن لمدة © دقائق. إلى هذا المحلول» يضاف كل مركب يراد اختباره لكي يكون التركيز‎ ‏دقائق؛ ثم تضاف‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلتر. يحضن محلول التفاعل الناتج لمدة‎ 00٠ ‏النهائي للمركب‎ ‏المبرد بتلج. يقلب محلول التفاعل الناتج لكي ينتهي التفاعل.‎ acetonitrile ‏إليه نفس الكمية من‎ ‏لقد‎ HPLC ‏بعدئذء يطرد محلول التفاعل مركزياً وتحلل المادة الطافية الناتجة بواسطة تحليل‎ ٠ ‏اتضح من النتائج أن كل مركب من الاختراع الحالي يتحول إلى مركب جزءٍ فعال في المعمل.‎ ‏مثال الاختبار ؟‎ ‏تقييم التحويل في الجسم‎
Ye ‏يعطى معوياً كل مركب مراد اختباره إلى فأر» ويراقب تركيز البلازما من المركب لمدة‎ ‏ملليلتر من عينة الدم من الوريد‎ ١7 ‏ساعة بعد الإعطاء. تجمع عينات الدم طولياً برسم حوالي‎ ١ ‏ا‎
الودجي مع حقنة معالجة من ‎heparin‏ في كل مرة. تحضر البلازما بالطرد المركزي لكل عيئة
دم وتحلل بواسطة طريقة ‎HPLC-MS‏ لقد اتضح من النتائج أن كل مركب من الاختراع
الحالي يتحول إلى مركب جزء فعال في الجسم.
إن المركب أو الملح المقبول دوائياً منه المتمثتل بالصيغة )1( من الاختراع الحالي له فعالية
‎٠‏ _لتقليل تخليق 8840 و8842 ولذلك فإنه مفيد كعقار أولي من مركب ‎cinnamide‏ الذي يكون
‏عامل وقائي أو دوائي للأمراض التحلل العصبي؛ مثل مرض ‎Alzheimer‏ وعرض ‎«Down‏
‎AP ‏بسبب‎ ‎١
‎Yosy

Claims (1)

  1. YYY ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب متمثل في الصيغة )1( أو ملح مقبول دوائيا منه:‎ -١ ١ Xa A ne 0 0 2
    Me Y
    و حيث:
    ‎Rb g Ra §‏ يكونوا متماثلين أو مختلفين و يعني كل منهما ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة 01-6
    ‎talkyl ©
    ‎Xa 1‏ تعني مجموعة ‎methoxy‏ أو ذرة ‎fluorine‏
    ‏ل ‎Y‏ تعني ‎-CO-(O)n-ReeMa-‏ حيث تعني ‎Re‏ مجموعة ‎«C1-6 alkyl‏ مجموعة.
    ‎aromatic heterocyclic ‏عضوء مجموعة‎ ١1-7 ‏ذات‎ aromatic hydrocarbon ‏حلقة‎ A
    ‎ly 4‏ 14-5 عضوء؛ مجموعة حلقة ‎non-aromatic hydrocarbon‏ ذات 11-7 عضوء ‎٠‏ أو مجموعة ‎non-aromatic heterocyclic‏ ذات ‎١4-5‏ عضو ‎Ally‏ يمكن استبدالها مع ‎١ ١‏ إلى * بدائل ممائلة أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل ‎(Al‏ يكون 8 هو صفر أو ‎١٠‏ ؛ و-1/18 تعني ‎-P(=0)(ORd)2°Ma- «anion‏ حيث ‎Rd‏ تعني مجموعة ‎alkyl‏ 01-6 ‎١"‏ والتي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مماثلة ‎of‏ مختلفة منتقاة من مجموعة بديل ‎(A2‏ ‎Ma-5 Vf‏ تعني ‎-P(=0)(OH)2:Ma- «anion‏ حيث ‎Ma-‏ تعني ‎-P(=0)(-0-)(OH) canion‏ أو ‎-P(=0)(-0-)(-0-+Mb+) ٠٠‏ حيث ‎Mbt‏ تعني ‎(cation‏ ‎A 1‏ تمثل بالصيغة (1-ح):
    ‏بلي ‏67 ال ‎R? VY‏ 7 حيث: ‎R2 (RI 0 4‏ 183 و 84 تكون ممائلة أو مختلفة تعني كل منهما ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎٠‏ مجموعة ‎X1cC1-6 alkyl‏ تعني مجموعة ‎alkylene‏ 01-6 و التي يمكن استبدالها مع ‎١‏ ‎١‏ إلى 7 ‎hydroxy‏ أو مجموعات | ‎alkyl‏ 61-6 والتي يمكن استبدالها مع ‎١‏ إلى 3؟ ‎Yo¢y‏
    ‎١"‏ مجموعات ‎X2 «hydroxy‏ تعني ذرة ‎oxygen‏ أو مجموعة ‎methylene‏ والتي يمكن استبدالها ‎YY‏ مع ‎١‏ إلى ؟ مجموعات ‎alkyl‏ 01-6 و ‎Arl‏ تعني ‎Xl-a-Arl-a‏ حيث ‎Arl-a‏ يعني ‎dala‏ ‎aromatic hydrocarbon 4‏ ذات ‎١4-7‏ عضو أو مجموعة ‎aromatic heterocyclic‏ ذات ‎١-8‏ ‎YO‏ عضو والتي تستبدل مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مماثلة أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل 82؛ ‎X1-9‏ ‏1 ال تعني رابطة فردية أو 5 ‎toxygen‏ أو ‎YY‏ (ب) 81 ‎(R2‏ 3ع ‎R4‏ و22 تكون مماثلة كما هو موصوف أعلاه؛ ‎Arl-X1-‏ تعني ‎TA‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ 03-8 و التي لها مجموعة ‎methylene‏ يمكن استبدالها مع ذرة ‎oxygen‏ ‎YH‏ مكتفة مع ‎benzene Ads‏ يمكن استبدالها مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مماثلة أو مختلفة منثقاة من © مجموعة بديل 82؛ أو ‎A 5‏ تمثل بالصيغة (2-ح): ‎OQ An‏ با ضح ‎(a2)‏ بار
    R® YY ‏ذات‎ aromatic heterocarbon ‏تعني حلقة‎ Ar2 ‏حيث ب تعني رابطة فردية أو رابطة مزدوجة؛‎ YF ‏قد‎ Ally ‏عضو‎ VE ‏ذات © إلى‎ aromatic heterocyclic ‏عضو أو مجموعة‎ VE ‏إلى‎ ١ YE ‏و86‎ RS ‏وتكون‎ cA2 ‏إلى ؟ بدائل مماثلة أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل‎ ١ ‏تستبدل مع‎ © ‏مماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما بديل منتقى من مجموعة بديل 82؛ 71 و72 تكون‎ ١ ‏والتي قد تستبدل مع‎ vinylene ‏أو‎ methylene ‏مماثلة 0 مختلفة وتعني كل منهما مجموعة‎ TV imino ‏أو مجموعة‎ oxygen ‏ذرة‎ ¢A2 ‏إلى ¥ بدائل مماثلة أو مختلفة منتقاة من مجموعة بديل‎ ‏و« مماثلة أو مختلفة و‎ q op ‏01-6؛ وتكون‎ acyl ‏أو مجموعة‎ 01-6 alkyl ‏التي قد تستبدل مع‎ _
    ‎٠‏ تعني كل منهم عدد من صفر إلى 7؛ حيث:
    ‎(Y) ccyano ‏مجموعات‎ (Y) hydroxy ‏مجموعات‎ )١( ‏على‎ Al ‏تحتوي مجموعة بديل‎ 1
    ‏"؛ مجموعات ‎«C3-8 cycloalkoxy‏ (4) مجموعات ‎alkoxy‏ 01-6 التي قد تستبدل كل ‎Leia‏ مع ‎١‏
    ‏"؛ إلى ؟ بدائل منتقاة من مجموعة تحتوي على ذرات ‎halogen‏ مجموعات ‎hydroxy‏ مجموعات
    ‎amino ‏مجموعات‎ (©) <C3-8 cycloalkoxy ‏مجموعات‎ «C3-8 cycloalkyl ‏مجموعات‎ cyano £4
    ‎to‏ التي يمكن أن تستبدل كل منها مع ‎١‏ أو ¥ ‎(pa‏ مجموعات ‎alkyl‏ 01-6 التي قد تستبدل كل ل
    ¥Y¢
    £1 منها مع ‎١‏ أو ؟ من ذرات ‎chalogen‏ )1( مجموعات ‎carbamoyl‏ التي يمكن استبدال كل منها "؛ مع١أو‏ " من مجموعات ‎alkyl‏ 01-6 التى يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ إلى * ذرات ‎(V) halogen fA‏ مجموعات ‎(A) carboxyl‏ مجموعات 710091 )3( مخلفات سكر؛ و
    £4 تحتوي مجموعة بديل ‎A2‏ على ‎)١(‏ ذرات ‎(V) chydroxy ile seas (Y) chalogen‏ :© مجموعات ‎«cyano‏ )£( مجموعات ‎«C3-8 cycloalkyl‏ )©( مجموعات ‎«C3-8 cycloalkoxy‏ ‎١‏ (1) مجموعات ‎alkyl‏ 01-6 والتي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ إلى؟ بدائل تنتقى ‎OF‏ من مجموعة تشمل ذرات ‎chalogen‏ مجموعات ‎chydroxy‏ مجموعات مصدنن؛ مجموعات ‎C3-‏ ‎cycloalkyl ©"‏ 8؛ مجموعات ‎alkoxy‏ 01-6؛ مجموعات ‎cycloalkoxy‏ 03-8؛ ‎(V)‏ مجموعات ‎alkoxy | 4‏ 66 التي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ الى؟ بدائل تنتقى من ‎٠‏ مجموعة تشمل ذرات ‎chalogen‏ مجموعات ‎chydroxy‏ مجموعات ‎ccyano‏ مجموعات ‎«C3-8 cycloalkyl 1‏ مجموعات ‎(A) «C3-8 cycloalkoxy‏ مجموعات ‎amino‏ والتي يمكن ‎oY‏ استبدال ‎JS‏ منهما مع ‎١‏ أو ¥ مجموعات ‎alkyl‏ 01-6 والتي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ إلى ‎0A‏ ؟ ذرات ‎chalogen‏ 5 )4( مجموعات ‎carbamoyl‏ والتي يمكن استبدال كل منها مع ١أو‏ ١من‏ 04 مجموعات ‎C1-6 alkyl‏ والتي يمكن استبدال كل منها مع ‎١‏ إلى ؟ من ذرات ‎-halogen‏
    ‎١‏ ؟- المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية )© حيث ‎Xa‏ تعني مجموعة ؟ | ‎.methoxy‏
    ‎Morne 5 ‏تعني‎ Xa ‏حيث‎ »١ ‏؟- المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية‎ ١
    ‎١‏ 4- المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث "لآ تعني ‎«-P(=O)(OH)2:Ma-‏ حيث ‎Ma-‏ تعني ‎«-P(=0)(-0-)(OH) anion‏ أر ‎ ¥‏ (2450--0-)(0-)(0-)؛ حيث ‎Mbt‏ تعني ‎cation‏
    ‎١‏ #- المركب أو ملح مقبول دوائيا منه ‎Lids‏ لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث ‎Al‏ تعني حلقة ‎aromatic hydrocarbon Y‏ ذات 1 إلى ‎VE‏ عضو أو مجموعة ‎aromatic heterocyclic‏ ذات © إلى ‎VE‏ عضو والتي قد تستبدل مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مماثلة أو ؛ مختلفة تنتقى من مجموعة بديل ‎A2‏ المذكورة سابقاً.
    ‏اا
    ١١ ‎١‏ - المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎Arl‏ تعنى مجموعة ‎phenyl "‏ أو ‎pyridiny]‏ التي يمكن استبدالها مع ‎١‏ إلى ؟ من بدائل مماثلة أو مختلفة تنتقى من " مجموعة بديل ‎A2‏ المذكورة سابقاً. ‎=v ١‏ المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية )¢ حيث ‎Arl‏ تعنى مجموعة ‎«pyridinyl ic sass phenyl Y‏ أو ‎phenylie gene‏ أو ‎pyridinyl‏ التي تم استبدالها مع ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎halogen‏ ‎-0[1- ‏تعنى‎ X1 ‏حيث‎ ١١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ aie ‏المركب أو ملح مقبول دوائيا‎ -+ ١ .01-6 alkyl ‏تعني مجموعة‎ R7 Cua »©1)011(87 ‎١‏ 4- المركب أو ملح مقبول دوائيا منه ‎Lids‏ لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث ‎X2‏ تعني مجموعة لو ‎.methylene‏
    ‎.0Xygen ‏تعني ذرة‎ X2 Cua ١١ ‏المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية‎ -٠١ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية ٠؛ حيث تكون 71 و72 متماثلين‎ die ‏المركب أو ملح مقبول دوائيا‎ -١١ ١ ١ ‏استبدالها مع‎ (Say All methylene ‏أو مجموعة‎ oxygen ‏أو مختلفين وتعني كل منهما ذرة‎ R65 R5 ‏تكون‎ chydroxy ‏ومجموعات‎ halogen ‏01-6؛ ذرات‎ alkyl ‏أو ¥ من مجموعات‎ " hydrogen ‏01-6؛ ذرةٍ 60ع0ل8» أو ذرة‎ alkyl ‏؛ متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما مجموعة‎ ‏حيث تكون 71 و72‎ VY ‏المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية‎ -١؟‎ ١ ١ ‏أو‎ ١ ‏والتي يمكن استبدالها مع‎ methylene ‏متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما مجموعة‎ " ‏تكون‎ Tq © ‏وكل من‎ chydroxy ‏ومجموعات‎ chalogen ‏01-6؛ ذرات‎ alkyl ‏من مجموعات‎ " 1 ‎١‏ ؟١-‏ المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث تكون 71 و72 " متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما مجموعة ‎methylene‏ والتي يمكن استبدالها مع ‎١‏ أو ‎١‏ ‏"7 من مجموعات ‎alkyl‏ 01-6؛ ذرات ‎halogen‏ ومجموعات ‎chydroxy‏ وكل من م و و تكون ‎ON‏ ‏؛ ‏ تكون ‎car‏ ‎A) ‏المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية‎ -١4 ١ ‏من مجموعات‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏والتي يمكن استبدالها مع‎ methylene ‏حيث 721 تعني مجموعة‎ 7" ‎",”
    كف
    ؟ ‎alkyl‏ 01-6» ذرات ‎chalogen‏ ومجموعات ‎Z2 thydroxy‏ تعني ذرة ‎oxygen‏ وكل من ‎p‏ و و تكون ‎.١‏
    ‎-١١ ١‏ المركب أو ملح مقبول دوائيا منه ‎Lids‏ لعنصر الحماية ‎٠١‏ حيث ‎Z1‏ تعني ذرة ‎١"‏ 0ع0<78؛ و72 تعني مجموعة ‎methylene‏ والتي يمكن استبدالها مع ‎١‏ أو ؟ من مجموعات ‎alkyl ¥‏ 01-6؛ ذرات ‎halogen‏ ومجموعات ‎chydroxy‏ وكل من ‎ep‏ و و« تكون ‎.١‏
    ‎-١١ ١‏ المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية ‎1١‏ حيث 71 تعني ذرة ‎oxygen "‏ و22 تعني ذرة ‎oxygen‏ وكل من © 9 و« تكون ‎.١‏
    ‎-١7 ١‏ المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية ١٠؛‏ حيث 8:2 تعني مجموعة ‎phenyl ¥‏ التي تستبدل مع ‎١‏ إلى ؟ من ذرات ‎‘halogen‏
    ‎-١8 ١‏ المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية ‎٠١‏ حيث 8:2 تعني مجموعة ‎phenyl ¥‏ التي تستبدل مع 7 أو ؟ من ذرات ‎halogen‏
    ‎V8)‏ المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية )¢ حيث تكون ‎RS‏ و86 متماثلين أو مختلفين وتعني كل منهما ‎١‏ أو ¥ من مجموعات ‎«C1-6 alkyl‏ ذرات ‎chalogen‏ وذرات ‎hydrogen V‏
    ‎7١ ١‏ المركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لعنصر الحماية )0 الذي ينتقى من المجموعة ‎XY‏ المتكونة من:
    ‎1( 3-{4-{1-[(S)-1 -(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-(3E)-ylidenemethyl } -2- ¥ methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1 -ilum ¢ trifluoroacetate, 5 2) 1-acetoxymethyl-3-{4-{1-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl] -2-oxopiperidin-(3E)- 1 ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-3 H-imidazol-1-ium iodide, ‏ل‎ ‎3) 3-{4-{1-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl] -2-oxopiperidin- A (3E)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(pho sphonooxymethyl)-3H- 1
    ‎imidazol-1-ium trifluoroacetate, ٠١
    يكف ‎3-[2-fluoro-4-[(S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5 -trifluorophenyl)propyl]-6- ١‏ )4 ‎methyl-3-oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl]phenyl]-5-methyl-1 -phosphonooxy "‏ ‎methyl-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, VW‏ ‎3-{2-methoxy-4-[(3S,8aS)-5-0x0-3-(3,4,5 -trifluorophenyl)hexahydroindolizin- VE‏ )5 د ‎(6E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1-pho sphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium‏ ‎trifluoroacetate, 1‏ لا ‎3-{4-{(S)-4-[(S)-1-(2,6-difluoropyridin-3-yl) ethyl]-6-methyl-3-oxomorpholin-‏ )6 ‎(2Z)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl} -5-methyl-1-phosphono oxymethyl-3H- YA‏ ‎imidazol-1-ium chloride, 11‏ ‎3-{4-[(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-5 -oxohexahydroindolizin-(6E)-ylidene Ye‏ )7 ‎methyl]-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-(phosphonooxymethyl)-3 H-imidazol-1-ium 7‏ ‎trifluoroacetate, vy‏ ‎3-{4-{(S)-4-[(1R,2R)-1-(3 ,4-difluorophenyl)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-3- YY‏ )8 ‎oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl1}-2-fluorophenyl} -5-methyl-1 -phosphonooxy AR:‏ ‎methyl-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, Yo‏ ‎3-{2-methoxy-4-[(6S,9aS)-4-0x0-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)hexahydroquinolizin- 11‏ )9 ‎(3E)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1 ~(phosphonooxymethyl)-3H-imidazol-1-ium 77‏ ‎trifluoroacetate, YA‏ ‎3-{2-methoxy-4-[(4R,9aS)-6-0x0-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)hexahydropyrido Ya‏ )10 ‎[2,1-c][1,4]oxazin-(7E)-ylidenemethyl|phenyl}-5 -methyl-1-phosphonooxymethyl- v.‏ ‎3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, 9‏ ‎3-{4-{(S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5 -trifluorophenyl)propyl]-6-methyl-3- vY‏ )11 ‎oxomorpholin-(2Z)-ylidenemethyl}-2-methoxyphenyl} -5-methyl-1-(pho sphonooxy vy‏ ‎methyl)-3H-imidazol-1-ium trifluoroacetate, ve‏ ‎3-{4-[(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4-oxohexahydroquinolizin-(3 E)-ylidene Yo‏ )12 ‎methyl]-2-methoxyphenyl}-5-methyl-1-phosphonooxymethyl-3H-imidazol-1-ium 71‏ ‎trifluoroacetate, vv‏ ‎Yotv‏
    YYA 13) 3-{2-methoxy-4-[(1S,6R,9aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5 -trifluorophenyl) TA tetrahydro([1,4]-oxazino[3,4-c][1 ,4Joxazine-(3Z)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl- v4 1-phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, ge 14) 3-{4-[(18,6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4 -oxotetrahydro(1,4]oxazino 2 [3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxy phenyl}-5 -methyl-1- | ‏ل‎ ‎phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, ‏ل‎ ‎15) 3-{2-methoxy-4-[(1S,6S,8aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-tri fluorophenyl) tt tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]phenyl}-5-methyl-1- to phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, £1 16) 3-{4-[(1S,6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-1-methyl-4 -oxotetrahydro[1,4] 3 oxazino[3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl }-5-methyl-1- ‏فد‎ ‎phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate, and £4 17) 3-{4-[(6R,9aR)-1,1-dimethyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro 0. [1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazine-(3Z)-ylidenemethyl]-2-methoxyphenyl} -5-methyl- el 1-phosphonooxymethyl-3H-imidazole-1-ium trifluoroacetate. oY ‏المركب طبقا لعنصر الحماية ١؛ الذي ينتقى من المجموعة المتكونة من:‎ -؟١‎ ١ 1) 1-{4-[(E)-{1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2-oxopiperidin-3-ylidene} methyl]-2- Y methoxyphenyl}-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, 1 2) 1-{4-[(E)-{1-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propyl]-2- ¢ oxopiperidin-3-ylidene} methyl]-2-methoxyphenyl} -4-methyl-1H-imidazol-3- ° iomethyl monohydrogen phosphate, 1 3) 1-{2-fluoro-4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5 -trifluorophenyl)propyl}- ‏ل‎ ‎6-methyl-3-oxomorpholin-2-ylidene} methyl]phenyl}-4-methyl-1H-imidazol-3- A iomethyl monohydrogen phosphate, 1 4) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(3S,8aS)-5-0x0-3-(3,4,5-trifluorophenyl)hexahydro Ve indolizin-6(5H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl ١ monohydrogen phosphate, VY Yo¢y
    5) 1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1S)-1-(2,6-difluoropyridin-3 -yl)ethyl]-6-methyl-3- WW oxomorpholin-2-ylidene} methyl]-2-methoxyphenyl} -4-methyl-1H-imidazol-3- Vi iomethyl monohydrogen phosphate, Vo 6) 1-(4-{(E)-[(3S,8aS)-3-(4-chlorophenyl)-5 -oxohexahydroindolizin-6(5H)- 7 ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1 H-imidazol-3-iomethyl VV monohydrogen phosphate, YA 7) 1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R,2R)-1-(3 4-difluorophenyl)-2 -hydroxypropyl]-6-methyl- 1 3-oxomorpholin-2-ylidene} methyl]-2-fluorophenyl}-4 -methyl-1H-imidazol-3- Ye jomethyl monohydrogen phosphate, 7 8) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(6S,9aS)-4-0x0-6-(3,4,5 -trifluorophenyl)hexahydro-2H- YY quinolizin-3(4H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl vy monohydrogen phosphate, Yt 9) 1-(2-methoxy-4-{(E)-[(4R,9a8)-6-0x0-4-(3,4,5 -trifluorophenyl)hexahydropyrido Yo [2,1-c][1,4]oxazin-7(6H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl-1H-imidazol-3-iomethyl 1 monohydrogen phosphate, vv 10) 1-{4-[(Z)-{(6S)-4-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(3,4,5 -trifluorophenyl)propyl]-6- YA methyl-3-oxomorpholin-2-ylidene } methyl]-2 -methoxyphenyl}-4-methyl-1H- Ya imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, ve 11) 1-(4-{(E)-[(6S,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-4- oxohexahydro-2H-quinolizin-3(4H)- 91 ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1 H-imidazol-3-iomethyl vy monohydrogen phosphate, vy 12) 1-(2-methoxy-4-{(Z)-[(1S,6R,9aR)-1-methyl-4-0x0-6 -(3,4,5-trifluorophenyl) AR tetrahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H) -ylidene]methyl} phenyl)-4- veo methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, ™ 13) 1-(4-{(Z)-[(1S,6R,9aR)-6-(4-chlorophenyl)-1 -methyl-4-oxotetrahydro-1H- 79 [1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl} -2-methoxyphenyl)-4-methyl- 74 1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, va
    YY
    14) 1-(2-methoxy-4-{(Z)-[(1S,6S,8aR)-1-methyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl) Ee tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl} phenyl)-4-methyl- ١ 1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, £Y 15) 1-(4-{(2)-[(1S,6R,9aR)-6-(3,4-difluorophenyl)-1-methyl-4-oxotetrahydro-1H- 3 [1,4]oxazino|3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4-methyl te -1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate, and to 16) 1-(4-{(2)-[(6R,9aR)-1,1-dimethyl-4-0x0-6-(3,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro- £1 1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3(4H)-ylidene]methyl}-2-methoxyphenyl)-4- 3 methyl-1H-imidazol-3-iomethyl monohydrogen phosphate. ‏م‎
    ١ ‏عقار يحتوي على مركب أو ملح مقبول دوائيا منه طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ -77 ١
    -(active ingredient) ‏كمقوم نشط‎ YY ‏إلى‎ "
    ‎١‏ 7؟- العقار طبقا لعنصر الحماية ‎Cus YY‏ يكون العقار هو عامل وقائي أو علاجي لمرض
    ‎١"‏ يسببه 5618- نشواني.
    ‎YE ١‏ العقار طبقا لعنصر الحماية ‎TY‏ حيث يكون المرض الذي يسببه
    ‎-beta‏ نشواني هو مرض ‎(Alzheimer‏ العته الشيخوخي؛ عرض ‎Down‏ أو النشوانية
    ‎(amyloidosis) ¥
    ‎Yot¢v
SA7280403A 2006-07-28 2007-07-25 ملح رباعي لمركب سيناميد SA07280403B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82076106P 2006-07-28 2006-07-28
JP2006206007 2006-07-28
US86925906P 2006-12-08 2006-12-08
JP2006331274 2006-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280403B1 true SA07280403B1 (ar) 2010-12-01

Family

ID=38981524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280403A SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2007-07-25 ملح رباعي لمركب سيناميد

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7737141B2 (ar)
EP (1) EP2048143A4 (ar)
JP (1) JPWO2008013213A1 (ar)
KR (1) KR20090033910A (ar)
AR (1) AR062095A1 (ar)
AU (1) AU2007277729A1 (ar)
CA (1) CA2658037A1 (ar)
CO (1) CO6150153A2 (ar)
CR (1) CR10499A (ar)
EA (1) EA200970172A1 (ar)
EC (1) ECSP099091A (ar)
GE (1) GEP20115176B (ar)
HN (1) HN2009000157A (ar)
IL (1) IL196351A0 (ar)
MA (1) MA30636B1 (ar)
MX (1) MX2008015504A (ar)
MY (1) MY144971A (ar)
NO (1) NO20090541L (ar)
NZ (1) NZ574102A (ar)
PE (1) PE20080281A1 (ar)
SA (1) SA07280403B1 (ar)
SV (1) SV2009003157A (ar)
TN (1) TN2009000024A1 (ar)
TW (1) TW200821319A (ar)
WO (1) WO2008013213A1 (ar)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4101852B2 (ja) 2004-05-26 2008-06-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物
ES2338904T3 (es) * 2004-10-26 2010-05-13 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Forma amorfa de compuestos de cinamida.
WO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
KR20080076907A (ko) * 2005-11-18 2008-08-20 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 유도체의 제조 방법
TWI370130B (en) * 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
JP5221144B2 (ja) * 2005-11-24 2013-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 モルホリンタイプ・シンナミド化合物
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
PE20081791A1 (es) 2007-02-28 2009-02-07 Eisai Randd Man Co Ltd Dos derivados ciclicos de oxomorfolina
CA2687262A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Naoyuki Shimomura One-pot production process for cinnamide derivative
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
CN101815713B (zh) * 2007-08-31 2013-09-11 卫材R&D管理有限公司 多环化合物
WO2009086277A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
WO2009080533A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
ATE535515T1 (de) 2008-01-11 2011-12-15 Hoffmann La Roche Modulatoren für amyloid beta
CN101925607A (zh) * 2008-01-28 2010-12-22 卫材R&D管理有限公司 结晶性的肉桂酰胺化合物或其盐
RU2010137300A (ru) 2008-02-22 2012-03-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Модуляторы бета-амилоида
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
JP5378532B2 (ja) 2008-11-10 2013-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環γ−セクレターゼモジュレーター
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
EP2590936B1 (en) * 2010-07-02 2018-12-12 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
JP5838226B2 (ja) 2011-01-13 2016-01-06 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド フェニルカルバメート誘導体の製造方法
US8901066B2 (en) 2011-06-15 2014-12-02 Basf Se Branched polyesters with sulfonate groups
ES2555872T3 (es) 2011-06-15 2016-01-11 Basf Se Poliésteres ramificados con grupos sulfonato
WO2013100566A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
KR102014615B1 (ko) * 2013-03-12 2019-08-27 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경보호용 조성물
CN109939092B (zh) 2013-03-12 2022-03-22 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物
CN110383066B (zh) * 2016-12-09 2023-03-31 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
CN110143935B (zh) * 2019-06-03 2022-09-30 华侨大学 一种2，5-二取代呋喃衍生物的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2061432T3 (es) 1985-10-09 1994-12-16 Shell Int Research Nuevas amidas de acido acrilico.
DE3541716A1 (de) 1985-11-26 1987-05-27 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue acrylsaeureamide
JPH03206042A (ja) 1990-01-06 1991-09-09 Takeda Chem Ind Ltd 降圧剤
ES2100943T3 (es) 1990-02-08 1997-07-01 Eisai Co Ltd Derivado de bencenosulfonamida.
JPH05194517A (ja) 1992-01-16 1993-08-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
JPH08283219A (ja) 1995-04-07 1996-10-29 Eisai Co Ltd アラルキルアミノアルキルアミド誘導体
EP0912567B1 (en) 1996-05-10 2002-04-10 Icos Corporation Carboline derivatives
PL331338A1 (en) 1996-07-22 1999-07-05 Monsanto Co Thiosulphonamidic metaloprotease inhibitors
WO1998024785A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
JP3108997B2 (ja) 1997-03-31 2000-11-13 武田薬品工業株式会社 アゾール化合物、その製造法および用途
WO1998043970A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and their use
EP1051181B1 (en) 1997-12-31 2004-03-17 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
GB9816984D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
JP2002537376A (ja) 1999-02-26 2002-11-05 マーク・アンド・カンパニー・インコーポレイテッド 新規スルホンアミドおよびそれらの使用
AU2899400A (en) 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
WO2001068585A1 (fr) 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux composes amides
US20010051642A1 (en) 2000-04-17 2001-12-13 Kyunghye Ahn Method for treating Alzheimer's disease
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
MXPA03004862A (es) 2000-12-04 2005-02-14 Hoffmann La Roche Derivados de feniletenilo o feniletinilo como antagonistas del receptor de glutamato.
GB0108770D0 (en) 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
JP2005518371A (ja) 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
CN1289469C (zh) 2001-12-20 2006-12-13 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 α－(N－磺酰氨基)乙酰胺衍生物作为β－淀粉样蛋白抑制剂
JP2003206280A (ja) 2001-12-28 2003-07-22 Takeda Chem Ind Ltd ビアリール化合物およびその用途
DE10211101A1 (de) 2002-03-14 2003-09-25 Basf Ag Katalysatoren und Verfahren zur Herstellung von Aminen
GB0207436D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7053088B2 (en) 2002-05-22 2006-05-30 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
SI2527315T1 (sl) 2002-05-31 2014-06-30 Proteotech Inc., Spojine, sestavki in metode za zdravljenje amiloidnih bolezni in sinukleinopatij, kot so Alzheimerjeva bolezen, diabetes tipa 2 in Parkinsonova bolezen
WO2004007455A1 (de) 2002-07-12 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US6900354B2 (en) 2002-07-15 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 3-phenyl-propionamido, 3-phenyl-acrylamido and 3-phenyl-propynamido derivatives
CN1747936A (zh) 2003-02-12 2006-03-15 特兰斯泰克制药公司 作为治疗试剂的取代吡咯衍生物
CA2525547C (en) 2003-05-14 2012-07-03 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
KR100854872B1 (ko) 2003-12-22 2008-08-28 화이자 인코포레이티드 바소프레신 길항제로서의 트리아졸 유도체
CN1922151A (zh) 2004-02-12 2007-02-28 特兰斯泰克制药公司 取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法
JP4101852B2 (ja) 2004-05-26 2008-06-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物
ES2338904T3 (es) 2004-10-26 2010-05-13 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Forma amorfa de compuestos de cinamida.
US20060241038A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for Abeta related disorders
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
WO2007058304A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
KR20080076907A (ko) 2005-11-18 2008-08-20 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 유도체의 제조 방법
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
US20070117839A1 (en) 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
JP5221144B2 (ja) 2005-11-24 2013-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 モルホリンタイプ・シンナミド化合物
PL1992618T3 (pl) 2006-03-09 2012-06-29 Eisai R&D Man Co Ltd Policykliczna pochodna cynamidowa
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
WO2008097538A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Therapeutic agents
EP2155737A1 (en) 2007-05-07 2010-02-24 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101675045B (zh) 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺
WO2008156580A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives for treating alzheimer's disease and related conditions
EP2185522A1 (en) 2007-08-06 2010-05-19 Schering Corporation Gamma secretase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP099091A (es) 2009-02-27
EA200970172A1 (ru) 2009-08-28
CR10499A (es) 2009-03-20
US20090048213A1 (en) 2009-02-19
CA2658037A1 (en) 2008-01-31
NO20090541L (no) 2009-02-03
MY144971A (en) 2011-11-30
JPWO2008013213A1 (ja) 2009-12-17
EP2048143A1 (en) 2009-04-15
IL196351A0 (en) 2009-09-22
WO2008013213A1 (fr) 2008-01-31
NZ574102A (en) 2010-10-29
KR20090033910A (ko) 2009-04-06
CO6150153A2 (es) 2010-04-20
US7737141B2 (en) 2010-06-15
TW200821319A (en) 2008-05-16
SV2009003157A (es) 2010-01-12
AR062095A1 (es) 2008-10-15
MX2008015504A (es) 2008-12-18
AU2007277729A1 (en) 2008-01-31
PE20080281A1 (es) 2008-05-05
EP2048143A4 (en) 2010-11-03
HN2009000157A (es) 2011-01-24
TN2009000024A1 (en) 2010-08-19
MA30636B1 (fr) 2009-08-03
GEP20115176B (en) 2011-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280403B1 (ar) ملح رباعي لمركب سيناميد
SA06270432B1 (ar) مركب سيناميد ثنائي دائري
JP5433418B2 (ja) 多環式化合物
KR101464651B1 (ko) 다환식 신나미드 유도체
JP5210152B2 (ja) 多環式シンナミド誘導体
SA06270431B1 (ar) مركب سيناميد من نوع مورفولين
US20110065696A1 (en) Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
CN104024255A (zh) 作为btk活性的抑制剂的烷基化哌嗪化合物
KR20090116704A (ko) 2환식 옥소모르폴린 유도체
KR20090016591A (ko) 헤테로사이클 타입의 신나미드 유도체
KR20210095143A (ko) Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
SA05260149B1 (ar) مركب سيناميد
BRPI0714167A2 (pt) composto, e, droga