JP5221144B2 - モルホリンタイプ・シンナミド化合物 - Google Patents
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Description
アミロイド前駆体タンパク(以下、APPという。)の代謝産物であるAβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている(例えば、非特許文献1、2参照)。Aβタンパクの主成分は、アミノ酸40個からなるAβ40とC末が2アミノ酸増えたAβ42である。これらのAβ40および42は、凝集性が高く(例えば、非特許文献3参照)、老人班の主要構成成分であり(例えば、非特許文献3、4、5参照)、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるAPPおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのAβ40および42を増加させることが知られている(例えば、非特許文献6、7、8参照)。したがって、Aβ40および42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Aβは、APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Aβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばL−685,458(例えば、非特許文献9参照)、LY−411575(例えば、非特許文献10、11、12参照)等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。
Klein WL,外7名,Alzheimer’s disease−affected brain:Presence of oligomeric Aβ ligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss,Proceding National Academy of Science USA 2003,Sep 2;100(18),p.10417−10422. Nitsch RM,外16名,Antibodies against β−amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease,Neuron,2003,May 22;38,p.547−554. Jarrett JT,外2名,The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation:Implications for the pathogenesis of Alzheimers’disease,Biochemistry,1993,32(18),p.4693−4697. Glenner GG,外1名,Alzheimer’s disease:initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein,Biochemical and biophysical research communications,1984,May 16,120(3),p.885−890. Masters CL,外5名,Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome,Proceding National Academy of Science USA,1985,Jun,82(12),p.4245−4249. Gouras GK,外11名,Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain,American Journal of Pathology,2000,Jan,156(1),p.15−20. Scheuner D,外20名,Secreted amyloid β−protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease,Nature Medicine,1996,Aug,2(8),p.864−870. Forman MS,外4名,Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β−amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells,The Journal of Biological Chemistry,1997,Dec 19,272(51),p.32247−32253. Shearman MS,外9名,L−685,458,an Aspartyl Protease Transition State Mimic,Is a Potent Inhibitor of Amyloid β−Protein Precursor γ−Secretase Activity,Biochemistry,2000,Aug 1,39(30),p.8698−8704. Shearman MS,外6名,Catalytic Site−Directed γ−Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and β−APP Clevages,Biochemistry,2003,Jun 24,42(24),p.7580−7586. Lanz TA,外3名,Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain,cerebrospinal fluid,and plasma in young(plaque−free)Tg2576 mice using the γ−secretase inhibitor N2−[(2S)−2−(3,5−difluorophenyl)−2−hydroxyethanoyl]−N1−[(7S)−5−methyl−6−oxo−6,7−dihydro−5H−dibenzo[b,d]azepin−7−yl]−L−alaninamide(LY−411575),The journal of pharmacology and experimental therapeutics,2004,Apr,309(1),p.49−55. Wong GT,外12名,Chronic treatment with the γ−secretase inhibitor LY−411,575 inhibits β−amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation,The journal of biological chemistry,2004,Mar 26,279(13),p.12876−12882.
1)式(I)
[式中、
(a)R1、R2、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
X1は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、1ないし3の水酸基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3の水酸基で置換されてもよい)または該C1−6アルキレン基の同一炭素原子に結合する2個のC1−6アルキル基が一緒になって形成するC3−13シクロアルキル基で置換されてもよい)を示し、
Xaは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Xbは、酸素原子またはメチレン基を示し(但し、Xaが、メトキシ基の場合は、Xbは、酸素原子に限る)、
Ar1は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示すか、
(b)Ar1−X1−は、ベンゼン環(該ベンゼン環は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)が縮合したC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基の1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、該C3−8シクロアルキル基は1ないし3の水酸基および/またはC1−6アルキル基で置換されてもよい)を示し、R1、R2、R3、R4、XaおよびXbは、(a)に記載の意味を有するか、
(c)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成し、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有するか、
(d)Ar1−X1−およびR4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一緒になって、アリール基またはピリジニル基(該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)で置換されてもよい、4員ないし8員の含窒素複素環基(該4員ないし8員の含窒素複素環基上の1のメチレン基は、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されたメチレン基、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい)を形成し、Xbは、酸素原子を意味し、R1、R2、R3およびXaは、(a)または(b)に記載の意味を有するか、
(e)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3、R4、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有するか、あるいは
(f)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1、R2、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有する。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩;
置換基群A1:(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)シアノ基、(4)C3−8シクロアルキル基、(5)C3−8シクロアルコキシ基、(6)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子または1ないし3のC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)、(7)1または2のC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)で置換されてもよいアミノ基、(8)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)および(9)1または2のC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)で置換されてもよいカルバモイル基;
2)式(I−a)
[式中、R1、R2、R3、R4、X1およびAr1は、上記1)に記載の意味を示す。]で表される上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
3)式(II)
[式中、R1、R2、R3、R4、XaおよびXbは、上記1)に記載の意味を示し、R5およびR6は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の水酸基で置換されてもよい)を示し、Ar1−aは、上記1)に記載の意味を示す置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す。]で表される上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
4)式(II−a)
[式中、R1、R2、R3およびR4は、上記1)に記載の意味を示し、R5、R6およびAr1−aは、上記3)に記載の意味を示す。]で表される上記3)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
5)式(II−b)
[式中、R1、R2、R3およびR4は、上記1)に記載の意味を示し、R5、R6およびAr1−aは、上記3)に記載の意味を示す。]で表される上記3)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
6)式(II−c)
[式中、R1、R2、R3およびR4は、上記1)に記載の意味を示し、R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、Ar1−aは、上記3)に記載の意味を示す。]で表される上記3)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
7)式(II−d)
[式中、R1、R2、R3およびR4は、上記1)に記載の意味を示し、R5、R6およびAr1−aは、上記3)に記載の意味を示す。]で表される上記3)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
8)式(II−e)
[式中、R1、R2、R3およびR4は、上記1)に記載の意味を示し、Ar1−aは、上記3)に記載の意味を示し、R7は、上記6)に記載の意味を示す。]で表される上記3)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
9)式(I−b)
[式中、R1、R2、R3およびR4は、上記1)に記載の意味を示し、R13およびR14は、同一または異なって、水素原子または上記1)に記載の意味を示す置換基群A1から選択される置換基を示し、Yはメチレン基または酸素原子を示す。]で表される上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
10)R13およびR14が、同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基を示す、上記9)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
11)式(I−c)
[式中、R1およびR2は、上記1)記載の意味を示し、Ar1−cは、置換基群A1から選択される、同一もしくは異なって、1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、Z1は、上記1)記載の意味を示す置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子または置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基を示し、nおよびmは、同一もしくは異なって、0ないし2の整数を示す。]で表される上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
12)Z1は、メチレン基(該メチレン基は、C1−6アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、1または2の置換基で置換されてもよい)を示し、nおよびmは、1を示す、上記11)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
13) Z1は、酸素原子を示し、nおよびmは、1を示す、11)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
14)Arは、アリール基もしくはピリジニル基であるか、または1ないし3のハロゲン原子で置換されたアリール基もしくはピリジニル基である、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
15)Arは、フェニル基もしくはピリジニル基であるか、または1ないし3のハロゲン原子で置換されたフェニル基もしくはピリジニル基である、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
16)下記の群から選ばれる上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
1)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
2)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
3)(Z)−(S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
4)(Z)−(R)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン
5)(Z)−(S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
6)(Z)−(R)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
7)(Z)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
8)(Z)−(R)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
9)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
10)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
11)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(R)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
12)(Z)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
13)(Z)−(S)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
14)(Z)−(R)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
15)(Z)−(6S,9aR)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
16)(Z)−(6R,9aS)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
17)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
18)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
19)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
20)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
21)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
22)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
23)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
24)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
25)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
26)(Z)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
27)(Z)−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
28)(Z)−(6R)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
29)(Z)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]モルホリン−3−オン、
30)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]モルホリン−3−オン、
31)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
32)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
33)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
34)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(メチルイミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
35)(Z)−(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
36)(Z)−(6S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−[(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
37)(Z)−(6S)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
38)(Z)−(6S)−4−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
39)(Z)−(6S,9aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
40)(Z)−(6S,9aR)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
41)(Z)−(6S,9aR)−6−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
42)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
43)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
44)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
45)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
46)(Z)−4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
47)(Z)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
48)(Z)−4−[(S)−1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
49)(Z)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
50)(Z)−4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
51)(Z)−4−[(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
52)(Z)−(R)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
53)(Z)−(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
54)(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(S)−1−(4−トリフルオロフェニル)エチル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
55)(Z)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
56)(Z)−(S)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
57)(Z)−(S)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6−メチルモルホリン−3−オン、
58)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
59)(Z)−(S)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−6−メチルモルホリン−3−オン、
60)(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
61)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
62)1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン}ピペリジン−2−オン、
63)(E)−(S)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−5−メチルピペリジン−2−オン、
64)(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]ピペリジン−2−オン、
65)(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(2R,3R)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルインダン−2−イル)]ピペリジン−2−オン、
66)(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]ピペリジン−2−オン、
67)(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]ピペリジン−2−オン、
68)(E)−(R)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−5−メチルピペリジン−2−オン、
69)(E)−(S)−1−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−5−メチルピペリジン−2−オン、
70)(Z)−(6S,8aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
71)(6S,9aR)−6−(4−クロロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
72)(6R,9aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オン、
73)(6R,9aR)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オン、
74)(6R,9aR)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オンおよび
75)(6R,9aR)−6−(4−クロロフェニル)−3−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン]テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c]オキサジン−4−オン;
17)上記1)から16)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤;
18)アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための、上記17)記載の薬剤;および
19)アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記18)記載の薬剤
に関する。
amage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein,The journal of neuroscience,1997,Oct 15,17(20),p.7655−7661参照)、脳血管性痴呆(例えば、Sadowski M,外6名,Links between the pathology of Alzheimer’s disease and vascular dementia,Neurochemical Research,2004,Jun,29(6),p.1257−1266参照)、眼筋麻痺(例えば、O’Riordan S,他7名,Presenilin−1 mutation(E280G),spastic paraparesis,and cranial MRI white−matter abnormalities,Neurology,2002,Oct 8,59(7),p.1108−1110参照)、多発性硬化症(例えば、Gehrmann J,他4名,Amyloid precursor protein(APP)expression in multiple sclerosis lesions,Glia,1995,Oct,15(2),p.141−51;Reynolds WF,外6名,Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer’s disease,Experimental Neurology,1999,Jan,155(1),p.31−41参照)、頭部外傷、頭蓋損傷(例えば、Smith DH,他4名,Protein accumulation in traumatic brain injury,NeuroMolecular Medicine,2003,4(1−2),p.59−72参照)、失行症(例えば、Matsubara−Tsutsui M,他7名,Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia,American journal of Medical Genetics,2002,Apr 8,114(3),p.292−298参照)、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病(例えば、Kirkitadze MD,他2名,Paradigm shifts in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders:the emerging role of oligomeric assemblies,Journal of Neuroscience Research,2002,Sep 1,69(5),p.567−577;Evert BO,他8名,Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin−3−expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains,The Journal of Neuroscience,2001,Aug 1,21(15),p.5389−5396;Mann DM,他1名,Deposition of amyloid(A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer’s disease and Down’s syndrome,Neuroscience Letters,1990,Feb 5,109(1−2),p.68−75参照)、パーキンソン病(例えば、Primavera J,外4名,Brain accumulation of amyloid−β in Non−Alzheimer Neurodegeneration,Jornal of Alzheimer’s Disease,1999,Oct,1(3),p.183−193参照)、レビー小体型痴呆(例えば、Giasson BI,他2名,Interactions of amyloidogenic proteins.NeuroMolecular Medicine,2003,4(1−2),p.49−58;Masliah E,外6名,β−amyloid peptides enhance α−synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease,Proceding National Academy of Science USA,2001,Oct 9,98(21),p.12245−12250;Barrachina M,外6名,Amyloid−β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor,Neurochemistry International,2005,Feb,46(3),p.253−260;Primavera J,外4名,Brain accumulation of amyloid−β in Non−Alzheimer Neurodegeneration,Jornal of Alzheimer’s Disease,1999,Oct,1(3),p.183−193参照)、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス(例えば、Schmidt ML,外6名,Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism−dementia complex contain species of Aβ similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer’s disease and pathological aging,Acta Neuropathologica(Berl),1998,Feb,95(2),p.117−122;Ito H,外3名,Demonstration of β amyloid protein−containing neurofibrillary tangles in parkinsonism−dementia complex on Guam,Neuropathology and applied 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ajor factor in the failure of elimination of Aβ from the aging human brain,Annals of the New York academy of sciences,2002,Nov,977,p.162−168参照)、対不全麻痺(例えば、O’Riordan S,他7名,Presenilin−1 mutation(E280G),spastic paraparesis,and cranial MRI white−matter abnormalities,Neurology,2002,Oct 8,59(7),p.1108−1110;Matsubara−Tsutsui M,他7名,Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia,American journal of Medical Genetics,2002,Apr 8,114(3),p.292−298;Smith MJ,他11名,Variable phenotype of Alzheimer’s disease with spastic paraparesis,Annals of Neurology,2001,49(1),p.125−129;Crook R,外17名,A variant of Alzheimer’s disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1,Nature Medicine,1998,Apr;4(4),p.452−455参照)、進行性核上性麻痺(例えば、Barrachina M,外6名,Amyloid−β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor,Neurochemistry International,2005,Feb,46(3),p.253−260;Primavera J,外4名,Brain accumulation of amyloid−β in Non−Alzheimer Neurodegeneration,Jornal of Alzheimer’s Disease,1999,Oct,1(3),p.183−193参照)、脳出血(例えば、Atwood CS,他3名,Cerebrovascular requirement for sealant,anti−coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply,Brain Research Reviews,2003,Sep,43(1),p.164−78;Lowenson JD,外2名,Protein aging:Extracellular amyloid formation and intracellular repair,Trends in cardiovascular medicine,1994,4(1),p.3−8参照)、痙攣(例えば、Singleton AB,他13名,Pathology of early−onset Alzheimer’s disease cases bearing the Thr113−114ins presenilin−1 mutation,Brain,2000,Dec,123(Pt12),p.2467−2474参照)、軽度認知障害(例えば、Gattaz WF,他4名,Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment,Journal of Neural Transmission,2004,May,111(5),p.591−601;Assini A,外14名,Plasma levels of amyloid β−protein 42 are increased in women with mild cognitive impariment,Neurology,2004,Sep 14,63(5),p.828−831参照)、動脈硬化(例えば、De Meyer GR,外8名,Platelet phagocytosis and processing of β−amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis,Circulation Reserach,2002,Jun 14,90(11),p.1197−1204参照)等多岐に渡る。
などが挙げられる。これらのベンゼン環は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよく、C3−8シクロアルキル基の1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、C3−8シクロアルキル基は1ないし3の水酸基および/またはC1−6アルキル基で置換されてもよい。
などが挙げられる。これらの4員ないし8員の含窒素複素環基は、アリール基またはピリジニル基(該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)で置換されてもよい。また、これらの4員ないし8員の含窒素複素環基上の1のメチレン基は、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されたメチレン基、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい。
ここで、4員ないし8員の含窒素複素環基上の1のメチレン基が、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい基を具体的に図示すると、例えば式
などが挙げられる。
などが挙げられる。
などが挙げられる。
置換基群A1:(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)シアノ基、(4)C3−8シクロアルキル基、(5)C3−8シクロアルコキシ基、(6)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子または1ないし3のC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)、(7)1または2のC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)で置換されてもよいアミノ基、(8)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)および(9)1または2のC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)で置換されてもよいカルバモイル基。
「C3−8シクロアルキル基」とは、炭素数3ないし8の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、炭素数1ないしは6個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、n−ペントキシ基、i−ペントキシ基、sec−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、n−ヘキソキシ基、i−ヘキソキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、2−エチルプロポキシ基、1−メチル−2−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2−メチルペントキシ基、3−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
式(I)の化合物においては、
(a)R1、R2、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
X1は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、1ないし3の水酸基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3の水酸基で置換されてもよい)または該C1−6アルキレン基の同一炭素原子に結合する2個のC1−6アルキル基が一緒になって形成するC3−13シクロアルキル基で置換されてもよい)を示し、
Xaは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Xbは、酸素原子またはメチレン基を示し(但し、Xaが、メトキシ基の場合は、Xbは、酸素原子に限る)、
Ar1は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩、
(b)Ar1−X1−は、ベンゼン環(該ベンゼン環は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)が縮合したC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基の1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、該C3−8シクロアルキル基は1ないし3の水酸基および/またはC1−6アルキル基で置換されてもよい)を示し、R1、R2、R3、R4、XaおよびXbは、(a)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
(c)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成し、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
(d)Ar1−X1−およびR4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一緒になって、アリール基またはピリジニル基(該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)で置換されてもよい、4員ないし8員の含窒素複素環基(該4員ないし8員の含窒素複素環基上の1のメチレン基は、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されたメチレン基、置換基群A1から選択される1もしく2の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい)を形成し、Xbは、酸素原子を意味し、R1、R2、R3およびXaは、(a)または(b)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
(e)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3、R4、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、あるいは
(f)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1、R2、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
中でも
(a)R1、R2、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
X1は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、1ないし3の水酸基またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3の水酸基で置換されてもよい)で置換されてもよい)を示し、
Xaは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Xbは、酸素原子またはメチレン基を示し(但し、Xaが、メトキシ基の場合は、Xbは、酸素原子に限る)、
Ar1は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩、
(b)Ar1−X1−は、ベンゼン環(該ベンゼン環は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)が縮合したC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基の1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、該C3−8シクロアルキル基は1ないし3の水酸基および/またはC1−6アルキル基で置換されてもよい)を示し、R1、R2、R3、R4、XaおよびXbは、(a)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
(d)Ar1−X1−およびR4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一緒になって、アリール基またはピリジニル基(該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)で置換されてもよい、4員ないし8員の含窒素複素環基(該4員ないし8員の含窒素複素環基上の1のメチレン基は、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されたメチレン基、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい)を形成し、Xbは、酸素原子を意味し、R1、R2、R3およびXaは、(a)または(b)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
Ar1が、アリール基もしくはピリジニル基であるか、または1ないし3のハロゲン原子で置換されたアリール基もしくはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式(I)の化合物においては、
Ar1が、フェニル基もしくはピリジニル基であるか、または1ないし3のハロゲン原子で置換されたフェニル基もしくはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
Xaが、メトキシ基またはフッ素原子で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式(I)の化合物においては、
Xbが、酸素原子またはメチレン基(但し、Xaが、メトキシ基の場合は、Xbは、酸素原子に限る)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
R1、R2、R3およびR4が、1)同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、2)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、3)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または(4)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1およびR2は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
X1が、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、1ないし3の水酸基またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3の水酸基で置換されてもよい)で置換されてもよい)を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、X1が、−CR5R6−(当該R5およびR6は、同一もしくは相異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の水酸基で置換されてもよい)を示す)化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、X1が、−CH−C(OH)R7−(当該R7は、C1−6アルキル基を示す)を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
Ar1が、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ar1が、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
Ar1−aが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ar1−aが、無置換であるか、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
R5およびR6が、同一もしくは相異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の水酸基で置換されてもよい)を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
Xaが、メトキシ基またはフッ素原子で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
Xbが、酸素原子またはメチレン基(但し、Xaが、メトキシ基の場合は、Xbは、酸素原子に限る)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
R1、R2、R3およびR4が、1)同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、2)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、3)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または(4)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1およびR2は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
X1が、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、1ないし3の水酸基またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3の水酸基で置換されてもよい)で置換されてもよい)を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、X1が、−CR5R6−(当該R5およびR6は、同一もしくは相異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の水酸基で置換されてもよい)を示す)化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、X1が、−CH−C(OH)R7−(当該R7は、C1−6アルキル基を示す)を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
Ar1が、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ar1が、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
R1、R2、R3およびR4が、1)同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、2)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、3)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または(4)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1およびR2は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
R13およびR14が、同一または相異なって、水素原子または置換基群A1から選択される置換基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、R13およびR14が、同一もしくは相異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
Yが、メチレン基または酸素原子を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
R1、R2、R3およびR4が、1)同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、2)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、3)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または(4)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1およびR2は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
Ar1−cが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ar1−cが、無置換であるか、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
Z1が、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子または置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Z1が、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されてもよい、メチレン基または酸素原子を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Z1が、メチレン基(該メチレン基は、C1−6アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、1または2の置換基で置換されてもよい)または酸素原子を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
nおよびmが、同一もしくは相異なって、0ないし2の整数を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、nおよびmが、それぞれ1を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
R1およびR2が、1)同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩または2)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
R1、R2、R3およびR4が、1)同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、2)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、3)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または(4)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1およびR2は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
R5およびR6が、同一もしくは相異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3の水酸基で置換されてもよい)を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
Ar1−aが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ar1−aが、無置換であるか、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
R1、R2、R3およびR4が、1)同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、2)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、3)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または(4)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1およびR2は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
Ar1−aが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ar1−aが、無置換であるか、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
1)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
2)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
3)(Z)−(S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
4)(Z)−(R)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン
5)(Z)−(S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
6)(Z)−(R)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
7)(Z)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
8)(Z)−(R)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
9)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
10)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
11)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(R)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
12)(Z)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
13)(Z)−(S)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
14)(Z)−(R)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
15)(Z)−(6S,9aR)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
16)(Z)−(6R,9aS)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
17)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
18)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
19)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
20)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
21)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
22)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
23)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
24)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
25)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
26)(Z)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
27)(Z)−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
28)(Z)−(6R)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
29)(Z)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]モルホリン−3−オン、
30)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]モルホリン−3−オン、
31)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
32)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
33)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
34)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(メチルイミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
35)(Z)−(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
36)(Z)−(6S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−[(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
37)(Z)−(6S)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
38)(Z)−(6S)−4−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
39)(Z)−(6S,9aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
40)(Z)−(6S,9aR)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
41)(Z)−(6S,9aR)−6−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
42)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
43)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
44)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
45)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
46)(Z)−4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
47)(Z)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
48)(Z)−4−[(S)−1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
49)(Z)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
50)(Z)−4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
51)(Z)−4−[(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
52)(Z)−(R)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
53)(Z)−(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
54)(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(S)−1−(4−トリフルオロフェニル)エチル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
55)(Z)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
56)(Z)−(S)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
57)(Z)−(S)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6−メチルモルホリン−3−オン、
58)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
59)(Z)−(S)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−6−メチルモルホリン−3−オン、
60)(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
61)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
62)1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン}ピペリジン−2−オン、
63)(E)−(S)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−5−メチルピペリジン−2−オン、
64)(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]ピペリジン−2−オン、
65)(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(2R,3R)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルインダン−2−イル)]ピペリジン−2−オン、
66)(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]ピペリジン−2−オン、
67)(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]ピペリジン−2−オン、
68)(E)−(R)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−5−メチルピペリジン−2−オン、
69)(E)−(S)−1−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−5−メチルピペリジン−2−オン、
70)(Z)−(6S,8aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
71)(6S,9aR)−6−(4−クロロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
72)(6R,9aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オン、
73)(6R,9aR)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オン、
74)(6R,9aR)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オンおよび
75)(6R,9aR)−6−(4−クロロフェニル)−3−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン]テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c]オキサジン−4−オン。
一般式(I)
[式中、R1、R2、R3、R4、X1、Xa、XbおよびAr1は前記と同じ意味を示す。]で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法1ないし一般的製造法2等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の保護基(例えば、T.Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons.Inc.、ニューヨーク、1981年を参照)を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。また、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロマトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもない。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−1]について以下に説明する。
一般式(I)の化合物は、アルドール付加体(3)を[工程1−2]の脱水反応で変換できる。すなわち、[工程1−2]の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.194−226に記載)。好ましくは、例えば、i)アルドール付加体(3)を酸と処理する方法(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.194−196に記載)、ii)アルドール付加体(3)のアルコール基をスルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等の脱離基に変換後、塩基と処理する方法(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.198−205に記載)が挙げられる。
また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−78〜100℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
アルドール付加体(3)は、例えばアルデヒド化合物(1)とアミド化合物(2a)を[工程1−1]に従い調製することができる。すなわち、[工程1−1]のアルドール反応は、出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる(例えば「日本化学会編実験化学講座(第20巻)有機合成[II]」、丸善株式会社、1992年7月、p.94−100に記載)。好ましくは、例えばi)アミド化合物(2a)を、好ましくは、例えば1.0−5.0当量の、好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基によって、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物(1)と反応させる手法(例えば「日本化学会編実験化学講座(第20巻)有機合成[II]」、丸善株式会社、1992年7月、p.97−98に記載)、ii)アミド化合物(2a)を、好ましくは、例えば1.0−5.0当量の、好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基によって、アルカリ金属エノラートとし、好ましくは、例えばトリメチルクロロシランまたはターシャリーブチルジメチルクロロシラン等のハロゲン化ケイ素試薬と反応させ、一旦シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば4塩化チタンまたは3フッ化ホウ素等のルイス酸存在下、アルデヒド化合物(1)と反応させる手法等が挙げられる(例えば「日本化学会編実験化学講座(第20巻)有機合成[II]」、丸善株式会社、1992年7月、p.96−97に記載)。
使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンまたはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−78℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば0.5時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[式中、Xaは前記と同じ意味を示し、L1はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基を、L2はメチルエステル等のC1−C3アルコキシカルボニル基、アルデヒド基、シアノ基を示す。]
アルデヒド化合物(1)は、化合物(1a)を出発原料として、[工程2−5]に従い、製造することができる。すなわち、[工程2−5]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、L2がアルコキシカルボニル基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ(例えば「日本化学会編実験化学講座(第26巻)有機合成[VIII]」、丸善株式会社、1992年4月、p.159−266を参照)、好ましくは例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる。より好ましくは、例えばアミン存在下水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化アルミニウム錯体を用いた還元法等により効率よく得ることができる(例えば、T.Abeら、「Tetrahedron」、2001年、57巻、p2701−2710に記載)。
例えば、L2がシアノ基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ(例えば「日本化学会編実験化学講座(第26巻)有機合成[VIII]」、丸善株式会社、1992年4月、p.159−266を参照)、好ましくは、例えば水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第26巻)有機合成[VIII]」、丸善株式会社、1992年4月、p.231を参照)。
あるいは、化合物(1a)を、当業者に公知の手法を用いて、アルコール体に還元し(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第26巻)有機合成[VIII]」、丸善株式会社、1992年4月、p.159−266を参照)、その後、アルデヒドに酸化する(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第23巻)有機合成[V]」、丸善株式会社、1991年10月、p.1−550を参照)2工程により合成することができる。
化合物(1a)は、例えば化合物(4a)を出発原料とした[工程2−1]、または化合物(4d)を出発原料とした[工程2−4]に従い、製造することができる。
[工程2−1]
[工程2−1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、[工程2−1]は化合物(4a)を出発原料とした化合物(4a)に対して0.3−10当量のメチルイミダゾールを用いた置換反応が挙げられる。本工程に使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、ジクロロベンゼン等、ジメチルホルムアミドもしくはN−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、キシレンもしくはメシチレン等の非極性溶媒またはジアザビシクロウンデセン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば0℃から200℃である。また、本工程では例えば化合物(4a)に対して0.1−10当量のジアザビシクロウンデセン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩塩基を用いてもよい。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば0.5時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(4a)は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、例えばXaがメトキシ基の場合、対応するフェノール化合物を当業者公知の方法でメチル化することにより製造できる。
[工程2−4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物(4d)と化合物(4d)に対して1.0−20当量のアンモニアまたはアンモニウム塩とを加熱することにより、所望の化合物(1a)を得ることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはN−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒または酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用いることができる。好ましくは、例えば酢酸溶媒中で化合物(4d)に対して1.0−10当量の酢酸アンモニウムを用いることにより、効率よく化合物(1a)を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温℃から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(4d)は、例えば化合物(4c)を出発原料として、[工程2−3]に従い、製造することができる。すなわち、[工程2−3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物(4c)と2−ハロゲン化アセトン(例えば、化合物(4c)に対して0.5−5.0当量の2−クロロアセトン、2−ブロモアセトンあるいは2−ヨードアセトン等)を、塩基存在化攪拌することにより化合物(4d)が得られる。使用される塩基は、化合物(4c)に対して0.5−5.0当量が好ましく、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩またはナトリウムメトキシドあるいはターシャリーブチルカリウム等の金属アルコキシド等が用いられる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはN−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温℃から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
例えば、化合物(4b)をギ酸中加熱還流する方法、あるいはギ酸と好ましくは、例えば酸無水物あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤を用いた方法により、所望の化合物(4c)を得ることができる。好ましくは、例えば1−20当量のギ酸と好ましくは、例えば1−3当量の脱水縮合剤を用いることにより、効率的に化合物(4c)を得ることができる。溶媒を使用する場合は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはN−メチルピロリドン等の極性溶媒またはトルエンまたはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温℃から100℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(4b)は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、例えばXaがメトキシ基の場合、対応するニトロフェノール化合物を当業者公知の方法でメチル化後、ニトロ基を還元することにより製造できる。
[式中、L1、R1、R2、R3、R4、R5(該R5に水酸基を含む場合保護基を有してもよい)、X1(該X1に水酸基を含む場合保護基を有してもよい)、Ar1、Ar1―C、Z1、m、またはnは前記と同じ意味を、Xbは酸素原子を、V1はメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等の酸素原子の保護基を、V2はターシャリーブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の窒素原子の保護基を示す。]
[工程3−2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば化合物(5c)と、化合物(5c)に対して1.0−10当量の化合物(5f)を有機溶媒と塩基性水溶液の2相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。塩基性水溶液としては、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−78℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば0.5時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。好ましくは、例えばクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイド等が挙げられる。
化合物(5c)は市販されているかあるいは当業者公知の方法で調製できる。好ましくは、例えば(i)市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製したアミン化合物(5a)を出発原料として、[工程3−1]に従い調製するか、(ii)市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物(5b)を出発原料として、[工程3−3]に従い化合物(5c)に変換することで調製するか、または(iii)市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物(5m)を出発原料として、[工程3−4]に従い有機金属試薬(5n)と反応後化合物(5p)に変換し、[工程3−5]で窒素原子の脱保護反応と分子内還元的アミノ化反応に付し化合物(5q)とし、[工程3−6]で酸素原子の脱保護反応で化合物(5c)に変換することで調製できる。
[工程3−1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば化合物(5a)と、化合物(5a)に対して1.0−10当量のオキシラン化合物(5d)を用いた開環反応が挙げられる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはハロゲン化溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。または、無溶媒でも良好な結果を与えることもある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から300℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば0.5時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、好ましくは、例えば三フッ化ほう素、チタンテトライソプロポキシド、過塩素酸リチウム等のルイス酸添加で都合よく反応が進行する場合もある(例えば、Synthesis、2004年、10巻、p1563−1565を参照)。
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1332−1399を参照)で調製できる。好ましくは、例えばi)対応するカルボニル誘導体を還元的アミノ化反応にて化合物(5a)へと変換する方法、またはii)対応するカルボニル誘導体をアルコール誘導体へ還元後、当業者に公知の置換反応に付しアミン等価体(好ましくは例えばアジト基、イミド基など)を経て、当業者に公知の変換反応で化合物(5a)を調製する手法、またはiii)対応するカルボニル誘導体をオキシム誘導体へ変換後、当業者に公知の還元反応にて調製する手法、またはiv)対応するオレフィン化合物を酸化反応でアルコール誘導体へと変換し、当業者に公知の置換反応に付しアミン等価体(好ましくは例えばアジト基、イミド基など)を経て、当業者に公知の変換反応で化合物(5a)を調製する手法、またはv)対応するオレフィン化合物を付加反応でアミノアルコール誘導体へ変換し、当業者に公知の変換反応で化合物(5a)を調製する手法が挙げられる。また、化合物(5a)は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの(例えば、Chem.Rev、1994年、94巻、p2483−2547,Tetrahedron Letters、1996年、37巻、p3219−3222,Organic Letters、2000年、2巻、p2821−2824を参照)を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[I]」、丸善株式会社、1977年11月、p.567−611を参照))で調製できる。また、化合物(5d)は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの(例えば、K.B.Sharplessら「Comprehensive Organic Synthesis」、B.M.Trost,Pergamon,1991年、7巻、3−2章を参照)を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。
[工程3−3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば化合物(5b)とカルボニル化合物(5e)の還元的アミノ化反応が挙げられる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1380−1384に記載)。例えば、カルボニル化合物(5e)と0.5−5.0当量の化合物(5b)とを、より好ましくは、例えば塩酸もしくは硫酸等の典型的無機酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸等の有機酸またはピリジニウムもしくはp−トルエンスルホネート等の有機酸塩類などの酸触媒(好ましくは例えば0.01−0.5当量)の存在下加熱還流による脱水反応で得られるイミン誘導体を、好ましくは、例えばイミン誘導体に対して1.0−10当量の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法が好ましい。または、好ましくは、例えばチタニウムテトライソプロポキシドのルイス酸触媒(好ましくは例えば0.01−0.5当量)の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、1.0−10当量の水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物で還元することができる。または、カルボニル誘導体(5e)と、好ましくは、例えば0.5−5.0当量の化合物(5b)を、好ましくは、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の不活性溶媒中で、好ましくは、例えば1.0−10当量のトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムまたはシアノ水素化ほう素ナトリウムの金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法も好ましい。都合よく反応を進行させるのに、好ましくは、例えば1.0−10当量の酢酸または塩酸などの酸性物質を添加することができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から100度である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば0.5時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1332−1399を参照))で調製できる。また、化合物(5b)は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの(例えば、Tetrahedron Letters、1996年、37巻、p3219−3222を参照)を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[II]」、丸善株式会社、1977年12月、p.633−875を参照)で調製できる。
[工程3−6]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の脱保護方法が挙げられる(例えば、T.Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons.Inc.、ニューヨーク、1981年を参照)。あるいは、好ましくは、例えばR1およびR2が水素原子の場合、化合物(5q)をエステル誘導体(R1とR2でカルボニル基を形成)として調製した後、当業者に公知の還元反応も用いることが出来る。
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、好ましくは、例えば化合物(5p)を出発原料として、[工程3−5]に従い調製できる。すなわち、化合物(5p)を当業者公知の脱保護方法(例えば、T.Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons.Inc.、ニューヨーク、1981年を参照)で窒素原子の保護基を脱保護後、分子内還元的アミノ化反応(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1380−1384に記載)に付す2段階の工程が挙げられる。あるいは、好ましくは、例えばR1とR2でカルボニル基を形成した化合物(5p)を出発原料として使用し、本工程を行うことも可能である。
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、好ましくは、例えば化合物(5m)を出発原料として、[工程3−4]に従い調製できる。例えば、化合物(5m)と、市販されているかまたは当業者に公知の手法で調製した0.5−5.0当量の有機金属試薬(5n)を、当業者公知の求核反応で都合よく化合物(5p)を調製することができる。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはハロゲン化溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−78度から50度である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば0.5時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、例えばR1とR2でカルボニル基を形成した化合物(5m)を出発原料として使用することも好ましい。
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、好ましくは、例えば対応する出発原料を当業者に公知の保護反応に付し(例えば、T.Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons.Inc.、ニューヨーク、1981年、またはT.Sakamotoら、「J.Org.Chem.」、1996年、61巻、p.8496を参照)、化合物(5m)を得ることが出来る。あるいは、例えばR1とR2でカルボニル基を形成した化合物を出発原料として使用することも好ましい。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−2]について以下に説明する。
[式中、Ar1、R1、R2、R3、R4、L1、X1、XaおよびXbは前記と同じ意味を、L3は、トリフェニルホスホニウム基、亜リン酸エステル基またはシリル基を、Vはメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を示す。]
[工程4−1]の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えば、Wittig反応、Horner−Emmons反応、またはPeterson反応(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.57−85に記載)等が好ましい。
[工程4−2]は化合物(6b)とアミン化合物(5a)を反応後、一般式(I)の化合物を製造する方法の一例である。本工程は、例えばi)化合物(6b)を当業者に公知の方法で保護基を脱保護後(例えば、T.Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons.Inc.、ニューヨーク、1981年を参照)、当業者に公知の方法でアミン化合物(5a)と脱水縮合し(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[II]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1136−1162、「有機化学実験の手引き[4]」、化学同人、1990年9月、p.27−52等に記載)、塩基性条件で処理することで一般式(I)に変換するか、またはii)化合物(6b)を当業者に公知の方法でアミン化合物(5a)とカップリング後、保護基を脱保護し、続く分子内アミド化反応に付し一般式(I)に変換する方法が挙げられる。また、本工程は適切な条件を選択することで化合物(6b)とアミン化合物(5a)から一工程で一般式(I)に変換することも可能である。
[工程5−1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、[工程5−1]は、i)Wittig反応(ここにおいて、L3はトリフェニルホスホニウム基)であり、アミド化合物(2a)を当業者公知の方法(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430−438に記載)でハロゲン化後、トリフェニルホスフィンと反応する(例えば、Organic Reaction,1965年,14巻,270頁を参照)手法である。あるいは、[工程5−1]は、ii)Horner−Emmons反応(ここにおいて、L3は亜リン酸エステル)であり、アミド化合物(2a)を当業者公知の方法(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430−438に記載)でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたArbuzov反応(例えば、Chemical Review,1981年,81巻,415頁を参照)あるいは金属ホスホナイトを用いたBecker反応(例えば、Journal of the American Chemical Society,1945年,67巻,1180頁を参照)等でアミド化合物(2b)を調製する手法である。あるいは、[工程5−1]は、塩基存在下、アミド化合物(2a)とクロロホスフェイトから調製する手法も用いることもできる(例えば、Journal of Organic Chemistry,1989年,54巻,4750頁を参照)。あるいは、[工程5−1]は、iii)Peterson反応(ここにおいて、L3はシリル基)であり、塩基存在下、アミド化合物(2a)とトリアルキルシリルクロリドから調製する手法も用いることができる(例えば、Journal of Organometallic Chemistry,1983年,248巻,51頁を参照)。
[工程5−3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、[工程5−3]は、エステルカルボニル部位をアルコール体に還元(例えば、「日本化学会編実験化学講座(第26巻)有機合成[VIII]」、丸善株式会社、1992年4月、p.159−266に記載)後、ハロゲン化合物に変換(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[I]」、丸善株式会社、1977年11月、p.331−450に記載)し、Wittig試薬(2b)(例えば、Organic Reaction,1965年,14巻,270頁を参照)にするか、あるいはArbuzov反応(例えば、Chemical Review,1981年,81巻,415頁を参照)に付しHorner−Emmons試薬(2b)とする手法が挙げられる。または、アルコール体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることでWittig試薬(2b)(例えば、Synth.Commun.,1996年,26巻,p.3091−3095,Tetrahedron Lett.,2001年,42巻,p.1309−1331を参照)に変換することもできる。
アミド化合物(2c)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば化合物(5c)を出発原料として、[工程5−2]を経て調製できる。本工程は好ましくは、例えば化合物(5c)と化合物(5c)に対して1.0−10当量の化合物(5g)を有機溶媒と塩基性水溶液の2相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。塩基性水溶液として、1.0以上の当量を用いるのが好ましく、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−78℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば0.5時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(5g)、(5h)および(5i)は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、対応するシュウ酸誘導体を当業者に公知の手法でエステル化あるいはハロゲン化することで調製できる。
[工程5−4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、化合物(5k)のオレフィン部位を酸化的開列反応と分子内環化反応でヘミアセタール誘導体へと変換し、ハロゲン化合物に変換(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[I]」、丸善株式会社、1977年11月、p.331−450に記載)後、Wittig試薬(2b)(例えば、Organic Reaction,1965年,14巻,270頁を参照)にするか、あるいはArbuzov反応(例えば、Chemical Review,1981年,81巻,415頁を参照)に付しHorner−Emmons試薬(2b)にする手法が挙げられる。または、ヘミアセタール誘導体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることでWittig試薬(2b)(例えば、Synth.Commun.,1996年,26巻,p.3091−3095,Tetrahedron Lett.,2001年,42巻,p.1309−1331を参照)に変換することもできる。オレフィン部位の酸化的開列反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えばオゾン酸化(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第15巻)酸化と還元[I−2]」、丸善株式会社、1976年9月、p.563−603に記載)が好ましい。好適な反応条件で酸化的開列反応と分子内環化反応が連続して進行することもでき、化合物(2b)を調製するのに都合がよい。
化合物(5k)は、化合物(5j)と、化合物(5j)に対して、好ましくは、例えば1.0−5.0当量の化合物(5i)を用い、上記記載の[工程5−2]に従って調製できる。
化合物(5j)は、市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、例えばR4とX1が結合し含窒素複素環を形成する場合アレニル基を有するアミン化合物またはスルホニルアミド化合物の金属触媒を用いた分子内ハイドロアミネーション反応(例えば、Journal of The American Chemical Society、2003年,125巻,p11956、Tetrahedron Lett.,1998年,39巻,p.5421−5424を参照)が好ましい。本反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、金属触媒としては好ましくは例えば0.001−0.1当量のパラジウム錯体であり、例えば酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、アリルパラジウムクロリドダイマーなどが挙げられる。または、好ましくは、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどのリン配位子を、好ましくは、例えば0.001−0.1当量添加することで都合よく反応が進行することもある。または、好ましくは、例えば0.001−10当量の塩酸または酢酸等の添加で都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレンもしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、2−プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば50℃から200℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば0.5時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
また、本発明に含まれる化合物は、薬剤としての、有用性、例えばin vitro活性、in vivo活性、溶解性、安定性、体内動態、毒性などにおいて優れた化合物である。
本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で、本発明の一般式(I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩の量として、約30μgないし10g、好ましくは100μgないし5g、さらに好ましくは100μgないし100mgを、注射投与で約30μgないし1g、好ましくは100μgないし500mg、さらに好ましくは100μgないし30mgをそれぞれ1回または数回に分けて投与する。
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
LAH:リチウムアルミナムヒドリド
WSC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
t:ターシャリー
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オンの合成
3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸 メチルエステルの合成
3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸(199g)と炭酸カリウム(450g)のDMF(1L)混合物に、ヨウ化メチル(463g)を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル(230g)を追加し、さらに、反応液を6時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を50℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を178g得た。物性値は報告値(CAS#5081−37−8)と一致した。
3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸 メチルエステル(150g)のメタノール(600mL)とTHF(300mL)の溶液に、10%パラジウム−炭素(50%含水品15g)を加え、その反応液を0.9MPaの水素圧力下50℃〜64℃で6.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を134g得た。物性値は報告値(CAS#41608−64−4)と一致した。
ギ酸(401mL)に無水酢酸(268mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で40分間撹拌した。この反応液に、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸 メチルエステル(134g)のTHF(600mL)溶液を室温で滴下し、反応液を1時間撹拌した。反応液に氷水3.8Lを加え、析出した固体を濾取し、さらに水(2L)で洗浄した。得られた固体を50℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を111g得た。物性値は報告値(CAS#700834−18−0)と一致した。
4−ホルミルアミノ−3−メトキシ安息香酸 メチルエステル(111g)と炭酸セシウム(346g)およびヨウ化カリウム(8.78g)のDMF(497mL)混合物に、クロロアセトン(84.5mL)を室温で滴下し、その反応液を3時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム(173g)およびクロロアセトン(42.0mL)を追加し、その反応液を室温で2時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、50%ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を118g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.19(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.49(s,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.33(s,1H).
4−[ホルミル−(2−オキソプロピル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸 メチルエステル(118g)と酢酸アンモニウム(172g)の酢酸(255mL)溶液を140℃で1時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、50%ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を68.4g得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物22.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.94(s,3H),3.96(s,3H),6.98(brs,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.71−7.73(m,2H),7.79(brs,1H).
ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65% トルエン溶液、56mL)のTHF(60mL)溶液に、−5℃以下でピロリジン(18mL)のTHF(45mL)溶液を15分間で滴下した。反応液を室温で1時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド(2.10g)のTHF(15mL)懸濁液を室温で滴下し、その反応液を15分間撹拌した。3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸 メチルエステル(20g)のTHF(50mL)溶液に、前述の反応液を氷冷下で30分間かけて滴下した。その反応液を室温で2時間撹拌した後、反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物7.10gを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル−2−プロパノール系)で精製し、表題化合物2.65gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),3.97(s,3H),7.02(brs,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.55(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.84(brs,1H),10.00(s,1H).
3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド(5.0mL)、エタノールアミン(3.52g)及び酢酸(10.1mL)のTHF溶液(100mL)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.1g)を氷冷で加え、室温で4時間30分撹拌した。反応液に氷水を入れ、5N水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウムでpH7−8に調製後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=1:100−1:5)で精製し、表題化合物を6.91g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.80(t,J=4.8Hz,2H),3.69(t,J=4.8Hz,2H),3.78(s,2H),6.96−7.00(m,2H).
2−[(3,4,5−トリフルオロベンジル)アミノ]エタノール(6.91g)とシュウ酸ジエチル(20mL)の混合物を170℃で1時間加熱した。反応液を減圧下濃縮後残渣にエーテルを加え、析出した結晶を濾取後風乾し、表題化合物を7.38g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.61(t,J=4.8Hz,2H),4.49(t,J=4.8Hz,2H),4.63(s,2H),6.95−6.99(m,2H).
4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−2,3−ジオン(7.38g)のTHF溶液に−15℃で1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(31.4mL)を滴下し2時間撹拌した。反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液(2.85mL)、及び30%過酸化水素水(968μL)を20℃以下で滴下し、10℃で1時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム(888mg)を加え30分撹拌した。反応液に飽和食塩水及びクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル=1:1−0:100)で精製し、表題化合物を3.94g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.11−3.16(m,1H),3.47−3.54(m,1H),3.80−3.86(m,1H),4.28−4.35(m,1H),4.40(d,J=14.8Hz,1H),4.67(d,J=14.8Hz,1H),5.37(s,1H),6.90−6.94(m,2H).
2−ヒドロキシ−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン(3.94g)の塩化メチレン溶液に塩化チオニル(16.1mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈後、氷冷でトリフェニルホスフィン(5.2g)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール(64.6mL)、TEA(4.2mL)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(2.72g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を2N塩酸水及び酢酸エチルで希釈後、水層を分配した。有機層を2N塩酸水で洗浄後、全水層を合わせて、濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。アルカリ性水溶液をクロロホルムで抽出し有機層を分配後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル=1:1−0:100)で精製し表題化合物を1.92g得た。
ESI−MS;m/z444[M++H].
(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オンの合成
2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)アミノ]エタノールの合成
実施例1と同様にして、2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒド(1.0g)、エタノールアミン(573mg)及び酢酸(1.79mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.65g)から、表題化合物を891mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.80(t,J=5.2Hz,2H),3.69(t,J=5.2Hz,2H),3.88(s,2H),6.94−6.96(m,1H),7.07−7.09(m,1H).
実施例1と同様にして、2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)アミノ]エタノール(891mg)及びシュウ酸ジエチル(8.0mL)から、表題化合物を903mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.70(t,J=5.2Hz,2H),4.50(t,J=5.2Hz,2H),4.73(s,2H),6.97−7.04(m,1H),7.18−7.25(m,1H).
実施例1と同様にして、4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−2,3−ジオン(350mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(1.49mL)から、表題化合物を126mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.20−3.25(m,1H),3.53−3.59(m,1H),3.81−3.86(m,1H),4.26−4.33(m,1H),4.60(d,J=15.2Hz,1H),4.67(d,J=15.2Hz,1H),5.31(s,1H),6.96−7.01(m,1H),7.13−7.15(m,1H).
実施例1と同様にして、2−ヒドロキシ−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン(126mg)、塩化チオニル(516uL)、トリフェニルホスフィン(166mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(93.9mg)から、表題化合物を95.8mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.35(s,3H),3.64(t,J=4.8Hz,2H),3.86(s,3H),4.28(t,J=4.8Hz,2H),4.75(s,2H),6.89(s,1H),6.95(s,1H),6.97−7.02(m,1H),7.17−7.24(m,2H),7.38(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.41(d,J=1.2Hz,1H),7.88(s,1H).
ESI−MS;m/z444[M++H].
(Z)−(S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オンの合成
(S)−1−(3,4,5−トリフルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オールの合成
実施例1と同様にして、3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド(370mg)、(S)−1−アミノ−2−プロパノール(260mg)及び酢酸(0.662mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(981mg)から、表題化合物を410mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.17(d,J=6.4Hz,3H),2.45(dd,J=12.0,9.2Hz,1H),2.72(dd,J=12.0,2.8Hz,1H),3.75(d,J=13.2Hz,1H),3.80(d,J=13.2Hz,1H),3.82−3.85(m,1H),6.96−7.00(m,2H).
実施例1と同様にして、(S)−1−(3,4,5−トリフルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オール(410mg)及びシュウ酸ジエチル(2.0mL)から、表題化合物を439mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(d,J=6.4Hz,3H),3.35(dd,J=13.6,3.2Hz,1H),3.55(dd,J=13.6,9.6Hz,1H),4.55(d,J=15.2Hz,1H),4.67(d,J=15.2Hz,1H),4.73−4.78(m,1H),6.94−6.98(m,2H).
実施例1と同様にして、(S)−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−2,3−ジオン(400mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(1.70mL)から、表題化合物を308mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J=6.0Hz,3H),3.06(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.22(dd,J=12.0,12.0Hz,1H),4.36(d,J=14.8Hz,1H),4.46−4.52(m,1H),4.66(d,J=14.8Hz,1H),5.37(s,1H),6.90−6.94(m,2H).
実施例1と同様にして、(S)−2−ヒドロキシ−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン(308mg)、塩化チオニル(817uL)、トリフェニルホスフィン(353mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(218mg)から、表題化合物を339mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(d,J=6.4Hz,3H),2.34(s,3H),3.28(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.50(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),3.87(s,3H),4.36−4.40(m,1H),4.58(d,J=14.8Hz,1H),4.69(d,J=14.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.94−6.98(m,3H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,1H).
ESI−MS;m/z458[M++H].
(Z)−(R)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オンの合成
(R)−1−(3,4,5−トリフルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オールの合成
実施例1と同様にして、3,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド(1.0g)、(R)−1−アミノ−2−プロパノール(704mg)及び酢酸(1.79mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.65g)から、表題化合物を1.1g得た。このNMRはS体と一致した。
実施例1と同様にして、(R)−1−(3,4,5−トリフルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オール(1.1g)及びシュウ酸ジエチル(4.0mL)から、表題化合物を1.15g得た。このNMRはS体と一致した。
実施例1と同様にして、(R)−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−2,3−ジオン(400mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(1.70mL)から、表題化合物を323mg得た。このNMRはS体と一致した。
実施例1と同様にして、(R)−2−ヒドロキシ−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン(323mg)、塩化チオニル(853uL)、トリフェニルホスフィン(368mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(228mg)から、表題化合物を346mg得た。このNMRはS体と一致した。
(Z)−(S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オンの合成
(S)−1−(2,3,4−トリフルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オールの合成
実施例1と同様にして、2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒド(1.0g)、(S)−1−アミノ−2−プロパノール(704mg)及び酢酸(1.79mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.65g)から、表題化合物を968mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.16(d,J=6.0Hz,3H),2.47(dd,J=11.6,9.2Hz,1H),2.72(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),3.83−3.88(m,1H),3.89(s,2H),6.92−6.99(m,1H),7.06−7.10(m,1H).
実施例1と同様にして、(S)−1−(2,3,4−トリフルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オール(968mg)及びシュウ酸ジエチル(8.0mL)から、表題化合物を917mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(d,J=6.4Hz,3H),3.48(dd,J=13.6,3.2Hz,1H),3.62(dd,J=13.6,10.0Hz,1H),4.66(d,J=15.2Hz,1H),4.74−4.80(m,1H),4.75(d,J=15.2Hz,1H),7.00−7.03(m,1H),7.21−7.27(m,1H).
実施例1と同様にして、(S)−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−2,3−ジオン(350mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(1.49mL)から、表題化合物を196mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(d,J=7.2Hz,3H),3.13(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.26(dd,J=12.0,12.0Hz,1H),4.47−4.51(m,1H),4.58(d,J=15.6Hz,1H),4.64(d,J=15.6Hz,1H),5.33(s,1H),6.95−7.00(m,1H),7.12−7.15(m,1H).
実施例1と同様にして、(S)−2−ヒドロキシ−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン(196mg)、塩化チオニル(500uL)、トリフェニルホスフィン(243mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(139mg)から、表題化合物を197mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(d,J=6.4Hz,3H),2.31(s,3H),3.39(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.55(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.37−4.40(m,1H),4.68(d,J=15.2Hz,1H),4.77(d,J=15.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),6.94−7.03(m,1H),7.16−7.24(m,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.33(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H).
ESI−MS;m/z458[M++H].
(Z)−(R)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オンの合成
(R)−1−(2,3,4−トリフルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オールの合成
実施例1と同様にして、2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒド(1.0g)、(R)−1−アミノ−2−プロパノール(704mg)及び酢酸(1.79mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.65g)から、表題化合物を1.09g得た。このNMRはS体と一致した。
実施例1と同様にして、(R)−1−(2,3,4−トリフルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オール(1.09g)及びシュウ酸ジエチル(8.0mL)から、表題化合物を874mg得た。このNMRはS体と一致した。
実施例1と同様にして、(R)−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−2,3−ジオン(350mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(1.49mL)から、表題化合物を213mg得た。このNMRはS体と一致した。
実施例1と同様にして、(R)−2−ヒドロキシ−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン(213mg)、塩化チオニル(500uL)、トリフェニルホスフィン(264mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(151mg)から、表題化合物を187mg得た。このNMRはS体と一致した。
(Z)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
1−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−2−メチルプロパン−2−オールの合成
過塩素酸リチウム(14.8g)のエーテル溶液(27.8mL)に室温でイソブチレンオキサイド(1.0g)及び(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(2.25mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液にイソブチレンオキサイド(0.5mL)くわえ、終夜撹拌した。反応液に氷水とクロロホルムを加え有機層を分配後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−2−プロパノール=100:1−1:1)で精製し、表題化合物を2.13g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.13(s,3H),1.16(s,3H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),2.32(d,J=11.6Hz,1H),2.44(d,J=11.6Hz,1H),3.75(q,J=6.8Hz,1H),6.99−7.10(m,2H),7.23−7.30(m,2H).
実施例1と同様にして、1−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(2.13g)及びシュウ酸ジエチル(7.0mL)から、表題化合物を1.44g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(s,3H),1.44(s,3H),1.56(d,J=6.8Hz,3H),3.00(d,J=13.6Hz,1H),3.31(d,J=13.6Hz,1H),6.02(q,J=6.8Hz,1H),7.06−7.10(m,2H),7.30−7.36(m,2H).
実施例1と同様にして、4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6,6−ジメチルモルホリン−2,3−ジオン(1.20g)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(4.97mL)から、表題化合物を1.22g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.97(s,1.5H),1.08(s,1.5H),1.24(s,1.5H),1.31(s,1.5H),1.52(d,J=6.8Hz,1.5H),1.53(d,J=6.8Hz,1.5H),2.05(s,3H),2.79(d,J=12.8Hz,0.5H),2.87(d,J=12.8Hz,0.5H),3.08(d,J=12.8Hz,0.5H),3.13(d,J=12.8Hz,0.5H),3.77(brs,1H),5.26(d,J=4.0Hz,0.5H),5.29(d,J=4.0Hz,0.5H),5.93(q,J=6.8Hz,0.5H),5.99(q,J=6.8Hz,0.5H),7.03−7.07(m,2H),7.26−7.35(m,2H).
実施例1と同様にして、4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン(1.21g)、塩化チオニル(3.3mL)、トリフェニルホスフィン(1.42g)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(880mg)から、表題化合物を500mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.89(dd,J=12.8,9.2Hz,1H),3.18(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.31−4.36(m,1H),6.11(q,J=7.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.93(s,1H),7.03−7.08(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.29−7.35(m,3H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H).
ESI−MS;m/z450[M++H].
(Z)−(R)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(S)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロパン−2−オンの合成
(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(5.0g)、クロロアセトン(4.78mL)、炭酸セシウム(13.9g)およびDMF(50mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水及び酢酸エチルで希釈後有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=5:1−0:100)で精製し、表題化合物を5.1g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J=6.8Hz,3H),2.07(s,3H),3.37(s,2H),3.74(q,J=6.8Hz,1H),6.97−7.03(m,2H),7.24−7.29(m,2H).
ESI−MS;m/z196[M++H].
1−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロパン−2−オン(2.5g)のエタノール(25mL)溶液に氷冷で水素化ホウ素ナトリウム(2.39g)を添加後、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水と酢酸エチルで希釈後、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−2−プロパノール=100:1−0:100)で精製し、ジアステオマー混合物として表題化合物を1.18g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.09(d,J=6.4Hz,0.9H),1.10(d,J=6.0Hz,2.1H),1.35(d,J=7.2Hz,0.9H),1.36(d,J=6.4Hz,2.1H),2.22(dd,J=12.0,9.6Hz,0.3H),2.33(dd,J=12.0,9.2Hz,0.7H),2.52(dd,J=12.4,3.6Hz,0.7H),2.59(dd,J=11.6,2.8Hz,0.3H),3.61−3.66(m,0.3H),3.74−3.80(m,0.7H),6.99−7.03(m,2H),7.24−7.29(m,2H).
実施例1と同様にして、1−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロパン−2−オール(1.18g)及びシュウ酸ジエチル(4.06mL)から、ジアステオマー混合物として表題化合物を1.20g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(d,J=6.8Hz,1.8H),1.37(d,J=6.8Hz,1.2H),1.55(d,J=6.8Hz,1.2H),1.56(d,J=6.8Hz,1.8H),2.96(dd,J=12.0,9.6Hz,0.6H),3.04(dd,J=12.0,3.6Hz,0.4H),3.26(dd,J=12.0,3.6Hz,0.6H),3.38(dd,J=12.0,9.6Hz,0.4H),4.42−4.52(m,0.4H),4.64−4.74(m,0.6H),5.93−6.02(m,1H),7.09−7.12(m,2H),7.29−7.39(m,2H).
実施例1と同様にして、4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−メチルモルホリン−2,3−ジオン(500mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(2.19mL)から、ジアステレオマー混合物として表題化合物を382mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J=6.8Hz,1.5H),1.20(d,J=6.8Hz,1.5H),1.53(d,J=6.8Hz,3H),2.61(dd,J=12.4,10.8Hz,0.5H),2.74(dd,J=12.0,2.8Hz,0.5H),2.94(dd,J=12.4,2.8Hz,0.5H),3.12(dd,J=12.0,11.2Hz,0.5H),4.11−4.26(m,0.5H),4.37−4.42(m,0.5H),5.35(s,0.5H),5.37(s,0.5H),5.95(q,J=6.8Hz,0.5H),5.99(q,J=6.8Hz,0.5H),7.02−7.07(m,2H),7.25−7.32(m,2H).
実施例1と同様にして、4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−6−メチルモルホリン−3−オン(382mg)、塩化チオニル(330uL)、トリフェニルホスフィン(504mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(294mg)から、ジアステレオマー混合物の表題化合物を628mg得た。このジアステレオマー混合物の一部をダイセル製CHIRALCELTM OJ−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール=80:20)にて分取し、保持時間25分(>95%de)と保持時間29分(>95%de)の表題光学活性体を得た。
保持時間25分の表題光学活性体(実施例8)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(d,J=6.4Hz,3H),1.55(d,J=7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.97(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),3.33(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.09−4.12(m,1H),6.13(q,J=7.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.94(s,1H),7.03−7.09(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.32−7.36(m,3H),7.53(d,J=2.8Hz,1H),7.74(s,1H).
ESI−MS;m/z436[M++H].
保持時間29分の表題光学活性体(実施例9)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.89(dd,J=12.8,9.2Hz,1H),3.18(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.31−4.36(m,1H),6.11(q,J=7.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.93(s,1H),7.03−7.08(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.29−7.35(m,3H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H).
ESI−MS;m/z436[M++H].
(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン及び(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(R)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オンの合成
2−[1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチルアミノ]エタノールの合成
3,4,5−トリフルオロアセトフェノン(2.0g)、エタノールアミン(2.0g)及びトルエン(20mL)の混合物をDean−Starkの装置で2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をエタノール(30mL)で希釈し、氷冷で水素化ホウ素ナトリウム(1.0g)を添加した。室温で3時間攪拌後、2N水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムで希釈後、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=50:1−5:1)で精製し、表題化合物を860mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(d,J=6.8Hz,3H),2.56−2.68(m,1H),2.68−2.73(m,1H),3.62−3.80(m,3H),6.92−7.00(m,2H).
実施例1と同様にして、2−[1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチルアミノ]エタノール(860mg)及びシュウ酸ジエチル(5.0mL)から、表題化合物を340mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(d,J=6.4Hz,3H),3.15−3.21(m,1H),3.52−3.59(m,1H),4.31−4.37(m,1H),4.41−4.46(m,1H),5.90(q,J=6.4Hz,1H),6.97−7.01(m,2H).
実施例1と同様にして、4−[1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−2,3−ジオン(340mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(1.45mL)から、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を273mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(d,J=7.2Hz,3H),2.78−2.83(m,0.5H),2.95−3.03(m,0.5H),3.10−3.15(m,0.5H),3.43−3.50(m,0.5H),3.78−3.84(m,0.5H),4.12−4.18(m,0.5H),4.22−4.28(m,0.5H),4.24(brs,1H),5.34(s,0.5H),5.36(s,0.5H),5.88−5.98(m,1H),6.92−6.99(m,1H).
実施例1と同様にして、2−ヒドロキシ−4−[1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン(273mg)、塩化チオニル(1.12mL)、トリフェニルホスフィン(360mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(204mg)から、ラセミ体の表題化合物を145mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(d,J=6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.08−3.13(m,1H),3.48−3.55(m,1H),3.85(s,3H),4.08−4.14(m,1H),4.23−4.27(m,1H),6.06(q,J=6.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.92(s,1H),6.96−7.02(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),7.71(s,1H).
ESI−MS;m/z458[M++H].
このラセミ体の一部をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール=80:20)にて分取し、保持時間21分(>99%ee:実施例11)と保持時間24分(95%ee:実施例10)の表題光学活性体を得た。これら光学活性体のNMRはラセミ体と一致した。
(Z)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
1−[[(S)−クロマン−4−イル]アミノ]−2−メチルプロパン−2−オールの合成
実施例7と同様にして過塩素酸リチウム(29.6g)、エーテル(55.6mL)、文献記載の方法(例えばT.Mukaiyamaら、「A European Journal of Chemistry」、2003年、9巻、p.4485−4509を参照)で得た(S)−4−アミノクロマン(4.13g)及びイソブチレンオキサイド(3.46mL)から表題化合物を5.62g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(s,6H),1.93−1.98(m,1H),2.04−2.09(m,1H),2.69(s,2H),3.80−3.85(m,1H),4.19−4.32(m,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.91(t,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H).
実施例7と同様にして、1−[[(S)−クロマン−4−イル]アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(5.62g)及びシュウ酸ジエチル(20mL)から、表題化合物を1.53g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(s,3H),1.48(s,3H),2.10−2.17(m,1H),2.23−2.27(m,1H),3.23(s,2H),4.18−4.30(m,2H),5.96(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.95(t,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.23(t,J=8.4Hz,1H).
実施例7と同様にして、4−[(S)−クロマン−4−イル]−6,6−ジメチルモルホリン−2,3−ジオン(1.50g)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(6.0mL)から、表題化合物を1.11g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(s,3H),1.31(s,1.5H),1.32(s,1.5H),2.10−2.25(m,2H),2.99(d,J=13.2Hz,0.5H),3.05(d,J=13.2Hz,1H),3.12(d,J=13.2Hz,0.5H),4.17−4.25(m,1H),4.26−4.35(m,1H),5.36(s,0.5H),5.37(s,0.5H),5.89−5.99(m,1H),6.84−6.87(m,1H),6.90−6.94(m,1H),7.01−7.04(m,0.5H),7.08−7.11(m,0.5H),7.16−7.21(m,1H).
4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−ヒドロキシ−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン(196mg)のアセトニトリル溶液(10mL)にトリフェニルホスホニウムブロマイド(292mg)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール(15mL)、TEA(221uL)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(138mg)を加え、2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル=1:1−0:100)で精製し、更にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル=1:1−0:100)で精製し表題化合物を167mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(s,3H),1.44(s,3H),2.14−2.22(m,2H),2.33(s,3H),3.12(d,J=12.8Hz,1H),3.19(d,J=12.8Hz,1H),3.87(s,3H),4.22−4.34(m,2H),6.13(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),6.86−6.95(m,4H),7.10(d,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.57(d,J=1.6Hz,1H),7.80(s,1H).
ESI−MS;m/z460[M++H].
(Z)−(S)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(R)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例7と同様にして過塩素酸リチウム(3.56g)、エーテル(6.7mL)、(S)−4−アミノクロマン(1.0g)及びプロピレンオキサイド(609uL)を出発原料としてジアステレオマーの混合物として表題化合物を70.3mg得た。この混合物をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール100%)にて分取し、保持時間18分(>99%de)と保持時間20分(95%de)の表題光学活性体を得た。
保持時間18分の表題光学活性体(実施例13)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(d,J=6.0Hz,3H),2.28−2.10(m,2H),2.33(s,3H),3.09(dd,J=13.2,3.2Hz,1H),3.17(dd,J=13.2,8.8Hz,1H),3.87(s,3H),4.20−4.40(m,3H),6.07(dd,J=9.2,6.8Hz,1H),6.86−6.95(m,4H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.81(s,1H).
ESI−MS;m/z446[M++H].
保持時間20分の表題光学活性体(実施例14)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(d,J=6.4Hz,3H),2.10−2.21(m,2H),2.36(s,3H),3.09(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.33(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),3.87(s,3H),4.21−4.38(m,3H),6.14(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),6.86−6.96(m,4H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.18−7.26(m,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.89(s,1H).
ESI−MS;m/z446[M++H].
(Z)−(S)−4−(6−クロロピリジン−2−イルメチル)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
(S)−1−[(6−クロロピリジン−2−イルメチル)アミノ]プロパン−2−オールの合成
実施例1と同様にして、2−クロロ−6−ホルミルピリジン(500mg)、(S)−1−アミノ−2−プロパノール(318mg)及び酢酸(0.808mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.12g)から、表題化合物を394mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.16(d,J=6.0Hz,3H),2.49(dd,J=12.0,9.2Hz,1H),2.78(dd,J=12.0,2.8Hz,1H),3.83−3.87(m,1H),3.93(s,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H).
実施例1と同様にして、(S)−1−[(6−クロロピリジン−2−イルメチル)アミノ]プロパン−2−オール(394mg)及びシュウ酸ジエチル(3.0mL)から、表題化合物を411mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(d,J=6.8Hz,3H),3.71(dd,J=13.6,3.2Hz,1H),3.79(dd,J=13.6,9.6Hz,1H),4.69(d,J=15.2Hz,1H),4.77(d,J=15.2Hz,1H),4.84−4.90(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H).
実施例1と同様にして、(S)−4−(6−クロロピリジン−2−イルメチル)−6−メチルモルホリン−2,3−ジオン(411mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(1.64mL)から、表題化合物を237mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J=6.0Hz,3H),3.30(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.39(dd,J=12.0,10.8Hz,1H),4.48−4.52(m,1H),4.49(d,J=15.2Hz,1H),4.81(d,J=15.2Hz,1H),5.35(s,1H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H).
実施例1と同様にして、(S)−4−(6−クロロピリジン−2−イルメチル)−2−ヒドロキシ−6−メチルモルホリン−3−オン(237mg)、塩化チオニル(1.01mL)、トリフェニルホスフィン(315mg)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(21.6mg)から、表題化合物を27.9mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(d,J=6.4Hz,3H),2.34(s,3H),3.57(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,10.0Hz,1H),3.86(s,3H),4.43−4.46(m,1H),4.76(s,2H),6.85(s,1H),6.95(s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.84(s,1H).
(Z)−(6S,9aR)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オンおよび(Z)−(6R,9aS)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン合成
1−(4−フルオロフェニル)ヘプタ−5,6−ジエニル−1−アミンの合成
Journal of The American Chemical Society、2003年125巻11956頁記載の方法に準じて、(4−フルオロベンジル)−(4−フルオロベンジリデン)アミン(3g)と6−ヨードヘキサ−1,2−ジエン(2.97g)から表題化合物2.65gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25−1.37(m,1H),1.39−1.50(m,1H),1.63−1.75(m,2H),1.95−2.04(m,2H),3.88(d,J=6.8Hz,1H),4.63(dt,J=6.8,2.8Hz,2H),5.04(quintet,J=6.8Hz,1H),6.99(t,J=8.8Hz,2H),7.26(dd,J=8.8,5.6Hz,2H).
アリルパラジウムクロリドダイマー(472mg)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロンセン(1.43g)のTHF(200mL)溶液に酢酸(0.74mL)を加え、反応液を室温で10分攪拌した。その反応液に、1−(4−フルオロフェニル)ヘプタ−5,6−ジエニル−1−アミン(2.65g)のTHF(50mL)溶液を加え、その反応液を70℃で1時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジエチルエーテルと1規定塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した後、pH11以下になるまで5規定水酸化ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水層にクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物2.4gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24−1.60(m,3H),1.67−1.77(m,2H),1.88−1.95(m,1H),3.24−3.30(m,1H),3.67(dd,J=11.2,2.8Hz,1H),5.01(brd,J=10.4Hz,1H),5.17(brd,J=16.8Hz,1H),5.88(ddd,J=16.8,10.4,6.4Hz,1H),6.98(t,J=8.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.8,5.6Hz,2H).
ESI−MS;m/z 206[M++H].
(2R*,6S*)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ビニルピペリジン(520mg)とDIEA(0.66mL)の塩化メチレン(10mL)溶液に、エチルシュウ酸クロリド(0.5mL)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液にクロロホルムと1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製することにより、表題化合物426mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 306[M++H].
[(2R*,6S*)−2−(4−フルオロフェニル)−6−ビニルピペリジン−1−イル]オキソ酢酸 エチルエステル(220mg)のメタノール(5mL)溶液を−78℃に冷却し、オゾンガスを20分間バブリングした。その反応液に、攪拌下−78℃で水素化ホウ素ナトリウム(164mg)を加え、その温度で反応液を30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモン水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物26mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35−1.50(m,2H),1.57−1.67(m,2H),2.05−2.26(m,2H),3.57(brs,1H),3.80(dd,J=11.6,3.6Hz,1H),3.88−3.98(m,1H),4.11(t,J=11.6Hz,1H),5.22(t,J=4.0Hz,1H),5.28(s,1H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),7.19(dd,J=8.8,5.6Hz,2H).
ESI−MS;m/z 220[M++H].
(6R*,9aS*)−6−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン(26mg)とトリフェニルホスホニウム ブロミド(40mg)のアセトニトリル(3mL)溶液を1時間30分加熱還流した。反応液を室温に放冷した後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物57mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 510[M+].
[(6R*,9aS*)−6−(4−フルオロフェニル)−4−オキソオクタヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イル]トリフェニルホスホニウム ブロミド(57mg)と3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(21mg)のエタノール(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.03mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物27mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40−1.58(m,2H),1.65−1.76(m,2H),2.18−2.25(m,2H),2.31(s,3H),3.85(s,3H),4.07(q,J=10.8Hz,1H),4.07−4.15(m,1H),4.34(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),5.38(t,J=4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(brs,1H),7.02(t,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,3.6Hz,2H),7.37(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 448[M+H].
上記で得られたラセミ体(Z)−(6S*,9aR*)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン(27mg)をダイセル製CHIRALCELTM OJ−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間24分の表題光学活性体(6.7mg;>99%ee)および保持時間31分の表題光学活性体(4.9mg;>99%ee)を得た。
保持時間24分の表題光学活性体(実施例16)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40−1.58(m,2H),1.65−1.76(m,2H),2.18−2.25(m,2H),2.31(s,3H),3.85(s,3H),4.07(q,J=10.8Hz,1H),4.07−4.15(m,1H),4.34(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),5.38(t,J=4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(brs,1H),7.02(t,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,3.6Hz,2H),7.37(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 448[M++H].
保持時間31分の表題光学活性体(実施例17)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40−1.58(m,2H),1.65−1.76(m,2H),2.18−2.25(m,2H),2.31(s,3H),3.85(s,3H),4.07(q,J=10.8Hz,1H),4.07−4.15(m,1H),4.34(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),5.38(t,J=4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(brs,1H),7.02(t,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,3.6Hz,2H),7.37(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 448[M++H].
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(S)−4−[(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
(S)−1−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチルアミノ]プロパン−2−オールの合成
実施例7と同様にして、過塩素酸リチウム(340mg)、エーテル(0.64mL)、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチルアミン(100mg:CAS#132219−51−3)、(S)−プロピレンオキサイド(61uL)から、表題化合物を44.9mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.11(d,J=6.4Hz,1.5H),1.12(d,J=6.4Hz,1.5H),1.39(d,J=6.8Hz,1.5H),1.40(d,J=6.8Hz,1.5H),2.21(dd,J=12.0,9.2Hz,0.5H),2.38(dd,J=12.0,8.8Hz,0.5H),2.49(dd,J=12.0,2.4Hz,0.5H),2.63(dd,J=12.0,2.8Hz,0.5H),3.68−3.87(m,2H),7.31(d,J=8.0Hz,0.5H),7.32(d,J=8.0Hz,0.5H),7.67(dd,J=8.0,2.0Hz,0.5H),7.68(dd,J=8.0,2.0Hz,0.5H),8.30(d,J=2.0Hz,0.5H),8.31(d,J=2.0Hz,0.5H).
実施例7と同様にして、(S)−1−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチルアミノ]プロパン−2−オール(44.8mg)及びシュウ酸ジエチル(1.0mL)から、粗製の表題化合物を37.4mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(d,J=6.0Hz,1.5H),1.41(d,J=6.0Hz,1.5H),1.62(d,J=7.2Hz,1.5H),1.65(d,J=7.2Hz,1.5H),3.03−3.11(m,1H),3.34(dd,J=14.0,3.2Hz,0.5H),3.47(dd,J=13.6,10.4Hz,0.5H),4.52−4.55(m,0.5H),4.71−4.76(m,0.5H),5.94−5.99(m,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,2.4Hz,0.5H),7.68(dd,J=8.4,2.4Hz,0.5H),8.37(d,J=2.4Hz,0.5H),8.39(d,J=2.4Hz,0.5H).
実施例7と同様にして、(S)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−6−メチルモルホリン−2,3−ジオン(37.4mg)及び1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(153uL)から、表題化合物を3.9mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22(d,J=7.2Hz,1.5H),1.23(d,J=7.2Hz,1.5H),1.57(d,J=8.4Hz,3H),2.68(dd,J=12.0,10.8Hz,0.5H),2.75(dd,J=12.0,2.8Hz,0.5H),3.02(dd,J=12.0,2.8Hz,0.5H),3.18(dd,J=12.0,10.8Hz,0.5H),4.26−4.30(m,0.5H),4.43−4.47(m,0.5H),5.34(s,0.5H),5.36(s,0.5H),5.96(q,J=7.2Hz,0.5H),5.99(q,J=7.2Hz,0.5H),7.33(d,J=8.4Hz,0.5H),7.34(d,J=8.4Hz,0.5H),7.59(dd,J=8.4,2.4Hz,0.5H),7.63(dd,J=8.4,2.4Hz,0.5H),8.34(d,J=2.4Hz,0.5H),8.35(d,J=2.4Hz,0.5H).
実施例16及び17と同様にして、(S)−4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−6−メチルモルホリン−3−オン(3.9mg)、トリフェニルホスホニウム ブロミド(5.81mg)、及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(3.43mg)から、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。このジアステレオマー混合物をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール 100%)にて分取し、保持時間19分の表題光学活性体(1.25mg;>80%de)および保持時間25分の表題光学活性体(0.85mg;>84%de)を得た。
保持時間19分の表題光学活性体(実施例19)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),2.36(s,3H),2.96(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),3.26(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),4.31−4.40(m,1H),6.13(q,J=6.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.96(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.64(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.93(s,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H).
ESI−MS;m/z 453[M++H].
保持時間25分の表題光学活性体(実施例18)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.0Hz,3H),1.61(d,J=7.2Hz,3H),2.39(s,3H),2.99(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),3.41(dd,J=12.8,10.4Hz,1H),3.87(s,3H),4.10−4.20(m,1H),6.15(q,J=7.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.97(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.67(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.99(s,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H).
ESI−MS;m/z 453[M++H].
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(S)−4−[(R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1−(5−クロロピリジン−2−イル)エタノールの合成
2−ブロモ−5−クロロピリジン(1g)を含むアセトニトリル(30mL)溶液にヨウ化銅(148mg)、1−エトキシビニルトリ−n−ブチルチン(2.97mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(183mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、5規定塩酸10mLを加え、30分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルを加え、有機層を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン(30mL)、メタノール(10mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(492mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:ジエチルエーテル)で精製し、表題化合物503mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=6.8Hz,3H),4.90(q,J=6.8Hz,1H),7.28(dd,J=0.8,0.8Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),8.50(dd,J=2.8,0.8Hz,1H).
1−(5−クロロピリジン−2−イル)エタノール(503mg)を含むトルエン(8mL)溶液に、窒素雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド(1.0mL)を加え、反応液を氷冷し、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(0.69mL)を滴下した。3時間撹拌後、室温に戻し、終夜撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後に、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:ジエチルエーテル)で精製し、表題化合物337mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(d,J=6.8Hz,3H),4.66(q,J=6.8Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),8.54(d,J=2.8Hz,1H).
2−(1−アジドエチル)−5−クロルピリジン(333mg)をテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水(3mL)、トリフェニルホスフィン(702mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。室温に戻し、反応液にジクロロメタンと5規定塩酸を加え、水層を分配した。水層を5規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(pH14)にした後、ジクロロメタンを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、表題化合物260mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.4Hz,3H),4.18(q,J=6.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.50(d,J=2.4Hz,1H).
実施例18および実施例19と同様にして、1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチルアミン(200mg)を出発原料として、表題化合物をジアステレオマーの混合物として115mg得た。このジアステレオマー混合物の一部をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール 100%)にて分取し、保持時間17分の表題光学活性体(12.3mg;>99%de)および保持時間20分の表題光学活性体(21.4mg;94%de)を得た。
保持時間17分の表題光学活性体(実施例20)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(d,J=6.4Hz,3H),1.61(d,J=7.2Hz,3H),2.31(s,3H),3.19(dd,J=13.2,9.6Hz,1H),3.52(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),4.33−4.42(m,1H),6.04(q,J=7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.77(s,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H).
ESI−MS;m/z 453[M++H].
保持時間20分の表題光学活性体(実施例21)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.60(d,J=7.2Hz,3H),2.55(s,3H),3.48(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),3.60(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),4.20−4.27(m,1H),5.97(q,J=7.2Hz,1H),6.81(s,1H),7.02(s,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.60(d,J=1.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H).
ESI−MS;m/z 453[M++H].
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
2,6−ジフルオロニコチン酸の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(11.7mL)を含むテトラヒドロフラン(310mL)溶液に、氷冷下、ノルマルブチルリチウムTHF溶液(2.62M,29.1mL)を滴下した。反応液を氷冷下、1時間撹拌した後、反応液を−78℃に冷却し、2,6−ジフルオロピリジン(8g)を含むテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下した。反応液を−78℃で3時間撹拌した後、窒素気流下、砕いたドライアイスを過剰量加え、−78℃で20分、更に室温で3時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層を濃塩酸でpH1にし、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を10.4g得た。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):7.08(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),8.58(dd,J=17.2,8.4Hz,1H).
2,6−ジフルオロニコチン酸(6g)とジイソプロピルエチルアミン(10mL)を含む、DMF(100mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14.7g)、WSC(28.9g)、HOBt(20.4g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製する事により、表題化合物を7.01g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.37(s,3H),3.58(brs,3H),6.90(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),8.02(dd,J=16.0,8.0Hz,1H).
2,6−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ニコチンアミド(7.01g)を含むテトラヒドロフラン(180mL)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミドTHF溶液(0.96M,88.1mL)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。氷冷化、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を4.74g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05(s,3H),6.93−6.97(m,1H),8.46−8.52(m,1H).
1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エタノン(4.18g)を含む含水THF(50%,200mL)溶液に、ヒドロキシルアミン硫酸塩(13.1g)と酢酸ナトリウム(10.9g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を2.44g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05(s,3H),6.93−6.97(m,1H),8.46−8.52(m,1H).
1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エタノンオキシム(2.44g)を含むトリフルオロ酢酸(100mL)溶液に、亜鉛(9.29g)を3回に分けて加え、室温で2時間撹拌した。反応液を5規定水酸化ナトリウムで塩基性(pH14)にし、セライトでろ過し、セライトをクロロホルムで洗浄した。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、表題化合物を1.61g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.8Hz,1H),4.39(q,J=6.8Hz,1H),6.82(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),8.02(dd,J=17.2,8.0Hz,1H).
実施例18および実施例19と同様にして、1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチルアミン(330mg)を出発原料として、表題化合物のジアステレオマー混合物(170mg)を得た。得られたジアステレオマー混合物(10mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 7:3)にて分取し、保持時間33分の表題光学活性体(4.7mg)および保持時間39分の表題光学活性体(3.8mg)を得た。
表題化合物のジアステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 455[M++H].
保持時間33分の表題光学活性体(実施例22)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(d,J=6.4Hz,3H),1.67(d,J=7.2Hz,3H),2.31(s,3H),3.23(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),3.42(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.84(s,3H),4.37(m,1H),5.74(q,J=7.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.87(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),6.93(dd,J=1.2,1.2Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.77(s,1H),8.00(m,1H).
保持時間39分の表題光学活性体(実施例23)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.65(d,J=7.2Hz,3H),2.32(s,3H),3.32(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.50(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.29(m,1H),5.80(q,J=7.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.87(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),6.93(dd,J=1.2,1.2Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.99(m,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1−(2,6−ジフルオピリジン−3−イル)エタノールの合成
窒素雰囲気下、n−ブチルリチウムヘキサン溶液(2.62M,368mL)とテトラヒドロフラン(800mL)の混合溶液に−60℃以下でジイソプロピルアミン(134mL)を滴下した。30分攪拌後、2,6−ジフルオロピリジン(100g)を含むテトラヒドロフラン溶液(100mL)を−60℃以下で滴下した。1時間撹拌した後、アセトアルデヒド(97.6mL)を滴下した。その後、2規定塩酸水(1000ml)を反応液に滴下後、酢酸エチル(1000mL)とトルエン(1000mL)を加え、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を129g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51(d,J=5.6Hz,3H),2.00(s,1H),5.13−5.16(m,1H),6.84(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),8.05(dd,J=16.0,8.0Hz,1H).
臭化チオニル(337g)のトルエン(1500mL)溶液に氷冷で1−(2,6−ジフルオピリジン−3−イル)エタノール(216g)のトルエン(300mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷水とトルエンを加え、有機層を分配した。有機層を水(1000mL)で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッドでろ過し、(S)−1−アミノ−2−プロパノール(157g)、炭酸セシウム(1.28kg)及びDMF(2500mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過後、母液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(1000mL)で希釈後、(+)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(152g)のエタノール(500mL)溶液を加え室温で1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、エタノールで洗浄した。その結晶を80℃で2時間乾燥し、エタノール(2000mL)−ヘプタン(1000mL)混合溶媒に懸濁後80℃で加熱攪拌した。一時間後、室温にして、結晶を濾過し、結晶をエタノールで洗浄し、80℃で終夜乾燥することで、表題化合物を155g得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.02(d,J=6.0Hz,6H),1.37(d,J=6.8Hz,6H),2.36(s,6H),2.37−2.51(m,4H),3.67−3.71(m,2H),4.14−4.16(m,2H),5.65(s,2H),7.21(dd,J=8.0,2.0Hz,2H),7.31(d,J=8.4,Hz,4H),7.82(d,J=8.4,Hz,4H),8.27(dd,J=17.6,8.0Hz,2H).
(S)−1−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチルアミノ]プロパン−2−オール(+)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩(199g)を5規定水酸化ナトリウム水(450mL)、水(1000mL)及び50%トルエン−THF(2000mL)で溶解し、有機層を分配した。水層を50%トルエン−THF(800mL)で3回洗浄した。有機層を合わせて、減圧下濃縮後、残渣にシュウ酸ジエチル(200mL)を加え140−150℃で加熱攪拌した。3時間後、反応液をトルエン(500mL)で希釈後、攪拌下で氷冷にした。析出した結晶を濾取後、トルエン及びジエチルエーテルで洗浄後風乾して、表題化合物を103g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(d,J=6.8Hz,3H),1.70(d,J=6.8Hz,3H),3.36(dd,J=13.2,8.8Hz,1H),3.52(dd,J=13.2,2.1Hz,1H),4.72−4.78(m,1H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),6.88(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),8.01(dd,J=16.8,8.0Hz,1H).
(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−6−メチルモルホリン−2,3−ジオン(4.5g)のTHF溶液に−50℃以下で1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(20mL)を滴下し2時間撹拌した。反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液(1.66mL)、及び30%過酸化水素水(6.78mL)を−10℃以下で滴下し、1時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム(520mg)を加え30分撹拌した。反応液に飽和食塩水及び50%トルエン−THFを加え、有機層を分配した。水層を50%トルエン−THFで洗浄した。有機層を合わせて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル=1:1−0:100)で精製し、表題化合物を4.52g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(d,J=6.8Hz,2.58H),1.30(d,J=6.8Hz,0.42H),1.60(d,J=6.8Hz,2.58H),1.62(d,J=6.8Hz,0.42H),2.90(dd,J=12.8,8.8Hz,0.86H),3.09(dd,J=12.8,8.8Hz,0.14H),3.11(dd,J=12.8,2.1Hz,0.86H),3.31(dd,J=12.8,2.1Hz,0.14H),4.39−4.49(m,1H),5.14(s,0.14H),5.30(s,0.86H),5.50(q,J=6.8Hz,0.14H),5.71(q,J=6.8Hz,0.86H),6.87(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.96(dd,J=16.8,8.0Hz,1H).
(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−6−メチルモルホリン−3−オン(4.3g)のアセトニトリル溶液にトリフェニルホスホニウムブロマイド(6.52g)を加え、1時間加熱還流した。反応液にトリエチルアミン(5.28mL)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(3.42g)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を2N塩酸水及び酢酸エチルで希釈後、水層を分配した。有機層を2N塩酸水で洗浄後、全水層を合わせて、濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。アルカリ性水溶液を酢酸エチルで抽出し有機層を分配後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲル用いたカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル=1:1−0:100)で精製し表題化合物を4.06g得た。物性値は実施例22と一致した。
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチルアミン
既知化合物(Journal of Organic Chemistry2005年70巻3039−3045頁記載)である2,3−ジフルオロイソニコチン酸(2.49g)から、実施例22および実施例23と同様の方法により、表題化合物1.13gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(d,J=6.8Hz,3H),4.50(q,J=6.8Hz,1H),7.33(dd,J=4.8,4.8Hz,1H),7.94(d,J=4.8Hz,1H).
実施例18および実施例19と同様にして、1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチルアミン(500mg)を出発原料として、表題化合物のジアステレオマー混合物500mgを得た。得られたジアステレオマー混合物(10mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 7:3)にて分取し、保持時間39分の表題光学活性体(2.6mg)および保持時間43分の表題光学活性体(3.0mg)を得た。
表題化合物のジアステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 455[M++H].
保持時間39分の表題光学活性体(実施例24)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(d,J=6.8Hz,3H),1.67(d,J=7.2Hz,3H),2.31(s,3H),3.24(dd,J=13.2,9.6Hz,1H),3.43(dd,J=13.2,2.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.39(m,1H),5.93(q,J=7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.94(dd,J=0.8,0.8Hz,1H),7.19−7.27(m,2H),7.32(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.99(dd,J=5.2,0.8Hz,1H).
保持時間43分の表題光学活性体(実施例25)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.66(d,J=7.2Hz,3H),2.32(s,3H),3.29(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.54(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.34(m,1H),5.97(q,J=7.2Hz,1H),6.84(s,1H),6.94(s,1H),7.18−7.23(m,2H),7.33(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.80(d,J=1.2Hz,1H),7.99(dd,J=5.2,0.8Hz,1H).
(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1,2,3−トリフルオロ−5−[(E)−プロペニル]ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、1−ブロモ−3,4,5−トリフルオロベンゼン(8.5g)、trans−1−プロペン−1−イルボロン酸(4.1g)の、ジオキサン(95ml)と水(5ml)との溶液へ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(4.66g)とフッ化セシウム(21.4g)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、ヘキサンと水を加え、不溶物を濾去した。分液後、有機層を水で洗浄し、不溶物を再度濾去した。分液後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)に付し、表題化合物5.83gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.88(d,J=6.0Hz,3H),6.18(qd,J=6.0,16.0Hz,1H),6.24(d,J=16.0Hz,1H),6.85−6.96(m,2H).
氷冷した、AD−Mix−α(47.5g)とメタンスルホナミド(3.22g)の、ターシャリーブタノール(170ml)と水(170ml)混合溶液へ、1,2,3−トリフルオロ−5−[(E)−プロペニル]−ベンゼン(5.83g)を加え、5℃で終夜撹拌した。次いで、反応液に亜硫酸ナトリウム(51g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を2規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水酸化ナトリウム層を塩化メチレンで再抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1−1:1)に付し、表題化合物5.54gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(d,J=6.4Hz,3H),2.20(brs,1H),2.79(brs,1H),3.78(qd,J=6.4,6.4Hz,1H),4.34(d,J=6.4Hz,1H),6.96−7.05(m,2H).
窒素雰囲気下、(1S,2S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(5.54g)の炭酸ジメチル(15ml)溶液へ、水酸化ナトリウムペレット(110mg)を加え、70℃で45分間撹拌した。次いで、外温を100℃に上げ、炭酸ジメチルを、窒素を吹付けで除去した。さらに、残渣へ炭酸ジメチル(5ml)を加えた後、炭酸ジメチルを、窒素吹き付けで除去した。残渣へTHFを加え、不溶物をセライト濾去した後、溶媒を減圧下に留去して、カーボネート体6.13gを得た。
窒素雰囲気下、カーボネート体のDMF(20ml)溶液へ、水(0.5ml)、アジ化ナトリウム(1.92gを加え)、110℃で終夜撹拌した。室温に戻した反応液へ、ジエチルエーテルを加え、水(3回)、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1−9:1)に付し、表題化合物5.16gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.14(d,J=6.4Hz,3H),1.79(brs,1H),3.97(qd,J=6.4,4.8Hz,1H),4.42(d,J=4.8Hz,1H),6.96−7.05(m,2H).
窒素雰囲気下、(1R,2S)−1−アジド−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン−2−オール(5.16g)のTHF(75ml)溶液へ、トリフェニルホスフィン(5.85g)を加えて室温で10分間撹拌後、水(5ml)を加え60℃で3.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、ジターシャリーブチルジカーボネート(5.35g)を加え、室温で45分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=9:1)で精製し、表題化合物を5.88g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.07(d,J=6.4Hz,3H),1.41(s,9H),4.10(brs,1H),4.47(brs,1H),5.44(brs,1H),6.92−7.01(m,2H).
窒素雰囲気下、氷冷下に[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(5.88g)、4−ニトロ安息香酸(4.84g)、トリフェニルホスフィン(7.59g)のTHF(100ml)溶液へ、ジ−iso−プロピルアゾジカルボキシレート(6ml)を滴下した後、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=97:3)で精製した後、得られた粉末をトルエン−ヘキサンでトリチュレーションして、表題化合物6.69gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(s,9H),1.38(d,J=6.4Hz,3H),4.85(brs,1H),5.16(d,J=9.2Hz,1H),5.41(qd,J=6.4,6.0Hz,1H),6.92−7.01(m,2H),8.16(d,J=8.8Hz,2H),8.29(d,J=8.8Hz,2H).
4−ニトロ−安息香酸(1R,2R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル エステル(7.03g)のメタノール(90ml)−THF(10ml)混合溶液へ、炭酸カリウム粉末(6.43g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水(2回)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣へジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去した。濾液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=6:1)で精製して、表題化合物4.49gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J=6.4Hz,3H),1.44(s,9H),4.01(brs,1H),4.48(brs,1H),5.35(brs,1H),6.90−7.00(m,2H).
窒素雰囲気下、[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)プロピル]カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(610mg)とイミダゾール(817mg)のDMF(3ml)溶液へ、塩化ターシャリーブチルジフェニルシラン(2.0ml)を4回に分けて加え、室温下に3時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加え、水、1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエーテル=49:1〜19:1)で精製し、表題化合物684mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.95(s,9H)1.13(d,J=6.4Hz,3H),1.47(s,9H),4.02(brs,1H),4.46(brs,1H),5.34(brs,1H),6.69−6.80(m,2H),7.28−7.46(m,8H),7.55(d,J=8.4Hz,2H).
[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(370mg)の塩化メチレン(2ml)溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、室温で11時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下に留去して、表題化合物275mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.93(d,J=6.4Hz,3H),1.02(s,9H),3.81(d,J=4.8Hz,1H),3.91(dq,J=4.8,6.0Hz,1H),6.88−6.97(m,2H),7.32−7.46(m,6H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H).
過塩素酸リチウム(750mg)のジエチルエーテル(1ml)懸濁液へ、(S)−(−)−プロピレンオキシド(0.1ml)、(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピルアミン(212mg)のジエチルエーテル(1ml)溶液を加え、窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応液に塩化メチレンと氷水を加え、撹拌した後、分液した。水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン=9:1〜4:1)で精製し、表題化合物172mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.83(d,J=6.0Hz,3H),1.06(s,9H),1.08(m,3H),2.20−2.50(m,3H),3.47(brs,1H),3.59(brs,1H),3.86(brs,1H),6.78−6.95(m,2H),7.36−7.48(m,6H),7.67(d,J=6.8Hz,4H).
窒素雰囲気下、氷冷下に(S)−1−[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピルアミノ]プロパン−2−オール(171mg)、TEA(0.17ml)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(8mg)の塩化メチレン(2ml)溶液へ、塩化オキザリル(45ul)を滴下し、同温で2時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:1)で精製し、表題化合物96mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.02(s,9H),1.19(d,J=6.0Hz,3H),1.28(d,J=6.4Hz,3H),3.20(dd,J=5.6,13.2Hz,1H),3.68(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),4.42(dq,J=5.6,6.0Hz,1H),4.62(ddq,J=2.4,5.6,6.4Hz,1H),5.51(d,J=5.6Hz,1H),6.82−6.94(m,2H),7.40−7.54(m,6H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H).
窒素雰囲気下、−20℃下に、(S)−4−[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6−メチルモルホリン−2,3−ジオン(95mg)のTHF(3ml)溶液へ、1.06モル 水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウムのTHF溶液(0.25ml)を滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液へ、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.03ml)、30%過酸化水素水(0.07ml)を加え、氷冷下に1時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム粉末(20mg)を加え室温で30分間撹拌した。反応液へ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物93mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.01(s,9H),1.11(d,J=6.0Hz,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),2.88および2.99(dd,J=12.0,12.0Hz,1H),3.12および3.48(dd,J=2.4,12.0Hz,1H),3.16および3.91(d,J=2.8Hz,1H),4.35−4.55(m,2H),5.11および5.30(d,J=3.6Hz,1H),5.40および5.49(d,J=6.8Hz,1H),6.79−6.94(m,2H),7.38−7.54(m,6H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=8.0Hz,2H).
窒素雰囲気下、(S)−4−[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−ヒドロキシ−6−メチルモルホリン−3−オン(92mg)、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(68mg)のアセトニトリル(4ml)溶液を、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をエタノール(4ml)に溶解し、実施例1で得られた3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(40mg)と、TEA(0.12ml)を加え、窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸(1ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、NHシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製し、表題化合物61.9mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.33(d,J=6.0Hz,3H),1.42(d,J=6.0Hz,3H),2.34(s,3H),3.20(dd,J=9.6,12.8Hz,1H),3.61(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.42−4.52(m,2H),5.35(d,J=6.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.95(s,1H),7.06−7.15(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.33(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.86(s,1H).
ESI−MS;m/z 502[M++H].
(Z)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例26と同様の方法により、実施例26で得られた(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピルアミン(280mg)およびイソブチレンオキシド(63ul)を出発原料として、表題化合物3.15mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(s,3H),1.34(d,J=6.0Hz,3H),1.47(s,3H),2.31(s,3H)3.19(d,J=12.8Hz,1H),3.61(d,J=12.8Hz,1H),3.85(s,3H),4,46(dq,J=6.8,6.0Hz,1H),5.40(d,J=6.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.93(s,1H),7.09−7.17(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.77(s,1H).
ESI−MS;m/z 516[M++H].
(Z)−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例26と同様にして、(R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(300mg)およびイソブチレンオキシド(101uL)を出発原料として、表題化合物を3.48mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(s,3H),1.43(s,3H),2.34(s,3H),3.06(d,J=12.8Hz,1H),3.39(d,J=12.8Hz,1H),3.84(s,3H),4.12−4.23(m,2H),5.87(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.94(s,1H),7.04−7.09(m,2H),7.19(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.29−7.34(m,3H),7.52(d,J=4.8Hz,1H),7.92(s,1H).
ESI−MS;m/z 466[M++H].
(Z)−(6R)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.42(d,J=6.4Hz,3H),2.30(s,3H),3.25(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),3.62(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.19(ddd,J=10.0,6.4,2.4Hz,1H),4.50(td,J=6.4,6.0Hz,1H),5.41(d,J=6.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),7.05−7.16(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.74(s,1H).
(Z)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]モルホリン−3−オンの合成
実施例26で得られた(1R,2R)−2−tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピルアミン(274mg)のDMF(5ml)溶液へ、炭酸セシウム(242mg)とブロモ酢酸エチル(103ul)を加え、室温で11時間撹拌した。反応液へ氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を半飽和食塩水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエーテル=19:1)で精製することにより、表題化合物190mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.75(d,J=6.4Hz,3H),1.09(s,9H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),3.03(d,J=16.8Hz,1H),3.24(d,J=16.8Hz,1H),3.57(d,J=6.8Hz,1H),3.80−3.92(m,1H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),6.88−6.98(m,2H),7.36−7.48(m,6H),7.67−7.77(m,4H).
窒素雰囲気下、[(1R,2R)−2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピルアミノ]酢酸 エチルエステル(158mg)のTHF(3ml)溶液へ、水素化ホウ素リチウム(20mg)を加え、室温で1日間撹拌した。反応液へ飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、析出した不溶物をセライト濾去した。濾液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物103mgを得た。
ESI−MS;M/Z 488[MH+]
2−[(1R,2R)−2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−1−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)プロピルアミノ]エタノール(102mg)のシュウ酸ジエチル(2ml)溶液を、170℃で1時間30分間撹拌した。シュウ酸ジエチルを減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜6:1)で精製し、表題化合物48mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.99(s,9H),1.18(d,J=6.0Hz,3H),3.47(ddd,J=14.0,5.6,3.2Hz,1H),3.83(ddd,J=14.0,8.0,3.6Hz,1H),4.27−4.43(m,3H),5.54(d,J=5.2Hz,1H),6.80−6.90(m,2H),7.36−7.54(m,6H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H).
実施例26と同様の方法により、4−[(1R,2R)−2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]モルホリン−2,3−ジオン(47mg)から、表題化合物18mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.33(d,J=6.0Hz,3H),2.40(s,3H),3.41(ddd,J=13.2,6.4,3.2Hz,1H),3.81(ddd,J=13.2,7.2,3.2Hz,1H),3.87(s,3H),4.17(ddd,J=11.2,7.2,3.2Hz,1H),4.30(ddd,J=11.2,6.4,3.2Hz,1H),4.51(dt,J=6.4,6.0Hz,1H),5.42(d,J=6.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.98(s,1H),7.08−7.17(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),8.04(s,1H).
(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]モルホリン−3−オンの合成
(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピルアミンの合成
実施例26と同様にして、1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン(19g)から、表題化合物を5.37g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.86(d,J=6.4Hz,3H),1.03(s,9H),3.82(d,J=6.0Hz、1H),3.89(dq、J=6.4,6.0Hz,1H),6.95−7.13(m,3H),7.32−7.44(m,6H),7.59(dd,J=7.2,2.8Hz,2H),7.65(dd,J=7.2,2.8Hz,2H).
実施例26と同様にして、(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピルアミン(825mg)から、表題化合物を7.3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.33(d,J=6.4Hz,3H),2.29(s,3H),3.38(m,1H),3.76(m,1H),3.84(s,3H),4.13(m,1H),4.27(m,1H),4.51(dq,J=7.6,6.4Hz,1H),5.44(d,J=7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.92(s,1H),7.14−7.20(m,3H),7.27−7.39(m,3H),7.70(s,1H).
(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロピルアミンの合成
実施例26と同様にして、1−ブロモ−4−フルオロベンゼンから、表題化合物を113mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.83(d,J=6.4Hz,3H),1.03(s,9H),3.85(d,J=6.0Hz、1H),3.92(dq、J=6.4,6.0Hz,1H),6.92−6.97(m,2H),7.21−7.25(m,2H),7.31−7.43(m,6H),7.59(dd,J=7.2,2.8Hz,2H),7.66(dd,J=7.2,2.8Hz,2H).
実施例26と同様にして、(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(4−ジフルオロフェニル)プロピルアミンから、表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(d,J=6.0Hz,3H),1.38(d,J=6.4Hz,3H),2.29(s,3H),3.12(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),3.51(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.83(s,3H),4.39−4.50(m,2H),5.41(d,J=7.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.92(s,1H),7.04−7.08(m,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.30−7.38(m,3H),7.50(s,1H),7.70(s,1H).
(Z)−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(s,3H),1.31(d,J=6.0Hz,3H),1.43(s,3H),2.29(s,3H),3.15(d,J=12.8Hz,1H),3.52(d,J=12.8Hz,1H),3.83(s,3H),4.45(dq,J=8.8,6.0Hz,1H),5.47(d,J=8.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.91(s,1H),7.03−7.08(m,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.36−7.40(m,2H),7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.70(s,1H).
(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.32(d,J=6.4Hz,3H),1.40(d,J=6.0Hz,3H),2.29(s,3H),3.16(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),3.56(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.83(s,3H),4.41−4.48(m,2H),5.38(d,J=7.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.92(s,1H),7.11−7.20(m,3H),7.26−7.32(m,2H),7.50(s,1H),7.70(s,1H).
(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(メチルイミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.45(s,3H),2.29(s,3H),3.17(d,J=12.8Hz,1H),3.56(d,J=12.8Hz,1H),3.84(s,3H),4.45(dq,J=7.6,6.4Hz,1H),5.42(d,J=7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.91(s,1H),7.14−7.20(m,3H),7.27−7.32(m,2H),7.52(s,1H),7.70(s,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
文献(例えば、J.Org.Chem.2001,66,p8778)を参考にして調製した(R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチルアミンを原料として、実施例26と同様に(S)−4−[(S)−2−(ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ)−1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−2,3−ジオンから、表題化合物を2.2mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.70(s,3H),2.32(s,3H),3.14(m,1H),3.20(m,1H),3.72(d,J=12.8Hz,1H),3.86(s,3H),4.14(d,J=12.8Hz,1H),4.33(m,1H),6.79(s,1H),6.95(s,1H),6.95−7.01(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.85(s,1H).
(Z)−(6S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−[(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オンの合成
窒素雰囲気下、−30℃に冷却した(+)−DIP−クロリド(11.8g)のTHF(200ml)溶液へ、3,4,5−トリフルオロアセトフェノン(5.0g)[CAS220141−73−1]を滴下し、同温で5時間さらに室温で1時間撹拌した後、THFを減圧下に留去した。得られた残渣のジエチルエーテル(150ml)溶液へ、ジエタノールアミン6.5mlを滴下し、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を留去した。さらに得られた残渣へヘキサンを加え、不溶物を再度濾去し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=19:1〜4:1)で精製し、表題化合物3.69gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(d,J=6.8Hz,3H),4.85(q,J=6.8,1H),6.98−7.05(m,2H).
氷冷下に(R)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エタノール(3.6g)とジフェニル燐酸アジド(6.0ml)のトルエン(70ml)溶液へ、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(4.1ml)を滴下し、同温で1時間さらに室温で終夜撹拌した。反応液へ水を加えて分液後、水層をトルエンで再抽出した。合わせた有機層を、1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=49:1)で精製し、表題化合物858mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=6.8Hz,3H),4.56(q,J=6.8,1H),6.92−7.01(m,2H).
窒素雰囲気下、5−((S)−1−アジドエチル)−1,2,3−トリフルオロベンゼン(858mg)のTHF(20ml)溶液へ、トリフェニルホスフィン(1.23g)を加えて室温で5分間撹拌後、水(2.5ml)を加え60℃で2.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、2規定塩酸で抽出した(2回)。塩酸抽出層を酢酸エチルで洗浄した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した(2回)。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、表題化合物348mgを得た。さらに、反応液の酢酸エチル希釈液中に残った表題化合物を回収するため、以下の操作を行った。ジエチルエーテルを加えた後、水で抽出した。水抽出層をジエチルエーテルで洗浄した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した(2回)。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、表題化合物413mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.33(d,J=6.4Hz,3H),4.08(q,J=6.4,1H),6.95−7.04(m,2H).
実施例18および実施例19と同様にして、(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチルアミン(1.15g)および(S)−(−)−プロピレンオキシド(0.46ml)を出発原料として、表題化合物882mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J=6.4Hz,3H),1.54(d,J=7.2Hz,3H),2.29(s,3H),2.96(dd,J=12.8,5.6Hz,1H),3.20(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),3.85(s,3H),4.30−4.40(m,1H),6.04(q,J=7.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.92(d,J=1.2Hz,1H),6.92−7.00(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.86(d,J=1.2Hz,1H).
(Z)−(6S)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=6.0Hz,3H),1.76(s,3H),1.77(s,3H),2.28(s,3H),3.49(dd,J=13.2,9.6Hz,1H),3.56(dd,J=13.2,2.8Hz,1H),3.82(s,3H),4.38(dtd,J=9.6,6.0,2.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.91(s,1H),7.00(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.24−7.33(m,3H),7.45(d,J=1.2Hz,1H),7.68(d,J=1.6Hz,1H).
(Z)−(6S)−4−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30−1.42(m,4H),1.44(d,J=6.0Hz,3H),2.29(s,3H),3.47(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),3.53(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),3.84(s,3H),4.33(dtd,J=9.6,6.0,3.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(d,J=1.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,5.2Hz,2H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.2Hz,1H).
(Z)−(6S,9aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オンの合成
(R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−6−オキソ−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヘキサン酸 メチルエステルの合成
(R)−6−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ターシャリーブチルエステル 2−メチルエステル(CAS No.183890−36−0、7.5g)のTHF(200mL)溶液に、−40℃下、3,4,5−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.35M ジエチルエーテル溶液、100mL)を滴下し、その反応液を室温で6時間攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製することにより、表題化合物4.0gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 412[M++Na].
(R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−6−オキソ−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヘキサン酸 メチルエステル(4.0g)の酢酸エチル(20mL)溶液に、4N塩酸の酢酸エチル溶液(20mL)を加え、その反応液を室温で14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の酢酸エチル(50mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(100mg)を加え、その反応液を水素気流下室温で6時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物2.7gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 274[M++H].
(2R,6S)−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(270mg)のTHF(5mL)溶液に、−20℃下、LAH(75mg)を15分かけて3回に分けて加えた。その反応液を−20℃で1時間攪拌し、反応液に水(0.1mL)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)および水(0.3mL)を順次加えた。その混合物を室温まで昇温し、セライト上で濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物242mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 246[M++H].
[(2R,6S)−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−イル]メタノール(242mg)とシュウ酸ジエチル(1.3mL)の混合物を120℃で1時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固形物を濾取した。得られた固形物をエーテルで洗浄し、風乾することにより、標題化合物228mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36−1.48(m,1H),1.58−1.67(m,1H),1.70−1.87(m,2H),2.10−2.24(m,2H),4.09−4.18(m,1H),4.37(t,J=11.6Hz,1H),4.43(dd,J=11.6,3.6Hz,1H),5.19(t,J=4.0Hz,1H),6.82−6.90(m,2H).
(4R,6S)−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1−C][1,4]オキサジン−3,4−ジオン(228mg)のTHF(10mL)溶液に、−15℃下、1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(0.79mL)を滴下し、その反応液を−15℃で3時間攪拌した。反応液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)と20%過酸化水素水(0.05mL)を−15℃で順次加え、その反応液を室温まで放冷し、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物240mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 302[M++H].
(4R,6S)−3−ヒドロキシ−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヒドロキシヘキサヒドロピリド[2,1−C][1,4]オキサジン−4−オン(240mg)とトリフェニルホスホニウムブロミド(328mg)のアセトニトリル(10mL)溶液を1時間加熱還流後、室温まで放冷した。その反応液に、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(172mg)およびトリエチルアミン(0.33mL)を加え、その反応液を室温で13時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール9:1)で精製することにより、表題化合物1300mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38−1.58(m,2H),1.66−1.84(m,2H),2.06−2.14(m,1H),2.17−2.28(m,1H),2.30(s,3H),3.86(s,3H),4.04(t,J=10.0Hz,1H),4.06−4.14(m,1H),4.36(brd,J=8.4Hz,1H),5.26(t,J=4.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.86−6.93(m,2H),6.94(brs,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.73(brs,1H).
(Z)−(6S,9aR)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オンの合成
(R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−6−(3,4−ジフルオロフェニル)6−オキソヘキサン酸 メチルエステルの合成
(R)−6−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ターシャリーブチルエステル 2−メチルエステル(CAS No.183890−36−0、5.8g)のTHF(200mL)溶液に、−40℃下、3,4−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.5M THF溶液、50mL)を滴下し、その反応液を−40℃で7時間攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルを加え、その混合物を室温まで昇温した。その後、有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製することにより、表題化合物3.8gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 394[M++Na].
(R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−6−(3,4−ジフルオロフェニル)6−オキソヘキサン酸 メチルエステル(3.8g)の酢酸エチル(20mL)溶液に、4N塩酸の酢酸エチル溶液(20mL)を加え、その反応液を室温で5時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール(20mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(50mg)を加え、その反応液を水素気流下室温で2時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物2.1gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 256[M++H].
(2R,6S)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(300mg)のTHF(5mL)溶液に、−15℃下、LAH(90mg)を15分かけて3回に分けて加えた。その反応液を−15℃で1時間攪拌し、反応液に水(0.1mL)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)および水(0.3mL)を順次加えた。その混合物を室温まで昇温し、セライト上で濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物267mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 228[M++H].
[(2R,6S)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−2−イル]メタノール(267mg)とシュウ酸ジエチル(1.6mL)の混合物を120℃で1時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固形物を濾取した。得られた固形物をエーテルで洗浄し、風乾することにより、標題化合物192mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38−1.48(m,1H),1.55−1.66(m,1H),1.68−1.83(m,2H),2.12−2.25(m,2H),3.99−4.18(m,1H),4.35(t,J=11.6Hz,1H),4.42(dd,J=11.6,3.2Hz,1H),5.27(t,J=4.0Hz,1H),6.94−6.99(m,1H),7.01−7.07(m,1H),7.10−7.17(m,1H).
(4R,6S)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1−C][1,4]オキサジン−3,4−ジオン(192mg)のTHF(10mL)溶液に、−15℃下、1Mトリ−s−ブチルヒドロほう酸リチウムTHF溶液(0.71mL)を滴下し、その反応液を−15℃で3時間攪拌した。反応液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)と20%過酸化水素水(0.05mL)を−15℃で順次加え、その反応液を室温まで放冷し、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物151mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 284[M++H].
(4R,6S)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシヘキサヒドロピリド[2,1−C][1,4]オキサジン−4−オン(151mg)とトリフェニルホスホニウムブロミド(220mg)のアセトニトリル(7mL)溶液を1時間加熱還流後、室温まで放冷した。その反応液に、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(115mg)およびトリエチルアミン(0.22mL)を加え、その反応液を室温で12時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物150mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 466[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38−1.58(m,2H),1.66−1.80(m,2H),2.10−2.28(m,2H),2.30(s,3H),3.85(s,3H),4.03(t,J=10.4Hz,1H),4.05−4.16(m,1H),4.35(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),5.33(t,J=4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(brs,1H),6.98−7.02(m,1H),7.04−7.16(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
(Z)−(6S,9aR)−6−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オンの合成
(R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−6−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)6−オキソヘキサン酸 メチルエステルの合成
2,6−ジフルオロピリジン(492mg)のTHF(25mL)溶液に、−78℃下、LDA(1.5M THF溶液、3.2mL)を加え、その反応液を−78℃で2時間半攪拌した。その反応液に、−78℃下、(R)−6−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ターシャリーブチルエステル 2−メチルエステル(CAS No.183890−36−0、1.0g)のTHF(5mL)溶液を加え、その反応液を−78℃で1時間、さらに0℃で2時間半攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルを加え、その混合物を室温まで昇温した。その後、有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物148mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 395[M++Na].
実施例41と同様の方法により、(R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−6−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)6−オキソヘキサン酸 メチルエステル(148mg)から標題化合物18mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44−1.63(m,2H),1.68−1.81(m,1H),1.85−1.94(m,1H),2.09−2.27(m,2H),2.29(s,3H),3.84(s,3H),4.05(t,J=10.0Hz,1H),4.07−4.15(m,1H),4.39(brd,J=8.4Hz,1H),5.25(t,J=5.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.79(dd,J=8.0,3.2Hz,1H),6.92(brs,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.35(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.36(d,J=1.6Hz,1H),7.70(brs,1H),7.73(dd,J=17.2,8.0Hz,1H).
(Z)−4−[(R)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−モルホリン−3−オン及び(Z)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−モルホリン−3−オンの合成
実施例22の別ルート合成と同様にして、2,6−ジフルオロピリジン、アミノエタノール及び3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを出発原料として、ラセミの表題化合物を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 6:4)にて分取し、保持時間18分の表題光学活性体(38.7mg)および保持時間22分の表題光学活性体(37.9mg)を得た。
保持時間18分(実施例43)の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(d,J=6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.41−3.47(m,1H),3.63−3.68(m,1H),3.85(s,3H),4.22−4.28(m,2H),5.77(q,J=6.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.87(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.92(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.71(s,1H),8.00(dd,J=16.8,8.4Hz,1H).
保持時間22分の表題光学活性体(実施例44)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(d,J=6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.41−3.47(m,1H),3.63−3.68(m,1H),3.85(s,3H),4.22−4.28(m,2H),5.77(q,J=6.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.87(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.92(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.71(s,1H),8.00(dd,J=16.8,8.4Hz,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−フルオロピリジン−5−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2−フルオロピリジン−5−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及びの合成
実施例22と同様の方法により、6−フルオロニコチン酸(10g)から、1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エタノン(7.8g)を合成し、1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エタノン(1.09g)から、表題化合物(457mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J=6.4Hz,3H),4.21(q,J=6.4Hz,1H),6.90(dd,J=3.2,8.4Hz,1H),7.84(m,1H),8.17(d,J=0.8Hz,1H).
実施例22と同様の方法により、1−(6−フルオロピリジン−3−イル)−エチルアミン(457mg)から表題化合物のジアステレオマー混合物(48mg)を粗精製物として得た。得られたジアステレオマー混合物(45mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 8:2)にて分取し、IAにて保持時間57分の表題光学活性体(20mg)および保持時間63分の表題光学活性体(6.8mg)を得た。
表題化合物のジアステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 437[M++H].
保持時間57分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39(d,J=6.4Hz,3H),1.62(d,J=7.6Hz,3H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.95(dd,J=9.6,12.8Hz,1H),3.26(dd,J=2.8,13.2Hz,1H),3.85(s,3H),4.37(m,1H),6.15(q,J=7.2Hz,1H),6.89(s、1H),6.93(s,1H),6.96(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.34(m,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),7.77(m,1H),8.21(dd,J=1.2,1.2Hz,1H).
保持時間63分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.4Hz,3H),1.61(d,J=7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.99(dd,J=2.8,12.4Hz,1H),3.40(dd,J=10.0,12.4Hz,1H),3.86(s,3H),4.13(m,1H),6.17(q,J=6.8Hz,1H),6.89(s、1H),6.94(s,1H),6.96(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.34(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.81(m,1H),8.22(d,J=1.6Hz,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−フルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2−フルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.0Hz,3H),1.60(d,J=7.2Hz,3H),2.30(s,3H),3.03(dd,J=12.4,9.2Hz,1H),3.24(dd,J=13.2,2.8Hz,1H),3.86(s,3H),4.34−4.42(m,1H),6.11(t,J=7.2Hz,1H),6.89(brs,1H),6.90(s,1H),6.94(brs,1H),7.14(brd,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(S)−4−[(R)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及びの合成
2−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン(5g)を含むアセトニトリル(250mL)溶液に、ヨウ化銅(811mg)、1−エトキシビニルトリ−n−ブチルスズ(19.2mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1g)を加え、窒素雰囲気下100℃で2時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトン(120mL)に希釈し、(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸(9.9g)を加え、薄層クロマトグラフィーにて、目的物の生成を確認後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエーテルで希釈し、炭酸ナトリウムで中和し、水を加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を3.55g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.71(s,3H),7.51(m,1H),8.11(ddd、J=0.4,4.8,8.8Hz,1H),8.51(d,J=2.8Hz,1H).
1−(5−フルオロピリジン−2−イル)−エタノン(525mg)から、実施例22と同様の方法で、表題化合物(483mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.4Hz,3H),4.18(q,J=6.4Hz,1H),7.30−7.37(m,2H),8.41(d,J=2.4Hz,1H).
実施例22と同様の方法により、1−(5−フルオロピリジン−2−イル)−エチルアミン(483mg)から表題化合物のジアステレオマー混合物(248mg)を粗精製物として得た。得られたジアステレオマー混合物(30mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 8:2)とダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間23分の表題光学活性体(1.7mg)および保持時間27分の表題光学活性体(3.9mg)を得た。
表題化合物のジアステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 437[M++H].
保持時間23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J=6.4Hz,3H),1.61(d,J=7.2Hz,3H),2.29(s,3H),3.17(dd,J=1.2,13.2Hz,1H),3.52(dd,J=2.8,13.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.37(m,1H),6.06(q,J=6.4Hz,1H),6.84(s、1H),6.92(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.32(m,1H),7.37−7.40(m,2H),7.51(d,J=1.2Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),8.42(dd,J=1.2,1.2Hz,1H).
保持時間27分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(d,J=6.8Hz,3H),1.60(d,J=7.2Hz,3H),2.29(s,3H),3.43−3.56(m,2H),3.85(s,3H),4.17(m,1H),6.02(q,J=6.8Hz,1H),6.83(s、1H),6.93(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,1H),7.36−7.43(m,2H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),8.41(d,J=1.6Hz,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例22と同様の方法により、2−クロロイソニコチン酸(8.5g)から、表題化合物(7.18g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.63(s,3H),7.66(m,1H),7.77(m,1H),8.59(m,1H).
(+)−DIP−クロリド(19.2g)を含むテトラヒドロフラン(340mL)溶液に、1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノン(7.18g)を含むテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−20℃で滴下し、そのままの温度で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエーテルで希釈し、ジエタノールアミン(12.1g)を加え、室温で4時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(3.84g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=6.8Hz,3H),4.90(m,1H),7.21(m,1H),7.36(m,1H),8.34(dd,J=0.4,5.2Hz,1H).
窒素雰囲気下、(R)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノールを含むトルエン(50mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(6.57mL)を加え、0℃に冷却した。反応液にDBU(4.52mL)を加え、室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液に水とエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル、にて精製し、表題化合物(4.44g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(d,J=6.8Hz,3H),4.62(d,J=6.8Hz,1H),7.18(m,1H),7.30(m,1H),8.39(dd,J=0.4,5.2Hz,1H).
4−((S)−1−アジドエチル)−2−クロロピリジン(4.44g)を含むテトラヒドロフラン−水(4:1、50mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(9.56g)を加え、60℃で2時間、加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルムと5規定塩酸を加え、水層を分配した。水層を5規定水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(2.24g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(d,J=6.8Hz,3H),4.12(d,J=6.8Hz,1H),7.36(m,1H),7.30(m,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチルアミン(1.25g)から、幾何異性体を含む表題化合物(518mg)を得た。得られた混合物(54mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 7:3)にて分取し、保持時間38分の表題化合物(6.5mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
保持時間38分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 453[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.59(d,J=7.2Hz,3H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),3.02(dd,J=9.6,12.8Hz,1H),3.23(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),3.85(s,3H),4.36(m,1H),6.07(q,J=7.2Hz,1H),6.90(s、1H),6.94(dd,J=1.2,1.2Hz,1H),7.17(m,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.36(m,1H),7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H),8.39(dd,J=0.8,5.2Hz,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例22と同様の方法により、2−クロロ−3−フルオロピリジン(5g)から、表題化合物(6.34g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.78(dd,J=4.8,4.8Hz,1H),8.27(d,J=4.8Hz,1H).
実施例51と同様の方法により、2−クロロ−3−フルオロ−イソニコチン酸(6.34g)から、表題化合物(3.13g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.8Hz,3H),4.45(q,J=6.8Hz,1H),7.40(ddd,J=0.4,4.8,4.8Hz,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)エチルアミン(1.2g)から、幾何異性体を含む表題化合物(623mg)を得た。得られた混合物(14mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間24分の表題化合物(9.5mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 471[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.67(d,J=7.2Hz,3H),2.29(s,3H),3.23(dd,J=9.6,12.4Hz,1H),3.41(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.38(m,1H),5.87(q,J=7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.30−7.33(m,2H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.72(s,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例51と同様の方法により得た(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)エチルアミンから、実施例18および19と同様な方法により、標記化合物を得た。
ESI−MS;m/z 455[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(d,J=6.4Hz,3H),1.61(d,J=7.2Hz,3H),2.30(s,3H),3.09(dd,J=9.2,12.8Hz,1H),3.27(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),3.86(s,3H),4.34−4.44(m,1H),6.09(q,J=7.2Hz,1H),6.78(s,2H),6.90(s,1H),6.94(s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.72(s,1H).
(Z)−4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例51で得られた(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチルアミン(1g)を含むエーテル(18.5mL)溶液に、過塩素酸リチウム(10.2g)を加え、5分撹拌した。反応液にイソブチレンオキシド(1.7mL)を加え、終夜撹拌した。反応液に0℃で5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン(20mL)とピリジン(20mL)を加え、0℃に冷却した。反応液にオキサリルクロリド(669μL)を加え、0℃で1時間撹拌し、室温で更に1時間撹拌した。オキサリルクロリド(0.4mL)を追加し、更に1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(1.07g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(s,3H),1.49(s,3H),1.59(d,J=7.2Hz,3H),3.05(d,J=13.6,1H),3.35(d,J=14.0Hz,1H),5.97(q,J=7.2Hz,1H),7.21(ddd,J=0.8,1.2,5.2Hz,1H),7.30(dd,J=0.8,0.8Hz,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−6,6−ジメチルモルホリン−2,3−ジオン(1.07g)から、幾何異性体を含む表題化合物(1.33g)を得た。得られた混合物(56mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 7:3)にて分取し、保持時間36分の表題化合物(13mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(s,3H),1.46(s,3H),1.57(d,J=7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.95(d,J=12.8Hz,1H),3.29(d,J=12.8Hz,1H),3.86(s,3H),6.13(q,J=7.2Hz,1H),6.93(dd,J=1.2,1.2Hz,1H),6.94(s,1H),7.20−7.23(m,2H),7.31(dd,J=0.8,0.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H).
(Z)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例52と同様の方法により、2,6−ジフルオロピリジン(15g)から表題化合物(9.36g)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J=6.8Hz,3H),4.37(q,J=6.8Hz,1H),6.81(dd,J=2.8,8.0Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,8.0Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチルアミン(500mg)から、幾何異性体を含む表題化合物(422mg)を得た。得られた混合物(10mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 7:3)にて分取し、保持時間28分の表題化合物(6.8mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 469[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(s,3H),1.46(s,3H),1.65(d,J=7.2Hz,3H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),3.20(d,J=12.8Hz,1H),3.43(d,J=12.4Hz,1H),3.84(s,3H),5.86(q,J=7.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.88(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.92(m,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.31(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),8.01(dd,J=8.0,9.2Hz,1H).
(Z)−4−[(S)−1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例52と同様の方法により、6−フルオロニコチン酸(10g)から、表題化合物(3.95g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J=6.4Hz,3H),4.21(q,J=6.4Hz,1H),6.90(dd,J=3.2,8.4Hz,1H),7.84(m,1H),8.17(d,J=0.8Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、(S)−1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチルアミン(500mg)から、幾何異性体を含む表題化合物(1.02g)を得た。得られた混合物(1.01g)を酢酸エチル/エーテルで再結晶し、表題光学活性体(120mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(s,3H),1.45(s,3H),1.61(d,J=7.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.92(d,J=12.8Hz,1H),3.32(d,J=12.4Hz,1H),3.85(s,3H),6.21(q,J=7.2Hz,1H),6.92−6.97(m,3H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.33(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.71(d,J=0.8Hz,1H),7.81(m,1H),8.22(s,1H).
(Z)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例52と同様の方法により、6−クロロニコチン酸(13g)から、表題化合物(7.04g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39(d,J=6.4Hz,3H),4.19(q,J=6.4Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.70(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチルアミン(600mg)から得た幾何異性体を含む表題化合物を、トリフルオロ酢酸/クロロホルム/4規定塩酸酢酸エチル溶液(5/5/2)で4時間撹拌し、E体をZ体に異性化させた。5NNaOH水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘプタン/酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール)にて精製し、表題化合物(251mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(s,3H),1.45(s,3H),1.60(d,J=7.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.92(d,J=12.4Hz,1H),3.30(d,J=12.4Hz,1H),3.85(s,3H),6.19(q,J=7.2Hz,1H),6.92(s、1H),6.93(d,J=3.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.32−7.36(m,2H),7.52(s,1H),7.68(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.71(d,J=0.8Hz,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H).
(Z)−4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
既知化合物(Journal of Organic Chemistry2005年70巻3039−3045頁記載)である2,3−ジフルオロイソニコチン酸(16.6g)から、実施例52と同様の方法により、表題化合物(7.09g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.4Hz,3H),4.49(q,J=6.4Hz,1H),7.32(dd,J=4.8,4.8Hz,1H),7.93(d,J=4.8Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチルアミン(1g)から得た幾何異性体を含む表題化合物を、実施例57と同様の方法により異性化させ、表題化合物(830mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 469[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(s,3H),1.47(s,3H),1.65(d,J=7.2Hz,1H),2.30(s,3H),3.18(d,J=12.4Hz,1H),3.42(d,J=12.4Hz,1H),3.85(s,3H),6.04(q,J=7.2Hz,1H),6.88(s、1H),6.93(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.33(m,2H),7.51(s,1H),7.71(s,1H),8.00(d,J=3.2Hz,1H).
(Z)−4−[(S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例52と同様の方法により、実施例49記載の1−(5−フルオロピリジン−2−イル)−エタノン(3.05g)から表題化合物(1.23g)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.4Hz,3H),4.17(q,J=6.4Hz,1H),7.30−7.39(m,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、(S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチルアミン(700mg)から得た幾何異性体を含む表題化合物を、実施例57と同様の方法により異性化させ、表題化合物(640mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 451[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.16(s,3H),1.46(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,1H),2.29(s,3H),3.34(d,J=12.8Hz,1H),3.47(d,J=12.8Hz,1H),3.84(s,3H),6.10(q,J=7.2Hz,1H),6.86(s、1H),6.92(dd,J=1.2,1.2Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.31(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.36−7.46(m,2H),7.53(d,J=2.8Hz,1H),7.70(m,1H),8.41(d,J=2.8Hz,1H).
(Z)−4−[(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例52と同様の方法により、実施例20記載の1−(5−クロロピリジン−2−イル)−エタノン(4.29g)から表題化合物(2.72g)得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.4Hz,3H),4.17(q,J=6.4Hz,1H),7.30−7.39(m,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H).
実施例18および19と同様の方法により、(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチルアミン(1g)から得た幾何異性体を含む表題化合物を、実施例57と同様の方法により異性化させ、表題化合物(310mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(s,3H),1.46(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,1H),2.29(s,3H),3.35(d,J=12.8Hz,1H),3.48(d,J=12.8Hz,1H),3.84(s,3H),6.08(q,J=6.8Hz,1H),6.86(s、1H),6.92(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.66(dd,J=1.6,8.4,1H),7.70(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(d,J=6.8Hz,3H),2.38(s,3H),3.26(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),3.43(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),4.32−4.40(m,1H),4.62(d,J=14.4Hz,1H),4.73(d,J=14.4Hz,1H),6.87(s,1H),7.01−7.09(m,3H),7.27−7.35(m,3H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=12.8Hz,1H),7.96(s,1H).
(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(S)−1−(4−トリフルオロフェニル)エチル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(s,3H),1.43(s,3H),1.55(d,J=6.8Hz,3H),2.34(s,3H),2.90(d,J=12.8Hz,1H),3.24(d,J=12.8Hz,1H),6.16(q,J=6.8Hz,1H),6.87(s,1H),7.00(s,1H),7.04−7.08(m,2H),7.28−7.36(m,3H),7.47(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.74(dd,J=12.8,1.6Hz,1H),7.85(s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39(s,6H),2.57(s,3H),3.35(s,2H),4.67(s,2H),6.89(s,1H),7.03−7.08(m,2H),7.13(s,1H),7.29−7.33(m,2H),7.41(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=12.8Hz,1H),8.70(s,1H).
(Z)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例12と同様に、4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−ヒドロキシ−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、トリフェニルホスホニウムブロマイド及び3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドより、表題化合物を25.4mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(s,3H),1.45(s,3H),2.14−2.21(m,2H),2.34(s,3H),3.12(d,J=13.2Hz,1H),3.19(d,J=13.2Hz,1H),4.23−4.33(m,2H),6.11(t,J=7.2Hz,1H),6.86−6.95(m,3H),7.01(s,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.76(dd,J=12.8,1.2Hz,1H),7.82(s,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン及び(Z)−(R)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例12、13及び14と同様に、4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−ヒドロキシ−6−メチルモルホリン−3−オン、トリフェニルホスホニウムブロマイド及び3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを出発原料としてジアステレオマーの混合物として表題化合物を66.4mg得た。この混合物をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール100%)にて分取し、保持時間20分(>99%de)と保持時間24分(>99%de)の表題光学活性体を得た。
保持時間20分の表題光学活性体(実施例69)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(d,J=6.0Hz,3H),2.14−2.24(m,2H),2.35(s,3H),3.12−3.15(m,2H),4.24−4.38(m,3H),6.05(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),6.86−6.89(m,2H),6.93(t,J=7.2Hz,1H),7.01−7.07(m,2H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=12.8Hz,1H),7.87(s,1H).
保持時間24分の表題光学活性体(実施例70)の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J=6.0Hz,3H),2.14−2.20(m,2H),2.36(s,3H),3.10(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),3.32(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),4.24−4.37(m,3H),6.13(t,J=8.4Hz,1H),6.86−6.94(m,3H),7.02−7.07(m,2H),7.20(t,J=8.4Hz,1H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.78(dd,J=12.8,1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
(Z)−(S)−4−(6−クロロピリジン−2−イルメチル)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例15と同様にして、(S)−4−(6−クロロピリジン−2−イルメチル)−2−ヒドロキシ−6−メチルモルホリン−3−オン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン及び3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドから、表題化合物を24.3mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(d,J=6.0Hz,3H),2.33(s,3H),3.59(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.68(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),4.43−4.47(m,1H),4.73(d,J=14.8Hz,1H),4.78(d,J=14.8Hz,1H),6.82(s,1H),7.00(s,1H),7.26−7.33(m,3H),7.47(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.66(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.75(dd,J=12.8,1.6Hz,1H),7.80(s,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例18及び19と同様にして、3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを出発原料として、表題化合物(11.6mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J=6.4Hz,3H),1.62(d,J=7.2Hz,3H),2.31(s,3H),2.95(dd,J=12.8,9.2Hz,1H),3.28(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),4.35−4.41(m,1H),6.12(q,J=7.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.99(s,1H),7.31(t,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.72(dd,J=13.2,2.0Hz,1H),7.74(s,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H).
(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.67(d,J=6.8Hz,3H),2.30(s,3H),3.22(dd,J=12.8,5.2Hz,1H),3.44(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),4.34−4.42(m,1H),5.73(q,J=6.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.87(dd,J=8.0,3.2Hz,1H),6.97(s,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=11.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.99(dd,J=16.0,8.0Hz,1H).
(Z)−(S)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(40.0g)のDMF(533mL)溶液に室温にて4−メチルイミダゾール(46.4g)および炭酸カリウム(78.0g)を加え、90℃にて6時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルにて固化させることにより、表題化合物10.1gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(d,J=0.8Hz,3H),7.07(brs,1H),7.57(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.76−7.82(m,2H),7.87(brs,1H),10.01(d,J=1.6Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.42(d,J=6.0Hz,3H),2.30(s,3H),3.19(dd,J=12.4,9.2Hz,1H),3.63(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),4.44−4.49(m,2H),5.36(d,J=6.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.97(s,1H),7.09(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.71(dd,J=12.8,1.2Hz,1H),7.74(s,1H).
(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例26と同様に、1−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼンを出発原料として調整した(S)−4−[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−ヒドロキシ−6−メチル−モルホリン−3−オンと3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドより、表題化合物1.15gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(d,J=6.4Hz,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H),2.20(d,J=6.4Hz,1H),2.30(s,3H),3.15(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),3.57(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),4.42−4.48(m,2H),5.38(d,J=7.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.97(s,1H),7.12−7.18(m,2H),7.26−7.31(m,2H),7.44(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.71(dd,J=12.8,1.6Hz,1H),7.73(s,1H).
(Z)−(S)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−6−メチルモルホリン−3−オンの合成
実施例26と同様に、1−ブロモ−4−フルオロベンゼンを出発原料として調整した(S)−4−[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2−ヒドロキシ−6−メチル−モルホリン−3−オン及び3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドより、表題化合物11.0mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(d,J=6.0Hz,3H),1.38(d,J=6.0Hz,3H),2.30(s,3H),3.12(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),3.57(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),4.46−4.50(m,2H),5.46(d,J=8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.97(s,1H),7.05−7.09(m,2H),7.27−7.31(m,1H),7.36−7.39(m,2H),7.43(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.70(dd,J=13.2,1.6Hz,1H),7.76(s,1H).
(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例27と同様に調整した4−[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−ヒドロキシ−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンと3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドより、表題化合物11.6mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(s,3H),1.34(d,J=6.0Hz,3H),1.47(s,3H),2.30(s,3H),2.35(d,J=4.8Hz,1H),3.19(d,J=12.8Hz,1H),3.60(d,J=12.8Hz,1H),4.41−4.50(m,1H),5.40(d,J=7.2Hz,1H),6.84(s,1H),6.97(s,1H),7.12(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.71(dd,J=12.8,1.2Hz,1H),7.73(s,1H).
(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例27と同様に調整した4−[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−ヒドロキシ−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンと3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドより、表題化合物13.9mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(s,3H),1.32(d,J=6.0Hz,3H),1.46(s,3H),2.15(d,J=6.4Hz,1H),2.30(s,3H),3.17(d,J=12.8Hz,1H),3.55(d,J=12.8Hz,1H),4.43−4.48(m,1H),5.42(d,J=7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.97(s,1H),7.14−7.18(m,2H),7.27−7.30(m,2H),7.43(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.71(dd,J=13.2,1.6Hz,1H),7.73(s,1H).
(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例27と同様に調整した4−[(1R,2R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロピル]−2−ヒドロキシ−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンと3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドより、表題化合物35.1mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.18(s,3H),1.31(d,J=6.0Hz,3H),1.44(s,3H),2.31(s,3H),3.16(d,J=12.8Hz,1H),3.56(d,J=12.8Hz,1H),4.45−4.49(m,1H),5.51(d,J=8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.97(s,1H),7.03−7.09(m,2H),7.25−7.30(m,1H),7.35−7.44(m,3H),7.70(d,J=12.8Hz,1H),7.76(s,1H).
(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンの合成
実施例28と同様に調整した4−[(R)−2−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−ヒドロキシ−6,6−ジメチルモルホリン−3−オンと3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドより、表題化合物18.6mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(s,3H),1.44(s,3H),2.32(s,3H),3.06(d,J=12.8Hz,1H),3.40(d,J=12.8Hz,1H),4.09−4.26(m,2H),5.87(dd,J=8.0,5.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.98(s,1H),7.04−7.10(m,2H),7.22−7.26(m,1H),7.33−7.39(m,3H),7.69(d,J=12.8Hz,1H),7.75(s,1H).
1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン}ピペリジン−2−オンの合成
3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(30.0g)をDMF(400mL)に溶解し、室温にて4−メチル−1H−イミダゾール(34.8g)および炭酸カリウム(58.5g)を加え、90℃にて6時間撹拌した。反応液を室温にて放冷後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルにて固化させ、濾別することにより表題化合物6.28gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.32(d,J=0.8Hz,3H),7.07(brs,1H),7.57(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.76−7.82(m,2H),7.87(brs,1H),10.01(d,J=1.6Hz,1H).
3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(2.29g)および5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)吉草酸 ターシャリーブチルエステル(3.68g)をTHF(30mL)およびエタノール(10mL)の混合溶媒に溶解し、室温にて水酸化リチウム一水和物(1.41g)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルおよびヘプタンにて固化させ、濾別することにより表題化合物1.96gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(s,9H),1.98−2.07(m,2H),2.31(d,J=0.8Hz,3H),2.64−2.70(m,2H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),7.01(brd,J=1.2Hz,1H),7.22−7.31(m,2H),7.39(dd,J=8.0Hz,8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.77−7.80(m,1H).
(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 ターシャリーブチルエステル(1.96g)にクロロホルム(5mL)およびTFA(10mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩化メチレン、酢酸エチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別することにより表題化合物2.19gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 323[M++H].
(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(100mg)および1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン(54mg)のDMF(5mL)溶液に、室温にてDIEA(0.12mL)、WSC(88mg)およびHOBT(62mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)を行い、(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−メチリデン}吉草酸 [1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを98mg得た。(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 [1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]アミド(98mg)をDMF(3mL)に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム(10mg)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、ラセミ体の表題化合物69mgを得た。この化合物(20mg)をダイセル製CHRALCEL OJ−H(2cm×25cm:移動相;エタノール−ヘキサン系)にて分取し、保持時間18分の標題光学活性体(実施例82)(7mg)および保持時間24分の標題光学活性体(実施例83)(4mg)を得た。標題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.59(d,J=6.8Hz,3H),1.77−1.87(m,2H),2.31(d,J=0.8Hz,3H),2.69−2.82(m,1H),2.98−3.06(m,1H),3.26−3.33(m,1H),3.69−3.76(m,1H),6.13(q,J=6.8Hz,1H),6.81(ddd,J=10.4,8.8,2.8Hz,1H),6.85−6.91(m,1H),6.98(brs,1H),7.19−7.28(m,2H),7.31−7.38(m,2H),7.74(brs,1H),7.80(brs,1H).
(E)−(S)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−5−メチルピペリジン−2−オンの合成
(R)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(45g)のTHF(150mL)溶液にターシャリーブチルジフェニルクロロシラン(83mL)およびイミダゾール(30g)を氷冷下加え、一晩室温撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)を行い、表題化合物を117g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.00(dd,J=0.8Hz,6.8Hz,3H),1.06(s,9H),2.00−2.09(m,2H),3.50−3.65(m,4H),7.36−7.46(m,6H),7.65−7.68(m,4H).
水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、13.2g)のTHF(400mL)懸濁液に、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル(64g)のTHF(100mL)溶液を滴下し、75分間室温攪拌した。反応混合物に、((R)3−ブロモ−2−メチルプロポキシ)ターシャリーブチルジフェニルシラン(99.4g)のTHF(100mL)溶液を滴下後、23時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)を行い、表題化合物を74.6g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.91−0.95(m,3H),1.05(s,9H),1.29−1.35(m,6H),1.45(s,9H),1.68−1.79(m,1H),1.83−2.04(m,1H),2.16−2.26(m,1H),2.95−3.14(m,1H),3.46−3.51(m,2H),4.09−4.17(m,4H),7.35−7.42(m,6H),7.63−7.67(m,4H).
ターシャリーブトキシカリウム(3.3g)のTHF(50mL)溶液に、窒素雰囲気下、−70℃で、(4S)−5−(ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ)−2−(ジエトキシホスホリル)−4−メチル吉草酸 ターシャリーブチルエステルのTHF(50mL)溶液を加え、40分間撹拌した。反応混合物に、3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(6g)のTHF(50mL)溶液に、−70℃で加え、100分間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)を行い、表題化合物を9.34g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),1.99−2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.63−2.71(m,2H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),3.87(s,3H),6.93(m,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.72(m,1H).
(E)−(S)−5−(ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ)−2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−メチル−吉草酸 ターシャリーブチルエステル(9.34g)のTHF(100mL)溶液に、氷冷下、TBAF(1M THF溶液、22.8mL)を加え、4時間室温撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)を行い、目的画分を集め、濃縮して、無色油状物(4.2g)を得た。この無色油状物の塩化メチレン(50mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(3.15g)を加えて溶解し、氷冷下、N−クロロスクシンイミド(1.47g)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)を行い、表題化合物を2.84g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.96(d,J=6.8Hz,3H),1.55(s,9H),2.12−2.22(m,1H),2.49(dd,J=14Hz,8Hz,1H),2.74(dd,J=14Hz,6.4Hz,1H),3.37−3.46(m,2H),7.00−7.02(m,1H),7.22−7.29(m,1H),7.38(t,J=8Hz,1H),7.56(s,1H),7.77(t,J=1.6Hz,1H).
(E)−(S)−5−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−メチル−吉草酸 ターシャリーブチルエステル(2.84g)のトリフルオロ酢酸(20mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル(10mL)および4N塩酸の酢酸エチル溶液(10mL)を加え、減圧濃縮し、この操作を2回行なった。この残渣に、ジエチルエーテルを加え、スパーテルでこすり、固化させて析出した不溶物を濾取することにより、表題化合物を2.05g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 337[M++H].
(E)−(S)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−4−メチル−吉草酸 塩酸塩(250mg)および(1R,2R)−1−アミノ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン−2−オール 塩酸塩(243mg)のDMF(5mL)懸濁液に、室温にてDIEA(0.47mL)、WSC(257mg)およびHOBT(181mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDMF(8mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(32mg)を加え、0℃にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物176mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 488[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.03(d,J=6.8Hz,3H),1.32(d,J=6.4Hz,3H),1.86−2.00(m,1H),2.31(s,3H),2.39(ddd,J=15.6,11.6,2.8Hz,1H),2.65(brs,1H),2.93(brd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.20−3.29(m,2H),4.44−4.53(m,1H),5.32(d,J=7.2Hz,1H),6.99−7.02(m,1H),7.05−7.11(m,2H),7.22−7.30(m,2H),7.39(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.75−7.78(m,1H),7.81(brs,1H).
(E)−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}−1−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]ピペリジン−2−オンの合成
[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(2.85g)のジオキサン(10mL)溶液に、室温にて4規定塩化水素ジオキサン溶液(10mL)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液に室温にてヘキサン(80mL)を加え、室温にて20分間撹拌した後、生じた固体を濾別することにより(1R,2R)−1−アミノ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン−2−オール 塩酸塩(2.16g)を得た。(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(1.00g)および(1R,2R)−1−アミノ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン−2−オール 塩酸塩(664mg)のDMF(25mL)溶液に、室温にてDIEA(1.59mL)、WSC(880mg)およびHOBT(620mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタンにて洗浄し、(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 [(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]アミド(1.10g)を得た。(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 [(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]アミド(1.10g)をDMF(25mL)に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム(104mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系)で精製し、さらに酢酸エチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別することにより表題化合物780mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 474[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.31(d,J=6.0Hz,3H),1.77−1.98(m,2H),2.31(d,J=0.8Hz,3H),2.73(brd,J=6.4Hz,1H),2.77−2.85(m,2H),3.27(ddd,J=12.4,7.2,4.0Hz,1H),3.54(ddd,J=12.4,8.0,4.0Hz,1H),4.43−4.53(m,1H),5.28(d,J=7.6Hz,1H),6.99−7.02(m,1H),7.04−7.12(m,2H),7.23−7.31(m,2H),7.38(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.75−7.77(m,1H),7.80−7.83(m,1H).
(E)−1−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−3−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}ピペリジン−2−オンの合成
[(1R,2R)−1−(3,4,−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(960mg)のメタノール(10mL)溶液に、室温にて4規定塩化水素酢酸エチル溶液(10mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより(1R,2R)−1−アミノ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール 塩酸塩(747mg)を得た。(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 トリフルオロ酢酸塩(1.00g)および(1R,2R)−1−アミノ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール 塩酸塩(612mg)のDMF(20mL)溶液に、室温にてDIEA(1.59mL)、WSC(880mg)およびHOBT(620mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタンにて洗浄し、(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 [(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]アミド(977mg)を得た。(E)−5−クロロ−2−{1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン}吉草酸 [(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]アミド(977mg)をDMF(25mL)に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム(95mg)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製し、さらに酢酸エチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別することにより表題化合物740mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 456[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30(d,J=6.0Hz,3H),1.74−1.96(m,2H),2.31(d,J=0.4Hz,3H),2.68−2.85(m,3H),3.19−3.28(m,1H),3.47−3.56(m,1H),4.43−4.52(m,1H),5.36(d,J=8.0Hz,1H),6.99(s,1H),7.10−7.18(m,2H),7.21−7.29(m,3H),7.36(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),7.75(brs,1H),7.80(brs,1H).
(Z)−(6S,8aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オンの合成
(R)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ターシャリーブチルエステル 2−エチルエステル(CAS.No.128811−48−3;4.1g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に−40℃で3,4,5−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.35M ジエチルエーテル溶液;55mL)を20分かけて滴下し、−40℃で5時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、室温まで昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル 1:1)で精製し、(R)−2−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 エチルエステル4.8g得た。得られたR)−2−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 エチルエステルの酢酸エチル(30mL)溶液に、4規定塩酸の酢酸エチル溶液(30mL)を加え、この溶液を15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル(50mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(100mg)を加え、その反応液を1気圧の水素気流下6時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物2.91gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 274[M++H].
(2R,5S)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−カルボン酸 エチルエステル(2.91g)のTHF(50mL)溶液に、−15℃下、LAH(483mg)を1時間かけて加えた。その反応液を−15℃で19時間攪拌した。反応液に水(0.5mL)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)および水(1.5mL)を順次加え、その混合物を室温で30分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物2.4gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 232[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51−1.63(m,1H),1.66−1.77(m,1H),1.89−2.00(m,1H),2.10−2.20(m,1H),3.43(dd,J=10.0,5.6Hz,1H),3.47−3.55(m,1H),3.64(dd,J=10.0,3.6Hz,1H),4.23(t,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=8.0Hz,2H).
実施例41と同様の方法で、[(2R,5S)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−イル]メタノールを出発原料として、表題化合物521mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 470[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71−1.82(m,1H),1.92−1.98(m,1H),2.10−2.20(m,2H),2.30(s,3H),2.37−2.48(m,1H),3.86(s,3H),4.09−4.13(m,1H),4.68(d,J=8Hz,1H),5.14(d,J=9.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.84(dd,J=8.4Hz,6.4Hz,2H),6.93−6.94(m,1H),7.21(d,J=8Hz,1H),7.37−7.41(m,2H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
(6S,9aR)−6−(4−クロロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オンの合成
(2R,6S)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−カルボン酸 メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、(R)−6−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ターシャリーブチルエステル(CAS No.183890−36−0、9.00g)のTHF(120ml)溶液に−78℃にて4−クロロフェニルマグネシウムブロミド 1.0Mジエチルエーテル溶液(42ml)を20分間かけて加えた。反応液を−78℃から−40℃まで1.5時間撹拌し、その後−40℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、(R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−6−オキソヘキサン酸 メチルエステル(9.53g)を得た。(R)−2−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−6−オキソヘキサン酸 メチルエステル(9.53g)の酢酸エチル(90ml)溶液に、室温にて4規定塩化水素酢酸エチル溶液(90ml)を加え、室温にて12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムを加え室温にて2時間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール(150ml)溶液に、0℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.29g)次いで酢酸(4.27ml)を加え、0℃にて1時間さらに室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、さらにヘプタン−ジイソプロピルエーテル系にて固化させることにより、表題化合物2.47gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 254[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38−1.60(m,3H),1.72−1.78(m,1H),1.96−2.03(m,1H),2.05−2.12(m,1H),2.17(brs,1H),3.49(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),3.63(dd,J=11.2,2.8Hz,1H),3.73(s,3H),7.25−7.34(m,4H).
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(508mg)をTHF(50ml)に懸濁させ、−20℃にて(2R,6S)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(2.47g)を加え、反応液を−20℃にて1時間撹拌した。反応液に−20℃にて水(0.51ml)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.51ml)および水(1.53ml)を順次加え、室温にて15分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、この反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物1.90gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 226[M++H].
実施例40と同様の方法により、[(2R,6S)−6−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−イル]メタノール(270mg)より、表題化合物199mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 464[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.39−1.54(m,2H),1.66−1.77(m,2H),2.14−2.25(m,2H),2.30(s,3H),3.86(s,3H),4.03−4.13(m,2H),4.35(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),5.37(t,J=4.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(s,1H),7.20−7.23(m,3H),7.30−7.33(m,2H),7.36−7.40(m,2H),7.73(s,1H).
(6R,9aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オンの合成
(S)−5−ベンジルオキシメチルモルホリン−3−オンの合成
(R)−(+)−2−アミノ−3−ベンジルオキシ−1−プロパノール(10g)のトルエン(100mL)および2規定水酸化ナトリウム水溶液(100mL)混合溶液に、氷冷下、ブロモアセチルクロライド(5.06mL)を加えた。その反応液を0℃で30分間攪拌した後、その反応液を60度で1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トルエン:THF=1:1混合液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を1.36g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.42(t,J=9.2Hz,1H),3.54(dd,J=9.2,5.2Hz,1H),3.62(dd,J=12.0,6.0Hz,1H),3.75(m,1H),3.86(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),4.12(d,J=16.8Hz,1H),4.18(d,J=16.8Hz,1H),4.53(s,2H),6.29(brs,1H),7.28−7.40(m,5H).
(S)−5−ベンジルオキシメチルモルホリン−3−オン(1.36g)のアセトニトリル(25mL)溶液に、TEA(1.72mL)および4−ジメチルアミノピリジン(189mg)およびジターシャリブチルジカルボネート(2.02g)を加えた。その反応液を室温で2時間攪拌した後、その反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を1.65g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),3.57(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),3.68−3.75(m,2H),4.08−4.28(m,4H),4.53(d,J=12.0Hz,1H),4.58(d,J=12.0Hz,1H),7.25−7.36(m,5H).
マグネシウム(249mg)のジエチルエーテル(5mL)懸濁液に、1−ブロモ−3,4,5−トリフルオロベンゼン(446uL)を40℃で10分かけて滴下し、その反応液を40℃で1時間攪拌した。この溶液を、(S)−3−ベンジルオキシメチル−5−オキソモルホリン−4−カルボン酸 ターシャリブチルエステル(1.1g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に−40℃で10分かけて滴下し、その反応液を−40℃で1時間攪拌した。この溶液に少量ずつ飽和塩化アンモニウム水溶液を−40℃で加え、反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、標題化合物を952mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(s,9H),3.54(dd,J=9.2,6.0Hz,1H),3.61−3.71(m,3H),3.96(m,1H),4.51(s,2H),4.61(s,2H),5.02(m,1H),7.21−7.35(m,5H),7.50−7.62(m,2H).
{(S)−1−ベンジルオキシメチル−2−[2−オキソ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エトキシ]エチル}カルバミン酸 ターシャリブチルエステル(3.55g)の酢酸エチル(30mL)溶液に、4規定塩酸−酢酸エチル溶液(30mL)を室温で加えた。その反応液を室温で1時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール(50mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(50%含水品、167mg)を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を1.52g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.13−3.22(m,2H),3.34(dd,J=10.8,10.4Hz,1H),3.53(dd,J=10.8,6.4Hz,1H),3.67(dd,J=10.8,4.0Hz,1H),3.77(dd,J=10.8,3.2Hz,1H),3.85(dd,J=10.8,3.2Hz,1H),3.96(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),7.02−7.25(m,2H).
実施例40と同様の方法により[(3S,5R)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)モルホリン−3−イル]メタノール(250mg)から、表題化合物(110mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 486[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.28(s,3H),3.46−3.55(m,1H),3.64(dd,J=7.6,12.4Hz,1H),3.83(s,3H),4.06−4.26(m,3H),4.30(m,1H),4.36(dd,J=2.4,10.4Hz,1H),4.74(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.91(brs,1H),6.95−6.99(m,2H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.31−7.34(m,2H),7.70(d,J=0.8Hz,1H).
(6R,9aR)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オンの合成
実施例108と同様に、[(3S,5R)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)モルホリン−3−イル]メタノール(338mg)より、表題化合物を185mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 468[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),3.53(dd,J=11.2,11.2Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.04−4.21(m,3H),4.27−4.37(m,2H),4.80(dd,J=7.2,4.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.91(s,1H),7.06−7.20(m,4H),7.31−7.34(m,2H),7.70(s,1H).
(6R,9aR)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オンの合成
ESI−MS;m/z 450[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),3.55(dd,J=11.6,11.6Hz,1H),3.72(dd,J=12.0,7.6Hz,1H),3.83(s,3H),4.02−4.21(m,3H),4.30−4.36(m,2H),4.85(dd,J=7.6,4.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.91(s,1H),7.03−7.07(m,2H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.30−7.34(m,4H),7.70(s,1H).
(6R,9aR)−6−(4−クロロフェニル)−3−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン]テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c]オキサジン−4−オンの合成
ESI−MS;m/z 466[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),2.52(t,J=11.2Hz,1H),3.68(dd,J=12.4,8.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.04(dd,J=11.2,4.4Hz,1H),4.09−4.20(m,2H),4.26−4.36(m,2H),4.81(dd,J=7.6,4.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.91(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.34(m,6H),7.70(s,1H).
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるAβペプチド定量
(1)ラット初代神経細胞培養
胎生18日齢のWistar系ラット(Charles River Japan,Yokohama,Japan)より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷L−15 medium(Invitrogen Corp.Cat #11415−064,Carlsbad,CA USAあるいはSIGMA L1518など)に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、0.25% trypsin(Invitrogen Corp.Cat #15050−065,Carlsbad,CA USA)および0.01 % DNase(Sigma D5025,St.Louis,MO,USA)を含有した酵素溶液中、37℃下30分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を1500rpmにて5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を5〜10ml加えた。培地にはNeurobasal medium(Invitrogen Corp.Cat #21103−049,Carlsbad,CA USA)に、2% B27 supplement(Invitrogen Corp.Cat #17504−044,Carlsbad,CA USA)と25μM 2−mercaptoethanol(2−ME、WAKO Cat #139−06861、Osaka、Japan)と0.5 mM L−glutamine(Invitrogen Corp.Cat #25030−081,Carlsbad,CA USA)およびAntibiotics−Antimycotics(Invitrogen Corp.Cat #15240−062,Carlsbad,CA USA)を添加したもの(Neurobasal/B27/2−ME)を用いた。但し、アッセイの際は、2−MEのみを添加しない培地(Neurobasal/B27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、40μmナイロンメッシュ(セルストレーナー、Cat #.35−2340、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ、USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めpoly−LあるいはD−lysineにてコーティングされた96well ポリスチレン製培養器(Falcon Cat #.35−3075,Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ,USAを以下の方法でpoly−L−lysineコートを施したもの、あるいはBIOCOATTM cell environments Poly−D−lysine cell ware 96−well plate、Cat #.35−6461、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ,USA)に初期細胞密度が5 x 105 cells/cm2になるように100μl/wellにて播種した。Poly−L−lysineコーティングは以下のように行った。0.15M Borate buffer(pH8.5)を用いて100μg/mlのpoly−L−lysine(SIGMA P2636,St.Louis,MO,USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を100μg/wellにて96wellポリスチレン製培養器に添加し、室温1時間以上、あるいは4℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした96wellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌PBSあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、5% CO2−95% air下、37℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なNeurobasal/B27/2−ME培地と交換し、引き続き3日間培養した。
培養4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、2−MEを含まない、2 % B−27を含有するNeurobasal medium(Neurobasal/B27)を180μl/well加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液をNeurobasal/B27にて最終濃度の10倍になるように希釈した。この希釈液を20μl/well添加し、よく混和した。最終DMSO濃度は1%以下とした。また対照群にはDMSOのみを添加した。
化合物添加後3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ELISAサンプルとした。Aβx−42測定には希釈せずに、Aβx−40測定にはELISAキット付属の希釈液にて5倍希釈して各ELISAに供した。
細胞生存は以下の方法でMTTアッセイにより評価した。培地回収後のwellに温めた培地を100μl/well加え、さらにD−PBS(−)(DULBECCO’S PHOSPHATE BUFFERED SALINE、SIGMA D8537、St.Louis,MO、USA)に溶解した8mg/mlのMTT(SIGMA M2128,St.Louis,MO、USA)溶液を8μl/wellにて添加した。この96wellポリスチレン製培養器を、5% CO2− 95% air下、37℃インキュベーター中にて20分間インキュベートした。そこへMTT溶解バッファーを100μl/well加え、5% CO2−95% air下、37℃インキュベーター中にてMTTフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Wellの550nmの吸光度を測定した。MTT溶解バッファーは以下の通りに調製した。N,N’−ジメチルホルムアミド(WAKO 045−02916、Osaka、Japan)と蒸留水を250mLずつ混合した溶液に、100g SDS(ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、WAKO 191−07145、Osaka、Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各350μl添加することにより、溶液の最終pHを4.7程度にした。
測定の際、細胞を播種しないwellに培地とMTT溶液のみを加えたものをバックグラウンド(bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、bkgを差し引き、対照群(薬物処理しなかった群、CTRL)に対する比率(% of CTRL)を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
% of CTRL=(A550_sample−A550_bkg)/(A550_CTRL −bkg)x 100
(A550_sample:サンプルwellの550nm吸光度、A550_bkg:バックグラウンドwellの550nm吸光度、A550_CTRL:対照群wellの550nm吸光度)
Aβ ELISAは、和光純薬工業株式会社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)のヒト/ラットβアミロイド(42)ELISAキットワコー(#290−62601)、およびヒト/ラットβアミロイド(40)ELISAキットワコー(#294−62501)、または免疫生物研究所(IBL Co.,Ltd.)のHuman Amyloid beta(1−42) Assay Kit(#27711)、およびHuman Amyloid beta(1−40) Assay Kit(#27713)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール(添付文書に記載の方法)にて行った。但しAβ検量線は、beta−amyloid peptide 1−42,ratおよびbeta−amyloid peptide 1−40,rat(Calbiochem.#171596[Aβ42],171593[Aβ40] )を用いて作製した。
ラット脳脊髄液、脳および血漿中アミロイドβ産生に対する効果
実験開始前日(day0)に動物を実験室へ移動した。動物の尻尾に油性ペンを用いて仮の個体番号を記した。体重を測定し、処置の割付を行った。その後、個体番号をつけなおした。実験開始日(day1)より1日1回、3日間、ラットに媒体あるいは検体を強制経口投与した(5mL/kg)。最終投与6時間後にネンブタール(大日本製薬(株)、大阪)を腹腔内投与した(50mg/kg)。麻酔下、後頸部を切開し、小脳延髄槽に25Gの針を刺し、脳脊髄液を約100μL採取した。採取した脳脊髄液は、Aβの分解を防ぐために100mmol/L p−ABSFを1μL添加したチューブに入れ、氷中に保存した。その後、開腹して、腹大動脈より、ヘパリン処置のシリンジを用いて約2.5mL採血し、氷中に保存した。最後に断頭後、脳を摘出して、生理食塩液で軽く洗浄後、半脳ずつ湿重量を測定し、それぞれ15mLのチューブに入れ、液体窒素にて凍結した。摘出して脳サンプルは、測定まで冷凍保存した。脳脊髄液は、4℃、7,000rpmにて、5分間遠心した後、上清を回収し、Aβを測定した。血液は、4℃、3,000rpmにて、5分間遠心した後、血漿を回収し、Aβを測定した。
Aβ40及びAβ42の測定において、脳脊髄液あるいは血漿は、Aβ測定用キットの希釈液にて、希釈した。脳組織(右脳)は、湿重量100mgあたり1mLの70%ギ酸を加え、ソニケーション後、直ちに、0.9mol/L Tris buffer(pH 12)で、20倍希釈して、中和した。中和液をそのまま、Aβ測定に用いた。
Aβの測定は、測定用キットに添付されている取り扱い説明書に従って行った。すなわち、希釈した脳脊髄液、希釈した血漿サンプル、あるいは脳中和液の原液を100μLずつAβ40及びAβ42抗体固相化マイクロプレートに添加した。また各濃度のAβ標準溶液をそれぞれ100μLずつ添加し、4℃にて、一晩反応させる。測定用キットの洗浄液で、5回洗浄後、HRP標識の2次抗体を添加し、4℃にて1時間反応させた。反応後、同洗浄液で5回洗浄し、TMB溶液にて発色させ、停止液で反応停止後、450nmにおける吸光度をSPECTRA MAX 190(Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA)にて測定する。標準曲線より、各サンプル中のAβ40及びAβ42の濃度を算出した。
本発明の一般式(I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Aβ42などの産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症などのAβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
Claims (17)
- 式(I)
[式中、
(a)R1、R2、R3およびR4は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
X1は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、1ないし3の水酸基、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3の水酸基で置換されてもよい)または該C1−6アルキレン基の同一炭素原子に結合する2個のC1−6アルキル基が一緒になって形成するC3−13シクロアルキル基で置換されてもよい)を示し、
Xaは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Xbは、酸素原子を示し、
Ar1は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示すか、
(b)Ar1−X1−は、ベンゼン環(該ベンゼン環は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)が縮合したC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基の1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、該C3−8シクロアルキル基は1ないし3の水酸基および/またはC1−6アルキル基で置換されてもよい)を示し、R1、R2、R3、R4、XaおよびXbは、(a)に記載の意味を有するか、
(c)R1およびR2の一方ならびにR3およびR4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R1およびR2の他方ならびにR3およびR4の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)を形成し、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有するか、
(d)Ar1−X1−およびR4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一緒になって、アリール基またはピリジニル基(該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)で置換されてもよい、4員ないし8員の含窒素複素環基(該4員ないし8員の含窒素複素環基上の1のメチレン基は、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されたメチレン基、置換基群A1から選択される1もしくは2の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群A1から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置き換えられていてもよい)を形成し、Xbは、酸素原子を意味し、R1、R2、R3およびXaは、(a)または(b)に記載の意味を有するか、
(e)R1およびR2は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R3、R4、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有するか、あるいは
(f)R3およびR4は、結合する炭素原子と共に一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成し、R1、R2、X1、Xa、XbおよびAr1は、(a)または(b)に記載の意味を有する。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群A1:(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)シアノ基、(4)C3−8シクロアルキル基、(5)C3−8シクロアルコキシ基、(6)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子または1ないし3のC1−6アルコキシ基で置換されてもよい)、(7)1または2のC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)で置換されてもよいアミノ基、(8)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は1ないし5のハロゲン原子で置換されてもよい)および(9)1または2のC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい)で置換されてもよいカルバモイル基。 - R13およびR14が、同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基を示す、請求項7記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Z1は、メチレン基(該メチレン基は、C1−6アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、1または2の置換基で置換されてもよい)を示し、nおよびmは、1を示す、請求項9記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Z1は、酸素原子を示し、nおよびmは、1を示す、請求項9記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ar1は、アリール基もしくはピリジニル基であるか、または1ないし3のハロゲン原子で置換されたアリール基もしくはピリジニル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ar1は、フェニル基もしくはピリジニル基であるか、または1ないし3のハロゲン原子で置換されたフェニル基もしくはピリジニル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 下記の群から選ばれる請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
1)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
2)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
3)(Z)−(S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
4)(Z)−(R)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン
5)(Z)−(S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
6)(Z)−(R)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−3−オン、
7)(Z)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
8)(Z)−(R)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
9)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
10)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
11)(Z)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(R)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
12)(Z)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
13)(Z)−(S)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
14)(Z)−(R)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
15)(Z)−(6S,9aR)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
16)(Z)−(6R,9aS)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
17)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
18)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
19)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
20)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
21)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
22)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
23)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
24)(Z)−(S)−4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
25)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
26)(Z)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
27)(Z)−4−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
28)(Z)−(6R)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
29)(Z)−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]モルホリン−3−オン、
30)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]モルホリン−3−オン、
31)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
32)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
33)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
34)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(メチルイミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
35)(Z)−(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
36)(Z)−(6S)−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチル−4−[(S)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチル]モルホリン−3−オン、
37)(Z)−(6S)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチルエチル]2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
38)(Z)−(6S)−4−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
39)(Z)−(6S,9aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
40)(Z)−(6S,9aR)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
41)(Z)−(6S,9aR)−6−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
42)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
43)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
44)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
45)(Z)−(S)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
46)(Z)−4−[(S)−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
47)(Z)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
48)(Z)−4−[(S)−1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
49)(Z)−4−[(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
50)(Z)−4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
51)(Z)−4−[(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
52)(Z)−(R)−4−[(S)−1−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)エチル]−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
53)(Z)−(S)−4−(4−フルオロベンジル)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
54)(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(S)−1−(4−トリフルオロフェニル)エチル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
55)(Z)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
56)(Z)−(S)−4−[(S)−クロマン−4−イル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
57)(Z)−(S)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6−メチルモルホリン−3−オン、
58)(Z)−(S)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6−メチルモルホリン−3−オン、
59)(Z)−(S)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−6−メチルモルホリン−3−オン、
60)(Z)−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−4−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロピル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
61)(Z)−4−[(1R,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[1−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチリデン]−6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
70)(Z)−(6S,8aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンジリデン]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
71)(6S,9aR)−6−(4−クロロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン、
72)(6R,9aR)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オン、
73)(6R,9aR)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オン、
74)(6R,9aR)−6−(4−フルオロフェニル)−3−{1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン}テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−4−オンおよび
75)(6R,9aR)−6−(4−クロロフェニル)−3−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(Z)−メチリデン]テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−c]オキサジン−4−オン。 - 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤。
- アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための、請求項15記載の薬剤。
- アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項16記載の薬剤。
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