MXPA01008606A - Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.

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MXPA01008606A
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Benito Munoz
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Merck & Co Inc
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Abstract

De conformidad con la presente invencion, se proporciona una clase novedosa de compuestos de sulfonamida. Los compuestos de la invencion contienen un grupo central de sulfonamida. Las mitades variables conectadas al atomo de azufre y al atomo de nitrogeno del grupo de sulfonamida incluyen mitades hidrocardilo sustituido o no sustituido, mitades heterociclo sustituido o no sustituido, mitades policiclico, halogeno, alcoxi, eter, ester, amida, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfuro, carbamato y similares. Los compuestos de la invencion son utiles para una gran variedad de usos. Por ejemplo, los compuestos de sulfonamida pueden actuar para modular la produccion de la proteina amiloide ° y son utiles para la prevencion o tratamiento de varias enfermedades. Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion. Tales composiciones tienen gran utilidad para la prevencion o tratamiento de varias enfermedades.

Description

COMPUESTOS DE SULFONAMIDA NOVEDOSOS Y USO DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos que contienen una porción de sulfonamida, y a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención. Además, la presente invención se refiere a los métodos terapéuticos para el tratamiento y prevención de diversas condiciones de enfermedad, especialmente la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la deposición de amiloide. La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad progresiva, neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de la memoria, deterioro de lenguaje, habilidades visuoespaciales disminuidas, juicio pobre, y actitud indiferente. Es la forma más común de demencia que afecta a casi 50% de la población de edad avanzada sobre 85 años de edad. Actualmente no existe un tratamiento efectivo para prevenir la enfermedad. Una de las principales marcas histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer son las placas seniles que se encuentran solamente en el cerebro, y especialmente en regiones asociadas con la memoria, razonamiento y conocimiento. El constituyente principal de las placas seniles es la proteína ß amiloide, un polipéptido insoluble de 40-42 aminoácidos. La proteína ß amiloide se encuentra normalmente en el plasma y fluido cerebroespinal de individuos saludables aunque su función se desconoce. En el estado de la enfermedad la producción incrementada y/o el retiro reducido de la proteína ß amiloide resulta en incrementos en los niveles de proteína en el plasma y el fluido cerebroespinal y la acumulación de la proteína en el cerebro. La proteína ß amiloide se deriva de la proteína precursora amiloide (APP) por desdoblamiento proteolítico. El procesamiento de APP en proteína ß amiloide y otros fragmentos de desdoblamiento de APP está gobernado por un grupo de encimas denominados secretasas. Un tipo de secretasa, ?-secretasa, es responsable del desdoblamiento de la proteína que da origen a la proteína ß amiloide. Aunque se ha sugerido la existencia de una proteína que tiene la actividad de ?-secretasa ni el gen que codifica la proteína, ni la proteína en sí misma han sido completamente aislados y caracterizados. Así, existe una continua necesidad en la técnica para compuestos que puedan inhibir específicamente en desdoblamiento proteolítico de APP, inhibiendo con eso la producción de la proteína ß amiloide. La presente invención satisface esto y las necesidades relacionadas al proporcionar una familia de compuestos novedosos y métodos relacionados de uso.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto una clase de compuestos de sulfonamida que inhibe la producción de la proteína ß amiloide. Los compuestos de la invención contienen un núcleo del grupo sulfonamida. Las porciones variables se conectan al átomo de azufre y el átomo de nitrógeno del grupo sulfonamida e incluyen porciones hidrocarbilo sustituidas o no sustituidas, porciones heterocíclicas sustituidas o no sustituidas, porciones policíclicas, halógeno, alcoxi, éter, éster, amida, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfuro, y carbamato. Los compuestos de la invención son capaces de una amplia diversidad de uso. Por ejemplo, los compuestos sulfonamida de la invención pueden actuar para modular la proteína ß amiloide y son útiles en la prevención y/o tratamiento de una diversidad de enfermedades. Sin desear unirse a ninguna teoría, se cree que los compuestos de la invención actúan al bloquear las rutas de procesamiento proteolítico que resulta en la formación de las proteínas ß amiloide. Se cree que los compuestos de la invención actúan al inhibir el desdoblamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP), la proteína precursora de la cual se deriva la proteína ß amiloide. Las indicaciones terapéuticas de los compuestos con esta actividad inhibitoria incluyen trastornos del sistema nervioso central en el cual se acumula la proteína ß amiloide en el espacio perivascular, extracelular cerebral, tal como la enfermedad de Alzheimer. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención también tienen amplia utilidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura: y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde: D es hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, halógeno, alcoxilo, éster, amida, o D y G, tomados juntos, forman una porción cíclica sustituida o no sustituida; y E, es hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, alcoxilo, amida, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfuro o alcoxilo; o E y J, tomados juntos, forman una porción cíclica sustituida o no sustituida; y G, cuando no es parte de una porción cíclica incluyendo D, es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, amina, amida, éster, éter o carbamato; y J, cuando no es parte de una porción cíclica incluyendo E, es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces. Como se emplea en la presente, "hidrocarbilo" se refiere a radicales monovalentes y bivalentes de cadena lineal o ramificada y cíclicos (es decir que contienen anillos) derivados a de porciones saturadas o no saturadas que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno. Los radicales de cadena lineal y ramificada están en el rango de aproximadamente 1 hasta 12 átomos de carbono y los radicales hidrocarbilos cíclicos están en el rango de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. El término "hidrocarbilo sustituido" se refiere a porciones de hidrocarbilo que llevan adicionalmente sustituyentes como se indica posteriormente. Ejemplos de porciones de hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada incluyen porciones alquilo, porciones alquenilo, polialquenilo (por ejemplo, porciones dialquenilo, y porciones trialquenilo), porciones alquinilo, porciones alcadiinal, porciones alcatriinal, porciones alquenina, porciones alcadienina, porciones alquendiina, y similares. Ejemplos de porciones hidrocarbilo cíclicas incluyen porciones cicloalquilo, porciones cicloalquenilo, porciones cicloalcadienilo, porciones cicloalcatrienilo, porciones cicloalquinilo, porciones cicloalcadiinilo, porciones aromáticas, porciones de hidrocarburo espiro en donde dos anillos se unen por un átomo individual que es el único miembro común de los dos anillos (por ejemplo espiro[3.4]octanilo, y similares), porciones de hidrocarburo bicíclico en donde los dos anillos se unen y tienen al menos dos átomos en común (por ejemplo, biciclo[3.2.1 ]octano, biciclo[2.2.1 ]hept-2-eno, y similares), ensambles de anillo en donde dos o más sistemas cíclicos (es decir, anillos individuales o sistemas fusionados) se unen directamente el uno con el otro por enlaces individuales o dobles, y el número de tales uniones de anillo es uno menos que el número de sistemas cíclicos involucrados (por ejemplo, bifenililo, bilfenil ileno, radicales de p-terfenilo, ciclohexilbencilo, y similares), porciones policíclicas, y similares; "alquilo" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen el intervalo de aproximadamente 1 hasta 12 átomos de carbono; "alquilo sustituido" se refiere a radicales alquilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes tales como cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, halógeno, alcoxi, ciano, cianometilo, nitro, amino, amida, amidina, hidroxi, carboxilo, carbamato, éter, éster, sulfonilo, sulfonamida, mercapto, y similares; "alquilo inferior" se refiere a radicales alquilo que tienen el intervalo de aproximadamente 1 hasta 6 átomos de carbono; "alquilo inferior sustituido" se refiere a radicales alquilo inferiores que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tienen el intervalo de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono, y "alquenilo sustituido" se refiere a radicales alquenilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "alquenilo inferior" se refiere a radicales alquenilo que tienen el intervalo de aproximadamente 2 hasta 6 átomos de carbono; "alquenilo inferior sustituido" se refiere a radicales alquenilo inferiores que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "alquinilo" se refiere radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tienen el intervalo de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono, y "alquinilo sustituido" se refiere a radicales alquinilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "cicloalquilo" se refiere a radicales que contienen anillo que comprenden el intervalo de aproximadamente 3 hasta 20 átomos de carbono, y "cicloalquilo sustituido" se refiere a radicales cicloalquilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "cicloalquenilo" se refiere radicales que contienen anillo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo, y que tienen el intervalo de aproximadamente 3 hasta 20 átomos de carbono, y "cicloalquenilo sustituido" se refiere a radicales alquenilo cíclicos que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "cicloalquinilo" se refiere a radicales que contienen anillo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en el anillo, y que tienen el intervalo de aproximadamente 7 hasta 20 átomos de carbono, y "cicloalquinilo sustituido" se refiere a radicales alquinilo cíclicos que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "aromáticos" se refiere a radicales hidrocarbilo que tienen uno o más anillos de carbono poliinsaturado que tienen carácter aromático, y que tienen el intervalo de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, y "aromático sustituido" se refiere a radicales aromáticos que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "arilo" se refiere a radicales aromáticos mononucleares que tienen 6 átomos de carbono y radicales aromáticos de anillo fusionado que tienen hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, es decir radicales aromáticos polinucleares, y "arilo sustituido" se refiere a radicales arilo que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "alquileno" se refiere a porciones alquilo divalentes en donde la porción sirve para enlazar juntas dos estructuras; "alquileno sustituido" se refiere a porciones de alquileno que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "alquenileno", se refiere a porciones alquenilo divalentes en donde la porción sirve para enlazar juntas dos estructuras; "alquenileno sustituido" se refiere a porciones alquenileno que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "arileno" se refiere a porciones arilo divalentes en donde la porción sirve para enlazar juntas dos estructuras; "arileno sustituido" se refiere a porciones arileno que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente; "heterociclo" se refiere a radicales monovalentes y divalentes que contienen anillo, que tienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S) como la parte de la estructura de anillo, y que tienen el intervalo de tres hasta 20 átomos en los anillos. Las porciones heterocíclicas pueden ser saturadas o no saturadas conteniendo uno o más dobles enlaces, y pueden contener más de un anillo. Las porciones heterocíclicas incluyen, por ejemplo, porciones monocíclicas tales como piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piranilo, tienilo, isoimidazolilo, triazolilo, ditiolilo, oxaditiolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pironilo, dioxinilo, piridinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, y similares, porciones heterocíclicas bicíclicas tales como porciones azabicicloalcanilo, porciones oxabicicloalquilo, y similares, compuestos espiro que contienen heteroátomos, y ensambles de anillo que contienen heteroátomos. El término "heterociclo sustituido" sß refiere a heterociclos que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes como se indicó anteriormente. Ejemplos de radicales incluyen radicales de policíclico, bicíclico y espiro heterociclos tales como "halógeno" se refiere a radicales fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro; "porción cíclica" se refiere a porciones de hidrocarbilo cíclicas sustituidas y no sustituidas, como se describió anteriormente, heterociclos sustituidos y no sustituidos, como se describió anteriormente; "alcoxi" se refiere a radicales de la formula general -O-R, en donde R es hidrocarbilo sustituido o no sustituido; ejemplos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, y similares; "éter" se refiere a radicales de la formula general -R'-O- R", en donde R' y R" son independientemente hidrocarbilo sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, "éster" se refiere a radicales de la formula general -C(0)0-R y -0-C(O)R, en donde R es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; se entiende que el átomo de carbono del grupo éster puede enlazarse directamente a la porción de la cual el éster es un sustituyente, o puede enlazarse por medio de un enlazante, tal como alquileno sustituido o no sustituido, alquenileno, arileno, y simi lares; "amina" se refiere a radicales de la formula general -NRR', R y R* son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, alcoxi, éter, éster, amida. Así, el radical puede ser una amina primaria de la formula general, -NH2l una amina secundaria de la formula general -NHR, o una amina terciaria de la formula general -NRR' . Se entiende que R y R' pueden cooperar para formar una porción cíclica que tiene un átomo de nitrógeno como un miembro de un anillo; y que el átomo de nitrógeno del grupo amina puede enlazarse directamente a la porción de la cual la amina es un sustituyente, o puede enlazarse por medio de un enlazante tal como alquileno, alquenileno, arileno sustituidos o no sustituidos, y similares; "amida" se refiere a radicales de la formula general -C(O)NRR\ en donde R y R' son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; se entiende que R y R' pueden cooperar para formar una porción cíclica que tiene un átomo de nitrógeno como un miembro de un anillo; y que el átomo de carbono del grupo amida puede enlazarse directamente a la porción de la cual la amida es un sustituyente, o puede enlazarse por medio de un enlazante, tal como alquileno, alquenileno, arileno sustituidos o no sustituidos, y similares. "sulfuro" se refiere a radicales de la formula general -SR, en donde R es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, éster, amina, amida, y similares; "sulfonilo" se refiere a porciones que contiene un radical sulfonilo (-SO2-); "sulfonamidilo" se refiere a porciones que contienen un radical sulfonamida (-SO2 NRR'), en donde R y R' son independientemente hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; se entiende que R y R' pueden cooperar para formar una porción cíclica que tiene un átomo de nitrógeno como un miembro de un anillo; y que el átomo de azufre del radical sulfonamida puede enlazarse directamente a la porción de la cual la amida es un sustituyente, o pueden enlazarse por medio de un enlazante, tal como alquileno, alquenileno, arileno, éter, éster sustituidos o no sustituidos y similares; "carbamato" se refiere a porciones que contienen un radical que tiene la fórmula general -O-C(O)-NRR' en donde R y R' son independientemente hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; se entiende que R y R' pueden cooperar para formar una porción cíclica que tiene un átomo de nitrógeno como un miembro de un anillo; y que el átomo de oxígeno del grupo carbamato puede enlazarse directamente a la porción de la cual el carbamato es un sustituyente o puede enlazarse por medio de un enlazante, tal como alquileno sustituido o no sustituido, alquenileno, éter, éster, y similares; De acuerdo con la presente invención, D es hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, halógeno, alcoxilo, éster o amida, o D y E, tomados juntos, forman una porción cíclica sustituida o no sustituida. De acuerdo con una modalidad de la invención, D es hidrocarbilo sustituido o no sustituido. Las porciones contempladas para uso en esta modalidad de la invención incluyen aquellas en donde D es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, con hidrógeno y alquilo inferior no sustituidos preferidos, e hidrógeno y metilo no sustituidos especialmente preferidos.
Adicionalmente de acuerdo con la presente invención, E se selecciona de hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, alcoxilo, amida, sulfonilo, sulfonamidilo o sulfuro. Los compuestos actualmente preferidos de la invención son aquellos en donde E es alquilo sustituido o no sustitucdo, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, porción policíclica sustituida o no sustituida, arilo sustituido o no sustituido, y similares. Las porciones especialmente preferidas incluyen arilo sustituido o no sustituido; cuando E es arilo sustituido, se prefiere un arilo mono-sustituido o di-sustituido, y los sustituyentes preferidos son halógeno, éster, alquilo, alquilo enlazado a azufre, NO2, SO2, y similares, con halógeno especialmente preferido. De acuerdo con la presente invención, G es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, amina, amida, éster, éter o carbamato. Así, G puede ser alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, porción cíclica sustituida o no sustituida, éster, amida, carboxilato, y similares.
En una modalidad de la invención, G es alquilo sustituido o no sustituido, con alquilo inferior sustituido actualmente preferido. Los sustituyentes actualmente preferidos son halógeno y heterociclo que tienen opcionalmente uno o más dobles enlaces tales como imidazolilo, morfolinilo, pirazolilo, pirrolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, y 5-metiltetrazolilo, y similares. En otra modalidad de la invención, G es alquenilo sustituido o no sustituido, con alquenilo inferior sustituido preferido. Un sustituyente actualmente preferido de alquenilo es halógeno. En aún otra modalidad de la invención, G es alquinilo no sustituido, con alquinilo no sustituido inferior actualmente preferido. En aún otra modalidad de la invención, G es cicloalquilo no sustituido. De acuerdo con otra modalidad de la invención, G es una porción cíclica sustituida o no sustituida. Las porciones cíclicas actualmente preferidas incluyen naftalenilo sustituido o no sustituido; cuando los sustituyentes preferidos sustituidos son porciones éter, especialmente 1 -piperidinilo propoxilo. De acuerdo con aún otra modalidad de la invención, G es un éster, representado por la formula -C(O)-OR. En modalidades actualmente preferidas de la invención, R es alquilo inferior sustituido o no sustituido o arilo sustituido. De acuerdo con otra modalidad de la invención, G es carboxilato.
De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, G es arilo sustituido o no sustituido. Cuando G es arilo sustituido, los sustituyentes actualmente preferidos son alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, halógeno, amida, éster, hidroxi, sulfonamida, sulfonilo, éter, y radicales de la formula general -O-(CH2)n-S-arilo, en donde n es 1 a 6. De acuerdo con la presente invención, J es una porción unida al átomo de azufre de un grupo sulfonamida. J es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, o J y E, tomados juntos, forman una porción cíclica sustituida o no sustituida. Así J puede ser alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, o J y E, tomados juntos pueden formar una porción policíclica sustituida o no sustituida o un ensamble de anillos sustituido o no sustituido. De acuerdo con una modalidad particular de la invención, J es alquilo sustituido o no sustituido, con alquilo inferior sustituido o no sustituido actualmente preferido. Los sustituyentes de alquilo actualmente preferidos en esta modalidad son arilo sustituido y no sustituido. De acuerdo con otra modalidad de la invención, J es alquenilo sustituido o no sustituido con alquenilo inferior sustituido preferido, y arilo un sustituyente preferido. De acuerdo con aún otra modalidad de la invención, J es una porción policíclica sustituida o no sustituida. Así J puede ser pentaleno, indeno, naftaleno, azuleno, y similares. Las porciones contempladas para uso en esta modalidad de la presente invención incluyen naftaleno sustituido o no sustituido; los sustituyentes preferidos son amina secundarias y terciarias. De acuerdo con aún otra modalidad de la invención, J es heterociclo sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces. Las pociones contempladas para uso en esta modalidad de la invención incluyen aquellas en donde J es isotiazolilo, tiazolilo, tiazinilo, tiazepinilo, y similares, con tiazolilo sustituido preferido. En aún otra modalidad de la invención, J es arilo sustituido o no sustituido. Cuando J es sustituido, las porciones sustituyentes preferidas incluyen alquilo, -O-alquilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, nitro y trifluorometilo. En aún otra modalidad de la invención, J coopera con E para formar una porción policíclica sustituida o no sustituida. Así, J puede ser una porción fusionada tal como bicíclico sustituido o no sustituido, o un ensamble de anillo sustituido o no sustituido. Las porciones contempladas para uso en esta modalidad incluyen naftalenilo sustituido y no sustituido y bifenililo sustituido y no sustituido.
Aquellos expertos en la técnica reconocerán que existen múltiples isómeros para una formula química individual; cada una de las posibles formas isoméricas de las diversas formulas empíricas indicadas en la presente se contemplan por la invención. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales, y pueden existir así como mezclas racémicas, así como también en formas enantioméricas individuales. Para muchas aplicaciones se prefiere llevar a cabo síntesis estereoselectivas y/o someter el producto de reacción a etapas de purificación apropiadas para producir materiales considerable y ópticamente puros. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales ópticamente puros son bien conocidos en la técnica, como son los procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones ópticamente puras. Aquellos expertos en la técnica reconocerán adicionalmente que los compuestos de la invención pueden existir en formas polimórficas en donde un compuesto es capaz de cristalizar en formas diferentes. Los métodos adecuados para identificar y separar polimorfismos son conocidos en la técnica. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de sulfonamida como se describió anteriormente, en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, los compuestos de la invención pueden convertirse en sales de adición no tóxicas, dependiendo de los sustituyentes. Así, los compuestos descritos anteriormente (opcionalmente en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables) pueden usarse en la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de una diversidad de indicaciones. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto usado para el tratamiento que posee la deseada actividad farmacológica y que es fisiológicamente adecuada. La sal puede formarse con ácidos orgánicos tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, malato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, tartrato, toluensulfonato, undecanoato, y similares. La sal también puede formarse con ácidos inorgánicos tales como sulfato, bisulfato, clorato, perclorato, hemisulfato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, y similares. Además, la sal puede formarse con una sal básica, incluyendo sales de amonio, sales de metal álcali tales como sales de sodio, sales de potasio y similares; sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio, sales de magnesio, y similares; sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, feniletilamina, y similares; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.
Los compuestos de sulfonamida como se describieron anteriormente pueden prepararse fácilmente usando técnicas de química sintética conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Véase la sección de Ejemplos en la presente para la descripción detallada de numerosos ejemplos de protocolo sintéticos. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para modular el nivel de la Proteína Precursora Amiloide a (APP). El método incluye poner en contacto APP con al menos un compuesto de sulfonamida de acuerdo con la invención. Como se emplea en la presente, la frase "modular el nivel de" se refiere a los niveles alterados de la proteína de manera de que el nivel es diferente como resultado de emplear el método de la invención cuando se compara con el nivel sin emplear el método de la invención. Modular el nivel de APP incluye la supresión o aumento del nivel de cualquiera de un número de proteínas APP tales como APP de longitud completa, proteínas APP que tienen supresiones, adiciones o sustituciones de aminoácidos, proteínas APP que son fragmentos de la proteína de longitud completa, APP soluble (s-APP), APP insoluble, y similares. Ejemplos de proteínas APP incluyen APP770) APP751 , APP695 t, APP67o/67i , APP67o/67i/7i7, sAPP, a-sAPP, ß-sAPP, y similares. Una diversidad de proteínas APP se encuentran en tejidos neurales y no neurales. APP770 y APP75? son APP de tipo silvestre de 770 y 751 residuos de aminoácidos, respectivamente, que se encuentran en tejidos no neurales. APP695Wt es una APP de 695 residuos que se expresa en neuronas. APP67o/ß7i es APP humana, de 695 residuos de longitud, que tienen mutaciones en los codones 670 y 671 (doble mutación Sueca). APP67o.6 1 17 es una similar a APP67o/67i con una mutación adicional en el codon 717 (Phe por Val). sAPP es APP soluble, a-sAPP es APP soluble desdoblada por a-secretasa y ß-sAPP es APP desdoblada por ß-secretasa. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporcionan métodos para tratar una amplia diversidad de condiciones de enfermedad, comprendiendo el método administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos de uno de los compuestos de sulfonamida descritos anteriormente. APP se cree que está involucrada en numerosos estados de la enfermedad. Por lo tanto, modular el nivel de APP también proporciona una diversidad de aplicaciones terapéuticas, tales como el tratamiento de angiopatía amiloide, angiopatía amiloide cerebral, amiloidosis sistémico, enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria, con amiloidosis del tipo holandés, inclusión de miositis corporal, síndrome de Down, y similares. Como se usa en la presente, "tratar" se refiere a inhibir o detener el desarrollo de una enfermedad, trastorno o condición y/o causar la reducción, remisión o regresión de los síntomas de una enfermedad, trastorno o condición. Aquellos con experiencia en la técnica entenderán que pueden usarse diversas metodologías y pruebas para valorar el desarrollo de una enfermedad, trastorno o condición, y similarmente, pueden usarse diversas metodologías y pruebas para valorar la reducción, remisión o regresión de una enfermedad, trastorno o condición. Como se usa en la presente, "administrar" se refiere a los medios para proporcionar compuestos de sulfonamida y/o sales de los mismos, empleando opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, como se describen en la presente a un paciente, usando cualquier método adecuado de suministro, por ejemplo administración oral, sublingual intravenosa, subcutánea, transcutánea, intramuscular, intracutánea, intratecal, epidural, intraocular, intracranial, inhalación, rectal, vaginal, y similares. También se contempla la administración en la forma de cremas, lociones, tabletas, cápsulas, pellas, polvos dispersables, granulos, supositorios, jarabes, el íxires, ungüentos, soluciones inyectables, soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones o emulsiones, parches y similares, Jos ingredientes activos pueden estar compuestos con portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos que incluyen, glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, dextranos, y similares. "Poner en Contacto" como se emplea en la presente puede incluir administrar en solución o en fase sólida.
Para propósitos de administración oral, pueden emplearse tabletas, cápsulas, trociscos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables, o granulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes, elíxires y pastillas que contienen diversos excipientes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio, fosfato de sodio, y similares junto con diversos agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares junto con agentes aglutinantes tales como goma de tragacanto, almidón de maíz, gelatina, acacia y similares. También pueden agregarse agentes lubricantes tales como estrietilaminerato de magnesio, ácido estrietilaminérico, talco y similares. Las preparaciones intentadas para uso oral pueden prepararse conforme a cualquier método conocidos en la técnica para la fabricación de preparaciones farmacéuticas y tales preparaciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa, sacarina y similares, agentes saborizantes tales como menta, aceite de piróla y similares, agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar las preparaciones farmacéuticamente agradables. Las preparaciones para uso oral también pueden contener portadores adecuados incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y similares, conteniendo opcionalmente aditivos tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes, y similares. Las tabletas pueden no ser recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar con eso una acción sostenida durante un periodo más largo de tiempo. Para la preparación de líquidos orales, los portadores adecuados incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y similares, que contiene opcionalmente aditivos tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes y similares. Para la preparación de fluidos para la administración parenteral, los portadores adecuados incluyen soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones o emulsiones. Para la administración parenteral, las soluciones para la práctica de la invención pueden comprender soluciones salinas acuosas estériles, o las correspondientes sales metálicas farmacéuticamente aceptables solubles en agua, como se describió previamente. Para la administración parenteral, las soluciones de los compuestos usados en la práctica de la invención también pueden comprender soluciones no acuosas, suspensiones o emulsiones y similares. Ejemplos de solventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina, y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y similares. Las formas de emulsificación también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes, y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, incorporando agentes de esterilización dentro de las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. También pueden fabricarse en la forma de agua estéril, o algún otro medio estéril inyectable inmediatamente antes de usarse. Las soluciones acuosas también pueden ser adecuadas para inyección intravenosa, intramuscular, intratecal, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados son obtenibles fácilmente por técnicas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, incorporando agentes esterilizantes dentro de las composiciones, irradiando las composiciones, calentando las composiciones y similares. También pueden fabricarse en la forma de agua estéril o algún otro medio estéril capaz de inyección inmediatamente antes de usarse. Los compuestos contemplados para uso de la práctica de la presente invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de glicéridos sintéticos de polietilenglicoles y similares, siendo tales materiales sólidos a temperatura ambiente pero se licúan y/o disuelven en las cavidades internas para liberar el fármaco. Los composiciones terapéuticas preferidas para vacunar y dosificar variarán con la indicación clínica. Alguna variación en la dosificación ocurrirá necesariamente dependiendo de la condición del paciente que se trata, y la voluntad del médico, en cualquier caso, determina la dosis apropiada para el paciente individual. La cantidad efectiva del compuesto por unidad de dosis depende, entre otras cosas, del peso corporal, fisiología y régimen de vacunación seleccionado. Una dosis unitaria del compuesto se refiere al peso del compuesto sin el peso del portador (cuando se usa portador). La ruta de suministro de los compuestos y composiciones usados para la práctica de la invención se determina por la enfermedad y el sitio en donde se requiere el tratamiento. Puesto que la farmacocinética y la farmacodinámica de los compuestos y composiciones descritas en la presente variarán algo, el método más preferido para lograr una concentración terapéutica en un tejido es escalar gradualmente la dosificación y observar los efectos clínicos. La dosis inicial, para tal régimen de escalamiento de dosificación de terapia dependerá de la ruta de administración. De acuerdo con los métodos de la invención, la preparación medicinal puede introducirse parenteralmente, por aplicación dérmica, y similares, en cualquier forma o composición medicinal. Se usa como un agente solitario de medicación o en combinación con otras preparaciones medicinales. Los regímenes de dosificación terapéuticos individuales y múltiples pueden probar ser útiles en los protocolos terapéuticos. Como se emplea en la presente la frase "una cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se usa con referencia a los métodos de la invención empleando compuestos de sulfonamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se refiere a una dosis de compuesto suficiente para proporcionar concentraciones circulantes suficientemente altas para impartir un efecto benéfico sobre el recipiente del mismo. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que ¡ncluyen el trastorno que va a ser tratado, la severidad del trastorno, la actividad del compuesto específico usado, la ruta de administración, la velocidad de despeje del compuesto específico, la duración del tratamiento, los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico, la edad, peso corporal, sexo, dieta y salud general del paciente, y factores similares bien conocidos en las técnicas y ciencias médicas. Los niveles de dosificación típicamente caen en el rango de aproximadamente 0.001 hasta 100 mg/kg/día; con niveles en el rango de aproximadamente 0.05 hasta 10 mg/kg/días siendo preferidos. En aún otra modalidad de la invención, se proporcionan métodos para prevenir condiciones de enfermedad en un sujeto en riesgo de las mismas, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva y al menos uno de los compuestos de sulfonamida descritos anteriormente. Como se usa en la presente, la frase "prevenir condiciones de enfermedad" se refiere a prevenir de ocurrir una enfermedad, trastorno o condición en un sujeto que puede estar en riesgo de la enfermedad, pero que aún no ha presentado ningún síntoma de la misma. Aquellos expertos en la técnica entenderán que pueden usarse una diversidad de métodos para determinar un sujeto en riesgo de una enfermedad, y de si un sujeto está en riesgo de una enfermedad dependerá de una diversidad de factores conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo el carácter genético del sujeto, edad, peso corporal, sexo, dieta, salud física y mental general, ocupación, exposición a las condiciones ambientales, estatus marital, y similares, del sujeto. "Sujeto en necesidad del mismo" intenta significar un mamífero, por ejemplo humanos, animales domésticos y ganado, que tiene o está en riesgo de tener una o más enfermedades asociadas con un nivel modificado de APP. Aquellos expertos en la técnica pueden identificar fácilmente una diversidad de pruebas que pueden usarse para valorar la actividad de los compuestos de sulfonamida de la invención. Por ejemplo, alguno puede usar pruebas basadas en células in vitro para valorar la producción de proteína ß amiloide en células que están expuestas a los compuestos de la invención en comparación con células expuestas a condiciones control. Para tales pruebas, se usan células transfectadas que expresan establemente diversas formas de APP y de las cuales se secreta proteína ß amiloide. Los métodos para medir la proteína ß amiloide, tales como inmunoprecipitación, prueba inmunosorbante enlazada a encima (ELISA) y radioinmunoensayo, y similares son conocidos en la técnica. La metodología de inmunoprecipitación puede usarse para detectar proteína ß amiloide radio marcada derivada de células transfectadas que tienen APP marcadas con 35S-metionina (Haass et al. , (1992) Nature, 359:322-325 y Shoji et al. (1992) Science, 258: 126-129). ELISA puede usarse para detectar proteína ß amiloide no marcada (Seubert ef al. (1992) Nature, 359:325-327). La invención se describirá ahora en mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLO 1 (S)-5-[[dimetilo(1 ,1 -dimetiletilo)sililo]oxi]-1 -pentanol A una solución agitada de (4S)-pentano-1 ,4-diol [CAS 24347-57-7] (21 .0 g, 0.202 moles) y cloruro de t-butildimetilsililo (30.5 g, 0.202 moles) en CH2CL2 (400 mL) se agregó trietilamina (43.0 mL, 0.305 moles) seguido por 4-(dimetilamino)?iridino (2.50 g, 20.2 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó durante 3 horas a °C y se diluyó con éter dietílico (300 mL). El precipitado blanco se filtró y lavó con éter dietílico. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo pálido se destiló (100°C-103°C a 0.7 mm) para producir el compuesto del título (41 g, 92%) como un aceite incoloro. ? NMR (CDCI3) d 3.81 (m, 1 H), 3.65 (m, 2H), 1 .48-1 .63 (m, 4H), 1 .19 (d, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
EJEMPLO 2 4-cloro-2-nitro-1 -[[(tetrahid ro-2H -piran -2-i I )oxi] metil] benceno Una solución magnéticamente agitada de alcohol 4-cloro-2-nitrobencílico (25.0 g, 133 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (18.2 mL, 16.8 g, 200 mmoles) en diclorometano anhidro (250 mL) se trató a 25°C con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS, 50 mg). La solución se agitó durante 12 horas, se lavó con NAOH 1 N (250 mL), salmuera (250 mL), se secó (K2CO3), se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo 4: 1 ) del concentrado dio 22.5 g (62%) del compuesto de título como un aceite.
EJEMPLO 3 5-cloro-2-[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]bencenamina Una botella Parr que contiene 4-cloro-2-nitro-1 -[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]benceno (22.6 g, 82.8 mmoles) y etanol ( 150 mL) se trató con Níquel Raney (suspensión a 50% en agua, 2.0 g), se cargó con hidrógeno (60 psi) y se balanceó hasta que la toma de hidrógeno cesó (3 horas). La suspensión resultante se filtró a través de celite, y la torta de celite se lavó completamente con etanol recién preparado (5 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para dar aceite naranja que cristalizó al dejarse permanecer. La recristalización (acetato de etilo/hexano) dio el compuesto del título como un sólido blanco (19.64 g, 98%). 1 H NMR (CDCI3) 57.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.65-6.60 (m, 2H), 4.72 (A de ABq, J = 12 Hz, 1 H), 4.79-4.77 (m, 1 H), 4.45 (B de ABq, J = 12 Hz, 1 H), 4.27 (s amplio, 2H), 3.94-3.85 (m, 1 H), 3.58-3.50 (m, 1 H), 1 .88-1 .65 (m, 2H), 1 .58-1 .46 (m, 4H).
EJEMPLO 4 4-cl oro-N -[5 -cloro-2-( hidroxi meti I )fenil] bencensulfonamida A una solución magnéticamente agitada de 5-cloro-2-[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]bencenamina (4.38 g, 18.1 mmoles) en piridina anhidra (100 mL) a 25°C se agregó cloruro de 4-clorobencensulfonilo (3.82 g, 18.1 mmoles). La solución se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (150 mL), se lavó con salmuera (3 x 150 mL) y se concentró al vacío. Cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo 6: 1 ) de concentrado produjo el compuesto del título (5.27 g, 76%) como un sólido cristalino. * NMR (CDCI3) d 8.70 (s amplio, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1 H), 4.31 (A de ABq, J = 12 Hz, 1 H), 4.24 (B de ABq, J = 12 Hz, 1 H), 4.13-4.05 (m, 1 H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 1 .88-1 .71 (m, 2H), 1 .62-1 .45 (m, 4H).
EJEMPLO 5 4-cloro-N-[5-cloro-2-[[O-(2-tetrahidropiranil)metil]fenil]]-N-[[4- [dimetil(1 ,1 -dimetiletil)silil]oxi]-1 (R)-metilbutil]bencen- sulfonamida Una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-[0-(2-tetrahidropiranil)metil]fenil]bencensulfonamida (2.70 g, 6.40 mmoles), trifenilfosfina (3.40 g, 12.8 mmoles) y (S)-5[[dimetil(1 , 1 -dimetiletil)silil]oxi]-2-pentanol (2.40 g, 12.8 mmoles) en THF (25 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (2.40 mL, 12.8 mmoles) por goteo a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejo calentar a 22°C con agitación. La agitación se continuó durante un periodo de 18 horas y se agregó dietiléter (100 mL). El sólido blanco se filtró, se lavó con éter (50 mL), y la solución de éter combinados se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3: 17) del concentrado produjo el compuesto del título (4.00 g, 100%) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/e 615 (M-H).
EJEMPLO ß 4-cloro-N-[5-cloro-2-[[0-(2-tetrahidropiranil)metil]fenil]]-N-(4 hi droxi-1 -meti I buti I )bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-[[0-(2-tetrahidropiranil)metil]fenil]]-N-[[4-[dimetil(1 , 1 -dimetiletil)silil]oxi]-1 -metilbutil]bencensulfonamida (3.80 g, 6.40 mmoles) en THF (10 mL) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (10 mL, 10 mmoles) a 0°C. La solución resultante se dejo agitar a 0°C durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1 : 1 ) del concentrado produjo el compuesto del título (3.20 g, 100%) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/e 500 (M-H).
EJEMPLO 7 4-cloro-N-[5-cloro-2-[[O-(2-tetrahidropiranil)metil]fenil]]-N-(4 bromo-1 -meti I buti I )bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-[[0-(2-tetrahidropiranil)metil]fenil]]-N-(4-hidroxi-1 -metilbutil)bencensulfo-namida (3.20 g, 6.40 mmoles) y trifenilfosfina (2.10 g, 8.03 mmoles) en cloruro de metileno (30 mL) se agregó tetrabromuro de carbono (2.60 mL, 8.03 mmoles) por goteo a 0°C. La solución resultante se dejó agitar y calentar a 22°C durante 12 horas. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (25 mL). La reacción se extrajo con cloruro de metileno (2 X 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3: 17) del concentrado produjo el compuesto del título (2.10 g, 56%) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/e 564 (M + H).
EJEMPLO 8 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil]-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 ,1 di meti I eti I )d i meti Isi I i l]oxi)buti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoxioximetil)fenil]bencensulfonamida (13.7 g, 36.6 mmoles), trifenilfosfina (21 .1 g, 80.6 mmoles) y 5S-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-pentanol (16.0 g, 73.3 mmoles) en THF (130 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (15.9 mL, 80.6 mmoles) por goteo a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a 22°C con agitación. La agitación se continuó durante un periodo de 12 horas seguido por la adición de 150 ml de H2O. La mezcla se extrajo con éter (3 X 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 1 M y salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :5) del concentrado produjo 16.6 g de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil]N-[(R)-1 -metil-4-[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi)butil]bencensulfonamida como un aceite amarillo con 79% de rendimiento.
EJEMPLO 9 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil]-N-[(R)-1 -metil-4- hidroxi butil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2- (acetoximetil)fenil]-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi)butil]bencensulfonamida (15.9 g, 27.8 mmoles) en acetonitrilo (45 mL) se agregó HF acuoso al 48% (16 mL) por goteo a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C seguido por la adición de 50 mL de NaHCO3 1 M. El producto se extrajo con éter (2 X 50 mL), (se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) del concentrado produjo 10.4 g de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil]-N-[(R)1 -metil-4-hidroxibutil]bencensulfonamida como un aceite incoloro con 81 % de rendimiento.
EJEMPLO 10 4-cl oro-N-[5-cloro-2-(acetoxi metil )f enil] -N-[(R)-1 -metil -4- bromobuti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoxi meti I )f eni l]-N-[(R)-1 -meti l-4-hidroxibutil]bencensulf onamida (500 mg, 1 .09 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agregó trifenilfosfina (571 mg, 2.1 8 mmoles) y tetrabromuro de carbono (720 mg, 2.1 8 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejo filtrar a 22°C durante 12 horas seguido por la adición de 25 mL de cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con éter (2 X 25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1 :4) del concentrado produjo 479 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoxi meti l)f eni l]-N-[(R)-1 -meti l-4-bromobutil]bencen-sulfonamida como un aceite incoloro con 84% de rendimiento.
EJEMPLO 11 Acido (4R)-4-[5-cloro-2-( acetoxi metil )fenil][4-clorof enil )• sulfonil] -ami no]pentilsulf ónico A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2- (acetoxi meti I )fenil]-N-[(R)-1 -meti l-4-bromobutil]bencensulf onamida (1 .00g, 1 .91 mmoles) en metanol/agua (1 : 1 , 4 mL) se agregó Na2SO3 (0.723 g, 5.74 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas y se evaporó después bajo presión reducida. Se agregó HCl 2M (25 mL) al aceite resultante. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2 (2x 50 mL), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El solvente se concentró bajo presión reducida para producir ácido (4R)-4-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil] [4-clorofenil) sulf oni I]-amina)pentilsulfónico (821 mg) como un aceite incoloro con 88% de rendimiento. MS (ESI), 526 (M+1 ).
EJEMPLO 12 Cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil](4- clorof eni I )sulf oni I] -ami no] pentil sulf oni I A una solución de (4R)-4-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil] [4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsul-fónico (560 mg, 1 .07 mmoles) en benceno (5 mL) se agregó pentacloruro fosforoso (445mg, 2.14 mmoles) a 22°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Esta mezcla se concentró bajo presión reducida y se rediluyó con CH2CI2 (100 mL). Esta solución se lavó con agua (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La solución orgánica se concentró para producir 442 mg de cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil](4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsufonilo como un aceite amarillo pálido con 76% de rendimiento.
EJEMPLO 13 4-cloro-N-[5-cloro-2-clorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 ,1 dimetiletil)dimetilsilil]oxi)butil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-clorofeniljbencensulfonamida (1 .00 g, 2.97 mmoles), trifenilfosfina (1 .64 g, 6.24 mmoles) y 5S-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-pentanol (1 .30 g, 5.94 mmoles) en THF (12 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (1 .23 mL, 6.24 moles) por goteo a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se dejo calentar a 22°C con agitación. La agitación se continuó durante un periodo de 12 horas seguida por la adición de 25 mL de H20. La mezcla se extrajo con éter (3 X 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 1 M y salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de Sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :5) del concentrado produjo 830 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-clorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]-oxi)butil]bencensulfonamida como un aceite amarillo con 52% de rendimiento.
EJEMPLO 14 4-cloro-N-[5-cloro-2-clorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4 hidroxi butil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-clorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi)butil]bencensulfon-amida (650 mg, 1 .21 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se agregó HF acuoso en 48% (2 mL) por goteo a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C seguido por la adición de 10 ml de NaHCO3 1 M. El producto se extrajo con éter (2 X 25 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) del concentrado produjo 430 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-clorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-hidroxibutiljbencesulfonamida como un aceite amarillo con 84% de rendimiento.
EJEMPLO 15 4-cloro-N -(2, 5-di clorof enil )-N-(3-(carbox¡ )- 1 ( R)meti I propi I )bencensulfo namida Se disolvió en 4-cloro-N-[5-cloro-2-clorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-hidroxibutil]bencensulfonamida (1.57 g, 0.0037 moles) en acetonitrilo (25 mL) y agua (2 mL). Se agregó RuCI3 (50 mg), y NalO4 (1 .19 g, 0.0056 moles, 1 .5 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró, se concentró, se disolvió en CH2CI2, se lavó con HCl 1 N, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/Hexano 50-100% dio un producto puro (1 .00 g, 62%) como un sólido color beige.
EJEMPLO 16 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4- bromobuti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[R]-1 -metil-4-hidroxibutil]bencensulfonamida (3.90 g, 9.20 mmoles) en CH2CI2 (20 mL) se agregó trifenilfosfina (4.87 g, 18.4 mmoles) y tetrabromuro de carbono (6.09 g, 18.4 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejo agitar a 22°C durante la noche. A la reacción se le agregó cloruro de amonio saturado (200 mL). El producto se extrajo con CH2CI2, (2 x 200 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :4) del concentrado produjo 3.13 g de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]ben-censulfonamida como un aceite incoloro con 70% de rendimiento. MS (ESI) 486 (M + H).
EJEMPLO 17 Acido (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]- ami na] pentilsulf ónico A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-clorofenil]-N- [(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida (2.85 g, 5.88 mmoles) en metanol/agua (1 : 1 , 12 mL) se agregó Na2SO3 (7.40 g, 58.8 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas y se evaporó bajo presión reducida. Se agregó HCl 2M al aceite evaporó bajo presión reducida. Se agregó HCl 2M al aceite resultante. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 X 50mL), se secó sobre Na2S04, y se filtró. El solvente se concentró bajo presión reducida para producir ácido (4R)-4-[2,5 diclorofenil] [4-clorofenil) sulfonil]-amina]pentilsulfónico (2.34 g) como un aceite incoloro con 82% de rendimiento. MS (ESI) 486 (M + 1 ).
EJEMPLO 18 Cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil] amino]pentilsulfonilo A una solución de ácido (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfónico (2.34 g, 4.80 mmoles) en benceno (10 mL) se agregó pentacloruro fosforoso (1 .48 g, 7.21 mmoles) a 22°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Esta mezcla se concentró bajo presión reducida y se rediluyó con CH2CI2 (120 mL). Esta solución se lavó con agua (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La solución orgánica se concentró para producir 2.21 g de cloruro de (4R)-4-[2,5- diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonil como un aceite amarillo pálido con 91 % de rendimiento. LC/MS 504.
EJEMPLO 19 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metilo- azi dobuti I] bencensulf o namida A una solución de 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[R]-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida ( 1 .06 g, 2.50 mmoles) en DMF (2.5 mL) se agregó difenilfosforil azida (1 .08 mL, 5.00 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.935 mL, 6.25 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejo agitar a 100°C durante la noche. Se agregó a la reacción cloruro de amonio saturado (200 mL). El producto se extrajo con CH2CI2 (2 X 100 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :4) del concentrado produjo 977 mg de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-azidobutil]bencensulfonamida como un aceite incoloro con 87% de rendimiento. MS (ESI) 447 (M + H).
EJEMPLO 20 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4 ami nobuti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[R]-1 -metil-4-azidobutil]bencensulfonamida (1 .20 g, 2.68 mmoles) en THF (5 mL) se agregó a una solución de THF de hidruro de litio -aluminio ( 1 .0 M, 2.68 mL) a -20°C. La mezcla resultante se dejo agitar a -20°C durante la noche. A la reacción se agregó NaOH 0.5M (6 mL). Esta mezcla se filtró a través de celite, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (metanol/CHCI3 1 :9) del concentrado produjo 972 mg de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-aminobutil]bencensulfonamida como un aceite incoloro con 86% de rendimiento. MS (ESI) 421 (M + H).
EJEMPLO 21 (S)-[3-[( 1 ,1 -dimetiletil )dimetilsilil[oxi]-2-propanol A una solución de (S)-1 ,2-propandiol (20.0 g, 0.263 moles), trietilamina (31 .9 g, 0.315 moles), 4-dimetilaminopiridina (1 .28 g, 10.5 mmoles) en CH2CI2 (200 mL) se agregó cloruro de fer-butildimetilsiloxi (47.3 g, 0.315 moles) a 22°C. La mezcla se dejó agitar durante 18 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y NH4CI acuoso saturado. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano) del concentrado dio 45.0 g del compuesto del título como un aceite transparente con 90% de rendimiento.
EJEMPLO 22 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 ,1 - d i meti leti I )d i meti Isi I i l]oxi] -eti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[2, 5-diclorofeniljbencensulfonamida (5.74 g, 17.1 mmoles), trifenilfosfina (6.70 g, 25.7 mmoles), (S)-[3-[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-propanol (4.90 g, 25.7 mmoles) en THF (50 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (5.19 g, 25.7 mmoles) por goteo a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejo calentar a 22°C. La agitación se continuó durante un periodo de 18 horas seguida por la adición de agua. La mezcla se extrajo con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03, salmuera saturada y se secó sobre Na2S?4- La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 : 10) del concentrado produjo el compuesto del título con 90% de rendimiento.
EJEMPLO 23 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-(2- hidroxi eti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-[[4-(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]bencensulfonamida (07.80 g, 15.3 mmoles) en CH3CN se agregó HF (5.5 mL) a 0°C. La mezcla resultante se dejo agitar a 0°C durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1 : 1 ) del concentrado produjo el compuesto del título (5.70 g, 95%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO 24 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil(2- yodoeti I )bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil(2-hidroxietil)bencensulfonamida (0.660 g, 1 .67 mmoles), trifenilfosfina (0.530 g, 2.00 mmoles) e imidazol (0.136 g, 2.00 mmoles) en dietiléter/CH3CN(2: 1 , 3.0 mL) se agregó yodo (0.430 g, 1 .67 moles) a 0°C bajo nitrógeno y se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se diluyó con CH2CI2. Esta solución se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na2S04 y se filtró. La solución orgánica se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro con 96% de rendimiento.
EJEMPLO 25 (S)4-trifen¡lmetmioxi-2-butanol OH OTr A una solución de (S)-(+)-1 ,3-butandiol (10.0 g, 0.1 10 moles), se agregó cloruro de trifenilmetilo (33.0 g, 0.330 moles), 4-dimetilaminopiridina (1 .40 g, 1 1 .5 mmoles) en CH2CI2/piridina (1 : 1 , 500 mL). La agitación se continuó durante 48 horas. El solvente se eliminó, la mezcla se diluyó con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO . La solución orgánica se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice con (acetato de etilo al 5%/hexano) produjo un aceite transparente (24 g) con 70% de rendimiento.
EJEMPLO 26 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-1 -[(R)-metil-(3-trifenilmetiloxi) propi I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)bencensulfonamida (7.00 g, 20.8 mmoles), trifenilfosfina (7.00 g, 27.0 mmoles), (S)-4-trifenilmetiloxi-2-butanol (8.60 g, 27.0 mmoles) en THF (30 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (5.48 g, 27.0 mmoles) por goteo a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejo calentar a 22°C con agitación. Después de 18 horas la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 1 : 10) del concentrado produjo el compuesto del título con 90% de rendimiento.
EJEMPLO 27 4-cloro-N-(2,5diclorofenil)-N-[1 (R)-metil-(3-hidroxi)- propi I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1 (R)-metil-(3-trifenilmetiloxi)propil]bencensulfonamida (2.00 g, 3.00 mmoles) en CH3CN (20 mL) se agregó resina de intercambio iónico Amberlyst 15 (6.0 g). La mezcla resultante se dejo agitar a 22°C durante 12 horas y se filtró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 : 1 ) del concentrado produjo el compuesto del título como un aceite incoloro en rendimiento cuantitativo.
EJEMPLO 28 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1 (R)-metíl-(3-yodo)- propil]bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1 (R)-metil-(3-hidroxi)-propil]bencensulfonamida (1 .40 g, 3.40 mmoles), trifenilfosfina (0.900 g, 3.40 mmoles) e imidazol (0.230 g, 3.40 mmoles) en dietiléter/CH3CN (2: 1 , 7.0 mL) se agregó yodo (0.860 g, 3.40 mmoles) a 0°C bajo nitrógeno y se agitó durante 12 horas. El solvente se eliminó, el residuo se recuperó en CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO y se filtró. La solución orgánica se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro con 96% de rendimiento.
EJEMPLO 29 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3- azidopropil]bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropilbencensulfonamida (1 .188 g, 2.295 mmoles) en THF/H20 (20/4, 24 mL) se agregó azida de sodio (1 .49 g, 22.9 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se dejo agitar a 22°C durante 4 días. La mezcla se extrajo con éter (3 X 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :9) del concentrado produjo 0.941 g de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-azidopropil]]bencensulfonamida como un aceite incoloro con 94% de rendimiento.
EJEMPLO 30 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3 aminopropil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-azidopropil]bencensulfonamida (0.941 g, 2.16 mmoles) en THF (21 mL) se agregó hidruro de litio-aluminio (4.33 mL, 1 M en THF) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejo agitar a 0°C durante 1 H y trato subsecuentemente por adición sucesiva por goteo de 0.165 mL de agua, 0.165 mL de solución de hidróxido de sodio al 15% y 0.493 mL de agua. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3: 10) del concentrado produjo 0.748 g de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-aminopropil]bencensulfonamida como un aceite café claro con 85% de rendimiento.
EJEMPLO 31 (3S)-(1 ,1 -dimetiletil)dimetilsiloxi butanal OTBS Una solución de butirato de metilo (S)-3-ter-butildimetilsiloxi (35.0 g, 151 mmoles) en hexano (400 mL) se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo DIBAL-H (195 mL, 195 mmoles, IM en hexanos). La agitación se continuó durante 1 hora de tiempo después de lo cual se agregó precavidamente agua (75 mL) por goteo, después que la adición se completó se continuó la agitación a 22°C durante 18 horas. La solución se diluyó con dietiléter y después se decantó varias veces. Los solventes se eliminaron para producir (3S)-(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsiloxi butanal como un aceite transparente en rendimiento cuantitativo. 1 H NMR (CDCI3) d 9.85 (s amplio, 1 H), 4.40-4.51 (m, 1 H), 2.42-2.65 (m, 2H), 1 .29 (d, 3H, J = 6.0Hz), 0.96 (s, 9H), 0.14 (d, 6H, J =3Hz).
EJEMPLO 32 (trans)1 , 1 -dimetiletil-(5S)-(1 ,1 -d¡metiletil)dimetilsiloxi-hex-2- enoato, A una solución de (3S)-(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsiloxi butanal (24.0 g, 121 mmoles), en diclorometano (400 mL) a 0°C se agregó ter-butoxi carbonilmetileno trifenilfosforano (50.0 g, 133 mmoles). La agitación se continuó durante 2 horas tiempo después de lo cual la reacción se concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5%/Hexano) para producir (trans)1 , 1 -dimetiletil-(5S)-(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsiloxi-hex-2-enoato como un aceite transparente con 93% de rendimiento. 1H NMR (CDCI3) d 6.79-6.90 (m, 1 H) 5.75 (d, 1H, J =15.6Hz), 3.85-3.87 (m, 1 H), 2.26-2.32 (m, 2H), 1 .47 (s, 9H), 1.15 (d, 3H, J =6.0Hz), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
EJEMPLO 33 1 ,1 -dimetiletil-butil-(5S)-(1 ,1 -dimetiletil)dimetilsiloxi-hexanoato A una suspensión de (trans)ter-butil-(5S)-ter-butildimetilsiloxi-hex-2-enoato (33.5 g, 1 1 1 mmoles), 10% Pd/C (5 g), en etanol (250 mL), se hidrogenó a 45 psi durante 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para producir 1 , 1 -dimetiletil-butil-(5S)-(1 , 1 dimetiletil)dimetilsiloxi-hexanoato como una cera blanca con rendimiento cuantitativo. H NMR (CDCI3) d 3.72-3.84 (m, 1 H), 2.20 (t, 2H, J =7.0Hz), 1 .60-1.74 (m, 2H), 1.35-1 .70 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1 .35 (d, 3H, J = 6.0Hz), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
EJEMPLO 34 1 ,1 -dimetiletil (5S)-5-hidroxihexanoato Una solución de 1 , 1 -dimetiletil-(5S)-(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsiloxi-hexanoato (19.0 g, 63.0 mmoles) en THF (250 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (94 mL, 94 mmoles, 1 M en THF) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 22°C, y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter, se lavó con agua, y se secó sobre MgS0 . La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano) del concentrado produjo 1 , 1 -dimetiletil (5S)-5-hidroxihexanoato con 89% de rendimiento. 1 H NMR (CDCI3) d 3.74-3.86 (m, 1 H), 2.32 (t, 2H, J =6.6Hz), 1.60-1 .74 (m, 2H), 1.57 (s, 1 H, OH), 1 .44-1 .48 (m, 2H), 1 .45 (s, 9H), 1 .20 (d, 3H, J = 6.0Hz).
EJEMPLO 35 1 ,1 -dimetiletil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)-[(4-clorofenil)sulfonil] amino]hexanoato Una solución de 2,5-dicloro-N[[(4-clorofenil)]amino]fenil)sulfonamida (2.42 g, 7.20 mmoles), trifenilfosfina (3.70 g, 14.4 mmoles) y 1 , 1 -dimetiletil(5S)-5-hidroxihexanoato (2.70 g, 14.4 mmoles) en THF (100 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (2.51 g, 14.4 mmoles) por goteo a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 22°C con agitación durante un periodo de 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó después con agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano) del concentrado produjo 1 , 1 -dimetiletil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)-[(4-clorofenil)sulfonil]-amino]hexanoato con 60% de rendimiento.
EJEMPLO 36 Acido (5R)-5-[(2,5-diclorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]- ami no] hexanoico Se trató 1 , 1 -dimetiletil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)-[(4-clorofenil)sulfonil]-amino]hexanoato (700 g, 1 .40 mmoles) con una solución al 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (20 mL). Después de 3 horas la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó después con agua, salmuera y se secó sobre MgSO - La concentración bajo presión reducida produjo (5R)-5-[(2,5-diclorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]-amino]hexanoico con rendimiento cuantitativo. MS (ESI), (M-H) 450. IR-2975, 1706, 1466, 1348.
EJEMPLO 37 4-cloro-N(2,5-diclorofenil)-N-[5-(1 R)-metil-5-oxo-(4- tiomorfol i no )penti I] bencensulfonamida Una solución de ácido (5R)-5-[(2, 5-diclorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]-amino]hexanoico (2.00 g, 4.40 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (1 .62 mL, 8.80 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (645 mg, 4.80 mmoles), en diclorometano (100 mL) se agregó clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (920 mg, 4.80 mmoles). Después de 18 horas el solvente se eliminó y el residuo se recuperó en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl acuoso, agua, salmuera y después se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1 .43 g) con 61 % de rendimiento. MS (ESI), (MH+) 537.2 IR-2910, 1643, 1581 , 1466, 1348.
EJEMPLO 38 4-cloro-N(2,5-diclorofenil)-N-[5-(1 R)-metil-5-oxo-(1 ,1 -dioxido-4- tiomorfol i ni I )pent¡ I] bencensulfonamida Una solución de ácido 4-cloro-N(2,5-diclorofenil)-N-[5-(1 R)-metil-5-oxo-(4-tiomorfolinil)pentil]bencensulfonamida (1 .10 g, 2.10 mmoles) en diclorometano (100 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (1 .10 g, 5.10 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 1 hora se eliminó en un baño con hielo y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con NaOH 1 N , H2O, salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración produjo el compuesto del título (1 .01 g) con 91 % de rendimiento. MS (ESI), (M+H)+ 569.2. IR-3441 , 2935, 1653, 1467, 1428, 1318.
EJEMPLO 39 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 ,1 d i meti I eti I )d i meti Isi I i l]oxi)buti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]bencensulfonamida (500 mg, 1 .56 mmoles), trifenilfosfina (859 mg, 3.28 mmoles) y 5S-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-?entanol (682 mg, 3.12 mmoles) en THF (7 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (0.645 mL, 3.28 moles) por goteo a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se dejo calentar a 22°C con agitación. La agitación se continuó durante un periodo de 12 horas seguida por la adición de 15 mL de H20. La mezcla se extrajo con éter (3 X 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 y salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :5) del concentrado produjo 495 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-[( 1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi)butil]bencensulfonamida como un aceite amarillo con 61 % de rendimiento.
EJEMPLO 40 4-cloro-N-[5-cloro-2-f luorof enil]-N-[(R)-1 -metíl-4- hidroxi bul ti I] bencensulf onamida Una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)- 1 -meti l-4-[( 1 , 1 -di meti letil)dimetilsi I i l]oxi)butil]bencensulf onamida (495 mg, 0.951 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se agregó HFV acuoso al 48% (2 mL) por goteo a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C seguido por la adición de 10 mL de NaHCO3 1 M. El producto se extrajo con éter (2 X 25 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) del concentrado produjo 336 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -metil]-4-hidroxibutil]bencensulfonamida como un aceite amarillo en 87% de rendimiento.
EJEMPLO 41 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -metil- bromobutil]bencensulfonamida Una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)- 1 -metil-4-hidroxibutil]bencensulfonamida (336 mg, 0.827 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se agregó trifenilfosfina (433 mg, 1 .65 mmoles) y tetrabromuro de carbono (548 mg, 1 .65 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejo agitar a 22°C durante 12 horas seguida por la adición de 25 mL de cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con éter (2 X 25 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :4) del concentrado produjo 349 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensufonamida como un aceite amarillo con 88% de rendimiento.
EJ EMPLO 42 Acido (4R)-4-[N-[5-cloro-2-f luorof enil] [(4-clorof enil)sulfonil]- ami no] pentilsulf ónico Se preparó (4R)-4-[N-[5-cloro-2-flurofenil][(4-clorofeni l )sulfonil]amino]penti lsulfónico análogo al ácido (4R)-4-[2, 5 diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfónico haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -meti l-4-bromobuti l]bencensulfonamida con Na2SO3.
Rendimiento=86%; MS (ESI) 470 (M + 1 ).
EJEMPLO 43 Cloruro de (4R)-4-[N-[5-cloro-2-fluorofenil][(4 clorofenil)sulfonil]amino]pentilsulfonilo Se preparó cloruro de (4R)-4-[N-[5-cloro-2-fluorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]amino]pentilsulfonilo análogo a cloruro de (4 R)-4-[N-[2, 5-d icl ororof enil ][(4-clorof enil )sulf onil ]-amino]pentilsulfonilo haciendo reaccionar ácidos (4R)-4-[N-[5-cloro-2-fluorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]amino]pentilsulfónico con pentacloruro fosforoso: Rendimiento=81 %; MS (ESI) 489 (M + 1 ).
EJEMPLO 44 4-cl oro-N-(5-cl oro-2-f luorof enil )-N-[(R)-1 -meti I -4-azidobuti libe ncensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida (0.343 g, 0.730 mmoles) en THF/H2O (8/2 mL) se agregó azida de sodio (0.237 g, 7.30 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se dejo agitar a 22°C durante 10 días. La mezcla se extrajo con éter (3 X 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturada, se secó sobre MgSO , se filtró, y concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de eti lo: hexanos 1 :9) del concentrado produjo 0.227 g de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-azidobutil]bencensulfonamida como un aceite incoloro con 72% de rendimiento.
EJEMPLO 45 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-aminobutil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-azidobutil]bencensulfonamida (0.325 g, 7.77 mmoles) en THF (7 mL) se agregó hidruro de litio-aluminio (1 .55 mL, 1 M en THF) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejo agitar a 0°C durante 1 hora y se trató subsecuentemente por adición sucesiva por goteo de 0.060 mL de agua, 0.060 ml de solución de hidróxido de sodio al 15%, y 0.180 mL de agua. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3: 10) del concentrado produjo 0.207 g del compuesto del título como un aceite café claro con 91 % de rendimiento.
EJEMPLO 46 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3- azidopropil]bencensulfonamida Á una solución de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida ( 1 .64 g, 3.27 mmoles) en THF/H2O (20/4, 24 mL) se agregó azida de sodio (2.13 g, 32.7 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se dejo agitar a 22°C durante 4 días. La mezcla se extrajo con éter (3 X 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :9) del concentrado produjo 1.38 g de 4-cloro-N-(5-cloro- 2-f I uorof en i I )-N[(R)- 1 -met i l-3-azidopropi I ] bencensulf ona mida como un aceite incoloro con 95% de rendimiento.
EJEMPLO 47 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3- aminopropi I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-azidopropil]bencensulfonamida (1 .34 g, 3.27 mmoles) en THF (32 mL) se agregó hidruro de litio-aluminio (6.53 mL, 1 M en TF) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejo agitar a 0°C durante 1 hora y se trató subsecuentemente con la adición sucesiva por goteo de 0.248 mL de agua, 0.248 mL de solución de hidróxido de sodio al 15%, y 0.744 mL de agua. La mezcla se concentró y se filtró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3: 10) del concentrado produjo 1 .12 g de 4-cloro-N-(5-cloro-2 -fluorof en i I )-N-[(R)-1 -meti l-3-aminopropil]bencensulf onamida como un aceite café claro con 85% de rendimiento.
EJEMPLO 48 4-cloro-N-[5-fluoro-2-fluorofenil-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 ,1 dimetiletil )dimetilsilil]oxi)butil]bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-[5-fluoro-2-fluorofenil]bencensulfonamida (500 mg, 1 .65 mmoles), trifenilfosfina (909 mg, 3.47 mmoles) y 5S-[[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-pentanol (719 mg, 3.30 mmoles) en THF (7 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (0.682 mL, 3.47 moles) por goteo a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se dejo calentar a 22°C con agitación. La agitación se continuó durante un periodo de 12 horas seguida por la adición de 15 mL de H2O. La mezcla se extrajo con éter (3 X 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 y salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :5) del concentrado produjo 466 mg de 4-cloro-N-[5-fluoro-2-flurofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-[(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi)butil]bencensulfonamida como un aceite amarillo en 56% de rendimiento.
EJEMPLO 49 4-cloro-N-[5-fluoro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4- hi droxi butil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-fluoro-2-flurofenil]-N- [(R)-1 -metil-4-[(1 , 1 -dimeti)etil)dimetilsilil]oxi)butil]bencensulfo-namida (466 mg, 0.924 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se agregó HF acuoso al 48% (2 mL) por goteo a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C seguido por la adición de 10 ml de NaHC03 de 1 M. El producto se extrajo con éter (2 X 25 mL), se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) del concentrado produjo 317 mg de 4-cloro-N-[5-fluoro-2-flurofenil]-N-[(R)-1 -metil 4-hidroxibutil]bencensulfonamida como un aceite amarillo con 88% de rendimiento.
EJEMPLO 50 4-cloro-N-[5-fluoro-2-fluorofenil-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-fluoro-2-flurofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-hitroxibutil]bencensulfonamida (317 mg, 0.813 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se agregó trifenilfosfina (425 mg, 1 .62 mmoles) y tetrabromuro de carbono (537 mg, 1 .62 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 12 horas seguida por la adición de 25 mL de cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con éter (2 X 25 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :4) del concentrado produjo 323 mg de 4-cloro-N-[5-fluoro-2-flurofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida como un aceite amarillo con 86% de rendimiento.
EJEMPLO 51 Acido (4R)-4-[N-[2, 5-dif luorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]amino] pentilsulfónico El ácido (4R)-4-[N-[2,5-difluorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]amino]pentilsulfónico se preparó análogo al ácido (4R)4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]-pentilsulfónico haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con Na2SO3.
Rendimiento=84%; MS (ESI) 453 (M + 1 ).
EJEMPLO 52 Cloruro de (4R)-4-[N-[2, 5-dif I uorof enil] [(4-clorof enil )sulf onil] - ami no] pentilsulf ónico.
El cloruro de (4R)-4-[N-[2,5-difluorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]amino]pentilsulfónico se preparó análogo al cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino] pentilsulfónico haciendo reaccionar el ácido (4R)-4-[2,5-difluorofenil][(4-clorofenil)sulfonil]amino]pentilsulfónico con pentacloruro fosforoso. Rendimiento: 88%; MS (ESI) 434 (M + 1 ).
EJEMPLO 53 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-azidobutil]- bencensulf onamida.
A una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida (0.505 g, 1 .12 mmoles) en THF/H20(8/2, 10 mL) se agregó azida de sodio (0.363 g, 5.58 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se dejo agitar a 22°C durante 10 días. La mezcla se extrajo con éter (3 X 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :9) del concentrado produjo 0.455 g de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-azidobutil]bencensulfonamida como un aceite incoloro con 98% de rendimiento.
EJEMPLO 54 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4- ami nobuti I] bencensulfonamida.
Una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-azidobutil]bencensulfonamida (0.394 g, 0.949 mmoles) en THF (10 mL) se agregó hidruro de litio-aluminio (1.90 mL, 1 M en THF) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejo agitar a 0°C durante 1 hora y se trató subsecuentemente por la adición por goteo sucesivo de 0.072 mL de agua, 0.072 mL de solución de hidróxido de sodio al 15%, y 0.216 mL de agua. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3: 10) del concentrado produjo 0.329 g de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-aminobutil]bencensulfonamida como un aceite café claro con 89% de rendimiento.
EJEMPLO 55 4-cloro-N-(2,5-dlfluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-azidopropil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida (1.74 g, 3.58 mmoles) en THF/H20 (20/4, 24 mL) se agregó azida de sodio (2.33 g, 35.8 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 4 días. La mezcla se extrajo con éter (3 X 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, sß secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :9) del concentrado produjo 1 .53 g de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-azidopropil]bencensulfonamida como un aceite incoloro con 95% de rendimiento.
EJEMPLO 56 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-aminopropil]- bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-azidopropil]bencensulfonamida (0.144 g, 3.59 mmoles) en THF (35 mL) se agregó hidruro de litio-aluminio (7.16 mL, 1 M en THF) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar a 0°C durante 1 hora y se trató subsecuentemente por la adición sucesiva por goteo de 0.272 mL de agua, 0.272 mL de de solución de hidróxido de sodio a 15%, y 0.816 mL de agua. La mezcla se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3: 10) del concentrado produjo 1 .12 g de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-aminopropil]bencensulfonamida como un aceite café claro con 97% de rendimiento.
EJEMPLO 57 4-cloro-N(2,5-dlclorofenil)-N-(5-(1 ,1 -dióxido-4-tiomorfolina)- 1 (R)-metilpentil)bencensulfonamida Una solución de 4-cloro-N(2,5-diclorofenil)-N-[5-( 1 R)-metil-5-oxo-(1 , 1 -dióxido-4-tiomorfol i ni l)pentil]bencensulf onamida (700 mg, 1 .20 mmoles) en THF (45 mL) se trató con una solución de complejo de sulfuro de metilo-borano (2M en THF, 1 .8 mL, 3.6 mmoles) por goteo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 8 horas la reacción se enfrío a 0°C y se extinguió con metanol (50 mL), seguido por tratamiento con gas de HCl. El solvente se eliminó y el material se purificó después por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 15%/hexano) para producir el compuesto del título (300 mg) como un sólido blanco con 50% de rendimiento. MS (ESI), (M+H)+ 553.0, IR-3430, 2933, 1467, 1 348, 1326.
EJEMPLO 58 N-ciclopropilmetil-3-(1 H)-imidazolilpropilamina 1 -(3-aminopropil)imidazol (Aldrich, 10.0 g, 0.0799 moles) se disolvió en CH2CI2 (100 mL) junto con piridina (7.57 g, 0.0959 moles, 1 .2 eq. ). Se agregó cloruro de ciclopropancarbonilo (Aldrich, 8.76 g, 0.0839 moles, 1 .05 eq.) por goteo y la mezcla se agitó durante 18 horas. El solvente se eliminó y la mezcla sin refinar se lleva a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5-10% en CH2CI2 con NH4OH al 0.5%, da la amida (14.3 g, 93%). El intermediario de amida purificado ( 14.3 g, 0.074 moles) se disolvió en THF (300 mL). Se agregó hidruro de litio-aluminio (0.148 moles, 148 mL de solución 1 M en THF, 2.0 eq. ) y la mezcla se llevó a reflujo durante 3 días. La mezcla se extinguió tres horas. La solución caliente se filtró sobre celite, y el solvente se eliminó para dar N-ciclopropilmetil-3-(1H)imidazolilpropilamina pura (7.57 g, 57%) como un aceite amarillo viscoso. NMR (CDCI3); 0.09 (m, 2H); 0.46 (m, 2H); 0.90 (m, 1 H); 1.89 (quinteto, J=6.9Hz, 2H); 2.43 (d, J=6.9 Hz, 2H); 2.61 (t, J=6.8Hz, 2H); 4.05 (t, J=6.9Hz, 2H); 6.92 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.48 (s, 1 H).
EJEMPLO 59 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(N'-ciclopropilmetil)-N'(3-(1 H )- imidazol i I propi I )]-1 (R)-metilpropilcarboxamido]- bencensulf onamida Se disolvió 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(carboxi)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida (405 mg, 0.928 mmoles) en THF ( 10 mL) y CH2CI2 (15 mL). Se agregó N-Ciclopropilmetil-3(1 H)-imidazolilpropilamina ( 166 mg, 0.928 mmoles) se agregó junto con clorhidrato de 1 -(3(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (230 mg, 0.0012 moles, 1 .3 eq.) y base de Hunig's (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y los solventes se eliminaron. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaHCO3 saturada, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y evaporó. La cromatografía de gel de sílice usando metanol al 2-10% en CH2C2 con NH4OH al 0.5% dio 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(N'-ciclopropilmetil)-N*(3-( 1 H)-imidazolilpropil)]- 1 (R)-metilpropilcarboxamido]bencen-sulfonamida (370 mg, 67%). Aceite viscoso amarillo: IR (puro, CH CI2) 1637, 1467, 1348, 1 166, 1095, 622 cm'1 ; MS (ESI+), 599 (M+H)+.
EJEMPLO 60 4-cloro-N«(2,5-diclorofenil)-N-[4-(N,-ciclopropilmetil)-N*(3-(1 H)- imidazolil propi lamino)-1 (R)-meti I butil] bencensulfonamida Se disolvió 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(N-ciclopropilmetil-N-3-(1 H)-imidazolilpropil)-1 (R)-metilbutilcarboxa-mida)bencensulfonamida (1 .00 g, 1.67 mmoles) se disolvió en THF (50 mL). Se agregó sulfuro de dimetilborano (2.51 moles, 1.25 mL de una solución de 2.0M en tolueno, 1 .5 eq.) y la mezcla se llevó a reflujo durante 6 horas, después se dejo agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extinguió lentamente con metanol (5 mL), y HCl 1 N (5 mL). El solvente se eliminó, el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con NaOH 1 N, después con salmuera. HPLC de preparación (Fase inversa, metanol/H20 ácido trifluoroacético al 0.1 %) dio una pequeña cantidad de producto puro (75.2 mg, 8%). Rendimiento=8%; Aceite viscoso incoloro: IR (puro, CH2CI2) 1467, 1350, 1 167, 1094, 753, 622 cm'1; MS (ESI+), 583 (M+H)+.
EJEMPLO 61 2-( meti Isulfoni I metil )piperidina) 2-( meti Isulfoni I meti I )pi ridina Se disolvió clorhidrato de cloruro de picolilo (15.9 g, 0.0967 moles) en DMF (70 mL) y sal sódica del ácido metansulfínico (10.9 g, 0.106 moles, 1 .1 eq. ) se agregó junto con trietilamina (10.7 g, 0.106 moles, 1 .1 eq.). La mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora. El DMF se eliminó, el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con Na2CO3 saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó para dar producto sin refinar. La purificación se realizó sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20-100%/hexano para dar un aceite amarillo que solidificó al dejarse permanecer (4.50 g, 27%).
EJEMPLO 62 (2) 2-(metilsulfonilmetil)piperidina Se suspendió 2-(Metilsulfonilmetil)piridina (4.40 g, 0.0257 moles) y PtO2 (0.50 g) en etanol (80 mL) con HCl 1 M ( 15 mL). La mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 18 horas. El catalizador se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con Na2CO3 saturados. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S?4 y se evaporó para dar un aceite amarillo (4.1 1 g, 90%) que solidificó al dejarse permanecer. No fue necesaria purificación adicional, LCMS ( 178, M+H).
EJEMPLO 63 4-(metilsulfonilmetil)piperidina A una solución agitada de 4-(hidroximetil)piperidina (6.00 g, 52.0 mmoles) en 100 mL de CH2CI2 se agregó dicarbonato de di-íer-butilo (12.52 g, 57.0 mmoles) a 0°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. Los solventes se eliminaron y el sólido se diluyó con 250 mL de acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 M (200 mL), salmuera (200 mL), y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en tolueno (300 mL) y se agregó trifenilfosfina (14 g, 55 mmoles), yodo (14 g, 55 mmoles), e imidazol (4.3 g, 63 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se eliminó. El producto sin refinar se pasó a través de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexanos como el eluyente para producir un aceite después de la concentración de las reacciones deseadas.
El aceite resultante se disolvió en THF (100 mL) y se agregó tiometóxido de sodio ( 1 .20 g, 16.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se diluyó después con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (200 mL), y se secó sobre Na2S04. Los solventes se eliminaron para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 y ácido 3-cloroperoxibenzoico (5.90 g, 34.0 mmoles) a temperatura ambiente y se dejo agitar durante la noche. La mezcla de reacción se lavo con NaOH 1 N (50 mL), y se secó sobre Na2SO4- La sulfona sin refinar se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un aceite con 41 % de rendimiento total.
EJEMPLO 64 3-(metilsulfonilmetil)piperidina A una solución agitada de 3-(hidroximetil)piperidina (4.43 g, 35.0 mmoles) y piridina (14.2 mL) en 100 mL de CH2CI2 se agregó cloruro de benzoilo (4.06 mL, 35.0 mmoles) a 0°C y se agitó durante 18 horas. Esta mezcla se lavó con HCl 2M (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó para producir un aceite.
El aceite resultante, se disolvió en CH2CI2 (70 mL), trietilamina ( 17.6 mL), y cloruro de metansulfonilo (5.74 mL, 70.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mezcla se lavó con agua (50 mL), se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en THF (70 mL) y se agregó tiometóxido de sodio (4.48 g, 64.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se diluyó después con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (200 mL), y se secó sobre Na2SO . Los solventes se eliminaron para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 (100 mL) y ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80% (20.1 g, 70.0 mmoles) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 N (50 mL), y se secó sobre Na2SO . La sulfona sin refinar se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para producir 4.69 g dß un aceite. El aceite resultante se suspendió en 50 mL de HCl 6N y se calentó a 1 10°C durante 18 horas. La solución resultante se agregó 35 mL de NaOH 10N y la mezcla se extrajo con éter (10x100mL). Después la evaporación del solvente, el compuesto del título se aisló como un aceite con 30% de rendimiento total.
EJEMPLO 65 4-f s ulf oni I metí l)pi peri di na A una solución agitada de 4-(hidroxi)piperidina (3.89 g, 35.0 mmoles) y piridina (14.2 mL) en 100 mL de CH2CI2 se agregó cloruro de benzoilo (4.06 mL, 35.0 mmoles) a 0°C y se agito durante 18 horas. Esta mezcla se lavó con HCl 2M (50 mL), se secó sobre Na2S?4 y el solvente se evaporó para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 (70 mL), trietilamina (17.6 mL), y cloruro de metansulfonilo (5.74 mL, 70.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mezcla se lavó con agua (50 mL), se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en THF (70 mL) y se agregó tiometóxido de sodio (4.48 g, 64.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se diluyó después con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (200 mL), y se secó sobre Na2S04. Los solventes se eliminaron para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 (100 mL) y ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80% (20.1 g, 70.0 mmoles) a temperatura ambiente y se dejo agitar durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 N (50 mL), y se secó sobre Na2SO4- La sulfona sin refinar se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para producir 5.1 8 g de un aceite. El aceite resultante se suspendió en 50 mL de HCl 6N y se calentó a 1 10°C durante 18 horas. A la solución resultante se agregó 35 mL de NaOH 10N y la mezcla se extrajo con éter (10x100mL). Después la evaporación del solvente, el compuesto del título se aisló como un aceite con 36% de rendimiento total.
EJEMPLO 66 3-(sulfonilmetil)piperidina A una solución agitada de clorhidrato de 3-(hidroxi)piperidina (5.29 g, 35.0 mmoles) y piNdina (14.2 mL) en 100 mL de CH2CI2 se agregó cloruro de benzoilo (4.06 mL, 35.0 mmoles) a 0°C y se agito durante 18 horas. Esta mezcla se lavó con HCl 2M (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 (70 mL), trietilamina (17.6 mL), y cloruro de metansulfonilo (5.74 mL, 70.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mezcla se lavó con agua (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en THF (70 mL) y se agregó tiometóxido de sodio (4.48 g, 64.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se diluyó después con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (200 mL), y se secó sobre Na2S?4. Los solventes se eliminaron para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 ( 100 mL) y ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80% (20.1 g, 70.0 mmoles) a temperatura ambiente y se dejo agitar durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 N (50 mL), y se secó sobre Na2S04. La sulfona sin purificar se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para producir 5.20 g de un aceite. El aceite resultante se suspendió en 50 mL de HCl 6N y se calentó a 1 10°C durante 18 horas. A la solución resultante se agregó 35 mL de NaOH 10N y la mezcla se extrajo con éter (10x100mL). Después de la evaporación del solvente, el compuesto del título se aisló como un aceite con 36% de rendimiento total.
EJEMPLO 67 (S)-3-(sulfonilmetil)pirrolidina A una solución agitada de clorhidrato de (R)-3-pirrolidinol (4.76 g, 35.0 mmoles) y piridina (14.2 mL) en 100 mL de CH2CI2 se agregó cloruro de benzoilo (4.06 mL, 35.0 mmoles) a 0°C y se agitó durante 18 horas. Esta mezcla se lavó con HCl 2M (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 (70 mL), trietilamina (17.6 mL), y cloruro de metansulfonilo (5.74 mL, 70.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mezcla se lavó con agua (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en THF (70 mL) y se agregó tiometóxido de sodio (4.48 g, 64.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se diluyó después con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (200 mL), y se secó sobre Na2SO4. Los solventes se eliminaron para producir un aceite. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 (100 mL) y ácido 3-cloroperoxibßnzoico al 80% (20.1 g, 70.0 mmoles) a temperatura ambiente y se dejo agitar durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 N (50 mL), y se secó sobre Na2S?4. La sulfona sin refinar se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para producir 5.49 g de un aceite. El aceite resultante se suspendió en 50 mL de HCl 6N y se calentó a 1 10°C durante 18 horas. A la solución resultante se agregó 35 mL de NaOH 10N y la mezcla se extrajo con éter (10x100 mL). Después la evaporación del solvente, el 'compuesto del título se aisló como un aceite con 39% de rendimiento total.
EJEMPLO 68 (R)-(2-(metilsulfonil)metil )pirrolidina Se preparó N-Benzoil-(R)-(2-(metiltio)metil)pirrolidina por el método de Dieter and Tokies (J.A. C. S. , 1987.109. 2040-2046). Se disolvió N-Benzoil-(R)-(2-(metiltio)mßtil)pirrolidina (2.70 g, 0.01 15 moles) en CH2CI2 (50 mL), se enfrío a 0°C, después se agregó meta-cloroperbenzoico (3.97 g, 0.0287 moles, 2.5 eq. ) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con CH2CI2, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó Na2SO y evaporó para dar un producto sin purificar. La purificación se realizó sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20-100%/hexano para dar N-benzoil-(R)-(2-(metilsulfonil)metil)pirrolidina como un sólido amarillo (1 .70 g, 0.00637 moles, 55%). LCMS (268, (M+H)). Se disolvió N-Benzoil-(R)-(2-(metilsulfonil)metil)pirroli-dina (1 .70 g, 0.00637 moles) en HCl 2N (20 mL) y se llevó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió y se neutralizó con K2C03 saturado. La capa acuosa se extrajo usando acetato de etilo al 50%/t-BuOH, se secó sobre MgSO4, se secó sobre Na2S04 y evaporó para dar (R)-(2-(metilsulfonil)metil)pirrolidin como un aceite amarillo (600 mg, 0.00368 moles, 58%) el cual se usó sin purificación adicional. LCMS (186; (M+23)). La preparación de intermediarios éster puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento general descrito en la presente para el acoplamiento de N-aril-N-heloalquilsulfonamidas con aminas, usando tiazolidin-2-carboxilato de etilo (Lancaster, CAS# 50703-06-5) comercialmente disponible. Se preparó (R)-tiazolidin-4-carboxilato de metilo (CAS#65983-36-0) del ácido siguiendo los procedimientos de la literatura EJEMPLO 69 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metilsulfonil)metil)-1 piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida (0.375 mg, 0.795 mmoles) en CH3CN (20 mL), se agregó 2-(metilsulfonilmetil)piperidina (0.282 g, 1 .59 mmoles), K2CO3 (500 mg), y base de Hunigs (2 gotas). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 días. El solvente se eliminó y la mezcla sin purificar se disolvió en CH2CI2 y se lavó con salmuera. La capa de CH2CI2 se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar un producto sin purificar. La purificación se realizó sobre gel de sílice usando metanol al 10% en CH2CI2 con NH4OH al 0.5% para producir 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-( (met ilsulf onil )meti I )-1 -piperidini l)-1 (R)-meti lpro?il)bencensulfo-namida como un sólido vidrioso amarillo con 80% de rendimiento I R (KBr) 1468, 1349, 1296, 1 167, 1 138, 1095, cm'1 ; MS (ESI+), 567(M + H)+.
EJEMPLO 70 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[[3-(metiltio)metil]-1 pi peri di ni I] -1(R)-meti I propi l]bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[[3-( meti ltio)metil]-1 -piperidinil]-1 (R)-metilpro?il]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metilsulfonil)-metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cl oro-N-[2, 5-di clorof eni l]-N-[(R)-1 -meti I-3-bromopropiljbencensulfonamida con 3-(metiltiometil)pi?eridina Rendimiento =86%; MS (ESI+), 535(M+H)+.
EJEMPLO 71 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3-(metilsulfonil)metil]-1 - pi peri di ni I] -1 (R)meti I propi I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[[3-(metil-sulfonil)metil]-1 -piperidin i l]-1 (R)-metilpropil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-diclorof enil )-N-(3-(2-((metilsulf onil )-met i I )-1 -piperidin i l)-1 (R)-meti I propi I )bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida con 3-(metil-sulfonilmetil)-piperidina. Rendimiento=81 %; MS (ESI+), 567(M+H)+.
EJEMPLO 72 4-cloro-N-(2,5-diclofenil)-N-[3-[(4-metiltio)-1 -piperidinil]-1 (R) meti I propi I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(4-met i ltio)-1 -pi?eridinil]-1 (R)-metilpropil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2((metilsulfonil)metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida con 4-(metiltio)piperidina.
Rendimiento=88%; MS (ESI+), 521 (M+H)+.
EJEMPLO 73 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(4-metilsulfonil)-1 -piperidinil] 1(R)-meti I propi I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(4-metil-sulf oni l)-1 -piperidinil]-1 (R)-metilpropil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-diclorof eni l)-N-(3-(2-( (metil-sulf onil )meti I )-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida con 4-(metilsulfonil)piperidina. Rendimiento=94%; MS (ESI+), 553(M+H)+.
EJEMPLO 74 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3-metiltio)-1 -piperidinil-1 (R)- meti I propi I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3-metiltio)-1 -pi perid ini l]-1 (R)-metilpropil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2((metilsulfonil)metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfo-namida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida con 3-(metiltio)-piperidina.
Rendimiento=85%; MS (ESI+), 521 (M+H)+.
EJEMPLO 75 4-cloro-N-(2,5-diclorofen¡l)-N-[3-[(3-metilsulfonil)-1 -piperidinil]- 1 (R)-meti I propi I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3-metilsulfonil)-1 -piperidinil]-1 (R)-metilpropil]-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metil-sulfonil)metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida con 3-(metilsulfonil)piperidina. Rendimiento=90%; MS (ESI+), 553(M + H)+.
EJEMPLO 76 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3-metiltio)-1 -pirrolidinil] 1 (R)-meti I propi I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3-metiltio)-1 -pirrol idini l]-1 (R)-metil?ropil]-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d icl orof enil )-N-(3-(2-( (metilsulf onil )-metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulfonamida con 3-(metiltio)pirrolidina.
Rendimiento =83%; MS (ESI+), 507(M + H)+.
EJEMPLO 77 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3-metilsulfonil)-1 pirrolidi ni I] -1 (R)-meti I propi I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3-metilsulfonil)-1-pirrolidinil]-1 (R)-metilpropil]-bencensulfonamida análoga a 4-cl oro-N-(2, 5-d i clorof enil )-N-(3-(2-(( meti I sulf onil )meti I )-1 -piperidin i l)-1(R)-metilpropil)bencen-sulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-3-bromopropil]bencensulfonamida con 3-(metilsulfonil)pirrolidina. Rendimiento=86%; MS (ESI+), 539(M + H)+.
EJEMPLO 78 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-((metilsulfonil)metil)-1- piperidinil)-1(R)-metilbutil)bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[2-(metil-sulfonil)metil]-1-piperidinil]-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2((metilsulfonil)metil)-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-bromobut i Ijbencensulf onamida con 2-(metilsulfonilmetil)piperidina. Rendimiento=28%; espuma amarilla: IR (neto, CH2CI2) 1467, 1296, 1166, 1138, 1095, 622, cm'1; MS (ESI + ), 581(M + H)+.
EJEMPLO 79 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[4-(metilsulfonil)metil]-1 pi peri di n i I] -1 (R)meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[4-(metil-sulfonil)metil]-1 -piperidinil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d i clorof enil )-N-(3-(2(( meti I sulf onil )meti I )-1 -piperidin i I)- 1 (R)-meti I propi I ) bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutiljbencensulf onamida con 4-(metilsulfonilmetil)piperidina. Rendimiento =60%; MS (ESI+), 581 (M + H)+.
EJEMPLO 80 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[3-[(metiltio)metil]-1 pi peri di ni I] -1 (R)-meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[3- (metiltio)metil]-1-piperidinil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d ¡clorof enil )-N-(3-(2(( meti I sulf onil )meti I )-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con 3-(metiltiometil)piperidina. Rendimiento =91%; MS (ESI+), 549(M + H)+.
EJEMPLO 81 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[3-[(metilsulfonil)metil]-1 piperidi ni l]-1(R)-meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[3-(metil-sulfonil)metil]-1-piperidinil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cl oro-N -(2, 5-d icl orof enil )-N-(3-(2-(( metilsulf onil )-metil)-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-bromobutiljbencensulfonamida con 3-(metilsulfonilmetil)piperidina. Rendimiento =77%; MS (ESI+), .581 (M + H)+.
EJEMPLO 82 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(4-metiltio)-1-piperidinil]-1(R) meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(4-metiltio)-1-piperidinil]-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metilsulfonil)metil)-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-bromobutil]bencensulfonarnida con 4-(metiltio)-piperidina.
Rendimiento =88%; MS (ESI+), 535(M+H)+.
EJEMPLO 83 4-cloro-N -(2, 5-diclorofeni I )-N-[4-[(4-metilsulfoni I )-1 -piperidinil] 1(R) -meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-[4-[(4-meti I su Ifon i I )-1 -piperidin i l]-1 (R)-meti I butil]-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2((metilsulfonil)metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con 4-(metilsulfonil)-piperidina. Rendimiento =92%; MS (ESI+), 567(M + H)+.
EJEMPLO 84 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metiltio)-1 -piperidinil]-1 (R) meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metiltio)-1 -piperidinil]-1 (R)-metilbutil]-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d i clorof enil )-N-(3-(2-( (meti I sulf onil )meti I )-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2 ,5-diclorof eni l]-N-[(R)-1 -meti l-4-bromo-butil]bencensulfonamida con 3-(metiltio)piperidina. Rendimiento = 89%; MS (ESI + ), 535(M + H)+.
EJEMPLO 85 4-cloro-N -(2, 5 -diclorof enil )-N-[4-[(3-metilsulf onil )-1 -piperidinil] • 1 (R)-meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metilsulfonil)-1 -piperidinil]-1 (R)-metilbutil]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metil-sulfonil)metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con 3-(metilsulfonil)piperidina. Rendimiento =93%; MS (ESI + ), 567(M + H)+.
EJEMPLO 86 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metiltio)-1 -pirrolidinil] 1 (R) -meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metiltio)-1-pirrolidinil]-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metilsulfonil)metil)-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfomanida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con 3-(metiltio)-pirrolidina.
Rendimiento =86%; MS (ESI + ), 521(M+H)+.
EJEMPLO 87 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metilsulfonil)-1 pirrol idi ni I] -1(R)-meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metilsulfonil)-1 -pirrol idini l]-1 (R)-met i I but i I] ben cen sulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metilsulfonil)-metil)-1-piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con 3-(metilsulfonil)-pirrolidina. Rendimiento =88%; MS (ESI + ), 553(M + H)+.
EJEMPLO 88 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-(((R)-metilsulfonil)metil)-1 pirrolidi ni I )-1 (R)-met¡ I butil ) bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-(((R)-meti I sulf oni I )metil)-1 -pirrol idi ni I )-1 (R)-meti I butil ) ben cen sulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metil-sulfonil)metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con (R)-(2-(metilsulfonil)metil)-pirrolidina. Rendimiento=10 %; aceite amarillo: IR (neto, CH2CI2) 1349, 1301 , 1 166, 1 130, 1094, 622, cm"1 ; MS (ESI + ), 569(M + H)+.
EJEMPLO 89 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-(((S)-metilsulfonil)metil)-1 - pirrolidinil)-1 (R)-metilbutil)bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-(((S)-metilsulfonil)metil)-1 -pirrolidinil)-1 (R)-metilbutil)bencen-sulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metil-sulfonil)metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutiljbencensulfonamida con (S)-(2-(metil-sulfonil)metil)pirrolidina. Rendimiento=43%; aceite amarillo: IR (neto, CH2CI2) 1467, 1350, 1302, 1 167, 1094, 622, cm'1 ; MS (ESI + ), 569(M + H)+.
EJEM PLO 90 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[3-[(metilsulfonil)metil]-1 - pi peri di ni I] -1 (R)-meti I pentil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[[3-(metil-sulfonil)metil]-1 -piperidinil]-1 (R)-metilpentil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-diclorof enil )-N-(3-(2-(( meti I sulf onil )-metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-5- bromopentiljbencensulfonamida con 3-(metilsulfonilmetil)-piperidina. Rendimiento =74%; MS (ESI+), 595(M + H)+.
EJEMPLO 91 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[(4-metilsulfonil)-1 -piperidinil] 1(R)-meti I pentil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[(4-metilsulf oni l)-1-piperidinil]-1 (R)-metilpentil]-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2((metilsulfonil)metil)-1-piperidinil)-1 (R)-meti I propi I ) bencen sulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-5-bromopentil]bencensulfonamida con 4-(metilsulfonil)-piperidina. Rendimiento =79%; MS (ESI + ), 581(M+H)+.
EJEMPLO 92 4-cloro-N-(2,5-diclofenil)-N-[5-[(3-metilsulfonil)-1 -piperidinil] 1(R)-meti I pentil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[(3-metilsulfonil)-1-piperidinil]-1(R)-metilpentil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d iclorof enil )-N-(3-(2-((meti I sulf onil )-metil)-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-5-bromopentil]bencensulfonamida con 3-(metilsulfonil)piperidina. Rendimiento =82%; MS (ESI+), 581(M+H)+.
EJEMPLO 93 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[(3-metilsulfonil)-1 pirrol idinil] -1(R)-meti I pentil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[(3-met i I sulf oni I )-1 -pirrol idini l]-1(R)-metilpentil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metilsulfonil)-meti l)-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-5-bromopen-til]bencensulfonamida con 3-(metilsulfonil)pirrolidina. Rendimiento =72%; MS (ESI+), 567(M + H)+.
EJEMPLO 94 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(4-((metilsulfonil)metil)-1 piperidinil)-1(R)-metilpentil)bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[[4-(metil-sulfonil)metil]-1-piperidinil]-1(R)-metilpentil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-diclorof eni l)-N-(3-(2-((metilsulf onil )-meti I )- 1 -piper idini I )-1(R)-meti I propi I ) bencen sulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-5-bromopen-til]bencensulfonamida con 4-(metilsulfonilmetil)piperidina.
Rendimiento =68%; aceite amarillo: IR (neto, CH2CI2) 1467, 1301, 1166, 1136, 1093, 622 cm'1; MS (ESI + ), 595(M + H)+.
EJEMPLO 95 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(2-((metilsulfonil)metil)-1 piperidinil)-1(R)-metilpentil)bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofepil)-N-[5-[[2-(metil-sulfonil)metil]-1 -?i?eridinil]-1 (R)-metilpentil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d iclorof enil )-N-(3-(2-((meti Isulf oni límete )-1 -piperidini l)-1 (R)-meti I propi I )bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-5-bromopen-tiljbencensulfonamida con 2-(metilsulfonilmetil)piperidina.
Rendimiento =73 %; aceite amarillo: IR (neto, CH2CI2) 1467, 1297, 1 166, 1 139, 1094, 623, cm'1; MS (ESI + ), 595(M + H)+.
EJEMPLO 96 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboximetil-3-tiazolidinil)- 1 (R)-meti I propi I )bencensulfo namida Se preparó ¡ 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi met i I -3-t i azo I idini I )-1 (R)-metilpropil)-bencensulf onamida análoga a 4-cl oro-N -(2, 5-d i clorof enil )-N-(3-(2-(( meti I sulf onil )-metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopro-piljbencensulfonamida con 2-carboximetil-3-tiazolidina.
Rendimiento =6%; polvo blanco: IR (KBr) 1747, 1467, 1352, 1 166, 1094, 622 cm'1 ; MS (ESI+),! 537 (M + H)+.
EJEMPLO 97 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboximetil-3-tiazolidinil) 1 (R)-meti I propi I )bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi meti l-3-tiazol idini l)-1 (R)-metilpropi I )-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-di clorof enil )-N-(3-(2-(( meti I sulf onil )-metil)-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-d iclorof eni l]-N-[(R)-1 -meti I-3-bromo propi I] bencen sulfona mi da con 2-carboximetil-3-tiazolidina. Rendimiento =7%; polvo blanco: IR (KBr) 1747, 1467, 1352, 1167, 1094, 622 cm'1; MS (ESI + ), 537(M + H)+.
EJEMPLO 98 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-carboximetil-3-tiazolidinil) 1(R)-meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-carboximetil-3-tiazolidinil)-1(R)-metilbutil)-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metilsulfonil)-metil)-1-piperidinil)-1(R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-bromobutiljbencensulfonamida con 2-carboximetil-3-tiazolidina. Rendimiento =25%; MS (ESI+), 551(M + H)+.
EJEMPLO 99 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(2-carboximetil-3-tiazolidinil) 1(R)-metilpentil)bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(2-carboxi meti I -3-t i azol idini l)-1(R)-meti I pent i I )-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d i clorof enil )-N-(3-(2-( (meti I sulf onil )-metil)-1 -piperidini l]-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-(R)-1-metil-5-bromopentil]bencensulfonamida con 2-carboximetil-3-tiazolidina. Rendimiento =39%; aceites incoloros: IR (neto, CH2CI2) 1748, 1467, 1352, 1167, 1095, 623 cm"1; MS (ESI + ), 565(M + H)+.
EJEMPLO 100 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(5-carboximetil-3-tiazolidinil) 1 ( R) -meti I propi I )bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(5-carboxi meti l-3-tiazol idin i l)-1(R)-meti I propi I )bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-di clorof enil )-N-(3-(2-((meti I sulf onil )-metil)-1-pipendinil)-1 (R)-met i I propi I) bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-3-bromo prop i I] bencensulfonamida con 5-carboximetil-3-tiazolidina. Rendimiento =31%; aceites incoloros: IR (neto, CH2CI2) 1742, 1467, 1352, 1167, 1094, 622 cm"1; MS (ESI + ), 539 (M + H)+.
EJEMPLO 101 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(5-carboximetil-3-tiazolidinil)- 1 (R)-meti I propi I )bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(5-carboximetil-3-tiazol id ini l)-1 (R)-meti I propi l)-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-((metilsulfonil)-metil)-1 -piperidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-3-bromopropil]bencensulf onamida con 5-carboximetil-3-tiazolidina. Rendimiento =21 %; aceites incoloros: IR (neto, CH2CI2) 1738, 1467, 1 351 , 1 167, 1095, 622 cm"1 ; MS (ESI + ), 539 (M + H)+.
EJEMPLO 102 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R) meti I propi I )bencensulf ona immiiddia A una solución agitada de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboximeti l-3-tiazol idini l)-1 (R)-metilpropil)bencensulfona-mida (109 mg, 0.203 mmoles) en metanol (20 mL) se agregó KOH acuoso al 50% (1 .0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó y la mezcla sin purificar se disolvió en CH2CI2. y se lavó con HCl 1 N. La capa de CH2CI2 se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar un producto in purificar. La purificación se realizó sobre gel de sílice usando metanol al 5-10% en CH2CI2 con NH4OH al 0.5% para producir 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida como una espuma color beige con 66% de rendimiento. IR (KBr) 1467, 1351 , 1 167, 1094, 753, 622 cm"1 ; MS(ESI + ), 523 (M+H)+.
EJEMPLO 103 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R) meti I buti I Jbencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-carboxi- 3-tiazolidinil)-1 (R)-metilbutil)bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilpropil)-bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(2-carboximetil-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilbutil)-bencensulfonamida con KOH acuoso al 50%. Rendimiento =77%; Espuma blanca: IR (KBr) 1467, 1351 , 1 167, 1093, 753, 622 cm"1 ; MS (ESI + ), 537 (M + H)+.
EJEMPLO 104 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(2-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R) metilpentil)bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(2-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilpentil)bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)-metil-propil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-(5-(2-carboximetil-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilpentil)-bencensulfonamida con KOH acuoso al 50%. Rendimiento =67%; Espuma blanca: IR (neto, CH2CI2) 1467, 1350, 1 167, 1093, 753, 622 cm"1 ; MS (ESI + ), 553 (M+H)+.
EJEMPLO 105 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(5-carboxí-3-tiazolidinil)-1 (R) meti I propi I )bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(5-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi-3-tiazol idini l)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2,5-diclorof enil )-N-(3-(5-carboxi meti l-3-t iazol idini I )-1 (R)-metil-propil)bencensulfonamida con KOH acuoso al 50%. Rendimiento=70%; Espuma blanca: IR (KBr) 1467, 1350, 1 167, 1094, 753, 622 cm'1 ; MS (ESI + ), 525 (M + H)+.
EJEMPLO 106 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(5-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)- metilbutil)bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(5-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilbutil)bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilpropil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4-(5-carboximetil-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilbutil)bencensulfonamida . con KOH acuoso al 50%. Rendimiento =45%; Polvo blanco: IR (KBr) 1467, 1350, 1 167, 1094, 754, 622 cm'1 ; MS (ESI + ), 537 (M + H)\ EJEMPLO 107 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(5-carboxi-3-tiazolidinil )-1 (R)- meti I penti I )bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(5-carboxi-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilpentil)bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-(3-(2-carboxi-3-tiazol idini l)-1 (R)-metil-propil)bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(5-(5-carboximetil-3-tiazolidinil)-1 (R)-metilpentil)-bencensulfonamida con KOH acuoso al 50%. Rendimiento =34%; Polvo blanco: IR (KBr) 1467, 1350, 1 167, 1094, 754, 623 cm'1 ; MS (ESI + ), 551 (M + H)+.
EJEMPLO 108 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[N-(2,5-diclorofenil)-N-[(4- clorofen i I )sulfonil]ami no] -1(R)-meti I penti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[N-(2,5-d i cío rof enil )-N-[(4-clorof enil )su If oni l]amino]-1 (R)-meti I penti I]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[4-(meti I sulf onil )metil]-1 -piper idi ni l]-1 (R)-meti I butil]bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-bromo-1 (R)-met i I but i I] bencen sulf onamida con 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil) bencensulfonamida. Rendimiento =20%; MS (ESI + ), 771 (M + NH3)+.
EJEMPLO 109 4-cloro-N-(5-cloro-2-f I uorof eni I )-N-[4-[( metilsulf oni I )amino] 1 (R) -meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4- [(metilsulfonil)amino]-1 (R)-metilbutil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[4-(metilsulfonil)metil]-1 -piperidinil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-bromo-1 (R)-metilbutil]-bencensulfonamida con metansulfonamida. Rendimiento =89%; MS (ESI + ), 483(M + H)+.
EJEMPLO 110 4-cloro-N-(5-cloro-2-f luorof eni I )-N-[4-[( metilsulf onil )- meti lami no] -1 (R)-meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-[(metilsulfonil)metilamino]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d icl orof enil )-N-[4-[[4-(meti I sulf onil )-metil]-1 -piperidinil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-bromo-1 (R)-metilbutiljbencensulfonamida con N-metilmetansulfonamida. Rendimiento =81 %; MS (ESI + ), 497(M + H)+.
EJEMPLO 111 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-(4-morfolinil)-1 (R)- eti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4- (morfolinil)-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2, 5-d i clorof enil )-N-[4-[[4-(metilsulf onil )metil]-1 -pi?erid ini l]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-bromo-1 (R)-metilbutil]bencensulfona-mida con morfolina. Rendimiento =87%; MS (ESI+), 475(M + H)+.
EJEMPLO 112 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-nitro-1 (R)-metilbutil]- bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-n-(2, 5-diclorofenil)-n-[(r)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida (0.216 g, 0.444 mmoles) en éter (4 mL) se agregó AgN02 (0.410 g, 2.67 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 4 días y la mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1 :9) del concentrado produjo 0.129 g de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-nitrobutiljbencensulfonamida como un aceite café claro con 64% de rendimiento. MS (ESI) 451 .1 (m+h).
EJEMPLO 113 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-[4-nitro-1 (R)-metilbutil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida (0.194 g, 0.427 mmoles) en éter (4 mL) se agregó AgN02 (0.395 g, 2.56 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 4 días. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1 :9) del concentrado produjo 0.0913 g de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-nitrobutil]]bencensulfonamida como un aceite café claro con 50% de rendimiento. MS (ESI) 419.1 (M + H).
EJEMPLO 114 4-cloro-N-(5-cloro-2-f luorof enil)-N-[4-nitro-1 (R)-metilbutil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida (0.150 g, 0.320 mmoles) en éter (4 mL) se agregó AgNO2 (0.296 g, 1 .92 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 4 días. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1 :9) del concentrado produjo 0.0746 g de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-nitrobutil]bencensulfonamida como un aceite café claro con 53% de rendimiento. MS (ESI) 435.1 (M+H).
EJEMPLO 115 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-(acetilamino)- butil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[R]-1 -metil-4-aminobutil]bencensulfonamida (35.0 mg, 0.083 mmoles) en CH2C I2 (2 mL) se agregó anhídrido acético (0.024 mL, 0.249 mmoles) y piridina (0.027 mL, 0.332 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante la noche. A la reacción se agregó bicarbonato de sodio saturado (20 mL). El producto se extrajo con CH2CI2 (2 x 20mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1:4) del concentrado produjo 37.8 mg de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-(acetilamino)butil]-bencensulfonamida como un aceite incoloro con 98% de rendimiento. MS (ESI) 463 (M+H).
EJEMPLO 116 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[[(S)hidroxi]fenilmetil]- carbon i I] ami no] -1(R) -meti I butil] benc ensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4- [[[(S)hidroxi]fenilmetil]carbonil]amino]-1(R)-metilbutil]bencen-sulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-(acetilamino)butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[R]-1-metil-4-aminobutil]bencensulfo-namida con cloruro (S)-O-acetil-mandélico. Rendimiento =64%; MS (ESI+), 555(M + H)+.
EJEMPLO 117 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[[(R)hidroxi]f enilmetil] carbón i I] ami no] -1 (R)-metil butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4- [[[(R)hidroxi]fenilmetil]carbonil]amino]-1 (R)-metilbutil]bencen-sulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-(acetilamino)butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[R]-1 -metil-4-aminobutil]bencensulfo-namida con cloruro (R)-O-acetil-mandélico. Rendimiento =57%; MS (ESI + ), 555(M + H)+.
EJEMPLO 118 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[( 1 , 1 -dimetiletil )carbonil] ami no] -1 -meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[(1 ,1-dimetiletil)carbonil]amino]-1-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-d iclorof eni l]-N-[(R)-1 -meti l-4-(aceti lami no)butil]-bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[R]-1-metil-4-aminobutil]bencensulfonamida con cloruro de pivaloilo. Rendimiento =86%; MS (ESI + ), 505(M+H)+.
EJEMPLO 119 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[(fenil)carbonil]amino]-1 meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4- [[(fenil)carbonil]amino]-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-(acetilamino)butil]-bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-d i clorof en i l]-N-[R]-1 -meti l-4-aminobutil]bencensulf onamida con cloruro de benzoilo. Rendimiento =84%; MS (ESI + ), 525(M + H)+.
EJEMPLO 120 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[(metoxi)carbonil]amino]-1 meti I buti I] becens ulf onamida Se preparó 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-[4-[[( m etoxi ) carbón i I ]am mo]- 1 ( R) -met ¡ I but i I ]bence nsulf onamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4- (acetilamino)butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-d iclorof eni l]-N-[R]-1 -meti l-4-am i nobutiljbencensulf onamida con cloroformiato de metilo. Rendimiento=96%; MS (ESI + ), 479(M+H)+.
EJEMPLO 121 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbonil]- ami no] -1 -meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[(1 ,1-dimetiletoxi)fenilmetil]carbonil]amino]-1(R)-metilbutil]bencen-sulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-(acetilamino)butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-d i clorof en i l]-N-[R]-1 -meti l-4-aminobuti I] bencen-sulf onamida con dicarbonato de di-ter-butilo. Rendimiento =91%; MS (ESI + ), 521(M+H)+.
EJEMPLO 122 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[(fenoxi)carbonil]amino]-1- meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4- [[(fenoxi)carbonil]amino]-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4-(acetilamino)butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[R]-1-metil-4-aminobutil]bencensulfonamida con cloroformiato de fenilo. Rendimiento=82%; MS (ESI + ), 541(M + H)+.
EJEMPLO 123 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[benzoxi)carbonil]amino]-1- meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4- [[( benci I oxi )ca rbon i l]am i no]-1(R)-met i I buti I] bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1-metil-4- (acetilamino)butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[R]-1-metil-4-aminobutil]bencensulfonamida con cloroformiato de bencilo. Rendimiento =81%; MS (ESI + ), 555 (M + H)\ EJEMPLO 124 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 ci clobuteni I )amina-1(R)-meti I butil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-aminobutil]bencensulfonamida (0.207 g, 0.463 mmoles) en THF (3 mL) se agregó 3,4-diisopropoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (0.0963 g, 0.468 mmoles) se disuelve en THF (2 mL) a 22°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3:7) del concentrado produjo 0.135 g de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 -ciclobutenil)ami-na-1 (R)-metil-butil]bencensulfonamida como un sólido blanco con 50% de rendimiento. MS (ESI) 559.2 (M+H).
EJEMPLO 125 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 ci cl o buteni I )ami na-1 (R) -meti I butil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-aminobutil]bencensulfonamida (0.185 g, 0.455 mmoles) en THF (4 mL) se agregó 3,4-diisopropoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (0.0948 g, 0.478 mmoles) se disolvió en THF (2 mL) a 22°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3:7) del concentrado produjo 0.182 g de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 -ciclobutenil)-amina-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida como un sólido blanco con 74% de rendimiento. MS (ESI) 543.2 (M+H).
EJEMPLO 126 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 - ci cl obu ten i I )amina-1 (R)-meti I buti I] bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 metil-4-aminobutil]bencensulfonamida (0.243 g, 0.635 mmoles) en THF (7 mL) se agregó 3,4-diisopropoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (0.138 g, 0.698 mmoles) se disolvió en THF (3 mL) a 22°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 3:7) del concentrado produjo 0.135 g de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 -ciclobutenil)amina-1 (R)-meti lbuti l]- bencensulfonamida como un sólido blanco con 47% de rendimiento. MS (ESI) 527.2 (M + H).
EJEMPLO 127 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 cid obuten i I )amina-1 (R)-metil propi I] ben cen sulfo namida A una solución de 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-aminopropil]bencensulfonamida (0.328 g, 0.805 mmoles) en THF (6 mL) se agregó 3,4-diisopropoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (0.176 g, 0.885 mmoles) se disolvió en THF (2 mL) a 22°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 3:7) del concentrado produjo 0.185 g de 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-[3-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 -ciclobutenil)-amina-1 (R)-metilpropiljbencensulfonamida como un sólido blanco con 80% de rendimiento. MS (ESI) 545 (M + H).
EJEMPLO 128 4-cloro-N -(5-cloro-2-f luorof eni I )-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 ciclobuten i I )amina-1 ( R)-metil propi I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-3-aminopropil]bencensulfonamida (0.389 g, 0.995 mmoles) en THF (7 mL) se agregó 3,4-diisopropoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (0.217 g, 1 .09 mmoles) se disolvió en THF (3 mL) a 22°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 3:7) del concentrado produjo 0.243 g de 4-cloro-N-(5-cl oro-2-f I uorof enil )-N-[3-(2-i so propoxi -3, 4-d i oxo-1 -ciclobuten i I )-amina-1 (R)-metilpropil]bencensulfonamida como un sólido blanco con 46% de rendimiento. MS (ESI) 529.1 (M + H).
EJEMPLO 129 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 ciclobuteni I )amina-1 (R)-metil propi I bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-[(R)-1 -metil-3-aminopropil]bencensulfonamida (0.401 g, 1 .07 mmoles) en THF (6 mL) se agregó 3,4-diisopropoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (0.233 g, 1 .18 mmoles) se disolvió en THF (4 mL) a 22°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 3:7) del concentrado produjo 0.392 g de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[3-(2-isopropoxi-3, 4-d ioxo-1 -ciclobuten i I )-amina-1 (R)-metilpropil]bencensulfonamida como un sólido blanco con 71 % de rendimiento. MS (ESI) 513.1 (M+H).
EJEMPLO 130 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[2-[4-cloro-N-(2,5-diclorofenil) N -[(3-ami no )-1(R) -meti I propi I] bencen-sulf onamida] -3, 4-di oxo-1 - ciclobute ni l]amina-1 (R)-meti I propi I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-aminobutil]bencensulfonamida (0.125 g, 0.367 mmoles) en metanol (3.0 mL) se agregó 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-(2-i so propoxi-3, 4-d i oxo-1 -ciclobuten i I )a mina- 1 (R)-meti I propi I] bencensulfonamida (0.167 g, 0.306 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. El compuesto deseado se precipitó mientras la mezcla enfriaba a 22°C. La mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo (4 mL X 2), y se secó bajo presión reducida para producir 0.140 g de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[2-[4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(3-amino)-1 (R)-metilpropil]-bencensu If onam ida]-3, 4-d i oxo- 1 -ciclobuten i l]am i n a-1 (R)-metilpropil]bencensulfonamida como un sólido blanco con 52% de rendimiento. MS (ESI) 893.1 (M+H).
EJEMPLO 131 4-cl oro-N-(5-cloro-2-f luorof enil )-N -[3-[2-[4-cloro-N-( 5-cl oro-2- f I uorof enil )-N-[(3-ami no)-1 (R)-meti I propi I] bencensulf onamida] • 3, 4-di oxo-1 -ciclobuten i l]amina-1(R)- meti I propi I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(5-fluoro-2-clorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-aminobutil]bencensulfonamida (0.189 g, 0.483 mmoles) en metanol (4.0 mL) se agregó 4-cloro-N-(5-fluoro-2-clorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 -ciclobutenil)-amina-1 (R)-metilpropiljbencensulfonamida (0.214 g, 0.403 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. El compuesto deseado se precipitó mientras la mezcla se enfriaba a 22°C. La mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo (4 mL X 2), y se secó bajo presión reducida para producir 0.174 g de 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[3-[2-[4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(3-amino)-1 ( R)-meti I prop i I] bencensulf onamida]-3, 4-di oxo-1 -ciclobutenil]amina-1 (R)-metilpropil]bencensulfonamida como un sólido blanco con 50% de rendimiento. MS (ESI) 861 .1 (M + H).
EJEMPLO 132 4-cloro-N-(2,5-dif luorof enil)-N-[3-[2-[4-cloro-N-(2,5- d if I uorof enil )-N-[(3-ami no )-1 (R)-met¡ I propi I] bencensulf onamida] -3, 4-di oxo-1 -cid obuteni I] ami na-1 (R)- meti I propi I] ben ce nsulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-4-aminobutil]-bencensulfonamida (0.140 g, 0.374 mmoles) en metanol (3.0 mL) se agregó 4-cloro-N-(2, 5-difluorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi-3,4-dioxo-1 -ciclobutenil)amina-1 (R)-metilpropil]-bencensulfonamida (0.159 g, 0.31 1 mmoles) a 22°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. El compuesto deseado se precipitó mientras la mezcla se enfriaba a 22°C. La mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo (3 mL X 2), y secó bajo presión reducida para producir 0.124 g de 4-cloro-N-(2,5-dif luorof eni l)-N-[3-[2-[4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil )-N-[(3-amino)-1 (R)-metilpropil]bencensulfonamida]-3,4-dioxo-1 -ciclobutenil]-amina-1 (R)-metilpropil]bencensulfonamida como un sólido blanco con 48% de rendimiento. MS (ESI) 827.2 (M + H) EJEMPLO 133 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R) meti I buti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2-( acetoxi meti I )f en i l]-N-[(R)- 1 -met i I -4-bromobut i I -bencensulf onamida (0.650 g, 1 .24 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó tioetóxido de sodio (0.1 15 g, 1 .36 mmoles) bajo nitrógeno a 0°C . La mezcla se agitó durante la noche a 22°C. La mezcla se extinguió con NaOH 2M (3 mL), se extrajo con éter etílico (2 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de síl ice (acetato de etilo: hexanos 1 :9) produjo 0.500 g de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximeti l)fenil]-N-[4-(eti ltio)]-1 -( R)-metilbuti l]bencen-sulfonamida como un aceite amarillo con 87% de rendimiento. MS (ES I + ), 462(M + H)+.
EJEMPLO 134 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1(R)-metil-(4- meti I tio )buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(metiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-metil-butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con tiometóxido de sodio. Rendimiento=77%; MS (ES I + ), 448(M + H) + .
EJEMPLO 135 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 meti leti I )ti o] buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)feníl]-N-{(1 ~ metil?til)tio]-1(R)-metilbutM]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro- N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4(etíltio)]-1-(R)- metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro~N-[5- cloro-2-(acetoximetiI)fenil]-N-[(R)-1-metil-4-bromobutil]bencen- sulfonamida con tio-ísopropóxído de sodio. Rendimiento =84%; MS (ESI + ), 476 (M + H) + .
EJEMPLO 136 4-cloro-N-[5-cloro-2-fhJdroxímetil)fenil3-N-[1(R)-metil-(4-[(1)1 di metí! eti I )t i o] buti I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N~[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[(1(R)-metil-(4-[(1,1-dimetiletil)tio]butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-( hidroximetil )f eni l]-N-[4-(et ilt io)]-1-(R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N~[5-cloro~2-(acetoxÍmetil)feni!j~N-[(R)-1- etil-4-bromobut¡l]bencen-sutfonamida con tio-ter-butóxido de sodio. Rendimiento =84%; MS (ESI + ). 490(M + H) + .
EJEMPLO 137 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4- f en i I ti o)buti I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[(4-(feniltio)]-1 -(R)-metilbutil]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(étiltio)]-1 -(R)-metil-butiljbencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con tiofenóxido de sodio. Rendimiento=79%; MS (ESI + ), 510(M + H)+.
EJEMPLO 138 4-etiltio-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4 eti I ti o)buti I] bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2- (acetoxi meti I )fen i l]-N-[(R)-1 -meti l-4-bromobutil]bencensulf onamida (1 .00 g, 1 .91 mmoles) en DMF (4 mL) se agregó tioetóxido de sodio (0.535 g, 7.63 mmoles) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a 22°C. La mezcla se extinguió con H2O (3 mL), se extrajo con éter etílico (2 x 20 mL), se secó sobre Na2S04, y se filtró. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 :9) produjo 0.123 g de 4-etiltio-N-[5-cloro-2-(hidroxi meti I )f eni l]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulf onamida como un aceite amarillo con 14% de rendimiento. MS (ESI+), 488 (M + H) + .
EJEMPLO 139 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(etil)sulfonil]-1 - (R)-meti I buti I] bencensulfonamida 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(etil)sulfinil]-1 - (R)-meti I buti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[5-cloro-2- ( hidroxi meti I )fenil]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-meti I buti l]bencen-sulfonamida (0.088 g, 0.190 mmoles) en CH2CI2 (2 mL) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80% (0.062 g, 0.285 mmoles) a 0°C. La agitación se continuo durante 2 horas a 22°C. La mezcla se extinguió con H2O (10 mL), se extrajo con CH2CI2, (2 x 20 mL), se secó sobre Na2S0 , y se filtró. El solvente se concentró bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. La cromatografía en gel de sílice (metanol al 2%: CH2Cl2, metanol al 5%: CH2CI2) dio 48.7 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-( hidroxi meti l)f eni l]-N-[4-[(eti I )sulf oni l]-1 -(R)-meti lbutil]bencensu I-fonamida con 52% de rendimiento y 39.8 mg de 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-[etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]ben-censulfonamida con 44% de rendimiento. MS (ESI) 494 (M + 1 ); MS (ESI) 478 (M+ 1 ).
EJEMPLO 140 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1(R)-metil-(4- metilsulfi ni I )buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfinil)butil]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4(etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(metiltio)]-1 -(R)-metilbutil]-bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =61 %; MS (ESI + ), 464(M+H) + .
EJEMPLO 141 4-cloro-N-[5-doro-2-(hidroximetil)fen¡l]-N-[1(R)-metil-(4- metilsulfon i I )buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfonil)butil]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-[etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[-(metiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencen-sulfonamida con ácido 3-cloroperoxibepzoico. Rendimiento=71 %; MS (ESI + ), 480(M + H) + .
EJEMPLO 142 4-doro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 meti leti I )sulfi ni I] buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[( 1 -meti leti I )sulf ini l]-1 -(R)-meti I buti l]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[(1 -metiletil)tio]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =43%; MS (ESI+), 492(M+H)+.
EJEMPLO 143 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 metiletil )sulfoni I] butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[(1 -meti leti I )sulf i ni l]-1 -(R)-metilbutil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2(hidroximetil)fenil]-N-[4-(etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[(1 -metiletil)tio]-1 -(R)-metilbutil]-bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =46%; MS (ESI + ), 508(M + H) + .
EJEMPLO 144 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4 [( 1 , 1 -di meti I eti I )sulf i ni I] buti I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 , 1 dimetiletil)sulf ini l]butil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4- (etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-meti l-(4-[(1 , 1 -dimetiletil)tio]butil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =50%; MS (ESI+), 506(M+H) + .
EJEMPLO 145 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 ,1 di meti letil)sulfoni I] buti I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 , 1 -dimetiletil)sulfonil]butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4- (etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 , 1 -dimetiletil)tio]butil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =41 %; MS (ESI) 522 (M + 1 ).
EJEMPLO 146 4-etilsulfonil-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4 eti I su Ifoni I )buti I] bencensulfonamida A una solución de 4-etiltio-N-[5-cloro-2- (hidroximetil)fenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etiltio)butil]bencensulfonamida (0.123 g, 0.267 mmoles) en CH2CI2 (3 mL) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80% (0.231 g, 1.07 mmoles) a 0°C. La agitación se continuó durante 2 horas a 22°C. La mezcla se extinguió con H2O (10 mL), se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mL), se secó sobre Na2SO , y se filtró. El solvente se concentró bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. La cromatografía en gel de sílice (metanol al 2%:CH2CI2, metanol al 5%: CH2CI2) dio 99.3 mg de 4-etilsulfonil-N-[5-cloro-2-( hidroxi meti I )f eni l]-N-[1 ( R)-meti I -(4-eti I sulf onil )buti I] bencensulfonamida con 71 % de rendimiento. MS (ESI+), 569(M + NH3) + .
EJ EMPLO 147 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etiltio)]-1 (R)- meti I buti I] bencensulfonamida A una solución de NaH (0.025g, 1 .03 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó etantiol (0.096 g, 1 .54 mmoles) , seguido por 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobuti l]bencensulfonamida (0.500 g, 1 .03 mmoles) bajo nitrógeno a 0°C. La reacción se agitó durante la noche a 22°C. La mezcla se extinguió con H2O (3 mL), se extrajo con éter etílico (2 x 1 0 mL), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexanos 1 : 9) produjo 0.460g de 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil}-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensul-fonamida como un aceite amaril lo con 59% de rendimiento. LC/MS 466.
EJEMPLO 148 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metiltio)butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metiltio)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etiltio)butil]bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutiljbencensulfonamida con tiometóxido de sodio. Rendimiento =100%; MS (ESI+), 452(M+H) + .
EJ EMPLO 149 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 -metiletil)tio] butiljbencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[( 1 -metiletil)tio]butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5- diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etiltio)butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutiljbencensulfonamida con tio-iso-propóxido de sodio. Rendimiento =100%; MS (ESI+), 478(M-H) + .
EJEMPLO 150 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(2-metilpropil)tio)- sulfon i I] buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[2-metilpropil)tio)sulfonil]butil]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-d ¡clorof eni l]-N-[1 (R)-metil-(4-etiltio)butil]bencen-sulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[(R)-1 -meti l-4-bromobutil]bencensulf onamida con tio-iso-butóxido de sodio. Rendimiento =100%; MS (ESI + ), 494(M + H)\ EJEMPLO 151 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4. meti I tio)buti I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[5-difluorofenil]-N-[4-(metiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[etiltio]-1 -(R)-meti I buti Ijbencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutiljbencensulfonamida con tiometóxido de sodio. Rendimiento = 98%; MS (ESI + ), 436 (M+H)+.
EJEMPLO 152 4-cloro-N-[5-cloro-2-f luorof enil]-N-[1 (R)-metil-(4-etiltio)butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con tioetóxido de sodio. Rendimiento =92%; MS (ESI+), 450(M + H)+.
EJEMPLO 153 4-cloro-N-[2, 5-dilf uorof enil]-N-[1 (R)-metil-(4-metiltio)butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metiltio)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorof eni l]-N-[4-[eti I )tio]-1 -(R)-meti I buti Ijbencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutiljbencensulfonamida con tiometóxido de sodio. Rendimiento = 97%; MS (ESI+), 420 (M + H) + .
EJEMPLO 154 4-cloro-N-[2, 5-dif luorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etiltio)butil]- bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etiltio)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4-(etil)tio]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-bromo)butil]bencensulfonamida con tioetóxido de sodio. Rendimiento = 96%; MS (ESI+), 434(M + H)+.
EJEMPLO 155 4-cloro-N-[2, 5-dif luorof enil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 - meti leti I )ti o] buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[( 1 -metiletil)tio]butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)tio]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[(R)-1 -metil-4-bromobutil]bencensulfonamida con tio-iso-propóxido de sodio. Rendimiento = 89%; MS (ES1+), 448(M + H) + .
EJEMPLO 156 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfinil]-1-(R)- meti I buti I] bencensulfonamida 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfonil]-1-(R)- meti I buti I] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil}-N-[4-(etiltio)]-1-(R)-metilbutil]bencensulfonamida (0.460 g, 0.600 mmoles) en CH2CI2 (6 mL) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico al 80% (0. 166 g, 0.957 mmoles) a 0°C. Se continuó la agitación durante 2 horas a 22°C. La mezcla se extinguió con H2O (10 mL) se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mL), se secó sobre Na2SO , y se filtró. El solvente se concentró bajo presión reducida para producir a aceite amarillo. La cromatografía en gel de sílice (metanol 2%: CH2CI2, metanol al 5%:CH2CI2) dio 0.170 g de 4-cloro-N-[2,5- diclorofenil]-N-[4-[(etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutil]-bencensulfonamida con 56% de rendimiento y 0.130 g de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[etil)sulfoxil]-1 -(R)-metilbutil]bencensul-fonamida con 44% de rendimiento. MS (ESI) 498 (M + 1 ); MS (ESI) 482 (M + 1 ).
EJEMPLO 157 4-doro-N-[2,5-didorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfinil)butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofeni l]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfinil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorof eni l]-N-[4-(etil)sulfÍn i l]-1 -(R)-met i lbutil]bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(metiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =47%; MS (ESI + ), 466(M-H)+.
EJEMPLO 158 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsufonil)butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfonil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4-[etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-di clorof en i l]-N-[4-( meti ltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =42%; MS (ESI+), 482(M-H) + .
EJEMPLO 159 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 meti I eti I )sulfi ni I] buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[( 1 -metiletil)sulfinil]butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N- [2, 5-diclorofenil]-N-[4-[etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]bencen-sulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 -metiletil)tio]butil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento 54%; MS(ESI + ), 496(M + H) + .
EJEMPLO 160 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 meti I eti I )sulfon¡ I] buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 -metiletil)sulfonil]butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutil]bencen-sulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 -metiletil)tio]butil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =38%; MS (ESI + ), 512 (M+H) + .
EJEMPLO 161 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(2-metilpropil)- sulf i nil]but¡ I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(2-metilpropil)sulfinil]butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfo-namida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(2-metilpropil)tio]butil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =29%; MS (ESI+), 508(M-H)+.
EJEMPLO 162 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 ( R)-metil-(4-[(2-metilpropil) sulfonil] buti I] bencensulfonamida Este compuesto se preparó análogo a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4(etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(2-metilpropil)tio]butil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =35%; MS (ESI + ), 526(M+H) + .
EJEMPLO 163 4-cloro-N-[5-cloro-2-f luorof enil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulf inil)- buti I] bencensulf i namida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfinil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]bencen-sulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[4-(metiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =61 %; MS (ESI+), 452(M + H)+.
EJEMPLO 164 4-cloro-N-[5-cloro-2-f luorof enil]-N-[1 (R)-metil-(4- meti isulfoni I )buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfonil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutil]bencensul-fonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[4-(metiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =37%; MS (ESI+), 466(M-H) + .
EJEMPLO 165 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4- etilsulf i ni I )buti I] bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etilsulfinil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]bencen- sulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =48%; MS (ESI+), 466(M+H) + .
EJEMPLO 166 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etilsulfonil) buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etilsulfonil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutil]bencen-sulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =44%; MS (ESI+), 482(M+H) + .
EJEMPLO 167 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4- meti Isulfi ni I )buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfinil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-dif I uorof en¡l]-N-[4-( met ¡lt¡o)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =35%; MS (ESI+), 436(M+H) + .
EJEMPLO 168 4-cloro-N-[2, 5-dif luorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfonil)- buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-metilsulfonil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(eti I )sulf oni l]-1 -(R)-metilbutil]bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2, 5-dif luorof en i l]-N-[4-(metiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =30%; MS (ESI+), 452(M + H) + .
EJEMPLO 169 4-cloro-N-[2, 5-dif luorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etilsulf inil)- buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-etilsulfinil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]bencensulf onamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[4-(etiltio)]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =40%; MS (ESI+), 450(M + H) + .
EJEMPLO 170 4-cloro-N-[2, 5-dif luorof enil]-N-[1 (R)-metil-(4- etilsulfonil)butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2, 5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-eti lsulfonil)butil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5- diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfonil]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar 4-cl oro-N -[2, 5-dif I uorof enil ]-N-[4-(et iltio )]-1 -(R)-metilbutil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =57%; MS (ESI + ), 466(M + H) + .
EJEMPLO 171 4-cloro-N-[2,5-dif luorof enil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 -metiletil)- suif i nil] butil]bencensulf onamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[( 1 -metiletil)sulfinil]butil]bencensulfonamida análoga 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4-(etil)sulfinil]-1 -(R)-metilbutil]bencen-sulfonamida haciendo reaccionar 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[1 (R)-metil-(4-[(1 -metiletil)tio]butil]bencensulfonamida con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Rendimiento =32%; MS (ESI+), 464(M + H) + .
EJEMPLO 172 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(3-etiltio)propil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1 (R)-metil-(3-yodo)propil]bencensulfonamida (0.500 g, 0.960 mmoles) en THF (2 mL) se agregó tioetóxido de sodio (0.080 g, 0.960 mmoles) a 22°C. La reacción se dejó agitar durante 12 horas a 22°C. El solvente se eliminó, el residuo se recuperó en CH2CI2 (50 mL) y se lavó con agua (50 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para producir (0.330 g) de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(3-etiltio)propil]bencensul-fonamida como un aceite incoloro con 77% de rendimiento. MS (ESI+), (M + H) + .
EJEMPLO 173 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(3-etilsulfonil)propil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-((R)-1 -metil-(3-etiltio)propil]bencensulfonamida (0.330 g, 0.730 mmoles) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico, (0.250 g, 0.960 mmoles) en THF (1 mL) a 22°C. Después de 2 horas la mezcla se lavó con agua (50 mL) y se extrajo con éter (50 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 al 5%/metanol) del concentrado dio 0.198 g de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(3-etilsulfonil)propil]bencensulfonamida con 56% de rendimiento. MS ESI (483).
EJEMPLO 174 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(5- eti I ti o)penti I] bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1 (R)- metil-(5-yodo)pentil]bencensulfonamida (0.500 g, 0.938 mmoles) en THF (8 mL) se agregó tioetóxido de sodio (0.078 g, 9.38 mmoles) a 22°C. Después de 12 horas el solvente se eliminó, el residuo se extrajo en CH2C12 (50 mL) y se lavó con agua. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir (0.300 g) de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(5-etiltio)pentil]bencensulfonamida como un aceite incoloro con 67% de rendimiento.
EJEMPLO 175 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 ( R)-metil-(5-etilsulfonil)pentil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(5-etiltio)pentil]bencensufonamida (0.300 g, 0.650 mmoles) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico, (0.170 g, 0.970 mmoles) en CH2CI2 (1 .5 mL). La agitación continuó durante 2 h a 22°C. El producto se lavó con agua (50 mL) y se extrajo con CH2CI2, (50 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 al 5%/metanol) del concentrado dio 0.062 g de 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[1 (R)-metil-(5-etilsulfonil)pentil]bencensulfo-namida en 19% de rendimiento. MS ESI (51 1 ).
EJEMPLO 176 metil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3 tiohexanoato A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(R)-1 -metil(2-yodoetil)]bencensulfonamida (0.840 g, 1 .66 mmoles) y tioglicolato de metilo (1 .05 g, 9.90 mmoles) en éter dietílico se agregó trietilamina (1 .33 g, 13.2 mmoles) a 22°C. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. El producto se lavó con NaHC?3 acuoso, se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na2SO y se filtró. La concentración al vacío, seguida por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexanos) del concentrado produjo el compuesto del título (800 mg, Rendimiento 98%).
EJEMPLO 177 Acido metil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)[(4- clorofenil)sulfonil]amino]-3-tiohexanoico A una solución de metil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tiohexanoato (0.050 g, 1 .00 mmol) en metanol (1 mL) se agregó 1 mL de hidróxido de sodio 0.5M a 22°C. La mezcla se agitó durante 1 hora. El metanol se evaporó. El residuo se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa acuosa recoletada se acidificó con clorhidrato 1 N, y se extrajo con éter (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir meti I (5R)-5-[(2, 5-di clorof enil )[(4-clorof enil )sulf oni I]-amino]-3-tiohexanoato (33.3 mg, 70% de rendimiento). MS ES I (467).
EJEMPLO 178 metil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)-sulfon¡l]amino]-3- tiohexanoato, 3 óxido, A una solución de metil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tiohexanoato (0.790 g, 1 .70 mmoles) en CH2CI2, (2 mL) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.350g, 2.00 mmoles) a 22°C. La mezcla se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 al 10%/metanol) produjo metil(5R)-5-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tiohexanoato, 3 óxido (0.380 g, 46% de rendimiento). MS ESI (497).
EJEMPLO 179 metil(6R)-6-[(2, 5, diclorof enil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3 tioheptanoato A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1 (R)-metil-(3-yodo)-propil]bencensulfonamida (0.850 g, 1.64 mmoles) y tioglicolato de metilo (0.174 g, 1 .60 mmoles) en éter dietílico se agregó trietilamina (1 .94 g, 1.92 mmoles) a 22°C. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. El producto se lavó con NaHCO3 acuoso, se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na2S04 y se filtró. La concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano) del concentrado producido metil(6R)-6- [(2,5,diclorofenil)-[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tioheptanoato (0.650 g, 80 de rendimiento). MS ESI (495).
EJEMPLO 180 ácido (6R)-6-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3 tioheptanoico A una solución de metil(6R)-6-[(2,5,diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tioheptanoato (0.100 g, 0.200 mmoles) 2 mL de metanol se agregó hidróxido de sodio 1 M (1 mL) a 22°C . La mezcla se agitó durante 1 hora y el metanol se evaporó. El residuo se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa acuosa recolectada se acidificó con clorhidrato 1 N, y se extrajo con éter (3 x 25mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir ácido (6R)-6-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tioheptanoico (0.090 g, 90% de rendimiento). MS ESI (481 ).
EJEMPLO 181 metil(6R)-6-[(2,5,diclorofenil)[(4-clorofenil)-sulfonil]amino]-3- tioheptanoato, 3-óxido meti l(6R)-6-[( 2, 5, diclorof enil )[(4-clorof enil )sulf oni l]ami no] -3-tioheptanoato, 3,3-dióxido A una solución de metil(6R)-6-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino)-3-tioheptanoato (0.650 g, 1 .30 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) se agregó ácido 3-cloro-peroxibenzoico (0.452 g, 2.60 mmoles) a 22°C. La mezcla se dejó agitar durante 2 horas. La solución se lavó con agua, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04 y se filtró. La cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 al 10%/metanol) del concentrado produjo (0.380 g) de metil(6R)-6-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tioheptanoato, 3-óxido con 46% de rendimiento y (0.340 g) de metil(6R)-6-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tioheptanoato, 3,3-dióxido con 50% de rendimiento. MS ESI (51 1 ). MS ES I (527).
EJEMPLO 182 Acido (6R)-6-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3- tioheptanoico, 3-óxido A una solución de metil(6R)-6-[(2, 5, diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil)amino]-3-tioheptanoato, 3-óxido (0.150 g, 0.290 mmoles) en 4 mL de metanol se agregó hidróxido de sodio 1 M (2 mL) a 22°C. La mezcla se agitó durante 1 hora y el metanol se evaporó. El residuo se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa acuosa recolectada se acidificó con clorhidrato 1 N, y se extrajo con éter (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir ácido (6R)-6-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tioheptanoico, 3-óxido (0.130 g, 85% de rendimiento). MS ESI (497). EJEMPLO 183 Acido (6R)-6-[(2,5-diclorofenil)[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3- tioheptanoico, 3,3-dióxido A una solución de metil(6R)-6-[(2, 5, diclorofenil )[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-3-tioheptanoato, 3, 3-dióxido (0.1 50 g, 2.90 mmoles) en 4 mL de metanol se agregó hidróxido de sodio 1 M (2 mL) a 22°C . La mezcla se agitó durante 1 hora y el metanol se evaporó. El residuo se di luyó con éter y se lavó con agua. La capa acuosa recolectada se acidificó con clorhidrato 1 N, y se extrajo con éter (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir ácido (6R)-6-[(2, 5-diclorof enil )[(4-clorof eni l )sulf oni l]-amino]-3-tioheptanoico, 3,3-dióxido (0.140 g, 90% de rendimiento). MS ESI (513). EJEMPLO 184 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4- [( meti I ami no)sulfoni I] -1 (R)-meti I buti I] bencensulfonamida A una solución de cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2- (acetoximetil)fenil][4-clorofenil)sulfonil]amino]pentilsulfonilo ( 1 50 mg, 0.276 mmoles) en CH2CI2, (2 ml) se agregó una solución de THF 2M de metilamina ( 1 .38 mL, 2.76 mmoles). La mezcla se agitó a 22°C durante la noche. Se agregó HCl 1 N ( 1 mL) a la mezcla, seguido por extracción con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite incoloro. Este aceite se purificó por HPLC de preparación para producir 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]-bencensulfonamida con 64% de rendimiento. MS (ESI) 495 (M+1 ).
EJEMPLO 185 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroxi meti I )feni I] -N-[4-( aminosulfonil) 1 (R)-meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(aminosulfonil)-l (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con amoniaco. Rendimiento =60%. ; MS (ESI + ), 481 (M + H)+.
EJEMPLO 186 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximet¡l)fenil]-N-[4- (di meti I ami no)sulfonil]-1 (R)-meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-(d i meti lami noaminosulfoni I )-1 (R)-metilbutil]-bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4- [( meti lam i no)sulfonil]-1 (R)-meti I buti I] bencensulf onamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil][4-clorofenil)sulfonil]amino]penti lsulfonilo con dimetilamina.
Rendimiento =73%; MS (ESI + ), 509(M + H) + .
EJEMPLO 187 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-[N- (ci clopropi I metil )-N-[3-(1 H-imidazol -1 -il )propi I] aminosulfonil] • 1 (R)-meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-[N-(ciclopropilmetil)-N-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)propi l]aminosulfonil]-1 (R)-meti I buti I] bencensulf onamida análoga 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2-(acetoximetil)fenil][4-clorofenil)sulfonil]-aminojpentilsulfonil con N-(ciclopropilmetil)-N-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamina. Rendimiento =49%; MS (ESI+), 643(M + H) + .
EJEMPLO 188 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)- meti I buti I] bencensulfonamida A una solución de cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo (212 mg, 1 .69 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se agregó metilamina (52.0 mg, 6.76 mmoles). La mezcla se agitó a 22°C durante la noche. Se agregó HCl 1 N (1 mL) a la mezcla, seguido por extracción con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S?4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite incoloro. Este aceite se purificó por HPLC de preparación para producir 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]- N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1(R)-metilbutil)bencen-sulfonamida con 84% de rendimiento. MS (ESI) 499 (M + 1).
EJEMPLO 189 4-cloro-N-[2,5-didorofenil]-N-[4-[(amino)sulfonil]-1(R)- meti I] buti I] ben cen sulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4- (aminosulfonil)-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1(R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfo il]-amino]pentilsulfonilo con amoníaco. Rendimiento =41%; MS (ESI + ), 485(M + H) + .
EJEMPLO 190 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(etilamino)sulfonil]-1(R) meti I butil]bencensulf onamida NH Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenü]-N-[4- (etilaminosulfonil)-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1(R)-metil-butiljbencensulfonamida haciendo reaccionar con cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con etilamina. Rendimiento =37%.; MS (ESI + ), 513(M+H) + .
EJEMPLO 191 4-cloro -N -[2, 5-di clorof enil] -N-[4-[( 2-meti I propi lami no)sulf onil] - 1(R)-meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(2-metilpropilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulf onamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar con cloruro de (4 R)-4-[2, 5-d i clorof enil ][4-clorof enil )sulf onil ]-aminojpentiisulfonil con iso-butilamina. Rendimiento =66%; MS (ESI+), 541(M + H) + .
EJEMPLO 192 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(dimetilamino)sulfonil]-1 (R) meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4- (d i meti I am i nosu Ifon i I )-1 (R)-metilbuti I] bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-d i clorof eni l]-N-[4-[(meti lam ino)sulf oni l]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con dimetilamino. Rendimiento =65%; MS (ESI + ), 513(M + H) + .
EJEMPLO 193 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-(dietilamino)sulfonil]-1(R)- meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4- (dietilaminosulfonil)-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonil con dietilamina. Rendimiento =59%; MS (ESI+), 541 (M+H)+.
EJEMPLO 194 4-cloro-N -[2, 5-diclorofenil]-N-[4-[[N-( 1 -metiletil )metilami no] sulfoni I] -1 (R)-meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[[N-(1 -metiletil)metilamino]sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con N-(1 -metiletil)metilamino. Rendimiento=37%; MS (ESI + ), 541 (M + H) + .
EJEMPLO 195 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[[(N-ciclopentil)metilamino] su Ifoni I] -1 (R)-meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[[N-(ciclopentil)metilamino]sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con N-(ciclopentil)metilamino. Rendimiento=15%; MS (ESI + ), 567(M + H) + . EJEMPLO 196 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(1 -azetidinil)sulfonil]-1 (R)- meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(1-azetidinil)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con azetidina. Rendimiento=24%; MS (ESI+), 526(M+H) + .
EJEMPLO 197 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(1-pirrolid¡nil)sulfonil]-1(R)- meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(1 -pirrolidinil)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cl oro-N -[2, 5-d icl orof enil ]-N-[4-[( meti lami no)sulf onil ]-1(R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonil con pirrolidina. Rendimiento=61 %; MS (ESI+), 539(M+H) + .
EJEMPLO 198 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(4-morfolinil]sulfonil]-1 (R) meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[( 1 -morfolinil)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonil con morfolina. Rendimiento =37%; MS (ESI+), 555(M+H) + .
EJEMPLO 199 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(4-tiomorfolinil)sulfonil]-1 (R)- meti I buti I] bencensulfonamida EJEMPLO 199 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[-4[(4-tiomorfolinil)sulfonil]-1(R) meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(4-tiomorfolinil)sulfonil]-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1(R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonil con tiomorfolina. Rendimiento =64%; MS (ESI+), 571(M + H) + .
EJEMPLO 200 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[[(tetrahidro-1,1-dióxido-3- ti en i I )ami no] sulfo ni I] -1(R)meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4- [[(tetrahidro-1 , 1 -dioxo-3-tienil)amino]sulfonil]-1 (R)-metilbutil]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[( meti lami no)sulf oni l]-1 (R)-metilbutil]bencensulf onamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-diclorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con tetrahidro-1 , 1 -dióxido-3-tienilamina. Rendimiento =23%; MS (ESI+), 603 (M+H) + .
EJEMPLO 201 4-cl oro-N-(5-cloro-2-f I uorof enil )-N-[4-[( meti lamino)sulf onil] - 1 (R)-meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[4- (metilaminosulfonil)-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metil-butil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2-fluorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con metilamina. Rendimiento=81 %; MS (ESI + ), 483(M+H) + .
EJEMPLO 202 4-cioro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-[(dimetilamino)sulfonil] 1(R)-meti I butil] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[4- (dimetilaminosulfonil)-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2-fluorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con dimetilamina. Rendimiento=85%; MS (ESI+), 497(M+H) + .
EJEMPLO 203 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-[(1-pirrolidinil)sulfonil] 1(R)-meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[4-[(1-pirrolidinil)sulfonil]-1(R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-d iclorof eni l]-N-[4-[(meti lami no)sulf onil]- 1(R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[5-cloro-2-fluorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con pirrolidina. Rendimiento =86%; MS (ESI + ), 523(M+H) + .
EJEMPLO 204 4-cloro-N-[2, 5-dif I uorof eni l]-N-[4-[( meti lami no)sulf oni l]-1( R)- meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2,5-difluorofenil]-N-[4- (metilaminosulfonil)-1(R)-metilbutil]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-difluorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con metilamina. Rendimiento=86%; MS (ESI + ), 467(M + H) + .
EJEM PLO 205 4-cloro-N-[2,5-dlfluorofenil]-N-[4-[(dimetilamino)sulfonil]-1 (R) meti I buti I] bencensulfonamida Se preparó 4-cloro-N-[2, 5-difluorofenil]-N^ -[4- (dimetilaminosulfonil]-1 (R)-metilbutil]-bencensulfonamida análoga a 4-cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4-[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2, 5-difluorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonil con dimetilamina. Rendimiento=90%; MS (ESI + ), 481 (M + H) + .
EJEM PLO 206 4-cloro-N-[2, 5-dif luorofenil]-N-[4-[( 1 -azetidinil)sulfonil]-1 ( R)- meti I bu ti I] ben cen sulf o namida Se preparó 4-cloro-N-[2, 5-difluorofenil]-N-[4-[( 1 -azetidinil)sulfonil]-1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida análoga a 4- cloro-N-[2, 5-diclorofenil]-N-[4[(metilamino)sulfonil]-1 (R)-metilbutiljbencensulfonamida haciendo reaccionar cloruro de (4R)-4-[2,5-difluorofenil][4-clorofenil)sulfonil]-amino]pentilsulfonilo con azetidina. Rendimiento=50%; MS (ESI+), 493(M + H) + .
EJEMPLO 207 El esquema de reacción general delineado en el Esquema 207 se describe en detalle en el texto después del esquema.
A una solución agitada de salicilamida (1 .5 g, 1 1 mmoles) en benceno (15 mL) a temperatura ambiente (temperatura ambiente) se agregó N-(3-hidroxipropil)piperidina ( 1 .43 g, 10 mmoles), trifenilfosfina (Trifenilfosfina) (2.62 g, 10 mmoles) seguido por dietilazodicarboxilato (DEAD), ( 1 .74g, 1 0.0 mmoles) en benceno (5 mL) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó después agitando a temperatura ambiente durante 40 horas, se concentró bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno (DCM; 100 mL). La solución de DCM se lavó con NaOH 1 .0 N (2 x 75 mL), agua (2 x 75 mL) y se extrajo con HCl 1 .0N (3 x 40 mL). La solución de HCl se basificó con NaOH sólido hasta pH 14 para producir una solución turbia que se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La solución de DCM combinada se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir 2.05 g de aceite amarillo pálido (rendimiento: 78%). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d(ppm): 8.20 (dd, 1 H), 7.9 (amplio, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 6.6 (amplio, 1 H), 4.15, (t, 2H), 2.65-2.27 (m, 6H), 2.05 (p, 2H), 1 .67-1 .54 (m, 2H), 1 .45-1 .38 (m, 2H). A una solución agitada de la amida anterior (1 .5 g, 4.6 mmoles) en THF anhidro (40 mL) a temperatura ambiente se agregó hidruro de aluminio-litio sólido (hidruro de aluminio-litio) (473 mg, 1 1 .8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a condiciones de reflujo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió después con NaOH 1.0 N (0.5 mL). El precipitado se filtró a través de celite y la almohadilla de celite se lavó con acetato de etilo (30 mL). El filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (2 x 75 mL), se secó con MgSO anhidro, se filtró y se concentró para dar 1.1 g de un producto como aceite incoloro (rendimiento: 96%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.26-7.20 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.59-2.43 (m, 6H), 2.06 (d, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 2H). A una solución enfriada (baño de hielo, 0°C) de la diamina (500 mg, 2.0 mmoles) en de DCM (20 mL) se agregó piridina seca (164 µL, 2.0 mmoles), seguido por 4-clorobencensulfonilcloruro (422 mg, 2.0 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante durante 2 horas y se concentró después bajo presión reducida. La recristalización (acetato de etilo/hexanos) de la mezcla sin refinar produjo el producto deseado como la sal de HCl. (840 mg de sólido amarillo pálido, rendimiento: 99%). 1H NMR (CDCI3) d (ppm): (7.64-7.59 (m, 2H), 7.34-7.26, (m, 2H), 7.20, (t, 1H), 7.28-7.24, (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H).
Procedimiento general para la alquilación Mitsunobu de Sulfonamida con alcoholes A una solución de la sulfonamida (AA) ( 1 .0 mmoles) en THF anhidro ( 10 mL) a temperatura ambiente se agregó Trifenilfosfina (1 .5 mmoles) seguido por el alcohol apropiado ( 1 .5 mmoles) y DEAD ( 1 .5 mmoles) en ese orden. La mezcla de reacción transparente se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas después se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice (elusión múltiple, 200 mL de acetato de etilo, 300-500 mL de trietilamina al 0.5%, metanol al 0.5% en acetato de etilo). El producto deseado se aisló como un aceite incoloro (45-65% de rendimiento). La base libre se disolvió en DCM para lo cual se agregó un exceso de una solución de HCl 1 .0M. La solución resultante se concentró bajo presión reducida para dar un sólido incoloro. La sal de HCl se purificó pasando a través de una columna corta de sílice (metanol al 10% en DCM) para producir el producto deseado con buen rendimiento. Los compuestos de los Ejemplos 208-222 se prepararon conforme al esquema descrito en el ejemplo previo.
EJEMPLO 208 Clorhidrato de 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-N-{2-[3-(1 pi peri di ni I ) propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.34 (metanol al 5%, trietilamina al 1% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD30D) d(ppm):7.82-7.80 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.67-3.45 (m, 4H), 3.03 (t, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 5H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 6H), 0.97-0.96 (m, 2H).
EJEMPLO 209 Clorhidrato de 4-cloro-N-(1-metilbutil)-N-{2-[3-(1- p i peri di ni I )propoxi]benzil}bence nsulf onamida Rf = 0.34 (metanol al 5%, trietilamina al 1% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.84-7.82 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.97-1.48 (m, 6H), 1.15-0.97 (m, 4H), 0.83 (d, 3H), 0.63 (t, 3H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm) 159.3, 141.0, 138.0, 132.1, 130.6, 130.5, 129.9, 126.6, 121.8, 112.3, 66.0, 56.1, 55.4, 54.5, 44.2, 38.6, 25.3, 24.3, 22.8, 20.8, 18.2, 14.0. ESI calculado para C26H37CIN2O3S [MH+] 493; Observado: 493.
EJEMPLO 210 Clorhidrato de N-alil-4-cloro-N-{2-[3-(1 - pi peri di ni I ) propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf= 0.28 (trietilamina al 1%/metanol al 5%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.64 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.71 (dt, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.46-3.16 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78-1.29 (m, 6H).
EJEMPLO 211 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-metil-2-propenil)-N-{2-[3-(1 pi peri di ni I ) propoxi] benci l}ben ce nsulf onamida Rf = 0.26 (trietilamina al 1%/metanol al 5%/DCM) *H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.62 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.67 (dt, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.46-3.27 (m, 6H), 2.82 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.81-1.11 (m, 9H).
EJEMPLO 212 Clorhidrato de 4-cloro-N-(4-nitrobencil)-N-{2-[3-(1- pi peri di nil )propox¡] benci l}bence nsulf onamida Rf = 0.24 (19:1; DCM:metanol). 1H NMR (CD3OD) d(ppm): 7.86-7.81 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 4H), 6.66 (t, 1H), .48 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.56-3.45 (mg H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.72-1.36 (m, 6H).
EJEMPLO 213 Clorhidrato de 4-cl oro-N-{2-[3-(1 -piperidinil )propoxi] benci l}-N - (3-piridinilmetil)bencensulfonamida Rf = 0.20 (metanol al 4%, trietilamina al 1% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 8.25-8.15 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.81-6.79, (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm): 158.5, 148.9, 147.6, 140.7, 138.3, 138.1, 133.0, 131.6, 131.0, 130.3, 123.6, 121.8, 111.8, 65.5, 56.1. 54.6, 51.7, 50.3, 25.3, 24.4, 22.9.
EJEMPLO 214 Clorhidrato de 4-cloro-N-[(1 R)-1 -metilbutil]-N-{2-[3-(1 - pi peri di ni I )propoxi] benci l}bencens ulf onamida R,= 0.28 (metanol al 4%, trietilamina al 1% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.84-7.82 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.97-1.48 (m, 6H), 1.15-0.97 (m, 4H), 0.83 (d, 3H), 0.63 (t, 3H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm): 159.3, 141.0, 138.0, 132.1, 130.6, 130.5, 129.9, 126.6; 121.8, 112.3, 66.0, 56.1, 55.4, 54.5, 44.2, 38.6, 25.3, 24.3, 22.8, 20.8, 18.2, 14.0. ESI calculado para C26H37CIN2O3S [MH+] 493; Observado: 493.
EJEMPLO 215 Clorhidrato de 4-cloro-N-[(1S)-1-metilbutil]-N-{2-[3-(1 piperidi ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf= 0.28 (metanol al 4%, trietilamina al 1% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.84-7.82 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.97-1.48 (m, 6H), 1.15-0.97 (m, 4H), 0.83 (d, 3H), 0.63 (t, 3H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm): 159.3, 141.0, 138.0, 132.1, 130.6, 130.5, 129.9, 126.6, 121.8, 112.3, 66.0, 56.1, 55.4, 54.5, 44.2, 38.6, 25.3, 24.3, 22.8, 20.8, 18.2, 14.0. ESI calculado para C26H37CIN2O3S [MH+] 493; Observado: 93.
EJEMPLO 216 Clorhidrato de 4-cloro-N-(ciclopropilmetil)-N-{2-[3-(1- piperidinil)propoxi]bencil}bencensulf onamida Rf = 0.25 (metanol al 5%, trietilamina al 1% en DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm). 7.84 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.30 (dt, 1H), 7.21 (dd, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.51-4.46 (m, 2H), 3.02(t, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 5H), 1.69-1.49 (m, 1H), 0.61-0.54 (m, 1H), 0.24-0.21 (m, 2H), (-) 0.12-(-)0.14 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5158.6, 140, 139.4, 132.2, 130.9, 130.6, 130.0, 125.1, 121.8, 112.4, 66.0, 56.1, 54.4, 53.8, 50.0, 25.3, 24.3, 22.8, 11.28, 4.7. ESI calculado para C25H33CIN2O3S [MH+] 477; Observado: 477.
EJEMPLO 217 Clorhidrato de 4-cloro-N-(5-hexinil)-N-{2-[3-(1- piperidini I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.19 (trietilamina al 1%/metanol al 5%/acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.86-7.83 (m, 2H), 7.66-7.31 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.34-2.24 5 (m, 2H), 2.17 (t, 1H), 1.93-1.68 (m, 8H), 1.22-1.15 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm): 159.1, 140.6, 139.2, 133.0, 131.6, 131.1, 130.5, 125.03, 122.2, 112.8, 85.1, 70.3, 66.3, 56.5, 54.9, 50.9, 29.4, 26.9, 25.7, 24.7, 23.2, 18.9. ESI calculado para C27H35N2O3CIS [MH+] 503; Observado: 503. EJEMPLO 218 Clorhidrato de 4-cloro-N-(4-metilpentil)-N-{2-[3-(1 - pi peri di nil ) propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf= 0.33 (trietilamina al 1%/metanol al 5%/acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.86-7.83 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.94 (dt, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.67-3.51 (m, 4H), 3.07-2.90 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 6H), 0.84 (m, 2H), 0.68 (d, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm): 157.8, 139.3, 138.1, 131.8, 130.3, 129.9, 129.3, 123.9, 120.9, 111.5, 55.4, 53.8, 49.7, 48.6, 35.9, 27.8, 26.9, 24.6, 23.5, 22.0.
EJEMPLO 219 Clorhidrato de 4-doro-N-(ciclobutilmetil)-N-{2-[3-(1 piperidi ni l)propoxi]bencil}bencensulf onamida Rf= 038 (tretilamina al 1%/metanol al 5%/acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.67 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.18-7.01 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.93-1.07 (m, 13H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5158.6, 140.2, 138.7, 132.5, 131.1, 130.7, 130.3, 125.2, 121.8, 112.4, 66.0, 56.2, 55.01, 54.7, 51.0, 36.1, 27.1, 25,5, 24.4, 22.9, 18.6. ESI calculado para C26H35CIN2?3S [MH+] 491; Observado: 591.
EJEMPLO 220 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(1 -pi peri dini I )propox¡] benci l}-N (4-piridinilmetil)bencensulfonamida Rf = 0.23 (metanol al 5%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.86-7.82 (amplio, 2H), 7.22-7.18 (amplio, 2H), 6.97-6.89 (amplio, 4H), 6.38-6.32 (amplio, 2H), 6.0-5.83 (amplio, 2H), 4.55 (amplio, 4H), 3.81-3.65 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 4H), 2.35-2.28 (m, 2H), 1.64-1.61 (amplio, 2H), 1.22-1.06 (m, 5H), 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm): 161.7, 158.5, 142.02, 140.9, 137.5, 132.0, 126.9, 123.4, 121.9, 112.1, 66.2, 56.2, 54.9, 54.8, 52.6, 52.0, 25.5, 24.4, 22.9.
EJEMPLO 221 Clorhidrato de N-bencil-4-cloro-N-{2-[3-(1 - pi peri di ni I )propox¡] be ncil}bence nsulf onamida Rf = 0.24 (trietilamina al 1%/metanol al 5%/acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.64 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.05-6.86 (m, 5H), 6.70 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.89-1.14 (m, 6H) 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm): 159.6, 141.4, 140.3, 139.5, 133.8, 132.3, 131.9, 131.4, 130.4, 130.2, 129.4, 125.2, 122.8, 113.3, 66.9, 57.5, 55.9, 53.7, 51.5, 26.5, 25.6, 24.0.
EJEMPLO 222 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,3,4,5,6-pentafluorobencil)-N-{2-[3 ( 1-pi peri di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.29 (trietilamina al 1%/metanol al 5%/acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d(ppm): 7.91-7.87 (m, 2H), 7.01-7.67 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.36 (d, 4H), 3.99 (d, 2H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.93-1.54 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d(ppm):157.9, 140.5 137.6 133.3, 130.9 130.6, 130.0, 127.5, 121.2 111.2 65.5, 55.8, 54.2, 51.1, 41.5, 24.9, 24.1 22.5. ESI calculado para C28H28CIF5N2?3S [MH+] 603; Observado: 603.
EJEMPLO 223 El esquema de reacción general delineado en el Esquema 223 se describe en detalle en el texto después del esquema. benzoato de 2-(3'-Piperidinilpropiloxi)-metilo A una solución de metilsalicilato (15.0 g, 98.8 mmoles) en benceno seco (300 mL) se agregó Trifenilfosfina (25.8 g, 98.8 mmoles) seguido por N-(3-hidroxipropil)piperidina (14.12 g, 98.8 mmoles). La mezcla de reacción transparente se enfrió a 0°C en un baño de hielo y DEAD (16.5 mL, 108.7 mmoles) se agregó en gotas durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el óxido de trifenilfosfina precipitado y el filtrado se extrajo con HCl 1.0 M (2 x 100 mL), la solución de HCl combinada se basificó a pH 9 por la adición de NaHCO3 sólido. La solución básica se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera saturada (2 x 75 mL), se secaron con MgSO4, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 20.97 g de aceite amarillo pálido (rendimiento: 77%) 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.70 (dd, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, 1.5 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.58-2.45 (m, 6H), 2.04 (p, 2H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 2H).
Alcohol 2-(3'-piperidinilpropiloxi)-bencílico A una suspensión de hidruro de aluminio-litio (5.48 g, 144 mmoles) en THF anhidro (500 mL) se agregó a una solución de metiléster (20 g, 72.1 mmoles) en THF (200 mL) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 6 horas, se enfrió a 0°C y se extinguió con agua (5.48 mL) seguido por solución de NaOH al 15% (5.48 mL) y finalmente con agua (16.5 mL). El precipitado cristalino se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para producir 18.9 g de producto sin purificar, el cual se purificó por cromatografía en SiO2 (metanol al 2% en CHCI3) para producir 17.98 g de producto como sólido cristalino blanco (rendimiento: 91%). 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.27-7.22 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (t, J =, 2H), 2.55-2.40 (m, 6H), 2.00 (p, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon igualmente. Alcohol 3-cloro 6-(3'-piperidinilpropiloxi)-bencílico Alcohol 2-(3'-piperidi ni I propiloxi )-fenetí I ico 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7.23-7.12 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.91 (t, 3H), 2.51-2.47 (m, 6H), 1.99 (p, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H).
Alcohol 3-(3'-pi peri di ni I propi loxi )-bencí lico Alcohol 2-(3-N, N' -di meti lami nopropi loxi )bencí lico .
Alcohol 2-(3' -piperidinil propiloxi )-ß -naf tí lico 3-( 3' -pi peri di ni I propi I oxi )-2-h i droxi meti I piridina 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.14 (dd, 1 H), 7.20- 7.12 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.05 (t, 3H), 2.51 -2.40 (m, 6H), 2.00 (p, 2H), 1 .64-1 .57 (m, 4H), 1 .46-1 .44 (m, 2H). 2( 3 -Bromopro pil oxi )meti I benzoato ©Y ,OMe A una solución agitada de metil salicilato (4.0 g, 26.3 mmoles) THF seco (100 mL) bajo argón se agregó Trifenilfosfina (6.9 g 26.3 mmoles) seguida por 3-bromopropanol (3.66 g, 26.3 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y DEAD (4.55 mL, 28.9 mmoles) se agregó en gotas durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar resultante se purificó por cromatografía sobre Si02 (hexanos/acetato de etilo 1 0: 1 ) para dar 4.5 g del producto deseado como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 63%). 1 H NMR (CDCU) d (ppm): 7.83-7.99 (dd, 1 H), 7.49-7.44 (t, 1 H), 7.00-6.97 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 2.36 (p, 2H). 2( 3-Pi rrol i di ni I propi loxi )meti I benzoato Se disolvió 2(3-bromopropiloxi)metilbenzoato (4.0 g, 1 1 .3 mmoles) en pirrolidina pura (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida. El residuo aislado se re-disolvió en DCM y se lavó con solución de bicarbonato saturado (2 x 50 mL), se secó con MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 3.8 g de aceite incoloro (rendimiento: 99%) 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.79-7.77 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.1 1 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.57 (amplio, 4H), 2.06 (p, 2H), 1 .87 (amplio, 4H).
Alcohol 2-(3-Pirrolidinilpropiloxi)bencílico A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (0.9 g, 23.6 mmoles) en THF anhidro ( 100 mL) se agregó una solución del metiléster (3.0 g 1 1 .8 mmoles) en THF ( 10 mL) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 6 horas, se enfrió a 0°C y se extinguió con agua (0.9 ml) seguido por solución de NaOH al 15% (0.9 mL) y finalmente con agua (2.7 mL de). El precipitado cristalino se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para producir 2.3 g de producto sin purificar, el cual se purificó subsecuentemente por cromatografía en Si02 (hexanos/acetato de etilo 5: 1 ) para producir 2.02 g de producto como aceite incoloro (rendimiento: 76%). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.26-7.22 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.54 (amplio, 4H), 2.03 (p, 2H), 1 .85-1 .81 (m, 4H).
Procedimiento general para la síntesis de 4- clorobencensulfanilidas A 1 .0 g de amina disuelta en DCM (20 mL) o 1 ,2-dicloroetano se agregó 1.1 equivalentes de piridina y 1 .0 equivalentes de 4-clorobencensulfonilcloruro. La mezcla de reacción se llevó a reflujo suavemente durante la noche después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto sin purificar se recristalizó a partir de DCM/hexanos para dar el producto en 90-95 % de rendimiento.
Procedimiento General para la preparación de 4- clorobencensulfonamidas A una mezcla bifásica de alquilaminas (1 .0 g) en agua (20 mL) se agregó 1 .6 equivalentes de NaHCO3 sólido seguido por 1 .0 equivalentes de 4-clorobencensulfonamida. La mezcla heterogénea se llevó a reflujo durante 2 horas después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl 1 .0 M a pH 1 . El producto precipitado se filtró, lavó con agua y recristalizó subsecuentemente a partir de acetato de etilo/hexanos para dar la sulfonamida cristalina en 85-95% de rendimiento.
Procedimiento general para la alquilación de 4- dorobencensulfonamidas A una solución agitada de alcohol 2-(3'-piperidinilpropiloxi)-bencílico (1 .0 equivalentes) en THF (10 mL/mmoles) se agregó 1 .5 equivalentes de PPh3 y 4-clorobencensulfonamidas seguido por 1 .5 equivalentes de DEAD. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas después se concentró bajo presión reducida. La mezcla sin purificar se purificó por cromatografía (elución múltiple 200 mL de acetato de etilo seguido por metanol al 0.5%, trietilamina al 0.5% en acetato de etilo) para dar 45-60 % de rendimiento del producto como un aceite incoloro (base libre). La base libre se disolvió en DCM y un exceso de una solución de HCl 1 .0 M en éter se agregó. La solución resultante se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco. La sal de HCl se purificó pasándola a través de una columna corta de sílice y eluyendo con metanol al 10% en DCM para producir un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al esquema descrito en el ejemplo previo.
EJEMPLO 224 Clorhidrato de 4-cloro-N-[3-(metilsulfanil)fenil]-N-{2-[3-(1 - pi peri di ni l)propoxi] benci l}ben ce nsulf onamida Rf = 0.25 (metanol al 5%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.87-7.84 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 5H), 6.91 (m, 2H), 6.44 (m, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 4.61 (m, 1 H)f, 4.24 (m, 1 H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.41 (t, 4H), 1 .66-1 .26 (m, 9H), 0.87 (m, 9H).
EJEMPLO 225 N-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-4-nitro-N feni I bencensulfonamida R, = 0.32 (metanol al 9%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 8.36-8.22 (m, 3H), 8.06 (m, 1 H), 7.80 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.82-6.67 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.41 (m, 2H).
EJEMPLO 226 N -{2-[3-( di meti lami no)propoxi] benci l}-2-n i tro-N - fen i I bencensulfonamida i Cr-R> R, = 0.16 (metanol al 9%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.62 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.29-7.07 (m, 7H), 6.85-6.74 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1 .85 (m, 2H).
EJEMPLO 227 5-( dimetil amin o )-N-{2-[3-( dimetilamino ) propoxi] benci l}-N -fenil - 1 -naftalensulfonamida Rf = 0.16 (metanol al 9%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (Ppm): 8.69-8.23 (m, 15H), 4.99 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.50 (m, 2H).
EJEMPLO 228 N -{2-[3-(d i meti I ami no )propoxi] ben cil}-N -fen i I metansulfonamida Rf = 0.16 (metanol al 9%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.33-7.15 (m, 6H), 6.91 -6.70 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), .06 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.82 (s, 6H).2.48-2.37 (m, 2H). EJEMPLO 229 Clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-(2-{2-[3-(1 - piperidinil)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida R, = 0.17 (metanol al 5%, trietilamina al 1%) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.54-7.47 (m, 4H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.75 (t, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.6 (amplio, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.1 (amplio, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.88 (amplio, 4H), 1.25 (t, 2H). ESI calculado para C28H33CIN2O3S (MH + ) 513, Observado 513.
EJEMPLO 230 Clorhidrato de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[3-(1- pi peri di ni I )propox¡] benci l}-N -feni I bencensulf onamida R, = 0.43 (3:1 ;1 ; nBuOH:H20:AcOH). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.59-7.53 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7. 10 (dd, 1H), 6.90-6.83 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.06-3.03 (amplio, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 6H).
EJEMPLO 231 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-{5-f luoro-2-[3-(1 - pi peri di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.47 (metanol al 9% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.74 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.10-8.05 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.21 (amplio, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.58 (amplio, 2H). LC-MS calculado para C27H28CIF3N2O3S, [MH+] 553; Observado: 553.
EJEMPLO 232 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{5-metil-2-[3-(1 - Rf = 0.45 (metanol al 9% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.75 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.81 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.13-3.00 (m, 6H), 2.18 (m, 5H), 1.82 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).
EJEMPLO 233 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-({3-[3-(1- piperidi nil )propoxi]-2-piridinil}metil)bencensulf onamida Rf = 0.33 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.71 (d, 1H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.55 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 157.1, 146.0, 142.9, 142.5, 139.9, 132.3, 132.1, 129.3, 129.1, 129.0, 127.9, 122.2, 121.7, 121.3, 120.3, 120.1, 120.0, 119.8, 58.5, 57.8, 56.4, 54.3, 27.2, 26.4, 25.0.
EJEMPLO 234 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-({3-[3-(1- piperidi ni I )propoxi]-2-naftil}metil)bencensulf onamida Rf = 0.55 (metanol al 9%/DCM) H NMR (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.73-7.67 (dd, 4H), 7.63-7.55 (dd, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 13C NMR (125 MHz, CD3OD) d (ppm): 160.3, 159.1, 158.4, 156.5, 141.0, 138.5, 136.3, 132.4, 130.8, 130.5, 129.7, 128.62, 128.0, 127.7, 125.3, 125.2, 120.0, 119.8, 118.4, 118.4, 118.2, 118.2, 107.3, 66.7, 56.7, 55.0, 51.5, 26.0, 25.1, 23.7.
EJEMPLO 235 Clorhidrato de 4-cloro-N-(3-clorofenil)-N-{2-[3-(1 - piperidi nil )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.13 (trietilamina al 1%/acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.61 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 6.92-6-84 (m, 4H), 6.67 (t, 1H), 4.84 (s, 2H) 4.15 (amplio, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 2.34 (amplio, 2H), 2.02-1.52 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 156.5, 140.3, 139.4, 136.6, 134.0, 130.1, 129.6, 129.2, 129.0, 128.6, 128.0, 127.0, 123.2, 120.4, 111.0, 66.4, 56.0, 54.6, 48.7, 26.7, 26.0, 24.4.
EJEMPLO 236 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-(1-{2-[3-(1 - piperidinil)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.19 (trietilamina al 1%/acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.66 (dd, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.85 (dd, 2H), 7.67 (d, 1.H), 6.58 (t, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.31 (amplio, 2H), 2.33 (amplio, 2H), 2.00-1.78 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 156.5, 140.3, 139.4, 136.6, 134.0, 130.1, 129.6, 129.1, 128.6, 128.0, 127.0, 123.2, 120.4, 111.0, 56.0, 54.6, 48.7, 26.7, 26.0, 24.4.
EJEMPLO 237 Clorhidrato de N-(3-bromofenil)-4-cloro-N-{2-[3-(1- pi peri di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.59 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.42 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.22-7.06 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 3H), 6.68 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.61 (m, 4), 3.07 (amplio, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.92 (m, 6H).
EJEMPLO 238 Clorhidrato de 4-cloro-N-[2-(metilsulfanil)fenil]-N-{2-[3-(1 - pi peri di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.72-7.75 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.32-7.10 (m, 3H), 6.97 (dt, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.57 (dt, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.65 (amplio, 2H). ESI calculado para C28H33CIN2O3S2 [MH + l 545; Observado: 545.
EJEMPLO 239 Clorhidrato de 4-cloro-N-[4-(metilsulfanil)fenil]-N-{2-[3-(1 piperidi ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.40 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.60 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 5H), 2.02-1.1.28 (m, 8H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 156.4, 139.1, 138.5, 136.9, 135.8, 130.0, 129.1, 129.1, 129.1, 128.8, 126.1, 123.7, 120.4, 111.0, 66.3, 56.0, 55.8, 54.6, 48.9, 26.7, 26.0, 25.7, 24.4, 15.3, 14.5, 14.2.
EJEMPLO 240 Clorhidrato de 4-cloro-N-ciclohexil-N-{2-[3-(1 - pi peri di ni I )propoxi] benci l}ben cen sulfo namida Rf = 0.49 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.84-7.82 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.14.-7.25 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.63-3.43 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.98-1.12 (m, 16H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d : 158.1, 141.3, 140.0, 131.6, 130.7, 130.3, 129.8, 127.1, 121.7, 112.4, 66.1, 59.9, 56.1, 54.5, 44.8, 32.4, 27.3, 26.4, 25.3, 24.4, 22.8.
EJEMPLO 241 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-dorofenil)-N-{2-[3-(1- Rf = 0.44 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD d (ppm): 7.73-7.69 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.90-6.80 (m, 3H), 6.64 (dt, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.12-3.99 (d, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.17 (amplio, 4H), 2.21 (amplio, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.65 (m, 2H) 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 156.9, 139.0, 138.7, 135.7, 134.8, 133.4, 134.0, 130.3, 129.5, 129.3, 129.1 129.0, 127.0, 123.6, 120.2, 110.9, 66.3, 55.9, 54.6, 48.5, 26.5, 26.0, 24.4.
EJEMPLO 242 Clorhidrato de 4-cloro-N-[2-(metilsulfonil)fenil]-N-{2-[3-(1- piperidi ni I )propoxi]bencil}bencensulf onamida Rf = 0.13 (trietilamina al 0.2%/metanol al 5%/acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.07 (dd, 1H), 7.78-7.4 (m, 2H), 7.66-7.45 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 5.24 (d, 1H). 4.63 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.06 (m, 9H), 1.99 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.63 (m, 2H).
EJEMPLO 243 Clorhidrato de 4-cloro-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-N-{2-[3-(1- p i peri di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0. 19 (metanol al 5% trietilamina al 0.2 % en acetato de etilo). 1H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.78-7.75 (m, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.47 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35-7.32 (ddd, 1H), 7.17-7.11 (dt, 1H), 7.04-7.01 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.71 (dt, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.97-2.95 (s que traslapa m, 5H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 244 Clorhidrato de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-N-{2-[3-(1 - piperidi nil )propoxi] benci l}bencens ulf onamida Rf = 0.18 (93:5:2;acetato de etilo:metanol:trietilamina). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d :7.79 (d, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.27-7.14 (m, 3H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.9 (s traslapado por HOD), 2H), 4.12 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 4H), 3.07-3.01 (m que traslapa s, 5H), 2.29 (m, 2H), 2.02-1.78 (m, 6H). ESI calculado para C28H33CIN2O5S2: 576. Observado 577 (MH + ).
EJEMPLO 245 Clorhidrato de 4-cloro-N-[3-(metilsulfanil)fenil]-N-{2-[3-(1 piperidi ni I ) propoxi] benci l}bencensulf onamida 1H NMR (300 MHz, CD30D) d (ppm): 7.62 (m, 4H), 7.32- 7.05 (m, 3H), 6.95-6.82 (m, 2H), 6.92-6.61 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.28 (m, 5H), 1.88 (amplio, 6H). ESI calculado para C28H33CIN2O3S2 [MH+] 545; Observado: 545.
EJEMPLO 246 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-N-{2-[3-(1 piperidi nil ) propoxi] ben cil}bencensulf onamida R, = 0.24 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.91-7.87 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.88-2.59 (m, 10H), 1.67- 1.50 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 157.1, 141.4, 140.8, 140.3, 130.8, 130.3, 130.2, 129.7, 127.9, 127.5, 125.3, 121.7, 112.01, 66.8, 60.0, 56.8, 55.2, 43.6, 37.2, 26.6, 25.8, 24.4.
EJEMPLO 247 Clorhidrato de N-(4-bromofepil)-cloro-N-{2-[3-(1- piperidi ni I )propox¡] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.18 (19:1 DCM:metanol) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.71 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 4H), 6.69 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.66 (amplio, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.5, 140.7, 138.9, 137.8, 133.1, 132.2, 131.1, 130.7, 130.6, 124.0, 122.9, 121.5, 112.3, 66.2, 56.4, 54.9, 54.9, 51.4, 25.7, 24.8, 23.2.
EJEMPLO 248 Clorhidrato de 4-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-N-{2-[3-(1- piperidi ni l)propoxi] benci l}bencensulf onamida Q^ Rf = 0.62 (metanol al 10%/DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.68-7.65 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.72-3.60 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.04-1.73 (m, 5H), 1.61-1.52 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 158.4, 155.4, 140.2, 139.6, 133.9, 132.7, 131.1, 130.7, 130.4, 130.2, 125.9, 124.5, 124.1, 121.5, 118.2, 112.1, 65.9, 56.2, 54.7, 25.5, 24.5, 22.9.
EJEMPLO 249 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N-{2-[3-(1 piperidi ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.40 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.23-7.07 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.86-2,45 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.66-1.49 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 157.6, 145.2, 141.3, 140.8, 140.2, 130.8, 130.7, 130.1, 129.6, 129.36, 127.4, 127.1, 126.1, 125.8, 121.3, 111.8, 67.0, 65.0, 57.1, 55.5, 43.8, 31.5, 31.0, 27.0, 26.3, 5.0.
EJEMPLO 250 Clorhidrato de 4-cloro-N-ciclopentil-N-{2-[3-(1 - piperidi nil )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.60 (9:1; DCM.metanol) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.84 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 4H), 1.56-0.87 (m, 10H), 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 157.2-140.8, 140.0, 133.2, 133.06, 130.6, 130.5, 130.1, 130.0, 129.8, 127.6, 121.8, 112.2, 66.1, 60.8, 55.9, 54.5, 44.2, 29.86, 25.3, 24.4, 22.8.
EJEMPLO 251 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,4-diclorofenil)-N-{2-[3-(1 piperidi ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida R, = 0.31 (metanol al 10%/DCM) *H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.65-7.52 (m, 4H) 7.28 (d, 1H) 7.14-7.07 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 6.60 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.00 (m, H), 3.34-3.03 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.55 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 160.34, 142.46, 140.79, 139.54, 137.77, 137.42, 136.15, 134.59, 132.99, 132.84, 132.39, 132.26, 130.38, 125.17, 123.08, 113.86, 67.96, 58.22, 56.55, 52.47, 27.56, 26.65, 25.19.
EJEMPLO 252 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-dibromofenil)-N-{2-[3-(1 piperidi ni l)propoxi]bencil}bencensulf onamida Rf = 0.26 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.64-7.53 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.10 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.22-2.02 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 2.11-1.54 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 154.6, 136.9, 135.6, 134.4, 132.0, 130.2, 129.0, 127.4, 126.7, 126.7, 122.5, 118.9, 117.4, 117.33, 108.0, 61.7, 52.2, 50.6, 50.5, 21.3, 20.3, 18.7. ESI calculado para C27H29Br2CIN2O3S [MH+] 657; Observado: 57.
EJEMPLO 253 Clorhidrato de 4-cioro-N-(2,5-diclorofenil)-N-{2-[3-(1 piperidi ni I )propoxi] benci l}ben ce nsulf onamida R, = 0.35 (metanol al 10%/CDCU) 1H NMR (300 MHz, CD30D), d (ppm): 7.72-7.60 (m, 4H), 7.27-7.15 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.63 (t, 1H) 5.03 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (m, 1H) 3.67 (m, 1H) 3.65 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.88 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 158.69, 141.00, 138.84, 137.78, 135.68, 133.50, 133.39, 133.02, 132.61, 131.54, 131.27, 130,82, 130.70, 123.27, 121.54, 112.23, 65.98, 56.28, 54.66, 51.00, 25.44, 24.42, 22.93.
EJEMPLO 254 Clorhidrato de 4-cloro-N-cicloheptil-N-{2-[3-(1 - pi peri di ni I )propoxi]bencil}bencensulf onamida Rf = 0.37 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.65 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.54- 2.40 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.49-1.12 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.2, 141.9, 140.6, 131.7, 131.3, 130.6, 130.4, 128.5, 122.3, 112.9, 68.1, 62.6, 58.0, 56.2, 44.0, 35.3, 29.2, 28.0, 27.1, 27.0, 25.6, EJEMPLO 255 4-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-N-{2-[3-(1- pi peri di ni I )propoxi] ben cil}bencensulf onamida Rf = 0.37 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.77-7.73 (4H, m), 7.33-7.20 (3H, m), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.75-6.70 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.44-3.16 (m, 6H), 2.24 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 4H), 1.67 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 159.1, 141.0, 139.3, 138.6, 135.2, 133.4, 131.6, 131.6, 131.1, 134.0, 129.4, 127.8, 123.7, 121.6, 112.4, 66.1, 56.7, 54.9, 54.9, 51.6, 25.7, 24.7, 23.2.
EJEMPLO 256 Clorhidrato de N-[(2S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-N-{2-[3 (1 -piperidi nil )propoxi] benci l}bencensulf onamida cirio Rf = 0.33 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.86-7.81 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.62 (m, 6H), 2.07-0.90 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.2, 142.3, 141.5, 132.1, 131.5, 131.3, 130.79, 129.4, 123.0, 113.5, 68.6, 64.2, 58.6, 56.9, 44.9, 43.5, 40.0, 38.6, 38.5, 31.8, 29.9, 28.66, 27.6, 26.3.
EJEMPLO 257 Clorhidrato de 4-cloro-N-(3,5-diclorofenil)-N-{2-[3-(1- piperidi nil )propoxi] benci l}bencensulf onamida R, = 0.6 (metanol al 10%/DCM) H NMR (500 MHz, CDCU) 5 (ppm): 7.65 (m, 4H), 7.30 (t, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 4.15 (t, 2H) 3.64-3.57 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 4H) ESI calculado para C27H29C?3N2O3S [MH+] 569; Observado: 569.
EJEMPLO 258 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-N-{2-[3-(1 pi peri di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.49 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.28 (d, 1H), 7.77-7.54 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.69-3.44 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.00-1.51 (m, 6H). ESI calculado para C26H28CI3N3O3S [MH+] 568; Observado: 568.
EJEMPLO 259 Clorhidrato de N-{5-[(2,5-dicloro{2-[3-(1-piperidinil)propox¡]- bencil}anilino)sulfonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida Rf = 0.70 (3:1:1 n-BuOH/H2O/AcOH) H NMR (500 MHz, DMSO) d (ppm): 12.73 (s, 1H), 10.08 (amplio, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.47-3.22 (m, 11H), 2.21- 1.70 (m, 9H). ESI calculado para C27H32CI2N4O4S [MH+] 611; Observado: 611 EJEMPLO 260 Clorhidrato de (E)-N-(2,5-diclorofenil)-2-fenil-N-{2-[3-(1 - piperidi nil )propoxi] benci l}ete nsulf onamida R, = 0.62 (3:1:1 n-BuOH/H2O/AcOH) 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.35-7.32 (dd, 2H), 7.29-7.21 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.72 (t, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.39 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.69 (m, 2H). ESI calculado para C29H32CI2N2O3S [MH + l 559; Observado: 559.
EJEMPLO 261 Clorhidrato de N-(2,5-diclorofenil)(fenil)-N-{2-[3-(1 - piperidi ni I )propoxi] benci l}metansulf onamida Rf = 0.67 (3:1:1 n-BuOH/H2O/AcOH) 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.39-7.28 (m, 8H), 6.96 (m, 2H), 6.80 (t, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.31-3.30 (m, 6H), 2.18 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.61 (amplio, 2H). ESI calculado para C28H32C?2N2O3S [MH+] 547; Observado: 547.
EJEMPLO 262 Clorhidrato de N-(2,5-difluorofenil)-4-metil-N-{2-[3-(1 piperidi ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.62-7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.97-1.68 (m, 6H).
EJEMPLO 263 Clorhidrato de 4-bromo-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2-[3-(1 pi peri di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.79 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.55 (m, 1H).
EJEMPLO 264 Clorhidrato de 4-cloro-N-ciclopropil-N-{2-[3-(1- pi peri di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.32 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.88-7.86 (d, 2H), 7.67-7.65 (d, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.96-6.88 (dt, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 20 (m, 4H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 0.47 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.4, 140.6, 137.5, 133.0, 130.8, 130.8, 130.7, 125.5, 121.7, 112.4, 66.2, 56.3, 54.8, 52.2, 31.86, 25.7, 24.7, 23.2.
EJEMPLO 265 Clorhidrato de N-[(2S)-biciclo[2.2.1]he?t-2-il]-4-cloro-N-{2-[3- ( 1 -pi peri di ni I Jpropoxi] benci l}bencens ulf onamida Rf = 0.52 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.81 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.55 (m, 7H), 2.01 (m, 3H), 1.68-0.99 (m, 14H). ESI calculado para C28H3?CIN2O3S [MH+] 517; Observado: 517.
EJEMPLO 266 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2-[3-(1 piperidi nil )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.38 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): .7.69-7.58 (m, 4H), 7.18-6.61 (m, 7H), 4.79 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.68-3.56 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.98-1.52 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.6, 141.0, 138.3, 132.9, 131.5, 130.8, 130.5, 127.5, 127.5, 123.4, 121.6, 120.0, 119.7, 118.6, 118.5, 118.4, 118.3, 118.2, 118.1, 112.3, 66.0, 56.3, 54.7, 51.2, 51.1, 25.5, 24.5, 22.9. EJEMPLO 267 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-metilfenil)-N-{2-[3-(1- piperidi ni I )propoxi] benci l}ben ce nsulf onamida Rf = 0.59 (metanol al 15%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.74-7.65 (m, 4H), 7.24-6.93 (m, 5H), 6.60-6.55 (dd, 3H), 5.47 (d, 1H), 4.14 (m, 4H), 3.80-3.43 (m, 6H), 3.34 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.7, 141.9, 140.7, 138.5, 138.3, 133.5, 132.1, 131.1, 130.8, 130.61, 129.6, 128.9, 127.3, 123.6, 121.3, 111.9, 65.8, 56.2, 54.6, 52.5, 25.5, 24.5, 22.9, 18.5. ESI calculado para C28H33CIN2O3S [MH+] 513; Observado: 513.
EJEMPLO 268 Clorhidrato de 4-cloro-N-(3-metilfenil)-N-{2-[3-(1 - pi peri di ni I )propoxi] ben cil}bencensulf onamida Rf = 0.32 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.71-7.49 (m, 4H), 7.20-6.94 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (b, 4H), 2.29-2.17 (m, 5H), 1.80 (m, 4H), 1.61 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 156.5, 138.5, 138.1, 137.8, 136.4, 130.7, 129.1, 128.8, 128.7, 128.6, 128.0, 127.8, 125.2. 122.7, 119.5, 110.4, 64.6, 54.7, 53.0, 49.3, 24.2, 23.2, 21.8, 19.4. ESI calculado para C28H33CIN2O3S [MH+] 513; Observado: 513.
EJEMPLO 269 Clorhidrato de 1,1-dióxido de 2-{2-[3-(1 -piperidinil)propox¡] benc i l>-2 H -nafto[1, 8 -cd] isotiazol Rf = 0.48 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.11-7.97 (dd, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.44-7.23 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.60-2.41 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 160.1, 140.2, 134.8, 134.4, 134.0, 133.0, 132.8, 132.7, 131.8, 126.8, 124.1, 123.1, 121.8, 114.7, 107.4, 69.1, 58.9, 57.2, 44.2, 28.6, 27.6, 26.2. ESI calculado para C25H28CIN2O3S [MH + l 437; Observado: 437.
EJEMPLO 270 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,3-diclorofenil)-N-{2-[3-(1 piperidinil)propoxi]bencil}bencensulfonamida Rf = 0.38 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.73-7.62 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 7.22-7.10 (m, H) 6.85 (d, 1H) 6.83 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H) 6.63 (t, 1H) 5.16 (d, 1H) 4.58 (d, 1H) 4.18 (m, 1H) 4.05 (d, 1H) 3.53-3.30 (m, 6H) 2.36-1.90 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 159.39 141.58, 139.54, 139.42, 136.60, 135.47, 133.69, 132.59, 132.31, 132.15, 131.48, 131.38, 129.32, 123.92, 122.10, 112.87, 66.59, 56.95, 55.31, 51.84, 26.10, 25.07, 23.59. ESI calculado para C27H29C?3N203S [MH+] 567; Observado: 567.
EJEMPLO 271 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(1 -piperidi nil )propoxi]bencil}-N- tetrah i dro-2H-piran-4-i I bencensulfonamida Rf = 0.42 (metanol al 10%/DCM), H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.90-7.86 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.16-4.12 (t, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.44-3.22 (m, 8H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.61-1.53 (m 4H), 1.29-1.25 (m, 2H). 3C NMR (base libre, 75 MHz, CDCU) d (ppm): 155.1, 139.5, 138.4, 128.9, 128.6, 127.9, 125.6, 120.0, 110.2, 55.7, 55.1, 54.2, 41.0, 30.8, 26.4, 25.4, 23.9, 14.0.
EJEMPLO 272 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-({1-[3-(1- piperidinil)propoxi]-2-naftil}metil)bencensulfonamida R, = 0.6 (10:1 DCM:metanol), 1H NMR (CD3OP) d (ppm): 7.99-7.96 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.32-3.00 (m, 6H), 2.23-2.26 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 6H). LC-MS calculado para C3?H31CIF2N203S: 585: observado 585.
EJEMPLO 273 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-({1-[3-(1- pi peri di ni I )propoxi]-2-naftil>metil)bencensulf onamida Pf = 228°C (d). Rf = 0.45 (10:1; DCM:metanol). 1H NMR (DMSO) d (ppm): 8.20-8.17 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 6H), 7.55-7.11 (m, 5H), 6.57 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1 .42 (m, 2H). LC-MS calculado para C3? H3? CI F2N2O3S: 585; observado: 585.
EJEMPLO 274 Usando el esquema sintético general delineado en el ESQUEMA 274, se prepararon los compuestos descritos en los EJEMPLOS 275-283.
EJEMPLO 275 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-(2- hi droxi benci I )bencensulf onamida Rf = 0.50 (3:1; hexanos:acetato de etilo). H NMR (CDCU) d (ppm): 7.74-7.71 (d, 2H, 7.54-7.51 (d, 2H), 7.20-6.96 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.70 (s, 2H).
EJEMPLO 276 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[2-(1 -metil-2- pi peri di ni I )etoxi] benci l}-N -fenil bencensulfonamida Rf = 0.23 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.66-7.60 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 4H), 6.68 (t, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.01-1.64 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 158.7, 140.9, 140.0, 138.4, 133.3, 131.2, 131.0, 130.9, 130.7, 130.3, 130.0, 124.7, 121.9, 112.7, 64.9, 63.4, 57.4, 51.8, 41.1, 31.5, 28.9, 24.5, 23.1. ESI calculado para C27H33CIN203S [NM+] 499; Observado: 499.
EJEMPLO 277 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[2-(1 -metil-2- pi rrol i di ni I )etoxi] benci l}-N -fen i I bencensulfonamida Rf = 0.24 (metanol al 10%/DCM) H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.62 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 4H), 6.96-6.89 (m, 4H), 6.68 (t, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.69-2.44 (m, 2H), 2.28-1.91 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.6, 140.8, 139.9, 138.4, 133.4131.2, 130.9, 130.9130.7, 130.3, 129.7 124.7, 121.9, 112.7, 67.8, 65.9, 57.8, 51.8, 40.1 31.6 30.5, 22.7.
EJEMPLO 278 Clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-{2-[2-(2- piperidi ni l)etoxi]bencil}bencensulf onamida Rf = 0.40 (metanol al 14%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.59-7.52 (m, 4H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.88-6.80 (m, 4H), 6.60 (t, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.68 (d, 1H) 4.15-4.05 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.26-1.49 (m, 8H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.6, 140.8, 140.1, 138.5, 133.1, 131.1, 131.0, 130.9, 130.7, 130.4, 129.7, 124.9, 121.9, 112.9, 64.9, 55.9, 51.8, 46.6, 34.9, 29.9, 23.9, 23.5. ESI calculado para C26H29CIN2O3S [MH+] 485; Observado: 485.
EJEMPLO 279 Clorhidrato de N-f2-r3-( 3-hidroxi-1 -pirrol idi nil. propoxi] benci l>- N -fen i I bencensulfonamida Rf = 0.15 (metanol al 9%/CM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.52-7.46 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.80-6.73 (m, 4H), 6.54 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.48-1.46 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.39 (m, 3H), 2.28-1.93 (m, 4H). 1 C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 160.3, 142.4, 141.6, 140.1, 134.8, 132.8, 132.5, 132.4, 131.9, 131.3, 126.4, 123.4, 114.3, 72.4, 67.9, 64.9, 56.9, 55.9, 53.5, 36.0, 29.2. ESI calculado para C27H29CIN2O4S [MH+] 501; Observado: 501.
EJEMPLO 280 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(2-etil-1- pi peri di ni I ) propoxi] benci l>-N -feni I bencensulfonamida Rf = 0.23 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.44-7.59 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 4H), 6.94-6.89 (m, 4H), 6.68 (t, 1H), 4.88 (d, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.66-3.52 (d, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.03-1.63 (m, 8H), 1.05 (t, 3H), 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.9, 141.0, 140.2, 138.9, 133.4, 131.3, 131.1, 131.0, 130.5, 129.8, 125.0, 122.1, 113.0, 66.9, 65.6, 52.0, 51.9, 51.7, 28.2, 25.8, 24.2, 22.4, 10.8. ESI calculado para C29H35CIN2O3S [MH+] 527; Observado: 527.
EJEMPLO 281 Clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-[2-(4- piri di ni I metoxi )bencil] bencensulfonamida Rf = 0.63 (metanol al 5%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.31 (d, 2H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.11 (m, 1 H), 7.02-6.97 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
EJEMPLO 282 Clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-[2-(2- p? ri di ni I metoxi )bencil}bencens ulf onamida hidrocloruro Rf= 0.57 (metanol al 5%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CD30D) d (ppm): 8.87 (d, 1 H), 9.60 (t, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 7.61 (q, 4H), 7.29-6.86 (m, 9H), 5.47 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 156.2, 153.8, 147.5, 143.6, 140.5, 1 38.3, 1 36.9, 134.1 , 130.6, 130.5, 1 30.4, 130.0, 129.3, 127.4, 126.8, 125.7, 123.1 , 1 13.5, 68.7, 51 .3. ESI calculado para C25H21 CIN2O3S [MH+] 465; Observado: 465.
EJEMPLO 283 Clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-[2-(3-piridilmetoxi)bencil]bencensulf onamida erro Rf = 0.61 (metanol al 5%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.58-8.51 (m, 2H), 7.89, (d, 1 H), 7.62-7.44 (m, 5H), 7.30 (dd, 1 H), 7.20-7.16 (m, 4H), 6.98-6.84 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (s, 2H).
EJEMPLO 284 El esquema sintético general indicado en el ESQUEMA 284 también puede usarse para la preparación de numerosos compuestos conforme a la invención. 2-[(?-bromo alquiloxi ) N-bencil]4-clorobencensulfanilidas A una suspensión agitada de hidruro de aluminio y l itio ( 1 .78 g, 46.8 mmoles) en THF (90 mL) a 0°C se agregó una solución de sal icilanilida (5.0 g, 23.4 mmoles) en TH F (50 mL) durante 0.5 horas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a 0°C, se extinguió con solución de NaHSO4 saturada, se filtró a través del parche de celite y el parche de celite se lavó con acetato de eti lo. El filtrado se di luyó con acetato de eti lo. (300 mL), se lavó con salmuera saturada (2 x 100 mL), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3.9 g del producto deseado como un sól ido blanco (y: 83%) Rf = 0.40 (25% acetato de etilo/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.28-7.1 5 (m, 4H), 7.95-6.84 (m, 5H), 4.41 (s, 2H). La sulfoni lación de la amina (2.0 g, 1 0.0 mmoles) conforme al procedimiento general descrito en otra parte proporcionar producto deseado (3.40 g, 9. 10 mmoles, 91 %). Rf = 0.35 (25% acetato de eti lo/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm) : 7.66-7.49 (m, 4H), 7.28-7.14 (m 4H), 6.97-6.65 (m, 5H ), 4.71 (s, 2H ) .
Procedimiento general para la alquilación de fenol con ?- bromoalcanoles La alquilación Mitsunobu de fenol con 3-bromo propanol , 4-bromo butanol y 5-bromo pentanol conforme al procedimiento general descrito en otra parte dio las correspondientes 2-[(?-bromo alqui loxi )N-bencil]4-clorobencensulfani I idas.
Procedimiento general para la aminación de 2-[(?-bromo alqui loxi ) N -ben cil]4-cl oro bencensulf ani I idas. El compuesto de bromo (1 .0 eq) se disolvió en amina pura (5.0 eq) (o en DCM (2.0 mL/mmoles) si la amina es un sólido), y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente Ar durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida, se re-disolvió en acetato de etilo (25mL/mmoles), se lavó la solución de acetato de etilo con solución de bicarbonato saturada y agua, se secó con MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado, como la base libre, con rendimiento casi cuantitativo. La base libre se convirtió en la sal de HCl correspondiente como se describió en otra parte. La sal de HCl se purificó pasándola a través de un tapón corto de SiO2 ( metanol al 10%/DCM) para producir el producto deseado con >90% de rendimiento. Los compuestos descritos en los Ejemplos 285-320 se prepararon conforme al esquema descrito en la muestra previa.
EJEMPLO 285 N-[2-(3-bromopropox¡) be ncil]-4-cloro-N -fen i I bencensulfonamida Rf = 0.35 ( acetato de etilo al 20%/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.55-7.47 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 4H), 7.27-7, 14 (m, 5H), 6.98 (m, 2H), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.78 (s, 2H ) , 3.99 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.20 (q, 2H).
EJEMPLO 286 4-cl oro-N-{2-[( 5 -cloro penti I )oxi] benci l}-N - feni I bencensulfonamida R,= 0.17 ( acetato de etilo al 6%/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, CDC U) d (ppm): 7.59-6.70 (m, 13H), 3.82 (t, 2H), 3.56 (t, 2H ), 1 .83-1 .54 (m, 6H).
EJ EM PLO 287 Clorhidrato de 4 cloro-N-fenil-N-{2-[3-( 1 - pi rrol i di ni I) propoxi] benci l}bencens ulf onamida Rf = 0.60 (6: 1 : DCM:metanol). 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm)-. 7.55-7.47 (m, 4H), 7.19-7.17 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 3H), 6.61 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.13 (amplio, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.15 (amplio, 2H), 2.60 (amplio, 2H), 2.15 (m, 4H).
EJEMPLO 288 ter-butil 4-{3-[2-({[(4- clorofenil)sulfonil]anilino}metil)fenoxi]propil}-1 piperacincarboxilato Rf = 0.13 (metanol al 5%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.12 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.83 (t, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 5.30 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.44 (t, 4H), 2.50-2.37 (m, 6H), 1 .87 (q, 2H), 1 .47 (s, 9H).
EJEMPLO 289 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(3,6-dihldro-1 (2H)- piridi nil )propoxi]bencil}-N -feni I bencensulfonamida R, = 0.45 (metanol al 5%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.40 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 6.71 -6.60 (m, 4H), 6.43 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 4H), 2.33-1 .81 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.8, 140.9, 139.9, 138.5, 133.4, 131 .2, 130.9, 130.8, 130.3, 129.6, 127.1 , 124.7, 121 .8, 121 .4, 1 12.6, 66.3, 55.7, 52.0, 52.0, 51 .0, 25.9, 24.1 .
EJEMPLO 290 Clorhidrato de N-{2-[3-(4-bencil-1 -piperidinil)propoxi]bencil}-4- cloro-N -fen i I bencensulfonamida Rf = 0.60 ( metanol al 14%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.54 (m, 4H), 7.217.06 (m, 9H), 6.82-6.74 (m, 4H), 6.57 (m, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1 .89-1 .51 (m, 5H).
EJEMPLO 291 Clorhidrato de N-{2-[3-(4-bencil-1 -piperidinil)pro?oxi]bencil}4- cl oro -N-fenil bencensulfonamida Rf = 0.32 ( metanol al 9%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CDOD) d (ppm): 7.40 (m, 4H), 6.99 (m, 4H), 6.69-6.44 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.07-3.96 (m, 6H), 3.62 (m, 2H), 2.11 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 161.0, 143.0, 142.0, 140.6, 135.6, 133.4, 133.0, 132.9, 132.4, 131.8, 128.7, 126.8, 123.9, 114.7, 68.2, 63.7, 56.9, 54.2, 29.6.
EJEMPLO 292 Clorhidrato de N-{2-[3-(1-acetidinil)propoxi]bencil}-4-cloro-N- fenilbencensulfonamida Rf = 0.54 (metanol al 14%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.61-7.54 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.88-6.78 (m, 4H), 6.60 (t, 1H), 4.B4 (s, H), 4.25 (t, 4H), 4.08 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.10 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 158.8, 140.9, 139.9, 138.4, 133.4, 131.2, 130.9, 130.77, 130.3, 129.6, 124.6, 121.8, 112.6, 65.8, S6.2, 54.1, 52.0, 26.2, 17.6. EJEMPLO 293 Clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-(2-{[5-(1 - piperidinil)pentil]oxi}bencil)bencensulfonamida Rf = 0.17 ( metanol al 20%/acetato de etilo) 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.89-7.82 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.27-7.09 (m, 4H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 5.09 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.25-1 .95 (m, 12H).
EJEMPLO 294 Clorhidrato de 4 cloro-N-Fenil-N-{2-[4-(1 - piperidi nil )butoxi]bencil}bencensulf onamida Rf = 0.20 (metanol al 5%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.38 (m, 4H), 6.97 (m, 4H), 6.69 (m, 4H), 6.44 (t, 1 H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 2.99 (m, 6H), 1 .93-1 .68 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.5, 140.3, 139.8, 138.3, 132.5, 130.5, 130.4, 130.4, 130.3, 129.8, 129.0, 124.5, 121 .1 , 1 12.3, 68.1 , 58.1 , 54.3, 51 .3, 27.6, 25.3, 22.7, 22.3. ESI calculado para C28H33CIN2O3S [MH+] 51 1 ; Observado: 51 1 .
EJEMPLO 295 4 cl oro-N-{2-[3-(3,4-dihidro-2(1 H)-isoqu¡ nol inil )propoxi]benci I}- N -feni I bencensulfonamida Rf = 0.50 ( acetato de etilo al 50%/hexanos) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.59-7.55 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.22-6.99 (m, 10H), 6.84 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.62 (s, 2H) 2.91 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.96 (m, 2H).13C NMR (75 MHz, CDCU) d (ppm): 159.1, 141.7, 141.6, 139.7, 137.2, 136.8, 132.6, 131.6, 131.4, 131.3, 131.2, 130.4, 129.1, 128.7, 128.2, 126.4, 122.9, 113.6, 68.6, 58.7, 57.4, 53.5, 51.8, 31.7, 29.5. ESI calculado para C3?H3?CIN2O3S [MH+] 547; Observado: 547.
EJEMPLO 296 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3- ( ciciohexil ami no)propoxi] benci l}-N -fen i I bencensulfonamida Rf = 0.20 ( metanol al 14%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.45-7.37 (m, 4H), 7.45-7.11 (m, 4H), 7.-7.11 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.13-1.94 (m, 3H), 1.66-1.48 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d 158.6, 140.7, 140.1, 138.6, 133.0, 131.07, 130.9, 130.9, 130.7, 130.3, 129.6, 124.9, 121.8, 112.8, 66.5, 59.1, 51.6, 44.1, 30.9, 28.1, 26.6, 25.9. ESI calculado para C28H33CIN2O3S [MH+] 513; Observado: 513.
EJEMPLO 297 Clorhidrato de 4 cloro-N-{2-[3- (ciclopropi lami no)propoxi] benci l}-N -feni I bencensulfonamida Rf = 0.32 (metanol al 10%/DCM) 'H NMR (300 MHz, CD30D) d (ppm): 7.40-7.32 (m, 4H), 6.99-6.89 (m, 5H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 4H). 113JC. NMR (75 MHz, CD30D) d (ppm): 159.0, 141.1, 139.3, 132.6, 131.3, 131.2, 131.1, 130.7, 129.8, 125.8, 122.2, 113.2, 68.1, 51.2, 48.4, 32.6, 30.8, 6.8. ESI calculado para C25H27CIN2O3S [MH+] 471; Observado: 471.
EJEMPLO 298 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(4-hidroxi-1- pi peri di ni I )propoxi] benci l}-N -feni I bencensulfonamida Rf= 0.19 ( metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.50-7.43 (m, 4H), 7.07-6.98 (m, 4H), 6.78-6.72 (m, 4H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.39-3.08 (m, 6H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.70 (m, H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.7, 140.8, 140.1, 138.6, 133.2, 131 .2, 130.9, 130.9, 130.8, 130.3, 129.6, 124.8, 121 .8, 1 12.7, 66.6, 56.3, 51 .8, 51 .3, 32.6, 26.2. ESI calculado para C27H31CIN2O4S [MH+] 515; Observado: 515.
EJEMPLO 299 Diclorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-{2-[3-(1 - piperaci ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.15 ( metanol al 14% /DCM) 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.80-7.65 (m, 5H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.07-6.91 (m, 4H), 6.77 (t, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.02-3.68 (m, 10H), 2.59 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.7, 140.8, 139.8, 138.5, 13.3, 133.1 , 131.2, 130.9, 130.9, 130.8, 130.3, 129.7, 124.7, 121.8, 1 12.7, 66.1 , 56.5, 52.0, 50.3, 50.3, 42.4, 25.6. ESI calculado para C26H3oCIN303SCI [MH+] 500; Observado: 500.
EJEMPLO 300 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-{[(2S)-7-metil-7- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}bencil)-N- fe ni I bencensulfonamida Rf = 0.20 ( metanol al 10%/DCM) *H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.65-7.59 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.00-6.93 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 4.88 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.23-1.78 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.7, 140.8, 140.3, 138.7, 133.0, 131.1, 130.9, 130.8, 130.7, 130.3, 129.6, 125.2, 122.0, 113.2, 70.5, 68.1, 66.1, 51.7, 43.3, 34.4, 33.8, 3.1, 25.8. ESI calculado para C27N2O3SClH29 [MH+] 497; Observado: 497.
EJEMPLO 301 N -feni l-N-{2-[4(1 -piperidi ni )buti I] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.33 (metanol al 5%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.67-7.62 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 5H), 6.94-6.83 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 2.99-2.80 (m, 8H), 2.05-1.62 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCU) d (ppm): 141.5, 138.5, 137.9, 133.4, 132.6, 131.4, 130.0, 129.4, 129.2, 129.2, 128.7, 128.5, 128.1, 126.2,57.9, 53.7, 53.0, 31.9,29.1, 24.5, 23.5, 22.9.
EJEMPLO 302 Clorhidrato de 4-cloro-N -{2-[3-(1 H-imidazol -1 -il )propoxi]benci I}- N -fen i I bencensulfonamida Rf = 0.38 ( metanol al 10%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.53-7.38 (m, 5H), 7.04-6.93 (m, 5H), 6.85-6.75 (m, 4H), 6.55 (m, 1 H), 6.50 (t, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.06 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 157.6, 139.6, 139.4, 137.7, 131 .9, 129.9, 129.8, 129.7, 129.6, 129.2, 128.5, 124.0, 120.6, 1 1 1 .4, 64.7, 50.5, 44.4, 31 .3. ESI calculado para CzsHzsCINaOsS [MH+] 482; Observado: 482.
EJEMPLO 303 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(3,5-dimetil-1 - pi peri di ni I )propoxi] benci l}-N -feni I bencensulfonamida R, = 0.35 ( metanol al 9%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.66-7.58 (m, 4H), 7.23-7.14 (m, 4H), 6.99-6.88 (m, 4H), 6.70 (t, 1 H), 4.87 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.44-2.83 (m, 4H), .391 .85 (m, 6H), 1 .1 1 -0.77 (m, 8H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.9, 140.9, 140.3, 138.7, 133.2, 131.2, 131.1, 131.02, 130.9, 130.4, 129.7, 125.0, 121.9, 112.8, 67.0, 66.9, 60.8, 57.5, 56.8, 51.7, 41.7, 38.5,31.3,26.4, 26.3, 19.7,19.3.
EJEMPLO 304 4-cloro-N-{2-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8- i I )propoxi] benci l}-Nfen i I bencensulfonamida Rf= 0.38 ( metanol al 9%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.58-7.55 (m, 2H), 7.467.36 (m, 3 H), 7.23-7.11 (m, 4H), 7.00 (dd, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.52-2.44 (m, 6H), 1.90-1.74 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDC?3) d (ppm): 156.8, 139.6, 139.4, 137.5, 130.4, 129.5, 129.50, 129.2, 128.2,124.3, 120.8, 111.4, 107.6, 66.7, 64.6,55.2, 51.8, 49.5, 35.2, 27.4.
EJEMPLO 305 Clorhidrato de N-{2-[3-(1-azepanil)propoxi]bencil}-4-cIoro-N fe nil bencensulf o namida Rf = 0.19 ( metanol al 9%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.68-7.61 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 4H), 6.97-6.86 (m, 4H), 6.68 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (t, H), 2.37 (m, 2H), 2.00 (b, 4H), 1.79 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 161.0, 143.0, 142.2, 140.7, 135.5, 133.4, 133.1, 133.0, 132.5, 131.9, 126.9, 124.0, 114.8, 68.7, 59.3, 58.7, 54.1, 30.2, 28.4, 27.6.
EJEMPLO 306 Clorhidrato de 4-doro-N-(2-{3-[(2R,6S)-2,6- di metil piperidi nil]propoxi}benci I )-N -feni I bencensulfonamida Rf = 0.23 ( metanol al 9%/DCM) *H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.44 (m, 4H), 7.06-7.99 (m, 4H), 6.85-6.72 (m, 4H), 6.57 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.43-3.23 (m, 6H), 2.11-1.51 (m, 8H), 1.29 (d, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.4, 140.8, 140.3, 138.7, 132.6, 130.9, 130.7, 130.4, 129.6, 125.2, 122.1, 113.1, 66.8, 61.2, 51.1, 24.0, 19.2. ESI calculado para C29H35CIN2O3S [MH+] 527; Observado: 527.
EJEMPLO 307 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(4-oxo-1- pi peri di ni I ) propoxi] benci l}-N -feni I bencensulfonamida R, = 0.25 (metanol al 5%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.76-7.64 (m, 4H), 7.33-7.18 (m, 5H), 7.06 (dd, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 2.72 (t, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.39 (t, 4H), 1.87 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 212.0, 159.4, 141.9, 141.8, 13 9.9, 13 9.2, 131.9, 131.8, 131.7, 131.6, 130.7, 126.6, 123.1, 113.8, 68.7, 56.8, 55.9, 52.3, 44.0, 30.0.
EJEMPLO 308 Clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-{2-[3-(4- ti omo rfolinil)propoxi]bencil}ben ce nsulf onamida Rf = 0.40 (metanol al 5%/DCM) 1H NMR (300 ~, DMSO) d (ppm): 7.40 (dd, 4H), 7.04-6.88 (m, 4H), 6.77 (m, 2H), 6.57 (dt, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.35-2.25 (m, lOH), 1.51 (m, 2H). 13 C NMR (75 MHz, CDCU) d (ppm): 156.9, 139.4, 139.4, 137.5, 130.6, 129.4, 129.2; 129.2, 129.2, 128.2,124.18,120.7,111.3,66.3,56.1, 55.4,49.7,28.3,26.6.
EJEMPLO 309 Clorhidrato de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[3-(4-hidroxi-1- pi peri di ni I )propoxi] benci l}-N -feni I bencensulfonamida Rf = 0.18 (10:1; DCM:metanol). 1H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.44-7.37 (m, 4H), 7.06-7.03 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H), 6.76-6.67 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.71 (amplio, 1H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.86 (amplio, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
EJEMPLO 310 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(3-hidrox¡-1- piperidi ni I )propoxi] benci l}-N-fenilbencensulf onamida Rf = 0.23 ( metanol al 9%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.66-7.59 (m, 4H), 7.23-7.14 (m, 4H), 7.03-6.87 (m, 4H), 6.72 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.94 (b, 1H), 3.21- 3.03 (m, 6H), 2.18-1.56 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 157.7, 139.8, 139.2, 137.6, 131.9, 130.0, 129.9, 129.8, 129.7, 129.2, 128.5, 124.0, 120.7, 111.7, 66.0, 65.1, 59.6, 55.9, 53.8, 50.4, 31.4, 25.5, 20.3.
EJEMPLO 311 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-{3-[4-(hidroximetil)-1 - pi peri di ni I] propoxi}benci I )-N -fen i I bencensulfonamida Rf = 0.20 ( metanol al 9%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD)d (ppm): 7.41-7.34 (m, 4H), 6.99-6.90 (m, 4H), 6.71-6.63 (m, 4H), 6.43 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.47-3.24 (m, 6H), 2.82 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.81-1.33 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.6, 140.7, 139.8, 138.3, 133.1, 131.0, 130.7, 130.56, 130.1, 129.4, 124.5, 121.6, 112.4, 66.8, 66.3, 56.2, 54.1, 51.6, 37.9, 27.7, 26.0.
EJEMPLO 312 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(4-hidroxi-4-metil-1- pi peri di nil ) propoxi] benci l}-N -feni I bencensulfonamida Rf = 0.3 (1:10; metanol:DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.52-7.45 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.91-6.73 (m, 4H), 6.53 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.46-3.22 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.18 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 159.4, 141.4, 140.6, 139.2, 133.9, 131.8, 131.5, 131.5, 131.4, 130.9, 130.3, 125.4, 122.4, 113.3, 67.1, 66.9, 56.7, 52.5, 51.4, 37.6, 30,7, 26.8.
EJEMPLO 313 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(1,1-dióxido-4- tiomorphol i ni I ) propoxi] benci l}-N -feni I bencensulfonamida Rf = 0.45 ( acetato de etilo al 67%/hexanos) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d (ppm): 7.72-7.60 (m, 4H), 7.30-7.13 (m, 5H), 7.01 (dd, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.78 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCU) d (ppm): 155.9, 138.3, 138.1, 136.3, 130.0, 128.4, 128.3, 128.3, 128.2, 128.1, 127.2, 122.8, 119.5, 110.2, 64.7, 52.6, 52.5, 49.9, 49.1. ESI calculado para C26H29CIN2S2O5 [MH+] 549; Observado: 549.
EJEMPLO 314 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-[3-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)-1 pi peri di ni I] propoxi}benci I )-N -feni I bencen sulfonamida Rf = 0.23 (metanol al 5%/DCM) 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.4-7.35 (m, 4H), 7.016.91 (m, 5H), 6.78-6.74 (m, 2H), 6.58-6.52 (m, 2H).4.63 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.19 (dt, 2H), 1 .79-1 .53 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 160.9, 142.9, 14 1 .1 , 134.5, 133.1 , 133.0, 132.90, 132.8, 132.4, 131.6, 127.6, 123.9, 1 14.9, 73.9, 73.6, 69.9, 58.9, 53.1 , 51 .5, 32.9, 30.0. ESI calculado para C28H3oCIF3N2?4S [MH+] 583; Observado: 583.
EJEMPLO 315 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2-[3-(1 - pirrol idi nil )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.40 (10: 1 ; DCM: metanol). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.85-7.74 (m, 4H), 7.31 (dt, 1 H), 7.16-6.76 (m, 6H), 4.96 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.58 (br m, 4H), 2.48- .39 (m, 2H), 2.57-2.1 1 (m, 4H).
EJEMPLO 316 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2-[3-(1 H- i mi dazol-1 -i I )propoxi]-6-metoxi benci l}bencensulf onamida Rf = 0.5 (93:7; DCM:metanol). 1 H NMR (CDCU) d (ppm): 7.77-7.34 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.60-6.54 (m, 1 H), 6.49-6.46 (m, 1 H), 6.37-6.35 (m, 1 H), 4.94-4.90 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.91 (t, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.29 (m, 2H). LC-MS Calculado para C26H24CIF2N3?4S: 547. Observado: 548 (MH + ).
EJEMPLO 317 Clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(dietilamino)propoxi]bencil}-N- (2,5-dif I uorof enil )bencensulf onamida Rf = 0.49 ( metanol al 9% en DCM), 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.71 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.20 (t, 1 H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.69 (t, 1 H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.64-3.61. (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 4H), 2.34- 2.31 (m, 2H), 1 .38 (t, 6H).
EJEMPLO 318 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H i soi ndol -2-i I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf= 0.33 (2:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz,. CDCU) d (ppm): 7.85-7.26 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.94-6.83 (m, 4H), 6.70 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 2.10-2.01 (m, 2H).
EJEMPLO 319 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2-[3-(2,5-dioxo-1 - pirrolidi nil )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.73 (metanol al 5% en CH2CI2) 1H NMR (300 MHz CDCU) d (ppm): 7.70-7.67 (d, 2H), 7.49-7.46 (d, 2H), 7.31-7.15 (m, 2H), 6.94-6.83 (4H), 6.72-6.69 (d, 1H), 4.89-4.82 (amplio, 2H), 3.83-3.79 (t, 2H), 3.68-3.63 (t, 2H), 2.77-2.64 (amplio, 4H), 2.05-1.92 (m, 2H). LC-MS calculado para C26H23CIF2N2O5S [MH+] 549; Observado: 549.
EJEMPLO 320 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-{2-[3-(2,6-dioxo-1 Rf = 0.43 (1 : 1 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.68 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 6.94-6.85 (m, 4H), 6.69 (d, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.65 (t, 4H), 1 .98-1 .82 (m, 4H). MS calculado para C^HzsCIFzNzOsS, [MH+] 563; Observado: 563.
EJEMPLO 321 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-(1 -{2-[3-(1 H- imidazol-1 -il)propoxi]fenil)etil)bencensulfonamida El esquema sintético general indicado en el ESQUEMA 321 también puede usarse para la preparación de numerosos compuestos conforme a la invención. a, a.
A una solución de 2'-hidroxi acetofenona (3.0 g, 22 mmoles) bajo Ar, en THF anhidro (100 mL) se agregó trifenilfosfina (8.7 g, mm mmoles), 3-bromopropanol (3.8 g, 27 mmoles) y DEAD (5.2 mL, 33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentró bajo presión reducida y el producto se aisló por cromatografía en SiO2 (hexanos/acetato de etilo 7: 1 ) para dar 4.0 g de producto (Rendimiento: 71 %). 1 H NMR (300 MHz, CD3OD( d (ppm): 7.72 (dd, 1 H), 7.46 (dt, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38, (p, 2H). Una solución de 2'(3-bromopropiloxi)acetofenona (3.2 g, 12.5 mmoles) en metanol (50 mL ) se enfrió a 0°C bajo atmósfera de Ar. Se agregó NaBH4 sólido (0.475 g, 12.5 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 horas, se diluyó con 100 mL de agua y el producto se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con 100 mL de agua, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 3.1 g de producto (y: 97%). H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.38 (dd, 1 H), 7.23 (dt, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.13 (q, 1 H), 4.17 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.36 (p, 2H), 1 .50 (d, 3H).
Síntesis de R-Alcohol A una solución agitada de (Strem)(R)-metil oxazaborolidina comercialmente disponible (solución 1 .27 M en tolueno, 3.9 mL, 4.95 mmoles) a temperatura ambiente bajo Ar se agregó una solución de BH3. Me2S ( 1 0.5 M, 5.63 mL, 59.1 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 0 minutos tiempo después de lo cual se enfrió a -20°C . A esta solución enfriada se agregó una solución de cetona (25 33 g, 98.5 mmoles) en DCM seco (1 1 mL) por medio de una bomba jeringa durante un período de 4 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar durante otras 2 hora a -20°C y se extinguió cuidadosamente con metanol preenfriado. El solvente se eliminó concentrando bajo presión reducida para producir el producto sin purificar que se purificó subsecuentemente por cromatografía en Si02 (acetato de etilo: hexanos, 1 : 1 0) para producir el producto quiral como un aceite incoloro (24 g, 94% , >98% ee por H PLC quiral). La estereoquímica se asignó S, con base en los precedentes de la l iteratura. 1 H NMR (300 MHz, C D3OD) d (ppm): 7.72 (dd, 1 H) , 7.46 (dt, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.61 (t, 2H) , 2.60 (s, 3H ), 2.38, (p, 2H). El procedimiento se repitió con solución de (S)-meti l oxazaborol idina para producir el correspondiente (R)-alcohol . A una solución agitada del alcohol racémico (0.5 g, 1 .9 mmoles) en THF seco ( 1 0 mL) bajo Ar se agregó trifeni lfosfina (0.75g, 2.85 mmoles) seguido por la sulfonamida (0.91 g, 2.85 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se agregó DEAD (0.45 mL, 2.85 mmoles) durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 hora después se concentró bajo presión reducida para dar la mezcla del producto sin purificar que se purificó subsecuentemente por cromatografía sobre SiO2 ( 10: 1 hexanos/acetato de etilo) para dar 465 mg (y: 63%) para producir un aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz CDCU) d (ppm): 7.62-7.61 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.20 (t, 1 H), 6.93 (amplio, 1 H), 6.86 (d que traslapa br, 3H), 6.77 (br d, 1 H), 6.68 (t, 1 H), 6.08 (amplio, 1 H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.77 (amplio, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1 .56 (traslapamiento d, 3H). Los alcoholes R y S se convirtieron igualmente en el derivado S y R de bromoalquil sulfonamida respectivamente. El derivado de bromoalquilsulfonamida racémico (1 15 mg, 0.21 mmoles) se disolvió en piperidina seca (2 mL) bajo Ar y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se re-disolvió en 20 mL de acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato saturada (2x 10 mL de), agua (2 x 10 mL), se secó con MgSO , se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 1 10 mg de producto como un aceite incoloro (base libre). La base libre se convirtió a la sal de HCl como se describió antes, se pasó a través de un tapón corto de SiO2 (metanol al 10% en DCM) para producir 85 mg de producto como un sólido blanco, (y: 70%) 1 H NMR (500 MHz CDCU) d (ppm): 7.68-7.54 (m, 4H), 7.23, 7.01 , 6.81 , 6.67 (amplio, 6H), 6.25 (q que traslapa br, 2H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.10-3.56 (amplio, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.01 -1 .75 (m, 5H), 1 .55-1 .51 (m, 4H). ESI calculado para C28H32CIF2N2O3S [MH+] 549; Observado: 549. Las promoalquilsulfonamidas R y S se convirtieron igualmente para dar productos enantioméricamente enriquecidos. A una solución agitada de imidazol (82 mg, 1 .2 mmoles) en THF anhidro (5.0 mL) se agregó solución de n-BuLi 2.0 M en hexanos (600 µL 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agregó una solución de derivado de bromoalquilsulfonamida (220 mg, 0.34 mmoles en 5 mL de THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después se extinguió con solución de bicarbonato saturado, se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL), la capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 20 mL), se secó con MgSO4, se filtró y concentró para dar 200 mg de producto sin purificar el cual se purificó por cromatografía SiO2 (metanol al 5% en DCM) para producir 188 mg de producto. Rf = 0.62 (9: 1 DCM/metanol). 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d (ppm): 7.63-6.65 (m, 14H). 6.25-6.23 (m, 1 H), 4.52-4.32 (m, 2H), 4.08-3.88 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.25-1 .21 (traslapamiento d, 3H). 13C NMR (75 MHz) (lista parcial de l íneas resueltas) d (ppm): 159.0, 155.81 139.3, 130.1 , 137.4, 129.7, 129.4, 128.9, 1 19.1 , 1 17.6 (d), 1 17.4 (d), 1 10.9, 64.1 , 52.7, 43.6, 30.9, 18.4. LC-MS calculado para C26H24C IF2N3O3S: 532; Observado: 532. Los compuestos descritos en los EJEMPLOS 322-331 se prepararon conforme al esquema descrito en el EJEMPLO previo.
EJEMPLO 322 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-(1-{2-[3-(1 piperidinil)propoxi]fenil]propyl)bencensulfonamida Rr = 0.38 ( metanol al 10 %en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): (t, 4H), 7.26-7.03 (m, 3H), 6.81 (amplio, 1H), 6.67-6.55 (m, 2H), 6.13-6.04 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.68-3.35 (m, 4H), 3.06 (amplio, 2H), 2.39-2.38 (m, 2H), 1.99-1.55 (m, 8H), 0.80 (d, 3H). MS calculado para C29H33ClF2N2O3S, [MH+] 563: Observado: 563.
EJEMPLO 323 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1-{2-[3-(1 H- Rf= 0.46 ( metanol al 10% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 8.21 (s, 1H), 7.73-7.42 (m, 6H), 7.20-6.68 (m, 7H), 6.25 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.10 (amplio, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.55 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C26H24CIF2N3?3S, [MH+] 532; Observado: 532.
EJEMPLO 326 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- imidazo!-1-il)propoxi]fenil)etil)bencensulfonamida Rf = 0.72 ( metanol al 10% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.64 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.41-6.66 (m, 10H), 6.14 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.63-1.49 (dd, 3H). LC-MS calculado para CzeHjMCUNaOaS, [MH+] 564; Observado: 564.
EJEMPLO 327 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[3-(4-metil-1 H-pirazol- 1-¡l)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida R, = 0.32 (19:1 DCM.metanol). 1H NMR (CDCU) d (ppm). 7.65-7.62 (d, 2H), 7.53 (s, 0.5H), 7.47 (s,0.5H), 7.40-7.38 (d, 2H), 7.21-7.16 (t, 1H), 6.92-6.67 (m, 5.5H), 6.28-6.23 (m, 1.5H), 4.42- 4.25 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 2.H), 2.45-2.27 (m, 2H),2.24 (s, 1.5H), 2.22 (s, 1.5H), 1.53 (d, 3H), LC-MS calculado para C27H26CIF2N3?3S: 546. Observado: 546.2.
EJEMPLO 328 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-(1-{2-[3-(1H-1, 2, 3-triazol-1 - il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.32 (3:1; hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.66-7.61 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.92-6.65 (5.5H), 6. [5-6.11 (m, 1.5H), 4.89-4.81 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). LC-MS calculado para C25H23CIF2N4?3S: 533. Observado: 230 (M+-303).
EJEMPLO 329 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(2- metil-1H-imidazol-1-il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.31 (19:1; DCM:metanol), 1H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.42-7.01 (m, 6H), 6.79-6.44 (m, 5.5H), 6.07-6.00 (m, 1.5H), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.30 15 (m, 3H). LC-MS calculado para C27H26CIF2N3?3S: 546. Observado: 546 (M+).
EJEMPLO 330 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-(1-{2-[3-(4H-1, 2, 4- triazol-4-il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.28 (19:1; DCM:metanol). 1H NMR (CD3OD) d (ppm): 9.43 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.68-7.54 (m, 4H), 7.19-6.66 (m, 5.5H), 6.25-6.18 (m, 1.5H), 4.85-4.76 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.59-02.54 (m, 2H), 1.54 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H23CIF2N4O3S: 532. Observado: 532 (M+) EJEMPLO 331 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-((1 R)-1 -{2-[3-(2H-tetraazol-2- i I )propoxi]fenil}etil)bencensulf onamida Rf = 0.25 (4:1; hexanos.acetato de etilo), 1H NMR (CDCU) d (ppm): 8.89 (s, 1H), 7.67-7.61 (d, 2H), 7.41-7.33 (d, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.93-6.66 (m, 6H), 6.23-6.21 (m, 1H), 5.23-5.09 (m, 2H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 1.56 (d, 3H). LC-MS calculado para C24H22CIF2N5O3S: 533; observado 566 (MNa+).
EJEMPLO 332 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- imidazol-1-il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.33 (19:1; DCM:metanol). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.66-7.63 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43-6.34 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.15-3.91 (m, 3H), 3.53 (d, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.42 (d, 3H). LC-MS calculado para C27H27CI2N3O4S: 565; Observado: 565 (M+).
EJEMPLO 333 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[1-(2- hidroxifeni I )etil] bencensulfonamida Rf = 0.30 (6: 1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.82-7.79 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.33-6.91 (m, 6.5H), 6.33-6.19 (m, 0.5H), 5.30 (q, 1H), 1.36-1.25 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C20H16CIF2NO3S: 423. Observado 446 (MNa+).
EJEMPLO 334 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-[(1R)-1 -(2- metoxifen i I )eti I] bencensulfonamida Rf = 0.32 (15:1 hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.66-7.63 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.96-6.66 (m, 5.5H), 5.81 (amplio, 1.5H), 1.67 (s, 1.5H), 1.57 (s, 1.5H).
EJEMPLO 335 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(2,5-dioxo-1 pirrol idi ni l)propoxi]fenil}eti I )bencensulf onamida Rf = 0.46 (3:1; hexanos:acetato de etilo). 1H NMR CDCU) d : 7.65-7.63 (d, 2H), 7.39-7.36 (d, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.95- 6.37 (m, 6H), 6.05 (m, 1H), 4.06-3.74 (m, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.20- 2.12 (p, 2H), 1.56 (d, 3H), LC-MS calculado para C27H25CIF2N205S: 563.01. Observado 260 (M+-303).
EJEMPLO 336 Clorhidrato de 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- imidazol-1-il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.34 (metanol al 5% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.89-6.76 (m, 3H), 6.54-6.46 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.24 (dt, 1H), 6.12 (q, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.86- 3.79 (m, 1H), 2.39-2.16 (m, 2H), 1.43 (d, 3H). LC-MS calculado para C26H25CIFN3?3S, [MH] 514; Observado: 514.
EJEMPLO 337 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,4-difluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- imidazol-1-il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.43 (metanol al 5% en CH2CI2) 1H NMR (300 MHz CD3OD) d (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.04 (amplio, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.84-6.49 (m, 4H), 6.28-6.21 (q, 1H), 4.56-4.37 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 3H). LCMS calculado para C26H24CIF2N3?3S [MH+] 532; Observado: 532.
EJEMPLO 338 Clorhidrato de 4-cloro-N-(3-fluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- imidazol-1-il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida r Xiffo Rf = 0.29 (metanol al 5% en CH2CI2) 1H NMR (300MHz CD3OD) d (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.01-6.85 (m, 4H), 6.71-6.66 (m, 4H), 6.36-6.29 (q, 1H), 4.64-4.43 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 2.58-2.30 (m, 2H), 1.68-1.51 (m 3H). LC-MS calculado para C26H25CIFN3O3S [MH+] 514; Observado: 514.
EJEMPLO 339 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-fluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- imidazol-1 -il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida Rf= 0.33 (metanol al 5% en CH2CI2) 1H NMR (300 MHz CD3OD) d (ppm): 7.68-6.47 (m, 15H), 6.27-6.08 (q, 1H), 4.43-4.27 (m, 2H), 3.88 (amplio, 2H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.41 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C26H25CIFN3O3S [MH+] 514; Observado: 514.
EJEMPLO 340 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 6-dif luorof enil)-N-((1 R)-1-{2-[3-(1 H- imidazol-1-il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida b?t Rf = 0.35 (metanol al 5% en CH2CI2) 1 H NMR (300 MHz CD30D) d (ppm): 7.54-7.25 (m, 6H), 7.08-6.34 (m, 8H), 6.13-5.97 (q, 1 H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.97-3.78 (amplio, 2H), 2.20-2.10 (amplio, 2H), 1 .35-1 .25 (m, 3H). LC-MS calculado para C26H24CIF2N3O3S [MH+l 532; Observado: 532.
EJEMPLO 341 S-{3-[2-({[(4- clorofenil)sulfonil]anilino}metil)fenoxi]propil}etanotioato A una solución agitada de N-2-(3-bromopropiloxi)bencil 4-clorobencensulfanilida (200 mg, 0.4 mmoles) en DMF (5 mL) se agregó la sal de potasio del ácido tioacético (92 mg, 0.81 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a 60°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (25 mL), se lavó con solución de bicarbonato saturada (3x 10 mL) y salmuera saturada (2x 10 mL), se secó con MgS?4, se filtró y concentró bajo presión reducida para aislar un aceite incoloro el cual se purificó por cromatografía en Si02 (7: 1 , hexanos:acetato de etilo) para producir el producto deseado (130 mg, y: 63%). Rf = 0.25 (20% acetato de etilo/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.60-7.56 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, 1 H), 7.23-7.7.12 (dd, 2H), 6.85 (t, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1 .92 (q, 2H), 13C NMR (75 MHz, CDCU) d (PPM): 196.0, 156.7, 139.6, 139.4, 137.5, 130.7, 129.5, 129.3, 129.3, 128.3, 124.5, 121 .0, 1 1 1 .3, 66.4, 49.8, 31 .1 , 29.6, 26.2.
EJEMPLO 342 4-cloro-N-fenil-N-[2-(3- su Ifan i I propoxi )ben cil] bencensulfonamida Una solución agitada de tioacetato análoga preparada anteriormente (100 mg, 0.2 mmoles) a°C en etanol (5 mL) se desgaseó vigorosamente durante 0.5 horas, después se agregó una solución desgaseada de NAOH 1 .0 N (0.4 mL, 0.4 mmoles). La mezcla de reacción se deja agitar a 0°C durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con acetato de etilo desgaseado (20 mL), se lavó con solución de bicarbonato saturado (3x 10 mL), HCl acuoso al 10% (3x 10 mL), se secó con MgSO , se filtró y concentró bajo presión reducida para aislar un sólido blanco. El material sin purificar se purificó por cromatografía en SiO2 (4: 1 hexanos: acetato de etilo) para dar 40 mg de producto (y: 44%). Rf = 0.25 (20% acetato de etilo/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.58-7.56 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.34-7.14 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.87-6.73 (dt, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.96 (q, 2H), 1.35 (t, 1H). 13 C NMR (75 MHz, CDCU) d (PPM): 159.1, 141.9, 141.8, 139.9, 133.1, 131.8, 131.8, 131.7, 131.6, 130.6, 126.7, 123.2, 113.7, 68.2, 52.2, 35.8, 24.0. Los siguientes compuestos se prepararon conforme al esquema descrito en el EJEMPLO previo.
EJEMPLO 343 N-(2, 5-dif luorof enil)-4-(fenilsulfanil)-N-{2-[3- (f enilsulf ani I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.54 (4:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.63 (d, 2H), 7.547.50 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 6H), 7.18 (t, 5H), 6.97 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H).
EJEMPLO 344 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3- (f enilsulf ani I )propoxi] benci l}bencens ulf onamida Rf= 0.45 (6:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, DMSO) d (ppm): 7.72 (q, 4H), 7.34-7.18 (m, 8H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H).
EJEMPLO 345 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-{2-[3- (f enilsulf onil ) propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.40 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.96 (d, 2H), 7.68-7.54 (m, 5H), 7.47 (d, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.93-6.68 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H).
EJEMPLO 346 4-cloro-N-{2-[3-(ciclohexilsulfanil)propoxi]bencil}-N-(2,5- difl uorof eni I )bencensulf onamida Rf = 0.26 (metanol al 5% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.66 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.66 (m, 3H), 1.94 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 4H).
EJEMPLO 347 4-cloro-N-{2-[3-(ciclohexilsulfonil)propoxi]bencil}-N-(2,5- difl uorof eni I )bencensulf onamida Rf = 0.29 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.65 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.76 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72-1.19 (m, 6H). MS calculado para C28H3oCIF2NO5S2. [MNa*] 620; Observado: 620. 3.98 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1 H), 2.87-2.78 (m, 1 H), 2.67-2.60 (m, 1 H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (d, 1 H), 1.95-1 .69 (m, 3H), 1 .57-1 .24 (m, 6H). MS calculado para C28H3oCIF2N04S2. [MH+] 582; Observado: 582.
EJEMPLO 349 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3-[(4- metoxifenil)sulfanil]propoxi)bencil)bencensulfonamida Rf = 0.44 (6: 1 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d(ppm): 7.67-7.64 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.31 -7.15 (m, 3H), 6.91 -6.70 (m, 8H), 4.77 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 1 .97-1 .88 (m, 2H). MS calculado para C29H26CIF2N?4S2, [MNa+] 612; Observado: 612.
EJEMPLO 350 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3-[(4- metoxif eni I )sulf oni I] propoxi] benci l}bencensulf onamida o CiO Rf = 0.42 (2: 1 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d(ppm): 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.26-7.1 1 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.91 -6.75 (m, 4H), 6.69 (d, 1 H), 4.74 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H). MS calculated para [NINa+] 644; Observado: 644.
EJEMPLO 351 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-(2-{3-[(4- nitrofenil)sulfanil]propoxi)bencil)bencensulfonamida Rf = 0.40 (6: 1 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d(ppm): 8.12-8.09 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.49- 7.45 (m, 2H), 7.41 -7.37 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 6.91 -6.74 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.19 (m, 2H).
EJEMPLO 352 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-(2-{3-[(4- metoxifenil)sulfinil]propoxi}bencil)bencensulfonamida Rf= 0.23 (1 : 1 hexanos:acetato de etilo), ' H NMR (300 MHz, CDCU) d(ppm): 7.66-7.54 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.20-7.1 1 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.94-6.76 (m, 4H), 6.71 (d, 1 H), 4.76 (s, 2H), 4.05-3.84 (m, 5H), 3. [5-2.90 (m, 2H), 2.26-2.00 (m, 2H). MS calculado para C29H26CIF2NO5S2, [MNa+] 628;Observado: 628.
EJEMPLO 353 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3-[(4- nitrofeni I )sulfonilipropoxi)bencil)bencensulf onamida Rf = 0.56 (2: 1 hexanos:acetato de eti lo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU)d(ppm) :8.40 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.19-7.14 (t, 1 H), 6.89-6.82 (m, 3H), 6.75-6.64 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H).
EJEMPLO 354 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3-[(4- nitrofen i I )sulfl ni I] propoxi )benci I )bence nsulf onamida Rf = 0.53 (1:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d(PPM): 8.36 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 3H), 6.74-6.65 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.19-4.02 (m, 2H), .356-3.47 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1HO, 2.17-2.13 (m, 1H).
EJEMPLO 355 4-cloro-N-{2-{2-(ciclohexilsulfinil)etox¡]bencil}-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida R, = 0.35 (1:2 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d(ppm): 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.94-6.80 (m, 5H), 4.84 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.94 (dt, 1H), 2.65 (tt, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.59-1.25 (m, 4H).
EJEMPLO 356 4-cloro-N-{2-[2-(ciclohexilsulfonil)etoxi]bencil}-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida c?— t?? CrO Rf = 0.30 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d(ppm): 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.97-6.81 (m, 5H), 4.78 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (tr, 1H), 2.20 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 3H), 1.334-1.20 (m, 3H).
EJEMPLO 357 4-cloro-N-{2-[2-(ciclohexilsulfanil)etoxilbencil)-N-(2,5- dif I uorof eni I )bencensulf onamida Rf= 0.30 (15:1 hexanos:acetato de etilo), H NMR (300 MHz, CDCU), d(ppm): 7.67 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.95-6.86 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.95 (amplio, 2H), 1.77 (amplio, 2H), 1.63-1.27 (m, 6H).
EJEMPLO 358 Los compuestos descritos en los ejemplos 359-373 se prepararon conforme al esquema preparativo delineado en el ejemplo previo ESQUEMA 358 base de fase sólida de cloruros de X = 0,CH2 R' = H,CH,,CH2CH3 n = 0, l,2,ó 3 R"= F, Cl, Br Y = H, F R'" = H, CH3. CH2CH3 EJEMPLO 359 N-[3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- d ifl uoroani I i no)eti I )f enoxi] propi I] nicotinamida Rf= 0.43 (19:1; DCM:metanol). 1H NMR (CDCU) d(PPM): 9.08 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 4H), 6.91-6.66 (m, 6H), 6.20 (c, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.44 (d, 3H). LC-MS calculado para C29H26CIF2N304S: 586; observado: 586 (M + ).
EJEMPLO 360 N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difl uoroani lino)eti I )fen oxi] propi I] -N-metil nicotinamida Rf= 0.60 (9:1 CH2CI2:metanol) 1H NMR (300 MHz CDCU) d(ppm): 8.69-8.59 (m, 2H), 7.79-6.11 (m, 13H), 5.80-5.68 (m, 1H), 4.28-3.41 (m, 4H), 3.25-2.97 (d, 3H), 2.50-1.98 (amplio, 2H), 1.66-1.35 (m, 3H). LC-MS calculado para C3oH28CIF2N3?4S [MH+] 600; Observado[MH+] 600.
EJEMPLO 361 N-[3-[2-((IR)-1 -11 (4-clorofenil)sulfonil]-2,5- dif I uoroani I i nol eti I )f enoxi I propi I] -N, 2, 2-tr¡ meti I propanamida Rf - 0.28 (3: 1 ; hexanos:acetato de etilo). 1 H NMR (CDCU) d(ppm): 7.64-7.61 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.21 -7.16 (m, 1 H), 6.92-6.65 (m, 5.5H), 6.36-6.14 (m, 1.5H), 4.16-3.95 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1 .57 (d, 3H), 1 .29 (s, 9H). LC-MS calculado para C29H33CIF2N2O4S : 579. Observado: 579 (M+).
EJEMPLO 362 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(1 R)-1 -(2-{3- [meti I (meti I sulfon i I )ami no] propoxi}feni I )eti I] bencensulfonamida Rf = 0.25 (2: 1 hexanos:acetato de etilo) ' H NMR (CDCU) d(ppm): 7.65-7.62 (d, 2H), 7.42-7.39 (d, 2H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 6.91 -6.34 (m, 6H), 6.19 (c, 1 H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1 .53 (d, 3H). LC-MS calculado para C25H27CIF2N205S2: 573; Observado: 573 (M+).
EJEMPLO 363 Clorhidrato de N-[3-{2-((1 R)-1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5 difl uoroani I ino)eti I )f enoxi I propil )-N -meti I nicotinamida R, = 0.56 (19: 1 ; DCM: metanol). 1 H NMR (CD3OD) d (ppm): 8.55-8.45 (m, 2H), 7.92-6.08 (m traslapado, 12H), 5.45 (c, 1 H), 4.08-3.45 (m, 4H), 3.10 (s, 1 .5H), 2.99 (s, 1 .5H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1 .47 (d, 1.5H), 1 .34 (d, 1.5 H). ). LC-MS calculado para C3oH28CIF2N3?4S: 600; Observado: 600 (M+).
EJEMPLO 364 ter-butil-6-[{3-{2-((1 (4-clorofenil)sulfonil]-2,5- d ifl uoroani lino )metil)f enoxi] propi !}( meti I )ami nol -6- oxohexilcarbamato Rf = 0.33 (1 : l;hexanos:acetato de etilo). *H NMR (CDCU) d(ppm): 7.67-7.64 (d, 2H), 7.48-7.45 (d, 2H), 7.22-7.08 (m, 2H), 6.91 -6.73 (m, 5H), 4.81 (s, 2H), 4.53 (amplio, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.58-5.53 (m, 2H), 3.12-2.95 (m traslapa d, 5H), 2.30 (t, 2H), 2.04-2.96 (m, 2H), 1 .69-1 .23 (m, 13H).
EJEMPLO 365 N-[3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- d ifl uoroani I i no}metil}fenoxi] propi I}- N-metil -5-(2-oxohexah id ro- 1H-tieno[3,4-dlimidazol-4-il)pentanamida Rf = 0.57 (10: 1; DCM:metanol). 1H NMR (CDCU) d(ppm): 7.68-7.65 (d, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.90-6.73 (m, 5H), 5.13 (amplio, 0.5H), 5.06 (amplio, 0.5H), 4.82-4.81 (d, 2H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.17-2.87 (m, 5H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 6H).
EJEMPLO 366 Clorhidrato de 6-amino-N-{3-[2-[{(4-clorofenil)sulfonil]-2,5 difluoroanilino}metil)fenoxi]propoxi}-N-metilhexanam¡da R, = 0.56 (6:1;DCM:metanol). 1H NMR (CD3OD) d(ppm): 7.76-7.52 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.22-7.02 (m, 4H), 6.93-6.75 (m, 3H), 4.88 (HOD traslapa d, 2H), 4.01 (t, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.63 (t, 1H), 3.12 (s, 1.5H), 2.99 (s, 1.5H), 2.93 (t, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.122.00 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 2H). EJEMPLO 367 N-{3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difl uoroani lino>eti I )f enoxi] propi I] -N-metil acetamida Rf= 0.38 (1:1; hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d(ppm): 7.65-7.62 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.91-6.64 (m, 5.5H), 6.35-6.16 (m, 1.5H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.10 (s, 1.5H), 3.0o (s, 1.5H), 2.17-2.10 (m que traslapa dos s, 5H), 1.58-1.53 (m, 3H). LC-MS calculado para C2 (,H27CIF2N2O4S: 537. Observado 537 (M1).
EJEMPLO 368 N-{4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difl uoroani I i no)eti I )f enoxi I buti I )-N -meti I propanamida Rf= 0.4 (1:1 hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d(ppm): 7.63-7.62 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H) 6.91-6-64 (m, 5H), 6.06 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.01 -2.97 (d, 3H), 2.43-2-33 (m, 2H), 1 .85-1 .83 (m, 4H), 1 .57 (d, 3H), 1 . 17-1 .1 1 (dt, 3H). LC-MS calculado para C28H31CIF2N2O4S: 565; Observado: 565 (M+).
EJEMPLO 369 N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difl uoroani lino)metil)fenoxi I propil] -N metilciciohexanocarboxamida R, = 0.26 (2: 1 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d(ppm): 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.19-7.1 1 (m, 2H), 6.90-6.70 (m, 5H), 4.80 (d, 2H), 3.90-3.82 (m, 2), 3.5 8-3.50 (m, 2H), 2.91 (d, 3H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.02-1 .90 (m, 2H), 1.77-0.83 (m, 1 1 H). MS calculado para C30H33CIF2N2O4S. [MNa+] 613; Observado: 613.
EJEMPLO 370 N-(3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- d ifl uo roani I i no}meti I )fenoxi I propil] -N-metil nicotinamida Rf= 0.66 (9: 1 CH2CI2: metanol) 1 H NMR (300MHz CDCU) d(ppm): 8.65-8.55 (m, 2H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.46-7.43 (d, 2H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.19-7.14 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 6.876.61 (m, 5H), 4.80-4.76 (amplio, 1 H), 4.45 (amplio, 1 H), 4.01 -3.98 (t, 1 H), 3.81 -3.76 (m, 2H), 3.61 -3.57 (m, 1 H), 3.13-3.04 (d, 3H), 2.18-2.01 (m, 2H). LC-MS calculado para C29H26CIF2N304S [MH+] 586; Observado: 586.
EJEMPLO 371 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{2-[1 -(3-piridinilcarbonil)-2- piperidi ni I ietoxi)bencil)bencensulf onamida Rf= 0.50 (1 :3 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d(ppm): 8.57 (m, 2H), 7.62-6.89 (m, 13H), 5.30-2.88 (m, 15H), 2.30-1.48 (m, 8H). MS calculado para C32H3oCIF2N304S, [MH+]626; Observado: 626. EJEMPLO 372 Clorhidrato de 4-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanflinoletil)fenoxil-N-(3-piridinilmetil)butanamida R,= 0.53 ( metanol al 5% en CH2CI2) 1 H NNM (300MHz CD3OD) d(ppm): 8.78 (s, 1 H), 8.69-8.68 (d, 1 H), 8.54-8.51 (d, 1 H), 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.66-7.63 (d, 2H), 7.52-7.49 (d, 2H), 7.20-6.62 (m, 6H), 6. [5-6.09 (c, 1 H), 4.58 (amplio, 2H), 4.09-3.99 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1 .57-1.54 (d, 3H). LC-MS calculado para C3oH28CIF3N304S [MH+] 600; Observado: 600.
EJEMPLO 373 4-benzoil-N-((1 S)-1 -{[{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanifino)metil)fenoxilpropil)(metil)aminolcarbonil)-5-{[5- (2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4- il)pentanoil]amino}pentil)benzamida Rf = 0.37 ( Metanol al 7%en DCM), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d(PPM): 8. [5-7.78 (m, 6H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.15 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.89-6.72 (m, 5H), 6.443-6.19 (m, 2H), 5.37 (m, 1 H), 5.33 (s, 2H), 5.12 (m, 1 H), 4.86-4.82 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.013.93 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.22-2.65 (m, 9H), 2.17-1 .26 (m, 24H).
EJEMPLO 374 Numerosos compuestos conforme a la invención pueden prepararse empleando el esquema sintético indicado en el ESQUEMA 374. tt * EJEMPLO 375 Una suspensión de 2-hidroxifenona (10 mL, 83 mmoles), ácido 4-bromobutírico (16.6 ML, 1 16 mmoles) y K2CO3 (14.4 g, 104 mmoles) en acetona se llevó a reflujo a 56°C durante 64 horas. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCl 1 N y la solución acida se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con H2O y solución acuosa de NaCi satirada, se secó sobre MgSO . La solución se filtró, se concentró el filtrado para obtener el producto sin refinar que se purificó por cromatografía en SiO2 para aislar el producto deseado 7 ( 15.5 g, 75%) como sólido blanco: Rf 0.46 (10:5, hexano-acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.72 (dd, 1 H, J = 7.6 Hz, J = 1 .4 Hz), 7.43 (td, 1 H, J = 7.6 Hz, J = 1 .2 Hz), 6.96 (m, 2H), 4.13 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.18 (m, 2H), 2.26 (t, 3H , J = 7.2 Hz). El compuesto 7 en el esquema de reacción delineado anteriormente (3.0 g, 12.0 mmoles) se trató con NaBH4 (227 mg, 6.0 mmoles) en solución de metanol (24 mL) en la presencia de CeCU 7H20 (89 mg, 0.24 mmoles) a 25°C durante 10 minutos. La reacción se extinguió con solución de HCl al 5%. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con H2O y solución acuosa de NaCI saturada, después se secó sobre MgS04. La concentración y la cromatografía produjeron el compuesto 8 (3.0 g, 100%) como una goma incolora: Rf 0.29 (10:5, hexano-acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.48 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1 H, J 7.6 Hz), 7.05 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 5.26 (s amplio, 1 H), 4.68 (s, 2H), 4.28 (c, 2H, J 7.2 Hz), 4.06 (s amplio, 1 H), 1 .59 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1 .33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 376 etil-4-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difl uoroani lino}eti I )f enoxi] butanoato DEAD (567 µL, 3.6 mmoles) se agregó por goteo a una solución de alcohol 8 (666 mg, 3.0 mmoles), Trifenilfosfina (944 mg, 3.6 mmoles) y sulfonamida (910 mg, 3.0 mmoles) en tolueno ( 1 0 mL) a 25°C bajo Ar. La mezcla se agitó durante 40 horas, después se diluyó con solución de hexano-acetato de etilo (10:3). Los precipitados generados se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía produjo el compuesto (1 .16 g, 72%) como una goma incolora: Rf 0.29 ( 10:2, hexano-acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.62 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.18 (m, 1 H), 6.38-6.95 (m, 6H), 6.01 (m, 1 H), 4.17 (c, 2H, J = 7.2 Hz), 4.04 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 2.61 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.17 (m, 2H), 1 .58 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1 .27 (t, 3H, J = 7.0 Hz); LCEM 3.86 minutos, m/z 556 (M + H++H2O, C26H26CIF2N05S requiere 538.01 ).
EJEMPLO 377 ácido 4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difl uoroani I i no}etil)f enoxi] butanoico Una solución de etil4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)fenoxi]butanoato (1.16 g, 2.2 mmoles) en THF (5.2 mL), metanol (1.7 mL) y H2O (1.7 mL) se trató con LiOH H2O (91 mg, 2.2 mmoles) a 25°C durante 3 horas. La reacción se extinguió después con solución de HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con H2O y solución acuosa de NaCI saturada, después se secó sobre MgS04 La concentración y la cromatografía produjeron el prodcuto deseado (457 mg, 41%) como un cristal blanco: p.f. 141.0-142.0°C; Rf 0.14 (10:10, hexano-acetato de etilo); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 11.08 (s amplio, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.38-6.93 (m, 6H), 6.03 (s amplio, 1H), 4.06 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 2.17 (m, 2H), 1.57 (d, 3H, J = 6.9 Hz); LCEM 3.05 minutos, m/z 527.2 (C24H22CIF2NO5S requiere 509.95).
EJEMPLO 378 4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}etil)fenoxi]- N -meti I butanamida Una mezcla de ácido 4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)fenoxi]butanoico (107 mg, 0.21 mmoles), HOBT (31 mg, 0.23 mmoles), EDCl (44 mg, 0.23 mmoles), Et3N (88 µL, 0.63 mmoles) y CH3NH2HCI ( 16 mg, 0.23 mmoles) en CH2CI2 ( 1 .0 mL) se agitó a 25°C durante 13 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H2O y solución de NaCI saturada después se secó sobre MgSO4. La concentración y la cromatografía produjeron la amida (107 mg, 97%) como una goma incolora: Rf 0.32 (10:20, hexano-acetato de etilo); 'H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.64 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.36-6.91 (m, 7H), 6.26 (c, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.13 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 2.78 (m, 4H), 2.57 (m, 1 H), 2.23 (m, 2H), 1 .55 (s amplio, 3H); LCEM m/z 524 (M + H + , C25H25CIF2N2O4S requiere 522.99).
EJEMPLO 379 4-{2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}etil)fenoxi]- N-metoxibutanamida Una mezcla de ácido 4-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-difluoroanilino)etil)fenoxi]butanoico ( 107 mg, 0.21 mmoles), HOBT (31 mg, 0.23 mmoles), EDCl (44 mg, 0.23 mmoles), Et3N (88 µL, 0.63 mmoles) y CH3ONH2-HCI ( 1 9 mg, 0.23 mmoles) en CH2CI2 ( 1 .0 mL) se agitó a 25°C durante 13 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H20 y solución de NaCI saturada después se secó sobre MgS04. La concentración y la cromatografía produjeron el compuesto (94 mg, 83%) como una goma incolora: Rf 0.20 (10: 10, hexano-acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 9.50 (s amplio, 1 H), 7.64 (s amplio, 2H), 7.43 (s amplio, 2H), 7.16 (m, 1 H), 6.34-6.87 (m, 6H), 6.27 (c, 1 H , J = 6.9 Hz), 4.14 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.74 (s, 3H), 2.72 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.26 (m, 2H), 1 .54 (s amplio, 3H); LCEM 2.95, m/z 562 (M+Na+, C25H25CIF2N2?5S requiere 538.99).
EJEMPLO 380 Numerosos compuestos conforme a la invención pueden prepararse empleando el esquema sintético general indicado en el ESQUEMA 380. fM Una suspensión de 2-hidroxifenona (10 mL, 83 mmoles), yodoacetato de etilo (25.0 g, 1 17 mmoles) y K2CO3 (12.6 g, 91 mmoles) en acetona se llevó a reflujo a 60°C durante 28 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con éter. La solución de éter se lavó con solución de NAOH 1 N, H2O y solución acuosa de NaCI saturada, después se secó sobre MGSO4. La concentración y la cromatografía produjeron el compuesto 9 (8.76 g, 47%) como un sólido blanco: Rf 0. 19 (10:2, hexano-acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.76 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 4.70 (m, 2H), 4.28 (c, 2H, J = 4.2 Hz), 2.72 (s, 3H), 1 .31 (t, 3H, J = 7.2 Hz). El compuesto 9 en el esquema de reacción anterior (4.6 g, 21 mmoles) se trató con exceso de NaBH4 en solución de metanol (40 mL) en la presencia de CeCU*7H2O (155 mg, 0.40 mmoles) a 25°C durante 10 minutos. La reacción se extinguió después con solución de HCl al 5%. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con H2O y solución acuosa de NaCI saturada, después se secó sobre MgSO4. El residuo se disolvió en una solución de THF-metanol-H2O (3: 1 : 1 , 20 mL) y se trató con LiOH2H2O (1 .0 g, 25 mmoles) a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó después y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO , La concentración y cromatografía produjeron el compuesto 10 (3.3 g, 82%) como un sólido blanco: Rf 0.34 (10: 1 , CH2CI2-metanol); 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.52 (dd, 1 H, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz), 7.28 (td, 1H, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz), 7.06 (t, 1H, J 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.33 (c, 1H, J = 6.6 Hz), 5.03 (s amplio, 2H), 4.79 (s, 2H), 1.51 (d, 3H, J 7.2 Hz). Una mezcla de hidroxi ácido 10 (980 mg, 5.0 mmoles), HOBT (743 mg, 5.5 mmoles), EDCl (1.05 g, 5.5 mmoles), NaHC03 (1.26 g, 15.0 mmoles) y CH3NH2 HCI (371 mg, 5.5 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a 25°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H20 y solución de NaCI saturada después se secó sobre MgS04. La concentración produjo el alcohol 11 (664 mg, 64%) como un jarabe incoloro: Rf 0.21 (10:0.5, CH2CI2-metanol); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.50 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.34 (c, 1H, J = 7.2 Hz), 5.01 (s amplio, 2H), 4.57 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 2.85 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 381 [2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)fenoxi]-N- metilacetamida Se agregó DEAD (352 µL, 2.2 mmoles) por goteo a una solución de alcohol 11 (312 mg, 1.5 mmoles), Trifenilfosfina (586 mg, 2.2 mmoles) y sulfonamida 3 (452 mg, 1.5 mmoles) en THF (6 mL) a 25°C bajo Ar. La mezcla se agitó a 25°C durante 22 horas, después se concentró al vacío. Una pequeña cantidad de producto sin refinar se purificó por HPLC para producir el compuesto (34 mg) como espuma blanca: Rf 0.3 5 (10:10, hexano-acetato de etilo); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.95 (m, 1H), 7.68 (s amplio, 2H), 7.44 (s amplio, 2H), 7.26 (s amplio, 1H), 6.24-6.95 (m, 6H), 6.32 (c, 1H, J = 7.2 Hz), 4.69 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J = 7.2 Hz); LCEM 3.46 minutos, m/z 517.1 (M+Na+, C23H2?ClF2N2O4S requiere 494,94). Una mezcla de hidroxi ácido 10 (980 mg, 5.0 mmoles), HOBT (743 mg, 5.5 mmoles), EDCl (1.05 g, 5.5 mmoles), NaHCO3 (1.26 g, 15 mmoles) y CH3ONH2 HCl (459 mg, 5.5 mmoles) en DMT (20 mL) se agitó a 25°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H20 y solución de NaCI saturada después se secó sobre MgSO4. La concentración produjo el producto deseado (340 mg, 30%) como un jarabe incoloro: Rf 0.19 (10:0.5, CH2CI2-metanol); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.44 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.23 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.57 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 3.70 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EJEMPLO 382 [2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}et¡l)fenoxi]-N- metoxi acetamida Se agregó DEAD (357 µL, 2.3 mmoles) por goteo a una solución de alcohol 12 (340 mg, 1.5 mmot), Trifenilfosfina (595 mg, 2.3 mmoles) y sulfonamida 3 (458 mg, 1.5 mmoles) en THF (6 niL) a 25°C bajo Ar. La mezcla se agitó a 25°C durante 22 horas, después se concentró al vacío. El producto sin refinar se purificó por HPLC para producir el producto deseado (144 mg) como una espuma blanca: Rf 0.38 (10:10, hexanoacetato de etilo); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 10.81 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.24-6.97 (m, 7H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz); LCEM 3.19 minutos, m/z 533 (M+Na + , C23H2?CIF2N2O5S requiere 510.94).
EJEMPLO 383 Numerosos compuestos conforme a la presente invención pueden prepararse empleando el esquema general indicado en el ESQUEMA 383. tf .
EJEMPLO 384 Rf= 0.25 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 7.46-7.21 (m, 4H), 6.51-6.40 (dd, 1H), 5.52 (dq, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 1.60-1.33 (dd, 3H).
EJEMPLO 385 Rf = 0.23 (2:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) 5.7.66-7.16 (m, 4H), 5.16 (c, 1H), 4.87-4.60 (dd, 2H), 3.13 (b, 2H), 1.59 (d, 3H).
EJEMPLO 386 Rf = 0.25 (15:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.43-7.14 (m, 4H), 5.06 (m, 1H), 4.86-4.56 (dd, 2H), 3.07 (s, 3.07), 1.48 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (m, 6H).
EJEMPLO 387 0- Y a-- OO I .o Rf = 0.30 (20:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 7.64-6.22 (m, 11 H), 5.87 (c, 1H), 5. 10 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 0. 10 (d, 6H).
EJEMPLO 388 Rf = 0.25 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.63-7.72 (m, 11H), 6.02 (b, 1H), 5.014.85 (m, 2H), 2.53-2.16 (bb, 1H), 1.49-1.38 (m, 3H).
Rf= 0.25 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.69-6.75 (m, 11H), 5.89 (m, 2H), 5.42-5.30 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.51-1.39 (m, 3H).
EJEMPLO 390 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-[2-(1 H-tetraazol-1 ilmetil)bencil}bencensulfonamida Rf = 0.48 (1 : 1 ; acetato de etilo:hexanos). 1 H NMR (CDCU) d (ppm): 8.96 (s, 1 H), 7.76-7.74 (d, 2H), 7.60-7.58 (d, 2H), 7.35-7.09 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.75-6.69 (rn, 1 H), 5.93 (s, 2H), 4.82 (s, 2H). LC-MS calculado para Cz . Hf 476; Observado 476.
EJEMPLO 391 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[2-(2H-tetraazol-2- i I meti I )bencil}ben cen sulfo namida Rf= 0.50 (2: 1 ; hexanos: acetato de etilo), (ppm): d.515 (s, 1 H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 2M, 7.23-6.69 (m, 7H), 6.08 (s, 2HO, 4.93 (s, 2H). LC-MS calculado para C2i H16CIF2N5?2S: 476.
EJEMPLO 392 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-{2-(1 H-1 , 2, 4-triazol-1 i I meti I )bencilj bencensulfonamida Pf = 147-148 (acetato de etilo/hexanos). Rf = 0.28 (19: 1 ; DCM: metanol). 1 H NMR d (ppm):8.26 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.71 -7.68 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.25-6.71 (m, 7H), 5.60 9s, 2H), 4.80 (s, 2H). LC-MS calculado para C22H17CIF2N4O25: 475. Observado: 475.
EJEMPLO 393 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2-(1 H-imidazol-1 - i I meti I )bencil}bencensulf onamida Pf = 166-167 (DCM/hexanos). RF = 0.31 (19: 1 ; DCM: metanol). 1 H NMR d (ppm): 7.65-7.50 (m, 5H), 7.33-7.07 (m, 3H), 6.99-6.87 (m, 4H), 6.72-6.71 (m, 1 H), 5.40 (s, 2H), 4.69 (s, 2H). LC-MS calculado paraC23H18CIF2N3O25: 474. Observado 474.
EJEMPLO 394 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(IR)-1-[2-(1H i mi dazol -1-il meti I )fenil]eti I] bencensulfonamida Rf= 0.50 (10: 1; DCM.metanol). 1H NMR (CD3OD) d (ppm).7.77-7.75 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.30-6.80 (8.5H), 6.55 (m, 0.5H), 5.88-5.81 (m, 2H), 5.49-5.34 (m, 1H), 1.46-1.26 (m, 3H).
LC-MS calculado para C24H2oCIF2N3O2S : 487. Observado 488 (MH+).
EJEMPLO 395 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{(1 R)-1-[2-(1H-1 ,2,4-triazol-1 - ilmetil)fenil]etil)bencensulfonamida R, = 0.25 (97:3; DCM;metanol). 1H NMR (CD3OD) d (ppm): 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-6.41 (m, 13H), 6.09-5.91 (m, 2H), 5.44 (d, 1H), 1.42-1.25 (dd 3H). LC-MS calculado para C23H19CIF2N4?2S: 488. Observado 489 (MH+).
EJEMPLO 396 Rf = 0.34 (6: 1; hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (PPM): 8.53 (s, 1H), 7.74-6.59 (m, 13H), 6.29-6.22 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 1.42-1.25 (dd, 3H). LC-MS calculado para C22Hi8CIF2N5O2S 489. Observado 490 (MH + ).
EJEMPLO 397 Rf = 0.25 (2:1; hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) (ppm):d.34 (s, 1H), 7.72-7-69 (m, 2H), 7.53-6.35 (m, lOH), 6.37 (d, 1H), 5.91 (c, 1H), 5.74 (d, 1H), 1.40-1.24 (dd, 3H). ). LCMS calculado para C22Hi8CIF2N5?2S : 489. Observado 490 (MH + ).
EJEMPLO 398 Rf = 0.50 (10:1 DCM:metanol). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.66-6.82 (m, 11H), 6.14 (amplio, 1H), 3.30-3.14 (m, 6H), 1.83-1.48 (m, 9H). LC-MS calculado para C26H27CIF2N202S : 504. Observado 505 (MH + ).
EJEMPLO 399 RF = 0.25 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.18-7.06 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 5.23 (c, 1H), 3.01 (d, 1H), 1.58 (t, 3H).
EJEMPLO 400 Rf = 0.23 (2:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d. 7.46-7.41 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.10 (c, 1H), 4.80-4.59 (dd, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 1.53 (d, 3H).
EJEMPLO 401 Rf= 0.25 (15:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.37-7.31 (m, 1H), 6.99-6.82 (m, 2H), 4.97 (c, 1H), 4.79-4.52 (dd, 2H), 2.76 (b, 1H), 1.39 (d, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (d, 6H).
EJEMPLO 402 R,= 0.30 (20:1 hexanos.acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.63-6.16 (m, 10H), 5.58 (c, 1H), 4.79 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 0.79 (s, 9H),-0.06 (d, 6H).
EJEMPLO 403 Rf = 0.25 (3:1 hexanos:etliil acétate), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.66-7.27 (m, 4H), 7.036.47 (m, 6H), 5.94 (d, 1H), 4.94 (m, 2H), 2.56-2.26 (bb, 1H)) 1.50-1.40 (m, 3H).
EJEMPLO 404 Rf = 0.30 (15: 1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.72-7.41 (m, 4H), 7.10-6.42 (m, 6H), 5.93 (m, 1 H), 5.29-5.10 (m, 1 R), 4.47-4.39 (m, 1 H), 1 .48-1 .23 (m, 3H).
Rf = 0.19 (3: 1 ; hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.66-7.74 (m, 2H), 7.56-7.40 (m, 2H), 7.06-6.37 (m, 6H), 6.44-6.37 (m, 1 H), 4.49 (d traslapa d, 1 H), 3,52 (d, 1 H), 3.18-3.03 (m, 8H), 1 .44 (d, 3H). LC-MS calculado para C25H24CIF3N2O4S2: 572. Observado 572.
EJEMPLO 406 Una solución de n-BuLi en THF (2.5 M, 17.6 mL, 44 mmoles) se agregó por goteo dentro de 30 minutos a una solución de alcohol (s)-(-)-2-bromo-a-metilbencílico (3.9 g, 19.4 mmoles) en THF a -78°C bajo Ar. Después de haber sido agitada durante 40 minutos, la suspensión generada se calentó a 0°C, y se agregó óxido de etileno (5 mL, 100 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se extinguió con solución acuosa de HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con agua y solución de NaCI saturada, después se secó sobre Na2S04. La concentración y la cromatografía en columna de lavado produjo diol (1 .4 g, 44%) como un líquido incoloro: Rf 0.16 (10: 10, hexanos:acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.50 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 5.13 (c, 1 H, J = 6.6 Hz), 3.90 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.94 (s amplio, 1 H), 1.52 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EJEMPLO 407. Una solución del diol preparada conforme al EJEMPLO previo (890 mg, 5.4 nunol) en CH2CI2 (21 mL) se trató con TBSCI (848 mg, 5.6 mmoles) en la presencia de imidazol (803 mg, 1 1 .8 mmoles) a 25°C bajo Ar durante 40 minutos. La reacción se extinguió con H20. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO . La concentración produjo el producto (1.5 g, 100%) como un líquido incoloro: Rf 0.21 (10: 1 , hexanos.acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) .d. 7.50 (m, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.22 (m, 1 H), 5.18 (m, c, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.94 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.01 (m, 2H), 1 .56 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
EJEMPLO 408 A una solución de alcohol preparada conforme al EJEMPLO previo (4.4 g, 16 mmoles) en tolueno (53 mL) a 25°C bajo Ar, se agregó trifenilfosfina (5.4 g, 20.5 mmoles) y sulfonamida 3 (5.3g, 17.4 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C, y DEAD (3.0 mL, 19 mmoles) se agregó por goteo. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 36 horas. La concentración y cromatografía produjeron el producto 4 (6.66 g, 75%) como un jarabe incoloro: Rf 0.39 (10: 1 , hexanos: acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.62 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.29-7.07 (m, 5H), 5.94 (m, LB), 3.86 (m, 2H), 3.26 (m, LB), 2.79 (m, LB), 1 .53 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3 H). EJEMPLO 409 Una solución de producto preparada conforme al EJEMPLO previo (6.6 g, 1 1 .7 mmoles) en THF (55 mL) se trató con solución de TBAF (1 .0 M en THF, 12 mL, 12.2 mmoles) a 25°C bajo Ar durante 40 minutos La reacción se extinguió con H20. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica combinada se lavó con solución acuosa de NaCl saturada, después se secó sobre MgS04. La concentración y la cromatografía produjeron 4-cloro-N-(2, 5-dif I uorof eni l)-N-{(1 R)-1 -[2- (2hidroxietil)fenil]etil}bencensulfonamida (4.8 g, 92%) como una goma incolora: Rf 0.28 (10:4, hexanos.acetato de etilo); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.407.00 (m, 5H), 5.99 (m, 1 H), 3.95 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.34 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 1 .92 (s, 1 H), 1.48 (m, 3H); LCEM 3.36 minutos, m/z 469.0 (M+H++H20, C22H2oCIF2NO3S requiere 451 .91 ).
EJEMPLO 410 Una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{(1 R)-1 - [2-(2-hidroxietil)fenil]etil}bencensulfonamida (422 mg, 0.94 mmoles) en trietilamina (5.0 mL) se trató con MsCI (109 µL, 1 .4 mmoles) a 0°C bajo Ar durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H20 y solución acuosa de NaCI saturada, después se secó sobre MgSO4.
La concentración al vacío produjo el mesilato (450 mg, 91 %) como un jarabe amarillo claro: Rf 0.25 (10:4, hexanos:acetato de etilo). Una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{(1 R)-1 -[2-(2-hidroxietil)fenil]etil}bencensulfonamida (422 mg, 0.94 mmoles) en trietilamina (5.0 mL) se trató con MsCI (109 µL, 1 .4 mmoles) a 0°C bajo Ar durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H2O y solución acuosa de NaCI saturada, después se secó sobre MgSO4. La concentración al vacío produjo mesilato (450 mg, 91 %) como un jarabe amarillo claro: Rf 0.25 ( 10:4, hexanos.acetato de etilo).
EJEMPLO 411 Se agregó Imidazol (82 mg, 1 .2 mmoles) lentamente a una suspensión de NaH (60%, 58 mg, 1 .4 mmoles) en DMF (2.0 mL) a 25°C bajo Ar. Después de haber sido agitada a 25°C durante 20 minutos, la solución generada se agregó a una solución de mesilato 5 (420 mg, 0.80 mmoles) en THF (6.0 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante la noche. La reacción se extinguió con H2O y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica seca se concentró al vacío. La cromatografía produjo clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida como un jarabe incoloro (21 1 mg, 53%) como una goma incolora: Rf 0.31 (10:0.5 CH2CI2-metanol); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.40-7.66 (m, 5H), 6.22-7.30 (m, 9H), 5.62 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 1 .34 (d, 3H, J = 6.3Hz); LCEM calculado para C25H22CIF2N3O2S 502. Observado: 502.
EJEMPLO 412 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1 R)-1 -(2-{2-(1 H- imidazol-1 -il)etil]fenil]eti I )bencensulf onamida Una solución de HCl en Et20 (1.0 M, 398 µL, 0.40 mmoles) se agregó por goteo a una solución de clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida ( 100 mg, 0.20 mmoles) en CH2CI2 (2.0 mL) a 25°C bajo Ar. Después se haber sido agitada durante 30 minutos, los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para producir clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida (99 mg, 92%) como un sólido blanco, p.f. 205.0-206.0°C; Rf 0.32 (10:0.5, CH2CI2-metanol); 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 9.22 (s, 1 H), 7.76-8.07 (m, 6H), 6.57-7.52 (m, 7H), 6.23 (m, 1 H), 4.93 (m, 2H), 3.91 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 1 .69 (d, 3H, J = 6.9 Hz); LCEM 3.04 minutos, m/z 502.05 (M + H+-HCI, C25H22CIF2N3O2S HCI requiere 501 .98-36.46).
EJEMPLO 413 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-((1 R)-1 -{2-[2-(1 H-1 , 2, 4-triazol-1 il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida Se trató 1 ,2,4-Triazol (101 mg, 1 .5 mmoles) con NaH (60%, 70 mg, 1.8 mmoles) en THF (7.0 mL) y DMF (0.5 mL) a 25°C bajo Ar durante 30 minutos. La suspensión generada se agregó lentamente a una solución de mesilato 5 (0.97 mmoles) en THF (3.0 mL) y la mezcla se agitó durante 48 horas. La reacción se extinguió con H20 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica seca se concentró y la cromatografía produjo 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida (260 mg, 53%) como un cristal blanco: p.f. 1 16-1 18°C; Rf 0.28 ( 10: 10, hexanos:acetato de etilo); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d 8.01 (s amplio, 2H), 7.39-73 (m, 4H), 6.32-7.1 1 (m, 7H), 5.83 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 3.29-3.68 (m, 2H), 1 .35 (m, 3H); LCEM 3.43 minutos, m/z 503.05 (M+H+, C24H21CIF2N402S requiere 502.96).
EJEMPLO 414 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[2-(2- metil-1 H-imidazol-1 -il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida Se trató 2-Metilimidazol (77 mg, 0.94 mmoles) con NaH (60%, 27 mg, 1 .1 mmoles) en DMF (1.0 mL) a 25°C bajo Ar durante 30 minutos. La solución generada se agregó lentamente a una solución de mesilato 5 (250 mg, 0.47 mmoles) en THF y la mezcla se agitó a 25°C durante 26 horas. La reacción se extinguió con H20 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica seca se concentró al vacío. La cromatografía produjo el producto deseado (39 mg, 16%) como a una goma incolora: Rf 0.28 (10:0.5, CH2CI2-metanol); 1 H NMR (CDCU, 300 MHz) d (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.20-6.98 (m, &H), 5.52 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.10 (m, 3H), 1 .27 (m, 3H); LCEM 3.07 minutos, m/z 516.10 (M+H\ C26H2 CIF2N3O2S requiere 516.00). Se disolvió 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[2-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida (39 mg, 0.075 mmoles) en CH2CI2 (2.0 mL) y se trató con solución HCI-Et2O ( 1 .0 M, 83 µL) a 25°C durante 15 minutos. Los solventes se eliminaron al vacío y la cromatografía produjo clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[2-(2-metil-1 H-imidazol-1 - il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida (26 mg, 61%) como un sólido blanco: p.f. 190.5-192.0°C; Rf 0.38 (10:1, CH2CI2-metanol); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.39-7.67 (m, 5H), 7.29 (m, 1H), 6.18-7.12 (m, 7H), 5.67 (c, 1H, J = 6.9 Hz), 4.44 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.59 (nfi, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LCEM 3.07 minutos, m/z 516.05 (M + H+-HCI, C26H24CIF2N3O2S-HCI requiere 516.00). Los siguientes compuestos se prepararon usando los esquemas preparativos descritos en los EJEMPLOS previos.
EJEMPLO 415 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1-{2-[2-(1 H-tetraazol-1 - il)etil]fenil}etil)bencensulfonamida Rf 0.16 (10:5, hexanos: acetato de etilo); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 8.75 (s, 1H), 7.42-7.74 (m, 4H), 6.30-7.20 (m, 7H), 5.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz); LCEM 3.56 minutos, m/z 504.05 (M + H + , C23H2oCIF2N5O2S requiere 503.95). EJEMPLO 416 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1R)-1-{2-[2-(2H-tetraazol-2- i I )etil]fenil}eti I) bencensulfonamida 'x?!o Rf 0.40 (10:4, hexanos:acetato de etilo); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 8.55 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.45-7.14 (m, 7H), 5.88 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 1.45 (m, 3H); LCMS 4.37 minutos, m/z 526.05 (M+Na\ CzsHzoCIFzNsOzS requiere 503.95).
EJEMPLO 417 Rf = 0.25 (15:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d:7.45-6.61 (m, 11H), 5.78 (c, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 3H), 0.84 (d, 9H), 0.01 (d, 6H).
EJEMPLO 418 Rf = 0.23 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.66-7.60 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.19-6.59 (m, 7H), 5.94 (c, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.72 (t, 1H), 1.53 (m, 3H).
EJEMPLO 419 R, = 0.30 (3:1 hexanos:acetato de etilo), *H NMR (300 MHz, CDCU) d: 7.65 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18-6.29 (m, 7H), 6.93 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.53 (m, 3H).
EJEMPLO 420 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-{2-[3-(1- pi peri di ni I )propi I] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.25 (9:1; DCM:metanol). 1H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.75-7.62 (m, 4H), 7.19-6.89 (m, 7H), 4.76 (s, que traslapa HOD, 2H), 2.95-2.85 (m, 8H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H). LC-MS calculado para C27H3oCIF2N2?2S: 519. Observado 519 (M+).
EJEMPLO 421 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- imidazol-1-il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.34 (19:1; DCM:metanol). X NMR (CD3OD) d (ppm): 7.74 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.22-6.61 (m, 8.5H), 6.3 (m amplio, 0.5H), 5.87 (c,1H), 4.19 (t,2H), 3.02-2.81 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 3H). LC-MS calculado para C26H24CIF2N3O2S : 516. Observado 516 (M+).
EJEMPLO 422 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H-1,2,4-trlazol-1 il)propil]fenil}etil)bencensulf onamida Rf = 0.29 (19:1; DCM:metanol). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 8.19 (s, 1H), 8.00 9s, 1H), 7.67-6.30 (m, I 1H), 5.92 (c, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.49 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H23CIF2N4O2S: 517. Observado 517 (M+).
EJEMPLO 423 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(2H-tetraazol-2- i I )propil]fe ni l}etil)bencensulf onamida Rf = 0.50 (3:1 hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 8.81 (Ss, 1H), 7.69-6.24 (m, 11), 5.93 (c, 1H), 4.65 (t, 2H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 2H), 1.31 (d, 3H).
LC-MS calculado para C24H22CIF2N502S : 518. Observado 215 (M+- 303).
EJEMPLO 424 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1-{2-[3-(1 H-tetraazol-1 - il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.20 (2:1 hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (PPM): 9.23 (s, 1H), 7.70-6.27 (m, 11H), 5.92 (c, 1H), 4.65 (t, 2H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.54-2.33 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). LC-MS calculado para C24H22CIF2N5O2S : 518. Observado 518 (M + ).
EJEMPLO 425 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- imidazol-1-il)propil]fenil}etil)bencensulf onamida Rf= 0.29 (19:1 DCM:metanol).1H NMR (CDCU) d (ppm.):7.74-6.57 (m, 13H), 6.28-6.19 (m, 1H), 6.01-5.94 (m, 1H), 0004.19-4.03 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.42-3.16 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.28-1.98 (m, 4H), 1.39 (d, 3H). LC-MS calculado para C27H27Ci2N3?3S: 544.5. Observado: 544.5 (M+).
EJEMPLO 426 acetato de 4-cloro-2-[[(4-clorofenil)sulfonil]((1 R)-1 -{2-[3-(1 H imidazol-1-il)propil]fenil}etil)amino]bencilo Rf = 0.26 (19:1 DCM:metanol). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.68-6.76 (m, 14H), 6.23 (d, 1H), 5.97 (c, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.58 (d, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
EJEMPLO 427 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[3-(1 piperidi nil )propil]fenil}etil)bencensulf onamida R, = 0.68 (9: 1 DCM:metanol). 1 H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.57-7.28 (m, 5H), 7.09-6.93 (m, 3H), 6.68-6.10 (m, 3H), 5.74 9q, 1 H), 3.87-2.58 (m, 8H), 0.1.98-1.85 (m, 2H), 1 .71 -1 .61 (m, 4H), 1 .49-1 .16 (m, 5H). ). LC-MS calculado para C28H3?CIF2N202S: 533.
Observado: 533 (M+).
EJEMPLO 428 Una solución de 9-BBN en THF (0.5 M, 91 mL, 45 mmoles) se agregó por goteo a una solución de aliloxi-fer-butildimetilsilano (8.7 g, 50 mmoles) en THF (25 mL) a 0°C bajo Ar. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, después a 60°C durante 1 hora adicional. La solución se enfrió después a 25°C. A la solución generada a 25°C, se agregó el compuesto 19 (8.85 g, 40 mmoles), PdCU (dppf) (990 mg, 1 .2 mmoles) y solución acuosa de NaOH 3 M (13.5 mL, 40.4 mmoles). La mezcla se llevó a reflujo a 60°C durante 12 horas. La solución se extrajo con CH2CI2 y la solución orgánica combinada se lavó con solución de NH4CI saturada y solución de NaCI saturada, después se secó sobre MgS?4. La cromatografía produjo el producto deseado (21) (11.4 g, 90%) como un jarabe incoloro: Rf 0.12 (10:1, hexanos:acetato de etilo); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.41 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 0.84 (s, 9H),-0.01 (s, 3H),-0.02 (s, 3H).
EJEMPLO 429 Rf 0.30 (10:5, hexanos:acetato de etilo); 1H NMR (CDCU, 300 MHz) d 7.65 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.33-6.74 (m, 3H), 5.92 (c, 1H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.51 (m, 3H); LCMS 3.55 minutos, m/z 501.15 (M+H++H20, C23H2.CIF3NO3S requiere 483.94).
EJEMPLO 430 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(1 -{4-f luoro-2-[3- ( 1 H-imi dazol -1 -i I )propil]f eni l}etil)bence nsulf onamida XXTO ; ?io Rf = 0.44 (10:1;DCM:metanol).1H NMR (CD3OD) d (ppm):7.93-6.37 (m, 13H), 5.89 (m, 1H),4.16 (t, 2H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 3H). LC-MS calculado para C26H23CIF3N302S : 534. Observado 534 (M+).
EJEMPLO 431 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-((1R)-1 -{4-f luoro 2-[3-(1H-imidazo1-1-il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.38 (19:1; DCM:metanol). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 9.64 (s, 0.4H), 9.56 (s, 0.6H), 7.71-7.40 (m, 6H), 7.02-6.20 (m, 6H), 5.92 (c, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.57-2.22 (m, 2H), 1.41 (d, 3H). LC-MS calculado para C26H23CIF3N302S: 534.
Observado 534 (M+).
EJEMPLO 432 4-cloro-N-(2,5-4difluorofenil)-N-((1R)-1-{4-fluoro-2-[3-(1H-1,2,4- triazol-1-il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.38 (1:1 hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67-7.45 (m, 4H), 6.70-6.28 (m, 6H), 5.87 (c, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.38-2.22(m, 2H), 1.46 (d, 3H). LC-MS calculado para C25H22CIF3N4O2S: 535. Observado 535 (M+).
EJEMPLO 433 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{4-fluoro-2-[3-(2H- tetraazol-2-il)propil]fenil}etil)bencensulf onamida Rf = 0.33 (3:1 hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 8.58 (s, 1H), 7.66-7.32 (m, 4HO, 7.01-6.31 (m, 6H), 5.84 (c, 1H), 4.83 (dt, 2H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.43 (p, 2H), 1.52 (d, 3H). LC-MS calculado para Cs^s.CIFaNsOsS: 536.
Observado 233 (M*-303).
EJEMPLO 434 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{4-fluoro-2-[3-(1H- tetraazol-1-il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.50 (1:1 hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU d (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.69-7.46 (m, 4HO, 7.02-6.23 (m, 6H), 5.92-5.84 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.49-2.31 9m, 2H), 1.43 (d, 3H).). LC-MS calculado para C24H2?CIF3N5?2S: 536. Observado 233 (M+-303).
EJEMPLO 435 Rf = 0.42 (19:1 DCM:metanol). 1H MR (CDCIad (ppm): 7.62 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.00-6.50 (m, 6H), 5.90 (c, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.53-2.38 (m, 6H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 4H), 1.51 (d, 3HO, 1.50-1.44 (m, 2H). LCMS calculado para C^HsoCIFs^O?S: 551. Observado 551 (M + ).
EJEMPLO 436 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-((1R)-1 -{4-f luoro-2-[3-(4-metil-1 - piperazi ni I )propil]fenil}etil)bencensulf onamida R, = 0.4 (9:1 DCM:metanol). 'H NMR (CDCU) d (ppm). 7.76-7.51 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.02-6.55 (m, 6H), 5.87 (c, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.67-2.28 (m, 12H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 3H). LC-MS calculado para C28H31CIF2N3O2S: 5 66. Observado 566 (M+).
EJEMPLO 437 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(1 R)-1 -(4-fluoro-2-{3-[2 (trifl uorometil )-1 H-imidazol -1 - il]propil}fenil)eti I] bencensulfonamida Rf= 0.32 (5:2; hexanos:acetato de etilo). 1 H NMR (CDCU) d (ppm): 7.74-7.40 (m, 6H), 7.01 -6.23 (m, 6H), 5.87 (c, 1 H), 4.19 (t, 2H), 3.01 -2.96 (m, 2H), 2.32-2.16 (m, 2H), 1 .44 (d, 3H). LC-MS calculado para C27H22CIF6N302S: 602. Observado: 602 (M+).
EJEMPLO 438 Numerosos compuestos conforme a la invención se pueden preparar empleando el esquema general indicado en el ESQUEMA 438.
Usando el esquema preparativo delinado en el Ejemplo 438, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 439-448.
EJEMPLO 439 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(1 R)-1 -(4-f luoro-2-{4- [( meti I ami no)sulfon i I] buti l}fen i I )et¡ I] bencensulfonamida Rf = 0.19 (2: 1 ; hexanos:acetato de etilo). 1 H NMR (300 MHz CDCU) d:7.70-7.45 (m, 4H), 7.016.32 (m, 6H), 5.89 (c, 1 H), 4.95 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 3H), 2.81 -2.80 (m que traslapa d, 4H), 2.03-1 .84 (m, 4H), 1 .49 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H26CIF3N2?4S2, [M+] 575 Observado 272 (M+-303).
EJEMPLO 440 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(1 R)-1 -(2-{4- [(eti lami no)sulf oni l]butil)4-f I uorof eni I )eti I] bencensulf onamida Rf = 0.23 (3: 1 ; hexanos: acetato de etilo). 1 H NMR (300 MHz CDCU) d: 7.70-7.42 9m, 4H), 7.016.29 (m, 6H), 5.88 (c, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 3.31 -3.07 (m, 5H), 2.86-2.72 (m, 1 H), 2.03-1 .78 (m, 4H), 1 .48 (amplio, 3H), 1 .21 (t, 3H). LC-MS calculado para C26H28CIF3N2?4S2 [M+] 589; Observado: 286 (M+-303). EJEMPLO 441 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1 R)-1 -{4-fluoro-2-[4-(4- tiomorfoli ni Isulf oni l)butil]f eni l}etil)bencensulf onamida Rf = 0.41 (3: 1 ; hexanos:acetato de etilo). 1 H NMR (300 MHz CDCU) d: 7.70-7.40 (m, 4H), 7.016.28 (m, 6H), 5.88 (c, 1 H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.17-3.05 (m, 3HO, 2.83-2.69 (m, 5H), 2.10-1 .81 (m, 4H), 1 .50 (d amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H30CIF3N2O4S3 [M+] 647.2; Observado: 647.
EJEMPLO 442 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(IR)-1 -(2-{4-[(1 ,1 -dioxido-4- tiomorf olinil )sulf oni I i butil )-4- fl uorof eni I )eti I] bencensulf onamida Rf = 0.32 (2: 1 ; hexanos: acetato de etilo). 1 H NMR (300MHz CDCU) d: 7.70-7.38 (m, 4H), 6.90-6.31 (m, 6H), 6.00 (m, 1 H), 4.1 0-3.98 (m, 4H), 3.41 -2.92 (m, 8H), 2.22-1 .93 (m, 4H), 1 .58 (d, 3H). LC-MS calculado para C28H3oCIF3N2?6S3 [M+] 679.2; Observado: 376 (M+-303).
EJEMPLO 443 4-doro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(1R)-1-(4-fluoro-2-{3[- (meti I ami no)sulf oni I] propil )f eni I )eti I] bencensulf onamida Rf = 0. 18 (3:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d: 7.71-7.47 (m, 4H), 7,01-6.30 (m, 6H), 5.94-5.91 (amplio, 1H), 4.73 (amplio, 1H), 3.24-3.22 (m, 3H), 3.05-2.83 (m, 4H), 2.20 (amplio, 2H), 1.45 (s, 3H). LC-MS calculado para C24H24CIF3N2O4S2 [M+] 561; Observado: 258 (M+-303).
EJEMPLO 444 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(IR)-1-(2-{3-[(eti I ami no)sulf onil] propil] -4-f I uorof enil )etil] bencensulf onamida Rf = 0.30 (3:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d: 7.72-7.60 (m,.2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.05-6.30 (m, 6H), 5.95-5.88 (c, 1H), 4.79-4.75 (t, 1H), 3.25-3.17 (m, 5H), 3.00- .92 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 3H), 1.25-1.18 (m, . 3H). LC-MS calculado para C25H26CIF3N2?4S2 [M+] 575; Observado: 272 (M+-303).
EJEMPLO 445 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(1 R)-1 -(2-{3- [(dimetilamino)sulfonil}propil)4- f I uorof enil )et¡ I] bencensulf onamida Rf = 0.26 (3: 1 hexanos:acetato de etilo) 1 H NMR (300 MHz CDCU) d (ppm): 7.68-7.47 (m, 41 7.08-6.30 (m, 6H), 5.89 (amplio, 1 H), 3. [4-2.88 (m, lOH), 2.22 (m, 2H) 1 .48-1.46 (amplio, 3H). LC-N calculado para C25H26CIF3N2?4S2 [M+l 575; Observado: 575.
EJEMPLO 446 4-cloro-N-[(1 R)-1 -(2-{3-[(dietilamino)sulfonil]propil]-4- fluorofenil)etil]-N-(2,5-difluorofenil)bencensulfonamida Rf = 0.35 (3: 1 hexahos:acetato de etilo) 1 H NMR (300 MHz CDCU) d (ppm): 7.69-7.44 (m, 4H), 7.03-6.31 (m, 6H), 5.88- .86 (c, 1H), 3.37-3.09 (m, 8H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 6H). LC-MS calculado para C27H3oCIF3N2?4S2 [M+] 603; Observado: 603.
EJEMPLO 447 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[(1R)-1-(4-fluoro-2-[4- [( meti I ami no)sulfon¡ I] buti l}fen i I )eti I] bencensulfonamida Rf = 0.27 (2:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d (ppm): 7.71 (d, 2H), 7.50-7.47 (d, 2H), 7.36-7.15 (m, 2H), 6.91-6.72 (m, 2H), 6.56-6.37 (m, 2H), 5.92-5.77 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 3H), 2.84-2.69 (m, 4H), 2.06-1.74 (m, 4H), 1.44-1.37 (m, 3H). LC-MS calculado para C25H26C13FN204S2 [MH+] 608; Observado: 608.
EJEMPLO 448 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[(1R)-1-(4-fluoro-2-[4- [(metil ami no)sulf onil] butil}f eni I )eti I] bencensulf onamida Rf = 0.22 (2: 1 hexanos:acetato de etilo) * H NMR (300 MHz CDCU) d (ppm): 7.68-7.58 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.25-6.51 (m, 6H), 5.91 -5.89 (m, 1 H), 4.50-4.48 (amplio, 1 H), 3.21 -3.01 (m, 3H), 2.84-2.82 (m, 4H), 2.01 -1 .83 (m, 4H), 1 .49-1 .47 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H26CI2F2N2?4S2 [M+] 59 1 ; Observado: 288 (M+-303).
EJEMPLO 449 4-cloro-N-fenil-N-[2-(3- sulf ani I propoxi )benci I] bencensulfonamida Numerosos compuestos conforme a la invención pueden prepararse empleando el esquema general indicado en el ESQUEMA 449.
X ca X I Z -i- I cc I I- V) 0.
A una solución agitada de N-2-(3-bromopropiloxi)bencil 4-clorobencensulfanilida (200 mg, 0.4 mmoles)en DMF (5 mL) se agregó la sal de potasio del ácido tioacético (92 mg, 0.81 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a 60°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (25 mL), se lavó con solución de bicarbonato saturada (3 x 10 mL) y salmuera saturada (2x 10 mL), se secó con MgS?4- Se filtró y concentró bajo presión reducida para aislar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía en SiO2 (7: 1 , hexanos:acetato de etilo) para producir el producto deseado (130 mg, rendimiento: 63%). Rr = 0.25 (20% acetato de etilo/hexanos) 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.60-7.56 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, 1 H), 7.23-7.7.12 (dd, 2H), 6.85 (t, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1 .92 (c, 2H), 13 C NmR (75 MHz, CDCU) d (PPM): 196.0, 156.7, 139.6, 139.4, 137.5, 130.7, 129.5, 129.3, 129.3, 128.3, 124.5, 121 .0, 1 1 1 .3, 66.4, 49.8, 31 .1 , 29.6, 26.2. Una solución agitada de tioacetato análoga preparada anteriormente (100 mg, 0.2 mmoles) a 0°C en etanol (5 mL) se desgaseó vigorosamente durante 0.5 horas, después se agregó una solución de NAOH 1 .0 N desgaseada (0.4 mL, 0.4 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con acetato de etilo desgaseado (20 mL), se lavó con solución de bicarbonato saturada (3x 10 mL), HCl acuoso al 10% (3x 10 mL), se secó con MgSO4, se filtró y concentró bajo presión reducida para aislar un sólido blanco. El material crudo se purificó por cromatografía en SiO2 (4:1 hexanos:acetato de etilo) para dar 40 mg de producto (rendimiento: 44%). Rf = 0.25 (20% acetato de etilo/hexanos) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.58-7.56 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.34-7.14 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.87-6.73 (dt, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.63 (c, 2H), 1.96 (c, 2H), 1.35 (t, 1H). 13 C NMR (75 MHz, CDCU) d (PPM): 159.1, 141.9, 141.8, 139.9, 133.1, 131.8, 131.8, 131.7,131.6, 130.6,126.7,123.2,113.7,68.2,52.2, 35.8, 24.0.
Usando el esquema preparativo delineado anteriormente, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 450-464.
EJEMPLO 450 N-(2,5-difluorofenil)-4-(fenilsulfanil)-N-{2-[3- (f enilsulf ani I )propoxi]benzil}bencensulfo namida Rf = 0.54 (4:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.63 (d, 2H), 7.54-7.50 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 6H), 7.18 (t, 5H), 6.97 (m, 1 H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1 .90-1 .86 (m, 2H).
EJEMPLO 451 4-cloro-N -(2, 5-dif I uorof eni I )-N-{2-[3-f enilsulf anil )propoxi] be nzil}bencensulfo namida Rf= 0.45 (6: 1 hexanos:acetato de etilo), *H NMR (300 MHz, DMSO) d (ppm): 7.72 (c, 4H), 7.34-7.18 (m, 8H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 1 .91 -1 .87 (m, 2H).
EJEMPLO 452 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3-(fenilsulf oniljpropoxi]- benzil}bencensulf onamida Rf = 0.40 (3: 1 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.96 (d, 2H), 7.68-7.54 (m, 5H), 7.47 (d, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.93-6.68 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H).
EJEMPLO 453 4-cloro-N-{2-[3-(ciclohexilsulfanil)propoxi]benzil}-N-(2,5 difl uorof eni I )bencensulf onamida Rf = 0.26 (5% metanol en DCM), 1H NMR (300 MHz, CDCU ) d (ppm): 7.66 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.66 (m, 3H), 1.94 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 4H).
EJEMPLO 454 4-cloro-N-{2-[3-(ciclohexilsulfonil)propoxi]benzil}-N-(2,5- difluorofeni I )bencensulf onamida Rf = 0.29 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (PPM) : 7.65 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.76 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72-1.19 (m, 6H). MS calculado para CsßHaoCIFsNOsSz, [MNa+] 620; Observado: 620.
EJEMPLO 455 4-cloro-N-{2-[3-(ciclohexilsulfinil)propoxi]benzil}-N-(2,5 difl uorof eni I )bencensulf onamida R, = 0.32 (1 : 1 hexanos: acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.19 (t, 1 H), 7.08 (d, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1 H), 2.87-2.78 (m, 1 H), 2.67-2.60 (m, 1 H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (d, 1 H), 1.95-1 .69 (m, 3H), 1.57-1.24 (m, 6H). MS calculado para C28H3oCIF2N?4S2. [MH] 582; Observado: 582.
EJEMPLO 456 Clorhidrato de N-(4-bromofenil)-4-cloro-N-{2-[3-(1 - piperidinil)propoxi]benzil}bencensulfanomida Rf = 0.44 (6: 1 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.67-7.64 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.31 -7.15 (m, 3H), 6.91 -6,70 (m, 8H), 4.77 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 1 .97-1 .88 (m, 2H). MS calculada por C29H2eCIF2N?4S2, [MNa+] 612; Observado: 612.
EJEMPLO 457 4-cloro-N-(difluorofenil)-N-(2-{3-[(4-metoxifenil)sulfonil]- propoxi}benzi I )bence nsulf onamida Rf = 0.42 (2: 1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.26-7.1 1 (rp, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.91 -6.75 (m, 4H), 6.69 (d, 1 H), 4.74 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H). MS calculado para C29H26CIF2NO6S2, [MNa+] 644; Observado: 644.
EJEMPLO 458 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-(2-{3-[(4-metoxifenil)sulf inil] propoxi}benzi I )bencensulf onamida Rf= 0.23 (1 : 1 hexanos:acetato de etilo), 1 H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.66-7.54 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.20-7.1 1 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.94-6.76 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05-3.84 (m, 5H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.26-2.00 (m, 2H).). MS calculado para C29H26CIF2NO5S2, [MNa+] 628; Observado: 628.
EJEMPLO 459 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3-[(4-nitrofenil)sulfonil]- propoxi}benzi I )bencensulf onamida Rf = 0.56 (2:1 hexanos:acetato de etilo), H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm) :8.40 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.19-7.14 (t, 1H), 6.89-6.82 (m, 3H), 6.75-6.64 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H).
EJEMPLO 460 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-(2-{3-[(4-nitrofenil)sulfanil]- propoxi}benzi I )ben cen sulfonamida Rf = 0.40 (6:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 8.12-8.09 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.91-6.74 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.19 (m, 2H).
EJEMPLO 461 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3-[(4-nitrofenil)sulfin¡l]- propoxi}benzi I )bencensulf onamida Rf = 0.53 (1:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 8.36 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 3H), 6.74-6.65 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.19-4.02 (m, 2H), .356-3.47 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H0, 2.17-2.13 (m, 1H).
EJEMPLO 462 4-cloro-N-{2-[2-(ciclohexilsulfinil)etoxi]benzil}-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamide R, = 0.35 (1:2 hexanos:etil acetato), 1H NMR (300 MHz, CDCU ) d ppm): 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.94-6.80 (m, 5H), 4.84 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 3.19- 3.10 (m, 1H), 2.94 (dt, 1H), 2.65 (tt, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.73 (m, 1H). 1.59-1.25 (m, 4H).
EJEMPLO 463 4-cloro-N-{2-[2-(ciclohexilsulfonil)etoxi]benzil}-N-(2,5- dif I uorof eni I )bencensulf onamida Rf = 0.30 (3:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.97-6.81 (m, 5H), 4.78 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (tr, 1H), 2.20 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 3H), 1.334-1.20 (m, 3H).
EJEMPLO 464 4-cloro-N-{2-[2-(ciclohexilsulfanil)etoxi]benzil}-N-(2,5- difl uorofeni I )bencensulf onamida Rf= 0.30 (15:1 hexanos:acetato de etilo), 1H NMR (300 MHz, CDCU), d (ppm): 7.67 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.95-6.86 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.95 (amplio, 2H), 1.77 (amplio, 2H), 1.63-1.27 (m, 6H).
EJEMPLO 465 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-((1R)-1 -{2-[(etilsulfonil)metil]4- Fluorofenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.4 (3:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.75-7.65 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.17-6.24 (m, 6H), 6.08 (c, 1H), 5.56 (dobletes traslapados, 1H), 4.17 (dobletes traslapados, 1H), 3.30-3.20 9m, 2H), 1.61-1.55 (m, 3H), 1.34 (d, 3H). LC-MS calculado para C23H21CIF3NO4S2 [M+] 532; Observado: 229 (M+-303).
EJEMPLO 466 3-{[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}etil)-5- fluorobenzil]sulfonil}propanoato de metilo Rf = 0.50 (2:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU ) d (ppm): 7.81-7.67 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.17-6.27 (m, 6H), 6.15-6.03 (m, 1H), 5.62-5.58 (dobletes traslapados, 1H), 4.26-4.22 (dobletes traslapados, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.51 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 1.39-1.25 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H23CIF3N06S2: 590. Observado: 608 (M+ + H20).
EJEMPLO 467 ácido 3-{[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonilo]-2,5- difluoroanilino}etil)-5-fluorobensil]sulfonil}propanoico Rf = 0.55 (6:1;DCM:metanol). 1H NMR (CD3OD) d (ppm):7.83-7.54 (m, 4H), 7.21-6.32 (m, 6H), 6.10-6.07 (m, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.05-2.93 (m, 2H), 1.38 (d, 3H). LC-MS calculado para C24H2iCIF3N06S2: 576. Observado: 576 (M+).
EJEMPLO 468 (2R)-2-[ (ter-butoxicarbonil)amino]-3-{[2-((1R)-1-{[(4- clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilo}etil)-5- fluorobenzil]sulfanil}propanoato de metilo Rf = 0.47 (3:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU ) d (ppm): 7.74-7.63 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.05-6.41 (m, 6H), 6.05 (amplio, 1H), 5.53 (amplio, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.81-3.76 9m, 4HO, 3.07-2.97 (m, 2H), 1.48-1.37 (amplio que traslapa s, 12H). LC-MS calculado para C3oH32CIF3N2O6S2: 673. Observado: 573 (M+-Boc).
EJEMPLO 469 (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-{[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)- sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)-5-fluorobenzil]sulfonil}- propanoato de metilo Rf= 0.25 (3:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.80-7.69 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.16-7.01 (m, 2H), 6.89-6.62 (m, 3H), 6.31 -5.91 (m, 2H), 5.61 (amplio, 1 H), 4.91 (amplio, 1 H), 4.31 -4.21 (m, 1 H), 3.92-3.84 (m que traslapa s, 5H), 1 .50 (s, 9H), 1 .36-1 .34 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C3oH32CIF3N2O8S2: 705. Observado: 605 (M+- Boc).
EJEMPLO 470 Clorhidrato de 2-amino-3-{[2-((1 R)-1 -{[(4-clorofenil]sulfonil]- 2,5-difluoroanilo}etil)-5-fluorobenzil]sulfonil}propanoato de Rf = 0.50 (2: 1 ;hexanos:acetato de etilo). 1 H NMR (CDCU) d (ppm): 7.76-7.64 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 7.05-6.33 (m, 5H), 6.13 (amplio, 1 H), 5.57 9d, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2H), 3.84-3.0 (amplio que traslapa s, 7H), 137-1 .35 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H24CIF3N206S2: 604. Observado : 605 (MH+) EJEMPLO 471 (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-{[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil) sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)-5-fluorobenzil]sulfonil}- propanoato de metilo Rf = 0.25 (2:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.76-7.63 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.71-7.00 (m, 3H), 6.87-6.32 (m, 3H), 6.11-5.81 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 4.81 (amplio, 1H), 4.594.23 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.37-1.35 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C3OH32ClF3N208S2: 705. Observado-.605 (M+-Boc).
EJEMPLO 472 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[2-(etilsulfonil)etil]-4- fl uorofen i l}eti I )bence nsulf onamida Ft?io Rf 0.28 (3:1;hexanos:acetato de etilo).1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.68-7.58 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.05-6.41 (m, 6H), 5.89 (c, 1H), 3.54-3.20 (m, 6H), 1.50-1.41 (m, 6H). ). LC-MS calculado para C24H23CIF3NO4S2546; Observado: 242 (M+-303) EJEMPLO 473 3-({2-[2-((1 R)-1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanitino}- etil)-5-fluorofenil]etil}sulfanil)propanoato de metilo Rf = 0.3 3 (6: 1 ; hexanos: acetato de etilo). 1 H NMR (CDCU) d (ppm): 7.67-7.54 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.00-6.28 (m, 6H), 5.93-5.81 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.40-3.28 9m, 1 H), 2.99-2.65 (m, 7H), 1 .53 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C26H25C IF3N04S2: 572. Observado: 269 (M+-303).
EJEMPLO 474 3-({2-[2-((1 R)-1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}- etil)-5-fluorofenil]etil}sulfonil)propanoato de metilo Ft?ío Rf = 0.50 (2: 1 ;hexanos:acetato de etilo). 1 H NMR (CDCU) d (ppm): 7.72-7.59 (m, 2H), 7.50-7.40 9m, 2H), 7.08-6.42 (m, 6H), 5.97-5.83 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.34 (m, 6H), 2.98 (t, 3H), 1 .50-1 .38 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C26H25CIF3N06S2: 640. Observado : 621 (M++ H2O) EJEMPLO 475 ácido 3-({2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanitino}-etil)-5-fluorofenil]etil}sulfonil)propanoico Rf= 0.48 (10:1;DCM:metanol).1H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.89-7.63 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.21-7.00 (m, 3H), 6.89-6.45 (m, 3H), 5.95-5.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.23-3.22 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.55-1.42 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H23CIF3NO6S2: 589. Observado: 589 (M+) EJEMPLO 476 ({2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}etil)-5- fluorofenil]etil}sulfinil)acetato de metilo FT Ft r Rf = 0.45 (1: 1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.75-7.58 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.08-6.88 (m, 3H), 6.88-6.42 (m, 3H), 5.92-5.87 (m, 1H), 3.98-3.79 (m que traslapa s, 5H), 3.59-3.21 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 3H). LC-MS calculado para C25H23CIF3NO5S2: 574. Observado: 271 (M+-303).
EJEMPLO 477 ({2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}etil)-5 Rf= 0.40 (6:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.71-7.58 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.01-6.33 (m, 6H), .90 (c, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 3H), 3.00-2.91 (m, 3H), 1.55-1.47 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H23CIF3NO4S2: 558. Observado: 255 (M+-303).
EJEMPLO 478 ({2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)-5- fluorofenil]etil}sulfonil)acetato de metilo Rf = 0.45 (2:1;hexanos:acetato de etilo). H NMR (CDCU) d (ppm): 7.71-7.61 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.07-6.37 (m, 6H), 5.95-5.89 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 1H), 1.51-1.41 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H23CIF3NO6S2: 590. Observado: 287 (M+-303 ).
EJEMPLO 479 ({2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}etil}-5 fluorofenil]etil}sulfonil)acetato de metilo Rf= 0.30 (10: 1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.71-7.57 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.00-6.31 (m, 6H), 5.88 (c, 1H), 3.21-3 09 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.54 (amplio, 3H). ). LCMS calculado para C24H23CIF3NO2S2 [M+] 514; Observado: 211 (M+-303).
EJEMPLO 480 N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{4-fluoro-2-[3-(metilsulfanil)- propil]fenil}etil)-4-(metilsulfanil)bencensulfonamida Rf = 0.39 (5:1;hexanos:acetato de etilo). *H NMR (CDCI) d (ppm): 7.64-7.50-(m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.00-6.84 (m, 3H), 6.69-6.33 (m, 3H), 5.88-5.79 (m, 1H), 2.21-3.10 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H0, 2.61 9t, 2H), 2.49 9s, 3H0, 2.14 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.54-1.50 (amplio, 3H). ). LC-MS calculado para C25H26F3NO2S3 [M+] 525; Observado: 548 (M + Na).
EJEMPLO 481 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{4-fluoro-2-[3 (metilsulfonil)propil]fenil}etil)bencensulfonamida R,= 0.19 (2:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.73-7.59 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.05-6.30-(m, 6H), .91 (c, 1H), 3.24-3.03 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). LC-MS calculado para C24H23CIF3NO4S2 [M+] 546; Observado: 243 (M+-303).
EJEMPLO 482 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[3-(etilsulfanil)- propil]-4-fluorofenil)etil)bencensulfonamida Rf= 0.31(10:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.68-7.54 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.00-6.28 (m, 6H), 5.87 (c, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.82-2.53 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.55 (amplio, 3H), 1.30 (t, 3H). LC-MS calculado para C25H25CIF3NO2S2 [M+] 528; Observado: 225 (M+303).
EJEMPLO 483 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-(etilsulfonil)propil] 4-fluorofenil)etil)bencensulfonamida Rf = 0.45(2:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.71-7.60 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.01-6.31 (m, 6H), .90 (c, 1H), 3.22-2.87 (m, 6H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 6H). LC-MS calculado para C25H25CIF3N?4S2 [M+] 560; Observado: 257 (M+-303).
EJEMPLO 484 N-(2, 5-dif luorofenil)-4-(etilsulfanil)-N-((1 R)-1 -{2-[3- (etilsulfanil)propil]-4-Fluorofenil}etil)bencensulfonamida 0 Rf = 0.49 (5:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm) : 7.68-7.50 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H0, 7.04-6.33 (m, 6H), 5.88-5.76 (m, 1H), 3.21-3.11 9m, 1H0, 2.989q, 2H0, 2.83-2.71 (m, 1H), 2.68-2.56 (m que traslapa c, 4H), 1.95-1.939m, 2H), 1.52-1.49 (amplio, 3H0, 1.33 (t, 3H), 1.27 (t, 3H). LC-MS calculado para C27H3oF3N02S3: 553. Observado: 576 (M+ + Na) EJEMPLO 485 (2R)-2-1 [(ter-butoxicarbonil)amino]-3-({3-[2-((1R)-1-{[(4- clorof enil )sulf onil] -2, 5-d ifl uoroani I i no}etil)-5-f luorof enil] - propil}sulfanil)propanoato de metilo Rf= 0.50 (3:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.71-7.58 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.00-6.45 (m, 6H), 5.87 (c, 1H), 4.45-5.40 (amplio, 1H), 4.61 (amplio, 1H), 3.78, 3.76 (s, rotomeros, 3H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.81-2.65 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.52-1.38 (amplio que traslapa s, 12H). LC-MS calculado para C32H36CIF3N206S2: 701. Observado : 398 (M+-303 ) EJEMPLO 486 (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-({3-[2-((1R)-1-{[(4- clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]- propil}sulfonil)propanoato de metilo Rf = 0.38 (2:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.71-7.61 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.11-6.49 (m, 6H), 5.89 (c, 1H), 5.71 (amplio, 1H), 3.81, 3.79 (s, rotómeros, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.24-3.20 9m, 3H), 2,91 (amplio, 1 H), 2.28-2.17 (m, 2H0, 1.45-1 .45 (amplio que traslapa s, 12H). LC-MS calculado para C32H36CIF3N2O8S2: 733. Observado: 633 (M+-Boc ).
EJEMPLO 487 Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-({3-[2-((1 R)-1 -{[(4-clorofenil)- sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]propil}- sulfonil)propanoato de metilo Rf = 0.43 (2: 1 ; hexanos:acetato de etilo). 1 H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.81 -7.51 (m, 4H), 7.70 6.85 (m, 4H), 6.66-6.45 (m, 2H), 5.94-5.89 (m, 1 H), 4.2 9amplio, 1 H), 3.76-2.92 (s overalaps m, 9H), 2.21 -2.1 1 (m, 2H), 1 .51 -1 .46 (amplio, 3H). LCMS calculado para C27H26CIF3N206S2: 632. Observado: 633 (MH+) EJEMPLO 488 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{4-f luoro-2-[4- (metilsulfanil)butil]fenil}etil)bencensulfonamida Rf = 0.33 (9: 1 ;hexanos:acetato de etilo). *H NMR (CDCU) d (ppm): 7.67-7.57 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.02-6.312 (m, 6H), 5.86 (c, 1H), 3.1 (amplio, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.55-1.53 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H25CIF3N02S2 : 528. Observado : 225 (M+-303).
EJEMPLO 489 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-((1R)-1 -{4-fluoro-2-[4- (metilsulfonil)butil]fenil}etil)bencensulfonamida Rf= 0.52 (1:1;hexanos:acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm): 7.70-7.62 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.02-6.24 (m, 6H), 5.88 (c, 1H), 3.30-3.07 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.88-2.70 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 4H), 1.52 (d, 3H). LC-MS calculado para C25H25CIF3N?4S2: 560. Observado: 578 (M++ H2O).
EJEMPLO 490 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[4-(etilsulfanil)butil]4- Fl uorof eni l}eti I )bencensulf onamida Rf= 0.33 (9:1;hexanos: acetato de etilo). 1H NMR (CDCU) d (ppm):7.68-7.58 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.99-6.31 (m, 6H), 5.85 (c, 1H), 3.1 (amplio, 1H), 2,70-2,61 (m, 3H), 2.57 (c, 2H), 1 .78-1 .73 (m, 2H), 1 .53 (amplio, 3H), 1.28 (t, 3H). LC-MS calculado para C26H27CIF3N02S2 : 542. Observado : 239 (M+-303).
EJEMPLO 491 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[4-(etilsulfonil)butil] 4-fluorofenil}eti I )bencensulf onamida Rf = 0.14 (3: 1 ; hexanos:acetato de etilo). 1 H NMR (CDCU)d (ppm): 7.71 -7.63 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.02-6.31 (m, 6H), 5.87 (c, 1 H), 3.31 -3.22 (m, 3H), 3.06 (c, 2H), 2.17-1.67 (m, 4H), 1 .48 (d, 3H), 1 .41 (t, 3H). LC-MS calculado para C26H27CIF3N04S2: 574. Observado: 592 (M++ H2O) EJEMPLO 492 Numerosos compuestos conforme a la invención pueden prepararse empleando el esquema general indicado en el ESQUEMA 492. <% 377 En un matraz de fondo redondo de 100 mL de dos cuellos secado en estufa bajo una corriente vigorosa de Ar se colocó una solución de (R)-Oxazaborolidina en tolueno (5.5 mL 1 .27 M, 7 mmoles, Strem) . A esta solución se agregó lentamente 5 solución de BH3-Me2S (8.3 mL, 83 mmoles, 10.0 M, Aldrich). La mezcla de reacción se enfrió después a -20°C y se agregó cetona pura (30.0 g, 138 mmoles, Marshalton) a través de UNA BOMBA DE jeringa durante un período de 4-5 horas manteniendo a la vez la temperatura del baño a -20°C. Después que la adición se completó la mezcla de reacción se dejó agitar a -20°C hasta que la reacción se completó por GC (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se extinguió después cuidadosamente agregándole metanol pre-enfriado (-20°C,) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida y el producto sin refinar se purificó por filtración a través de gel de sílice eluyendo con 10: 1 -6: 1 hexanos:acetato de etilo para separar el producto del catalizador. Rendimiento cuantitativo Aislado del producto. Rf (10: 1 hexanos: acetato de etilo) 0.32. 1 H NMR (CDCU) d 7.60-7.57 (dd, 1 H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1 H), 5.30- 20 5.17 (dq, 1 H), 1 .99 (s, 1 H), 1 .49 (d, 3H). Se disolvió vinilacetato de etilo (27.98 g, 218.3 mmoles) en 100 mL de THF seco, en un matraz secado en estufa. El matraz se enfrió en un baño de hielo y se agregó una solución de 9-BBN (0.5 M, 437ML, 218.5 mmoles, Aldrich) durante un período de 1 hora. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 8 horas y después se agregó K2CO3 (70.0 g, 506 mmoles), DMF (700 mL), alcohol (40 g, 182 mmoles) y PdCUdppf (4.0 g, 2.7 % mol, Aldrich). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 21 hora tiempo en el cual la TLC muestra el consumo completo del alcohol. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró. La mezcla de reacción sin refinar se purificó por cromatografía sobre SiO2 (1 .0 Kg de SiO2, 5:1 hexanos:acetato de etilo) para aislar 37 g de aceite amarillo pálido (95 % puro). 1 NMR (CDCU) d 7.52-7.50 (dd, 1H), 6.96-6.82 (m, 3H), 5.15-5.11 (c amplio, 1H), 4.134.06 (c, 2H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.93 (p, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.23 (t, 3H).
EJEMPLO 493 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}etil)-5- fluorofenil]butanoato de etil. A una solución de PPh3 (41.2 g, 157 mmoles, Aldrich), en 180 mL de tolueno seco se agregó sulfonamida 1 sólida (47.6 g, 157 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos (la sulfonamida se disuelve solamente parcialmente) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se agregó lentamente DEAD puro (24.7 mL, 157 mmoles, Aldrich) a la mezcla de reacción. La sulfonamida se disuelve conforme progresa la adición de DEAD. Después que se terminó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agregó una solución del alcohol (37 g, 131 mmoles) en 80 mL de tolueno seco a través de una bomba de jeringa durante un período de 5h. La mezcla de reacción se dejó agitar después a temperatura ambiente hasta que TTC muestre el consumo completo del material inicial (21 hora). La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida. El óxido de fosfina se cristalizó a partir de 6:1 hexanos:acetato de etilo y el licor madre se concentró y se purificó por cromatografía (7:1 hexanos:acetato de etilo) para aislar 51 g de producto como un aceite amarillo pálido. Rf (10:1 hexanos:acetato de etilo) 0.33 1H NMR (CDCU) d7.65-7.58 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7. [5-6.31 (m, 6H), 5.82 (c, 1H), 4.16 (c, 2H), 3, 10 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.52-1.45 (amplio, 3H), 1.45 (t, 3H).
EJEMPLO 494 Acido 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanilino}etil)-5-fluorofenii]butanoico Una solución del éster (48 g, en 700 mL de metanol) se enfrió a 0°C y se agregó lentamente 230 mL de solución de LiOH (10.2 g de LiOH en 230 mL de agua). La mezcla de reacción se volvió turbia, y se separó un precipitado amarillo pálido. La mezcla de reacción se agitó mecánicamente a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a 0°C y se ajustó cuidadosamente a pH1 con HCl 6 N. Se extrajo el producto con 4 x 250 mL de acetato de etilo, se lavó la solución de acetato de etilo con salmuera diluida (3 x 200 mL), se secó la capa orgánica con MgSO4, se filtró y concentró para producir el producto sin refinar. El producto sin refinar se purificó por cromatografía en SiO2 (1:1 hexanos:acetato de etilo) y el producto se recristalizó a partir de 4:1 hexanos:acetato de etilo (10 mL/g) para >98% ee. Rf (10:4 hexanos:acetato de etilo) 0.15. 1H NMR (CDCU) d.66-7.59 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.99-6.33 (m, 6H), 5.85 (c, 1H), 3. [5-3.11 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.54 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.54-1.52 (d amplio, 3H).
EJEMPLO 495 Usando el esquema delineado en el esquema prparativo en este ejemplo, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 496-503. EJEMPLO 496 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino}etil)-5- fluorofeni I] -N -ciciohexil butanamida F"c?r ?) "t?!o Rf= 0.39 (2:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.70-7.59 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.01-6.32 (m, 6H), 5.92-5.85 (c, 1H), 5.62 (amplio, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.01-1.92 (amplio, 4H), 1.73-1.07 (m, I 1H). LC-MS calculado para C3oH32CIF3N2?3S [MH + l 593; Observado. 290 (MH+-303).
EJEMPLO 497 4-{2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino)etil)-5- f I uorof eni l]-N, N-di eti I butanamida Rf = 0.35 (2:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d (ppm) : 7.70-7.61 (m, 2H), 7.45-7.43 (amplio, 2H), 7.00-6.32 (amplio, 6H), 5.93-5.87 (c, 1H), 3.46-3.32 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.51-2.46 (t, 2H) 2.05-1.95 (m, 2H), 1.51-1.49 (amplio, 3H), 1.26-1.12 (m, 6H). LC-MS calculado para C2sH3oCIF3N2?3S [M]H+] 567; Observado: 567.
EJEMPLO 498 4-{2-((1R)-1-11 (4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino)etil)-5- f I uorof en i I] -N-metil butanamida Rf = 0.17 (1:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d: 7.71-7.60 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.00-6.30 (m, 6H), 5.93-5.86 (c, 1H), 5.80 (amplio, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.40-2.35 (t, 2H), 2.02 (amplio, 2H), 1.50-1.47 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C25H24CIF3N2O3S [NM+] 525; Observado: MH-303.
EJEMPLO 499 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroanilino)etil)-5- fluorofen i I] -N-etil butanamida Rf = 0.31 (1:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d: 7.70-7.60 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.00-6.31 (m, 6H), 5.93-5.86 (c, 1H), 5.73 (amplio, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.13-3.03 (m,1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.38-2.33 (t, 2H), 2.02-2.01 (amplio, 2H), 1.50-1.47 (amplio, 3H), 1.18-1.13 (t, 3H). LC-MS calculado para C26H26CIF3N2O3S [NM+] 539; Observado: MH-303.
EJEMPLO 500 4-{2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanitino)etil)-5- f I uorof eni I] -N, N-di propi I butanamida Rf = 0.46 (3:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d 7.70-7.61 (m, 2H), 7.457.43 (m, 2H), 7.00-6.31 (m, 6H), 5.93-5.86 (c, 1H), 3.34-3.11 (m, 5H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.51-2.46 (t, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 7H), 0.95-0.88 (m, 6H). LC-MS calculado para C30H34CIF3N2O3S [MH+] 595; Observado: 595.
EJEMPLO 501 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-((1R)-1 -{4-f luoro-2-[4-oxo-4-(1 - piperidi nil )butil]fenil}etil)bencensulf onamida Rf = 0.31 (2:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d 7.70-7.60 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.00-6.32 (m, 6H), 5.92-5.85 (c, 1H), 3.62-3.58 (t, 2H), 3.47-3.43 (t, 2H), 3.15- 3.11 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.52-2.47 (t, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 9H). LC-MS calculado para C29H3oCIF3N2O3S [MH+] 579; Observado: 579.
EJEMPLO 502 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{4-fluoro-2-[4-oxo-4-(4 Rf = 0.38 (2:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d: 7.70-7.60 (m, 2H), 7.47-740 (m, 2H), 7.01-6.31 (m, 6H), 5.94-5.87 (c, 1H), 3.94-3.91 (t, 2H), 3.81-3.78 (t, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.65-2.64 (amplio, 4H), 2.53-2.49 (t, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.49-1.47 (amplio, 3H). LC-MS calculado para C28H28CIF3N2O3S2 [MH+] 597, Observado 597.
EJEMPLO 503 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-((1R)-1-{4-fluoro-2-[4-(4- tiomorfolinilsulfonil)butil]fenil)etil)bencensulfonamida Rf = 0.46 (1:1 hexanos:acetato de etilo) 1H NMR (300 MHz CDCU) d: 7.71-7.59 (m, 2H), 7.517.41 (m, 2H), 7.07-6.29 (m, 6H), 5.96-5.94 (amplio, 1H), 4. [4-4.04 (d, 4H), 3.07-2.83 (m, 6H), 2.64-2.59 (t, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.44-1.42 (d, 3H). LC-MS calculado para C28H28CIF3N2O5S2 [MH+] 629; Observado: MH-303.
EJEMPLO 504 Procedimiento general para la síntesis de óxidos de amina La base libre (0.5 g) se disolvió en metanol (5 mL) y se agregó 30% de H2O2 en agua (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas después se concentró bajo presión reducida. El producto sin refinar resultante se purificó por cromatografía en SiO2 para producir el producto N-óxido deseado en >90% de rendimiento. Usando el esquema preparativo descrito en el ejemplo previo, se prepararon los siguientes compuestos.
EJEMPLO 505 4-cloro-?-{2-[3-(1-hidroxi-1lambda~5 — piperidin-1- i I )propoxi] benci l}-? -fen i I bencensulfonamida Rf = 0. 15 (trietilamina al 1%/metanol al 5%/acetato de etilo) 1H ?MR (300 MHz, CDCU) d (PPM): 7.55 (m, 4H), 7.21 (m, 4H), 6.78 (m, 4H), 6.60 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.53 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.87-1.27 (m, 4H). 13C ?MR (75 MHz, CDCU) d (ppm): 156.9, 139.6, 137.2, 136.0, 131.9, 130.1, 129.4, 129.0, 128.9, 128.8, 128.5, 121.5, 120.2, 110.7, 66.5, 64.6, 63.6, 51.3, 29.7, 22.1, 21.3, 20.3. ESI calculado para C27H3?CIN2O4S [MH+] 515; Observado: 515.
EJEMPLO 506 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-{2-[3-(1-oxido-1- piperidi ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.42 (metanol al 10%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.64-7.51 (m, 4H), 7.26-7.14 (m, 4H,), 6.81-6.03 (m, 3H), 4.97-4.80 (dd, 2H), 4A7-4.17 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.49 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCU) d (ppm): 157.3, 140.3, 137.3, 135.8, 134.1, 132.8, 132.4, 131.8, 131.6, 131.0, 130.5, 129.9, 129.3, 121.2, 120.8, 111.2, 66.9, 65.1, 64.6, 63.5, 50.42, 22.5, 21.6, 20.7.
EJEMPLO 507 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3-(1 -oxido-1 - pirrol i di ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.38 (metanol al 9%/DCM) 1H NMR (500 MHz, CD3OD), d (ppm): 7.69-7.61 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 4H), 6.77-6. 67 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 4H), 2.52-2.3 3 (m, 4H), 2.09 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) d (ppm): 160.4, 159.1, 158.7, 158.4, 157.1, 140.9, 138.5, 132.8, 131.4, 130.8, 130.5, 127.6, 123.5, 121.4, 120.1, 119.9, 118.5, 118.4, 118.4, 118.3, 118.2, 118.1, 112.3, 69.1, 66.8, 66.4, 51.0, .6, 22.7. ESI calculado para C26H27CIF2N2O4S [MH + l 537; Observado: 537.
EJEMPLO 508 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3-(1, 1, 4-trioxido-4- tiomorfol i ni I )propoxi] benci l}bencensulf onamida Rf = 0.53 (metanol al 9%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CDCU) d (ppm): 7.65-7.48 (m, 4H), 7.32-7.16 (m, 1H), 6.91-6.58 (m, 6H), 4.78 (s, 2H), 4.39-3.92 (m, 8H), 3.65 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, CDCU) d (PPM): 159.3, 157.9, 156.9, 156.1, 154.5, 139.7, 136.6, 131.4, 130.3, 129.4, 128.7, 125.7, 125.6, 125.4, 121.5, 120.4, 118.9, 118.5, 117.2, 117.1, 117.0, 116.9, 116.8, 116.7, 110.8, 69.4, 65.5, 63.4, 50.0, 46.3, 23.0. ESI calculado para C26H27CIF2O6S2N, [MH+] 601; Observado: 601.
EJEMPLO 509 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3-(1 -oxido-1 - piperidi ni I )propoxi] ben cil}ben ce nsulf onamida Rf = 0.45 (metanol al 9%/DCM) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.68-7.54 (m, 4H), 7.23-6.67 (m, 6H), 6.29-6.22 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.01-151 (m, 9H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d (ppm): 158.9 (dd), 157.2,155.6, (dd), 140.2,137.0, 131.8, 130.8, 129.9, 129.1, 125.7 (dd), 121.5, 120.7, 118.8 (d), 117.7, (t), 11.4 (t), 111.2, 66.8, 65.0, 64.5, 50.6, 22.5, 21.6, 20.7. ESI calculado para C27H29CIF2N2O4S [MH+] 551; Observado: 551.
EJEMPLO 510 4-cloro-N-{2-[3-(dietilnitroril)propoxi]bencil}-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida Rf = 0.49 (metanol al 9% en DCM), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (pm) (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.37 (t, 6H). MS calculado para C26H29CIF2N2O4S: 539; Observado: 539.
EJEMPLO.511 Procedimiento General para la sínteisis de compuestos de amonios cuaternarios La base libre se disolvió en DCM (2 mL/mmoles) y se agregó exceso de Mel (4.0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora se concentró después bajo presión reducida para dar compuestos de amonio cuaternarios puros.
EJEMPLO 512 Yoduro de 1-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difl uoroanilino}metil)fenoxi] propi l}-1-metilpiperidi nio Rf = 0.42 (3: 1:1 n-BuOH/H2O/AcOH) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.69-7.57 (m, 4H), 7.18-6.59 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 6H).
EJEMPLO 513 Yoduro de 1-{3-[2-({2,5-dicloro[(4- clorofenil)sulfonil]anilino}metil)fenoxi]propil}-1- metilpiperidinio Rf = 0.32 (10:1; DCM:metanol). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.74-7.63 (m, 4H), 7,28-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.64 (dt, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.52 (m amplio, 4H), 3.22 9s, 3H), 2.40-(m amplio, 2H), 1.99-1.64 (m, 6H). MS ESI calculado para C2Í1H32CUN2O3S: 581. Observado: 581. EJEMPLO 514 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los siguientes esquemas generales. En los Esquemas 514a, 514b y 514c, R1 es halógeno, metiloxitetrahidropiranilo, o una porción metiloxiacilo tal como -CH2OAc. R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R4 y R5 son hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tienen opcionalmente uno o más dobles enlaces, alcoxi, éter, éster, amida, R6 es hidrocarbilo sustituido o no sustituido que tienen opcionalmente uno o más dobles enlaces; n es un número entero de 1 hasta 4, y Z es heterociclo que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces. El esquema 514a ilustra un proceso general y muestra la producción de compuestos quirales de un intermediario clave de la fórmula I I .
Esquema 514a Síntesis del Intermediario II R tíCH¿»— OH " ~ RI ' SoFW*— ¿ Me * vm vp Rs RJ CBrVPPh- El proceso del esquema 514a comienza con la reducción de 2,5-nitrobenceno (lll) disustituido en la anilina (IV) sustituida correspondiente que se hace reaccionar con un haluro de bencensulfonilo sustituido con R3 para proporcionar el intermediario (V). El tratamiento de (V) con (S)-4-[[dimetil(1 ,1-dimetiletil)silil]oxi]-2-alcanol da el compuesto Vil que se convierte, a su vez en el alcohol correspondiente (VIII) y después en el haluro (II) siendo el bromuro el haluro preferido. El Esquema 514b ilustra varios métodos para producir algunos de los productos de la Fórmula I; es decir cuando R1 es halógeno, -CH2O-2-tetrahidropiran o -CH2OAc.
Esquema 514b Preparación de los Productos de la Fórmula la HNR4RS En el Esquema 514b, los productos ( 1 a) pueden obtenerse iniciando con el compuesto (I I). El producto ( la) puede formarse directamente a partir del compuesto ( I I) intermediario por reacción con heterocíclicos nucleofílicos. Alternativamente, el compuesto ( I I) intermediario puede convertirse en los compuestos (X y XI) que pueden usarse para producir productos ( la) como se muestra en el Esquema 2. El Esquema 514c muestra la preparación de los productos de Fórmula I en donde R1 es -CH2OH . la: PG - OAc, OTHP Ib En el Esquema 514c, el desdoblamiento de acetilo o grupos tetrahidropirano a partir de los compuestos de Fórmula la proporcionan los productos de Fórmula Ib en donde R1 es -CH2OH .
EJEMPLO 515 En los siguientes Ejemplos, se prepararon alcoholes intermediarios por medio de una reacción Mitsunobu entre una sulfonamida secundaria y un diol quiral protegido TBDMS comercialmente disponible, seguido por desprotección HF como se describe en la presente. 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-[(R)-1 -metil-2 hidroxietil]bencensulf onamida Rendimiento=70%; aceite viscoso incoloro: 1 R (puro, CH2CI2) 1504, 1346, 1 164, 1093, 755, 625 cm*1; MS (ESI + ), 362 (M + H)\ EJEMPLO 516 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-[2-I[[[4- n i trof en i l]oxi] carbonil] oxi] -(R)-1 -meti leti I i bencensulf onamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[(R)-1 -metil-2-hidroxietil]bencensulfonamida (958 mg, 2.65 mmoles) en THF (13 mL) y acetonitrilo (2 ml) se agregó piridina (209 mg, 2.65 mmoles) seguido por 4-nitrofenil cloroformiato (586 mg, 2.92 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitar a 22°C durante 16 horas. El solvente se eliminó y el producto se disolvió en éter, se lavó con agua después salmuera. La capa de éter se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexano, gradiente de acetato de etilo al 5-20%) del concentrado produjo el compuesto del título ( 1 .23 g, Rendimiento 88%) como un aceite viscoso incoloro.
EJEMPLO 517 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[[N'-[3-(1 h-imidazol-1 -i I )p ropi lami no]carbonil]oxi]-(r)-1 -meti leti li bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5-diflurofenil)-N-[2-[[[[4-nitrofenil]oxi)carbonil]oxi]-1 (R)-metiletil]bencensulfonamida (580 mg, 1 .1 0 mmoles) en metanol (5 ml) se agregó 3-aminopropil-( 1 H)-imidazol (276 mg, 2.20 mmoles). La mezcla resultante se se dejó agitar a 22°C durante 16 horas, después se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (metanol en CH2CI2 con 0.5% de NH OH , gradiente de metanol al 5-10%) del concentrado produjo el compuesto del título (344 mg, 61 %) como un polvo amarillo pálido. 1 R (KBr) 1 722, 1506, 1345, 1261 , 1 183, 623 cm"1 ; MS (ESI + ), 51 3 (M + H)+. Los carbamatos no básicos se muestran en los siguientes ejemplos preparados en una manera análoga como se describió anteriormente pero purificados por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexano, gradiente de acetato de etilo al -50%) del concentrado.
EJEMPLO 518 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[2-[[[pirrolidin-1 -il]carbonil]oxi]- (R)-1 -meti I eti I] bencensulfonamida Rendimiento = 87%; de aceite viscoso incoloro: IR (puro, CH2CI2) 1704, 1504, 1424, 1352, 1 165, 1092 cm"1 ; MS (ES I + ), 459 (M + H)+.
EJEMPLO 519 4-cloro-N-(2,5-didorofenil)-N-[2-[[N'-[3-(1H-imidazol-1- il)propi I ami no]carboni I] oxi] -(R)-1 -meti leti I] bencensulfonamida Rendimiento =81%; polvo amarillo pálido: IR (puro, CH2Cl2) 1718, 1467, 1250, 1169, 1085, 622 cm"1; MS (ESI + ), 545 (M + H)+.
EJEMPLO 520 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[[pirrolidin-1-il]carbonil]oxi] (R)-1 -meti I eti I] bencensulf onamida Rendimiento =81 %; Sólido blanco: IR (KBr) 1702, 1430, 1352, 1174, 1099, 620 cm"1; MS (ESI+), 491 (M+H)+.
EJEMPLO 521 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-1[[[(S)-2-(hidroximetil)- pirrolidin-1-il)]carbonil]oxi]-(R)-1-metiletil]-bencensulf onamida Rendimiento =81%; Sólido vidrioso incoloro: 1R (KBr) 1699, 1421, 1356, 1170, 1095, 622 cm"1; MS (ESI + ), 521 (M + H) + .
EJEMPLO 522 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[N'-[2-(piperidin-1-il)- eti I ami no]carbon i I] oxi] -(R)-1 -meti I eti I] bencensulfonamida Rendimiento = 73%; Sólido vidrioso incoloro: 1R (neto, CH2CI2) 1723, 1468, 1352, 1170, 1095, 622 cm'1; MS (ESI + ), 548 (M + H)+.
EJEMPLO 523 4-cloro-N-(2,5-didorofenil)-N-[2-[[[N,-[3-(1 h-imidazol-1 il)pro?il]-N'-etilam¡no]carbonil]oxi]-(R)-1 - meti I eti I] bencensulfonamida Rendimiento =48%; Aceite pálido amarillo viscoso: IR (neto, CH2CI2) 1699, 1467, 1352, 1 170, 1095, 623 cm"1 ; MS (ESI+), 573 (M + H)+.
EJEMPLO 524 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[N,-[3-(1 H-tetrazol-1 -il)- propi I ami no] carbón i I] oxi] -(R)-1 -meti I eti I] bencensulfonamida Rendimiento =46%; Polvo blanco: 1 R (KBr) 1718, 1467, 1348, 1 168, 1095, 622 cm"1 ; MS (ESI + ), 547 (M + H)+.
EJEMPLO 525 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[N,-[2-(hidrox¡etil)-N'- meti lami no]carbonil]oxi]-(R)-1-metiletil]bencensulf onamida Rendimiento = 80%; Aceite pálido amarillo viscoso: IR (neto, CH2CI2) 1699, 1466,1354,1170,1095, 623 cm"1; MS (ESI + ), 495 (M + H ) + .
EJEMPLO 526 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[[N,-[3-(1H-imidazol-1 il)propil]-N'-metilamino]carbonil]oxi]-(R)-1- met i I eti I] bencensulf onamida Rendimiento =50%; Sólido pegajoso amarillo pálido: 1R (neto, CH2CI2) 1699, 1467, 1352, 1170, 1095, 622 cm"1; MS (ES + ), 559 (M + H) + .
EJEMPLO 527 4-cloro-N-(2-fluoro-5-clorofenil)-N-[(R)-1-metil-2-hidroxietil] bencensulfonamida Rendimiento = 83%; Aceite viscoso incoloro: IR (neto, CH2CI2) 1493, 1345, 1166,1054, 758, 622 cm"1; MS (ESI + ), 378 (M + H) + .
EJEMPLO 528 4-cloro-N-(2-fluoro-5-clorofenil)-N-[2-[[[pirrolidin-1-il] carboni I] oxi] -(R)-1 -meti I eti I] bencensulfonamida Rendimiento =71%; Polvo blanco: IR (neto, CH2CI2) 1704, 1494, 1424, 1352, 1171, 622 cm"1; MS (ESI + ), 475 (M + H)+.
EJEMPLO 529- 4-cloro-N-(2-fluoro-5-clorofenil)-N-[2-[[N'-[3-(1H-imidazol-1- i I )propilamino]carbonil]oxil]-(R)-1-metiletil]bencensulf onamida Rendimiento =81 %; Polvo blanco: IR (KBr) 1720, 1345, 1263, 1171, 758, 620 cm"1; MS (ESI + ), 529 (M + H)+ EJEMPLO 530 4-cloro-N-(2-fluoro-5-clorofenil)-N-[2-[[N'-[2-(1H-imidazol-4- i I )eti I ami no] carboni I] oxi] -(R)-1 -meti leti I] bencensulfonamida Rendimiento =74%. Polvo blanco-. IR (KBr) 1716, 1494,1262, 1169, 1091, 758 cm"1; MS (ESI + ), 515 (M + H)+ EJEMPLO 531- 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[2-[[N,-[3-(1H- inlidazol-1-il)pro?ilamino]carbonil]oxi]-(1R)-(2R)- d i meti I eti I] bencensulfonamida Rendimiento = 77%; Sólido blanco: IR (KBr) 1715, 1347, 1168, 1091, 757, 627 cm'1; MS (ESI + ), 555 (M + H)+.
EJEMPLO 532 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[2-[[[N'-[3-(1H- i mi dazol -1-il )propi I] -N' -ciclopropi I meti lami no] carbón i I] oxi] -( R)- 1-metiletil] bencensulf onamida.
Rendimiento =32%; Sólido vidrioso incoloro: IR (KBr) 1697, 1477, 1167, 1092, 758, 622 cm"1; MS (ESI + ), 595 (M + H) + .
EJEMPLO 533 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[2-[[[N,-[3-(1H- imidazol-1-il)propil]-N'-(2-metilet¡l)amino]carbonil]oxi]-(R)-1 meti leti I] bencensulf onamida Rendimiento =43%; Sólido beige: IR (neto, CH2CI2) 1342, 1166, 1092, 1055, 757, 622 cm"1; MS (ESI + ), 583 (M + H) + .
EJEMPLO 534 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1-(S)-[1-[2- ( meti I sulfon i I )eti I] pirrol i din -2-i I] eti I] bencensulfonamida Los compuestos mencionados anteriormente se prepararon usando el esquema preparativo antes descrito. a-met¡l-[N-(fer-butoxicarbonil)]-L-prolinol A una solución de 1 ,1-dimetiletiléster del ácido (S)-2-acetil-1-pirrolidincarboxílico [CA 91550-08-2] (5.600 g, 26.400 mmoles) en etanol (40 mL) se agregó borohidruro de sodio (2.0 g, 53 mmoles) bajo nitrógeno a 0°C. La acción se agitó durante 2 horas. El etanol se eliminó bajo presión reducida. El concentrado se diluyó con etiléter (100 mL) y se lavó con H2O (2x 100 mL). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de 1:5 a 1:4; acetato de etilo/hexanos) del concentrado produjo dos isómeros, A designado el primer isómero eluyente, (2.050 g, 40%) y el B más polar (1.537 g, rendimiento = 30%), del compuesto del título. El isómero B se usó en la reacción subsecuente. 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1-(S)-[1-[(1,1-dimetiletoxi) carbo ni I] pirro I idin -2-il] etil] bencensulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2,5- diclorofenil)bencensulfonamida (0.100 g, 0.298 mmoles), trifenilfosfina (0.230 g, 0.890 mmoles), a-metil-[N-(fer-butoxi carbonil)]-1-prolinol, (isómero B, 0.200 g, 0.890 mmoles) en tolueno (2 mL) se agregó diisopropilazodicarboxilato (0. 180 g, 0.890 mmoles) por goteo a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a 22°C con agitación. Después de 18 horas la mezcla se lavó con ?aHCO3 saturada (4 mL), salmuera (4 mL) y se extrajo con etiléter (4 mL). El extracto orgánico se secó sobre ?a2SO4 y se filtró. La cromatografía en gel de sílice (1:4 acetato de etilo/hexanos) del concentrado produjo el compuesto del título (0.095 g, rendimiento = 60%), MS (ESI) 532. 4-cloro-?-(2,5-diclorofenil)-?-[1-(S)-pirrolidin-2-il] etiljbencen sulfonamida A una solución de 4-cloro-?-(2,5-diclorofenil)-?-[1-(S)- [1-[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]pirrolidin-2-il]etil]bencensulfonamida (0.095 g, 0.178 mmoles) se agregó una solución de 1:1 ácido trifluoroacético/CH2CI2 (2 mL) a 22°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 22°C. El solvente y el ácido trifluoroacético se eliminó mediante presión reducida para producir el compuesto del título 0.075 g, rendimiento =98%), MS (ESI) 432. 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[1 -(S)-[1 -[2- ( meti I sulf oni I )et censulfonamida A una solución de 4-cloro-N-(2, 5-diclorofenil)-N-[1 -[(S)-pirrolidin-2-¡l]etil]bencensulfonamida (0.075 g, 0. 174 mmoles) en THF ( 1 mL) se agregó metil vinil sulfona (0.060 g, 0.530 mmoles) a 22°C. La acción se agitó durante 18 horas. La mezcla resultante se lavó con K2C03 saturada (2 mL), salmuera (2 mL) y se extrajo con etiléter (2 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (1 :5 acetato de etilo/hexanos) del concentrado produjo el compuesto del título (0.533 g, rendimiento =57%), MS (ESI) 538.
NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2- 8 + + + + + [3-(1 -piperidi ni I) propoxi] benci I}- bencensulf o namida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2- + + + + + [3-(1 -piperidi ni l)propoxi]bencensu!f onamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2- 10 + + + + + [3-(l- piperidinil)propoxi]benci I ) bencensulf onamida 11 ++ + + + clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2- [3-( l-pi perid 1 -nil ) propoxi] benci I}- bencensulf onamida (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)-amino]-3-{[2-((1R)- 12 + + + + + 1-{[(4-clorofenil)-sulfonil]-2,5- difluoroanilino}etil)-5-fluorobenzil]sulfonil}- propanoato de metilo clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluo-rofenil)-N- 13 ++++ + ((1R)-1-{2-[3-(1-piperidin- il)propil]fenil}etii)bencensulfonamida 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)-sulfonil]-2,5- 14 + +++ + difl uoroani I ino}etil)-5-f luorof eni l}butanoato de etilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(1R)-1 -{4-f luoro- 35 + + + + + 2-{3-[(metilamino)-sulfonil]propil}fenil)etil]- bencensulf onamida (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)-amino]-3-{[2-((1R)- 36 ++++ + 1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}- etil)-5-fluorobenzil]sulfanil}propanoato de metilo 4-cloro-N-(2, 5-dif I uorof enil )-N-((1R)-1 -{4-f I uoro- 37 + ++++ 2-[4-oxo-4-(l-piperidinil)butil]fenil}etil)- bencensulfonamida ácido 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 38 +++ + + difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]propanoico ácido 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)-sulfonil]-2,5- 39 + + + + + difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]propanoico N-(ter-butoxi)-4-[2-((1R)-1-{[(4- 40 + + +++ clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino)etil)-5- fluorofenil]butanamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluo-rofenil)-N- 41 + + + + + ((1R)-1-{2-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]fenil}etil)- bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 42 + +++ + ((1R)-1-{2-[3-(1H-imidazol-1- il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(1 R)-1 -(2-{3- 50 + + + + + [(eti lami no)sulf oni l]propi l}-4- fluorofenil)etil]bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1R)-1 -{4-f luoro- 51 + +++ + 2-[3-(1 H-tetraazol-1 -i l)propiljfeni l}eti I)- bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-((1R)-1 -{2- 52 + + + + + [(etilsulfonil)metil]-4-fluorofenil}etil)- bencensulfo namida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 53 + + + + + ((1R)-1-{4-fluoro-2-[3-(1H-imidazol-1- il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 54 + + + + + ((1R)-1-{4-fluoro-2-[3-(1H-imidazol-1- il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 55 + + + + + ((1R)-1-{4-fluoro-2-[3-(1H-imidazol-1- il)propil]fenil}etil)bencensulfonamida 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 56 +++ + + difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]-N- metoxibutanamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-((1R)-1 -{2-[3- 64 + + + + + (etilsulfanil)propil]-4-fluorofenil}etil)- bencensulf o namida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-((1R)-1 -{2-[4- 65 + + + + -*- (etilsulfonil)butil]-4-fluorofenil}etil)- bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-((1R)-1 -{2-[4- 66 +++•*- + (etilsulfonil)butil]-4-fluorofenil}etil)- benceps ulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofen¡l)-N- 67 ++ + + + ((1R)-1-{2-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]- fenil}etil)bencensulfonamida ácido 4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 68 + + + + + difl uoroani lino}etil)-5-f luorofeni l}butanoico 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-{(1R)-1 -[4-f luoro- 69 + + + + + 2-(4-hidroxi penti I )fen i l]etil}bencen sulfonamida (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-({3-[2- 70 + + + + + ((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoro- ani I ino}etil)-5-f luorofeni l}propil}sulfani I )- propanoato de metilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-((1R)-1-{2-[3-(1H- 71 + + + + + tetrazol-1- il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida bromohidruro de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 72 + + +++ ((1R)-1-{2-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]- fen i l}et i I )-bencen sulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1R)-1 -{4-f luoro- 73 +++++ 2-[3-oxo-3-( 1 -piperidi nil ) p rop i I ]f en i I Jet i I )- bencensulfonamida 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 74 -*-+ + + + difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]-N-metoxi-N- metilbutanamida (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-({3-[2- 75 +++++ (( 1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoro- anilino}etil)-5-fluorofenil]propil}sulfonil)- propanoato de metilo 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-{2-[3-(1-óxido-1 76 + + + + + pi perid ¡ni l)propoxi]bencil}bencensulfonam ida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-{2-[3-(1-óxido-1- 77 +++++ piperidinil)propoxi]bencil}bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3-(1-óxido-1 78 + + +++ piperidinil)propoxi]bencil)bencensulfonamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 87 +++++ difluoroanilino}etil)-5-fluorobenzil-4-metil-1 piperazincarboxilato 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[3-(2H- 88 + + + + + tetraazol-2-il)propoxi]fenil}etil)- ben ce nsulf o namida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 89 + ++++ ({1-[3-(1 -piperidinil )propox]-2-naftil)met¡ I )- bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1-{2-[3-(4- 90 +++++ metil-1 H-pirazol-1-il)propoxi]fenil}etil)- bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 91 +++++ ((1R)-1-{4-fluoro-2-[2-(2-piridinilmetoxi)etil]- fenil}eti I ) bencensulf onamida 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 92 + + + + + difl uoroani I ino}etil)-5-f luorof eni l]-N- metilbutanamida N-(aliloxi)-4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 93 + +++ + 2,5-difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]butanamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[( 1R)-1 -(2-{3- 109 + + + + + [metil(metilsulfonil)amino]propoxi}fenil)etil]- bencensulf o namida clorhidrato de N-(3-[2-((1 R)-1-{[(4-clorofenil)- 110 +++++ sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)fenoxi]propil}-N- metilnicotinamida 4-cloro-N-[(1R)-1-(2-{3-[(dietilamino)sulfonil]- 111 + + + + + pro?il}-4-fluorofenil)etil)-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 112 +++++ difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]-N- isobutilpropanamida clorhidrato de 2-amino-3-{[2-((1 R)-1 -{[(4- 113 ++ + + + clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)-5- fluorobenzil)sulfonil)propanoato de metilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-{(1R)-1 -[4-f luoro- 114 +++++ 2-(5,5,5-trifluoro-4-oxopentil)fenil]etil}- bencensulf onamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(( 1R)-1 ~{2-[2- 115 + + +++ (etilsulfonil)etil]-4-fluorofenil}etil)- bencensulfonamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-((1R)-1 -{4-f luoro- 116 + + + + + 2-[3-(4-metil-1 -piperazinil )propil)f en iljetil)- bencensulfonamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil]sulfonil]-2,5- 117 + + +++ d ifl uoroani I inojeti I )-5-f luorofeni l]-N-(tetrahidro- 2-furanilmetil)propanamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 118 + + +++ difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]-N- ciclohexi I propanamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 119 + + + + + ((1R)-1-{2-[3-(2-metil-1H-imidazol-1- il)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida ácido 3-({2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 120 ++++ + 2,5-difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]etil}- sulfonil)-propanoico 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof eni l)-N-(( 1 R)-1 -{2-[3- 121 ++ +++ (2,5-dioxo-1-pirrolidinil)propoxi]fenil}etil)- bencensulf onamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 122 + + + + + dif I uoroani I i n o } e t i l ) f eni I] prop i I-4- tiomorfolincarboxilato N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoro¬ 130 + + + + + ani lino}etil)fenoxi]propil}-N, 2, 2- tri meti I propanamida ({2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 131 +++ + + difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]etil)sulfonil)- acetato de metilo 2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 132 ++ +++ dif luoroani I ino}etil)-5-f luorof eni l]eti I-4- tiomorfolincarboxilato clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 133 + + + + + ((1R)-1-{4-fluoro-2-[3-(1H-imidazol-1-il)butil]- fenil}etil)bencensulfonamida 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 134 +++++ dif luoroani i ino}eti I )-5-f I uorof eni l}-N- isobutoxi butanamida 4-{2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 135 + +++ + difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]etil} 1 ,4- piperazindicarboxilato de 1-ter-butilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1R)-1 -{4-f luoro- 136 + + + + + 2-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]fenil}etil)- bencensulfonamida N-butil-3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 153 + + + + + difluoroanilino)etil)-5-fluorofenil]-N- metilpropanamida isonicotinato de 2-[2((1 R)-1-{[(4- 154 + +++ + clorofeni I )sulfonil]-2, 5-dif luoroani I ino)etil)-5- fluorofeniljetilo 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 155 +++++ difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]-N-[2-(2- piridinil)etil]propanamida N-bencil-3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 156 +++ + + 2, 5-dif luoroani I inojet il J-5- fluorofeniljpropanamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 157 + + +++ dif luoroani I inojet i I )-5-f luorof enil]- N-( 3- fluorobenzil)propanamida (2R)-2-amino-3-({3-[2-((1R)-1-{[(4- 158 +++++ clorofenil)sulfonil]-2,5-metilo isonicotinato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 159 ++ + + + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I i no Jet i I )- fenil)etilo 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-((1R)- 175 + + -*- + + 1 -{2-[3-(1 H-imidazol- 1-il )propoxi]f eni IJeti I )- bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(( 1R)-1-{2-[2-(1 H- 176 ++++ + tetraazol-1-il)etil]fenilJetil)bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2- 177 + + + + + [3-(1 -pirrol idini l)propoxi]benci I)- bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2- 178 + + + + + [3-(1-pirrolidinil)propoxi]bencil)- bencensulf onamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-[(1R)-1 179 + + + + + feniletiljbencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2- 180 +++ + + [3-( 1 -piperid i ni I )propil]benci I) bencensulf onamida 2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 181 + + +++ difluoroanilino)etil)-5-fluorobenzil2-(4- morfolinil)-etilcarbamato 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil )-N-{(1R)-1 -[4-f luoro- 182 ++++ 2-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)fenil]etilJ- bencensulf onamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 183 + + + + dif luoroani I ino}etil)-5-f luorof eni l]-N-[2-(1H- indol -3-il)etil]propanamida N-[1-(2-(4-[(aminocarbonil)(metil)amino]butoxiJ- 184 + + + + f enil )et i l]-4-cloro-N -(2, 5-dif luorof enil )- bencensulfonamida 2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 185 + + + + difl uoroani I ino}etil)bencil-4-morfolincarboxi lato ácido 3-[3-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 186 ++++ dif luoroani I inojet i I )f en i I] propano ico 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 187 ++++ dif luoroani I ino}etil)-5-f luorofeni l]-N-(3- piridinilmetil)propanamida 4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 188 + + + + difl uoroani I ino}etil)fenoxi]-N-metoxi butanamida (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-3-{[2-((1R)-1 189 ++++ {[(4-clorofenil)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojetil)- 5-fluorobenzil]sulfonil)-propanoato de metilo ácido 4[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 190 + + + + difluoroanilino)metil)-5-fluorofenil]butanoico NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 191 + + + + dif luoroani lino}etil)f enoxi]propil]-N- metilnicotinamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 192 ++ + + difl uoroani I ino}etil)-5-f luorof eni l]-N-(3-piridi nil )- propanamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 193 + + + + dif luoroani I inoJetil)fenoxi ] bu til}- N- metilpropanamida 4 morfolincarboxilato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- 194 ++++ clorofenil)sulfoj il]-2,5-difluoroanilino}etil)-5- fluorofenil]etilo clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 195 +++ + ((1R)-1-{4-fluoro-3-[3-(1H-imidazol-1- i I) prop i l]f en i I Jet i I) bencensulf onamida 4-cloro-N-{(1R)-1-[2-(3-cianopropil)-4- 196 ++++ f I uorof eni l]etil}-N -(2, 5-dif I uorof enil )- bencensulfonamida 2-(2-?iridinil)-etilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- 197 ++ + + clorof eni l)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inoj- etil)fenil]etilo N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 213 + + + + difluoroanilino}etil)fenoxi]butil}-2-metoxi-N- metilacetamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 214 +++ + difluoroanilinoJetil)fenoxi]etil)-N-metilacrilamida 3-(1H-imidazol-1-il)propilcarbamato de 2-((1R)- 215 + + + + 1 -{[(4-clorof enil )sulfonil]-2,5-dif luoroani I inojet i I )-5-f luorobenci I o N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 216 +++ + difluoroanilino}metil)fenoxi]propil)-N- metilnicotinamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 217 + + + + difluoroanilinoJetil)fenoxi]propilJ-N- metilacetamida isopropilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 218 + + + + clorofenil)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I i nojeti I )-5- fluorofeniljetilo benzilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 219 + + + + clorof eni l)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )-5- fluorofenil]etilo m et i Ici clopropan car boxamida 2 (2-piridinil)etilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 235 +++ + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inoJetil)-5- fluorofeniljetilo 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 236 + +++ dif luoroani I inojeti I )fenil]-1-N-[3-(1 H-imidazol -1 il)propil]propanamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1R)-1-{2-[3-oxo- 237 +++ + 3-(1-piperidinil)propil]fenil}etil)- bencensulf o namida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 238 ++++ difluoroanilino)etil)fenoxi]propil)nicotinamida (2S)-2-{[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 239 + + + + difl uoroani I inojeti I ) benci I ]am i no) propanoato de metilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-[(IS)-2-hidroxi-1 240 ++++ meti let i I] bencen sulf onamida 2(dietilamino)etilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 241 ++++ clorof enil )sulf onil I -2, 5-dif luoroani I inojeti l)-5- fluorofenil]etilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO clorhidrato de 4-cloro-N-ciclohexil-N-{2-[3-(1 - 264 -*--*- + + piperidinil)propoxi]bencil)bencensulf onamida 4-cloro-N-(2, 5-difluorofenil)-N-[1 -(2-(3-[{[(7 , 7- 265 + +++ dimetil-2-oxobiciclo[2.2. 1 1 Hept-1 -i l)metil]- sulfonil}(metil)amino]propoxiJfenil)etil]- bencensulfonamida tetrahidro 2-furanilmetilcarbamato de 2-[2-(( 1 R)- 266 + + + + 1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- difluoroanilino}etil)fenil]etilo bis(2-metoxietil)carbamato de 2-[2-(( 1 R)-1 -{[(4- 267 + +++ clorofeni I )sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )-5- fluorofenil]etilo 3-[2-(( 1 R)-1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 268 ++++ difluoroanilino)etil)fenil]-N-[2-(1 H-indol 3- il)etil]propanamida 4-cloro-N-(2, 5-diclorof enil )-N-[( 1 R)-1 -{4-f luoro- 269 + + + + 2-{4-[(metilamino)sulfonil]buti l}fenil)etil]- bencensulf onamida 2(4-morfol ini l)etilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- 270 +++ + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti l)-5- fluorofeniljetilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO ácido 4-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 286 + + + + difluoroanilinoJmetil)fenil]butanoico tetrahidro-2-furanilmetilcarbamato de 2-[2-((1R)- 287 + +++ 1 -{[(4-clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif I uoroani I ino)eti I )-5-f luorof eni l]eti lo 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 288 + + + + difluoroanilinoJetil)-5-fluorofenil]-N-(2,5 difl uoro be nzil)propanamida N-(4-{[(3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 289 ++++ dif luoroani I inojeti I )fenoxi]propi IJ(meti l)amino]- sulfonil)fenil)acetamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 290 + + + + dif luoroani I inojeti l)f eni l]-N-[2-(2- piridinil)etil]propanamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 291 + + + + difl uoroani lino Jet ¡ I )fenoxi]buti l)-N-etil-2- metoxiacetamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3-(1-óxido-1 292 + + + + pirrol idini I) propoxi] benci I Jbencensulf onamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 293 +++ dif luoroani I inojet i I )fen oxi] etil}- N,2,2- tri meti I propanamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{1-[2-(2- 294 + + + {etil[(metilamino)carbonil]amino}etoxi)fenil]etilJb encensulfonamida 3-piridinilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 295 +++ clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif I uoroani I inojet i I )-5- fluorobencilo bencil(metil)carbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 296 ++ + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif I uoroani I inojeti I )-5- fluorofeniljetilo N-[1-(2-{3-[[(ter-butilamino)carbonil](metil)- 297 + + + amino]propoxiJfenil)etill-4-cloro-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida 3 (1 H-imidazol-1-il)propilcarbamato de 2-[2- 298 +++ ((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanilinoJetil)-5-fluorofenil]etilo N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 299 + + + difluoroanilino}etil)fenoxi]etil}-N- metilpropanamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 300 + + + dif luoroani I inojet i I )f enil ]-N -(2- piridinilmetil)propanamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 3-(1H-imidazol-1-il)propilcarbamato de 3-(2- 301 + + + ((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanilinoJetil)fenil]propilo 4-cloro-N-{2-[2-(ciclohexilsulfinil)etoxi]bencilJ- 302 ++ + N-(2, 5-dif luorof eni I ) ben cen sulf onamida dialilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 303 ++ + clorof enil )sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )-5- fluorofenil]etilo 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 304 + + + difl uoroani I inoJetil)-5-f luorofeni l]-N-(1 - feniletil)propanamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 305 + + + ((1R)-1-{2-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]fenil)etil)bencensulfonamida 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilcarbamato de 2-[2- 306 + + + ((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- d if luoroani I inojet i l)-5-fluorofenil)et ilo 2-(4-morfolinil)-etilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 307 + + + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- bencilo NUMERO ACTIVIDAD COMPU?STO 2 (1-metil-2-pirrolidinil)etilcarbamato de 2-[2- 322 + + + ((1R)-1-{[(4-clorofenil]sulfonil]-2,5- difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]-etilo acetato de 2-[(4-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]- 323 +++ 2,5-difluoroanilino}etil)fenoxi]butilJ- (metil)amino]-1 ,1-dimetil-2-oxoetilo clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N- 324 + + + ((1R)-1-{2-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]fenilJ- eti I ) bencen sulf onamida 2,2-dimetoxietilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- 325 + + + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif I uoroani I inojl etil )-5- fluorofenil]etilo 1 ,3-benzodioxol-5-ilmetilcarbamato de 2-[2- 326 ++ + ((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanilino)etil)fenil]etilo N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 327 + + + difluoroanilino)etil)fenoxi]etil)-N- metilciclobutancarboxamida 3-fluorobenzilcarbamato de 2-[2-((1R)-1-{[(4- 328 ++ + clorof eni l)sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )-5- fluorofenil]etilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{( 1R)-1-[2-(1 H- 336 + + + 1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]etilJ- bencensulfo namida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 337 + + + difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil}-N-metil-N- fenilpropanamida N,N-dialil-3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 338 + + + 2, 5-dif luoroani lino Jeti I )f en i l]propanam ida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1R)-1-{2-[2-(1H- 339 + + + 1,2,4-triazol-1-il)etil]fenil}etil)- bencensulf onamida 4-butoxi-N-(3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 340 + + + d if luoroani I ino}et i I )f en oxi] pro pil) benzamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 341 + + + difluoroanilino}etil)fenoxi]butil}-N,2,2- trimetilpropanamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 342 + + + dif luoroani I inojeti I )f eni l]-N-[4-(trifluorometi I)- benciljpropanamida 2-(dietilamino)-etilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 - 343 ++ + {[(4-clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- feniljetilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 352 + + + dif luoroani I inojeti l)-5-f luorof eni l]-N- fenilpropanamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 353 + + + d ifl uoroani I inojeti I )feni I ]-N-( tetrah idro-2- furani I meti I) propanamida 2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 354 + + + difluoroanilipo}etil)fenil]etil-3-(1 H-imidazol-1 il)propilcarbamato N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 355 +++ dif I uoroani I inojet i I )f enoxi] buti l)-N- metilciclobutancarboxamida acetato de 4-cloro-2-[[(4-clorofenil)sulfonil]- 356 + + + ((1R)-1-{2-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]fenilJetil)- amino]bencilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-( 1 -[2-(4- 357 ++ + {etil[(isopropilamino)carbonil]amino}butoxi)- fenil}etil)bencensulfonamida 2,5-difluorobenzilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1- 358 + + + {[(4-clorofenil)sulf oni I] -2, 5-dif I uoroani I i no) etil)- 5-fluorofenil]etilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-(3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 367 + + + d ifl uoroani I inojeti l)fenoxi]propi IJ-2- nitrobenzamida fenilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 368 + + + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-d ifl uoroani I inojet i I )-5- fluorobencilo metil-(fenil)carbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 369 + + + clorofeni I )sulfon i l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )-5- fluorofenil]etilo 4(trifluorometil)benzilcarbamato de 2-[2-((1R)-1 370 + + + {[(4-clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inoj-eti I)- 5-fluorofenil]etilo isobutilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 371 +++ clorof eni l)sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- feniljetilo N-(4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 372 + + + difluoroanilino)etil)fenoxi]butil)-N-etil-2,2- d i met i I propanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 373 + + + dif I uoroani I inojeti I )f enoxi]propil)-N- metilacrilamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-[1-(2-(4- 374 + + + [[(dietilamino)carbonil](metil)amino]butoxi}fenil) etil]-N-(2,5 difiuorofenil)bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(dietilamino)- 375 + + + propoxi ]bencil}-N-(2, 5-d ifl uorof enil )- bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(dietilamino)- 376 ++ + propoxi] benci l)-N-(2, 5-d ifl uorof enil )- bencensulfonamida 3-[2-((1R)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 377 +++ difluoroanilinoJetil)fenil}-N,N-dietilpropanamida 1-piperidincarboxilato de 3-[2-((1 R)-1 -{[(4- 378 + + + clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)- fenil]propilo isopropilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 379 + + + clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojet i I )f enil]- etilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-((1R)-1 -(4-f luoro- 380 + + + 2-[(3-piridinilmetoxi)metil]fenil)etil)- bencensulf o namida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 381 + + + d ifl uoroani lino Jeti I )fenoxi]eti IJ-N-metil-2-(2- tienil)acetamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof enil)-N-{1 -[2-(2- 382 +++ {metil[(metilamino)carbonil]amino}etoxi)fenilJ- eti I ) bencensulf onamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 383 + + + dif luoroani I inojet i I )f eni l)-N-(2, 5-dif luorobenzil)- propanamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 384 +++ d ifl uoroani I inojeti I )fenoxi]butil)-N -meti I-2- (fenilsulfanil)acetamida 1-feniletilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- 385 +++ clorof enil )sulf oni l]-2, 5-d ifl uoroani I inojeti I )-5- fluorofenil)etilo N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 386 + + + dif luoroani lino Jmeti I )fenoxi]propi l]-2-metoxi-N- metilacetamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 387 + + + dif luoroani I inojeti l)fenoxi)propi I )-N,4, 7, 7- tetrametil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.11Heptan-1 carboxamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-[2-((1R)-1-{[(4- 388 + + + clorof eni l)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojet i I )f enilj- propanamida benzilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 389 +++ clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I)- fenil]etilo 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 390 ++ + difluoroanilinoJetil)-5-tluorofenil]-N-(2-feniletil)- propanamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)-N- 391 + + + {2-[3-( 1 -piperidinil ) propoxi] benci I )- bencensulfonamida 2-metoxietilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 392 +++ clorofeni I )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I ino}etil)- feniljetilo 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 393 + + + dif luoroani I i no}etil)f eni l]-N-[2-(1 -pirrol idini I)- etiljpropanamida N-(3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 394 ++ + difluoroanilino}etil)fenoxi]propil)-N-metilciclo- pentan carboxamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 2-fenilpropil-carbamato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- 402 + + + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I)- feniljetilo 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 403 ++ + d ifl uoroani I inojeti I )fen i l]-N -fen i I propanamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 404 +++ difluoroaniiinoJetil)fenil]-N-(2-furilmetil)- propanamida ácido 2-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 405 ++ + d ifl uoroani I inojeti I )-5-fl uorof eni I Jetansulf ónico 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 406 + + + d ifl uoroani I inojeti I )fenil]-N-(1 ,2, 3, 4-tetrah idro-1 naftalenil) propanamida 4-cloro-N-{2-[3-(ciclohexilsulfinil)propoxi]- 407 ++ + bencil)J-N-(2,5-difluorofenil)bencensulfonamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 408 + + + dif luoroani I inojeti l)fenoxi]propi I J-2, 6- difluorobenzamida 4-butil-N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 409 ++ + difluoroanilinoJetil)fenoxi]propil)benzamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 438 + + + {(1R)-1-[2-(1H-imidazol-1- ilmetil)fenil]etil}bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-{(1R)-1-[2-( 1 H- 439 + + + tetraazol-1-ilmetil)fenil]etilJbencensulfonamida 4-ter-butil-N-(3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 440 +++ 2, 5-dif luoroani I inojeti I )fenoxi]propi I J-N- metilbenzamida butil(metil)carbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 441 + + + clorofeni I )sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )-5- fluorofenil]etilo N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 442 +++ d ifl uoroani I inojeti I )f enoxi ]et i IJ-N -met i I cid o- pentancarboxamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 443 + + + dif luoroani I ino}etil)f eni l]-N-(2-f eni leti I )- propanamida N-bencil-3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 444 ++ + 2, 5-dif luoroanilino}etil)-5-f luorofeni l]-N- metilpropanamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-bencil-3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 452 + + + 2,5-difluoroanilino}etil)fenil]-N- metilpropanamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 453 + + + difluoroanilino}etil)fenoxi]etil}-N-etilacetamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 454 +++ dif luoroani I inojeti I )f enoxi] but i I J-N -eti I -2- metilpropanamida 1 -bencil-4-piperidinilcarbamato de 2-((1R)-1- 455 ++ + {[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I)- 5-fluorobencilo 3-piridinilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1-{[(4- 456 + + + cl orof enil )sulf oni l]-2, 5-d ifl uoroani lino Jet i I )- feni l]eti lo 2-fenilpropilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- 457 + + + clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanifino)etil)-5- fluorofenil]etilo N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 458 ++ + d ifl uoroani I inojmetil )fen oxi] prop i I J-N, 2, 2- tr i met i I propanamida 2-(4-clorofenil)etilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1- 459 + + + {[(4-clorof eni l)sulfonil]-2, 5-d ifl uoroani I inojeti I)- 5-fluorofenil]etilo clorhidrato de 4-cloro-N-(2-clorofenil)-N-{2-[3- 460 + + + (1-piperidinil)propoxi]benci I ) bencen sulf onamida N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 461 ++ + d ifl uoroani I inojmetil )fenoxi]propi I )-N- metilpropanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 462 + + + dif luoroani linojeti I )f enoxi] prop i I J-N-m eti I -3- nitrobencensulfonamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 463 +++ dif luoroani I inojet i I )f enoxi ]b util J-N - metilbutanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 464 + + + dif luoroani linojeti l)fenoxi]propi IJ-2- fluorobenzamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 465 + + + ({3-[3-(1 -piperidinil )propoxi]-2-piridinil}meti I )- bencensulfonamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO (2E)-N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 495 + + dif I uoroani MnoJetil)fenoxi]buti l)-N-metil-2- butenamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 496 + + dif luoroani I inojeti I )fenoxi]propil}[ 1,1' -bifenil}-4- carboxamida N-{3-[2-(1-{[(clorofenil)sulfonil]-2,5- 497 + + difluoroanilino}etil)fenoxi]propil}-2,3,6- trifluorobenzamida 498 + + 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanilinojetil)fenil]propil benzil carbamato 499 ++ 4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanilino)etil)fenoxi]butanoato de etilo N-(sec-butil)-3-[2-((1R)-1-{[(4- 500 ++ clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)fenil}- propanamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 501 ++ difluoroanilino)etil)fenoxi]etilJ-N,3-dimetil-2- butenamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 502 + + dif luoroani I inojet i I )fenoxi]p ropi I }-2,4-dif luoro- N- metilbenzamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO (2E)-N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 503 + + dif luoroani linojeti l)fenoxi]etil)-N-metil-2- butenamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 504 ++ dif luoroani I i no Jet i I )f enoxi ]et i I J-N - etilpropanamida 2-bromo-N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 505 + + dif luoroani linojeti I )fenoxi]propi l)-N- metilbenzamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 506 ++ dif luoroani I inojeti I )fenoxi]eti IJ-N-eti I-4- morfolincarboxamida 2,5-difluorobenzilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 507 ++ clorof enil )sulf oni I] -2, 5-dif luoroani I inojeti I )-5- fluorobencilo 2,5-difluorobenzilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1- 508 + + {[(4-clorof eni l)sulf oni l]-2, 5-dif I uoroani I inojeti I )- feniljetilo 2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 509 ++ difluoroanilino}etil)bencil 3-(1 H-imidazol-1-il)- propilcarbamato NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]~2,5- 518 + + difluoroanilino}etil)fenoxi]propilJ-2,6-dimetoxi-N- metilbenzamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 519 + + difluoroanilinoJetil)fenil]-N-(3-fluorobenzil)- propanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 520 ++ difluoroanilino}etil)fenoxi]propil)-2,5- d ¡fluoro benzamida bis(2-metoxietil)-carbamato de 2-((1 R)-1-{[(4- 521 + + clorof enil )sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- bencilo N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonill-2,5- 522 ++ dif luoroani I inojeti I )fenoxi]eti I J-N, 3-d i meti I - butanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 523 ++ d ifl uoroani I inojeti l)fenoxi]propi I J-2, 3-d ifluoro-N- metilbenzamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-(3- 524 + + (2H-tetraazol-il)propil]fenil)etil)- bencen sulfona mi da NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni I )-N-[1-(2-(3-[meti 1(4- 540 + + toluidinocarbonil)amino]?ropoxiJfenil)etil]- bencensulfonamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 541 + + difluoroanilinoJetil)fenoxi]butil}-N-etil-2-(2- tienil)acetamida 2-(2-piridinil)-etilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 542 + + clorof eni l)sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- bencilo N-[1-(2-{3-[[(4-ter-butilfenil)sulfonil](metil)- 543 ++ amino]propoxi}fenil)etil]-4-cloro-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida N-bencil-3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 544 + + 2, 5-dif luoroani I inojeti l)fenil]-N-[2- (dimetilamino)etil]propanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 545 + + difluoroanilino}etil)fenoxi]propilJ-1 -nafta mi da butil(metil)-carbamato de 3-[2-((1 R)-1-{[(4- 546 + + clorofen i l)sulfonil]-2, 5-d ifl uoroani I inojet i l)fenil]- propilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 2-piridinil-metilcarbamato de 2-((1 R)-1-{[(4- 568 + + clorofenil)sulfon i l]-2,5-d ifl uoroani I inojet i I )-5- fluorobencilo 2-feniletilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- 569 + + clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino}etil)- fenil]etilo N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 570 + + d if luoroani I inojeti I )fenoxi]propi l]-N-metilo-2- nitrobenzamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 571 + + dif I uoroani I inojeti l )fenoxi]propil}-3, 4-dif luoro-N- metilbenzamida 4-cloro-N-[1-(2-{2-[[(dietilainino)carbonil)- 572 + + (metil)amino)etoxi)fenil)etil]-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 573 + + d if luoroani I inojeti I )f en oxi] eti I J-N -met il-2 - furamida 574 + + ácido (2S)-2-{[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 2, 5-dif luoroani I inojeti I ) benci l]am i no) propanoico 2,5-dicloro-N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 582 + + 2, 5-dif luoroani I inojeti l)fenoxi]propi I J-N- met i I bencensulf onamida 2-cloro-N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 583 + + dif luoroani I inojeti l)fenoxi]propi IJ-N- metilbencensulfo namida 4-butil-N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 584 + + difluoroanilinoletil)fenoxi]propil)N- metilbenzamida 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[2-(1H-1,2,4- 585 + + triazol-1-elmeti I )benziljbencensulf onamida N-[1-(2-{4-[[(ter-butilamino)carbonil](metil)- 586 + + amino]butoxiJfenil)etil-4-cloro-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida 2-(1-metil-2-pirrolidinil)etilcarbamato de 2- 587 + + ((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- d ifl uoroani I inojeti I ) benci lo N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 588 + + dif luoroani I ino}etil)fenoxi]butil}-N- metilpentanamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 589 + + difluoroanilino}etil)fenoxi]propilJbenzamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 590 ++ dif luoroani I inojeti l)fenoxi]propil}-2- metilbenzamida 591 ++ N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difl uoroani I inojeti I )fenoxi]eti I J-N -eti I benzamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 592 + + dif luoroani I inojet il)fenoxi]eti I J-N -etil-2 - t i ofencarb oxamida 4-(trifluorometil)-benzilcarbamato de 2-((1R)-1 593 + + {[(4-clorofeni I isulfon i l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I)- bencilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{1 -[2-(2- 594 ++ {etil[(etilamino)carbonil]amino)etoxi)fen¡l]etil)- ben ce nsulfo namida clorhidrato del ácido {[2-((1 R)-1 -{[(4- 595 + + clorof eni l)sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- bencil]amino)acético N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 596 ++ dif luoroani I inojmetil )fenoxi]propi I J-N -met i I-4- morfolincarboxamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-{2-[3-(ciclohexilsulfonil)- 604 + + propoxi]benci I )-N-(2, 5-d ifl uorof enil )- bencensulfonamida N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 605 + + d ifl uoroani I inojmetil )fen oxi] prop i I }-4-ciano-N- metilbenzamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 606 + + difl uoroani I inojeti I )fenoxi]propil)-4- cianobenzamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 607 + + dif luoroani I inojeti l)fenoxi]propil}-3, 5- dinitrobenzamida clorhidrato de N-(2,5-difluorofenil)-4-metil-N-{2- 608 + + [3-(1 -piperidinil )propoxi]benci IJ- bencensulf onamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 609 ++ dif luoroani I inojeti I )f enoxi] but i I )-N- etilpentanamida 2-(1-pirrolidinil)-etilcarbamato de 2-((1 R)-1-{[(4- 610 ++ clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif I uoroani I inojeti I )- bencilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 2-feniletilcarbamato de 2-((1 R)-1-{[(4- 640 + + clorof eni l)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )-5- fluorobencilo 2-bromo-N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 641 + + difluoroanilino}metil)fenoxi]propil)-N- metilbenzamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 642 + + difluoroanilino}etil)fenoxi]etil)-N-etil-3-metil-2- butenamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 643 ++ dif luoroani I inojeti I )fenoxi] propi I ) -3, 4-d i metoxi -N- metilbenzamida 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilcarbamato de 2-[2- 644 + + ((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanilino)etil)fenil)etilo clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(4-hidroxi-1- 645 ++ piperidinil)propoxi]bencil)-N- fenilbencensulfo namida N-{2-(2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 646 ++ d ifl uoroani linojeti I )fenoxi]et i I J-N -eti I butanamida 2,4-dicloro-N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 647 + + 2, 5-d ifl uoroani I inojeti I )f enoxi ]propi I )-N- meti I bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-(2-{2-[1 -(4- 648 ++ etoxibenzoil)-2-piperidinil]etoxi}bencil)- bencensulf o namida (2E)-N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 649 + + difluoroanilino)etil)fenoxi]etil)-N-etil-2- butenamida 650 ++ sec-butilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 -{[(4- clorof eni l)sulf oni I] -2, 5-dif I uoroani I inojeti I )- feniljetilo N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 651 ++ dif luoroani I inojeti l)fenoxi]propi I )-3,4, 5- tr i metoxi benzamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 652 + + dif luoroani linojeti I )f enoxi] prop i IJ-4-metoxi-N- metilbenzamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 653 ++ dif luoroani I inojeti I )f enoxi ]et i IJ-3-ciclopentil-N- metilpropanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 654 + + dif luoroani I inojet i I )f enoxi ]prop i I) -4-f luoro-N- metilbenzamida 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 655 + + dif luoroani I i nojeti l)f eni I ]-N -isopropi I- propanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 656 + + dif luoroani linojeti I )f en oxi] prop i I J-N -meti I-4- propilbenzamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 657 + + d if luoroani linojeti I )fenoxi]propi I J-N -met i I-3- (tpTluorometil)benzamida 4-(trifluorometil)benzilcarbamato de 2-((1R)-1- 658 + + {[(4-clorof enil )sulf oni I] -2, 5-dif luoroanil inojeti I)- 5-fluorobencilo clorhidratodel ácido (2S)-2-[[2-((1 R)-1 -{[(4- 659 + + clorof enil )sulf oni l]-2,5-dif luoroani I inojet i I )bencil]( meti I )am i no] pro pan o ico 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilcarbamato de 2- 660 ++ ((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- difluoroanilino}etil)bencilo 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-(2-{2-[1-(3- 661 + + fluorobenzoil)-2-piperidinil]etoxi)bencil)- bencensulfonamida 2-(dietilamino)-etilcarbamato 2-((1 R)-1-{[(4- 662 + + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I i nojeti I )- bencilo clorhidrato de 4-cloro-N-(3-clorofenil)-N-{2-[3- 663 ++ (1 -piperid i ni I ) propoxi] benci I )bencensulf onamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 664 + + dif I uoroani I inojeti I )fenoxi]etil)-N- metilpentanamida N-(3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 665 + + d if luoroani I inoJmetil)fenoxi]propil}-2, 3-dif luoro- N -meti I benzamida N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 666 + + dif I uoroani I inojmetil )fenoxi]propi I ) -N-met i l-5-(2- oxohexahidro-1 H-tieno[3, 4-d] imidazol -4- il)pentanamida 2-furilmetilcarbamato de 2-((1R)-1-{[(4- 667 + + clorof en il)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I i nojeti I )- bencilo N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonill-2,5- 668 + + dif I uoroani I ino) eti l)f enoxi] prop i I )-N-m eti 1-3,5- dinitrobenzamida 669 + + 2-metoxietilcarbamato de 2-((1 R)-1-{[(4- clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- bencilo N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 670 + + dif luoroani I inojeti I )f enoxi] prop i I J-2, 3, 4-trif luo ro- N-metilbenzamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 671 + + d if luoroanil i nojeti I )fenoxi]prop i IJ-N-meti I-2- nafta lensulf onamida 4-cloro-N-(2,5-ditluorofenil)-N-(2-{2-[1-(2- 672 + + yodobenzoil)-2-piperidinil]etoxi)bencil)- bencensulfonamida 1 ,3-benzodioxol-5-ilmetilcarbamato de 2-((1R)- 673 + + 1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilinoJ- etil)bencilo ¡sopropilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 674 + + clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- bencilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-(3-[(4- 689 + + nitrof enil )sulf ini l]propoxi]benci liben ce nsulf onamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 690 + + difluoroanilino}etil)fenoxi]propil)-3- metoxibenzamida 2-furilmetilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 691 ++ clorof eni I) sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I i nojeti I )-5- fluorobencilo 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[1-(2-(3-[[(4- 692 + + yodofenil)sulfonil](metil)amino]propoxi)fenil)- eti I ]ben ce nsulf onamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 693 + + dif luoroani I inojeti I )fenoxi]propi I J-N,2- dimetilbenzamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 694 + + dif I uoroani I inojeti l)f enoxi ]eti I )- N-etil -3- metilbutanamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[1 -(2-{2- 695 ++ [[(isopropilamino)carbonil](metil)amino]etoxi)- feni I )eti 11 bencensulfonamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 710 + + d ifl uoroani I inojet i I )f en oxi]p ropi I J-2, 4, 5-trif luoro- N-metilbenzamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-{2- 711 + + [3-(1-piperidinil)-1-propinil]bencil)- bencen sulfonamida N-{4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 712 + + dif luoroani I inojeti l)fenoxi]butil}-3-ciclopentil-N- metilpropanamida 2,4,6-tricloro-N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 713 ++ 2, 5-dif luoroani I inojeti I )fenoxi]propi I )-N- metilbenzamida 4-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 714 + + difluoroanilino}etil)fenoxi]butil(etil)tiocarbamato de S-metilo bencil(meti!)carbamato de 2-((1 R)-1-{[(4- 715 + + clorof eni l)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- bencilo N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 716 + + difluoroanilino}metil)fenoxi]propil)-2-yodo-N- metilbenzamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-[1-(2-{2-[[(ter-butilainino)carbonil](metil)- 724 + + amino]etoxiJfenil)etil]-4-cloro-N-(2,5- difluorofenil)bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{1-[2-(2- 725 + + {etil[(isopropilamino)carbonil]amino}etoxi)fenil]e ti I Jbencen sulfonamida 3,4-difluorobenzilcarbamato de 2-[2-((1 R)-1 - 726 {[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif I uoroani I inojet i I)- fenil]etilo N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 727 ++ dif I uoroani I inojet i I )f enoxi] prop i I J-2, 5-d ifluoro-N - metilbenzamida 2,4,6-tricloro-N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 728 + + 2, 5-dif luoroani I inojet i I )fen oxi] propi I Jbenzami da 2-metoxietilcarbamato de 2-((1 R)-1-{[(4- 729 ++ clorofeni I )sulf oni I] -2, 5-d ifl uoroani I inojeti I )-5- fluorobencilo 3-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 730 ++ difluoroanilino)etil)fenil]propil fen i I carbamato 2-(4-clorofenil)-etilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 731 ++ clorof enil )sulf oni l]-2, 5-dif I uoroani linojeti I )- bencilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO (2Z)-N-{3-[2-( 1 -{[(4-clorofeni l)sulfoni l]-2, 5- 732 + + d if luoroanil i nojeti I )fenoxi]propi I J-3-f eni I-2- propenamida N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 733 + + dif luoroani linoJmetil)fenoxi]p ropi I }-2-f I uoro- N- metilbenzamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3- 734 ++ [[( isopropi lamino)carbonil](meti I )am i nojpropoxijb encil)bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[1 -(2-{2- 735 + + [( isopropi I sulf oni l)(metil )amino]etoxi}fenil )etil]- bencensulfo namida N-{3-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 736 ++ d if luoroani I inojeti l)fenoxi]propil}-2, 5- bis(trifluorometil)benzamida N-{3-[2-( 1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 737 + + d ifl uoroani I inojeti I )fenoxi]propi IJ-N-metil-3- nitrobenzamida (2Z)-N-{3-[2-(1 -{[(4-clorofen il)sulfoni l]-2, 5- 738 + + difluoroanilinoJeti l)fenoxi]pro?i l)-N-meti l-3-feni l 2-propenamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N -{2-[2-(ciclohexi I sulf oni l )etoxi I benzil )- 754 + + N-(2, 5-difluorofenil)bencensulfonamida N-{3-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfoni l]-2, 5- 755 ++ dif I uoroani I inojet i I )f enoxi] prop i I )-2,6-d ifluoro-N - metilbenzamida N-{4-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 756 ++ d ifl uoroani I i nojeti I )f enoxi] but i I J-N -eti I-2- tiofencarboxamida 3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 757 + + difluoroanilino)metil)fenoxi]propil(metil)- tiocarbamato de S-eti lo sec-butilcarbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 758 + + clorofenil)sulf oni l]-2, 5-dif luoroani I inojeti I )- benci lo N-{3-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfoni l]-2, 5- 759 + + difluoroanilinoJetil)fenoxi]propil)-N-metil-2- fenilciclopropancarboxamida bis(2-metoxietil)carbamato de 2-((1 R)-1 -{[(4- 760 + + clorofenil)sulfonil]-2, 5-dif luoroani I inojeti l)-5- fluorobencilo NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 776 + + d ifl uoroani I inojeti l)fenoxi)propil}-N-meti 1-1 - naftatensulfonamida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 777 + + dif luoroani I inojet i l)f en oxi]eti I J-N- etilpentanamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 778 + + difluoroanilino}etil)fenoxi]propil}-2,3,4,5 tetraf luoro-N -met i I benzamida (2S)-2-[[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 779 ++ difluoroanilino}etil)bencil](metil)amino]- propanoato de metilo 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[2-(2-{1-[(2- 780 + + fenilciclopropil)carbonil]-2-piperidinilJ- etoxi)bencil]bencensulfonamida 781 + + clorhidrato de 4-cloro-N-(1-metilbutil)-N-{2-[3- (1-piperidini I ) propoxi] benci I ibencensulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-(1-metilbutil)-N-{2-[3- 782 + + (1 -piperidin i I ) propoxi] benci I ibencensulf onamida (2E)-N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 783 ++ difluoroanilino)metil)fenoxi]propil)-N jmetil-2- butenamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO clorhidrato de 4-cloro-N-(ciclobutilmetil)-N-{2- 827 + + [3-(1 -piperidinil)propoxi]bencil)- bencensulfonamida N-{3-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 828 ++ dif luoroani I inojeti I )fenox¡]propil}-2, 3,4, 5,6- pentaf luoro-N -meti I benzamida 3-bromo-N-{3-[2-( 1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 829 + + d ifl uoroani linojeti l)fenoxi]propi I ) benzamida 2-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfoni l]-2,5- 830 ++ difluoroanilinoJetil)fenoxi]etil(etil)tiocarbamato de S-etilo N-{2-[2-(1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 831 ++ difluoroanilino}etil)fenoxi]etil}-N , 2- dietilhexanamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[2-(2-{1 -[(2Z)-3- 832 ++ fenil-2-propenoil]-2-piperidinil)etoxi)bencil]- bencensulfo namida clorhidrato de 4-cloro-N-(2-{3-[4-hidroxi-4- 833 ++ (trif I uorometil )-1 -piperid ini I] propoxi Jbenci I )-N- fenilbencensulf onamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 903 difluoroanilinoJmetil)fenoxi]propil}-N-metil-1 ,3- benzodioxol-5-carboxamida isonicotinato de (2S)-2-{[(1 (4- 904 clorofenil)sulfonil]-2,5-difluoroanilino)-2-feniletil 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-(2-{3-[(4- 905 nitrofenil)sulfonil]propoxi)bencil)bencensulfona mida clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-dicloro-3-piridinil)- 906 N-{2-[3-(1 - piperidinil)propoxi]bencil}bencensulfonamida N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 907 difluoroanilinoJmetil)fenoxi]propil)-N,4-dimetil-3- nitrobenzamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,6-difluorofenil)-N- 908 (( 1 R)-1 -{2-[3-( 1 H-imidazol-1 - i I ) propoxi ]f eni I Jet i I Jbencensulf onamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni I )-N-(2-{2-[1 -(3- 909 metoxibenzoil)-2- piperidinil]etoxi)bencil)bencensulf onamida NUMERO ACTIVIDAD COMPU?STO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO clorhidrato de 4-cloro-N-[2-(metilsulfanil)fenil]- 925 N-{2-[3-(1 -piperidi nil )propoxi]benci IJ- ben ce nsulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(3,5-dimetil-1 926 piperidinil)propoxi]bencil)-N- fen i I bencensulfonami a clorhidrato de N-{2-[3-(4-bencil-1 - 927 piper id inil ) propoxi ]benci IJ-4-cloro-N- fenilbence nsulfo namida N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 928 d ifl uoroaniti nojeti I Jf enoxi Jet i IJ-N- et i I tetradeca namida metil[{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 929 difluoroanilino)etil)fenoxi]etilj(metil)amino](oxo) acetato N-{2-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 930 difluoroanilino}etil)fenoxi]etil}-N,2,4- trimetilpenta namida N-{3-12-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 931 d ifl uoroani I ino}methyl)p-f enoxi] prop i I J-N -met i I- 3,5-bis(trifluorometil)benzamida 3,4-dicloro-N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 932 dif luoroani lino Jmetil)fenoxi]propi I J-N- metilbenzamida 4-cloro-N-(2-{2-[1-(2,3-difluorobenzoil)-2- 933 piperidinil]etoxiJbencil)-N-(2,-5- d ifl uorof en i I Jbencensulf onamida N-{3-[2-(1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 934 dif luoroani linojeti l)fenoxi]propi I J-N -934+ met i I- 3,5-bis(trifluorometil)benzamida ácido 4-[2-((1R)-1-{4-cloro-2-[[(4- 935 clorof enil )sulf oni l](metil)amino]f enoxi Jet i I )-5- fluorofeniljbutanoico N-(2,5-difluorofenil)-4-(etilsufanil)-N-((1R)-1-{2- 936 [3-(etilsuffanil)propil]-4-fluorofenil}etil)- bencensulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-{2-[3-(4- 937 tiomorfol ini I ) propoxi] ben cil Jbencensulf onamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{2-[1 -(3,4,5- 938 trimetoxibenzoil)-2-piperidiml]etox¡}benci liben ce nsulf onamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(4-oxo-1 968 piperidinil)propoxi]bencilJ-N- fen i I bencen sulfonamida clorhidrato de N-[(2S)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-4- 969 cloro-N-{2-[3-(1 -piperidinil ) propoxi] benci IJ- bencensulf onamida 4-cloro-N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 970 dif luoroani I inojmetil Jf enoxi] prop i I J-N- metilbenzamida etil(2E)-3-[2-({[(4- 971 clorofenil)sulfonil]anilino)metil)fenil]-2- propenoato clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-(2-{2-[3-( 1 - 972 piperidinil)propoxi]fenil}etil)bencensulfonamida 4-cloro-N-feni l-N-{2-[4-(1 -piperid inil )-1 - 973 butinillbenzi I Jbencensulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 3,4, 5,6- 974 pentafluorobenzil)-N-{2-[3-(1 - piperidinil)propoxi]bencil}bencensulf onamida 4-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxi benzi l J-N- 975 fenilbencensulf onamida NUMERO ACTIVIDAD COMPU?STO clorhidrato de N-alil-4-cloro-N-{2-[3-(1 - 985 piperidini I Jpropoxijbenci I Jbencensulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3-(1 - 986 piperidinil ) propoxi] benci I -N -tetra h i dro-2 H. pi ran- 4-i I bencensulfonamida metil(2S)-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 987 dif luoroani I ino}(f eni IJetanoato clorhidrato de N-(4-bromofenil)-4-cloro-N-{2-[3- 988 (1 -piperidini I )propoxi]benci I Jbencensulf onamida N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 989 d if luoroani I inojmetil )fenoxi] pro pil }-3, 4, 5- tr i metoxi -N-met i I benzamida clorhidrato de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[4-(1 990 piperidini l)-1 -butyni II benz i IJ-N- fen i I bencensulfonamida 4-cloro-N-(2-etinilbenzil)-N- 991 fen i I bencensulfonamida clorhidrato de N-(2,5-diclorofenil)(feni l)-N-{2-[3- 992 (1 -piperidi ni I ) propoxi] benci I Jmetanosulf onamida ácido 3-(2-{[(f enilsulf oni l)ani I inojmetil Jf enil)- 993 propanoico NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO clorhidrato de (E)-N-(2, 5-diclorofenil)-2-fenil-N- 994 {2-[3-(1 -piperidi ni l)propoxi]bencil)- etanosulfonamida eti l3-(2-{[(f enilsulf onil )ani I i no] met i l)f enil )- 995 propanoato clorhidrato de 4-cloro-N-{2-[3- 996 (ciclohexi lainino)propoxi]bencilJ-N- fen i I bencen sulfo namida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3-[(4- 997 n i trof eni l )sulfan i I] propoxi Jbenci I) bencenosulf ona mida clorhidrato de 4-cloro-N-(4-nitrobenzil)-N-(2-[3- 998 (1 -piperidini I) propoxi jbenci I Jbencensulf onamida 4-cloro-N-{2-[3-(3,4-dihidro-2(1 HJ- 999 isoquinolinil)propoxi]bencil}-N- fenilbencenosulfonamida 1000 N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- dif luoroani I ino}metil)fenoxi]propil]-3, 5-dif luoro- N-metilbenzamida 1 001 N-12-(aliloxi)bencil]-4-cloro-N- fenil bencenosulfo namida 3, 5-dicloro-N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1002 dif luoroani I inojmetil )fenoxi]propi l)-N- metilbenzamida clorhidrato de 4-cloro-N-ciclo?ropil-N-{2-[3-(1 1003 pipe ridinil)propoxi]bencil Jbencensulf onamida trifluorometanosulfonato de 2-({[(4- 1004 clorofenil)suifonil]anilinoJmetil)-fenil N-fenil-N-{2-[4-(1 -piperidinil)butil]bencil)- 1005 bencenosulfonamida nicotinato de (2S)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1006 d if luoroanil inoJ-2-f eni letilo ácido 3-((4R)-4-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 1007 dif luoroani I ino}7-f l uoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 - naftalenil) propano ico clorhidrato de 4-cloro-N. (2, 5-difluorofenil)-N- 1008 ((IR)-1 -{4-f luoro-2-[3-( 1 ,4, 5, 6-tetrahidro-2- pirimidinil)propil]fenilJetil)bencensulfonamida ácido [2-((1 R)-1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 1009 dif luoroani I inojeti I )-5- fluorofeniljmethanesulfonico NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-{3-[2-({[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 1010 d ifl uoroani I inojmetil Jf enoxi) propi I }-4-etoxi-N- metilbenzamida clorhidrato de 4-cloro-N-{5-cloro-2-[3-(4-hidrox¡- 101 1 1 -piperidini I) propoxi ]benci IJ-N- fen i I bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,3-d1 hidro-1 H-inden- 1012 1 -il)-N-(2-[3-(1 -piperidini I) propoxi] benci IJ- bencensulfonamida ácido (2R)-2-{[(4-clorof'eni l )sulfonil]-2, 5- 1 013 dif luoroani I inojp ropa no ico S-(3-[2-({[(4- 1 014 clorofenil)sulfonil]anil ino}meti l)fenoxi] propiljetanotioato 4-cloro-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-N- 1015 fen i I bencensulfonamida 4-cloro-N-[2-(4-h i droxi buti I Jbenci l]-N- 1016 fenilbencensulfo namida 4-cloro-N-[2-(4-hidroxibutil)bencil]-N- 1017 fenilbence nsulf o namida 4-cloro-N-f eni l-N-[2-(3-sulf ani I propoxi Jbenci I]-1018 + bencensulfonamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-{2-[(5-cloropentil)oxi]bencil)-N- 1026 fen i I bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-[2-(metilsulfonil)fenilJ- 1027 N-{2-[3-(1 -piperidini I) propoxi] benci IJ- bencensulf onamida clorhidrato de ter-butil4-{3-[2-({[(4- 1028 clorofenil)sulfonil]anilino}metil)fenoxi]propil}-1 piperazincarboxilato 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2-{3-[(4- 1 029 metoxif enil Jsulf ani I] propoxi Jbenci I )- bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-feni l-N-[2-(4- 1 030 piridinilmetoxi Jbenci I] ben ce nsulf onamida N-fenil-N-{2-[3-(1 - 1031 piperidi ni I )propil]bencil}bencensulf onamida 3-( 1 -piperidiniljpropileter trifluoroacetato de 2- 1032 {1 -[(4-f luorofeni l)sulfonil]-1 H-indol-2-il}fenilo 4-cloro-N-(2, 5-difluorofenil)-N-[2-(2-{1 -[4- 1033 (trifluorometoxi)benzoill-2- piperidinil}etoxi)benci l]bencensulfonamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO N-hidroxi~3-(2- 1042 {[(fenilsulfoniljanilinojmetiljfeniljpropanamida trifluoroacetato de 3-cloro-1 -[(4- 1043 clorofenil)sulfonil]-2-{2-[3-(1 - piperidinil)propoxi]fenilJ-IH-indol 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-{2-[3-(1 - 1044 piperidinil)propoxi]bencil}bencensulfonamida N-{( 1 R)-1 -[2-(3-bromopropoxi)fenil}etil}-4-cloro- 1045 N -(2, 5-d ifl uorof en i I Jbencensulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-(1 1046 {2-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propoxi]fenil}etil)- bencen sulfo namida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(1 -{2-[3-(1 H- 1047 ¡midazol-1 - i I ) propoxi ]f en i IJeti I Jbencensulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-difluorofenil)-N- 1048 ((IS)-1 -(2-[3-(1 H-imidazol-1 - i I )pro?oxi]fenil}eti I Jbencensulf onamida ácido (2R,3R)-2,3-bisl(4- 1 049 metilbenzoil)oxilbutanedioico compuesto con 4- cloro-N-(2, -5-dif luorofenil)-N-((1 R)-1 -{2-[3-(1 H- imidazol-1 - 4-cloro-N-{2-[2-(ciclohexilsulfinil)etoxil]bencilJ- 1050 N-(2,5-difluorofenil)bencensulfonamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2, 5-difluorofenil)-N-{2- 1051 [3-(1 H-imidazol-1 -il)-1 -propynil]bencilJ- bencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N-[1 -(2- 1 052 hidroxife ni I ) eti I jbence nsulf onamida 4-benzoil-N-((IS)-1 -{[(3-[2-({[(4- 1053 clorofenil)sulfonil]-2, 5-difluoroanilino}- metil)fenoxi]propil}(metil)amino]carbonil}-5-{[5- (2-oxohexahidro- 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-(2- 1054 hidroxibenzi I Jbence nsulf onamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-{( 1 R)-1 -[2-(2- 1055 hidroxietiljfen i I ]eti I Jbencensulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-(2,5-difluorofenil)-N- 1056 ((1 R)-1 -{2-[3-(1 H-imidazol-1 - i I )propil]f en i I Jet i I Jbencensulf onamida isonicotinato de (2R)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]- 1057 2,5-difluoroanilÍnoJpropil nicotinato de (2RJ-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1058 difluoroani linojp ropil NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO ácido 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1068 difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]butanoico ácido 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1069 d ifl uoroani linojeti I ) -5-f I uorof en i Ijbutanoico ácido 5-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1070 d ifl uoroani I inojeti I )-5-fl uorof en i I] pentanoico 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[(1R)-1-(2-{4- 1071 [(1 ,1-dióxido-4-tiomorfolinil)sulfonil)butil)-4- fluorofenil)etil]bencensulfonamida ácido 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1072 difl uoroani I inojeti I )-5-f luorof eni I] butano ico ácido 4-[2-((1R)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1073 difluoroanilino}etil)-5-fluorofenil]butanoico 4-cloro-N-(2, 5-dif I uorof enil)-N-[(1R)-1 -{4-f I uoro- 1074 2-(4-[(metilsulfonil)amino]butil)fenil)etil]- bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofeni l)-N-[(1R)-1 -(2-(4- 1075 [(etilsulfonil)amino]butil}-4- fluorofenil)etil]bencensulfonamida ácido 4-[2-((IS)-1-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1076 d ifl uoroani I inojeti I )-5-fl uorof en i I jb uta no ico NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO ácido [({4-[2-((1 R)-1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1077 difl uoroani linojeti l)-5-f I uorof eni I] butanoi I J- amino)oxi]acetico 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-((1 RJ-1 -{2-[4- 1 078 (2,2-dimetilhidrazino)-4-oxobutil]-4- f I uorof en i I Jet i I Jbencensulf onamida 4-[2-((1 R)-1 -{[(4-clorofenil)sulfonil]-2, 5- 1079 d ifl uoroani I inojeti l)-5-f luorof eni l]-N- (cianom etoxi) butanamida ácido 4-[2-((1 R)-[-{[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5- 1080 d ifl uoroani linojeti I )-5-f I uorof eni I] butano ico 4-cl oro-N-(2-h i droxi benzil )-N - 1 081 fe nilben ce nsulf onamida N-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]benci l}-N- 1 082 fen i I metanosulfonamida N-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencilJ4-nitro-N- 1083 fenilbencensulfo namida N-{2-[3-(dimetilamino)propoxi]bencilJ-2-nitro-N- 1084 fen i Ibencensulf onamida 5-(dimetilanino)-N-{2-[3- 1085 (dimetilamino)propoxi]bencil}-N-fenil-1 nafta lenesulf onamida NUMERO ACTIVIDAD COMPU?STO 4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-3-metil-1 -butinil)bencil]- 1086 N-fen i I bencensulfonamida 4-cloro-N-fenil-N-{2- 1087 [(trimetilsil i l)etinil]bencil)bencensulf onamida N-[2-(3-h ¡droxi propi I )benci l]-N- 1 088 fen i I bencensulfonamida 4-cloro-N-[5-cloro-2-(4-hidroxi-1 -butinil)bencil]- 1 089 N-fen i I bencensulf onamida 4-cloro-2-({[(4-clorofenil)sulfonil]an¡l¡no}met¡IJ- 1090 f en i I trif luorometanosulf onato clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-[2-(3- 1 091 piridinilmetoxi)bencil]bencenosulf onamida clorhidrato de 4-cloro-N-fenil-N-[2-(2- 1092 piridinilmetoxi)bencil]bencensulf onamida clorhidrato de (2E)-N-(benciloxi)-3-[2-({[(4- 1093 clorofenil)sulfonil]anilino}metil)fenil]-2- propenamida clorhidrato de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]- 1 094 N-{2-[3-(1 -piperidi nil ) propoxi] benci I J- bencensulf onamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-(2-carboxi-3- 1103 + + + + + tiazol idi ni I )-1-(R)-metilbutil]bencensulf onamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-(1 , 1 - ióxido-4- 1104 +-*-+ + + tiomorfolinil)-l(R)-metilpentil]bencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-(2- 1105 ++++ + metoxicarbonil-3-tiazolidin-il)-1 (R)- metilbutil]ben ce nsulfo namida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-(2-carboxi-3- 1106 + + + + + tiazolidinil)-1(R)-metilpentil]ben ce nsulfo namida 4-cl oro-N-(5-cloro-2-f luorof enil )-N-[4-nitro-l( R)- 1107 + + + + + metilbutil]ben ce nsulfo namida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3- 1108 +++++ meti I sulf onil )-1 -piperid ini l]-l( R)- met i I buti I Jbencensulf onamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3- 1109 +++++ meti I sulf oni l)-1 -pirrol idini l]-1( R)- metilbutil]bencensulfonamida 1110 4-cloro-N-(2, 5-dif I uorof eni l)-N-[4-nitro-1(R)- +++++ metilbutiljbencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-(2-carboxi-3- 1111 +++ + tiazolidinil)-1 (R)-meti I propi I Jbencensulf onamida 4-cloro-N -(2, 5-d ifl uorof enil )-N-[4-(2-i sopropoxi- 1120 + + + + 3,4-dioxo-1-ciclobutenil)amina- 1(R)meti I buti I jbencensulf onamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[2- 1121 +++ [( meti I sulf onil )met i 11-1 -piperidi ni l]-1( R)- metilbutil]ben ce nsulf onamida 4-cloro-N -(5-cloro-2-f I uorof enil )-N -[4-(2- 1122 + + + isopropoxi-3,4-dioxo-1-ciclobutenil)arnina 1 (R)-metilbutil]bencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[(4- 1123 ++ + meti lsulfonil)-1 -piperidini l]-1 (R)- metilpentiljbencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-(4- 1124 ++ + [[[(S)hidroxi]fenilmetil]carbonil]amino]-1 (R)- meti I buti Ijbencensulf onamida 4-cloro-N -(2, 5-d ifl uorof enil ) -N-[3-(2-i so propoxi - 1125 + + + 3, 4-d i oxo-1 -ciclobuten i I )am i na- 1 (R)met¡ I propi I jbencensulf onamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(4- 1126 ++ + meti lsulfonil)-1 -piperidi ni l]-1( R)- metilbutil]bence nsulf o namida 4-cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil})-N-[3-(2- 1127 + + + isopropoxi-3,4-dioxo-1-ciclobutenil)amina-1 (R)- meti I propi I jbencensulf onamida 4-cloro-N-(2,5- iclorofenil)-N-[4-(2-isopropoxi- 1128 ++ + 3,4-dioxo-1-ciclobutenil)amina-1(R) met ilbut i I] I bencensulf onamida 4-cl oro-N-(2, 5-d i clorof enil )-N-[4- 1129 + + + [[[(R)hidroxi]fenilmetil]carbonil]amino]-1 (R)- metil buti Ijbencensulf onamida 4-cloro-N-(5-cloro-2-f luorofeni l)-N-[3-[2-[4- 1130 ++ + cloro-N -(5-cloro-2-f luorof enil )-N-[(3-am i no)- 1 (R)-metilpropil]bencensulfonamida]-3,4-dioxo- 1 -ciclobuten i l]am i na- 1 (R)- 4-cl oro-N-(2, 5-d iclorof enil )-N-[4- 1131 + + + [{(metoxi)carbonil]aminol-1- metilbutil]bencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3- 1132 + + + metilsulfonil)-1 -pirrol idinilj-l(R)- metilpropil]bencensulfo namida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-(2- 1133 +++ metoxicarbonil-3-tiazolidinil)-1-(R)- metilpropiljbencensulf onamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metiltio)-1- 1134 + + pirrol idini l]-1(R)-metilbutil]bencensulf onamida 4-cloro-N-(2, 5-d iclorof enil )-4-[[N- 1135 ++ (ci clopropi I meti I )-N-[3-(1 H-imidazol-1 il)propil]amino]-1(R)-metilbutil]- bencensulf onamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[3- 1136 + + [(meti Isulf oni I )metil]-1 -piperidini l]-1 (R)- m eti I but i 11 bencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[[(1,1 1137 + + dimetiletil)carbonil]amino]-1 - metilbutil]bencensulf onamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-(azido)-1 1138 + + met ilbutil]bencensulf onamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[3-[2-[4-cloro-N- 1139 + + (2,5-difluorofenil)-N-[(3-amino)-1(R)- metilpropil]bencensulfonamida]-3,4-dioxo-1- ciclobutenil]amina-1 (R)- 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[3- 1140 + + [(meti Isulf onil )metil]-1 -piperidi ni l]-1( R)- metilpentil]bencensulfonamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cl oro-N-(2, 5-d ¡clorof enil )-N -[4- 1149 + + [[(fenil)carbonil]aminol-1- metilbutil]bencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[5-[[4- 1150 + + (meti Isulf onil )metil]-1 -piperidini l]-1 (R)- meti I penti I Jbencensulf onam ida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(3- 1151 + + (meti Isulfoni I )meti l]-1 -piperidi n i l]-1 (R)- metilpropiljbencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-d i clorof enil )-N-(4-am ino)- 1 - 1152 + + met ilbutil] bencensulfonamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4-[(3-metiltio)-1- 1153 + + piperidinill-1(R)-met ilb util]ben ce nsulfo namida 4-cloro-N-(2, 5-d i clorof enil )-N-[4- 1154 + + [[(fenoxi)carbonil]amino]-1 - meti I buti I jbencensulf onam ida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[4- 1155 ++ [[(benzoxi)carbonil]amino]-1- metilbutil]bence nsulf onamida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[3-[(4-metiltio)-1- 1156 ++ piperidinil]-1(R)-metilpropil]bencensulf onamida NUMERO ACTIVIDAD COMPU?STO 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1(R)-metil- 1177 + + + + + (4-etiltio)butil]bencensulfonamida 4-cloro-N-[5-cloro-2-fluorofenil]-N-[1(R)-metil- 1178 + + +++ (4-metiltio)butil]ben ce nsulf onamida 4-cloro-N-[2, 5-dif luorofenil]-N-[1(R)-metil-(4-[(1 1179 + + + + + meti leti l)sulf ini l]butil]bencensulf onamida 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1(R)-metil-(3- 1180 ++++ + etilsulfonil)propil]bencensulfonamida ácido (6R)-6-[(2,5-diclorofenil)-[(4- 1181 + + + + + clorofenil)sulfonil]-amino]-3-tioheptanoico 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1(R)-metil-(4-[(2- 1182 + + + + + metilpropil)sulfinil]butil] bencensulfonamida 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[l(R)-metil-(4- 1183 ++ + + + etiltio)buti I] bencensulf ona mi da 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[1(R)-metil-(4-[(2- 1184 + + + + metilpropil)sulfonil]butil]bencensulfonamida metil(6R)-6-[(2,5-diclorofenil)-[(4- 1185 + + + + clorofenil)sulfonil]-amino]-3-tioheptanoato ácido (5R)-5-[(2,5-diclorofenil)-1(4- 1186 + + + + clorofenil)sulfonil]-amino]-3-tiohexanoico N-[4-(aminosulfonil)-1(R)-metilbutil]-4-cloro-N- 1210 + + + + + (2,5-diclorofenil)bencensulfonamida 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[(4- 1211 + + + + + tiomorfolinil)sulfonil]-1 (R)- metilbutiljbencensulfonamida 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[[N-(1- 1212 +++ + + metiletil)metilamino]sulfonil]-1 (R)- metilbutiljbencensulfonamida 4-cloro-N-[2, 5-d icl orof enil }-N-[4- 1213 + + + + -*- [(dietilamino)sulfonil]-1(R)- metilbutil]bencensulfonamida 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[[(tetrahidro- 1214 + + + + + 1 ,1-dióxido-3-tienil)amino]sulfonilj-1 (R)- met ilb util]bencensulfo namida 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil]-N-[4-[[(N- 1215 + + + + ciclopentil)metilamino]sulfonil]-1 (R)- metilbutiljbencensulfonamida 4-cloro-N-[2,5-diclorofenil)-N-[4-[(2- 1216 ++ + metilpropilamino)sulfonil]-1(R)- metilbutiljbencensulf onam ida 4-cl oro-N-[5-cloro-2-( hidroxi met i I )f eni IJ-N-[1( R)- 1217 ++++ + metil-(4-etilsulfonil)butil]bencensulfonamida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[1(R)- 1227 + + + + + metil-(4-etiltio)butil]bencensulfonamida 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenilJ-N-[1(RJ- 1228 + + + + + -metil-(4-metiltio)butil]bencensulfonamida 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-1(R)- 1229 +++ + + metil-(4-[(1,1-dimetiletil)tio]butilj- bencensulf onam ida 4-metilsulfonil-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenilj- 1230 ++ + -*- N-[1(R)-metil-(4-metilsulfonil)butil]- bencensulfonamida ácido (4R)-4-[N-[5-cloro-2- 1231 + + ( hidroxi met i I )f eni IJ[(4-clorof enil Jsulf onil Jam ino]- pentilsulfonico 4-etiltio-N-{5-cloro-2-(hidroximetil)fenil)-N- 1232 [1(R)-metil-(4-etiltio)butil]bencensulfonamida 4-cloro-N-{5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4- 1233 + + + + + [( meti lami no)sulf onil]- 1(R)-meti I buti liben ce nsulfo namida 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4- 1234 + + + + + [(d i meti lami no)sulf onil]- 1(R)-meti I but i libe ncensulf o namida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4- 1235 + + + + -*- (aminosulfonil)-1(R)-metilbutilj- bencensulfonamida 4-cloro-N-[5-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-N-[4-[N- 1236 ++ (ci clopropi I meti I )-N-[3-(1 H-imidazol-1 - i!)propil]aminosulfonilj-1 (R)-metilbutilj- bencensulf onam ida 4-cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[[pirrolidin-1 1237 + + + + + il]carbonil)oxi]-(R)-1 -meti let i I ]- bencensulfonamida 4-cloro-N-(2, 5-dif luorof eni I )-N-[2-[[[pirrolidin-1 1238 +++++ ¡l]carbonil]oxi]-(R)-1 - meti I eti I jbencensulf ona mi da 4-cloro-N-(2, 5-dif luorofenil)-N-[2-[[N'-[3-( 1 H- 1239 + + + + + imidazol-1-il)propilamino]carbonil]oxi]-(R)-1- metiletil]bencensulfonamida 4-Cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[N'-13-(1H- 1240 +++ + + imidazol-1-il)propilamino]carbonil]oxi]-(R)-1- meti leti I Jbencensulf onamida 4-Cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[[(S)-2- 1241 + + + + + (hidroximetil)pirrolidin-1-il)lcarbonil]oxi]-(R)-1 met i leti I jbence nsulf onamida 4-Cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[N'-[2- 1242 + + + + + (piperidin-1-il)etilanino]carbonil)oxi]-(R)-1 metiletil]bencensulfonamida 4-Cloro-N-(2-fluoro-5-clorofenil)-N-[2- 1243 + + + -*- + [[[py rrol idi n-1 -i l]carbon i l]oxi]-(R)-1 -meti I?ti IJ- ben ce nsulf o namida 4-Cloro-N(2-fluoro-5-clorofenil)-N-[2-[[N'-[3-(1H- 1244 + + + + + imidazol-1-il)propilamino]carbonil]oxy]-(R)-1- meti leti I] bencen sulf onam ida 4-Cloro-N(2-fluoro-5-clorofenil)-N-[2-[[N'-[2-(1H- 1245 + + + + + imidazol-4-il)etilamino]carbonil]oxi]-(R)-1 - metiletiljbencensulfonamida 4-Cloro-N-15-cloro-2-(hidroximetil)fenil}-N-[2- 1246 +++++ [[N'-[3-(1H-imidazol-1- il)propilamino]carbonil]oxi]-(1 R)-(2R)- dimetiletil]bencensulfonamida 4-Cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[[N'-[3-(1H- 1247 + + +++ imidazol-1-il)propil]-N'-etilamino]carbonil]oxi]- (R)-1-metiletil]bencensulfonamida 4-Cloro-N-(2,5-diclorofenil)-N-[2-[[N'-[3-(1H- 1248 ++++ + tetr,azol-1-il)-propilamino]carbonil]oxi]-(R)-1- metiletil]benzencsulfonamida ( R)-4-Cloro-N-(5-cloro-2-f luorof enil )-N-[4-[N- 1256 + + (S)-f1-(metoxicarbonil)-3-metilbutil]amino]-1- metil-4-oxobutiljbencensulfonamida (R)-4-Cloro-N-(5-cloro-2-f luorof enil)-N-[4-[N- 1257 + + + (S)-[1-(metoxicarbonil)-2-metilpropil]amino]-1 meti l-4-oxobutil]bencensulf onam ida (R)-4-Cloro-N-(5-cloro-2-f luorofeni l)-N-[6-[N- 1258 + + + + + (S)-[1-(metoxicarbonil)-3-metilbutil]aminol-1 - metil-6-oxohexil]bencensulfonamida (R)-4-Cloro-N-(5-cloro-2-f luorof eni l)-N-[6-[N- 1259 + + + + + (S)-[1-(carboxi)-3-metilbutil]amino]l-metil-6- oxohexil]bencensulfonamida (R)-4-Cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[6-[N- 1263 + + + + (S)-[1-(carboxi)-3-metilbutil]amino]-metil-6- oxohexil]bencensulfonamida (R)4-Cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[5-[N-(S)- 1264 + + [1 -(metoxicarbonil ) -2 -met i I propi l)am i no]-1 -meti I- 5-oxo?ent i I jbencensulf onamida (R)-4-Cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[5-[N- 1265 ++ + (S)-[1-(metoxicarbonil)-3-metilbutil)amino]-1- meti l-5-oxopent i I] bencensulf onam ida (R)4-Cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[5-[N-(R)- 1266 ++ + + + [ 1-( metoxicarbonil )-2-meti I prop i I )am ino]- 1 -meti I- 5-oxopentil]bencensulf onam ida (R)4-Cloro-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-[5-[N-(R)- 1267 + + + + [1-(metoxicarbonil)-3-metilbutiljamino]-1-metil-5- oxopentiljbencensulfonamida ( R)-4-Cloro-N-(5-cloro-2-f luorof eni l)-N-[5-[N- 1268 ++ (S)-[1-(carboxi)-2-metilpropiljamino]-1-metil-5- oxopentil]bencensulfonamida (R)-4-Cloro-N-(5-cloro-2-f luorofeni l)-N-[5-[N- 1269 ++ (S)-[1 -(carboxi)-3-metilbutil]amino]l-metil-5- oxopentiljbencensulf onam ida NUMERO ACTIVIDAD COMPUESTO La inspección de las fechas extensivas presentadas en la Tabla precedente revela que una amplia diversidad de compuestos de la fórmula genérica proporcionada en la presente muestran actividad en una prueba in vitro basada en células. Mientras que la invención ha sido descrita en detalle con referencia a algunas modalidades preferidas de la misma, se entenderá que las modificaciones y variaciones están dentro del espíritu y alcance de aquella la cual se describe y se reclama.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1 . U n compuesto que tiene la estructura y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: D es h idrógeno, hidrocarbi lo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustitu ido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, halógeno, alcoxilo, éster, amida, o D y G tomadas juntas forman una porción cícl ica sustitu ida o no sustituida; y E, es h idrógeno, hidrocarbi lo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, alcoxilo, amida, sulfonilo, sulfonamidi lo, sulfuro o alcoxi lo; o J y E, tomados juntos forman una porción cícl ica sustitu ida o no sustituida; y G , cuando no es parte de una porción cícl ica que incluye D, es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustitu ido que tiene opcionalmente uno o más dobles en laces ami na, amida, éster, éter o carbamato; o
  2. J, cuando no es parte de una porción cíclica que incluye E, es hidrocarbilo sustituido o no sustituido, heterociclo que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E, G y J son independientemente aromáticos sustituidos o no sustituidos.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: E, G y J son independientemente aromáticos sustituido o no sustituido de 5, 6 ó 7 miembros.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: E, G y J son independientemente arilo sustituido o no sustituido. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: el o los sustituyentes en E son independientemente alquilo sustituido o no sustituido, halógeno, hidroxi, éster, S-alquilo, NO2 o SO2) el o los sustituyentes en G son independientemente alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, amida, amina, hidroxi, sulfonilo, sulfonamida, -(CH2)n-O- (CH2)m-amina, -(CH2)n-O-(CH2)m-heterociclo, o -(CH2)n-O-(CH2)m- amida, en donde n y m son independientemente 0, 1 , 2, 3, 4, o
  5. 5; y el o los sustituyentes en J son independientemente alquilo sustituido o no sustituido, halógeno, éter, -S-alquilo, o -S- arilo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: el o los sustituyentes en E y J son halógeno; y el o los sustituyentes en G son halógeno y/o alquilo sustituido.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es arilo sustituido o no sustituido; G es arilo sustituido o no sustituido; y J es un radical policíclico sustituido o no sustituido.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es arilo sustituido o no sustituido; G es arilo sustituido o no sustituido; y J es alquilo, alquenilo o alquinilo, sustituido o no sustituido.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es arilo sustituido o no sustituido; G es arilo sustituido o no sustituido; y J es heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más- dobles enlaces.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; G es arilo sustituido o no sustituido; y E y J tomados juntos forman una porción bicíclica o policíclica sustituida o no sustituida.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido; G es arilo sustituido o no sustituido; y J es arilo sustituido o no sustituido.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es un cicloalquilo, cicloalquenilo, o cicloalquinilo sustituido o no sustituido; G es arilo sustituido o no sustituido; y J es arilo sustituido o no sustituido.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es un radical policíclico sustituido o no sustituido; G es arilo sustituido o no sustituido; y J es arilo sustituido o no sustituido.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es un heterociclo sustituido o no sustituido que tiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; G es arilo sustituido o no sustituido; y J es arilo sustituido o no sustituido.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es arilo sustituido o no sustituido; G es alquilo, alquenilo y alquinilo sustituido o no sustituido; y J es arilo sustituido o no sustituido.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es arilo sustituido o no sustituido; G es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquini lo sustituido o no sustituido; y J es arilo sustituido o no sustituido.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es arilo sustituido o no sustituido; G es éster o carboxi lato; J es arilo sustituido o no sustituido. 1 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es arilo sustituido o no sustituido; J es arilo sustituido o no sustituido; y G es un radical policíclico sustituido o no sustituido. 1 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque: D es H o alquilo inferior; E es arilo sustituido o no sustituido; G es -(CHR1 )n-O-(CHR2)m-CONR3R4, en donde n es 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; Ri y R2 son independientemente H, o alqui lo sustituido o o sustitu ido; R3 y R4 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido; o R3 y R cooperan para formar una porción cíclica sustituida o no sustituida; y J es arilo sustituido o no sustituido. 20. La composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. 21. El método para modular el nivel de Proteína Precursora de Beta Amiloide (APP), el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la proteína con al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque APP es APP75?, APP695wt, APP67o.67i, APP670/67./717, sAPP, a-sAPP, o ßsAPP. 23. El método para tratar condiciones de enfermedad, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene una condición de enfermedad una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición de enfermedad es angiopatía amiloide, angiopatía amiloide cerebral, amiloidosis sistémica, una enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Holandés, miositis de cuerpo de inclusión y síndrome de Down. 25. El método para prevenir condiciones de enfermedad en un sujeto en riesgo de las mismas, el método está caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 . 26. El método para tratar a un sujeto en necesidad del mismo para disminuir la producción de Aß, el método está caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 .
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