JPH069544A

JPH069544A - 中枢神経系抗虚血剤

Info

Publication number: JPH069544A
Application number: JP5045304A
Authority: JP
Inventors: Graham S Poindexter; エスポインデクスターグレイアム
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-03-06
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 1994-01-18
Also published as: CA2090815A1; EP0559569A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容しうる酸
付加物：（式中、Arはナフチル基又はフェニル基を示し；R¹は水
素原子、フッ素原子又はR⁴CONH- を示し；R²は水素原子
又はC_1-6アルキル基を示し；R³はC_1-6アルキル基を示
し；R⁴はC_1-6アルキル基又はフェニル−C_1-6アルキル
基を示し；ｘは０又は１及び２の整数を示し；ｍは１か
ら６の整数から選択され；及びｎは２及び３の整数から
選択される）。【効果】ニューロンを保護する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物特性及び生物作用
特性を有するアリールサルファカーボン化合物及びその
製造及び使用に関する。特に、本発明はアリールスルフ
ィド、スルフィニル及びスルフォニル化合物のフェニル
アルキルアミノアルキル誘導体に関する。

【０００２】化学式による関連する技術は以下の一般式
（１）により表すことができる：

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、Arは最適に置換されているフェニ
ル基を表し；X は S、SO又は SO₂を表してもよく；R¹は
水素原子又はアルキル基を表し；alk はアルキル基を表
し；且つ、R²、R³、及びR⁴は種々の置換基を表すが、全
てが同時に水素原子を表すことはない（すなわち、置換
されていないフェニル環ではない）。

【０００５】

【従来の技術】英国特許出願 GB 第2,088,873A号におい
て、筋変力作用陽性活性及び陰性周期変動作用を有する
一連の N- アリールアルキルフェニルアルキルアミン誘
導体（２）が、冠動脈心疾患及び不整脈等の心臓血管疾
患における使用について開示された。

【０００６】

【化３】

【０００７】式（２）において、X は O、 S、SO又は S
O₂を表し；且つ

【０００８】

【化４】

【０００９】は少なくとも２置換基を有するフェニル環
を表す。米国特許第4,959,366 号は以下の式（３）の抗
不整脈剤を開示している。

【００１０】

【化５】

【００１１】式（３）において、X は O、 S、又は化学
結合を表し、

【００１２】

【化６】

【００１３】は置換基を有するフェニル環を表す。式
（２）及び（３）の合成化合物はその陽性筋変力作用及
び心拍数に対する陰性作用により有用であることが認め
られている。対照してみると、本発明の化合物（４）：

【００１４】

【化７】

【００１５】は陽性筋変力剤ではないが、中枢神経系に
対する虚血性及び外傷性損傷の治療において有用な薬剤
となるような性質を持つ。そのように本化合物は、頭部
及び脊髄の外傷後損傷、局部虚血、卒中（再灌流を伴う
局部虚血）、全体虚血（心停止、窒息等の結果とし
て）、出血性損傷及び放射線損傷のような状態の治療に
適用される。

【００１６】中枢神経系（CNS)組織、特に脳細胞は、虚
血状態による障害に特に弱い。大脳虚血又は酸素不足は
損傷又は障害の結果起こると考えられ、卒中又はそれに
続く心停止のように、極一時的な期間から長期間に渡っ
て続くこともある。大脳虚血に関連する本質的疾患が虚
血性脳血管障害(ICVD)であり、一般に、滋養となる酸素
を含有する血液の脳領域への供給が不十分なことから起
こる疾患を言う。

【００１７】発作及び卒中は、虚血性脳血管障害の頻度
の高い二大発現である。脳血管虚血には多くの潜在的原
因がありうるが、一般的なものをいくつか下に掲げる：アテローム性動脈硬化症：最も一般的な潜在的状態であ
り、血流力学的メカニズム又は血栓塞栓メカニズムのい
ずれかによって起こりうる。高血圧症：心機能に障害を与えることがあり、且つ／又
は脳内循環を変化させることがある。

【００１８】心臓疾患：不整脈、鬱血性心不全、心筋梗
塞等の疾患を含む。血液疾患：血液の粘性増加又は他の有害な血液変化。動脈炎：頭蓋内動脈の炎症。感染性又は非感染性の原因
によることもある。頭部損傷：大脳血液供給を妨げるか、又は脳内循環を変
化させる損傷。血管痙攣：血管構造の収縮性痙攣による血流量の減少。

【００１９】大脳血管構造中の虚血の結果、多様な臨床
的疾患が起こりうる。これらの疾患は一過性の虚血性発
作から永久的無能化卒中に渡ると言える。一過性大脳虚
血発作(TIA) は、網膜、頸動脈、又は脊椎底部循環内の
血管領域に帰することができる症状により特徴付けられ
る短い発作（通常、１時間以内）のことである。これら
の発作はその後の卒中、より長い期間の重症の疾患に対
する高い危険性を示すものである。卒中は“脳血管偶発
症候”又は“脳発症”とも呼ばれ、通常脳梗塞、出血、
又は血管痙攣による、幾分かの麻痺及び／又は言語或い
は記憶の欠損により通常特徴付けられる突然の卒中性発
作のことを言う。卒中襲撃の直後72時間は、無酸素状態
を緩めることができるならば受けた脳障害をある程度回
復することができるので重大な期間である。卒中、心臓
発作又は他の原因によって脳から酸素が失われた時に、
神経損傷は回復不能な事実上治療不能な状態になりかね
ない。虚血により起きる神経細胞障害を防ぐことがこの
発明の目的の一つである。卒中及び大脳虚血を治療する
ための現行の方法は必ず低酸素症を防ぎ適正な血液循環
を回復させることに集中している。虚血状態に陥らされ
る脳細胞を保護するための医学的に許容されている方法
はない。

【００２０】急性の卒中を治療し重大な持続性神経欠損
を防ぐために多様な治療法が用いられてきた。使用され
る薬剤のタイプは、パパベリン、プロスタサイクリン、
及びペントキシフィリン等の血管拡張薬：血液希釈剤：
組織プラスミノゲン活性化剤(TPA) 及びカルシウムチャ
ンネル遮断薬等の血栓崩壊剤：及びヘパリン又はワルフ
ァリン等の抗凝血薬であった。一過性の虚血性発作は一
般に抗凝血薬又はアスピリン等の抗凝集剤のいずれかに
より治療される。

【００２１】現在のところ、虚血状態によって起きる脳
細胞障害を最小にするために治療上且つ／又は予防的に
用いてもよい有効で定評のある治療薬はない。脳細胞を
虚血誘導性障害から保護するような治療薬を提供するこ
とがこの発明のもう一つの目的である。幾つかの化合物
が無酸素状態の脳細胞を保護する有望な薬剤として研究
中であることが開示されている。

【００２２】以下の式で示される実験薬剤、MK-801、が
虚血後の限定された神経損傷における有効性を測定する
ために研究されている（バーネス（Barnes）、サイエン
ス（Science)、235 巻、第632-633 頁、1987年２月６
日）。

【００２３】

【化８】

【００２４】非麻薬性鎮咳剤であるデキストロメトルフ
ァン、及びケタミンもサイモン（Simon 、“刺激的なア
ミノ酸研究最前線”、第639-644 頁、アラン R. リス
社、1988年）により、無酸素状態における脳細胞の保護
に有効であることが開示されている。ゴッティら（Gott
i et al.、JPET. 、247/3 巻、第1211-1221 頁、1988
年）は以下の式で示されるイフェンプロヂル及びアナロ
グが卒中及び脳梗塞の動物モデルにおける組織助命（sp
aring)に有効であることを開示している。

【００２５】

【化９】

【００２６】（式中、イフェンプロヂルは R¹ = OH 、
R² = H、R = Me；SL 82.0715 は R¹ = Cl 、R² =
F、R = H を示す。）イフェンプロヂル型化合物にある種の構造的類似性を持
つ一連の抗無酸素症剤2-[4-ベンゾイル-1- ピペリジニ
ル)-1-フェニルアルカノール誘導体がゴーディリアら
（Gaudilliere et al.) の米国特許第4,711,899 号（19
87年11月公布）に開示されている。

【００２７】ウォーキアーら（Wauquier et al.)は“薬
品開発研究”、８巻、第373-380 頁、1986年、で以下の
式で示されるサベルゾール（R 58,735) が抗痙攣特性を
伴う有力な抗低酸素症剤であることを開示した。

【００２８】

【化10】

【００２９】以下の式で示される抗虚血剤、E-2001、は
カネカら（Kaneka et al. ；アルツナイミッテル・フォ
ルシュング／ドラッグ・リサーチ（Arzneim.-Forsch./D
rugRes.) 、39巻、第445 頁、1989年）により前脳虚血
のアレチネズミモデルにおいてニューロン保護を示すこ
とが開示された。

【００３０】

【化11】

【００３１】カルシウム及びセロトニン拮抗剤である、
以下の式で示されるエモパミールはアレチネズミの前脳
虚血モデルにおけるのと同様に局部卒中モデルにおいて
保護作用をもたらすことが報告されている；例えば、ホ
フマンら（Hoffman et al.)、アルツナイミッテル・フ
ォルシュング／ドラッグ・リサーチ（Arzneim.-Forsch.
/Drug Res.) 、39巻、第304 頁、1989年；サボ（Szab
o)、アルツナイミッテル・フォルシュング／ドラッグ・
リサーチ（Arzneim.-Forsch./Drug Res.) 、39巻、第30
9 頁、1989年を参照のこと。

【００３２】

【化12】

【００３３】デキストラーゼら（Dextraze et al.)は、
とりわけそれらの全てが脳及び／又は脊髄無酸素症から
来る疾患の治療及び予防に有用な抗虚血特性を持つこと
が開示されている以下の式（５）で示される化合物類を
含む、一連の5-ハロピリミジン-2- イルピペラジニルア
ルキル誘導体を特許請求した。

【００３４】

【化13】

【００３５】上記の参考文献のいずれにも、或いは一般
的な従来の技術においても、本新規抗虚血性化合物及
び、無酸素症に関連するCNS 疾患へのそれの適用を示唆
するものはない。

【００３６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は幾つかのアリ
ールサルファ化合物のある種のフェニルアルキルアミノ
アルキル誘導体、及びこれらの新規薬剤を用いた治療方
法に関する。該方法は、第一に外傷又は卒中等の疾患の
結果起こりうる虚血作用からCNS 組織、特にニューロン
を保護することを意図されている。該方法は本質的に本
発明の新規化合物をそのような治療を必要とする哺乳動
物に投与することを含む。

【００３７】

【課題を解決するための手段】本発明は、最も広い見方
によれば、抗虚血特性を持ち以下の式（Ｉ）：

【００３８】

【化14】

【００３９】（式中、R¹が水素原子、フッ素原子又は R
⁴CONH を示すことにより、Arが置換されていない、又は
フッ素原子或いは R⁴CONH-の一置換基を有するナフチル
基又はフェニル基を示し；R²が水素原子又は低級アルキ
ル基を示し；R³が低級アルキル基を示し；R⁴が低級アル
キル基又はフェニル−低級アルキル基を示し；x が０又
は１及び２の整数を示し；m が１、２、３、４又は５の
整数から選択され；且つnが２及び３の整数から独立に
選択される）により特徴付けられるアリールサルファ化
合物のフェニルアルキルアミノアルキル誘導体を含む。

【００４０】低級アルキル基とは１から６炭素原子を含
むアルキル基（C_1-6) を意味する。本発明は式（Ｉ）の
化合物の医薬上許容しうる塩及び／又は溶媒和物も含
み、それらはさらに、選択された式（Ｉ）の化合物の構
造的不斉ゆえに現れうるエナンチオマー類のような立体
異性体も含む。個々の異性体の分離は、当業者に周知の
種々の方法及び処理を適用することにより成し遂げられ
る。

【００４１】式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、R¹が
4-フッ素原子示し、R³がメチル基を示し、x が０を示
し、m が２又は３を示し、且つ nが２を示す構造を含
む。最も好ましい化合物は、N-[3-[(4- フルオロフェニ
ル）チオ] プロピル]-N-メチル-ベンゼン- エタンアミ
ンである。医療用としては、医薬上許容しうる酸付加塩
であって、該陰イオンが該有機陽イオンの毒性又は薬理
活性に有意に寄与しない塩が好ましい。該酸付加塩は、
構造式（Ｉ）の有機塩基を有機或いは無機酸と、好まし
くは溶液中で接触させることにより、反応させるか、又
は当業者が見ることができる文献中に詳細に記されてい
る何らかの標準的方法のいずれかにより得られる。有用
な有機酸の例としては、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プ
ロピオン酸、フマル酸、イソチオン酸、コハク酸、パモ
ン酸、シクラミン酸、ピバリン酸等のカルボン酸があ
り、有用な無機酸の例としては、HCl 、HBr 、HI等のハ
ロゲン化水素；硫酸；リン酸等がある。式（Ｉ）の化合
物の好ましい溶媒和形態は水和物である。

【００４２】本発明の化合物は抗虚血特性を有する有用
な薬理作用物質である。中枢神経系組織は特に虚血状態
による障害に特に弱い。大脳虚血又は酸素不足は損傷又
は障害の結果起こると考えられ、卒中のように、極一時
的な期間から長期間に渡って続くこともある。この点に
関して、式（Ｉ）の化合物は、脳及び脊髄の損傷並び
に、頭部外傷、卒中、呼吸停止、レイ症候群、脳血栓、
塞栓症、出血又は腫瘍、脳脊髄炎、脊髄損傷、水頭症及
び手術後脳損傷による浮腫の治療及び予防において有用
である。

【００４３】式（Ｉ）の化合物の抗虚血活性は、中枢神
経系組織、特に大脳虚血及びその余波に対する薬物作用
を測定するために使用されるある種の薬理試験及びモデ
ルシステムで証明されてきた。血管及びニューロン標本
を用いたインビトロ試験の結果から、式（Ｉ）の化合物
はセロトニン２型（5HT2) であり、5HT-1Aレセプター部
位における部分的作動性と同時にカルシウム拮抗性を明
らかにしている。重要なことに、血管平滑筋標本におい
てそれらは末梢部よりも中枢部において、より強い有効
性を示す。N-メチル−ｄ−アスパルテート (NMDA) グル
タメートレセプターに関連するポリアミン結合部位にお
ける拮抗性対抗作用も一連の代表的試験例において観察
されている。インビトロで測定される低酸素状態に対す
る無酸素脱分極反応の実験において、これらの化合物は
強度を弱め潜伏期間を延ばす。

【００４４】より重要なのは、しかしながら、インビボ
試験で見られた結果である。式（Ｉ）の化合物は無酸素
（100%窒素）条件下での生存を促進する。特に、ラット
における無酸素性窒素試験では式（Ｉ）の化合物を投与
すると低酸素誘導性の死亡を免れることになる。この特
定の試験は酸素消費欠乏（無酸素）によってもたらされ
る致死性に対する物質の神経保護作用を同定する。この
試験の処置において、純粋な窒素環境下に一分間さらさ
れた対照動物は、大脳呼吸中枢への回復不能な障害に帰
する呼吸不全により死亡する。該動物は無酸素状態にさ
らされた後、強い拍動を示す。有効性を証明するために
は、実験化合物は試験動物を生存可能に導くように無酸
素性傷害を弱めなければならない。

【００４５】最も関連性が高いのは、しかしながら、イ
ンビボの典型的な大脳虚血に対する試験である。二つの
試験モデルシステムを使用した：１．一過性の全体的前脳虚血（モンゴルアレチウサ
ギ）；２．永続性局部虚血（自発性高血圧ラット）。これらのパラダイムの両方において、大脳組織障害は式
（Ｉ）の化合物での処置により縮小する。最も好ましい
化合物の例では、薬物投与が血管閉塞後１時間遅れた場
合でさえも大脳組織障害の有意な縮小が見られる。

【００４６】さらに本発明の一局面は、式（Ｉ）の化合
物又はその医薬上許容しうる酸及び／又は溶媒和物を、
虚血にみまわれた哺乳動物又は虚血を起こし易い哺乳動
物に投与することを含む。一般に、該化合物は約1.0 mg
/kg から約50 mg/kg体重の範囲の用量で与えられる。式
（Ｉ）の化合物の投薬量及び投薬法は各症例において、
堅実な専門的判断を行い、受容者の年齢、体重及び状
態、投与経路並びに虚血の性質及び範囲を考慮して、入
念に調整しなければならないが、一般に、ヒトの一日用
量は約0.5 g から約 10g、好ましくは１ないし５g であ
る。症例によっては、低用量で十分な治療効果を得るこ
とができるが、他の例ではより多くの用量が必要なこと
もある。臨床薬理に従事する者には明らかなように、一
日用量を含む式（Ｉ）の化合物量は、当業者に理解され
彼の実践に必要な原理を考慮して、一回又は複数回に分
けて与えられてもよい。

【００４７】ここで用いる“全身性投与”という用語
は、経口、舌下、バッカル、鼻腔内、経皮、直腸内、筋
肉内、静脈内、心室内、鞘内、及び皮下経路によるもの
を言う。良好な臨床的実践に従って、本化合物を有害又
は不適当な副作用を起こすことなく有効で有益な作用を
もたらすような濃度レベルで投与することが好ましい。
治療上、本化合物は一般に、有効な虚血防御量の式
（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる酸付加塩及び
／又は水和物並びに医薬上許容しうる担体を含む医薬用
組成物として投与される。そのような治療を成すための
医薬用組成物は、大量又は少量（例えば、95％から 0.5
％まで）の少なくとも一個の本発明の化合物を医薬用担
体と組み合わせて含み、該担体は非毒性、不活性且つ医
薬上許容しうる一個以上の固体、準固体又は液体希釈
剤、充填剤及び処方アジュバンドを含む。そのような医
薬用組成物は好ましくは投与単位形態；すなわち、望ま
しい治療反応をもたらすように計算された用量の分数又
は倍数に対応する予め決められた量の薬物を含む物理的
に不連続な単位である。通常の実践では、該投与単位は
一回用量の１、1/2 、1/3 又はそれ以下を含む。一回用
量は好ましくは、通常一日に１、２、３、又はそれ以上
の回数で一日用量の全部、1/2 、1/3 又はそれ以下ずつ
投与する、予め決められた投与法に従って一個以上の投
与単位を一回適用する投与により望ましい治療効果を得
るのに十分な量を含む。他の治療用薬剤もこのような組
成物中に存在してもよいことが想像される。単位用量当
たり 0.1から１g の活性成分を提供する医薬用組成物が
好ましく、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、粉末剤、水
性又は油性懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び水
性液剤として通常製造される。好ましい経口用組成物は
錠剤、カプセル剤の形態であり、結合剤（例：シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントゴム、又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例：
ラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール又はグリシン）、潤滑剤（例：ステア
リン酸マグネシム、タルク、ポリエチレングリコール又
はシリカ）、崩壊剤（例：澱粉）及び湿潤剤（例：ラウ
リル硫酸ナトリウム）のような通常の賦形剤を含んでも
よい。通常の医薬用ビヒクルを含む式（Ｉ）の化合物の
溶液又は懸濁液を、静注用水性液剤又は筋注用油性懸濁
剤等の非経口組成物に使用する。非経口使用に望ましい
透明性、安定性及び適合性を持つそのような組成物は、
約 0.1から10重量％の式（Ｉ）の化合物又はその塩形態
の一つを、水中又は、グリセリン、プロピレングリコー
ル等の脂肪族多価アルコール及びポリエチレングリコー
ル類又はその混合物から成るビヒクル中に溶解すること
により得られる。該ポリエチレングリコール類は非揮発
性で通常液体の、水及び有機液体類の両方に可溶性で約
200 ないし1500の分子量を有するポリエチレングリコー
ル類の混合物から成る。

【００４８】鼻腔内に適用しようとする場合、式（Ｉ）
の化合物の医薬用組成物は、鼻粘膜の透過性を高める医
薬用組成物中に処方される。そのような処方は通常、式
（Ｉ）の塩基化合物の脂肪酸塩を用い、それらの製造及
び使用は医薬分野に従事する者には周知である。式
（Ｉ）の化合物の一般的製造手順の概要を略図１及び２
に示す。これらの略図において、式Ia、Ib、及びIcはイ
オウ部分の構造的サブクラスによるものであり、Iaはス
ルフィド類（x = 0)、Ibはスルフィニル化合物類（x =
1)、Icはスルフォニル化合物類（x = 2)である。両略図
中、Q は有機合成脱離基、好ましくは塩素原子又は臭素
原子である。有機脱離基及びそれらの操作は有機合成に
従事する者には周知である。略図１：式（Ｉ）のスルフィド化合物の製造

【００４９】

【化15】

【００５０】略図２：式（Ｉ）のスルフィドの酸化

【００５１】

【化16】

【００５２】略図１は、原料となる適当なアリールチオ
ール化合物(X) から分かれた後、アミノアルキルスルフ
ィド生成物、Iaに収束する二つの合成経路を述べてい
る。右回りのループでは、適当なアリールチオール化合
物(X) をエタノール性ナトリウムエトキシド等の強塩基
で処理し、できたチオール陰イオンをその後、ジブロモ
エタン、1-ブロモ-3- クロロプロパン、1-ブロモ-4- ク
ロロブタン等の選択されたジハロアルカンでアルキル化
し、中間ハロアルキルスルフィド化合物である化合物
（Ｖ）を高い量的収率で得る。これらの式（Ｖ）の中間
体は一般にさらに精製することなく、適当なアミン（V
I）と反応させてそれぞれ式（Ia）のアミノアルキルス
ルフィド生成物を得ることができた。これらのスルフィ
ドをカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、
水溶性を備えるために結晶性の塩形態（塩酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩など）に転化した。

【００５３】略図１の左回りのループは、アミノアルキ
ルスルフィド化合物（IV）が得られる、ハロアルキルア
ンモニウム塩（B は H又はR³を示す）による化合物(X)
のアルキル化を含み、該化合物（IV）は還元的アシル化
されてB がR³を示す望ましい（Ia）の生成物を提供する
か、又はアシル化されてB が水素原子を示すアミド中間
体（III)を与える。該アミド（III)はその後還元されて
第二アミノアルキルスルフィド（II）を供給するが、テ
トラヒドロフラン中におけるボランジメチルスルフィド
複合体の使用が好ましい還元方法である。この式（II)
の化合物をアルキル化又は還元的アシル化によりN-アル
キル化して、望ましい生成物（Ia）を得る。R³がメチル
基を示す化合物（Ia）が好ましい化合物であり、化合物
（II）のモノメチル化は、化合物（II）を蟻酸エチルで
処理した後、できたホルムアミドを既に述べたボランジ
メチルスルフィド法を用いて還元することによりうまく
成し遂げられる。

【００５４】略図２は、選択されたスルフィド（Ia）か
ら対応するスルフォキシド（Ib）及びスルフォン（Ic）
を製造するのに用いられる酸化経路を表す。酸化体とし
て過ヨウ化酸ナトリウムを使用するとスルフォキシドが
得られ、一方、オキソン（登録商標；過酸化モノ硫酸カ
リウム：2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄）を使用すると完全に
酸化されたスルフォンが得られる。該スルフォキシドは
ラセミ混合物として製造される。

【００５５】アミド誘導体（式(I) 、R¹＝アルキルカル
ボニルアミノ基）は標準的アシル化法を用いてアミン化
合物（式(I) 、R¹＝アミノ基）から得られる。

【００５６】

【化17】

【００５７】一般に該アミド生成物は、過剰のトリエチ
ルアミンなどの酸脱除剤の存在下で、過剰な無水アルカ
ノール酸、ハロゲン化酸、クロロホルメート又はイソシ
アネート等のアシル化試薬を用いることにより容易に作
用される。ビスアシル化付加物の形成は、測定可能な程
度には起こらなかったため問題にならなかった。限定さ
れた一連のα−置換スルフォン類もR²が水素原子を示す
スルフォンのメタレーション及びそれに続く、例えばR²
がアルキル基を示す生成物（Ib）を与える、ハロゲン化
アルキルのような求電子試薬の付加により製造してもよ
い。

【００５８】本発明を構成する化合物類及びそれらの製
造方法は以下の実施例を考慮すればより十分に明らかに
なるが、以下の実施例は説明を目的としてのみ掲げられ
ており、本発明の範囲又は領域を制限するものと解釈す
べきではない。温度は全て、特に指定されない限りは℃
で表されるものとする。核磁気共鳴(NMR) スペクトル特
性は対照標準としてのテトラメチルシラン(TMS) に対す
る百万分率(ppm) を表す化学シフト（δ）による。プロ
トンNMR スペクトルデータの種々のシフトに報告されて
いる相対領域は、該分子中の特定の官能基型の水素原子
数に対応する。多重度に関するシフトの特性は、ブロー
ドシングレット(bs)、シングレット(s) 、マルチプレッ
ト(m) 、ダブレット(d) 、二重ダブレット(dd)、カルテ
ット(q) 又はペンタプレット(p) で報告される。使用す
る略語は DMSO-d₆（重水素ジメチルスルホキシド）、CD
Cl₃（重水素クロロホルム）であり、その他は通常のも
のである。元素分析は重量パーセントで報告する。

【００５９】アミノアルキルスルフィド生成物(Ia)の製
造に用いるアリールチオ化合物(X)は、他の通常の中間
体、例えば(VI)、(VIII)及び(IX)と同様に、一般に市販
品が入手できた。ではあるが、これらの化合物のある物
は代表的合成例を以下に示す。

【００６０】

【実施例】

実施例１ 1-ナフタレンチオール(X) 1-ナフタレンチオール(X) はニューマン（Newman：ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ（J. Org.
Chem.)、31巻、第3980頁、1966年）の一般的方法を用い
て1-ナフタノールから製造した。N,N-ジメチルチオカル
バミルクロライド(49.6 g 、0.400 モル）を、200 mLの
塩化メチレンに1-ナフトール(48.72 g、0.338 モル）、
トリエチルアミン(50 g 、0.50モル）及び200 mgの4-ジ
メチルアミノピリジン(DMAP)を溶かした溶液に徐々に加
えた。できた混合液を数時間還流させた。原料物質が全
て消費された時点で、100 mLの水を加え、分液した。有
機層を水及び塩水で数回洗浄した。乾燥（硫酸マグネシ
ウム）させた後、濾液を濃縮し、できた粗物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（SiO₂：EtOAc/ヘキサン）によ
り精製し、1-ナフチルチオカルバメートを白色固体とし
て得た（33.28 g 、収率43％) ：mp 116-118℃；¹H NMR
(CDCl₃) δ 7.85 (m, 3H)、7.49 (m, 3H)、7.22 (m,
1H)、3.52 (s, 1H)、3.51 (s, 1H)、及び 1.55 (s, 1
H) 。

【００６１】ナフチルチオカルバメート(33.28 g、0.14
モル）を原料物質が全て消費されるまで 279℃の砂浴中
で３時間加熱した。該反応混合物をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、8.7 g （収率26％) の生成物
を濃厚な茶色油状物質として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ
8.33 (d, 1H, J = 9 Hz)、7.94 (d, 1H, J = 8.1 H
z)、7.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、7.78 (d, 1H, J = 7.2
Hz)、7.53 (m, 3H)、3.23 (br s, 1H) 、3.02 (br s,
1H) 、及び 1.55 (s, 1H) 。

【００６２】該カルバメートをその後、50 mL の NaOH
水溶液（10% wt/vol) 及び50 mL の水中で該生成物を還
流することにより、開裂させた。２時間後反応が完了
し、溶媒を減圧除去して、粗1-ナフチルチオールナトリ
ウム塩を得た。この物質をその後、さらに精製すること
なく式（Ｉ）の生成物の合成に用いた。実施例２ N-メチルベンゼンプロパンアミン（VI） 45.0 gのケイヒ水素酸(0.3モル）を 300 mL の無水ジク
ロロメタンに溶解し、数滴のジメチルホルムアミドで処
理した後、 30 mLの塩化チオニルを滴下混合した。該溶
液を室温で一晩攪拌し、溶媒及び過剰の塩化チオニルを
減圧下（100 mmHg) 留去した。残渣をジクロロメタンで
二回抽出し、溶媒をエバポレーターで除去した。残渣を
400 mL ジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却して、攪
拌及び冷却しながら該混合物にメチルアミンガスを pH
が塩基性になるまでバブリングした。生成物を濾取し、
水／ジクロロメタンで洗浄して、48.9 gの無色結晶を得
た（定量）。NMR スペクトルは高い純度と正しい構造を
示した。48.8 gの該アミド（0.3 モル）を窒素下で熱無
水テトラヒドロフラン(600 mL)に溶解した。ボランジメ
チルスルフィド(10 M 、0.9 モル）をシリンジで加え、
ジメチルスルフィドを三回に分けて留去した。残った溶
液を３時間還流したところ、原料物質がいくらか残存す
ることがTLC で認められた。還流を1.5 時間続けて、該
混合物を冷却し、過剰のボランを 6N HCl を徐々に加え
て破壊した。該酸性溶液を一時間還流し、エバポレータ
ーで濃縮した。残渣をジクロロメタン及び NaOH 水溶液
で抽出し、50.0 gの黄色油状物質を得た。100 mmHgで蒸
留して、適正なNMR を示す 20.81 gの純粋な油状生成
物、及び7.43 gの多少不純物の混ざった生成物を得た
（収率63％) 。実施例３ 1-クロロ-3-[(4- フルオロフェニル）チオ] プロパン
（Ｖ） 100 mLの無水エタノールに 2.3 g(100 mmol)の金属ナト
リウムを溶解した、室温で攪拌中の溶液に、10.0 g（7
8.0 mmol)の4-フルオロチオフェノールを加えた。15分
後、15.7 g(100 mmol)の3-ブロモ-1- クロロプロパンを
加え、該反応混合物を室温で17時間攪拌した。できた懸
濁液を減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンで抽出し、水
及び塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、濾過し、揮発性物質を減圧留去して、該スルフィド
生成物を透明な油状物質として15.1 g（73.7 mmol 、収
率94％) 得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 7.36 (m, 2H)、6.
99 (m,2H)、3.65 (t, 2H, J = 7 Hz)、3.01 (t, 2H, J
= 7 Hz)、及び 2.01 (m, 2H)。実施例４塩酸3-[(4-フルオロフェニル）チオ]-N-メチル-1- プロ
パンアミン（IV）エタノール(10 mL）中の実施例３のクロロプロパン中間
体（20.0 g、97.8 mmol)溶液及びエタノール中のメチル
アミン(41 g)を０℃で混合した。該混合液をステンレス
鋼のボンベ中で60℃で24時間加熱した。溶媒を留去し、
生成物をエーテル／塩酸で抽出した。該水相をアルカリ
性にし、生成物をクロロホルムで抽出して、18.51 g の
濃黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィーによ
り16.45g の純粋なアミンを得た（85％）。該塩酸塩は
無色の固体として得られた：mp 117-118℃；¹H NMR (DM
SO-d₆) δ 8.97 (s, 2H)、7.45-7.38 (m, 2H) 、7.18
(t, 2H, J = 7 Hz)、3.01 (t, 2H, J = 7 Hz)、2.93
(t, 2H, J = 7 Hz)、 2.49(s, 3H) 、1.89-1.79 (q, 2
H, J = 7 Hz) 。

【００６３】C₁₀H₁₄FNS ・HCl:理論値 C, 50.95; H,
6.41; N, 5.94 。実測値 C, 50.72; H, 6.37; N, 5.98 。実施例５塩酸4-フルオロ-N- メチルベンゼンエタンアミン（IV） 4-フルオロフェニル酢酸(30.8 g 、0.2 mol)及びカルボ
ニルジイミダゾール(32.8 g 、0.20 mmol)の混合物に窒
素下で無水ジクロロメタン（100 mL) を加えた。該溶液
を還流するまで短時間加熱し、室温で１時間攪拌した。
メチルアミンを室温で攪拌しながら該溶液にバブリング
した。一晩攪拌した後、残渣を酢酸エチル／水で抽出
し、34.92 g の結晶性アミド（理論量：33.4 g) を得
た。この物質を窒素下で熱無水テトラヒドロフラン(300
mL)に溶解した。攪拌しながら、ボランジメチルスルフ
ィド(10 M 、0.6 モル）を滴下混合した。該混合液を６
時間還流し冷却して、過剰のボランを 6N HCl を徐々に
加えて破壊した。該酸性混合液を室温で一晩攪拌し、溶
媒をエバポレーターで部分的に除去し、生成物をエーテ
ル／酸性水で抽出した。該水相をアルカリ性にして、生
成物をジクロロメタンで抽出し、32 gの複雑なNMR スペ
クトルを持つ粗油状物質を得た。蒸留により、これが有
用な中間体であることを示す許容できるNMR を有する、
12.02 g の無色の油状生成物を得た。実施例６塩酸N-[3-[(4- クロロフェニル）チオ] プロピル] アミ
ン（IV） 600 mLのエタノール中に新たに調整したナトリウムエト
キシド（70 g、1.5 モル）の溶液を窒素環境下の室温で
攪拌中のものに、4-クロロチオフェノール(99.5 g 、0.
686 モル）を加えた。該溶液を10分間攪拌した後、塩酸
3-クロロプロピルアミン（101 g 、0.777 モル）を数回
に分けて加えた。できた懸濁液を室温で70時間攪拌し
た。該反応混合液をその後、減圧濃縮し、500 mLの水を
加えた。該水性混合液をエーテルで抽出した。合わせた
有機層を水及び塩水で洗浄した後、炭酸カリウム上で乾
燥させ、濾過した。減圧濃縮した後、136 g （0.673 モ
ル、収率98％）の生成物を淡黄色油状物質として得た。
該油状物質の少量を塩酸塩に転化した：mp 149-165℃
（焼結）；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.27 (br s, 3H) 、
7.35 (s, 4H)、3.09 (t, 2H, J = 7.1 Hz)、2.86 (t, 2
H, J = 7.1 Hz)、及び1.86 (p, 2H, J = 7.1 Hz)。

【００６４】C₉H₁₂ClNS ・HCl:理論値 C, 45.39; H,
5.51; N, 5.89 。実測値 C, 45.37; H, 5.55; N, 5.88 。実施例７ N-[3-[(4- クロロフェニル）チオ] プロピル] ベンゼン
アセトアミド（III) 実施例６の生成物（51.9 g、0.257 モル）の溶液を 300
mL の THF中に取り、トリエチルアミン（29.2 g、0.28
9 モル）及び4,4-ジメチルアミノピリジン（DMAP、10 m
g)を加えた。この溶液を氷浴中で冷やし、フェニルアセ
チルクロライド（42.6 g、0.275 モル）の溶液を30分間
かけてゆっくりと滴下混合した。できた懸濁液を室温ま
で温まらせて２時間攪拌した。水を加えると、層が分離
した。該水層をエーテルで抽出した後、合わせた有機部
分を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。濾過して減圧濃縮し、83.5 gの生成物を黄色
油状物質として得た。該粗生成物を酢酸エチルに溶解
し、冷蔵庫中(6℃）で一晩結晶化させた。このようにし
て、47.8 g（0.149 モル、収率58％）の生成物が濾過に
より回収され、無色の白色固体として単離された：mp 8
3-85℃；¹H NMR (CDCl ₃) δ 7.25 (m, 9H)、5.78 (br
s, 1H) 、3.52 (s, 2H)、3.27 (m, 2H)、2.79(t, 2H,
J = 7.1 Hz)、及び1.72 (p, 2H, J = 7.1 Hz)。

【００６５】C₁₇H₁₈ClNOS : 理論値 C, 63.84; H, 5.6
8; N, 4.38 。実測値 C, 63.83; H, 5.55; N, 4.34 。実施例８塩酸N-[3-[(4- クロロフェニル）チオ] プロピル] ベン
ゼンエタンアミン(II) 窒素下の300 mL THF中の実施例７の生成物（71.2 g、0.
223 モル）の溶液に、112 mLのボラン−メチルスルフィ
ド複合体（ THF中 2.0 M) を徐々に加えた。この添加相
の間、活発なガス放出が起きた。できた溶液を室温で16
時間攪拌した後さらに３時間還流し、その後室温まで冷
やした。非常に注意深く、100 mLの10％塩酸水溶液（vo
l:vol)を加え、該反応混合液を１時間還流させた。周囲
温度まで冷却した後、該反応混合液に10％水酸化ナトリ
ウム水溶液（wt:vol) を加えて塩基性にした。分液し
て、有機層を水及び塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ濾過した後、揮発性物質を減圧留去し
て、60.1 gの淡黄色液体を得た。この物質をフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO₂：アセトン／ヘキサン）によ
り精製し、50.4 g（0.165 モル、収率74％) の生成物を
淡黄色油状物質として得た。この塩基のうちの少量のサ
ンプルを塩酸塩に転化し、エタノールから再結晶した
後、白色結晶性固体として単離した：mp 178-179℃；¹H
NMR (DMSO-d₆)δ 9.30 (br s, 2H) 、7.36 (s, 4H)、
7.24 (m, 5H)、3.02 (m, 8H)、及び1.93(p, 2H, J = 7.
2 Hz)。

【００６６】C₁₇H₂₀ClNS・HCl:理論値 C, 59.65; H,
6.19; N, 4.10 。実測値 C, 59.81; H, 6.06; N, 4.05 。誰にも明らかなように、多様な中間化合物が上述の合成
方法を適当に修正したものにより製造できる。これらの
中間体は、当業者に周知の他の合成経路から得ることも
できる。実施例９スルフィド類（Ia）の一般的合成方法金属ナトリウム（2.3 g 、100 mmol）を窒素下で 100 m
L の無水エタノールに滴下混合した。金属ナトリウムが
全て消費された後に、90 mmol の適当なチオフェノール
(X) を加え、できた溶液を室温で５分間攪拌した。この
時点で、適当なハロゲン化物（100 mmol：4-ブロモ-1-
クロロブタン、5-ブロモ-1- クロロペンタン、6-ブロモ
-1- クロロヘキサン、3-ブロモ-1- クロロプロパン、又
は 1,2-ジブロモエタン）を加え、できた溶液を室温で
一晩攪拌させた。エタノールを減圧留去して、残渣を塩
化メチレンに溶解し、水及び塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ濾過した後、濾液を減圧濃縮
して、一般にハロアルキルスルフィド（V)を透明な液体
として得た。これらはさらに精製することなく使用され
た。

【００６７】該ハロアルキルスルフィド（V)を、13.8 g
(100 mmol) の超微粉砕無水カルバミドカリウム及び約
50 mg のヨウ化ナトリウムを含む 150 mL のアセトニト
リル中に溶解した。適当なアミン（VI）（125 mmol) を
加え、できた懸濁液を窒素下で24時間還流させた。TLC
分析により該反応の完了が判断された後に、500 mLの水
の中に注入し、CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機抽出液
を水及び塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。濾過及び減圧濃縮して粗スルフィドが得ら
れ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製した。精製
した遊離塩基スルフィド（Ia) を、塩酸、マレイン酸、
フマル酸、又はシュウ酸のいずれかで処理することによ
り塩の形態に転化し、アセトニトリル／エーテルから再
結晶した後、結晶性固体として単離した。

【００６８】以下のスルフィド類（Ia) はこれらの方法
を用いて製造した。実施例10 マレイン酸 N- メチル-N-[3-（フェニルチオ）プロピ
ル] ベンゼンエタンアミン無色の結晶性塩として単離された：mp 77.5-79℃；¹H N
MR (DMSO-d₆) δ 7.25 (m, 10H) 、6.01 (s, 2H)、3.
21 (m, 4H)、3.01 (t, 2H, J = 7.1 Hz)、2.90(m, 2
H)、2.78 (s, 3H)、及び 1.92 (m, 2H) 。

【００６９】C₁₈H₂₃NS・C₄H₄O₄: 理論値 C, 65.81; H,
6.78; N, 3.49 。実測値 C, 65.97; H, 6.78; N, 3.45 。実施例11 塩酸 N-[4-（フェニルチオ）ブチル]-N-メチルベンゼン
エタンアミンイソプロパノール／エーテルから再結晶の後、白色固体
として得た：mp 83-84℃；¹H NMR (CD₃OD) δ 1.69
(m, 2H)、2.89 (s, 3H)、2.99 (t, 2H, J = 7Hz) 、3.0
6 (m, 2H)、3.16 (m, 2H)、 7.18 (m, 1H) 、7.24-7.37
(m, 9H) 。

【００７０】C₁₉H₂₅NS・HCl:理論値 C, 67.93; H, 7.8
0; N, 4.17 。実測値 C, 67.63; H, 7.93; N, 4.24 。実施例12 塩酸 N-[3-[(4-フルオロフェニル）チオ] プロピル]-N-
メチルベンゼンエタンアミンアセトニトリル／エーテルから再結晶の後、無色でつや
のある白色固体として単離された：mp 95-96℃；¹H NMR
(DMSO-d₆) δ 11.13 (br s, 1H)、7.43 (m,2H)、7.2
4 (m, 7H)、3.22 (m, 4H)、 3.01 (m, 4H) 、2.72 (s,
3H)、及び 1.96 (m, 2H) 。

【００７１】C₁₈H₂₂FNS ・HCl:理論値 C, 63.61; H,
6.83; N, 4.13 。実測値 C, 63.70; H, 6.91; N, 4.13 。実施例13 シュウ酸 N-[3-[(4-アミノフェニル）チオ] プロピル]-
N-メチルベンゼンエタンアミン水性エタノールから再結晶の後、クリーム状の白色固体
として単離された：mp115-116℃（焼結）；¹H NMR (DMS
O-d₆) δ 7.25 (m, 5H) 、7.12 (d, 2H, J= 8.3 Hz
)、6.51 (d, 2H, J= 8.5 Hz )、3.18 (m, 4H)、2.91
(m, 2H)、 2.75(s, 3H) 、2.72 (m, 2H)、及び 1.81
(m, 2H) 。

【００７２】C₁₈H₂₄N₂S ・1.65 C₂H₂O₄:理論値 C, 56.
98; H, 6.13; N, 6.24 。実測値 C, 56.94; H, 6.16; N, 6.29 。実施例14 シュウ酸 N-[4-[(2-アミノフェニル）チオ] ブチル]-N-
メチルベンゼンエタンアミンイソプロパノール／水から再結晶の後、白色結晶性固体
として得た：mp 192-195℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1
0.59 (s, 1H) 、8.25 (d, 1H, J= 7.9 Hz )、7.60 (d,
1H, J= 6.6 Hz )、7.31 (m, 6H)、7.12 (t, 1H, J= 6.6
Hz )、3.22 (m,2H)、 3.05 (m, 4H) 、2.87 (t, 2H, J
= 6.0 Hz )、2.81 (s, 3H)、1.86 (m, 2H)、及び 1.48
(m, 2H) 。

【００７３】C₁₉H₂₆N₂S ・1.25 C₂H₂O₄:理論値 C, 60.
47; H, 6.73; N, 6.56 。実測値 C, 60.85; H, 6.23; N, 6.37 。実施例15 シュウ酸 N-[3-[(2-アミノフェニル）チオ] プロピル]-
N-メチルベンゼンエタンアミン水和物イソプロパノール／水から再結晶の後、白色非晶質固体
として得た：mp 91-94 ℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.
26 (m, 6H)、7.04 (t, 1H, J= 7.2 Hz )、6.74(d, 1H,
J= 7.5 Hz )、6.51 (t, 1H, J= 6.9 Hz )、3.14 (m, 4
H)、 2.92 (m,2H) 、2.76 (m, 2H)、2.71 (s, 3H)、及
び 1.83 (m, 2H) 。

【００７４】C₁₈H₂₄N₂S ・C₂H₂O₄・0.1H₂O：理論値 C, 61.23; H, 6.73; N, 7.14; H₂O, O.46 。実測値 C, 61.22; H, 6.67; N, 7.13; H₂O, O.66 。実施例16 シュウ酸 N-[4-[(4-アミノフェニル）チオ] ブチル]-N-
メチルベンゼンエタンアミン固体として得た：mp 70-72 ℃。

【００７５】C₁₉H₂₆N₂S ・1.4 C₂H₂O₄・0.1H₂O：理論値 C, 59.14; H, 6.60; N, 6.32; H₂O, O.47 。実測値 C, 59.14; H, 6.47; N, 6.23; H₂O, O.66 。 R¹＝アミノ基の(Ia)化合物（実施例 13-16) は、(Ia)ア
ミド生成物（R¹＝R³ CONH)の合成に中間体として作用す
る。実施例17 塩酸 N-[2-[(4-フルオロフェニル）チオ] エチル]-N-メ
チルベンゼンエタンアミンエーテル／アセトニトリルから再結晶の後、無色の白色
固体として単離された：mp 113-114℃；¹H NMR (DMSO-d
₆) δ 11.47 (br s, 1H)、7.48 (m, 2H)、7.25 (m, 7
H)、3.35 (m, 2H)、 3.20 (m, 4H) 、2.96 (m, 2H)、及
び 2.71 (s, 3H) 。

【００７６】C₁₇H₂₀FNS ・HCl:理論値 C, 62.66; H,
6.50; N, 4.30 。実測値 C, 62.50; H, 6.25; N, 4.27 。実施例18 塩酸 N-[4-[(4-フルオロフェニル）チオ] ブチル]-N-メ
チルベンゼンエタンアミンアセトニトリル／エーテルから再結晶の後、無色の白色
固体として単離された：mp 81-83℃；¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 7.38 (m, 2H)、7.27 (m, 7H)、3.03 (m,6H)、2.9
4 (t, 2H, J= 7.2 Hz )、2.73 (s, 3H)、1.80 (m, 2
H)、及び 1.55 (m, 2H) 。

【００７７】C₁₉H₂₄FNS ・HCl:理論値 C, 64.48; H,
7.13; N, 3.96 。実測値 C, 64.70; H, 7.29; N, 3.95 。実施例19 シュウ酸 N-[5-[(4-フルオロフェニル）チオ] ペンチ
ル]-N-メチルベンゼンエタンアミン塩基（カラムクロマトグラフィーにより精製）から無色
の固体として、収率96％で得た：mp 124.5-125.5℃；¹H
NMR (DMSO-d₆) δ 7.60-7.21 (m, 7H) 、7.18 (t, 2
H, J= 8 Hz )、3.20-3.10 (m, 2H) 、3.01-2.89 (m, 6
H) 、2.73 (s, 3H)、1.60-1.48 (m, 4H) 、1.46-1.32
(m, 2H) 。

【００７８】C₂₀H₂₆FNS ・C₂H₂O₄: 理論値 C, 62.69;
H, 6.69; N, 3.32 。実測値 C, 62.97; H, 6.88; N, 3.34 。実施例20 シュウ酸 N-[6-[(4-フルオロフェニル）チオ] ヘキシ
ル]-N-メチルベンゼンエタンアミンエタノール／エーテルから再結晶して、無色の結晶を得
た：mp 126.5-128℃； ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.39-7.2
3 (m, 7H) 、7.15 (t, 2H, J= 8 Hz )、3.20-3.10 (m,
2H) 、3.01-2.80 (m, 6H) 、2.73 (s, 3H)、1.60-1.47
(m, 4H) 、1.46-1.56 (m, 4H) 。

【００７９】C₂₁H₂₈FNS ・C₂H₂O₄: 理論値 C, 63.42;
H, 6.94; N, 3.22 。実測値 C, 63.25; H, 6.88; N, 3.21 。実施例21 N-[3-[(4-フルオロフェニル）チオ] プロピル]-N-メチ
ルベンゼンプロパンアミンシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。淡黄色油状物質の該純粋生成物は以下の物理的
性質を有した；¹H NMR (CDCl₃) δ 7.36-6.93 (m, 9
H) 、2.92 (t, 2H, J= 11.6 Hz ) 、2.61 (t, 2H, J=
7.0 Hz )、2.34 (t, 2H, J= 7.6 Hz )、2.17 (s, 3H)、
1.82-1.69 (m, 4H) 。

【００８０】 C₁₉H₂₄FNS : 理論値 C, 71.88; H, 7.62; N, 4.41 。実測値 C, 71.70; H, 7.78; N, 4.39 。実施例22 シュウ酸 N- メチル-[3-[(1-ナフタレニル）チオ] プロ
ピル] ベンゼンエタンアミン水和物エタノール／水から再結晶の後、得た：mp 156-158
℃；¹H NMR (CDCl₃/DMSO-d₆) δ 8.18 (d, 1H, J= 8.
0 Hz )、7.67 (d, 1H, J= 9.3 Hz )、7.50 (d, 1H, J=
8.1 Hz )、7.38 (m, 3H)、 7.25 (m, 1H) 、7.10 (m, 3
H)、6.63 (d, 2H,J= 6.5 Hz )、2.85 (m, 8H)、2.54
(s, 3H)、及び 1.84 (m, 2H) 。

【００８１】C₂₂H₂₅SN・C₂H₂O₄・0.40 H₂O：理論値 C, 66.62; H, 6.48; N, 3.24; H₂O, 1.67 。実測値 C, 66.70; H, 6.40; N, 3.28; H₂O, O.12 。実施例23 シュウ酸 N- メチル-N-[4-[(1-ナフタレニル）チオ] ブ
チル] ベンゼンエタンアミンエタノールから再結晶の後、白色固体として得た：mp
126-128 ℃；¹H NMR (CDCl₃/DMSO-d₆) δ 7.98 (m, 1
H)、 7.46 (m, 1H) 、7.37 (d, 1H, J= 8.0 Hz)、7.15
(m, 3H)、 7.05 (m, 1H) 、6.87 (m, 5H)、2.83 (m, 2
H)、 2.64 (m,3H) 、7.05 (m, 1H)、6.87 (m, 5H)、2.8
3 (m, 2H)、2.64 (m, 3H)、2.41 (s, 3H)、1.52 (m, 2
H)、及び 1.30 (m, 2H) 。

【００８２】高分解能マススペクトル m/e（C₂₃H₂₇S
N）；理論値：350.1942。実測値：350.1944。実施例24 マレイン酸 N- メチル-N-[3-[(2-ナフタレニル）チオ]
プロピル] ベンゼンエタンアミンアセトニトリルから再結晶の後、白色固体として得た：
mp 101-104 ℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 7.75 (m, 4H)、
7.47 (m, 3H) 、7.24 (m, 3H)、 7.05 (m, 2H) 、3.29
(m, 2H)、3.19 (m, 2H)、 3.07 (m, 2H) 、2.97 (m, 2
H)、2.76 (s, 3H)、及び 2.1 (m, 2H)。

【００８３】C₂₂H₂₅SN・C₄H₄O₄: 理論値 C, 69.15; H,
6.47; N, 3.10 。実測値 C, 69.03; H, 6.51; N, 3.11 。実施例25 シュウ酸 N- メチル-N-[4-[(2-ナフタレニル）チオ] ブ
チル] ベンゼンエタンアミンエタノールから再結晶の後、白色固体として得た：mp
158-159 ℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.84 (m, 4H)、
7.47 (m, 3H) 、7.29 (m, 5H)、3.09 (m, 4H)、3.03
(m, 2H)、2.72 (s, 3H)、1.79 (m, 2H)、及び 1.66 (m,
2H) 。

【００８４】C₂₃H₂₇NS・1.5 C₂H₂O₄：理論値 C, 63.5
4; H, 6.39; N, 2.96。実測値 C, 63.30; H, 6.27; N, 2.89。実施例26 塩酸 N-[3-[(4-クロロフェニル）チオ] プロピル]-N-メ
チルベンゼンエタンアミン実施例８の第二アミン生成物（17.8 g、58.2 mmol)の溶
液及び 100 mL の蟻酸エチルを窒素下で還流した。５時
間後、TLC 分析から該アミンは全てホルムアミドに転化
されたことが示された。該反応混合液を減圧濃縮して、
20.2 gの粗ホルムアミドを黄色油状物質として得た。

【００８５】この油状物質を 500 mL の THFに溶解した
後、窒素下で50 mL(0.10 mmol)のボランジメチルスルフ
ィド複合体（ THF中 2.0 M) で処理し、その後室温で一
晩（15時間）攪拌した。該溶液を 50 mLの 10%塩酸水溶
液（vol:vol)を注意深く加えることにより反応停止し
た。１時間還流した後、該溶液を周囲温度まで冷却し、
10%水酸化ナトリウム水溶液（wt:vol) で塩基性にし
た。分液して、有機部分を水及び塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過した後、揮発性物質
を減圧留去して、17.3 g（54.1 mmol 、粗収率93％) の
生成物を淡黄色油状物質として得た。該遊離塩基のうち
の少量部分をエーテルに溶解し、エタノール性塩化水素
で処理することにより塩酸塩に転化した。該塩をエタノ
ール／エーテルから再結晶した後、無色の白色固体とし
て単離した：mp 106-107℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.
21 (br s, 1H) 、7.37 (s, 4H)、7.22 (m, 5H)、3.20
(m, 4H)、3.02 (m, 4H)、2.74 (s, 3H)、及び2.00 (m,
2H)。

【００８６】C₁₈H₂₂ClNS・HCl:理論値 C, 60.74; H,
6.51; N, 3.94 。実測値 C, 60.73; H, 6.47; N, 3.81 。実施例27 アミド置換化合物(Ia)の一般的製造方法０℃で攪拌中の適当なアミノフェニル中間体（例：実施
例 13-16）の溶液及び75 mLの塩化メチレン中の 10 mmo
lのトリエチルアミンに、必要なアシル化試薬（例：無
水物、酸塩化物、クロロホルメート、又はイソシアネー
ト）を 11 mmol加えた。できた溶液を室温まで温め、数
時間又は TLC分析が反応の完了を示すまで攪拌した。該
反応混合液をその後 200 mL の水に注入した。分液後、
有機部分を水及び塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。該溶液を減圧濃縮し、できた粗ア
ミドをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
（SiO₂：MeOH/EtOAc）。精製したこれらの付加物をその
後、適当な酸で処理することにより塩酸またはシュウ酸
塩に転化し、エタノール／エーテル混合物から再結晶し
た。

【００８７】この様式で、以下のアミド誘導体を製造し
た。実施例28 塩酸N-[4-[[3-[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）アミ
ノ] プロピル] チオ] フェニル] アセトアミド水和物アセトニトリル／エーテルから再結晶の後、得た：mp
135-147 ℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.88 (br s, 1H)
、10.16 (s, 1H) 、7.55 (m, 2H)、7.29 (m, 7H)、 3.
19 (m, 2H) 、2.98 (m, 2H)、2.73 (s, 3H)、2.02 (s,
3H)、及び 1.93(m, 2H) 。

【００８８】C₂₀H₂₆N₂OS・HCl ・0.25 H₂O：理論値 C, 62.65; H, 7.23; N, 7.31; H₂O, 1.17 。実測値 C, 62.88; H, 7.18; N, 7.36; H₂O, 1.30 。実施例29 シュウ酸N-[4-[4-[[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）ア
ミノ] ブチル] チオ] フェニル] アセトアミド水和物イソプロパノール／水から再結晶の後、白色固体として
得た：mp 134-136 ℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.54
(d, 2H, J= 8.6 Hz )、7.27 (m, 7H)、3.15 (m,2H)、3.
01 (m, 2H)、 2.93 (m, 4H) 、2.01 (s, 3H)、1.71 (m,
2H)、及び 1.55 (m, 2H) 。

【００８９】C₂₁H₂₈N₂OS・C₂H₂O₄・0.25 H₂O：理論値 C, 61.24; H, 6.81; N, 6.21; H₂O, 1.00 。実測値 C, 60.30; H, 6.70; N, 6.07; H₂O, 1.10 。実施例30 シュウ酸N-[2-[[3-[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）ア
ミノ] プロピル] チオ]フェニル] アセトアミド水和物エタノールから再結晶の後、白色固体として得た：mp
144-146 ℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.37 (br s, 1H)
、7.30 (m, 2H)、7.21 (m, 5H)、3.10 (m, 4H)、 2.91
(m, 4H) 、2.69 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)、及び 1.87
(m, 2H) 。

【００９０】C₁₉H₂₆N₂OS・1.5 C₂H₂O₄・0.18 H₂O：理論値 C, 56.36; H, 6.34; N, 5.77; H₂O, 0.38 。実測値 C, 56.66; H, 6.42; N, 6.27; H₂O, 0.71 。実施例31 シュウ酸N-[2-[[4-[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）ア
ミノ] ブチル] チオ] フェニル] アセトアミド水和物エタノールから再結晶の後、淡褐色固体として得た：mp
111-113 ℃；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 10.40 (br s, 1H)
、9.30 (br s, 1H) 、7.42 (m, 2H)、7.25 (m, 7H)、
3.17 (m, 2H) 、2.98 (m, 6H)、2.74 (s, 3H)、2.04
(s, 3H)、1.76 (m, 2H)、及び 1.53 (m, 2H) 。

【００９１】C₂₁H₂₈N₂OS・1.16 C₂H₂O₄ ・0.05 H₂O：理論値 C, 60.65; H, 6.64; N, 6.07; H₂O, 0.20 。実測値 C, 60.33; H, 6.60; N, 6.06; H₂O, 0.20 。実施例32 シュウ酸N-[4-[3-[[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）ア
ミノ] プロピル] チオ]フェニル] ベンズアミドエタノールから再結晶の後、無色の固体として得た：mp
160-161 ℃；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 10.37 (s, 1H)、
7.97 (d, 2H, J= 8.2 Hz )、7.81 (d, 2H, J=8.5 Hz
)、7.57 (m, 3H)、7.33 (m, 7H)、3.15 (m, 4H)、 2.9
7 (m, 4H) 、2.74(s, 3H)、及び 1.94 (m, 2H) 。

【００９２】C₂₅H₂₈N₂OS・1.12 C₂H₂O₄ ：理論値 C, 6
4.74; H, 6.04; N, 5.55。実測値 C, 64.78; H, 5.70; N, 5.51。実施例33 シュウ酸2-メチル-N-[4-[[3-[N- メチル-N-(2-フェニル
エチル）アミノ] プロピル] チオ] フェニル] プロパン
アミド水和物イソプロパノール及び水から再結晶の後、白色結晶性固
体として得た：mp 193-195 ℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ
9.94 (s, 1H)、7.58 (d, 2H, J= 8.7 Hz )、7.30 (m,
4H)、7.22 (m, 3H)、 3.13 (m, 4H) 、2.90 (m, 4H)、
2.70 (s, 3H)、1.84 (m, 2H)、及び 1.06 (m, 6H) 。

【００９３】C₂₁H₂₀N₂O₂S ・C₂H₂O₄・0.01 H₂O：理論値 C, 51.53; H, 7.91; N, 6.24; H₂O, 0.59 。実測値 C, 61.24; H, 7.77; N, 6.21; H₂O, 0.22 。実施例34 シュウ酸N-[4-[[3-[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）ア
ミノ] プロピル] チオ]フェニル] プロパンアミドイソプロパノール及び水から再結晶の後、白色の非晶質
固体として得た：mp157-159 ℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ
9.98 (s, 1H)、7.58 (d, 2H, J= 8.4 Hz )、7.27 (m,
7H)、3.12 (m, 4H)、2.92 (m, 4H)、 2.69 (s, 3H) 、
2.28 (m, 2H)、1.87 (m, 2H)、及び 1.05 (m, 3H) 。

【００９４】C₂₁H₂₈N₂OS・C₂H₂O₄：理論値 C, 61.86;
H, 6.77; N, 6.27。実測値 C, 61.84; H, 6.91; N, 6.22。実施例35 シュウ酸N-[4-[[3-[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）ア
ミノ] プロピル] チオ]フェニル] ヘプタンアミドイソプロパノール及び水から再結晶の後、白色の非晶質
固体として得た：mp105-107 ℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ
9.98 (s, 1H)、9.15 (br s, 1H) 、7.59 (d, 2H, J=
8.7 Hz )、7.27 (m, 7H)、3.14 (m, 4H)、2.90 (m, 4
H)、 2.71 (s,3H) 、2.28 (t, 2H, J= 7.2 Hz )、1.89
(m, 2H)、1.53 (m, 2H)、1.24 (m, 6H)、及び 0.84 (m,
3H) 。

【００９５】C₂₅H₃₇N₂OS・C₂H₂O₄：理論値 C, 64.38;
H, 7.81; N, 5.56。実測値 C, 64.05; H, 7.74; N, 5.45。実施例36 スルフィド類(Ib)の一般的合成方法攪拌中の 60 mLのメタノール中の 5.0 mmol の適当な化
合物(Ia)の溶液に、 10 mLの水中に溶解した過ヨウ素酸
ナトリウム(1.5 g、7.0 mmol）を加えた。できた白色懸
濁液を室温で４時間攪拌した後、300 mLの水に注入し
た。塩化メチレンで抽出した後、合わせた有機部分を塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。該
混合液を濾過し、減圧濃縮して油状物質を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（SiO₂：MeOH/EtOAc）で精製を
行い、例えば、以下に示す実施例37及び38の純粋なスル
フィドを得た。実施例37 N- メチル-N-[3-（フェニルスルフィニル）プロピル]
ベンゼンエタンアミン水和物カラムクロマトグラフィー（SiO₂：クロロホルム／アセ
トニトリル／メタノール）の後、淡黄色油状物質として
単離された；¹H NMR (CDCl₃) δ 7.59-7.47(m, 5H)、
7.28-7.14 (m, 5H)、2.88-2.68 (m, 4H) 、2.60-2.40
(m, 4H) 、2.24(s, 3H)、1.97-1.71 (m, 2H) 。

【００９６】C₁₈H₂₃NOS ・0.2 H₂O ：理論値 C, 70.8
8; H, 7.74; N, 4.60。実測値 C, 70.90; H, 7.52; N, 4.53。実施例38 マレイン酸 N-[3-[(4-フルオロフェニル）スルフィニ
ル] プロピル]-N-メチルベンゼンエタンアミン水和物エーテルから磨砕処理した後、クリーム状の白色固体を
得た：mp 92-94℃；¹HNMR (DMSO-d₆) δ 7.73 (m, 2
H)、7.46 (m, 2H)、7.25 (m, 5H)、6.03 (s, 2H)、3.16
(m, 6H)、 2.85 (m, 2H) 、2.78 (s, 3H)、及び 1.96
(m, 2H) 。

【００９７】C₁₈H₂₂FNOS・C₄H₄O₄・0.2 H₂O ：理論値 C, 60.18; H, 6.07; N, 3.20; H₂O, 0.82 。実測値 C, 60.11; H, 5.79; N, 3.21; H₂O, 0.85 。実施例39 スルフォン類(Ic)の一般的製造方法 75 mL のメタノールに溶解した 10.0 mmolの適当なスル
フィド塩(Ia)の溶液に、50 mL の水中の 11.0 mmolのオ
キソン（登録商標：KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄／アルドリ
ッチケミカル社）の溶液を加えた。できた懸濁液を室温
で３時間攪拌した後、400 mLの塩水中に注入した。塩化
メチレンで抽出した後、合わせた有機部分を塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過し、減圧濃
縮して、粗スルフォン塩を得た。該塩類を再結晶により
精製するか、又は希水酸化ナトリウムで処理するかによ
り遊離の塩基が得られ、その後マレイン酸、フマル酸又
はシュウ酸塩の形態に転化した。

【００９８】以下のスルフォン類はこの経路を用いて製
造された。実施例40 塩酸 N- メチル-N-[3-（フェニルスルフォニル）プロピ
ル] ベンゼンエタンアミンエタノール／エーテルから再結晶した後、無色の結晶性
物質として単離された：mp 135.5-137 ℃；¹H NMR (DM
SO-d₆) δ 7.93-7.21(m, 8H)、 3.49-3.44 (m, 2H)、
3.32-3.04 (m, 6H) 、2.98 (t, 2H, J= 8.4 Hz )、2.75
-2.74 (2s,計 3H)、及び 2.07-1.97 (m, 2H)。

【００９９】C₁₈H₂₃NO₂S・HCl ：理論値 C, 61.09; H,
6.83; N, 3.96。実測値 C, 60.91; H, 7.06; N, 3.93。実施例41 マレイン酸 N-[3-[4-(フルオロフェニル）スルフォニ
ル] プロピル]-N-メチルベンゼンエタンアミンアセトニトリルから再結晶した後、無色の白色固体とし
て得た：mp 137-138℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.96
(m, 2H)、7.50 (m, 2H)、7.29 (m, 5H)、6.01 (s, 2
H)、3.40 (t, 2H, J= 7.5 Hz )、3.16 (m, 4H)、 2.89
(m, 2H) 、2.76 (s,3H)、及び 1.93 (m, 2H) 。

【０１００】C₁₈H₂₂NO₂S・C₄H₄O₄：理論値 C, 58.53;
H, 5.81; N, 3.11。実測値 C, 58.40; H, 5.67; N, 3.15。実施例42 マレイン酸 N-[2-[(4-フルオロフェニル）スルフォニ
ル] エチル]-N-メチルベンゼンエタンアミンアセトニトリルから再結晶した後、無色の白色固体とし
て得た：mp 152-153℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.01
(m, 2H)、7.53 (m, 2H)、7.33 (m, 2H)、7.26 (m, 3
H)、6.08 (s, 2H)、3.84 (m, 2H)、 3.29 (m, 2H) 、3.
14 (m, 2H)、2.85 (m, 2H)、及び 2.70 (s, 3H) 。

【０１０１】C₁₇H₂₀FNO₃S ・C₄H₄O₄：理論値 C, 57.6
6; H, 5.54; N, 3.21。実測値 C, 57.82; H, 5.48; N, 3.20。実施例43 マレイン酸 N-[4-[(4-フルオロフェニル）スルフォニ
ル] ブチル]-N-メチルベンゼンエタンアミンエーテル／アセトニトリルから再結晶した後、無色の固
体として単離された：mp 126-127℃；¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 7.96 (m, 2H)、7.51 (m, 2H)、7.33 (m,5H)、6.0
2 (s, 2H)、3.39 (m, 2H)、3.22 (m, 2H)、 3.08 (m, 2
H) 、2.92 (m,2H)、2.76 (s, 3H)、1.69 (m, 2H)、及び
1.58 (m, 2H) 。

【０１０２】C₁₉H₂₄FNO₂S ・C₄H₄O₄：理論値 C, 59.3
5; H, 6.07; N, 3.01。実測値 C, 58.96; H, 5.96; N, 3.03。実施例44 シュウ酸 N- メチル-N-[3-[(1-ナフタレニル）スルフォ
ニル] プロピル] ベンゼンエタンアミンエタノール／水から再結晶の後、白色の固体として得
た：mp 175-176 ℃；¹HNMR (CDCl₃) δ 8.63 (d, 1
H, J= 8.4 Hz )、8.29 (d, 1H, J= 8.1 Hz )、8.18 (d,
1H, J= 8.1 Hz )、7.67 (m, 3H)、7.28 (m, 5H)、3.04
(m, 10H) 、及び2.30 (br s, 3H)。

【０１０３】C₂₂H₂₅NO₂S・C₂H₂O₄：理論値 C, 62.01;
H, 6.11; N, 3.14。実測値 C, 62.31; H, 5.94; N, 2.99。実施例45 フマル酸 N- メチル-N-[3-[(2-ナフタレニル）スルフォ
ニル] プロピル] ベンゼンエタンアミン水和物アセトニトリルから再結晶の後、褐色の固体として得
た：mp 143-145 ℃；¹HNMR (CDCl₃) δ 8.48 (s, 1
H)、7.92 (m, 5H)、7.69 (m, 2H)、7.20 (m, 7H)、3.22
(t, 2H, J= 7.22 Hz ) 、2.80 (m, 6H)、2.43 (s, 3
H)、及び 2.11 (m,2H) 。

【０１０４】C₂₂H₂₅NO₂S・C₂H₂O₄・0.5 H₂O ：理論値 C, 64.46; H, 6.06; N, 2.90; H₂O, 0.90 。実測値 C, 64.12; H, 6.10; N, 2.89; H₂O, 0.10 。実施例46 フマル酸 N- メチル-N-[4-[(2-ナフタレニル）スルフォ
ニル] ブチル] ベンゼンエタンアミン水和物アセトニトリルから再結晶の後、黄褐色の非晶質固体と
して得た：mp 204 ℃（分解) ；¹H NMR (DMSO-d₆) δ
8.28 (s, 1H)、7.79 (m, 5H)、7.25 (s, 1H)、7.06
(m, 4H)、6.58 (s, 1H)、2.94 (m, 10H) 、2.35 (s, 3
H)、及び 1.61 (m, 2H) 。

【０１０５】C₂₃H₂₇NO₂S・2 C₂H₂O₄・1.3 H₂O ：理論値 C, 58.39; H, 5.95; N, 2.19; H₂O, 3.75 。実測値 C, 58.32; H, 5.69; N, 2.25; H₂O, 3.30 。実施例47 シュウ酸 N-[4-[(2-ナフタレニル）スルフォニル] ブチ
ル] ベンゼンエタンアミン水和物アセトニトリルから再結晶の後、褐色の非晶質固体とし
て得た：mp 185-187℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 8.28
(s, 1H)、7.83 (m, 2H)、7.67 (m, 1H)、7.52 (m, 2
H)、7.08 (m, 5H)、6.58 (s, 1H)、2.94 (m, 10H) 、及
び 1.61 (m, 2H) 。

【０１０６】C₂₂H₂₅NO₂S・1.5 C₂H₂O₄・0.5 H₂O ：理論値 C, 58.80; H, 5.53; N, 2.70; H₂O, 1.70 。実測値 C, 59.10; H, 5.60; N, 2.77; H₂O, 2.40 。実施例48 α−置換スルフォン類（Ic) の一般的製造方法窒素下で冷却（-78 ℃）、及び攪拌中の、50 mL の脱酸
素した乾燥 THF中に溶解した適当なスルフォン(Ic)（10
mmol)の溶液にシリンジを用いて、4.4 mL（11mmol)の
n- ブチルリチウム（n-ヘキサン中 2.5 M；アルドリッ
チケミカル社）を加えた。できた黄色の陰イオン溶液を
-78℃で15分間攪拌し、その後 11 mmolの適当な求電子
剤、例えばヨウ化メチル、臭化エチル等を加え、該反応
が完了するまで( TLC 分析で測定）攪拌した。飽和塩化
アンモニウム溶液を加えて、反応を停止した。その後、
水及びエーテルを加えて分液した。有機部分を水及び塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。該混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。できた油
状物質をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂:EtOAc／
ヘキサン）で精製して、R²が低級アルキル基を示す精製
された生成物(Ic)を得た。これらの油状物質を、上述の
ように結晶性塩形態に転化した。実施例49 マレイン酸 N-[3-[(4-フルオロフェニル）スルフォニ
ル] ブチル]-N-メチルベンゼンエタンアミンアセトニトリルから再結晶した後、無色の白色固体とし
て単離された：mp 114-119℃；¹H NMR (DMSO-d₆) δ
7.90 (m, 2H)、7.49 (m, 2H)、7.29 (m, 5H)、5.98 (s,
2H)、3.40 (m, 1H)、3.17 (s, 4H)、 2.86 (t, 2H, J=
8.5 Hz ) 、2.74 (s, 3H)、2.09 (m, 1H)、1.72 (m, 1
H)、及び 1.09 (d, 3H, J= 6.8 Hz ) 。

【０１０７】C₁₉H₂₄FNO₂S ・C₄H₄O₄：理論値 C, 59.3
5; H, 6.07; N, 3.01。実測値 C, 59.37; H, 5.96; N, 2.94。生物試験法血管平滑筋標本：末梢（ウサギ及び／又はラット大動
脈）及び中枢（ウサギ脳底動脈）インビトロ実験。円柱
状断片を臓器槽中に張力をかけて懸垂し、収縮を等尺的
に、最初に望ましい作用物質の存在下で（蓄積性用量作
用）測定し、次に洗浄及び再平衡化の後、対象となる化
合物を加えて測定した。活性は Kb 値で表した。神経受容体結合特性：ラット脳ホモジネートにおけるイ
ンビトロ測定。洗浄した膜の一部を、低濃度のラジオリ
ガンド及び徐々に濃度を上げた対象化合物と共にインキ
ュベートした。結合力は特定の結合を50％阻害する化合
物濃度で表した。ポリアミン部位への結合拮抗性を測定
するためにシルド分析を行った。中枢介在性セロトニン（5-HT）効力：モンゴルアレチネ
ズミにおける作用測定。中枢 5HT_1a部位における対象化
合物の作用活性を、5-HT症候群の誘発力によって調べ
た。活性は実験動物のうちの50％に該症候群を誘発する
用量で表す。無酸素脱分極反応：ラット海馬スライスにおけるインビ
トロ電気生理学試験。低酸素状態は、該スライスが入れ
られている培地の通気を 95% O₂及び 5% CO₂ガスか
ら、対照スライス中に即時に脱分極をもたらす 95% N₂
及び 5% CO₂に切り換えることにより作られた。対象化
合物の濃度は、無酸素脱分極の潜伏性（ANOVA により分
析) 及び脱分極強度（ボンフェローニ補正 t- 検定）を
変化させる能力により評価した。インビボでの無酸素に対する保護：ラットを 100％窒素
に１分間さらす。２時間後に生存している動物数を記録
する。全体的前脳虚血：モンゴルアレチネズミにおける15分間
両頸動脈閉塞後の組織病理。生存期間は96時間であっ
た。化合物は閉塞後、約１、24、48、及び72時間に投与
（腹腔内）する。背面海馬レベルでの固定冠状切片をニ
ッスル物質について染色し、海馬形成を５段階評価スケ
ールを用いて細胞喪失量について分析する。グループの
平均損傷スコアの差をマン・ホイットニーのＵ検定を用
いて分析する。局部虚血：自発性高血圧ラットにおける中大脳動脈の永
続的閉塞後の梗塞体積の測定。中大脳動脈はその近位末
端で電気凝固させた。24時間後、該脳を灌流し生体染料
と共にインキュベートした。皮質梗塞を薄冠状切片か
ら、コンピューター補助装置による面積測定を用いて定
量する。グループ平均値をスチューデントのt-検定を用
いて比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 323/41 7419−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容し
うる酸付加物：【化１】（式中、Arはナフチル基又はフェニル基を示し；R¹は水
素原子、フッ素原子又はR⁴CONH- を示し；R²は水素原子
又は C_1-6アルキル基を示し；R³は C_1-6アルキル基を
示し；R⁴は C_1-6アルキル基又はフェニル− C_1-6アル
キル基を示し；x は０又は１及び２の整数を示し；m は
１から６の整数から選択され；及びn は２及び３の整数
から選択される）。
【請求項２】 x が０を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】 N- メチル-N-[3-（フェニルチオ）プロ
ピル] ベンゼンエタンアミン； N-[4-（フェニルチオ）
ブチル]-N-メチルベンゼンエタンアミン； N-[3-[(4-フ
ルオロフェニル）チオ] プロピル]-N-メチルベンゼンエ
タンアミン；N-[2-[(4-フルオロフェニル）チオ] エチ
ル]-N-メチルベンゼンエタンアミン；N-[4-[(4-フルオ
ロフェニル）チオ] ブチル]-N-メチルベンゼンエタンア
ミン；N-[5-[(4-フルオロフェニル）チオ] ペンチル]-N
-メチルベンゼンエタンアミン； N-[6-[(4-フルオロフ
ェニル）チオ] ヘキシル]-N-メチルベンゼンエタンアミ
ン； N-[3-[(4-フルオロフェニル）チオ] プロピル]-N-
メチルベンゼンプロパンアミン； N- メチル-[3-[(1-ナ
フタレニル）チオ] プロピル] ベンゼンエタンアミン；
N- メチル-N-[4-[(1-ナフタレニル）チオ] ブチル] ベ
ンゼンエタンアミン； N- メチル-N-[3-[(2-ナフタレニ
ル）チオ] プロピル] ベンゼンエタンアミン； N- メチ
ル-N-[4-[(2-ナフタレニル）チオ] ブチル] ベンゼンエ
タンアミン；N-[4-[[3-[N-メチル-N-(2-フェニルエチ
ル）アミノ] プロピル] チオ] フェニル] アセトアミ
ド；N-[4-[4-[[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）アミ
ノ] ブチル] チオ] フェニル] アセトアミド；N-[2-[[3
-[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）アミノ] プロピル]
チオ] フェニル] アセトアミド；N-[2-[[4-[N-メチル-N
-(2-フェニルエチル）アミノ] ブチル] チオ] フェニ
ル] アセトアミド；N-[4-[3-[[N-メチル-N-(2-フェニル
エチル）アミノ] プロピル] チオ] フェニル] ベンズア
ミド；2-メチル-N-[4-[[3-[N- メチル-N-(2-フェニルエ
チル）アミノ] プロピル] チオ] フェニル] プロパンア
ミド；N-[4-[[3-[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）アミ
ノ] プロピル] チオ] フェニル] プロパンアミド；及び
N-[4-[[3-[N-メチル-N-(2-フェニルエチル）アミノ] プ
ロピル] チオ] フェニル] ヘプタンアミドから成る群よ
り選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】 x が２を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】 N- メチル-N-[3-（フェニルスルフォニ
ル）プロピル] ベンゼンエタンアミン； N-[3-[4-(フル
オロフェニル）スルフォニル] プロピル]-N-メチルベン
ゼンエタンアミン； N-[2-[(4-フルオロフェニル）スル
フォニル] エチル]-N-メチルベンゼンエタンアミン； N
-[4-[(4-フルオロフェニル）スルフォニル] ブチル]-N-
メチルベンゼンエタンアミン； N- メチル-N-[3-[(1-ナ
フタレニル）スルフォニル] プロピル] ベンゼンエタン
アミン； N- メチル-N-[3-[(2-ナフタレニル）スルフォ
ニル] プロピル] ベンゼンエタンアミン； N- メチル-N
-[4-[(2-ナフタレニル）スルフォニル] ブチル] ベンゼ
ンエタンアミン； N-[4-[(2-ナフタレニル）スルフォニ
ル] ブチル] ベンゼンエタンアミン；及び N-[3-[(4-フ
ルオロフェニル）スルフォニル] ブチル]-N-メチルベン
ゼンエタンアミンから成る群より選択される、請求項４
記載の化合物。
【請求項６】 N-[3-[(4-フルオロフェニル）チオ] プ
ロピル]-N-メチルベンゼンエタンアミンである、請求項
３記載の化合物。
【請求項７】活性成分としての請求項１〜６のいずれ
かに記載の式（Ｉ）の化合物と共に、それに対する１個
以上の医薬上許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤を含
む、医薬用処方。
【請求項８】当該式（Ｉ）の化合物が N-[3-[(4-フル
オロフェニル）チオ] プロピル]-N-メチルベンゼンエタ
ンアミンである、請求項７記載の医薬用処方。
【請求項９】有効な虚血防御量の請求項１記載の化合
物を、虚血を起こし易い哺乳動物又は虚血にみまわれた
哺乳動物に投与することを含む、CNS 組織を虚血から保
護するための方法。
【請求項10】当該請求項１記載の化合物が N-[3-[(4-
フルオロフェニル）チオ] プロピル]-N-メチルベンゼン
エタンアミンである、請求項９記載の方法。