JPS6284073A - ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体 - Google Patents
２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体Info
- Publication number
- JPS6284073A JPS6284073A JP61160670A JP16067086A JPS6284073A JP S6284073 A JPS6284073 A JP S6284073A JP 61160670 A JP61160670 A JP 61160670A JP 16067086 A JP16067086 A JP 16067086A JP S6284073 A JPS6284073 A JP S6284073A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- formula
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
不発明は、新規な２，６−シヒドローベンゾフラン誘導
体、その製造方法およびそれを含■する医薬組成物に関
する。
体、その製造方法およびそれを含■する医薬組成物に関
する。
ベンゾフラン誘導体には価値ある薬理学的性質ｔｌＮす
る多くの化合物が知られていて、とくにアミオダロンや
ペンジオダロン等、狭心症の治療に用いられている。し
かしながら、意外なことに、薬理活性上…する２、３−
ジヒドロベンゾフラン誘導体についてはほとんど報告が
ない。ある種の３−７ミ／−アルキル−２，３−ジヒド
ロベンゾフランがＴｅｇｅｌｅｒ 、 Ｊ、ほかによ
ってＪ、Ｐｈａｒｍ。
る多くの化合物が知られていて、とくにアミオダロンや
ペンジオダロン等、狭心症の治療に用いられている。し
かしながら、意外なことに、薬理活性上…する２、３−
ジヒドロベンゾフラン誘導体についてはほとんど報告が
ない。ある種の３−７ミ／−アルキル−２，３−ジヒド
ロベンゾフランがＴｅｇｅｌｅｒ 、 Ｊ、ほかによ
ってＪ、Ｐｈａｒｍ。
ていて、これらの化合物は一般に弱い抗うつ活性含有す
るという。他の６−アミノエテル−２，６−シヒドロベ
ンゾフラン（米国特許第３ 、１５６，６８８号）はき
わめて大用量（２５ｍ９／ｋｇ、静脈内）でネコにおい
て降圧活性を示すことが明らかにされている。
るという。他の６−アミノエテル−２，６−シヒドロベ
ンゾフラン（米国特許第３ 、１５６，６８８号）はき
わめて大用量（２５ｍ９／ｋｇ、静脈内）でネコにおい
て降圧活性を示すことが明らかにされている。
従来技術の化合物とは異なり、本発明の化合物とくに１
個ないしは数個のアルコキシ基を含有する化合物にきわ
めて価値の高い薬理学的性質、とくにカルシウムの膜透
過性または細胞内移動の調節物質としての作用を示す。
個ないしは数個のアルコキシ基を含有する化合物にきわ
めて価値の高い薬理学的性質、とくにカルシウムの膜透
過性または細胞内移動の調節物質としての作用を示す。
本発明はさらに詳しくは、次の一般式Ｉで示される２、
３−ジヒドロベンゾフラン誘導体に関する。
３−ジヒドロベンゾフラン誘導体に関する。
上記式中、
Ｘｌおよびｘ２は互いに同種または異種で、それぞれ水
素もしくはハロゲン原子、または１個から４個までの炭
素原子ヲ再するアルコキシ基であるか、あるいは両者で
メチレンジオキシ基を表し、ｘ３は水素原子または１個
から４個までの炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ１およびＲ
２は互いに同種または異種で、それぞれ１個から４個ま
での炭素浮子全方するアルキル基であるか（ただし、こ
の場合、Ｙが水素原子であれば、ｘｌもしくはｘ２また
はｘｌおよびｘ２は同時に１個から４個までの炭素原子
’ｋｌｉｒするアルコキシ基である）、 Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２は７個から９個までの炭素
原子を…するフェニルアルキル基または２−インダニル
基（これらの基はそれぞれ芳香環が１個から４個までの
炭素原子？１Ｎするアルコキシ基１個または２個で置換
されていてもよい）であるか（ただし、Ｘユおよびｘ２
が水素またはハロゲン原子であり、Ｙが水素である場合
には、Ｒ２は同時にフェネチルではない）、 Ｒ１およびＲ２は両者でそれらが結合する窒素原１個か
ら４個までの炭素原子を再するアルコキシ基１個もしく
は２個で置換されていてもよい２−テトラヒドロイソキ
ノリル基、４−（０１〜Ｃ４）−アルキル−１−ピペラ
ジニル基、または４−フェニル−１−ピペラジニル基（
芳香環は１個から４１向までの炭素原子ｔ−Ｗするアル
コキシ基１個または２個で置換されていてもよい）ｔ−
形成することを示す。
素もしくはハロゲン原子、または１個から４個までの炭
素原子ヲ再するアルコキシ基であるか、あるいは両者で
メチレンジオキシ基を表し、ｘ３は水素原子または１個
から４個までの炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ１およびＲ
２は互いに同種または異種で、それぞれ１個から４個ま
での炭素浮子全方するアルキル基であるか（ただし、こ
の場合、Ｙが水素原子であれば、ｘｌもしくはｘ２また
はｘｌおよびｘ２は同時に１個から４個までの炭素原子
’ｋｌｉｒするアルコキシ基である）、 Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２は７個から９個までの炭素
原子を…するフェニルアルキル基または２−インダニル
基（これらの基はそれぞれ芳香環が１個から４個までの
炭素原子？１Ｎするアルコキシ基１個または２個で置換
されていてもよい）であるか（ただし、Ｘユおよびｘ２
が水素またはハロゲン原子であり、Ｙが水素である場合
には、Ｒ２は同時にフェネチルではない）、 Ｒ１およびＲ２は両者でそれらが結合する窒素原１個か
ら４個までの炭素原子を再するアルコキシ基１個もしく
は２個で置換されていてもよい２−テトラヒドロイソキ
ノリル基、４−（０１〜Ｃ４）−アルキル−１−ピペラ
ジニル基、または４−フェニル−１−ピペラジニル基（
芳香環は１個から４１向までの炭素原子ｔ−Ｗするアル
コキシ基１個または２個で置換されていてもよい）ｔ−
形成することを示す。
本発明は、上記一般式■で表されるラセミ体のほかに、
その光学的異性体およびそれらの医薬的に許容される無
機または■機酸との付加塩全包含する。
その光学的異性体およびそれらの医薬的に許容される無
機または■機酸との付加塩全包含する。
本発明はまた、一般式■
（式中、置換基ｘ１、ｘ２およびｘ３の定義は先に与え
たとおりである）で示される６−アリール−３−クロロ
プロピル）−２−ベンゾフラノンを、一般式■ （式中、Ｒ１およびＲ２の定義は先に与えたとおりであ
る）で示される二級アミンと縮合させて一般式■ （式中、ｘ、、ｘ２、ｘ３、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに関
して先に定義したと同義である）で示される誘導全生成
させ、ついでこれを部分還元して一般式ｘ３ （式中、ｘｌ、ｘ２、ｘ３、Ｒ１およびＲ２は先に定義
したとおりである）で示される誘導体に導くか、または
還元開環して一般式■ 五３ （式中、Ｘ、、ｘ２、ｘ３、Ｒ，およびＲ２ハ式■に関
して先に定義したと同義である）で示されるジオールを
生成させ、これを最後に環化して、一般式Ｉ“ で示される誘導体を生成させることを特徴とする一般式
Ｉの化合物の製造方法に関する。
たとおりである）で示される６−アリール−３−クロロ
プロピル）−２−ベンゾフラノンを、一般式■ （式中、Ｒ１およびＲ２の定義は先に与えたとおりであ
る）で示される二級アミンと縮合させて一般式■ （式中、ｘ、、ｘ２、ｘ３、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに関
して先に定義したと同義である）で示される誘導全生成
させ、ついでこれを部分還元して一般式ｘ３ （式中、ｘｌ、ｘ２、ｘ３、Ｒ１およびＲ２は先に定義
したとおりである）で示される誘導体に導くか、または
還元開環して一般式■ 五３ （式中、Ｘ、、ｘ２、ｘ３、Ｒ，およびＲ２ハ式■に関
して先に定義したと同義である）で示されるジオールを
生成させ、これを最後に環化して、一般式Ｉ“ で示される誘導体を生成させることを特徴とする一般式
Ｉの化合物の製造方法に関する。
この方法の変法として、一般式■の６−アリール−３−
（３−クロロゾロぎル）−２−ベンゾフラノンに還元剤
を作用させて一般式■ （式中、Ｘ工、ｘ２およびｘ３の定義は一般式Ｉにおい
て先に与えたとおりである）のジオールを得、これ金環
化して一般式■ （式中、ｘｌ、ｘ２およびｘ３は式Ｉに関して先に定義
したと同義である）で示される誘導体を生成させ、これ
を一般式■のアミンと縮合して一般式Ｉ“の化合物を得
る方法がある。
（３−クロロゾロぎル）−２−ベンゾフラノンに還元剤
を作用させて一般式■ （式中、Ｘ工、ｘ２およびｘ３の定義は一般式Ｉにおい
て先に与えたとおりである）のジオールを得、これ金環
化して一般式■ （式中、ｘｌ、ｘ２およびｘ３は式Ｉに関して先に定義
したと同義である）で示される誘導体を生成させ、これ
を一般式■のアミンと縮合して一般式Ｉ“の化合物を得
る方法がある。
式Ｉ′およびＩ“の化合物すべてが、式Ｉの化合物のす
べて全形成し、これは所望により、医薬的に許容される
無機もしくは有機酸との酸付加塩に変換するか、まタハ
その光学的異性体に分割しついで所望により酸を用いて
塩に導くことができる。
べて全形成し、これは所望により、医薬的に許容される
無機もしくは有機酸との酸付加塩に変換するか、まタハ
その光学的異性体に分割しついで所望により酸を用いて
塩に導くことができる。
一般式■の出発原料は、ｚ”ｇｇ＋ Ｈｌほかの記載し
た方法（Ｊ、 Ｏｒｇ、 ｃｈｅｍ、 （１９６１）
２６．４８２１〜４８２８）に従って製造できる。
た方法（Ｊ、 Ｏｒｇ、 ｃｈｅｍ、 （１９６１）
２６．４８２１〜４８２８）に従って製造できる。
一般式■の二級アミンと一般式■または■の化合物の縮
合は、エタノールまｆｃはメチルエチルケトンのような
極性有機溶媒中、５０℃から９０’Ｃの温度で、炭酸ナ
トリウムもしくはヨウ化ナトリウムのような無機塩の存
在下に実施するのが好ましい。
合は、エタノールまｆｃはメチルエチルケトンのような
極性有機溶媒中、５０℃から９０’Ｃの温度で、炭酸ナ
トリウムもしくはヨウ化ナトリウムのような無機塩の存
在下に実施するのが好ましい。
ジオールＶおよび■は、それぞれラクトン■およびｎの
還元および加水分解によって得られる。
還元および加水分解によって得られる。
ラクトンの還元は、不活性有機溶媒中、常温または常温
よりわずかに高い温度で金属水素化物を用いて行うのが
好ましい。さらに詳細には、水素化リチウムアルミニウ
ムのような金属水素化物を還元剤として、テトラヒドロ
フラン中で使用できる。
よりわずかに高い温度で金属水素化物を用いて行うのが
好ましい。さらに詳細には、水素化リチウムアルミニウ
ムのような金属水素化物を還元剤として、テトラヒドロ
フラン中で使用できる。
一般式■のラクトンの部分還元は、非プロトン性溶媒た
とえばトルエン中、−５０°Ｃから−ｓｏ’ｃの温度で
、水素化ジインブチルアルミニウムの存在下に行われる
。
とえばトルエン中、−５０°Ｃから−ｓｏ’ｃの温度で
、水素化ジインブチルアルミニウムの存在下に行われる
。
アルコール−フェノール■および■の環化は、これらの
化合＠をテトラヒドロフランのような無水不活性浴媒中
ブチルリチウムついで過剰のｐ−トルエンスルホニルク
ロリドで処理することにより、まｆｃハ他のすでに文献
公知のＰａｄｗａ 、 Ａ 。
化合＠をテトラヒドロフランのような無水不活性浴媒中
ブチルリチウムついで過剰のｐ−トルエンスルホニルク
ロリドで処理することにより、まｆｃハ他のすでに文献
公知のＰａｄｗａ 、 Ａ 。
Ａｎ、 ｋ−１○ｗｅｎｅ 、 Ｗ、 〔
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 （１９７８ン、４
６、Ｎ００２．３０３〜３０９）およびＧｅｒｖａｉｅ
。
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 （１９７８ン、４
６、Ｎ００２．３０３〜３０９）およびＧｅｒｖａｉｅ
。
Ｃ０，Ａｎｋｅｒ、 Ｄ、、 Ｃａｒｒｅｔ、 Ｇ−＆
Ｐａｃｈｅｃｏ、肌ＣＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ （１
９７９） 、３３ 、 ７４５〜７５２〕によって記載
された方法音用いて実施される。
Ｐａｃｈｅｃｏ、肌ＣＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ （１
９７９） 、３３ 、 ７４５〜７５２〕によって記載
された方法音用いて実施される。
本発明の一部である新規誘導体は丁べて、結晶化または
クロマトグラフィーのような物理的方法によって精製で
きる。
クロマトグラフィーのような物理的方法によって精製で
きる。
本発明はまた、一般式Ｉに相当する誘導体の光学異性体
を包含する。これらの異性体はラセミ化合物を分割する
ことによって製造できる。分割剤としては、たとえば（
＋）および（−）ジベンゾイル酒石酸を使用できる。
を包含する。これらの異性体はラセミ化合物を分割する
ことによって製造できる。分割剤としては、たとえば（
＋）および（−）ジベンゾイル酒石酸を使用できる。
一般式Ｉの化合物の付加塩の製造に用いられる医薬的に
許容される酸としては、リン酸、塩酸、クエン酸、シュ
ウ酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸等を挙げることができ
る。
許容される酸としては、リン酸、塩酸、クエン酸、シュ
ウ酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸等を挙げることができ
る。
本発明の化合物、およびその塩は、きわめて価値の高い
薬理学的性質’ｋＷし、この点で従来公知の他の２，６
−シヒドロベンゾフランと区別される。
薬理学的性質’ｋＷし、この点で従来公知の他の２，６
−シヒドロベンゾフランと区別される。
とくに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ で行われる薬理試験に
より、これらの化合物はカルシウムの細胞内および膜透
過性移動の強力な調節物質であるごとが明らかにされた
。平滑筋または横紋筋のある種の細胞活性、とくに収縮
性は、原形質内のカルシウム濃度に関連し、筋収縮を生
じるある種の疾患（アンギナ、動脈性高血圧、喘息、片
頭痛、食道けいれん）においてカルシウム濃度の障害全
開らかにすることが可能になっている。
より、これらの化合物はカルシウムの細胞内および膜透
過性移動の強力な調節物質であるごとが明らかにされた
。平滑筋または横紋筋のある種の細胞活性、とくに収縮
性は、原形質内のカルシウム濃度に関連し、筋収縮を生
じるある種の疾患（アンギナ、動脈性高血圧、喘息、片
頭痛、食道けいれん）においてカルシウム濃度の障害全
開らかにすることが可能になっている。
カルシウム移動た、細胞代謝とくにミトコンドリアの代
謝の調節にある役割を果たしていて、この代謝が心臓ま
たは脳の虚血のような疾患で障害されている。
謝の調節にある役割を果たしていて、この代謝が心臓ま
たは脳の虚血のような疾患で障害されている。
したがって、本発明の化合物によるカルシウム移動の調
節能は、高血圧、アンギナ、喘息、食道けいれん、片頭
痛または心筋および脳の虚血の治療へのその応用全可能
にするものである（Ｂｕｒｇｅｒ’５ｌＪｅｄｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ４版、■部、５４〜５６頁
、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ 工ｎｃ、 Ｉ
ＵＳＡ％ １９８１参照）。
節能は、高血圧、アンギナ、喘息、食道けいれん、片頭
痛または心筋および脳の虚血の治療へのその応用全可能
にするものである（Ｂｕｒｇｅｒ’５ｌＪｅｄｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ４版、■部、５４〜５６頁
、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ 工ｎｃ、 Ｉ
ＵＳＡ％ １９８１参照）。
イヌ？用いて行ったｉｎ ＶｉＶＯでの薬理試験によ
り、本発明の化合物は既知の他の２．６−シヒドロベン
ゾフラン誘導体〔米国特許第３，１５６．６８８号〕に
比べて少なくとも２０倍以上の活性を示すことが明らか
にされ、高い治療価値金石することが確認されている。
り、本発明の化合物は既知の他の２．６−シヒドロベン
ゾフラン誘導体〔米国特許第３，１５６．６８８号〕に
比べて少なくとも２０倍以上の活性を示すことが明らか
にされ、高い治療価値金石することが確認されている。
本発明にまた、活性成分として一般式Ｉの化合物、その
異性体またはその医薬的に適合性のある無機もしくは■
機酸との付加塩の少なくとも１種金含再じ、それを１種
または２種以上の適当な不活性非毒性賦形剤と配合して
なる医薬組成物も包含する。
異性体またはその医薬的に適合性のある無機もしくは■
機酸との付加塩の少なくとも１種金含再じ、それを１種
または２種以上の適当な不活性非毒性賦形剤と配合して
なる医薬組成物も包含する。
本発明の医薬組成’ｍは、たとえば錠剤、糖衣錠、軟質
ゼラチンカプセル剤、舌下錠もしくは他の口粘膜投与に
適した剤型、坐剤または注射用もしくは経口投与用浴液
剤のような各種剤型として提供するのが有利である。
ゼラチンカプセル剤、舌下錠もしくは他の口粘膜投与に
適した剤型、坐剤または注射用もしくは経口投与用浴液
剤のような各種剤型として提供するのが有利である。
投与量は、患者の年齢および体重、疾患の性質および重
症度、また投与方法によって広範囲に変動する。好まし
い投与方法に経口または非経口投与である。単位用量は
一般には１〜３００ηの範囲であり、ヒトまたは動物の
治療に用いる場合の１日用量は一般には１〜９００ｍ９
の範囲である。
症度、また投与方法によって広範囲に変動する。好まし
い投与方法に経口または非経口投与である。単位用量は
一般には１〜３００ηの範囲であり、ヒトまたは動物の
治療に用いる場合の１日用量は一般には１〜９００ｍ９
の範囲である。
次に本発明以下の実施例によってさらに詳細に説明する
が、これは本発明を例示するものであって、いかなる意
味においても本発明の限定全意図するものではない。
が、これは本発明を例示するものであって、いかなる意
味においても本発明の限定全意図するものではない。
示１．＆融点ハマイクロコフラー（ｍ１ｃｒｏ−Ｋｏｆ
ｌｅｒ ）法に従って測定したものである。プロトン核
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、一般には浴媒として
ＣＤＣｌ３ 、内部標準としてＴＭＳを用いて記録した
。
ｌｅｒ ）法に従って測定したものである。プロトン核
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、一般には浴媒として
ＣＤＣｌ３ 、内部標準としてＴＭＳを用いて記録した
。
赤外吸収スペクトルは、生成′＠ｔヌジョールに懸濁し
て測定した。
て測定した。
例 １
５−メトキシ−３−フエニル−３−（３−（Ｎ−（３，
４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロ
ピル）−２，３−ジヒドロベンゾフランリン酸塩 ａ） ５−メトキシ−３−フエニル−３−（３−（Ｎ
−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミ
ン）ゾロぎル〕−２−ベンゾフラノンＺａｕｇｇ、 Ｈ
，らによって報告された方法（Ｊ。
４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロ
ピル）−２，３−ジヒドロベンゾフランリン酸塩 ａ） ５−メトキシ−３−フエニル−３−（３−（Ｎ
−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミ
ン）ゾロぎル〕−２−ベンゾフラノンＺａｕｇｇ、 Ｈ
，らによって報告された方法（Ｊ。
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 （１９６１） 、２６．４８２
１〜４８２８）に従って製造した５−メトキシ−６−（
３−クロロプロピル）−２−ベンゾフラノン１６．５ｇ
、Ｎ−メチルホモベラトリルアミン１２．２，９．炭酸
ナトリウム２０ｇおよびヨウ化ナトリウム１．６１ｔ−
メチルエチルケトン５００１にとった混合物を、還流下
に攪拌しながら２４時間加熱する。冷却後、濾過して無
機塩を除去し、油状の濾液を濃縮したのち水とジクロロ
メタン（１：６）の混合物４５０ｄにとる。傾瀉したの
ち、有機相を回収し、水相はジクロロメタン３００―で
再び抽出する。有機相を合し、減圧下に蒸発させる。油
状物２５ｇが得られる。これをシリカカラム上、溶出液
として溶媒勾配（純ジクロロメタン、ついでジクロロメ
タンとアセトン５％、１０チおよび２５％の混合物）を
用いクロマトグラフィーを行う。
１〜４８２８）に従って製造した５−メトキシ−６−（
３−クロロプロピル）−２−ベンゾフラノン１６．５ｇ
、Ｎ−メチルホモベラトリルアミン１２．２，９．炭酸
ナトリウム２０ｇおよびヨウ化ナトリウム１．６１ｔ−
メチルエチルケトン５００１にとった混合物を、還流下
に攪拌しながら２４時間加熱する。冷却後、濾過して無
機塩を除去し、油状の濾液を濃縮したのち水とジクロロ
メタン（１：６）の混合物４５０ｄにとる。傾瀉したの
ち、有機相を回収し、水相はジクロロメタン３００―で
再び抽出する。有機相を合し、減圧下に蒸発させる。油
状物２５ｇが得られる。これをシリカカラム上、溶出液
として溶媒勾配（純ジクロロメタン、ついでジクロロメ
タンとアセトン５％、１０チおよび２５％の混合物）を
用いクロマトグラフィーを行う。
溶媒を蒸発して得られる純粋な油状物（２０７１’）を
そのまま以下の段階に使用する。物理定数は第１表に示
す。収率７５％ 上に得られたラクトン２０ｇをテトラヒドロフラン３０
０ｄに溶解し、２５℃から６５°Ｃまでの温度で、少量
ずつ、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラ
ン２００ｄ懸濁液に加える。
そのまま以下の段階に使用する。物理定数は第１表に示
す。収率７５％ 上に得られたラクトン２０ｇをテトラヒドロフラン３０
０ｄに溶解し、２５℃から６５°Ｃまでの温度で、少量
ずつ、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラ
ン２００ｄ懸濁液に加える。
３０分間攪拌したのち、反応混合物に、０℃で、順次、
エタノール４０−１水２０１．５０チ水酸化す） ＩＪ
ウム溶液４０−１水６０１を加えて加水分解する。生成
した沈殿を濾去し、得られた濾液を濃縮する。
エタノール４０−１水２０１．５０チ水酸化す） ＩＪ
ウム溶液４０−１水６０１を加えて加水分解する。生成
した沈殿を濾去し、得られた濾液を濃縮する。
純粋な油状物１７．６ ＃が得られる。物理定数は第２
表に示す。収率８７チ 上に得られたジオール（１５，３９） を無水テトラヒ
ドロフラン２００−に溶解する。この溶液に０°Ｃで、
ヘキサン中０．０６７ Ｍブチルリチウム溶液４２１Ｌ
ｌｔ徐々に加える。反応温度’に３０分間１０°Ｃ〜１
５℃に保持し、ついでｐ−）ルエンスルホニルクロリド
１２．２９をテトラヒドロフラン５０１に溶解した液を
冷却、攪拌下に加える。攪拌全常温で２時間続ける。
表に示す。収率８７チ 上に得られたジオール（１５，３９） を無水テトラヒ
ドロフラン２００−に溶解する。この溶液に０°Ｃで、
ヘキサン中０．０６７ Ｍブチルリチウム溶液４２１Ｌ
ｌｔ徐々に加える。反応温度’に３０分間１０°Ｃ〜１
５℃に保持し、ついでｐ−）ルエンスルホニルクロリド
１２．２９をテトラヒドロフラン５０１に溶解した液を
冷却、攪拌下に加える。攪拌全常温で２時間続ける。
反応媒体に水１００罰ｆｆｉ加えて分解し、減圧下に濃
縮する。得られた残留物をジクロロメタン３００ｍｅに
取り、１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液で注意深く、つ
いで水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮し、シリカカラム上クロマトグラフィーに付
す。溶出液にはエチルエーテル、アセトン、ヘキサンお
よびメタノールの３０／２０／４０／１０混合物を使用
する。
縮する。得られた残留物をジクロロメタン３００ｍｅに
取り、１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液で注意深く、つ
いで水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮し、シリカカラム上クロマトグラフィーに付
す。溶出液にはエチルエーテル、アセトン、ヘキサンお
よびメタノールの３０／２０／４０／１０混合物を使用
する。
純粋な油状物４．８ｇが得られる。
収率６０％
５−メトキシ−３−フエニル−３−（３−（Ｎ−（３，
４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロ
ピル）−２，３−ジヒドロベンゾ７ランリン酸塩は、上
記のように得られた油状物Ｋ Ｏ，、ＯＩ Ｍのリン酸
を加え、アセトンとエチルエーテル２０／８０混合物か
ら再結晶することによシ得られる。
４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロ
ピル）−２，３−ジヒドロベンゾ７ランリン酸塩は、上
記のように得られた油状物Ｋ Ｏ，、ＯＩ Ｍのリン酸
を加え、アセトンとエチルエーテル２０／８０混合物か
ら再結晶することによシ得られる。
融点−７０°０
この化合物のスペクトル物理定数は第６表に示す。
例１ａに記載の方法に従って以下の誘導体が製造された
。それらの物理定数は第１表に示す。
。それらの物理定数は第１表に示す。
２ａ）５−クロロ−３−フェニル−３−（３−（４−（
３−メトキシフェニル）−１−ｖインダニル）ゾロぎル
〕−２−ベンゾフラノン、収率９０％ ３ａ）５．６−ジメトキシ−３−フェニル−３−（３−
（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチル
アミノ）プロぎル〕−２−ベンゾフラノン、収率６０％ ４ａ）５−クロロ−３−フェニル−？５−（３−（Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミン
）プロピルツー２−ベンゾフラノン、収率５６％ ５ａ）５−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−３
−Ｃ３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ
−メチルアミノ）プロピルツー２−ベンゾフラノン、収
率５０％ ６ａ）５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−（Ｎ−
（５，６−シメトキシー２−インダニル）−Ｎ−メチル
アミノ）ゾロぎル〕−２−ベンゾフラノン、収率７０チ アミン ５−メトキシ−３−フエニル−６−〔６−（６
，７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒげロー２
−イソキノリル）プロピル）−２−ベンゾフラノン、収
率６５％ ８ａ）５−メトキシ−３−フェニル−６−〔３−（Ｎ−
フェネチル−Ｎ−メチルアミン）プロピルツー２−ベン
ゾフラノン、収率７Ｃ１９ａ）５−メトキシ−３−フェ
ニル−６−〔６−（４−メチル−１−ピペラジニル）プ
ロピルツー２−ベンゾフラノン、収率７５チ １０ａ）５−メトキシ−３−フエニル−６−（３−（Ｎ
−ジエチルアミノ）プロピルツー２−ベンゾフラノン、
収率８０％ 例２ｂ〜１０１） 以下は化合物は例１ｂに記載の方法に従って、上述の相
当する２−ベンゾフラノンを出発原料として得られた。
３−メトキシフェニル）−１−ｖインダニル）ゾロぎル
〕−２−ベンゾフラノン、収率９０％ ３ａ）５．６−ジメトキシ−３−フェニル−３−（３−
（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチル
アミノ）プロぎル〕−２−ベンゾフラノン、収率６０％ ４ａ）５−クロロ−３−フェニル−？５−（３−（Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミン
）プロピルツー２−ベンゾフラノン、収率５６％ ５ａ）５−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−３
−Ｃ３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ
−メチルアミノ）プロピルツー２−ベンゾフラノン、収
率５０％ ６ａ）５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−（Ｎ−
（５，６−シメトキシー２−インダニル）−Ｎ−メチル
アミノ）ゾロぎル〕−２−ベンゾフラノン、収率７０チ アミン ５−メトキシ−３−フエニル−６−〔６−（６
，７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒげロー２
−イソキノリル）プロピル）−２−ベンゾフラノン、収
率６５％ ８ａ）５−メトキシ−３−フェニル−６−〔３−（Ｎ−
フェネチル−Ｎ−メチルアミン）プロピルツー２−ベン
ゾフラノン、収率７Ｃ１９ａ）５−メトキシ−３−フェ
ニル−６−〔６−（４−メチル−１−ピペラジニル）プ
ロピルツー２−ベンゾフラノン、収率７５チ １０ａ）５−メトキシ−３−フエニル−６−（３−（Ｎ
−ジエチルアミノ）プロピルツー２−ベンゾフラノン、
収率８０％ 例２ｂ〜１０１） 以下は化合物は例１ｂに記載の方法に従って、上述の相
当する２−ベンゾフラノンを出発原料として得られた。
これらのアルコールのスペクトル物理定義は第２表に示
す。
す。
２ｂ）２−フェニル−２−（（２−ヒドロキシ−５−ク
ロロ）フェニル）−５−（４−（３−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニルシー１−ペンタノール 融点＝１２０℃、収率９８％ ６ｂ）２−フェニル−２−（（２−辷ドロキシー４．５
−ジメトキシ）フェニル）−５−（Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミンシー１−ペンタ
ノール、収率４０チ４ｂ）２−フェニル−２−（（２−
とドロキシ−５−クロロ）フェニル）−５−（Ｎ−（３
，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノツー
１−ペンタノール、収率７０％ ５ｂ）２−（４−メチルフェニル） −２−（（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシ）フェニル）−５−（Ｎ−（３
，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノツー
１−ペンタノール、収率９５％６１））２−フェニル−
２−Ｃ（２−ヒドロキシ−５−メトキシ）フェニル）−
５−（Ｎ−（５゜６−シメトキシー２−インダニル）−
Ｎ−メチルアミンシー１−ペンタノール、１Ｄ１９０％
７ｂ）２−フェニル−２−（（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ）フェニル）−５−（６，７−シメトキシー１．
２．３．４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−１−
ペンタノール、収率６０％８ｂ）２−フェニル−２−（
（２−ヒドロキシ−５−メトキシ）フェニル）−５−（
Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ペンタノー
ル、収率７０％ ９ｂ）２−フェニル−２−（（２−ヒげワキシー５−メ
トキシ）フェニル）−５−（４−メチル−１−ぎペラジ
ニル）−１−ペンタノール、収率６５％ １０１））２−フェニル−２−（（２−ヒドロキシ−５
−メトキシ）−フェニル）−５−（Ｎ−ジエチルアミノ
）−１−ペンタノール、収率９０％例２〜１０ 例１ｃに記載の方法に従って化合物２ｂ〜１０１）を環
化することによ）、以下の２，６−シヒドロベンゾフラ
ン（例２〜１０）が製造された。それらのスペクトル物
理定数は第６表に示す。
ロロ）フェニル）−５−（４−（３−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニルシー１−ペンタノール 融点＝１２０℃、収率９８％ ６ｂ）２−フェニル−２−（（２−辷ドロキシー４．５
−ジメトキシ）フェニル）−５−（Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミンシー１−ペンタ
ノール、収率４０チ４ｂ）２−フェニル−２−（（２−
とドロキシ−５−クロロ）フェニル）−５−（Ｎ−（３
，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノツー
１−ペンタノール、収率７０％ ５ｂ）２−（４−メチルフェニル） −２−（（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシ）フェニル）−５−（Ｎ−（３
，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノツー
１−ペンタノール、収率９５％６１））２−フェニル−
２−Ｃ（２−ヒドロキシ−５−メトキシ）フェニル）−
５−（Ｎ−（５゜６−シメトキシー２−インダニル）−
Ｎ−メチルアミンシー１−ペンタノール、１Ｄ１９０％
７ｂ）２−フェニル−２−（（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ）フェニル）−５−（６，７−シメトキシー１．
２．３．４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−１−
ペンタノール、収率６０％８ｂ）２−フェニル−２−（
（２−ヒドロキシ−５−メトキシ）フェニル）−５−（
Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ペンタノー
ル、収率７０％ ９ｂ）２−フェニル−２−（（２−ヒげワキシー５−メ
トキシ）フェニル）−５−（４−メチル−１−ぎペラジ
ニル）−１−ペンタノール、収率６５％ １０１））２−フェニル−２−（（２−ヒドロキシ−５
−メトキシ）−フェニル）−５−（Ｎ−ジエチルアミノ
）−１−ペンタノール、収率９０％例２〜１０ 例１ｃに記載の方法に従って化合物２ｂ〜１０１）を環
化することによ）、以下の２，６−シヒドロベンゾフラ
ン（例２〜１０）が製造された。それらのスペクトル物
理定数は第６表に示す。
２）５−クロロ−３−フェニル−３−（３−（４−（３
−メトキシフェニル）−１−ビペラジニル）プロピル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収率６０チ シュウ酸塩の融点：１４０°Ｃ ３）５．６−ゾメトギシー３−フェニル−３−［３−（
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、１
Ｄｌｉ＄５０％ リン酸塩の融点：９４°Ｃ ４）５−クロロ−３−フエニル−３−（３−（Ｎ−（３
，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミン）プ
ロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収率５２％ 塩酸塩の融点：９５°Ｃ ３）５−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−３−
（３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−
メチルアミン）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン、収率５０チ リン酸塩の融点二８４℃ ６）５−メトキシ−３−フェニル−３−（３−（Ｎ−（
５，６−シメトキシー２−インダニル）−Ｎ−メチルア
ミン）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収
率４０％ リン酸塩の融点：１１０°Ｃ ７）５−メトキシ−３−フェニル−３−［：３−（６，
７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−２−
イソキノリル）プロぎル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン、収率６０ｆｂリン酸塩の融点＝１０６℃ ８）５−メトキシ−３−フェニル−３−（３−（Ｎ−フ
エネチルーＮ−メチルアミノ）プロピル〕−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン、収率５５％リン酸塩の融点ニア５
°Ｃ ９）５−メトキシ−３−フェニル−３−（３−（４−メ
チル−１−ぎペラジニル）プロピル〕−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、収率５５Ｌ４塩酸塩の融点：１７５°
Ｃ ｌｏ）５−メトキシ−３−フエニル−６−〔６−（Ｎ−
ジエチルアミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン、収率６０チ 塩酸塩の融点：１４６°Ｃ 例１１ ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フェニル−３−（
３−（Ｎ−（６，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンリン酸塩 トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムの１モル溶
液４１ ｄ’ｉ、上記例１ａで得られたラクトン４．６
ｆ！を含むトルエン２００１１ｕ；溶液を予め一８０
℃に冷却した中に、攪拌下徐々に滴加する。
−メトキシフェニル）−１−ビペラジニル）プロピル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収率６０チ シュウ酸塩の融点：１４０°Ｃ ３）５．６−ゾメトギシー３−フェニル−３−［３−（
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、１
Ｄｌｉ＄５０％ リン酸塩の融点：９４°Ｃ ４）５−クロロ−３−フエニル−３−（３−（Ｎ−（３
，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミン）プ
ロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収率５２％ 塩酸塩の融点：９５°Ｃ ３）５−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−３−
（３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−
メチルアミン）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン、収率５０チ リン酸塩の融点二８４℃ ６）５−メトキシ−３−フェニル−３−（３−（Ｎ−（
５，６−シメトキシー２−インダニル）−Ｎ−メチルア
ミン）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収
率４０％ リン酸塩の融点：１１０°Ｃ ７）５−メトキシ−３−フェニル−３−［：３−（６，
７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−２−
イソキノリル）プロぎル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン、収率６０ｆｂリン酸塩の融点＝１０６℃ ８）５−メトキシ−３−フェニル−３−（３−（Ｎ−フ
エネチルーＮ−メチルアミノ）プロピル〕−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン、収率５５％リン酸塩の融点ニア５
°Ｃ ９）５−メトキシ−３−フェニル−３−（３−（４−メ
チル−１−ぎペラジニル）プロピル〕−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、収率５５Ｌ４塩酸塩の融点：１７５°
Ｃ ｌｏ）５−メトキシ−３−フエニル−６−〔６−（Ｎ−
ジエチルアミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン、収率６０チ 塩酸塩の融点：１４６°Ｃ 例１１ ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フェニル−３−（
３−（Ｎ−（６，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンリン酸塩 トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムの１モル溶
液４１ ｄ’ｉ、上記例１ａで得られたラクトン４．６
ｆ！を含むトルエン２００１１ｕ；溶液を予め一８０
℃に冷却した中に、攪拌下徐々に滴加する。
反応混合物を撹拌しながら一８０℃に３時間放置し、つ
いでトルエン中イソゾロパノール２Ｍ溶液８０ｍ１を加
える。この間、温度は上昇にまかせ、ＯｏＣに達する。
いでトルエン中イソゾロパノール２Ｍ溶液８０ｍ１を加
える。この間、温度は上昇にまかせ、ＯｏＣに達する。
水８１１Ｌｅおよび微粉末シリカ２０９を反応メジウム
中に加える。シリカ上で濾過し、濃縮したのち、残留物
をジクロロメタン６００ゴにとり、水で洗浄し、無水硫
酸す） ＩＪウム上で乾燥し、再び濃縮する。かくして
純粋な油状物３．３Ｉが得られる。収率７０％ ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フエニル−３−（
３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンリン酸塩は、等モル量のリン酸金加え、エチルエーテ
ルとア七トン（９５１５）の混合物から再結晶すること
によシ得られる。この化合物のスペクトル物理定数は第
６表に示す。融点＝１０８°Ｃ 例１２ ２−ヒドロキシ−５，６−シメトキシー３−フェニル−
３−（３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
Ｎ−メチルアミノ）プロぎル〕−２，３−ジヒドロベン
ゾフランリン酸塩この化合物は、例６ａのラクトンに出
発し、例１１に記載の方法によって製造される。
中に加える。シリカ上で濾過し、濃縮したのち、残留物
をジクロロメタン６００ゴにとり、水で洗浄し、無水硫
酸す） ＩＪウム上で乾燥し、再び濃縮する。かくして
純粋な油状物３．３Ｉが得られる。収率７０％ ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フエニル−３−（
３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンリン酸塩は、等モル量のリン酸金加え、エチルエーテ
ルとア七トン（９５１５）の混合物から再結晶すること
によシ得られる。この化合物のスペクトル物理定数は第
６表に示す。融点＝１０８°Ｃ 例１２ ２−ヒドロキシ−５，６−シメトキシー３−フェニル−
３−（３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
Ｎ−メチルアミノ）プロぎル〕−２，３−ジヒドロベン
ゾフランリン酸塩この化合物は、例６ａのラクトンに出
発し、例１１に記載の方法によって製造される。
収率４０％、そのスペクトル物理定数は第６表に示す。
融点−１００°Ｃ
例１３
３−フエニル−３−（３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシ
フェネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロｆル）−２，３
−ジヒドロベンゾフランリン酸塩水素化リチウムアルミ
ニウムのエーテル２５０ｔｔｔｌ中懸濁液に、塩化アル
ミニウム４０Ｊｌ含有するエチルエーテル溶液２５０ａ
ｄｓついでエチルエーテル１を中６−（３−クロロプロ
ピル）−２−ベンゾフラノン４０．ｆおよび塩化アルミ
ニウム１８．６９に含む混合物を、順次、きわめて徐々
に加える。反応混合物を攪拌しながら１時間放置しつい
で氷を加えた１Ｎ塩酸１．５を上に注ぐ。エーテル５０
０１で抽出したのち、有機相を回収し、飽和食塩水溶液
５００ｍで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させる。残留物を石油エーテルとエチルエーテルの７
０／３０混合物から再結晶する。
フェネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロｆル）−２，３
−ジヒドロベンゾフランリン酸塩水素化リチウムアルミ
ニウムのエーテル２５０ｔｔｔｌ中懸濁液に、塩化アル
ミニウム４０Ｊｌ含有するエチルエーテル溶液２５０ａ
ｄｓついでエチルエーテル１を中６−（３−クロロプロ
ピル）−２−ベンゾフラノン４０．ｆおよび塩化アルミ
ニウム１８．６９に含む混合物を、順次、きわめて徐々
に加える。反応混合物を攪拌しながら１時間放置しつい
で氷を加えた１Ｎ塩酸１．５を上に注ぐ。エーテル５０
０１で抽出したのち、有機相を回収し、飽和食塩水溶液
５００ｍで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させる。残留物を石油エーテルとエチルエーテルの７
０／３０混合物から再結晶する。
アルコール２８．５ 、！ｉ’が得られる。
収率７０％
融点＝１１９°Ｃ
ゾロドア ＮＭＲスペクトル： １−２〜１．９ ｐｐ
ｍ ｍ２ Ｈ； ２．１〜２．６ ｐｐｍ ｍ ３Ｈお
よび１Ｈ交換性；３．４ ｐｐｍ ｉ ２Ｈ； ４．１
ｐｐｍ ｑ ２Ｈ； ６．４５ ｐｐｍ ＩＨ交換性
； ６．６〜７．６ ｐｐｍ ｍ ９Ｈ上で得られたジ
オール７ｇを予め一８０℃に冷却し、これにヘキサン３
１．９ｄに溶解した０、０５１モルのブチルリチウムに
きわめて徐々に加える。
ｍ ｍ２ Ｈ； ２．１〜２．６ ｐｐｍ ｍ ３Ｈお
よび１Ｈ交換性；３．４ ｐｐｍ ｉ ２Ｈ； ４．１
ｐｐｍ ｑ ２Ｈ； ６．４５ ｐｐｍ ＩＨ交換性
； ６．６〜７．６ ｐｐｍ ｍ ９Ｈ上で得られたジ
オール７ｇを予め一８０℃に冷却し、これにヘキサン３
１．９ｄに溶解した０、０５１モルのブチルリチウムに
きわめて徐々に加える。
反応を一８０°Ｃで６０分間、ついで−６５℃で１５分
分間性させる。反応溶液を一８０℃に冷却し、テトラヒ
ドロフラン８０１に溶解したｐ−）ルエンスルホニルク
ロリド６．９５ ＃ ’ｔ−加える。温度は徐々に２５
℃に上昇する。反応混合物を攪拌下に１時間放置したの
ち４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１１０１で加水分解する。
分間性させる。反応溶液を一８０℃に冷却し、テトラヒ
ドロフラン８０１に溶解したｐ−）ルエンスルホニルク
ロリド６．９５ ＃ ’ｔ−加える。温度は徐々に２５
℃に上昇する。反応混合物を攪拌下に１時間放置したの
ち４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１１０１で加水分解する。
２時間接触させたのち、溶液を濃縮し、残留物をエチル
エーテルから回収する。有機相全水洗し、無水硫酸す）
ＩＪウム上で乾燥し、濃縮する。得られた油状物をシ
リカカラム上エチルエーテルとヘキサンの１０／９．０
混合物１．５ｔで溶出して精製する。かくして３−フェ
ニル−３−（３−クロロプロピル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン５．３９が得られる。
エーテルから回収する。有機相全水洗し、無水硫酸す）
ＩＪウム上で乾燥し、濃縮する。得られた油状物をシ
リカカラム上エチルエーテルとヘキサンの１０／９．０
混合物１．５ｔで溶出して精製する。かくして３−フェ
ニル−３−（３−クロロプロピル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン５．３９が得られる。
収率８０％
ゾロドア ＮＭＲスペクトル： １．５〜１．９ ｐＩ
）Ｉｎ ！２Ｈ： ２．２〜２．３ ｐｐｍ ｍ ２Ｈ
； ３−４８ ｐｐｍ ｔ ２Ｈｚ４．５３ ｐｐｍ
ｓ ２Ｈ； ６．８〜７．４ ｐｐｍｍ ９Ｈ上記例１
３ｂで得られた化合物５．２９ ｋメチルエチルケトン
２５０ｄ中、Ｎ−メチルホモベラトリルアミン４．５ｇ
、炭酸ナトリウム８９およびヨウ化ナトリウム０．５ｇ
の存在下に４時間還流加熱する。
）Ｉｎ ！２Ｈ： ２．２〜２．３ ｐｐｍ ｍ ２Ｈ
； ３−４８ ｐｐｍ ｔ ２Ｈｚ４．５３ ｐｐｍ
ｓ ２Ｈ； ６．８〜７．４ ｐｐｍｍ ９Ｈ上記例１
３ｂで得られた化合物５．２９ ｋメチルエチルケトン
２５０ｄ中、Ｎ−メチルホモベラトリルアミン４．５ｇ
、炭酸ナトリウム８９およびヨウ化ナトリウム０．５ｇ
の存在下に４時間還流加熱する。
濾過して無機塩を除去したのち、反応メジウム１−１縮
し、１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液にと夛、ついでベ
ンゼンで抽出する。
し、１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液にと夛、ついでベ
ンゼンで抽出する。
有機相を無水硫酸す） ＋Ｊウム上で乾燥し、得られた
残留物をシリカカラム上加圧下に精製する。
残留物をシリカカラム上加圧下に精製する。
ジクロロメタン、アセトンおよびメタノールの６７／３
０／３混合物で溶出すると、純粋な生成物５．４９が得
られる。
０／３混合物で溶出すると、純粋な生成物５．４９が得
られる。
収率５０％
例１３ｃで得られた塩基に適当量のリン酸全添加すると
、３−フエニル−３−（３−（Ｎ−（３゜４−ジメトキ
シフェネチル）−Ｎ−メチルアミン）プロピル）−２，
３−ジヒドロベンゾフランリン酸塩が得られる。この塩
をエチル三−テルとエタノールの９５／５混合物から再
結晶して精製した。
、３−フエニル−３−（３−（Ｎ−（３゜４−ジメトキ
シフェネチル）−Ｎ−メチルアミン）プロピル）−２，
３−ジヒドロベンゾフランリン酸塩が得られる。この塩
をエチル三−テルとエタノールの９５／５混合物から再
結晶して精製した。
この化合物のスペクトル物理定数は第３表に示す。
融点＝７０’Ｃ
以下の化合物（例１４〜１６）は３−フエニル−３−（
３−クロロゾロビル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
（例１３ｂ）’に適当な二級アミンと、例１３ｃに記載
の方法に従って縮合して得られた。化合物１４〜１６の
スペクトル物理定数は第６表に示す。
３−クロロゾロビル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
（例１３ｂ）’に適当な二級アミンと、例１３ｃに記載
の方法に従って縮合して得られた。化合物１４〜１６の
スペクトル物理定数は第６表に示す。
１４）３−フエニル−３−（３−（’１．２，６゜７−
チトラヒドロー（２，３−ｃ）−チェノ−１−ビリジニ
ル）ゾロぎル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収率
７０％ クエン酸塩の融点：９０°Ｃ １５）３−フエニル−３−（３−（４−モルホリニル）
プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフェノン、収率４
０％ 塩酸塩の融点：２００°Ｃ １６）３−フェニル−３−（３−（４−（り−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル）フロぎル）−２，３−
ジヒドロベンゾフラン、収率４０チ 塩酸塩の融点：１７１°に れらの化合物のスペクトル物理定数は第３表に記載する
。
チトラヒドロー（２，３−ｃ）−チェノ−１−ビリジニ
ル）ゾロぎル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収率
７０％ クエン酸塩の融点：９０°Ｃ １５）３−フエニル−３−（３−（４−モルホリニル）
プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフェノン、収率４
０％ 塩酸塩の融点：２００°Ｃ １６）３−フェニル−３−（３−（４−（り−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル）フロぎル）−２，３−
ジヒドロベンゾフラン、収率４０チ 塩酸塩の融点：１７１°に れらの化合物のスペクトル物理定数は第３表に記載する
。
本発明化合物の薬理学的研究
例１フ
イヌ冠状動脈に対する収縮阻害活性の評価カルシウムイ
オンによって誘発される収縮に対する阻害活性を、Ｇｏ
ｌｄｆｒａｉｎｄとＭｉｌｌｅｒの報告した方法（Ｃ１
ｒｃ、 Ｒｅｓ、 （１９８３） ５２、／１６２．８
１〜９１〕に従って、イヌの冠状動脈を用いて１ｎ ｖ
ｉｔｒｏで評価した。収縮はカリウムイオン１００ ミ
ＩＪモル／ｌｔ−含有する溶液によって誘発した。試験
化合物は累積投与し、１５分間作用させたのちに１０お
よび２０ｍＭのカルシウム濃度を有する溶液で再活性化
した。最大収縮ｔ−５０％阻害できる用量（ＥＤｓｏ
） ｔ−求めた。各種化合物のＥＤ５ｏ測定値を第４表
に示す。
オンによって誘発される収縮に対する阻害活性を、Ｇｏ
ｌｄｆｒａｉｎｄとＭｉｌｌｅｒの報告した方法（Ｃ１
ｒｃ、 Ｒｅｓ、 （１９８３） ５２、／１６２．８
１〜９１〕に従って、イヌの冠状動脈を用いて１ｎ ｖ
ｉｔｒｏで評価した。収縮はカリウムイオン１００ ミ
ＩＪモル／ｌｔ−含有する溶液によって誘発した。試験
化合物は累積投与し、１５分間作用させたのちに１０お
よび２０ｍＭのカルシウム濃度を有する溶液で再活性化
した。最大収縮ｔ−５０％阻害できる用量（ＥＤｓｏ
） ｔ−求めた。各種化合物のＥＤ５ｏ測定値を第４表
に示す。
第４表
例１８
ラットの尾動脈に対する収縮阻害活性の評価ウィスター
雄性２２５尾動脈の血管に対する収縮阻止活性ｆ ｉｎ
ｖｉｔｒｏで測定した。動脈を一定の速度で潅流し、
６−ヒドロキシドーパミンの溶液によシ前もって除神経
した。血管収縮は９０ｍＭカリウムイオン溶液で誘発し
て、動脈への入口における潅流液の圧力を、試験化合物
の累積用量添加の前後に、Ｗｏｒｃｅｌ 、 Ｍ、の報
告した方法（Ｊ。
雄性２２５尾動脈の血管に対する収縮阻止活性ｆ ｉｎ
ｖｉｔｒｏで測定した。動脈を一定の速度で潅流し、
６−ヒドロキシドーパミンの溶液によシ前もって除神経
した。血管収縮は９０ｍＭカリウムイオン溶液で誘発し
て、動脈への入口における潅流液の圧力を、試験化合物
の累積用量添加の前後に、Ｗｏｒｃｅｌ 、 Ｍ、の報
告した方法（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、、 （１
９７８）、２０７．６２０〜６３０〕に従って測定した
。最大収縮を５０％阻害できる用量（ＥＤｓｏ ）を評
価した。本発明の化合物のＥＤｓｏはＩ Ｘ １０−’
〜Ｉ Ｘ １０−６Ｍである。
９７８）、２０７．６２０〜６３０〕に従って測定した
。最大収縮を５０％阻害できる用量（ＥＤｓｏ ）を評
価した。本発明の化合物のＥＤｓｏはＩ Ｘ １０−’
〜Ｉ Ｘ １０−６Ｍである。
例１９
ラット心房に対する収縮および律動阻害活性の評価
雄性アルピノウィスターラットの単離左心房に対する収
縮および律動阻害活性ｔ−ｉｎ ｖｉｔｒｏで、Ｒｅｆ
ｓｕｍ、 Ｈ，とＬａｎｄｍａｒｋ、 Ｋ、の報告した
方法（ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌ、（１９７５Ｌ
３７、３６９〜６７９〕に従って評価した。臓器を二極
式白金電極を用い、パルス持続時間Ｑ、５ ｍ５ｅｃ
、頻度６Ｈｚの電気刺激に付した。適用した初期張力（
５００■）が最大収縮に相当した。試験化合物の累積用
量添加前後に等尺性収縮と律動を測定した。最大収縮の
５０チ阻害用量（ＥＤｓｏ ） を求めた。本発明化合
物のＥＤｓｏはＩ Ｘｌ ０−５〜Ｉ Ｘｌ ０−’Ｍ
である。
縮および律動阻害活性ｔ−ｉｎ ｖｉｔｒｏで、Ｒｅｆ
ｓｕｍ、 Ｈ，とＬａｎｄｍａｒｋ、 Ｋ、の報告した
方法（ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌ、（１９７５Ｌ
３７、３６９〜６７９〕に従って評価した。臓器を二極
式白金電極を用い、パルス持続時間Ｑ、５ ｍ５ｅｃ
、頻度６Ｈｚの電気刺激に付した。適用した初期張力（
５００■）が最大収縮に相当した。試験化合物の累積用
量添加前後に等尺性収縮と律動を測定した。最大収縮の
５０チ阻害用量（ＥＤｓｏ ） を求めた。本発明化合
物のＥＤｓｏはＩ Ｘｌ ０−５〜Ｉ Ｘｌ ０−’Ｍ
である。
例２０
ｉｎ ｖｉｖｏにおける血行力学的作用体重２５〜３０
ｋｇのモングレル犬ヲフエノバルビタールナトリウムで
麻酔し、第５左肋間間隙で開胸し、左冠状動脈の彎曲枝
のレベルと上行性動脈のレベルに電磁ｍｔ−施して、血
行力学的影響を検討した。最大徐脈効果（Ｅ、Ｂ、 ｍ
ａｘ ） 、平均冠血管抵抗（Ｃ，Ｖ、Ｒ，Ｍ、 ）
、冠血管拍出量（Ｃ，Ｅ、Ｆ、Ｍ、）および動脈血圧（
Ｐ、Ａ、 ） ’ｔ、例１および例１６の化合物６００
μＩ１時および１０００μｇ／ゆ用量の静脈内投与後に
測定した。第５表には、それぞれの結果を、処置前の測
定値に対する上昇率（＋％）または低下率（−％）で示
す。
ｋｇのモングレル犬ヲフエノバルビタールナトリウムで
麻酔し、第５左肋間間隙で開胸し、左冠状動脈の彎曲枝
のレベルと上行性動脈のレベルに電磁ｍｔ−施して、血
行力学的影響を検討した。最大徐脈効果（Ｅ、Ｂ、 ｍ
ａｘ ） 、平均冠血管抵抗（Ｃ，Ｖ、Ｒ，Ｍ、 ）
、冠血管拍出量（Ｃ，Ｅ、Ｆ、Ｍ、）および動脈血圧（
Ｐ、Ａ、 ） ’ｔ、例１および例１６の化合物６００
μＩ１時および１０００μｇ／ゆ用量の静脈内投与後に
測定した。第５表には、それぞれの結果を、処置前の測
定値に対する上昇率（＋％）または低下率（−％）で示
す。
医薬製剤
以下に医薬製剤の例を示すが、これは本発明を限定する
ものではない。
ものではない。
活性成分含量２５■の錠剤
１０００錠中含量
Claims (8)
- （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｘ＿１およびＸ＿２は互いに同種または異種で、それぞ
れ水素もしくはハロゲン原子、または１個から４個まで
の炭素原子を有するアルコキシ基であるか、あるいは両
者でメチレンジオキシ基を表し、Ｘ＿３は水素原子また
は１個から４個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに同種または異種で、それぞ
れ１個から４個までの炭素原子を有するアルキル基であ
るか（ただし、この場合、Ｙが水素原子であれば、Ｘ＿
１もしくはＸ＿２またはＸ＿１およびＸ＿２は同時に１
個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ基である
）、 Ｒ＿１はメチル基であり、Ｒ＿２は７個から９個までの
炭素原子を有するフェニルアルキル基または２−インダ
ニル基（これらの基はそれぞれ芳香環が１個から４個ま
での炭素原子を有するアルコキシ基１個または２個で置
換されていてもよい）であるか（ただし、Ｘ＿１および
Ｘ＿２が水素またはハロゲン原子であり、Ｙが水素であ
る場合には、Ｒ＿２は同時にフェネチルではない）、 Ｒ＿１およびＲ＿２は両者でそれらが結合する窒素原子
とともに、４−モルホリニル基、１，２，６，７−テト
ラヒドロ−（２，３−Ｃ）−チエノ−１−ピリジニル基
、１個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ基１
個もしくは２個で置換されていてもよい２−テトラヒド
ロイソキノリル基、４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
−１−ピペラジニル基、または４−フエニル−１−ピペ
ラジニル基（芳香環は１個から４個までの炭素原子を有
するアルコキシ基１個または２個で置換されていてもよ
い）を形成することを示す〕で示される化合物のラセミ
型、またはその光学異性体およびそれらの医薬的に許容
される無機または有機酸との付加塩 - （２）Ｘ＿１およびＸ＿２は互いに同種または異種で、
水素原子またはメトキシ基である特許請求の範囲第１項
記載の一般式 I で示される化合物、その光学異性体お
よびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩 - （３）Ｒ＿１はメチル基であり、Ｒ＿２は３，４−ジメ
トキシ−１−フエネチル基である特許請求の範囲第１項
記載の一般式 I で示される化合物、その光学異性体お
よびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩 - （４）５−メトキシ−３−フエニル−３−｛３−〔Ｎ−
（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ
〕プロピル｝−２，３−ジヒドロベンゾフランである特
許請求の範囲第１項記載の一般式 I で示される化合物
、その光学異性体およびそれらの医薬的に適合性のある
酸との塩 - （５）３−フエニル−３−｛３−〔Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル｝−
２，３−ジヒドロベンゾフランである特許請求の範囲第
１項記載の一般式 I で示される化合物、その光学異性
体およびそれらの医薬的に適合性のある酸との塩 - （６）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｘ＿１およびＸ＿２は互いに同種または異種で、それぞ
れ水素もしくはハロゲン原子、または１個から４個まで
の炭素原子を有するアルコキシ基であるか、あるいは両
者でメチレンジオキシ基を表し、Ｘ＿３は水素原子また
は１個から４個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに同種または異種で、それぞ
れ１個から４個までの炭素原子を有するアルキル基であ
るか（ただし、この場合、Ｙが水素原子であれば、Ｘ＿
１もしくはＸ＿２またはＸ＿１およびＸ＿２は同時に１
個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ基である
）、 Ｒ＿１はメチル基であり、Ｒ＿２は７個から９個までの
炭素原子を有するフエニルアルキル基または２−インダ
ニル基（これらの基はそれぞれ芳香環が１個から４個ま
での炭素原子を有するアルコキシ基１個または２個で置
換されていてもよい）であるか（ただし、Ｘ＿１および
Ｘ＿２が水素またはハロゲン原子であり、Ｙが水素であ
る場合には、Ｒ＿２は同時にフエネチルではない）、 Ｒ＿１およびＲ＿２は両者でそれらが結合する窒素原子
とともに、４−モルホリニル基、１，２，６，７−テト
ラヒドロ−（２，３−Ｃ）−チエノ−１−ピリジニル基
、１個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ基１
個もしくは２個で置換されていてもよい２−テトラヒド
ロイソキノリル基、４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
−１−ピペラジニル基、または４−フェニル−１−ピペ
ラジニル基（芳香環は１個から４個までの炭素原子を有
するアルコキシ基１個または２個で置換されていてもよ
い）を形成することを示す〕で示される化合物のラセミ
型、またはその光学異性体およびそれらの医薬的に許容
される無機または有機酸との付加塩の製造方法において
、 一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、置換基Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＸ＿３の定義は先
に与えたとおりである）で示される３−アリール−３−
（クロロプロピル）−２−ベンゾフラノンを、一般式I
II ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２の定義は先に与えたとおり
である）で示される二級アミンと、極性有機溶媒中、５
０℃から９０℃までの温度で、無機塩の存在下に縮合さ
せて一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｒ＿１およびＲ＿２
は式 I に関して先に定義したと同義である）で示され
る誘導体を生成させ、これを非プロトン性溶媒中、−５
０℃から−８０℃までの温度で、水素化ジイソブチルア
ルミニウムの存在下に部分還元して一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｒ＿１およびＲ＿２
は先に定義したとおりである）で示される誘導体を生成
させ、これをついで所望によりその光学異性体に分割す
るかもしくは医薬的に許容される酸との付加塩に変換す
るか、または不活性有機溶媒中、１５℃から４０℃まで
の温度で金属水素化物を用いて還元開裂し、ついで加水
分解して一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｒ＿１およびＲ＿２
は式 I に関して先に定義したと同義である）で示され
るジオールを生成させ、これにブチルリチウムおよびｐ
−トルエンスルホニルクロリドを作用させ環化して一般
式 I ″ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″） で示される化合物を生成させ、これをついで所望により
その光学異性体に分割するかもしくは医薬的に許容され
る酸で塩に導くか、 または、前記３−アリール−３−（クロロプロピル）−
２−ベンゾフラノンに有機溶媒中、１５℃から４０℃の
温度で金属水素化物を作用させ、加水分解して、一般式
VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＸ＿３の定義は一般式
I において先に与えたとおりである）のジオールを得、
これにブチルリチウムおよびｐ−トルエンスルホニルク
ロリドを作用させて環化して一般式VII▲数式、化学式
、表等があります▼（VII） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＸ＿３は式 I に関して
先に定義したと同義である）で示される化合物を得て、
これを極性溶媒中、５０℃から９０℃の温度で、無機塩
の存在下に一般式IIIのアミンと縮合して一般式 I ″の
化合物を得、ついで所望により、その光学異性体に分割
するかもしくは医薬的に許容される酸との付加塩に変換
することを特徴とする、前記方法 - （７）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｘ＿１およびＸ＿２は互いに同種または異種で、それぞ
れ水素もしくはハロゲン原子、または１個から４個まで
の炭素原子を有するアルコキシ基であるか、あるいは両
者でメチレンジオキシ基を表し、Ｘ＿３は水素原子また
は１個から４個までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに同種または異種で、それぞ
れ１個から４個までの炭素原子を有するアルキル基であ
るか（ただし、この場合、Ｙが水素原子であれば、Ｘ＿
１もしくはＸ＿２またはＸ＿１およびＸ＿２は同時に１
個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ基である
）、 Ｒ＿１はメチル基であり、Ｒ＿２は７個から９個までの
炭素原子を有するフエニルアルキル基または２−インダ
ニル基（これらの基はそれぞれ芳香環が１個から４個ま
での炭素原子を有するアルコキシ基１個または２個で置
換されていてもよい）であるか（ただし、Ｘ＿１および
Ｘ＿２が水素またはハロゲン原子であり、Ｙが水素であ
る場合には、Ｒ＿２は同時にフエネチルではない）、 Ｒ＿１およびＲ＿２は両者でそれらが結合する窒素原子
とともに、４−モルホリニル基、１，２，６，７−テト
ラヒドロ−（２，３−Ｃ）−チエノ−１−ピリジニル基
、１個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ基１
個もしくは２個で置換されていてもよい２−テトラヒド
ロイソキノリル基、４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
−１−ピペラジニル基、または４−フエニル−１−ピペ
ラジニル基（芳香環は１個から４個までの炭素原子を有
するアルコキシ基１個または２個で置換されていてもよ
い）を形成することを示す〕で示される化合物のラセミ
型、またはその光学異性体およびそれらの医薬的に許容
される無機または有機酸との付加塩を有効成分とし、こ
れを１種または２種以上の賦形剤または医薬的に許容さ
れる非毒性、不活性担体と会合または混合して含有する
医薬組成物 - （８）カルシウムの膜透過性または細胞内移動の調節物
質を必要とする疾患の治療に用いられる特許請求の範囲
第７項記載の医薬組成物
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8510459 | 1985-07-09 | ||
| FR8510459A FR2584723B1 (fr) | 1985-07-09 | 1985-07-09 | Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284073A true JPS6284073A (ja) | 1987-04-17 |
| JPH0433794B2 JPH0433794B2 (ja) | 1992-06-04 |
Family
ID=9321095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61160670A Granted JPS6284073A (ja) | 1985-07-09 | 1986-07-08 | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4727086A (ja) |
| EP (1) | EP0213006B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6284073A (ja) |
| AT (1) | ATE40358T1 (ja) |
| AU (1) | AU584718B2 (ja) |
| CA (1) | CA1268764A (ja) |
| DE (1) | DE3661913D1 (ja) |
| DK (1) | DK165953C (ja) |
| ES (1) | ES2000481A6 (ja) |
| FR (1) | FR2584723B1 (ja) |
| GR (1) | GR861778B (ja) |
| IE (1) | IE58539B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ216785A (ja) |
| OA (1) | OA08358A (ja) |
| PT (1) | PT82945B (ja) |
| ZA (1) | ZA865124B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58555B1 (en) * | 1984-12-10 | 1993-10-06 | Warner Almbert Company | Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity |
| FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
| IL87451A0 (en) * | 1987-09-04 | 1989-01-31 | Tanabe Seiyaku Co | Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| TW472051B (en) * | 1997-05-23 | 2002-01-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 2,3-dihydrobenzofuran derivatives |
| US20040266784A1 (en) * | 1998-06-30 | 2004-12-30 | Snutch Terrance P. | Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine |
| US6951862B2 (en) | 1998-06-30 | 2005-10-04 | Neuromed Technologies, Inc. | Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties |
| US20060084660A1 (en) * | 1998-06-30 | 2006-04-20 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties |
| US7186726B2 (en) | 1998-06-30 | 2007-03-06 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Preferentially substituted calcium channel blockers |
| US6387897B1 (en) | 1998-06-30 | 2002-05-14 | Neuromed Technologies, Inc. | Preferentially substituted calcium channel blockers |
| US6943168B2 (en) | 1998-06-30 | 2005-09-13 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine |
| US20050227999A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-13 | Neuromed Technologies Inc. | Diarylamine derivatives as calcium channel blockers |
| CN101535087B (zh) * | 2005-11-01 | 2013-05-15 | 唐纳利公司 | 具有显示装置的内部后视镜 |
| US8362021B2 (en) * | 2006-05-11 | 2013-01-29 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds |
| FR2954962B1 (fr) | 2010-01-07 | 2012-04-13 | Valeo Materiaux De Friction | Disque d'embrayage et garniture de friction comportant un materiau de friction d'inertie reduite colle sur un clinquant. |
| WO2012122279A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Solid dispersion formulations and methods of use thereof |
| US8409560B2 (en) | 2011-03-08 | 2013-04-02 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Solid dispersion formulations and methods of use thereof |
| CN114846001B (zh) * | 2019-12-27 | 2024-01-23 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并稠环类化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2891955A (en) * | 1956-11-23 | 1959-06-23 | Merck Ag E | Process of manufacturing isoquinolinium and 5, 6, 7, 8-tetrahydro-isoquinolinium salts |
| US3156688A (en) * | 1962-11-05 | 1964-11-10 | Abbott Lab | Nu-alkyl and nu-aralkyl benzoxacycloalkanemethylamines |
| US4276294A (en) * | 1978-11-30 | 1981-06-30 | Ciba-Geigy Corporation | Benzofurylpiperazines |
| US4291042A (en) * | 1979-01-26 | 1981-09-22 | John Wyeth & Brother Limited | Antidepressant piperidine derivatives |
| US4602035A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines |
-
1985
- 1985-07-09 FR FR8510459A patent/FR2584723B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-06-30 US US06/880,169 patent/US4727086A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-04 CA CA000513161A patent/CA1268764A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 IE IE183186A patent/IE58539B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 GR GR861778A patent/GR861778B/el unknown
- 1986-07-08 AU AU59840/86A patent/AU584718B2/en not_active Ceased
- 1986-07-08 EP EP86401513A patent/EP0213006B1/fr not_active Expired
- 1986-07-08 AT AT86401513T patent/ATE40358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 NZ NZ216785A patent/NZ216785A/xx unknown
- 1986-07-08 JP JP61160670A patent/JPS6284073A/ja active Granted
- 1986-07-08 DE DE8686401513T patent/DE3661913D1/de not_active Expired
- 1986-07-08 PT PT82945A patent/PT82945B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 OA OA58900A patent/OA08358A/xx unknown
- 1986-07-09 DK DK326986A patent/DK165953C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 ES ES8600208A patent/ES2000481A6/es not_active Expired
- 1986-07-09 ZA ZA865124A patent/ZA865124B/xx unknown
-
1987
- 1987-07-16 US US07/074,131 patent/US4751230A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT82945B (pt) | 1988-07-01 |
| DK326986A (da) | 1987-01-10 |
| PT82945A (pt) | 1986-08-01 |
| US4727086A (en) | 1988-02-23 |
| FR2584723A1 (fr) | 1987-01-16 |
| OA08358A (fr) | 1988-02-29 |
| DE3661913D1 (en) | 1989-03-02 |
| DK165953C (da) | 1993-07-05 |
| DK165953B (da) | 1993-02-15 |
| IE861831L (en) | 1987-01-09 |
| IE58539B1 (en) | 1993-10-06 |
| AU5984086A (en) | 1987-01-15 |
| AU584718B2 (en) | 1989-06-01 |
| DK326986D0 (da) | 1986-07-09 |
| FR2584723B1 (fr) | 1988-02-12 |
| NZ216785A (en) | 1988-10-28 |
| US4751230A (en) | 1988-06-14 |
| ATE40358T1 (de) | 1989-02-15 |
| CA1268764A (fr) | 1990-05-08 |
| ES2000481A6 (es) | 1988-03-01 |
| JPH0433794B2 (ja) | 1992-06-04 |
| ZA865124B (en) | 1987-03-25 |
| GR861778B (en) | 1986-11-10 |
| EP0213006A1 (fr) | 1987-03-04 |
| EP0213006B1 (fr) | 1989-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6284073A (ja) | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体 | |
| US5464872A (en) | Arylalkyl (thio) amides | |
| FR2567885A1 (fr) | Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CN108997242B (zh) | 取代苯基吡唑啉酮衍生物及制备和应用 | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US4791104A (en) | Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols | |
| FR2663326A2 (fr) | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| US6060487A (en) | Indanol compounds | |
| CZ33196A3 (en) | Derivatives of benzopyran per se, for the use as medicinal preparations and for treating diseases, process and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation | |
| US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
| CA2046005A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| JPH0578554B2 (ja) | ||
| EP0651743B1 (en) | Indolinyl n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid derivatives as lipoxygenase inhibitors | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| JP2002537288A (ja) | ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物 | |
| IE64209B1 (en) | New indole derivatives process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5409940A (en) | 3,4-dehydropiperidine derivatives | |
| JPS59184162A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物 | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| JP5635073B2 (ja) | アミノシクロブタンまたはアミノシクロブテンの誘導体、これらの製造方法、および医薬品としてのこれらの使用 | |
| FR2543952A1 (fr) | Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique | |
| CA2103663A1 (en) | 1-oxa-2,9-diphenyl-spiro(4,4)nonane derivatives as paf antagonists |