JPH0433794B2 - - Google Patents

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JPH0433794B2
JPH0433794B2 JP61160670A JP16067086A JPH0433794B2 JP H0433794 B2 JPH0433794 B2 JP H0433794B2 JP 61160670 A JP61160670 A JP 61160670A JP 16067086 A JP16067086 A JP 16067086A JP H0433794 B2 JPH0433794 B2 JP H0433794B2
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hydrogen atom
phenyl
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Rabieru Jirubeeru
Garugoiru Ibuumisheru
Bireenu Jannhooru
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ADIR SARL
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Publication of JPH0433794B2 publication Critical patent/JPH0433794B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン誘導体、その製造方法およびそれを含有する
医薬組成物に関する。 ベンゾフラン誘導体には価値ある薬理学的性質
を有する多くの化合物が知られていて、とくにア
ミオダロンやベンジオダロン等、狭心症の治療に
用いられている。しかしながら、意外なことに、
薬理活性を有する２，３−ジヒドロベンゾフラン
誘導体についてはほとんど報告がない。ある種の
３−アミノ−アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ
フランがTegeler，J.ほかによつてJ.Pharm.Soc.
（1985）、74、N°、１，44〜46およびEP特許出願
149077号に記載されていて、これらの化合物は一
般に弱い抗うつ活性を有するという。他の３−ア
ミノエチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（米
国特許第3156688号）はきわめて大用量（25mg／
Kg、静脈内）でネコにおいて降圧活性を示すこと
が明らかにされている。 従来技術の化合物とは異なり、本発明の化合物
とくに１個ないしは数個のアルコキシ基を含有す
る化合物はきわめて価値の高い薬理学的性質、と
くにカルシウムの膜透過性または細胞内移動の調
節物質としての作用を示す。 本発明はさらに詳しくは、次の一般式Ｉで示さ
れる２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体に関す
る。 上記式中、 X1およびX2は互いに同種または異種で、それ
ぞれ水素もしくはハロゲン原子、または１個から
４個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表
し、 X3は水素原子または１個から４個までの炭素
原子を有するアルコキシ基であり、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、 R1およびR2は互いに同種または異種で、それ
ぞれ１個から４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基であるか（ただし、この場合、Ｙが水素原子
であれば、X1もしくはX2またはX1およびX2は同
時に１個から４個までの炭素原子を有するアルコ
キシ基である）、 R1はメチル基であり、R2は７個から９個まで
の炭素原子を有するフエニルアルキル基または２
−インダニル基（これらの基はそれぞれ芳香環が
１個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ
基１個または２個で置換されていてもよい）であ
るか（ただし、X1およびX2が水素またはハロゲ
ン原子であり、Ｙが水素である場合には、R2は
同時にフエネチルではない）、 R1およびR2は両者でそれらが結合する窒素原
子とともに、４−モルホリニル基、１，２，６，
７−テトラヒドロ−（２，３−Ｃ）−チエノ−１−
ピリジニル基、１個から４個までの炭素原子を有
するアルコキシ基１個もしくは２個で置換されて
いてもよい２−テトラヒドロイソキノリル基、４
−（C1〜C4）−アルキル−１−ピペラジニル基、
または４−フニエル−１−ピペラジニル基（芳香
環は１個から４個までの炭素原子を有するアルコ
キシ基１個または２個で置換されていてもよい）
を形成することを示す。 本発明は、上記一般式Ｉで表されるラセミ体の
ほかに、その光学的異性体およびそれらの医薬的
に許容される無機または有機酸との付加塩を包含
する。 本発明はまた、一般式 （式中、置換基X1、X2およびX3の定義は先に
与えたとおりである）で示される３−アリール−
３−クロロプロピル）−２−ベンゾフラノンを、 一般式 （式中、R1およびR2の定義は先に与えたとお
りである）で示される二級アミンと縮合させて一
般式 （式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式Ｉに関し
て先に定義したと同義である）で示される誘導を
生成させ、ついでこれを部分還元して一般式I′ （式中、X1、X2、X3、R1およびR2は先に定義
したとおりである）で示される誘導体に導くか、 または還元開環して一般式Ｖ （式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式Ｉに関し
て先に定義したと同義である）で示されるジオー
ルを生成させ、これを最後に環化して、一般式I″ で示される誘導体を生成させることを特徴とする
一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。 この方
法の変法として、一般式の３−アリール−３−
（クロロプロピル）−２−ベンゾフラノンに還元剤
を作用させて一般式 （式中、X1、X2およびX3の定義は一般式Ｉにお
いて先に与えたとおりである）のジオールを得、
これを環化して一般式 （式中、X1、X2およびX3は式Ｉに関して先に定
義したと同義である）で示される誘導体を生成さ
せ、これを一般式のアミンと縮合して一般式
I″の化合物を得る方法がある。 式I′およびI″の化合物すべてが、式Ｉの化合物
のすべてを形成し、これは所望により、医薬的に
許容される無機もしくは有機酸との酸付加塩に変
換するか、またはその光学的異性体に分割しつい
で所望により酸を用いて塩に導くことができる。 一般式の出発原料は、Zaugg，H.ほかの記載
した方法〔J.Org.Chem.（1961）26、4821〜4828）
に従つて製造できる。 一般式の二級アミンと一般式またはの化
合物の縮合は、エタノールまたはメチルエチルケ
トンのような極性有機溶媒中、50℃から90℃の温
度で、炭酸ナトリウムもしくはヨウ化ナトリウム
のような無機塩の存在下に実施するのが好まし
い。 ジオールＶおよびは、それぞれラクトンお
よびの還元および加水分解によつて得られる。
ラクトンの還元は、不活性有機溶媒中、常温また
は常温よりわずかに高い温度で金属水素化物を用
いて行うのが好ましい。さらに詳細には、水素化
リチウムアルミニウムのような金属水素化物を還
元剤として、テトラヒドロフラン中で使用でき
る。 一般式のラクトンの部分還元は、非プロトン
性溶媒たとえばトルエン中、−50℃から−80℃の
温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムの存在
下に行われる。 アルコール−フエノールＶおよびの環化は、
これらの化合物をテトラヒドロフランのような無
水活性溶媒中ブチルリチウムついで過剰のｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドで処理することによ
り、または他のすでに文献公知のPadwa，Ａ，
An，A.，Owens，W.〔J.Org.Chem.（1978）、43、
No.2，303〜309〕およびGervais，C.，Anker，
D.，Carret，G.＆ Pacheco，H.〔Tetrahedron
（1979）、33、745〜752〕によつて記載された方法
を用いて実施される。 本発明の一部である新規誘導体はすべて、結晶
化またはクロマトグラフイーのような物理的方法
によつて精製できる。 本発明はまた、一般式Ｉに相当する誘導体の光
学異性体を包含する。これらの異性体はラセミ化
合物を分割することによつて製造できる。分割剤
としては、たとえば（＋）および（−）ジベンゾ
イル酒石酸を使用できる。 一般式Ｉの化合物の付加塩の製造に用いられる
医薬的に許容される酸としては、リン酸、塩酸、
クエン酸、シユウ酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸
等を挙げることができる。 本発明の化合物、およびその塩は、きわめて価
値の高い薬理的性質を有し、この点で従来公知の
他の２，３−ジヒドロベンゾフランと区別され
る。 とくに、in vitroで行われる薬理試験により、
これらの化合物はカルシウムの細胞内および膜透
過性移動の強力な調節物質であることが明らかに
された。平滑筋または横紋筋のある種の細胞活
性、とくに収縮性は、原形質内のカルシウム濃度
に関連し、筋収縮を生じるある種の疾患（アンギ
ナ、動脈性高血圧、喘息、片頭痛、食道けいれ
ん）においてカルシウム濃度の障害を明らかにす
ることが可能になつている。 カルシウムはまた、細胞代謝とくにミトコンド
リアの代謝の調節にある役割を果たしていて、こ
の代謝が心臓または脳の虚血のような疾患で障害
されている。 したがつて、本発明の化合物によるカルシウム
移動の調節能は、高血圧、アンギナ、喘息、食道
けいれん、片頭痛または心筋および脳の虚血の治
療へのその応用を可能にするものである
（Burger′s Medical Chemistry、４版、部、54
〜56頁、John Wiley ＆ Sons Inc.，USA、
1981参照）。 イヌを用いて行つたin vivoでの薬理試験によ
り、本発明の化合物は既知の他の２，３−ジヒド
ロベンゾフラン誘導体（米国特許第3156688号）
に比べて少なくとも20倍以上の活性を示すことが
明らかにされ、高い治療価値を有することが確認
されている。 本発明はまた、活性成分として一般式Ｉの化合
物、その異性体またはその医薬的に適合性のある
無機もしくは有機酸との付加塩の少なくとも１種
を含有し、それを１種または２種以上の適当な不
活性非毒性賦形剤と配合してなる医薬組成物も包
含する。 本発明の医薬組成物は、たとえば錠剤、糖衣
錠、軟質ゼラチンカプセル剤、舌下錠もしくは他
の口粘膜投与に適した剤型、坐剤または注射用も
しくは経口投与用溶液剤のような各種剤型として
提供するのが有利である。 投与量は、患者の年齢および体重、疾患の性質
および重症度、または投与方法によつて広範囲に
変動する。好ましい投与方法は経口または非経口
投与である。単位用量は一般には１〜300mgの範
囲であり、ヒトまたは動物の治療に用いる場合の
１日用量は一般には１〜900mgの範囲である。 次に本発明以下の実施例によつてさらに詳細に
説明するが、これは本発明を例示するものであつ
て、いかなる意味においても本発明の限定を意図
するものではない。 示した融点はマイクロコフラー（micro−
Kofler）法に従つて測定したものである。プロ
トン核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、一般に
は溶媒としてCDCl3、内部標準としてTMSを用
いて記録した。赤外吸収スペクトルは、生成物を
ヌジヨールに懸濁して測定した。 例 １ ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−（Ｎ−
（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル〕−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンリン酸塩 ａ ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−
メチルアミノ）プロピル〕−２−ベンゾフラノ
ン Zaugg，H.らによつて報告された方法〔J.
Org.Chem.（1961）、26、4821〜4828〕に従つて
製造した５−メトキシ−３−（３−クロロプロ
ピル）−２−ベンゾフラノン16.5ｇ、Ｎ−メチ
ルホモベラトリルアミン12.2ｇ、炭酸ナトリウ
ム20ｇおよびヨウ化ナトリウム1.6ｇをメチル
エチルケトン500mlにとつた混合物を、還流下
に攪拌しながら24時間加熱する。冷却後、濾過
して無機塩を除去し、油状の濾液を濃縮したの
ち水とジクロロメタン（１：３）の混合物450
mlにとる。傾瀉したのち、有機相を回収し、水
相はジクロロメタン300mlで再び抽出する。有
機相を合し、減圧下に蒸発させる。油状物25ｇ
が得られる。これをシリカカラム上、溶出液と
して溶媒勾配（純ジクロロメタン、ついでジク
ロロメタンとアセトン５％、10％および25％の
混合物）を用いクロマトグラフイーを行う。 溶媒を蒸発して得られる純粋な油状物（20
ｇ）をそのまま以下の段階に使用する。物理定
数は第１表に示す。収率75％ ｂ ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−５
−メトキシ）フニエル〕−５−〔Ｎ−（３，４−
ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−
１−ペンタノール 上に得られたラクトン20ｇをテトラヒドロフ
ラン300mlに溶解し、25℃から35℃までの温度
で、少量ずつ、水素化リチウムアルミニウムの
テトラヒドロフラン200ml懸濁液に加える。30
分間攪拌したのち、反応混合物に、０℃で、順
次、エタノール40ml、水20ml、50％水酸化ナト
リウム溶液40ml、水60mlを加えて加水分解す
る。生成した沈澱を濾去し、得られた濾液を濃
縮する。 純粋な油状物17.6ｇが得られる。物理定数は
第２表に示す。収率87％ ｃ ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−
メチルアミノ）プロピル〕−２，３−ジヒドロ
キシベンゾフラン 上に得られたジオール（15.3ｇ）を無水テト
ラヒドロフラン200mlに溶解する。この溶液に
０℃で、ヘキサン中0.067Mブチルリチウム溶
液42mlを徐々に加える。反応温度を30分間10℃
〜15℃に保持し、ついでｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド12.2ｇをテトラヒドロフラン50mlに
溶解した液を冷却、攪拌下に加える。攪拌を常
温で２時間続ける。 反応媒体に水100mlを加えて分解し、減圧下
に濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン
300mlに取り、10％炭酸ナトリウム水溶液で注
意深く、ついで水で洗浄する。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカカラ
ム上クロマトグラフイーに付す。溶出液にはエ
チルエーテル、アセトン、ヘキサンおよびメタ
ノールの30／20／40／10混合物を使用する。 純粋な油状物4.8ｇが得られる。 収率30％ ５−メトキシ−３−フニエル−３−〔３−（Ｎ
−（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）プロピル〕−２，３−ジヒドロキシ
ベンゾフランリン酸塩は、上記のように得られ
た油状物に0.01Mのリン酸を加え、アセトンと
エチルエーテル20／80混合物から再結晶するこ
とにより得られる。 融点＝70℃ この化合物のスペクトル物理定数は第３表に
示す。 例2a〜10a 例1aに記載の方法に従つて以下の誘導体が製
造された。それらの物理定数は第１表に示す。 2a ５−クロロ−３−フニエル−３−〔３−
（４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジ
ニル）プロピル〕−２−ベンゾフラノン、収率
90％ 3a ５，６−ジメトキシ−３−フニエル−３
−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）
−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２−ベンゾ
フラノン、収率60％ 4a ５−クロロ−３−フエニル−３−〔３−
（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−
メチルアミノ）プロピル〕−２−ベンゾフラノ
ン、収率53％ 5a ５−メトキシ−３−（４−メチルフエニ
ル）−３−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエ
ネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２−
ベンゾフラノン、収率50％ 6a ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（Ｎ−（５，６−ジメトキシ−２−インダニル）
−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２−ベンゾ
フラノン、収率70％ 7a ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４，−テト
ラヒドロ−２−イソキノリル）プロピル〕−２
−ベンゾフラノン、収率65％ 8a ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ル〕−２−ベンゾフラノン、収率70％ 9a ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル〕−
２−ベンゾフラノン、収率75％ 10a ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３
−（Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル〕−２−ベン
ゾフラノン、収率80％ 例2b〜10b 以下は化合物は例1bに記載の方法に従つて、
上述の相当する２−ベンゾフラノンを出発原料と
して得られた。これらのアルコールのスペクトル
物理定義は第２表に示す。 2b ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−
５−クロロ）フエニル〕−５−〔４−（３−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕−１−ペン
タノール 融点＝120℃、収率98％ 3b ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−
４，５−ジメトキシ）フエニル〕−５−〔Ｎ−
（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル
アミノ〕−１−ペンタノール、収率40％ 4b ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−
５−クロロ）フエニル〕−５−〔Ｎ−（３，４−
ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−
１−ペンタノール、収率70％ 5b ２−（４−メチルフエニル）−２−〔（２−
ヒドロキシ−５−メトキシ）フエニル〕−５−
〔Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−
メチルアミノ〕−１−ペンタノール、収率95％ 6b ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−
５−メトキシ）フエニル〕−５−〔Ｎ−（５，６
−ジメトキシ−２−インダニル）−Ｎ−メチル
アミノ〕−１−ペンタノール、収率90％ 7b ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−
５−メトキシ）フエニル〕−５−（６，７−ジメ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
イソキノリル）−１−ペンタノール、収率60％ 8b ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−
５−メトキシ）フエニル〕−５−（Ｎ−フエネチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ペンタノール、
収率70％ 9b ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−
５−メトキシ）フエニル〕−５−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１−ペンタノール、収率
65％ 10b ２−フエニル−２−〔（２−ヒドロキシ−
５−メトキシ）フエニル〕−５−（Ｎ−ジエチル
アミノ）−１−ペンタノール、収率90％ 例２〜10 例1cに記載の方法に従つて化合物2b〜10bを環
化することにより、以下の２，３−ジヒドロベン
ゾフラン（例２〜10）が製造された。それらのス
ペクトル物理定数は第３表に示す。 ２ ５−クロロ−３−フエニル−３−〔３−（４
−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル〕−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、収率30％ シユウ酸塩の融点：140℃ ３ ５，６−ジメトキシ−３−フエニル−３−
〔３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）−
Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン、収率50％ リン酸塩の融点：90℃ ４ ５−クロロ−３−フエニル−３−〔３−（Ｎ
−（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）プロピル〕−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン、収率52％ 塩酸塩の融点：95℃ ５ ５−メトキシ−３−（４−メチルフエニル）
−３−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２，３
−ジヒドロベンゾフラン、収率50％ リン酸塩の融点：84℃ ６ ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（Ｎ−（５，６−ジメトキシ−２−インダニル）
−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン、収率40％ リン酸塩の融点：110℃ ７ ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリル）プロピル〕−２，
３−ジヒドロベンゾフラン、収率60％ リン酸塩の融点：106℃ ８ ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ル〕−２，３−ジヒドロベンゾフラン、収率55
％ リン酸塩の融点：75℃ ９ ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル〕−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、収率55％ 塩酸塩の融点：175℃ 10 ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−
（Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル〕−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン、収率30％ 塩酸塩の融点：146℃ 例 11 ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フエニル
−３−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２，３−ジ
ヒドロベンゾフランリン酸塩 11a ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フ
エニル−３−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシ
フエネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−
２，３−ジヒドロベンゾフラン トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム
の１モル溶液41mlを、上記例1aで得られたラ
クトン4.6ｇを含むトルエン200ml溶液を予め−
80℃に冷却した中に、攪拌下徐々に滴加する。
反応混合物を攪拌しながら−80℃に３時間放置
し、ついでトルエン中イソプロパノール2M溶
液80mlを加える。この間、温度は上昇にまか
せ、０℃に達する。水８mlおよび微粉末シリカ
20ｇを反応メジウム中に加える。シリカ上で濾
過し、濃縮したのち、残留物をジクロロメタン
300mlにとり、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、再び濃縮する。かくして純粋な
油状物3.3ｇが得られる。収率70％ ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フエニ
ル−３−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフエ
ネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２，
３−ジヒドロベンゾフランリン酸塩は、等モル
量のリン酸を加え、エチルエーテルとアセトン
（95／５）の混合物から再結晶することにより
得られる。この化合物のスペクトル物理定数は
第３表に示す。融点＝108℃ 例 12 ２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−３−フ
エニル−３−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメトキシフ
エネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−２，
３−ジヒドロベンゾフランリン酸塩 この化合物は、例3aのラクトンに出発し、例
11に記載の方法によつて製造される。 収率40％。そのスペクトル物理定数は第３表に
示す。 融点＝100℃ 例 13 ３−フエニル−３−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ル〕−２，３−ジヒドロベンゾフランリン酸塩 13a ２−フエニル−２−（２−ヒドロキシフ
エニル）−５−クロロ−１−ペンタノール 水素化リチウムアルミニウムのエーテル250
ml中懸濁液に、塩化アルミニウム40ｇを含有す
るエチルエーテル溶液250ml、ついでエチルエ
ーテル１中３−（３−クロロプロピル）−２−
ベンゾフラノン40ｇおよび塩化アルミニウム
18.6ｇを含む混合物を、順次、きわめて徐々に
加える。反応混合物を攪拌しながら１時間放置
し、ついで氷を加えた1N塩酸1.5上に注ぐ。
エーテル500mlで抽出したのち、有機相を回収
し、飽和食塩水溶液500mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。残留物を
石油エーテルとエチルエーテルの70／30混合物
から再結晶する。 アルコール28.5ｇが得られる。 収率70％ 融点＝119℃ プロトンNMRスペクトル：1.2〜1.9ppm
ｍ 2H；2.1〜2.6ppm ｍ 3Hおよび1H交換
性；3.4ppm ｔ 2H；4.1ppm ｑ 2H；
6.45ppm 1H交換性；6.6〜7.6ppm ｍ 9H 13b ３−フエニル−３−（３−クロロプロピ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン 上で得られたジオール７ｇを予め−80℃に冷
却し、これにヘキサン31.9mlに溶解した0.051
モルのブチルリチウムにきわめて徐々に加え
る。反応を−80℃で30分間、ついで−65℃で15
分間進行させる。反応溶液を−80℃に冷却し、
テトラヒドロフラン80mlに溶解したｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド6.95ｇを加える。温度は
徐々に25℃に上昇する。反応混合物を攪拌下に
１時間放置したのち4N水酸化ナトリウム溶液
110mlで加水分解する。２時間接触させたのち、
溶液を濃縮し、残留物をエチルエーテルから回
収する。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮する。得られた油状物をシリ
カカラム上エチルエーテルとヘキサンの10／90
混合物1.5で溶出して精製する。かくして３
−フエニル−３−（３−クロロプロピル）−２，
３−ジヒドロベンゾフラン5.3ｇが得られる。 収率80％ プロトンNMRスペクトル：1.5〜1.9ppm
ｍ 2H；2.2〜2.3ppm ｍ 2H；3.48ppm
ｔ 2H；4.53ppm ｓ 2H；6.8〜7.4ppm
ｍ 9H 13c ３−フエニル−３−〔３−（Ｎ−（３，４−
ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕−２，３−ジヒドロベンゾフラン 上記例13bで得られた化合物5.2ｇをメチルエ
チルケトン250ml中、Ｎ−メチルホモベラトリ
ルアミン4.5ｇ、炭酸ナトリウム８ｇおよびヨ
ウ化ナトリウム0.5ｇの存在下に４時間還流加
熱する。 濾過して無機塩を除去したのち、反応メジウ
ムを濃縮し、10％炭酸ナトリウム水溶液にと
り、ついでベンゼンで抽出する。 有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、得
られた残留物をシリカカラム上加圧下に精製す
る。ジクロロメタン、アセトンおよびメタノー
ルの67／30／３混合物で溶出すると、純粋な生
成物5.4ｇが得られる。 収率50％ 例13cで得られた塩基に適当量のリン酸を添
加すると、３−フエニル−３−〔３−（Ｎ−（３，
４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル〕−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンリン酸塩が得られる。この塩をエチルエーテ
ルとエタノールの95／５混合物から再結晶して
精製した。この化合物のスペクトル物理定数は
第３表に示す。融点＝70℃ 例14〜16 以下の化合物（例14〜16）は３−フエニル−３
−〔３−クロロプロピル）−２，３ジヒドロベンゾ
フラン（例13b）を適当な二級アミンと、例13c
に記載の方法に従つて縮合して得られた。化合物
14〜16のスペクトル物理定数は第３表に示す。 14 ３−フエニル−３−〔３−１，２，６，７−
テトラヒドロ−（２，３−ｃ）−チエノ−１−ピ
リジニル）プロピル〕−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン、収率70％ クエン酸塩の融点：90℃ 15 ３−フエニル−３−〔３−（４−モルホリニ
ル）プロピル〕−２，３−ジヒドロベンゾフエ
ノン、収率40％ 塩酸塩の融点：200℃ 16 ３−フエニル−３−〔３−（４−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル）プロピル〕−２，３
−ジヒドロベンゾフラン、収率40％ 塩酸塩の融点：171℃ これらの化合物のスペクトル物理定数は第３表
に記載する。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明化合物の薬理学的研究 例 17 イヌ冠状動脈に対する収縮阻害活性の評価 カルシウムイオンによつて誘発される収縮に対
する阻害活性を、GoldfraindとMillerの報告した
方法〔Circ.Res.（1983）52、No.２、81〜91〕に従
つて、イヌの冠状動脈を用いてin vitroで評価し
た。収縮はカリウムイオン100ミリモル／を含
有する溶液によつて誘発した。試験化合物は累積
投与し、15分間作用させたのちに10および20mM
のカルシウム濃度を有する溶液で再活性化した。
最大収縮を50％阻害できる用量（ED50）を求め
た。各種化合物のED50測定値を第４表に示す。 【表】 例 18 ラツトの尾動脈に対する収縮阻害活性の評価 ウイスター雄性ラツト尾動脈の血管に対する収
縮阻止活性をin vitroで測定した。動脈を一定の
速度で灌流し、６−ヒドロキシド−パミンの溶液
により前もつて除神経した。血管収縮は90mMカ
リウムイオン溶液で誘発して、動脈への入口にお
ける灌流液の圧力を、試験化合物の累積用量添加
の前後に、Worcel，M.の報告した方法〔J.
Pharmacol.Exp.Ther.，（1978）、207、320〜
330〕に従つて測定した。最大収縮を50％阻害で
きる用量（ED50）を評価した。本発明の化合物
のED50は１×10-5〜１×10-6Ｍである。 例 19 ラツト心房に対する収縮および律動阻害活性の
評価 雄性アルビノウイスターラツトの単離左心房に
対する収縮および律動阻害活性をin vitroで、
Refsum，H.とLandmark，K.の報告した方法
〔Acta Pharmacol.（1975）、37、369〜379〕に従
つて評価した。臓器を二極式白金電極を用い、パ
ルス持続時間0.5msec、頻度３Hzの電気刺激に付
した。適用した初期張力（500mg）が最大収縮に
相当した。試験化合物の累積用量添加前後に等尺
性収縮と律動を測定した。最大収縮の50％阻害用
量（ED50）を求めた。本発明化合物のED50は１
×10-5〜１×10-4Ｍである。 例 20 in vivoにおける血行力学的作用 体重25〜30Kgのモングレル犬をフエノバルビタ
ールナトリウムで麻酔し、第５左肋間間隙で開胸
し、左冠状動脈の彎曲枝のレベルと上行性動脈の
レベルに電磁環を施して、血行力学的影響を検討
した。最大徐脈効果（E.B.max）、平均冠血管抵
抗（C.V.R.M.）、冠血管拍出量（C.B.F.M.）およ
び動脈血圧（P.A.）を、例１および例13の化合
物300μｇ／Kgおよび1000μｇ／Kg用量の静脈内投
与後に測定した。第５表には、それぞれの結果
を、処置前の測定値に対する上昇率（＋％）また
は低下率（−％）で示す。 【表】 医薬製剤 以下に医薬製剤の例を示すが、これは本発明を
限定するものではない。 活性成分含量25mgの錠剤 1000錠中含量 ５−メトキシ−３−フエニル−３−〔３−（Ｎ−
（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
リン酸塩（塩基として） 25.00ｇ 小麦デンプン 100.00ｇ トーモロコシデンプン 80.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 15.00ｇ タルク 20.00ｇ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ 〔式中、 X1およびX2は互いに同種または異種で、それ
    ぞれ水素もしくはハロゲン原子、または１個から
    ４個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表
    し、 X3は水素原子または１個から４個までの炭素
    原子を有するアルキル基であり、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、 R1およびR2は互いに同種または異種で、それ
    ぞれ１個から４個までの炭素原子を有するアルキ
    ル基であるか（ただし、この場合、Ｙが水素原子
    であれば、X1もしくはX2またはX1およびX2は同
    時に１個から４個までの炭素原子を有するアルコ
    キシ基である） R1はメチル基であり、R2は７個から９個まで
    の炭素原子を有するフエニルアルキル基または２
    −インダニル基（これらの基はそれぞれ芳香環が
    １個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ
    基１個または２個で置換されていてもよい）であ
    るか（ただし、X1およびX2が水素またはハロゲ
    ン原子であり、Ｙが水素である場合には、R2は
    同時にフエネチルではない）、 R1およびR2は両者でそれらが結合する窒素原
    子とともに、４−モルホリニル基、１，２，６，
    ７−テトラヒドロ−（２，３−Ｃ）−チエノ−１−
    ピリジニル基、１個から４個までの炭素原子を有
    するアルコキシ基１個もしくは２個で置換されて
    いてもよい２−テトラヒドロイソキノリル基、４
    −（C1〜C4）−アルキル−１−ピペラジニル基、
    または４−フニエル−１−ピペラジニル基（芳香
    環は１個から４個までの炭素原子を有するアルコ
    キシ基１個または２個で置換されていてもよい）
    を形成することを示す〕で示される化合物のラセ
    ミ型、またはその光学異性体およびそれらの医薬
    的に許容される無機または有機酸との付加塩 ２ X1およびX2は互いに同種又は異種で、水素
    原子またはメトキシ基である特許請求の範囲第１
    項記載の一般式Ｉで示される化合物、その光学異
    性体およびそれらの医薬的に許容される酸との付
    加塩 ３ R1はメチル基であり、R2は３，４−ジメト
    キシ−１−フエネチル基である特許請求の範囲第
    １項記載の一般式Ｉで示される化合物、その光学
    異性体およびそれらの医薬的に許容される酸との
    付加塩 ４ ５−メトキシ−３−フニエル−３−｛３−〔Ｎ
    −（３，４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル
    アミノ〕プロピル｝−２，３−ジヒドロベンゾフ
    ランである特許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉ
    で示される化合物、その光学異性体およびそれら
    の医薬的に適合性のある酸との塩 ５ ３−フニエル−３−｛３−〔Ｎ−（３，４−ジ
    メトキシフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロ
    ピル｝−２，３−ジヒドロベンゾフランである特
    許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉで示される化
    合物、その光学異性体およびそれらの医薬的に適
    合性のある酸との塩 ６ 一般式Ｉ 〔式中、 X1およびX2は互いに同種または異種で、それ
    ぞれ水素もしくはハロゲン原子、または１個から
    ４個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表
    し、 X3は水素原子または１個から４個までの炭素
    原子を有するアルキル基であり、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、 R1およびR2は互いに同種または異種で、それ
    ぞれ１個から４個までの炭素原子を有するアルキ
    ル基であるか（ただし、この場合、Ｙが水素原子
    であれば、X1もしくはX2またはX1およびX2は同
    時に１個から４個までの炭素原子を有するアルコ
    キシ基である） R1はメチル基であり、R2は７個から９個まで
    の炭素原子を有するフエニルアルキル基または２
    −インダニル基（これらの基はそれぞれ芳香環が
    １個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ
    基１個または２個で置換されていてもよい）であ
    るか（ただし、X1およびX2が水素またはハロゲ
    ン原子であり、Ｙが水素である場合には、R2は
    同時にフエネチルではない）、 R1およびR2は両者でそれらが結合する窒素原
    子とともに、４−モルホリニル基、１，２，６，
    ７−テトラヒドロ−（２，３−Ｃ）−チエノ−１−
    ピリジニル基、１個から４個までの炭素原子を有
    するアルコキシ基１個もしくは２個で置換されて
    いてもよい２−テトラヒドロイソキノリル基、４
    −（C1〜C4）−アルキル−１−ピペラジニル基、
    または４−フニエル−１−ピペラジニル基（芳香
    環は１個から４個までの炭素原子を有するアルコ
    キシ基１個または２個で置換されていてもよい）
    を形成することを示す〕で示される化合物のラセ
    ミ型、またはその光学異性体およびそれらの医薬
    的に許容される無機または有機酸との付加塩の製
    造方法において、 一般式 （式中、置換基X1、X2およびX3の定義は先に
    与えたとおりである）で示される３−アリール−
    ３−（クロロプロピル）−２−ベンゾフラノンを、 一般式 （式中、R1およびR2の定義は先に与えたとお
    りである）で示される二級アミンと、極性有機溶
    媒中、50℃から90℃までの温度で、無機塩の存在
    下に縮合させて一般式 （式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式Ｉに関
    して先に定義したと同義である）で示される誘導
    体を生成させ、これを非プロトン性溶媒中、−50
    ℃から−80℃までの温度で、水素化ジイソブチル
    アルミニウムの存在下に部分還元して一般式I′ （式中、X1、X2、X3、R1およびR2は先に定義
    したとおりである）で示される誘導体を生成さ
    せ、これをついで所望によりその光学異性体に分
    割するかもしくは医薬的に許容される酸との付加
    塩に変換するか、または不活性有機溶媒中、15℃
    から40℃までの温度で金属水素化物を用いて還元
    開裂し、ついで加水分解して一般式Ｖ （式中、X1、X2、X3、R1およびR2は式Ｉに関
    して先に定義したと同義である）で示されるジオ
    ールを生成させ、これにブチルリチウムおよびｐ
    −トルエンスルホニルクロリドを作用させ環化し
    て一般式I″ で示される化合物を生成させ、これをついで所望
    によりその光学異性体に分割するかもしくは医薬
    的に許容される酸で塩に導くか、 または、前記３−アリール−３−（クロロプロ
    ピル）−２−ベンゾフラノンに有機溶媒中、15℃
    から40℃の温度で金属水素化物を作用させ、加水
    分解して、一般式 （式中、X1、X2およびX3の定義は一般式Ｉに
    おいて先に与えたとおりである）のジオールを
    得、これにブチルリチウムおよびｐ−トルエンス
    ルホニルクロリドを作用させ還化して一般式 （式中、X1、X2およびX3は式Ｉに関して先に
    定義したと同義である）で示される化合物を得
    て、これを極性溶媒中、50℃から90℃の温度で、
    無機塩の存在下に一般式のアミンと縮合して一
    般式I″の化合物を得、ついで所望により、その光
    学異性体に分割するかもしくは医薬的に許容され
    る酸との付加塩に変換することを特徴とする、前
    記方法 ７ 一般式Ｉ 〔式中、 X1およびX2は互いに同種または異種で、それ
    ぞれ水素もしくはハロゲン原子、または１個から
    ４個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表
    し、 X3は水素原子または１個から４個までの炭素
    原子を有するアルキル基であり、 Ｙは水素原子またはヒドロキシ基であり、 R1およびR2は互いに同種または異種で、それ
    ぞれ１個から４個までの炭素原子を有するアルキ
    ル基であるか（ただし、この場合、Ｙが水素原子
    であれば、X1もしくはX2またはX1およびX2は同
    時に１個から４個までの炭素原子を有するアルコ
    キシ基である） R1はメチル基であり、R2は７個から９個まで
    の炭素原子を有するフエニルアルキル基または２
    −インダニル基（これらの基はそれぞれ芳香環が
    １個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ
    基１個または２個で置換されていてもよい）であ
    るか（ただし、X1およびX2が水素またはハロゲ
    ン原子であり、Ｙが水素である場合には、R2は
    同時にフエネチルではない）、 R1およびR2は両者でそれらが結合する窒素原
    子とともに、４−モルホリニル基、１，２，６，
    ７−テトラヒドロ−（２，３−Ｃ）−チエノ−１−
    ピリジニル基、１個から４個までの炭素原子を有
    するアルコキシ基１個もしくは２個で置換されて
    いてもよい２−テトラヒドロイソキノリル基、４
    −（C1〜C4）−アルキル−１−ピペラジニル基、
    または４−フニエル−１−ピペラジニル基（芳香
    環は１個から４個までの炭素原子を有するアルコ
    キシ基１個または２個で置換されていてもよい）
    を形成することを示す〕で示される化合物のラセ
    ミ型、またはその光学異性体およびそれらの医薬
    的に許容される無機または有機酸との付加塩を有
    効成分としてなる、カルシウムの膜透過性または
    細胞内移動の調節物質を必要とする疾患の治療に
    用いるための医薬。
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