JP3298107B2 - セロトニン受容体剤 - Google Patents

セロトニン受容体剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、現在放棄されている1992年９月17日出願の
米国特許出願番号第07/947,007号の継続出願であった、
1993年６月16日出願の米国特許出願番号第08/079,692号
の一部継続出願である。
本発明は、アゴニストでもあり拮抗剤でもある新しい
類のセロトニン5HT1A及び5HT1D受容体剤と、不安、うつ
病、片頭痛、卒中、狭心症、及び高血圧の処置へのそれ
らの用途、並びにそれらを含有する製剤組成物類と診断
用組成物類に関する。
ヨーロッパ出願A 189 612は、向精神薬として有用
な、ヘテロアリールピペラジン誘導体を開示している。
本発明に従って、新しい類のセロトニン5HT1A、及び5
HT1D受容体剤が発見され、これらは次式によって記載さ
れる。
式中、Ｙは水素又はC1-3アルキルを表わし、Ｒは水
素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、−C
F3、−OCF3、及び−OHからなる群から選ばれる置換基を
表わし;R1は水素、シクロアルキル、C1-6アルキル、置
換されることもあり得るフェニル、フェニルアルキル、
又はフェニルアミドアルキルを表わし;Xは水素、−（CH
2）nX1、−CH＝CHX1、又は−CHX2−（CH2）ｑ−CH3を表
わし;nは整数０−２であり;qは整数０又は１であり;X1
は−OH、−OR2、−NR2R3、−CO2R2、−CONR2R3、−CN、
CH2OH、又は−COR2を表わし;R2とR3は各々独立に水素、
C1-4アルキル、置換されることもあり得るフェニル、フ
ェニルアルキルであるか、又はR2とR3は一緒に（CH2）
ｍシクロアルキルを形成し、ここでｍ＝２−６であり;X
2は−OR4又は−NR4R5であって、ここでR4とR5は各々独
立に水素、又はC1-4アルキルである。または、これらの
は製薬上受け入れられるその付加塩類によって記載され
る。但しｎが０か、Ｘが−CH＝CHX1の時には、X1はOH、
OR2、又はNR2R3でないことを条件としている。
これらのベンゾチオフェン誘導体類は、5HT1A及び5HT
1D受容体でセロトニンの効果をまねるか、又は遮断す
る。これらは不安、うつ病、片頭痛、卒中、狭心症、及
び高血圧の処置に有用である。
本出願で使用される用語について。
ａ） 用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、又は臭素を指
す。
ｂ） 用語「低級アルキル基及びC1-4アルキル」は、１
−４個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル等を指す。
ｃ） 用語「低級アルコキシ及びC1-4アルコキシ」は１
−４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等を指す。
ｄ） 用語「置換されることもあり得るフェニル」は、
３個までの置換基で置換できるフェニル部分（C6H5）を
指し、各置換基は独立にハロゲン、C1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、CF3、OCF3、OH、CN、NH2、及びNO2からな
る群から選ばれる。これらの置換基は同じもの、又は別
のものであり、オルト、メタ、又はパラの任意の位置に
置くことができる。
ｅ） 用語「フェニルアルキル置換基」は、次の構造す
なわち−（CH2）ｂ−C6H5を指し、ここでｂは整数１−
４である。このフェニル環はすぐ上に述べた形で置換で
きる。
ｆ） 用語「製薬上受け入れられる塩」は、塩基付加塩
又は酸付加塩を指す。
ｇ） 用語「C1-3アルキル」は、１−３個の炭素原子を
含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルを指す。
ｈ） 用語「シクロアルキル」は、３−７個の炭素原子
を含有するシクロアルキル置換基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
又はシクロヘプチルを指す。
ｉ） 用語「C1-6アルキル」は１−６個の炭素原子を含
有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を指す。
ｊ） 用語「フェニルアミドアルキル」は、次の構造す
なわち−（CH2）ｉ−CONH−C6H5を指し、ここでｉは整
数１−６である。このフェニル環はすぐ上に述べた形で
置換できる。
「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は、式
Ｉで表わされる塩基化合物又はその中間体の任意のもの
の無毒性の有機又は無機酸付加塩に適用することが意図
されている。適当な塩類を形成する無機酸の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、並びにオルトリン
酸一水素ナトリウム、及び硫酸水素カリウムのような酸
金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機酸類の
例はモノ−、ジ−、及びトリ−カルボン酸類を包含す
る。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルター
ル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サ
リチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、及びメタンスルホン酸と２−ヒドロキシエタン
スルホン酸のようなスルホン酸類を包含する。このよう
な塩類は水和型又は実質的に無水型で存在する。一般
に、これらの化合物類の酸付加塩類は、水と種々の親水
性有機溶媒類に可溶性であり、また塩類はその遊離塩基
型に比べて、一般に高めの融点を示している。
「製薬上受け入れられる塩基付加塩」という表現は、
式Ｉで表わされる化合物又はその中間体の任意のものの
無毒性の有機又は無機塩基付加塩に適用することが意図
されている。適当な塩類を形成する塩基の例は、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニア、及び
脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン、例えばメチル
アミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコ
リンを包含する。モノ−又はジ−塩基性塩類が、これら
の化合物類によって形成される。
式Ｉ化合物類の幾つかは、不斉中心を含有し、従って
エナンチオマーとして存在する。本出願で式Ｉで表わさ
れる化合物類、又はその中間体類の一つについて述べる
場合、特定の光学異性体又はラセミ混合物を包含するも
のと考えるべきである。特定の光学異性体類は、この技
術で知られている手法、例えばキラル静止相でのクロマ
トグラフィ、キラル塩形成を経た分割、及びその後の選
択的結晶化や、この技術で知られているとおりに立体選
択的なエステラーゼを使用する酵素的加水分解によって
分離、回収できる。その代わりに、キラル的に純粋な出
発材料を使用できる。
式Ｉ化合物類の全部は、ベンゾチオフェン環を含有
し、ＲとＹ置換基によって示されるように、置換される
こともできる。本発明を更に例示するために、この環系
について番号付け方式を下に示す。
Ｒは２個までの置換基を表わす。これらの置換基は同
じものでも、別のものでもよく、ベンゾチオフェン環の
５、６、又は７の位置に置くことができる。
式Ｉに包含される化合物類の例には、以下のものがを
含まれる。
ａ） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール一
塩酸塩； ｂ） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ド； ｃ） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル； ｄ） ４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペ
ラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノー
ル； ｅ） ４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペ
ラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサ
ミド； ｆ） ４−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−メタノール； ｇ） ４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミド； ｈ） ４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−メタノール； ｉ） ４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−メタノール； ｊ） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチ
ル）−カルボキサミド； ｋ） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（N,N−ジメ
チル）−カルボキサミド； ｌ） ４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミド； ｍ） ４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−メタノール； ｎ） ４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキサミド； ｏ） エチル４−［（４−プロピル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
塩酸塩； ｐ） ４−［（４−プロピル）−１−ピペラジニル］−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール塩酸塩； ｑ） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−エチ
ル）カルボキサミド塩酸塩； ｒ） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−（０−メチ
ル）−メタノール塩酸塩； ｓ） ４−［４−プロピル−１−ピペラジニル］−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−［Ｎ−メチル］カルボキサミ
ド塩酸塩;0.4水塩； ｔ） ４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−メタノール塩酸塩； ｕ） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−メトキシ）−カルボキサミド塩酸塩； ｖ） ２−［４−［４−（２−フェニルエチル）−１−
ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］
−（２−プロパノール）塩酸塩；半水塩； ｗ） １−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−エタノ
ン塩酸塩； ｘ） １−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−エタノ
ール塩酸塩； ｙ） ４−［４−フェニルメチル−１−ピペラジン］−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メトキシメチル塩酸塩； ｚ） ４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−メトキシメチル塩酸塩； aa） ４−［４−（２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−メトキシメチル塩酸塩； bb） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサル
デヒド； cc） ４−［４−（４−フェニルカルバモイル−ブチ
ル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩； dd） ４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド； ee） ４−［４−［２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−メタノール塩酸塩二塩酸塩； ff） ４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−メタノール塩酸塩； gg） エチル４−［４−［２−（４−ニトロフェニル）
エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート塩酸塩； hh） ５−［４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−イ
ル）−ペンタン酸フェニルアミド塩酸塩； ii） ２−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−
イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩； jj） ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタナミン二
塩酸塩； kk） ［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピペラジン
−１−イルメタノン塩酸塩； ll） ［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピロリジン
−１−イルメタノン塩酸塩； mm） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］アクリル
酸エチルエステル塩酸塩； nn） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロプ
−２−エン−１−オール塩酸塩； oo） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリ
ロニトリル塩酸塩； pp） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリ
ルアミド塩酸塩； qq） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−プロピ
オン酸エチルエステル塩酸塩； rr） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロパ
ン−１−オール塩酸塩； ss） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピ
オニトリル塩酸塩； tt） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピ
オンアミド塩酸塩。
式Ｉ化合物類は、この技術で知られた手法を用いて調
製できる。Ｙが−（CH2）nX1を表わし、ここでｎが０で
ある場合の化合物をつくるために、一つの適当な方法が
下に反応経路Ｉで明らかにされている。他に指示がなけ
れば、すべての置換基はすでに定義された通りである。
この方法に用いられる試薬と出発材料は、当業者に容易
に入手できる。
段階Ａで、ニジュアス（Nijhuis）ら、Synthesis−St
uttugart 1987年、７巻641頁の手順に全般的に従い、構
造（１）で記載される適当に置換された2,6−ジフルオ
ロベンズアルデヒド又は2,6−ジフルオロアセトフェノ
ン（すなわち最終生成物で所望されるとおりのＲとＹ）
を温和な塩基性条件下に、適当に置換されたピペラジン
で処理することによって置換反応が行なわれ、構造
（２）で記載される置換生成物を生ずる。
例えば、段階Ａで、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな適当な有機溶媒中で、構造（１）の適当に置換され
た2,6−ジフルオロベンズアルデヒドをやや過剰量の１
−ベンジルピペラジンのような適当なピペラジンと一緒
にする。炭酸カリウムのような適当な弱塩酸のやや過剰
量を加え、反応物を約80℃に約４時間加熱する。次に冷
却後、構造（２）で記載される置換生成物を抽出によっ
て単離する。次にこれを、30:70酢酸エチル／ヘキサン
混合物のような適当な溶離剤でのフラッシュ・クロマト
グラフィで精製し、熱い酢酸エチルのような適当な溶媒
から再結晶化させる。
段階Ｂで、スクロートン（Scroweton）ら［J.Chem.So
c.Perkin Trans.I 1976年、749］の手順に従い、強塩基
性条件下に構造（２）を適当に置換されたアルキル２−
メルカプトアセテートで処理することによって環化を行
なうと、Ｘがエステル誘導体である場合の式Ｉの環化生
成物（以下、構造（３））を生ずる。適当に置換された
アルキルメルカプタンの例は、エチル−２−メルカプト
アセテート、メチル−２−メルカプトアセテート等であ
る。
例えば段階Ｂで、窒素のような適当な不活性雰囲気下
に、構造（２）で記載される置換生成物を、N,N−ジメ
チルホルムアミドのような適当な無水有機溶媒中に溶解
する。エチル２−メルカプトアセテートのような適当な
アルキル２−メルカプトアセテートのやや過剰量を加
え、続いて水素化ナトリウムのような適当な強塩基のや
や過剰量を加える。反応を室温で約６時間かきまぜる。
次に、構造（３）の環化生成物を抽出により、遊離塩基
として単離する。次にこれを、酢酸エチル／ヘキサンの
50:50混合物のような適当な溶離剤でのフラッシュ・ク
ロマトグラフィによって精製し、アセトニトリルのよう
な適当な溶媒から再結晶させる。次に、遊離塩基は、塩
酸のような適当な酸での処理と、アセトニトリルのよう
な適当な溶媒からの再結晶化によって、構造（３）の酸
付加塩に転化される。
所望の式Ｉ生成物にもよるが、上の行う場合もある段
階Ｃ〜Ｅで描かれた官能化反応を実施する必要があるか
も知れない。Ｘ又はR5が表わしている特定置換基は、各
反応において描かれている。
段階Ｃで、セネット（Senet）ら［J.Org.Chem.1984
年、49巻2081頁］の手順に全般的に従い、環化生成物
（３）を１−クロロエチルクロロフォルメートで処理す
ることによって脱保護を行なうと、R5がＨである場合の
式Ｉ化合物類（以下、構造（４））を生ずる。
例えば段階Ｃで、窒素雰囲気下に1,2−ジクロロエタ
ンのような適当な有機溶媒中に環化生成物（３）を溶解
し、約０℃に冷却する。１−３モル当量の１−クロロエ
チルクロロフォルメートを加え、反応を室温に暖める。
約30分かきまぜた後、反応を還流下に約4.5時間加熱す
る。真空下に冷却と溶媒除去後、元の有機溶媒容量に等
しい量のエタノールを加え、反応物を再び還流下に約1.
5時間加熱する。次に、これを室温で約15時間かきまぜ
る。次に、溶媒を真空下に除去し、暖かいエタノールの
ような適当な溶媒からの再結晶によって、構造４を酸付
加塩として精製する。
段階Ｄで、環化生成物（３）を適当な還元剤で処理す
ることにより、任意の還元を行なうと、Ｘがアルコール
を含有する場合の式Ｉ化合物（以下、構造（５））を生
ずる。
例えば段階Ｄで、窒素のような不活性気体の雰囲気下
に、環化生成物（３）をテトラヒドロフランのような適
当な無水有機溶媒に溶解する。溶液に、２当量の水素化
アルミニウムリチウムのような適当な還元剤を加え、反
応物を室温で約１−４時間かきまぜる。水、10％水酸化
ナトリウム、及び追加の水を1.0:1.5:3.0の容量比で次
々に加えて反応を停止させるか、最初の水添加は、重量
で水素化アルミニウムリチウムの使用量に等しい。例え
ば、水素化アルミニウムリチウム1gは水1mLを必要とす
る。次に、生ずる構造５を抽出によって遊離塩基として
単離する。次にこれを、酢酸エチル／ヘキサンの40:60
〜100:0混合物のような適当な溶離剤でのフラッシュ・
クロマトグラフィによって精製する。次に、塩酸のよう
な適当な酸での処理によって遊離塩基を構造（５）の酸
付加塩に転化し、アセトニトリル／エタノールのような
適当な溶媒から再結晶化させる。
段階Ｅの行う場合もあるアミノリシスは、Ｘがニトリ
ル又はアミド官能基を表わす場合に行なわれる。段階Ｅ
で、アミノリシスはウェインレブ（Weinreb）ら［Tetra
hedron Lett.1977年、4171頁、及びSyn.Comm.1982年、1
2巻989頁］の手順に全般的に従って行なわれる。トリメ
チルアルミニウムの存在下に、構造３で記載される環化
生成物を適当なアミン給源によって処理すると、構造6a
又は6bとして上に描かれたアミド又はニトリルを生ず
る。適当なアミン給源の例は、塩化アンモニウム、アニ
リン、ベンジルアミン、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、エチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロヘキ
シルアミン等である。
例えば段階Ｅで、ジクロロメタンのような適当な無水
有機溶媒中で、塩化アンモニウムのような適当なアミン
給源を１当量のトリメチルアルミニウムで処理する。ガ
ス発生がやんだ後（約５−30分）、（３）で記載される
環化生成物0.2−1.0モル当量を加え、反応物を約10−20
時間還流させる。冷却後、反応を水で注意深く停止させ
る。構造（6a）と（6b）で記載されるニトリルとアミド
は、抽出によって単離される。次に、これらを分離し、
酢酸エチル／ヘキサンの40:60〜100:0混合物のような適
当な溶離剤でのフラッシュ・クロマトグラフィによっ
て、遊離塩基として精製する。次に、これらを塩酸のよ
うな適当な酸での処理により、構造（6a）と（6b）の酸
付加塩類に転化し、エーテルのような適当な溶媒ですり
砕く。
ピペラジン環の４−位置の置換基は、下に反応経路II
で描かれているように、容易に変更できる。
段階Ａで、反応経路Ｉで調製される構造（４）で記載
される脱保護生成物を、温和な塩基性条件下に、適当に
置換されたアルキルハライドで処理すると、式ＩのＮ−
アルキル化生成物（以下、構造（７））を生ずる。適当
に置換されたアルキルハライドの例は、１−ブロモ−３
−フェニルプロパン、（２−ブロモエチル）−ベンゼ
ン、１−ブロモ−４−ブチルベンゼン、４−メトキシフ
ェネチルブロマイド、６−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−
ヘキサナミド、７−ブロモ−Ｎ−（４−メチルフェニ
ル）−１−ヘプタナミド等である。
例えば、段階Ａで、構造（４）で記載される脱保護生
成物の酸付加塩をジメチルスルホキシド又はジメチルホ
ルムアミドのような適当な無水有機溶媒に溶解する。１
−ブロモ−３−フェニルプロパンのような適当に置換さ
れたアルキルハライド１当量を加え、続いて重炭酸ナト
リウムのような適当な温和な塩基２当量を加える。反応
物を約80℃に約15−20時間加熱する。次に冷却後、構造
（７）で記載されるＮ−アルキル化生成物を抽出によ
り、遊離塩基として単離する。次にこれを、酢酸エチル
／ヘキサンの20:80〜100:0混合物のような適当な溶離剤
によるフラッシュ・クロマトグラフィによって精製す
る。次に、塩酸のような適当な酸での処理によって遊離
塩基を構造（７）の酸付加塩に転化し、メタノールやメ
タノール：アセトニトリルのような適当な溶媒から再結
晶化させる。
構造（７）によって記載されるＮ−アルキル化生成物
は、R5がR1で置換された場合のすでに述べた反応経路Ｉ
の段階Ｄ又はＥに従って、構造（５）のアルコール、構
造（6b）のアミド、又は構造（6a）のニトリルに転化で
きる。
反応経路IIIに述べる手順に従って、ｎ＝１、X1＝CO2
R2の場合の式Ｉ化合物類を調製できる。
段階A1で、構造（７）のエステルは、当業者に周知の
手法によってカルボン酸に加水分解できる。例えば、メ
タノールやテトラヒドロフランのような適当な水と混ざ
る溶媒中で、水酸化リチウムのような適当な塩基１当量
でエステル（７）を処理できる。12−48時間後、塩酸の
ような適当な酸水溶液１当量で反応物を処理し、真空下
に濃縮する。5:95酢酸／アセトニトリルのような適当な
溶離剤でのクロマトグラフィによって残留物を精製する
とR2＝Ｈの場合の構造（７）のカルボン酸誘導体を生ず
る。
段階A2で、始めに構造（７）のカルボン酸をジクロロ
メタンのような適当な有機溶媒中で、0.2−1.0Mの濃度
で溶解することにより、酸の１炭素同族体化を行なうこ
とができる。次に、この溶液を１当量の塩化チオニル及
び触媒量のジメチルホルムアミドで処理すると、R2＝Cl
の場合の構造（７）の酸塩化物を生ずる。有機溶媒を真
空下に除去し、粗製酸塩化物を無水エーテル（0.1−1.0
M）中に溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液で、ジア
ゾメタンが吸収されなくなるまで処理する。次に、構造
（８）で記載されるアルファ−ジアゾケトンは当業者に
周知の手法によって単離される。
段階Ｂで、ヴィ・リー（V.Lee）及びエム・エス・ニ
ューマン（M.S.Newman）、Organic Syntheses 1970年、
50巻77頁に記載されたとおりに、エタノールと安息香酸
銀での処理によってアルファ−ジアゾケトン（８）がウ
ォルフ転位を受けると、構造（９）で記載される１炭素
同族体化エステルを生ずる。
任意段階Ｃで、反応経路III、段階A1にすでに記載さ
れた手順に全般的に従って、構造（９）で記載される１
炭素同族体化エステルは、R2＝Ｈの場合のカルボン酸
（9a）に転化できる。
反応経路IVに記載された手順に従って、ｎ＝２、及び
X1＝CO2R2の場合の式Ｉ化合物類を調製できる。
段階Ａで、反応経路Ｉ、段階Ｅですでに述べた手順に
全般的に従って、その場合に使用アミンがＮ−メチル−
Ｏ−メチルヒドロキシルアミンであると、構造（７）の
アミノリシスは構造（10）のアミドを生ずる。その代わ
りにR2＝Clの場合の反応経路III、段階A2で記載された
酸塩化物中間体をテトラヒドロフランのような適当な有
機溶媒中に溶解し、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシ
ルアミンで処理すると、構造（10）のアミドを生ずる。
段階Ｂで、Tetrahedron Lett.1984年、25巻（15号）1
561頁に記載されたとおりに、水素化ジイソブチルアル
ミニウム１−３当量での処理、又はTetrahedron Lett.1
989年、30巻（29号）3779頁に記載されたとおりに、テ
トラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム１−
３当量での処理によって、構造（10）のアミドを構造
（11）で記載されたアルデヒドに還元できる。
段階Ｃで、ダブリュー・エス・ワズワース（W.S.Wads
worth）、Organic Synthesis 1977年、25巻73頁に記載
されたとおりに、又はその代わりに、エイ・スズキ（A.
Suzuki）ら、Tetrahedron Lett.1989年、30巻（38号）5
153頁の手順によって、構造（11）のアルデヒドは変更
ウィティヒ反応を経た２炭素の同族体化を受けることが
できる。適当に置換されたホスホネート陰イオンでアル
デヒド（11）を処理すると、γ・β−不飽和エステルを
生ずる。これをJ.Chem.Soc.Perkin Transactions I、19
82年、2405頁に記載されたとおりに、水素化ホウ素ニッ
ケルのような適当な還元剤での処理によって還元する
と、構造（12）で記載される飽和エステルを生ずる。
任意段階Ｄで、反応経路III、段階A1にすでに記載さ
れた手順に全般的に従って、飽和エステル（12）はR2＝
Ｈの場合の飽和カルボン酸（12a）に転化できる。
反応経路Ｖに述べた手順に従って、Ｘ＝CHX2−（C
H2）ｑ−CH3の場合の式Ｉ化合物類を調製できる。
段階Ａで、構造（10）のアミドをグリニヤ試薬で処理
すると、構造（13）で記載されるケトンを生ずる。例え
ば、アミド（10）を０℃でエーテル又はテトラヒドロフ
ランのような適当な有機溶媒に溶解し、Ｘ＝Br又はClの
場合の式CH3（CH2）qMgXの適当に置換されたグリニヤ試
薬で処理する。約１−４時間後、水処理とエーテルのよ
うな適当な有機溶媒での抽出によって生成物を単離す
る。次にこれを、50:50酢酸エチル／ヘキサンのような
適当な溶離剤を使用するフラッシュ・クロマトグラフィ
によって精製すると、構造（13）のケトンを生ずる。
段階Ｂで、構造（13）のケトンを還元剤で処理する
と、構造（14）で記載されるアルコールを生ずる。例え
ば、ケトン（13）を室温で、エタノールやイソプロパノ
ールのような適当な有機溶媒に溶解する。次に、反応物
を水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤１−２
当量で処理する。１−４時間後、反応物を水で希釈し、
ジクロロメタンのような適当な有機溶媒で抽出する。粗
製材料を段階Ａですでに記載されたとおりに、フラッシ
ュ・クロマトグラフィで精製すると、構造（14）のアル
コールを生ずる。
段階Ｃで、ボーチ（Borch）ら、J.Am.Chem.Soc.1971
年、93巻2897頁に記載された手順に全般的に従って、構
造（13）のケトンを還元的にアミン化すると、構造（1
5）で記載されるアミンを得ることもできる。例えば、
ケトン（13）を0.5−1.0Mの濃度で、メタノールのよう
な適当な有機溶媒に溶解する。次に反応物を室温で、式
NHR2R3・HClの適当に置換されたアミン塩酸塩５−10当
量で処理する。次に、水素化シアノホウ素ナトリウムの
ような適当な還元剤１−２当量で反応物を処理し、12−
72時間かきまぜる。次に、水酸化ナトリウム水溶液で反
応物を処理し、１−２時間かきまぜ、水で希釈し、ジク
ロロメタンのような適当な有機溶媒で抽出する。次に5:
10:90トリエチルアミン／エタノール／酢酸エチルのよ
うな適当な溶離剤を使用するフラッシュ・クロマトグラ
フィにより、粗生成物を精製できる。第二級アミン塩酸
塩を利用する場合、反応物を40−65℃に加熱するか、又
はJ.Org.Chem.1990年、55巻2552頁に記載されたとおり
に、チタンイソプロポキシドの添加によって変更する
と、構造（15）のアミンを生ずる。
行う場合もある段階Ｄで、アルコール（14）をアルキ
ル化すると、構造（16）で記載されるエーテルを生ず
る。例えば、ジメチルホルムアミドのような適当な極性
・非プロトン性有機溶媒にアルコール（14）を溶解し、
室温で水素化ナトリウムのような適当な強塩基１当量で
処理する。ガス発生がおさまった後、Ｘ＝Br、Cl又はＩ
の場合の式R2Xの適当なアルキル化剤１当量で反応物を
処理する。適当なアルキル化剤の例はヨウ化メチル、臭
化ｎ−プロピル、臭化ベンジル等である。２−24時間
後、反応物を水で希釈し、エーテルのような適当な有機
溶媒で抽出する。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラ
フィや酸付加塩の再結晶化のような当業者に周知の手法
によって精製すると、構造（16）のエーテルを生ずる。
反応経路VIの手順に従って、Ｘ＝−（CH2）nX1の場合
の式Ｉ化合物類を調製できる。
任意段階Ａで、反応経路Ｉ−IIIで述べたとおりに調
製できるｎ＝０−２の場合の構造（17）で記載されるエ
ステルは、反応経路Ｉ、段階Ｄで述べた手順に全般的に
従って、構造（18）で記載されるアルコールに還元でき
る。
任意段階Ｂで、反応経路Ｖ、段階Ｄで記載された手順
に全般的に従って、アルコール（18）をアルキル化する
と対応するエーテル（18a）を生ずる。
任意段階Ｃで、構造（17）によって記載されるエステ
ルが、反応経路Ｉ、段階Ｅで述べた手順に全般的に従っ
て、アミノリシスを受けると、構造（19）のアミドと構
造（20）のニトリルを生ずる。
任意段階Ｄで、反応経路Ｖ、段階Ａで述べた手順に全
般的に従って、R2＝OCH3及びR3＝CH3の場合のアミド（1
9）がグリニヤ付加を受けると、構造（21）のケトンを
生ずる。
任意段階Ｅで、アミド（19）を構造（22）のアミンに
還元できる。例えば、アミド（19）をテトラヒドロフラ
ンのような適当な有機溶媒に、0.2−1.0Mの濃度で溶解
し、適当な還元剤２−４当量で処理する。適当な還元剤
の例は水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム等である。反応物を40℃で窒素のような
不活性雰囲気下に加熱し、４−48時間還流させる。反応
を停止させ、反応経路Ｉ、段階Ｄに述べた手順に全般的
に従って、粗生成物を単離する。ジエチルアミン／エタ
ノール／酢酸エチル（10:50:50）のような適当な溶離剤
を使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって粗生
成物を精製すると、構造（22）のアミンを生ずる。
反応Ｉ−VIで使用される出発材料と試薬は、当業者に
容易に入手できる。
以下の実施例は、反応経路Ｉ及び反応経路IIで記載さ
れた典型的な合成を提示している。これらの実施例は、
例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも本発
明の範囲を制限する意図のものではない。以下の実施例
で使用される以下の用語は、指定された意味をもってい
る。「ｇ」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指
す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットル
を指す。「℃」は摂氏の度数を指す。「TLC」は薄層ク
ロマトグラフィを指す。「Rf」は滞留係数を指す。「μ
Ｌ」はミクロリットルを指す。「δ」はテトラメチルシ
ランからダウンフィールドでの百万分率を指す。また
「Ph」は構造中に描かれる時にフェニル環を指す。
以下の実施例で、5HT1A受容体と5HT1D受容体双方に対
する化合物類の結合親和性が報告されている。5HT1D位
置に対する化合物類の親和性は、European Journal of
Pharmacology 163巻133−166頁（1989年）に報告された
ペルートカ（Peroutka）らの結合手順によって測定され
た。5HT1A受容体に対する化合物類の親和性は、Nature
305巻140−142頁（1983年）に報告されているとおり、
ゴズラン（Gozlan）らの手順によって測定された。結合
親和性の反復測定を行なった場合は、平均値を示し、続
いてカッコ内に測定回数を示した。また、本出願で記載
されているとおり、伏在静脈製剤のPA2値を示し、続い
てカッコ内に百分率で表わした固有（アゴニスト）活性
を示した。
実施例１ エチル−４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階A:窒素雰囲気下に2,6−ジフルオロ
ベンズアルデヒド（5.00g,35.2mmol）、１−ベンジルピ
ペラジン（7.30mL,42.2mmol）及び炭酸カリウム（5.83
g,42.2mmol）を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（10m
L）中で一緒にする。反応物を80℃に４時間加熱する。
反応物を室温（20℃）に冷却し、一夜かきまぜる。反応
を水（100mL）で停止させ、酢酸エチル（3x100mL）で抽
出する。有機抽出液を一緒にし、飽和塩化アンモニウム
（4x100mL）で洗い、無水硫酸マグネシウム／硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、粗生成
物を黄色の油として生ずる。フラッシュ・クロマトグラ
フィ（30:70酢酸エチル／ヘキサン、TLC Rf＝0.40）に
続いて熱い酢酸エチル（50mL）からの再結晶化によって
粗製材料を精製する。吸引濾過によって結晶を集め、ヘ
キサンでゆすぐと、5.16gを生ずる。母液を濃縮し、固
体を酢酸エチル（15mL）から再結晶化させる。結晶を上
のように単離すると、1.71gを生ずる。上のプロセスを
繰り返すと追加0.95gを生ずる。これは２−フルオロ−
６−［４−ベンジルピペラジン−１−イル］−ベンズア
ルデヒド（7.82g）を黄色結晶として生ずる。mp 94−95
℃;1H NMR（CDCl3）δ 12.26（1H,s）,7.44（1H,td,J＝
8.1,6.3Hz）,7.34（4H,m）,7.29（1H,m）,6.84（1H,d,J
＝8.3Hz）,6.74（1H,dd,J＝8.3,8.0Hz）,3.59（2H,s）,
3.12（4H,m）,2.66（4H,m）;13C NMR（CDCl3）δ 187.6
3,187.56,165.73,162.27,155.82,137.82,135.62,135.4
6,129.20,128.27,127.18,116.91,116.82,114.26,114.2
2,109.38,109.09,62.95,53.51,52.96;19F NMR（CDCl3）
δ−115.94（ｍ）;IR（KBr）2825,1690,1607,1462,1005
cm-1;EI/MS（70eV）298（80％）,91（100％）． 分析:C18H19FN2Oの計算値;C,72.45;H,6.43;N,9.38.測
定値;C,72.31;H,6.58;N,9.27. 反応経路Ｉ、段階B:2−フルオロ−６−［４−ベンジ
ルピペラジン−１−イル］−ベンズアルデヒド（7.73g,
25.9mmol）を窒素雰囲気下に乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド（130mL）に溶解する。エチル−２−メルカプト
アセテート（4.30mL,38.9mmol）と水素化ナトリウム（6
0％鉱油分散液1.55g,38.9mmol）を加え、室温で６時間
かきまぜる。10％水酸化ナトリウム（60mL）を加え、反
応物をエーテル（4x100mL）で抽出する。有機抽出液を
一緒にし、水（2x200mL）、塩水（100mL）でゆすぎ、無
水硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮すると、粗生成物を黄色の油として生
ずる。フラッシュ・クロマトグラフィ（20:80酢酸エチ
ル／ヘキサン、TCL Rf＝0.60）によって粗生成物を精製
し、アセトニトリルから再結晶化させる。吸引濾過によ
って結晶を集め、8.12gを生ずる。母液を濃縮し、残留
物を上のように再結晶化させると、追加0.60gを生ず
る。これは表題化合物の遊離塩基（8.72g）をオレンジ
色の結晶として生ずる。mp 81−83℃;1H NMR（CDCl3）
δ 8.11（1H,s）,7.48（1H,d,J＝8.2Hz）,7.32（6H,
m）,6.88（1H,d,J＝7.7Hz）,4.40（2H,q,J＝7.2Hz）,3.
63（2H,s）,3.19（4H,t,J＝4.75Hz）,2.72（4,t,J＝4.7
5Hz）,1.42（3H,t,J＝7.2Hz）;13C NMR（CDCl3）δ 16
2.93,150.22,143.77,137.98,133.37,131.90,129.27,12
8.62,128.29,127.88,128.17,116.81,112.68,63.14,61.5
2,53.37,52.38,14.36;IR（KBr）2937,1709,1257,1243,1
243,1230cm-1;EI/MS（70eV）380（90％）,91（100
％）． 分析:C22H24N2O2Sの計算値:C,69.45;H,6.37;N,7.36.
測定値:C,69.27;H,6.47;N,7.41. 上の化合物の遊離塩基（2.00g,5.3mmol）をエタノー
ル（50mL）に溶解し、1.0M塩酸（5.5mL）を溶液に加え
る。真空下に濃縮し、残留物をアセトニトリルで再結晶
化させると、表題化合物（1.89g）を白色固体として生
ずる。mp 232−234℃;1H NMR（DMSO−d6）δ 11.42（1
H,bs）,8.09（1H,s）,7.74（3H,m）,7.49（4H,m）,7.04
（1H,d,J＝7.7Hz）,4.43（2H,d,J＝4.94Hz）,4.37（2H,
q,J＝7.1Hz）,3.54（2H,bd）,3.34（4H,m）,2.51（2H,
m）,1.35（3H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR（DMSO−d6）δ 16
1.93,148.33,142.85,132.64,131.98,131.60,129.71,12
9.54,128.82,128.40,127.92,118.05,113.71,61.58,58.7
0,50.86,14.25;IR（KBr）1718,1246,753cm-1;CI/MS（CH
4）380（100％）。
IC50＝〉1000nM（5HT1A結合親和性） IC50＝〉1000nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H24N2O2S・HClの計算値:C,63.37;H,6.06;N,
6.72.測定値:C,63.23;H,6.12;N,6.57. 実施例２ ４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール一塩酸塩の調
製 反応経路Ｉ、段階D:エチル−４−［４−（フェニルメ
チル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート（1.50g,3.94mmol、実施例１で
調製）を乾燥テトラヒドロフラン（40mL）に溶解する。
水素化アルミニウムリチウム（0.30g,7.89mmol）を加
え、反応物を20℃で窒素雰囲気下に26時間かきまぜる。
反応物を還流まで３時間加熱する。室温に冷却後、水
（0.3mL）、10％水酸化ナトリウム（0.45mL）及び追加
の水（1.8mL）を加える。反応物を水（50mL）で希釈
し、エーテル（3x50mL）で抽出する。有機抽出液を一緒
にし、塩水（50mL）で洗い、無水硫酸マグネシウム／硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗
製の黄色残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（40:6
0酢酸エチル／ヘキサン、TLC Rf＝0.30、次に100:0）に
よって精製すると、遊離塩基を薄黄色固体として生ず
る。暖かいエタノール（50mL）に溶解し、1M塩酸（4m
L）を加え、真空下に濃縮する。残留物をアセトニトリ
ル（15mL）とエタノール（20mL）から再結晶化させる
と、表題化合物（1.08g）を黄色結晶として生ずる。mp
229−231℃;1H NMR（CD3OD）δ 7.60（3H,m）,7.53（3
H,m）,7.34（1H,s）,7.25（1H,t,J＝7.9Hz）,6.96（1H,
dd,J＝0.7,7.7Hz）,4.86（2H,d,J＝0.9Hz）,3.53（6H,b
m）,3.31（2H,bm）;13C NMR（CD3OD）δ 147.41,146.9
2,142.80,135.35,132.55,131.39,130.43,130.18,125.9
2,119.38,113.91,61.63,60.74,53.35,50.25;IR（KBr）3
386,1456,951cm-1;CI/MS（CH4）321（100％）,339（95
％）． IC50＝35nM（5HT1A結合親和性） IC50＝760nM（5HT1D結合親和性） 分析:C20H22N2OS・HCl・0.05 CH3CH2OHの計算値:C,6
4.01;H,6.24;N,7.43.測定値:C,64.06;H,6.30;N,7.03. 実施例３ ４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:トリメチルアルミニウム（2Mトル
エン溶液11.8mL,23.7mmol）を室温で、無水ジクロロメ
タン（155mL）中の乾燥塩化アンモニウム（1.27g,23.7m
mol）に加える。33分後、エチル−４−［４−（フェニ
ルメチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキシレート（ジクロロメタン27mL中3.
00g,7.89mmol、実施例１で調製）を加え、窒素下に21時
間加熱還流させる。反応を冷却し、水（250mL）中に注
意深く注ぎ、ジクロロメタン（3x100mL）で抽出する。
有機抽出物を一緒にし、塩水（100mL）で洗い、無水硫
酸マグネシウム／硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空下に濃縮する。生ずる混合物から、フラッシュ・クロ
マトグラフィ（40:60酢酸エチル／ヘキサン、TLC Rf＝
0.4、次に100:0）によって遊離塩基を分離すると、0.62
gを生ずる。遊離塩基をエタノール（25mL）に溶解し、1
M塩酸（2mL）で処理し、真空下に濃縮する。固体をエー
テル（20mL）ですり砕き、150℃で３日間真空下に加熱
すると、表題化合物（0.68g）を淡褐色固体として生ず
る。mp 256−259℃（分解）。1H NMR（DMSO−d6）δ 1
1.56（1H,bs）,8.49（1H,s）,7.80（1H,d,J＝8.1Hz）,
7.71（2H,bs）,7.57−7.49（4H,m）,7.06（1H,d,J＝7.6
Hz）,4.43（2H,bs）,3.57（2H,bm）,3.37（6H,bm）,13C
NMR（DMSO−d6）δ 148.05,142.50,134.81,131.60,13
1.43,131.33,129.51,129.26,128.73,117.49,114.74,11
3.85,107.07,58.51,50.74,48.27;IR（KBr）1564,1456,9
53,699cm-1;EI/MS（70eV）333（54％）,91（100％）． IC50＝180nM（5HT1A結合親和性） IC50＝〉1000nM（5HT1D結合親和性） C20H19N3S・HClの計算値:C,64.95;H,5.46;N,11.36.測
定値:C,65.06;,5.52;N,11.11. 実施例４ ４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド一塩酸塩
の調製 反応経路Ｉ、段階E:表題化合物の遊離塩基を実施例３
の反応からもつくり、フラッシュ・クロマトグラフィ
（酢酸エチル／ヘキサン、40:60、TLC Rf＝0.1、次に10
0:0）によって混合物から分離すると、2.26gを生ずる。
遊離塩基をエタノール（100mL）に溶解し、1M塩酸（6.5
mL）で処理し、真空下に濃縮する。固体をエーテル（40
mL）ですり砕くと、表題化合物（2.28g）を薄黄色粉末
として生ずる。mp 192−195℃。1H NMR（DMSO−d6）δ
11.51（1H,bs）,8.40（1H,s）,8.15（1H,s）,7.69（4H,
m）,7.49（3H,m）,7.38（1H,t,J＝7.9Hz）,6.95（1H,d,
J＝7.6Hz）,4.46（2,d,J＝5.1Hz）,3.43（8H,m）;13C N
MR（DMSO−d6）δ 163.20,147.57,141.97,139.13,133.0
4,131.54,129.58,129.59,128.77,126.95,123.06,117.4
6,112.69,58.47,55.98,50.86,48.14;IR（KBr）1658,160
4,1567,1458,1390,953cm-1;CI/MS（CH4）352（100
％）． IC50＝1.6（２）nM（5HT1A結合親和性） IC50＝53nM（5HT1D結合親和性） 分析:C20H21N3OS・HCl・0.5CH3CH2OHの計算値:C,61.3
8;H,6.15;N,10.22.測定値:C,61.09;H,6.09;N,10.29. 実施例５ エチル４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボキシレート一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階C:エチル−４−［４−（フェニルメ
チル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート（2.00g,5.26mmol、実施例１で
調製）を、窒素雰囲気下に1,2−ジクロロエタン（40m
L）に溶解し、溶液を氷浴で冷却する。１−クロロエチ
ルクロロフォルメート（1.40mL,13.1mmol）を加え、反
応物を室温（20℃）に暖める。30分かきまぜ、次に反応
物を4.5時間加熱還流させる。冷却後、真空下に濃縮
し、残留物にエタノール（40mL）を加え、次に窒素下で
1.5時間還流し、次に室温で15時間かきまぜる。真空下
に濃縮し、残留物を温かいエタノール（50mL）から再結
晶化させる。生成物を吸引濾過によって集め、エーテル
で洗うと、表題化合物（1.14g）を白色固体として生ず
る。mp 238−240℃;1H NMR（DMSO−d6）δ 9.43（2H,b
s）,8.13（1H,s）,7.75（1H,d,J＝8.2Hz）,7.49（1H,t,
J＝7.9Hz）,7.06（1H,d,J＝7.5Hz）,4.37（2H,q,J＝7.1
Hz）,3.34（8H,bs）,1.35（3H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR
（DMSO−d6）δ 161.90,148.81,142.84,132.69,131.91,
128.35,128.01,117.91,113・64,61.50,48.88,43.01,14.
17:IR（KBr）1711,1281,1246,756cm-1;EI/MS（70eV）29
0（55％）,248（100％）． IC50＝89nM（5HT1A結合親和性） IC50＝47nM（5HT1D結合親和性） C15H18N2O2S・HCl0.75H2Oの計算値:C,52.94;H,6.08;
N,8.23.測定値:C,53.00;H,6.15;N,8.01. 実施例６ エチル−４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペ
ラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−カルボキシ
レート一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階A:2,6−ジフルオロベンゼンアルデ
ヒド（7.48g,52.3mmol）と１−（２−フェニルエチル）
−ピペラジン（10.94g,57.5mmol）を一緒にする「熱発
生］。乾燥ジメチルホルムアミド（55mL）と炭酸カリウ
ム（7.95g,57.5mmol）を加える。かきまぜながら、反応
物を窒素下に75−85℃で７時間加熱する。氷水（200m
L）を加え、反応物をエーテル（250mL）で抽出する。有
機抽出液を塩水（2x50mL）で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると茶色の油を生
じ、これは放置しておくと固化する。フラッシュ・クロ
マトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン（50:50）、TLC R
f＝0.3、次に100:0）によって精製すると、４−（２−
フェニルエチル）−１−（３−カルボキシ−２−フルオ
ロフェニル）−ピペラジン（10.24g）を黄色固体として
生ずる。mp 85.5−87.5℃;1H NMR（CDCl3）δ 10.28（1
H,s）,7.45（1H,dt,J＝6.4,8.2Hz）,7.33−7.21（5H）,
6.86（1H,d,J＝8.1Hz）,6.75（1H,dd,J＝8.2,10.4Hz）,
3.16（4H,m）,2.85（2H,m）,2.76−2.66（6H）;13C NMR
（CDCl3）δ 187.48,187.41,165.96,162.51,155.62,15
5.57,140.10,135.66,135.50,128.74,128.67,128.49,12
8.41,126.11,116.98,116.88,114.28,114.24,109.45,10
9.16,77.20,60.28,53.53,53.43,53.06,52.97,33.57;19F
NMR（CDCl3）δ−115.980（dd,J＝32,51Hz）;IR（CHCl
3溶液）2832,1688,1609,1472,1450,1236,1005,754cm-1;
CI/MS（CH4）313（100％）,221（52％）． 分析:C19H21FN2Oの計算値:C,73.05;H,6.78;N,8.97.測
定値:C,72.76;H,6.79;N,8.74. 反応経路Ｉ、段階B:乾燥ジメチルホルムアミド（100m
L）中の４−（２−フェニルエチル）−１−（３−カル
ボキシ−２−フルオロフェニル）−ピペラジン（9.97g,
30.0mmol）のかきまぜた溶液に、エチルメルカプトアセ
テート（4.93mL,45.0mmol）を窒素下に加える。反応物
を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（60％油中分散液1.
80g,45.0mmol）で３分間に処理する（ガス発生）。20分
後に冷却浴を除く。６時間後、追加量の水素化ナトリウ
ム（0.18g）とエチルメルカプトアセテート（0.5mL）を
黄色の混濁した反応物に加える。24時間かきまぜ、水
（300mL）中に注ぐ。エーテル（500mL）で抽出し、抽出
液を水（100mL）、塩水（100mL）で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物
をフラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサ
ン、50:50、TLC Rf＝0.6）によって精製すると、表題化
合物の遊離塩基（10.15g）を黄色固体として生ずる。mp
97.5−100.0℃;1H NMR（CDCl3）δ 8.13（1H,s）,7.49
（1H,d,J＝8.2Hz）,7.38（1H,d,J＝7.8Hz）,7.34−7.31
（6H）,6.91（1H,d,J＝7.5Hz）,4.40（2H,q,J＝7.1H
z）,3.22（4H,m）,2.89−2.72（8H）,1.42（3H,t,J＝7.
1Hz）;13C NMR（CDCl3）δ 162.86,150.09,143.76,140.
21,133.34,131.95,128.67,128.53,128.38,127.84,126.0
6,116.86,112.67,61.47,60.44,53.42,52.34,33.62,14.3
1;IR（CHCl3溶液）2824,1707,1456,1283,1258,1238c
m-1;CI/MS（CH4）395（100％）,303（70％）． IC50＝37nM（5HT1A結合親和性） IC50＝108nM（5HT1D結合親和性） 分析:C23H26N2O2Sの計算値:C,70.02;H,6.64;N,7.10.
測定値:C,69.82;H,6.73;N,7.11. 表題化合物をつくる代わりの方法 反応経路II、段階A:エチル−４−（１−ピペラジニ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
一塩酸塩（2.50g,8.61mmol、実施例５で調製）をジメチ
ルスルホキシド（45mL）に溶解し、（２−ブロモエチル
−ベンゼン（1.20mL,8.61mmol）と重炭酸ナトリウム
（0.72g,8.6mmol）を加える。反応物を室温で一夜、次
に80℃で４時間かきまぜる。冷却後、飽和重炭酸ナトリ
ウム（50mL）、水（150mL）を加え、エーテル（4x100m
L）で抽出する。エーテル抽出液を一緒にし、水（100m
L）、塩水（100mL）で洗い、無水硫酸マグネシウム／硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残
留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘ
キサン、20:80、TLC Rf＝0.5、次に40:60）によって精
製すると、遊離塩基（2.20g）をオレンジ色の結晶とし
て生ずる。遊離塩基（0.95g）をジクロロメタン（2mL）
とエタノール（50mL）に溶解し、1M塩酸（2.5mL）を加
え、真空下に濃縮する。固体をエーテル（20mL）ですり
砕くと、表題化合物（0.96g）を白色固体として生ず
る。mp 237−240℃;1H NMR（DMSO−d6）δ 11.42（1H,b
s）,8.11（1H,s）,7.77（1H,d,8.2Hz）,7.47（1H,t,J＝
7.9Hz）,7.33（5H,m）,7.08（1H,d,J＝7.6Hz）,4.37（2
H,q,J＝7.2Hz）,3.66（2H,bd）,3.57（2H,bd）,3.39（6
H,M）,3.16（2H,m）,1.35（3H,t,J＝7.0Hz）,13C NMR
（DMSO−d6）δ 161.88,148.25,142.82,137.08,132.63,
131.98,128.66,128.34,127.83,126.79,118.00,113.70,6
1.50,56.22,51.05,48.83,29.26,14.18;IR（KBr）1709,1
245,755cm-1;CI/MS（CH6）395（100％）,303（85％）． 分析:C23H26N2O2S・HClの計算値:C,64.10;H,6.33;N,
6.50.測定値:C,64.08;H,6.30;N,6.72. 実施例７ ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール一塩酸
塩の調製 反応経路Ｉ、段階D:実施例２と同様な方法で、エチル
−４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（1.20g,3.04mmol、実施例７で調製）と水素化アルミニ
ウムリチウム（0.23g,6.08mmol）とから、表題化合物
（1.05g）が淡褐色固体として調製される。mp 230−232
℃。
1H NMR（DMSO−d6）δ 11.31（1H,bs）,7.62（1H,d,J
＝8.1Hz）,7.32（7H,m）,6.95（1H,d,J＝7.3Hz）,4.76
（2H,s）,3.69（2H,bd）,3.55（2H,bd）,3.40（6H,m）,
3.21（2H,m）;13C NMR（DMSO−d6）δ 146.68,146.08,1
40.27,137.07,133.24,128.67,126.80,124.60,117.73,11
2.59,58.91,56.19,51.21,48.36,29.30;IR（KBr）3282,2
545,1447,959cm-1;CI/MS（CH4）335（110％）,353（95
％）． IC50＝0.6（２）nM（5HT1A結合親和性） IC50＝2.4（２）nM（5HT1D結合親和性） 分析:C21H24N2OS・HClの計算値:C,64.85;H,6.49;N,7.
20.測定値:C,64.59;H,6.46;N,7.23. 実施例８ ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル一塩酸塩
の調製 反応経路Ｉ、段階E:実施例３と同様な方法で、エチル
−４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（1.73g,4.39mmol、実施例６で調製）、乾燥塩化アンモ
ニウム（0.70g,13.2mmol）及びトルエン中の2Mトリメチ
ルアルミニウム（6.6mL,13.2mmol）から、表題化合物
（0.60g）は白色固体（mp 252−255℃）として調製され
る。遊離塩基は、フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸
エチル／ヘキサン、40:60、TLC Rf＝0.4、次にエタノー
ル／酢酸エチル50:50）によって単離される。1H NMR（D
MSO−d6）δ 11.39（1H,bs）,8.51（1H,s）,7.82（1H,
d,J＝8.2Hz）,7.57（1H,t,J＝8.0Hz）,7.34（5H,m）,7.
11（1H,d,J＝7.6Hz）,3.65（4H,m）,3.38（6H,m）,3.16
（1H,m）;13C NMR（DMSO−d6）δ 148.03,142.48,137.0
5,134.78,131.42,129.21,128.65,126.78,117.53,114.7
2,113.99,107.11,56.09,51.06,48.49,29.26:IR（KBr）2
215,1564,1456,960cm-1;CI/MS（CH4）348（88％）,256
（100％）． IC50＝4nM（5HT1A結合親和性） IC50＝18（２）nM（5HT1D結合親和性） 分析:C21H21N3S・HClの計算値:C,65.70;H,5.79;N,10.
94.測定値:C,65.44;H,5.80;N,10.92. 実施例９ ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド一
塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:表題化合物の遊離塩基が、実施例
８の分離段階中に、フラッシュ・クロマトグラフィ（酢
酸エチル／ヘキサン40:60、Rf＝0.1、次にエタノール／
酢酸エチル50:50）によって単離されると、0.96gを生ず
る。遊離塩基をジクロロメタン（10mL）とエタノール
（50mL）に溶解する。1M塩酸（3mL）を加え、真空下に
濃縮する。固体をエーテル（50mL）ですり砕き、吸引濾
過によって集めると、真空下に120℃で２日間乾燥後、
表題化合物（0.91g）を生ずる。mp 〉280℃。1H NMR（D
MSO−d6）δ 11.44（1H,bs）,8.42（1H,s）,8.20（1H,
s）,7.67（2H,t,J＝4.0Hz）,7.34（6H,m）,6.99（1H,d,
J＝7.6Hz）,3.73（2H,bd）,3.64（2H,bd）,3.39（6H,
m）,3.17（2H,m）;13C NMR（DMSO−d6）δ 163.21,147.
59,141.98,139.15,137.05,133.13,128.77,128.66,126.9
6,126.79,123.13,117.50,112.77,56.07,51.22,48.33,2
9.36;IR（KBr）1653,1598,1455,1394cm-1;CI/MS（CH4）
366（100％）． IC50＝0.5nM（5HT1A結合親和性） IC50＝1.6（２）nM（5HT1D結合親和性） pA2＝7.99（５−HT1様のもので媒介された犬伏在静脈
の収縮の遮断） 分析:C21H23N3OS・HClの計算値:C,62.75;H,6.03;N,1
0.45.測定値:C,62.47;H,6.10;N,10.26. 実施例10 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）−
カルボキサミド一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:乾燥トルエン（10mL）中のメチル
アミン塩酸線（0.42g,6.0mmol）の懸濁液に、トリメチ
ルアルミニウム（2Mトルエン溶液、3.0mL,6.0mmol）を
５分間に加える（激しいガス発生）。10分後、エチル−
４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（1.24g,3.0mmol、実施例６で調製）を加える。反応物
を20℃で18時間、次に60℃で６時間かきまぜる。冷却
後、水（30mL）を注意深く加え、ジクロロメタン（4x50
mL）で抽出する。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物
をフラッシュ・クロマトグラフィ（エタノール／酢酸エ
チル（0:100）、TLC Rf＝0.4、次に20:80）によって精
製する。遊離塩基を熱いエタノール（50mL）に溶解し、
1M塩酸（3.0mL）を加え、真空下に濃縮する。熱いアセ
トニトリル（50mL）と少量のエーテルとから再結晶化さ
せると、表題化合物（1.10g）を淡褐色固体として生ず
る。mp 256−258℃;1H NMR（DMSO−d6）δ 11.36（1H,b
s）,8.98（1H,m）,8.20（1H,s）,7.68（1H,d,J＝8.1H
z）,7.42−7.28（7H）,7.00（1H,d,J＝7.6Hz）,3.75（2
H,m）,3.64（2H,m）,3.40（ｍ）,3.18（2H,m）,2.84（3
H,d,J＝4.5Hz）;13C NMR（DMSO−d6）δ 161.81,147.5
2,141.58,138.89,137.03,133.10,128.68,128.66,126.8
7,126.80,122.26,17.52,112.86,56.10,51.27,48.36,29.
37,26.01;IR（KBr）3271,1651,1547,1456,1251,970c
m-1;CI/MS（CH4）380（100％）,288（60％）． IC50＝1nM（5HT1A結合親和性） IC50＝1nM（5HT1D結合親和性） pA2＝10.6（25％）（５−HT1様のもので媒介された犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C22H25N3OS・HClの計算値:C,63.53;H,6.31;N,1
0.10.測定値:C,63.45;H,6.36;N,10.40. 実施例11 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（N,N−ジメチ
ル）−カルボキサミド一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:実施例10と同様な方法で、エチル
−４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（1.24g,3.0mmol、実施例６で調製）、ジメチルアミン
塩酸塩（0.489g,6.0mmol）とトリメチルアルミニウム
（2Mトルエン溶液、3.0mL,6.0mmol）とから、表題化合
物（1.10g）が白色固体（mp 253−255℃）として調製さ
れる。反応時間は、20℃で1.5時間であり、次に60℃で2
0時間である;1H NMR（DMSO−d6）δ 11.48（1H,bs）,7.
74（1H,s）,7.70（1H,d,J＝8.1Hz）,7.43−7.28（7H）,
7.03（1H,d,J＝7.6Hz）,3.75（2H,bd）,3.64（2H,bd）,
3.42−3.23（ｍ）,3.35（6H,s）,3.23−3.03（広域、マ
ルチブレット）;13C NMR（DMSO−d6）δ 163.36,147.4
4,140.75,137.08,136.67,132.56,128.65,126.77,126.7
3,123.16,117.41,113.18,56.15,51.07,48.54,29.25;IR
（KBr）1616,1454,1392,752cm-1;CI/MS（CH4）394（100
％）,302（55％）． IC50＝2.3nM（5HT1A結合親和性） IC503nM（5HT1D結合親和性） pA2＝9.01（２％）（5HT1様のもので媒介された犬伏
在静脈の収縮の遮断） 分析:C23H27N3OS・HCLの計算値:C,64.25;H,6.56;N,9.
77.測定値:C,64.21;H,6.60;N,9.79. 実施例12 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−フェニル）
−カルボキサミド一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:乾燥ジクロロメタン（10mL）中の
アニリン（0.41mL,4.5mmol）の溶液に、窒素下にトリメ
チルアルミニウム（2Mトルエン溶液、2.25mL,4.5mmol）
を５分間に加える（緩慢なガス発生）。10分後、エチル
−４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（1.24g,3.0mmol、実施例６で調製）を加える。反応物
を20℃で20時間かきまぜ、次に８時間還流させ、20℃で
更に18時間かきまぜる。反応物を水（100mL）中に注
ぎ、プロパノール／ジクロロメタン（20:80,50mL）を加
え、30分かきまぜる。有機相を分離し、水相をプロパノ
ール／ジクロロメタン（20:80,50mL）で再び抽出する。
有機抽出液を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物をフラッシュ・
クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン（40:60）、T
LC Rf＝0.3、次に50:50、続いて100:0）によって精製す
ると、表題化合物の遊離塩基（1.26g）を黄色固体とし
て生ずる。1M塩酸（3.0mL）を加え、真空下に濃縮す
る。残留物をエーテル（30mL）ですり砕くと、表題化合
物（1.36g）を白色固体として生ずる。mp 160−166℃;1
H NMR（DMSO−d6）δ 11.22（1H,bs）,10.92（1H,s）,
8.62（1H,s）,7.87（2H,d,J＝7.5Hz）,7.73（1H,d,J＝
8.2Hz）,7.46−7.28（8H）,7.16（1H,t,J＝7.3Hz）,7.0
4（1H,d,J＝7.6Hz）,3.76−3.66（4H）,3.30（2H,m）,
3.19−3.13（2H,m）;13C NMR（DMSO−d6）160.31,147.8
8,142.00,138.87,138.59,136.99,133.19,128.67,128.5
9,127.28,126.80,123.93,123.92,120.74,117.57,113.0
9,56.10,51.33,48.48,29.35;IR（KBr）3431,1649,1599,
1539,1440,1319,1246,754cm-1;CI/MS（CH4）442（100
％）,350（40％）． IC50＝85nM（5HT1A結合親和性） IC50＝220nM（5HT1D結合親和性） pA2＝7.74（０％）（５−HT1様のもので媒介された犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C27H27N3OS・HCl・0.8H2Oの計算値:C,65.85;H,
6.05;N,8.53.測定値:C,65.81;6.06;N,8.51. 実施例13 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−フェニルメ
チル）−カルボキサミド一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:実施例12と同様な方法で、エチル
−４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
（1.24g,3.0mmol、実施例６で調製）、ベンジルアミン
（4.5mmol）及びトリメチルアルミニウム（（2Mトルエ
ン溶液、2.25mL,4.5mmol）から、表題化合物（1.26g）
は白色固体として調製される。（融点は190−220℃で徐
々に軟化し、230℃で液体となる。）反応物を18時間加
熱還流し、ジクロロメタンで抽出する。遊離塩基はフラ
ッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、5
0:50、TLC Rf＝0.2、次に100:0）で精製される。1H NMR
（DMSO−d6）δ 11.62（1H,bs）,9.73（1H,bt,J＝6.1H
z）,8.38（1H,s）,8.33（2H,bs）,7.69（1H,d,J＝8.2H
z）,7.43−7.25（12H）,7.00（1H,d,J＝7.6）,4.53（2
H,d,J＝6.0Hz）,3.73−3.62（4H）,3.45−3.34（6H）,
3.20−3.15（2H,m）;13C NMR（DMSO−d6）δ 161.49,14
7.65,141.75,139.37,138.78,137.07,133.16,128.66,12
8.30,127.31,126.99,126.83,126.78,122.73,117.52,11
2.90,56.07,51.22,48.34,42.51,29.30;IR（KBr）3429,3
317,2430,1643,1547,1446,1427,1271,754cm-1;CI/MS（C
H4）456（100％）,364（35％）． IC50＝27nM（5HT1A結合親和性） IC50＝31nM（5HT1D結合親和性） pA2＝8.76（０％）（５−HT1様のもので媒介された犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C28H29N30S・2HClの計算値:C,63.63;H,5.91;N,
7.95.測定値:C,63.53;H,5.99;N,7.95. 実施例14 エチル−４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピ
ペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレート一塩酸塩の調製 反応経路II、段階A:実施例６と同様な方法で、エチル
−４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート一塩酸塩（2.40g,8.27mmol、実
施例５で調製）、乾燥ジメチルスルホキシド（45mL）、
１−ブロモ−３−フェニルプロパン（1.20mL,8.27mmo
l）及び重炭酸ナトリウム（0.69g,8.27mmol）から、表
題化合物（0.99g）は淡褐色固体として調製される。mp
210.5−213℃。表題化合物を温かいメタノール（10mL）
から再結晶化する。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.05（b
s）,7.76（1H,d,J＝8.2Hz）,7.49（1H,t,J＝7.9Hz）,7.
28（5H,m）,7.06（1H,d,J＝7.6Hz）,4.37（2H,q,J＝7.2
Hz）,3.62（2H,bd）,3.53（2H,bd）,3.32（4H,m）,3.18
（2H,m）,2.69（2H,m）,1.34（3H,t,J＝7.1Hz）;13C NM
R（DMSO−d6）δ 161.86,148.25,142.82,140.49,132.6
2,131.96,128.41,128.33,128.23,127.86,126.11,117.9
6,113.65,61.49,55.24,51.03,48.76,32.07,24.71,14.1
6;IR（KBr）2970,1709,1284,1258cm-1;CI/MS（CH4）409
（100％）,408（75％）． IC50＝239nM（5HT1A結合親和性） IC50＝551nM（5HT1D結合親和性） 分析:C24H28N2O2S・HClの計算値:C,64.78;H,6.58;N,
6.29.測定値:C,64.71;N,6.51;N,6.02. 実施例15 ４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール一塩酸
塩の調製 反応経路Ｉ、段階D:実施例２と同様な方法で、エチル
−４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラジ
ニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレー
ト（1.60g,9.92mmol、実施例14で調製）、乾燥テトラヒ
ドロフラン（40mL）及び水素化アルミニウムリチウム
（0.30g,7.83mmol）から、表題化合物（1.29g）が淡褐
色固体（mp 166−169℃）として調製される。1H NMR（D
MSO−d6）δ 11.02（1H,bs）,7.61（1H,d,J＝7.9Hz）,
7.29（7H,m）,6.93（1H,d,J＝7.5Hz）,5.62（1H,bs）,
4.75（2H,s）,3.61（2H,bd）,3.49（2H,bd）,3.25（4H,
m）,2.68（2H,t,J＝7.7Hz）,2.10（2H,m）;13C NMR（DM
SO−d6）δ 146.62,146.06,140.48,140.24,133.23,128.
40,128.21,126.09,124.58,117.73,117.56,112.52,58.8
9,55.19,51.19,48.29,32.05,24.71;IR（KBr）1454,101
4,959,699cm-1;CI/MS（CH4）349（100％）,367（98
％）． IC50＝1.8nM（5HT1A結合親和性） IC50＝23（２）nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H26N2OS・HClの計算値:C,65.57;H,6.77;N,6.
95.測定値:C,65.48;H,6.84;N,6.80. 実施例16 ４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニトリル一塩酸塩
の調製 反応経路Ｉ、段階E:乾燥ジクロロメタン（100mL）を
乾燥塩化アンモニウム（0.820g,15.3mmol）に加え、ト
リメチルアルミニウム（2Mトルエン溶液、7.8mL,15.3mm
ol）で処理する。30分後、乾燥ジクロロメタン（19mL）
中のエチル−４−［４−（３−フェニルプロピル）−１
−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキシレート（2.098,5.12mmol,実施例14で調製）の溶
液を反応物に加え、還流下に19時間加熱する。冷却後、
反応物を水（200mL）中に注意深く注ぎ、ジクロロメタ
ン（4x100mL）で抽出する。有機抽出液を一緒にし、塩
水（100mL）で洗い、無水硫酸マグネシウム／硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。生ずる混
合物から、フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル
／ヘキサン、40:60、TLC Rf＝0.4）によって遊離塩基を
分離すると、0.69gを生ずる。遊離塩基をエタノール（2
5mL）に溶解し、1M塩酸（2mL）で処理し、真空下に濃縮
する。固体をエーテル（30mL）ですり砕き、吸引濾過に
よって集めると、表題化合物（0.73g）をオフホワイト
色の固体として生ずる。mp 241−245℃（分解）;1H NMR
（DMSO−d6）11.19（1H,bs）,8.48（1H,s）,7.81（1H,
d,J＝8.2Hz）,7.55（1H,t,J＝7.9Hz）,7.28（5H,m）,7.
08（1H,d,J＝7.6Hz）,3.55（4H,m）,3.21（6H,m）,2.69
（2H,t,J＝7.8Hz）,2.10（2H,m）;13C NMR（DMSO−d6）
δ 148.07,142.47,140.53,134.77,131.46,129.22,128.4
0,128.22,126.09,117.50,114.73,113.95,107.08,55.19,
51.06,48.52,32.06,24.72;IR（KBr）2969,2231,2220,14
61,1455cm-1;CI/MS（CH4）362（100％）． IC50＝21nM（5HT1A結合親和性） IC50＝173nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H23N3O・HClの計算値:C,66.40;H,6.09;N,10.
56.測定値:C,66.35;H,6.14;N,10.60. 実施例17 ４−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド一
塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:表題化合物の遊離塩基は実施例16
の反応からもつくられ、これをフラッシュ・クロマトグ
ラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、40:60、TLC Rf＝0.1）
によって混合物から分離すると、1.10gを生ずる。遊離
塩基をエタノール（50mL）に溶解し、1M塩酸（3mL）で
処理し、真空下に濃縮する。固体をエーテル（50mL）で
すり砕き、吸引濾過によって集めると、表題化合物（1.
08g）を白色固体として生ずる。mp 194−196℃（分
解）。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.12（1H,bs）,8.37（1
H,s）,8.17（1H,s）,7.67（2H,d,J＝8.2Hz）,7.31（5H,
m）,6.97（1H,d,J＝7.6Hz）,3.64（2H,bd）,3.57（2H,b
d）,3.27（6H,m）,2.69（2H,t,J＝7.7Hz）,2.12（2H,
m）;13C NMR（DMSO−d6）δ 163.18,147.58,141.98,14
0.49,139.14,133.15,128.42,128.23,126.97,126.12,12
3.13,117.50,112.75,55.16,51.24,48.32,32.07,24.79;I
R（KBr）1658,1605,1390cm-1;CI/MS（CH4）380（100
％）． IC50＝1nM（5HT1A結合親和性） IC50＝4.5（２）nM（5HT1D結合親和性） pA2＝7.78（５−HT1様のもので媒介された犬伏在静脈
の収縮の遮断） 分析:C22H25N3OS・HCl・0.25H2Oの計算値:C,62,84;H,
6.37;N,9.99.測定値:C,62.62;H,6.33;N,9.95. 実施例18 エチル−４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレート一塩酸塩の調製 反応経路II、段階A:実施例６と同様な方法で、エチル
−４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート一塩酸塩（4.63g,14.2mmol、実
施例５で調製）、４−クロロフェネチルブロマイド（3.
27g,14.9mmol）、重炭酸ナトリウム（2.44g,29.1mmo
l）、及び乾燥ジメチルスルホキシド（75mL）から、表
題化合物（0.56g）は白色固体として調製される。mp 26
3−266℃（分解）。表題化合物をメタノール（35mL）及
びアセトニトリル（35mL）から再結晶化させる。1H NMR
（DMSO−d6）δ 10.76（1H,s）,8.10（1H,s）,7.77（1
H,d,J＝8.0Hz）,7.44（5H,m）,7.08（1H,d,J＝7.8Hz）,
4.37（2H,q,J＝7.0Hz）,3.64（4H,m）,3.56（8H,m）,3.
13（2H,m）,1.34（3H,t,J＝7.1Hz）,;13C NMR（DMSO−d
6）δ 162.42,151.71,143.15,132.82,130.94,128.95,12
8.86,128.63,128.34,117.59,113.66,113.59,61.97,52.6
6,51.40,31.20,24.06,14.47;IR（KBr）1714,1448,1282,
1246,754cm-1;CI/MS（CH4）429（100％）． IC50＝53nM（5HT1A結合親和性） IC50＝411nM（5HT1D結合親和性） pA2＝6.51（５−HT1様のもので媒介された犬伏在静脈
の収縮の遮断） 分析:C23H25ClN2O2S・HClの計算値:C,59.36;H,5.64;
N,6.02.測定値:C,59.02;H,5.59;N,5.96. 実施例19 ４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１
−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタ
ノール一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階D:実施例２と同様な方法で、エチル
−４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシレート（1.20g,2.80mmol、実施例18で調製）及
び水素化アルミニウムリチウム（0.21g,5.6mmol）か
ら、表題化合物（0.89g）が白色固体（mp 248−249℃）
として調製される。表題化合物をメタノール（25mL）と
アセトニトリル（10mL）から再結晶化させる。1H NMR
（DMSO−d6）δ 7.58（1H,d,J＝8.8Hz）,7.37（5H,m）,
7.28（1H,t,J＝7.9Hz）,7.00（1H,d,J＝7.8Hz）,4.87
（2H,s）,4.07（9H,m）,3.15（3H,m）;13C NMR（DMSO−
d6）δ 147.91,147.51,143.38,136.81,135.92,134.81,1
32.01,130.62,126.45,119.92,119.85,114.46,61.25,59.
20,54.33,51.01,31.17;IR（KBr）3319,2584,1462,1446,
958,779cm-1;CI/MS（CH4）387（100％）． IC50＝2nM（5HT1A結合親和性） IC50＝10nM（5HT1D結合親和性） 分析:C21H23ClN2OS・HClの計算値:C,59.58;H,5.73;N,
6.61.測定値:C,59.59;H,5.76;N,6.58. 実施例20 ４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１
−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニト
リル一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:実施例３と同様な方法で、エチル
−４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシレート（1.60g,3.73mmol、実施例18で調製）、
乾燥塩化アンモニウム（0.60g,11.2mmol）及びトルエン
中の2Mトリメチルアルミニウム（5.6mL,11.2mmol）か
ら、表題化合物（0.39g）は白色固体（mp 267−269℃）
として調製される。表題化合物の遊離塩基は、フラッシ
ュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、50:5
0、TLC酢酸エチル／ヘキサン（40:60）中Rf＝0.4）によ
って単離される。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.35（1H,b
s）,8.50（1H,s）,7.82（1H,d,J＝8.2Hz）,7.57（1H,t,
J＝8.0Hz）,7.45（2H,d,J＝8.4Hz）,7.36（2H,d,J＝8.4
Hz）,7.10（1H,d,J＝7.5Hz）,3.63（4H,m）,3.37（6H,
m）,3.17（2H,m）;13C NMR（DMSO−d6）δ 148.02,142.
47,135.12,134.77,131.45,131.41,130.58,129.21,128.5
8,117.53,114.72,113.99,107,10,55.75,51.10,48.53,2
8.61;IR（KBr）2430,2218,1458,958cm-1;CI/MS（CH4）3
82（100％）． IC50＝13nM（5HT1A結合親和性） IC50＝31nM（5HT1D結合親和性） pA2＝7.37（34％）（５−HT1様のもので媒介された犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C21H20ClN3S・HClの計算値:C,60.29;H,5.07;N,1
0.04.測定値:C,60.14;H,5.05;N,9.80. 実施例21 ４−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１
−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミド一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:表題化合物の遊離塩基を実施例20
の分離段階中に、フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸
エチル／ヘキサン、40:60、TLC Rf＝0.1）によって分離
すると、0.86gを生ずる。遊離塩基をジクロロメタン（1
5mL）とエタノール（50mL）に溶解する。1M塩酸（2.1m
L）を加え、真空下に濃縮する。固体を温かいアセトニ
トリル（30mL）とメタノール（25mL）から再結晶させる
と、表題化合物（0.84g）を淡褐色色固体として生ず
る。mp 263.5−264.5℃。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.36
（1H,bs）,8.39（1H,bs）,8.19（1H,s）,7.68（2H,d,J
＝8.1Hz）,7.40（5H,m）,6.99（1H,d,J＝7.5Hz）,3.65
（4H,m）,3.38（6H,m）,3.17（2H,m）;13C NMR（DMSO−
d6）δ 163.19,147.56,141.97,139.13,136.09,133.11,1
31.47,130.58,128.59,126.95,123.10,117.51,112.78,5
5.72,51.24,48.30,28.66;IR（KBr）3340,1655,1604,146
2,1388cm-1;CI/MS（CH4）400（100％）． IC50＝2nM（5HT1A結合親和性） IC50＝14nM（5HT1D結合親和性） 分析:C21H22ClN3OS・HClの計算値:C,57.80;H,5.32;N,
9.63.測定値:C,57.64;N,5.31;N,9.58. 実施例22 エチル４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレート一塩酸塩の調製 反応経路II、段階A:実施例６と同様な方法で、エチル
−４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート一塩酸塩（5.5g,16.8mmol、実
施例５で調製）、４−フルオロフェネチルブロマイド
（3.42g,16.8mmol）、重炭酸ナトリウム（2.83g,33.7mm
ol）、及びN,N−ジメチルホルムアミド（85mL）から、
表題化合物（0.83g、メタノール27mLとアセトニトリル1
5mLから再結晶化）は白色固体として調製される。mp 26
5−270℃（分解）。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.33（1H,b
s）,8.10（1H,s）,7.76（1H,d,J＝8.2Hz）,7.50（1H,t,
J＝7.9Hz）,7.37（2H,m）,7.20（2H,m）,7.08（1H,d,J
＝7.6Hz）,4.37（2H,q,J＝7.1Hz）,3.69（2H,m）,3.58
（2H,m）,3.37（6H,bm）,3.15（2H,m）,1.34（3H,t,J＝
7.1Hz）;13C NMR（DMSO−d6）δ 162.77,161.87,148.2
1,142.83,132.63,132.00,130.59,128.34,127.83,118.0
4,115.56,115.27,113.73,61.51,56.16,51.14,48.82,28.
46,14.17;19F NMR（DMSO−d6）δ−115.65;IR（KBr）17
16,1512,1446,1282,1246,754cm-1;CI/MS（CH4）413（10
0％）． IC50＝7.4nM（5HT1A結合親和性） IC50＝120nM（5HT1D結合親和性） pA2＝7.53（０％）（５−HT1様のもので媒介された犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C23H25FN2O2・HClの計算値:C,61.53;H,5.85;N,
6.24.測定値:C,61.40;H,5.82;N,6.18. 実施例23 ４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシレート一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階D:実施例２と同様な方法で、エチル
−４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］
−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（2.00g,4.85mmol、実施例22で調製）
及び水素化アルミニウムリチウム（0.37g,9.7mmol）か
ら、表題化合物（1.67g、メタノール（20mL）とアセト
ニトリル（8mL）から再結晶化）が白色固体（mp 238−2
40℃）として調製される。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.38
（1H,bs）,7.62（1H,d,J＝7.9Hz）,7.37−7.17（2H,
s）,3.66（2H,bm）,3.51（2H,bm）,3.34（6H,bm）,3.16
（2H,bm）;13C NMR（DMSO−d6）δ 162.76,159.54,146.
67,146.10,140.28,133.25,130.59,124.61,117.67,115.5
5,115.27,112.58,58.92,56.18,51.24,48.36,28.48;19F
NMR（DMSO−d6）δ−155.65;IR（KBr）3313,1510,1462,
1219,958cm-1;CI/MS（CH4）371（100％）,353（96％）,
261（85％）． IC50＝３（２）nM（5HT1A結合親和性） IC50＝3nM（5HT1D結合親和性） 分析:C21H23FN2OS・HClの計算値:C,61.98;H,5.96;N,
6.88.測定値:C,62.04;H,6.02;N,6.86. 実施例24 ４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニ
トリル一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:実施例３と同様な方法で、エチル
−４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］
−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（3.00g,7.27mmol、実施例22で調
製）、トリメチルアルミニウム（トルエン中の2M溶液1
1.0mL,21.8mmol）、乾燥塩化アンモニウム（1.17g,21.8
mmol）及び無水ジクロロメタン（142mL）から、表題化
合物（0.64g、メタノール15mLとアセトニトリル6mLから
再結晶化）は白色固体（mp 265℃、分解）として調製さ
れる。遊離塩基は、フラッシュ・クロマトグラフィ（酢
酸エチル／ヘキサン、40:60、TLC Rf＝0.4）によって単
離される。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.54（1H,bs）,8.51
（1H,s）,7.82（1H,d,J＝8.2Hz）,7.57（1H,t,J＝8.0H
z）,7.37（2H,m）,7.21（2H,m）,7.10（1H,d,J＝7.6H
z）,3.64（4H,bm）,3.67（6H,bm）,3.16（2H,bm）:13C
NMR（DMSO−d6）δ 162.73,159.51,148.03,142.46,134.
77,133.24,131.41,130.55,129.20,117.51,115.52,115.2
3,114.72,113.96,107.09,56.02,51.04,48.45,28.40;19F
NMR（DMSO−d6）δ−115.65;IR（KBr）2551,1510,145
4,1446cm-1;CI/MS（CH4）366（100％）． IC50＝10nM（5HT1A結合親和性） IC50＝21nM（5HT1D結合親和性） pA2＝8.17（９％）（５−HT1様のもので媒介された犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C21H20FN3S・HClの計算値:C,62.76;H,5.28;N,1
0.45.測定値:C,62.61;H,5.38;N,10.39. 実施例25 ４−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキサミド一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:表題化合物の遊離塩基を実施例24
の分離段階中に、フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸
エチル／ヘキサン、40:60、TLC Rf＝0.1）によって分離
すると、1.90gを生ずる。遊離塩基をエタノール（50m
L）に溶解し、1M塩酸（5mL）を加え、真空下に濃縮す
る。固体をメタノール（35mL）とアセトニトリル（20m
L）から再結晶化させると、表題化合物（1.83g）を白色
固体として生ずる。mp 286−292℃（分解）。1H NMR（D
MSO−d6）δ 11.43（1H,bs）,8.42（1H,s）,8.20（1H,
s）,7.68（2H,d,J＝8.1Hz）,7.42−7.34（3H,m）,7.24
−7.18（2H,m）,6.99（1H,d,J＝7.6Hz）,3.67（4H,b
m）,3.38（6H,bm）,3.17（2H,bm）;13C NMR（DMSO−
d6）δ 163.21,162.77,159.54,147.59,141.99,139.15,1
33.19,130.59,126.97,123.15,117.53,115.56,115.27,11
2.79,55.98,51.24,48.33,28.53;19F NMR（DMSO−d6）δ
−115.61;IR（KBr）3331,1653,1601,1510,1458,1392,12
22cm-1;CI/MS（CH4）384（100％）． IC50＝0.8（２）nM（5HT1A結合親和性） IC50＝6nM（5HT1D結合親和性） 分析:C21H23FN3OS・HClの計算値:C,60.07;H,5.53;N,1
0.00.測定値:C,60.18;H,5.58;N,10.01. 実施例26 エチル−４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボキシレート一塩酸塩の調製 反応経路II、段階A:実施例６と同様な方法で、エチル
−４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート一塩酸塩（4.63g,14.2mmol、実
施例５で調製）、４−メチルフェネチルブロマイド（0.
77g,3.9mmol）、及び重炭酸ナトリウム（0.65g,7.7mmo
l）から、表題化合物（0.97g）が調製される。mp 267−
270℃（分解）。表題化合物をアセトニトリル／メタノ
ールから再結晶化させた。1H NMR（DMSO−d6）δ 10.70
（1H,bs）,8.10（1H,s）,7.76（1H,d,J＝7.9Hz）,7.50
（1H,t,J＝7.9Hz）,7.19（4H,m）,7.08（1H,d,J＝7.8H
z）,4.18（2H,q,J＝7.0Hz）,3.69−3.56（4H,bm）,3.07
（2H,bm）,2.29（3H,s）,1.34（3H,t,J＝7.0Hz）;13C N
MR（DMSO−d6）δ 161.89,148.20,142.83,135.89,133.8
0,132.62,132.00,129.20,128.54,128.34,127.84,118.0
6,113.73,61.50,56.33,51.19,48.92,28.93,20.61,14.1
8;IR（KBr）1711,1282,1246,754cm-1;CI/MS（CH4）409
（100％）． 分析:C24H28N2O2S・HClの計算値:C,64.78;H,6.58;N,
6.29.測定値:C,64.68;H,6.66;N,6.20. 実施例27 ４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１
−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタ
ノール一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階D:実施例２と同様な方法で、エチル
−４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシレート（1.20g,2.80mmol、実施例26で調製）及
び水素化アルミニウムリチウム（0.24g,6.4mmol）か
ら、表題化合物（1.02g）が白色針晶として調製され
る。mp 243−245℃（分解）。表題化合物はメタノール
（25mL）とアセトニトリル（5mL）から再結晶される。1
H NMR（DMSO−d6）δ 10.76（1H,bs）,7.62（1H,d,J＝
7.8Hz）,7.23（6H,m）,6.95（1H,d,J＝7.8Hz）,5.66（1
H,bs）,4.76（2H,d,J＝4.5Hz）,3.69（2H,m）,3.54（2
H,m）,3.37（4H,m）,3.21（2H,m）,3.07（2H,m）,2.29
（3H,s）;13C NMR（DMSO−d6）δ 146.64,146.04,140.2
3,135.87,133.23,129.18,128.53,124.59,117.71,117.6
1,117.63,112.58,58.90,56.30,51.26,48.42,28.95,20.5
9;IR（KBr）2578,1462,959,777cm-1;CI/MS（CH4）367
（100％）,349（83％）． IC50＝3nM（5HT1A結合親和性） IC50＝1nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H26N2OS・HClの計算値:C,65.57;H,6.77;N,6.
95.測定値:C,65.31;H,6.72;N,7.03. 実施例28 ４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１
−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ニト
リル一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:実施例３と同様な方法で、エチル
−４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシレート（1.30g,3.18mmol、実施例26で調製）、
乾燥塩化アンモニウム（0.51g,9.6mmol）、及びトリメ
チルアルミニウム（2Mトルエン溶液4.8mL,9.6mmol）か
ら、表題化合物（0.28g）は白色固体（mp 260.5−264.0
℃）として調製される。表題化合物の遊離塩基は、フラ
ッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン（4
0:60）、TLC Rf＝0.4）によって単離される。1H NMR（D
MSO−d6）δ 11.48（1H,bs）,8.51（1H,s）,7.82（1H,
d,J＝8.2Hz）,7.56（1H,t,J＝7.9Hz）,7.19（4H,m）,7.
10（1H,d,J＝7.6Hz）,3.65（4H,m）,3.45（6H,m）,3.11
（2H,m）,2.29（3H,s）;13C NMR（DMSO−d6）δ 148.0
3,142.47,135.82,134.78,133.93,131.41,129.17,128.5
2,117.51,114.72,113.96,107.09,56.20,51.03,48.47,2
8.83,20.59;IR（KBr）2539,2448,1564,1458,959cm-1;CI
/MS（CH4）362（100％）． IC50＝4nM（5HT1A結合親和性） IC50＝56nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H23N3S・HClの計算値:C,66.40;H,6.09;N,10.
56.測定値:C,66.15;H,6.06;N,10.58. 実施例29 ４−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１
−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボキサミド一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階E:表題化合物の遊離塩基を実施例28
の分離段階中に、フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸
エチル／ヘキサン、40:60、TLC Rf＝0.4）によって分離
すると、0.63gを生ずる。遊離塩基をジクロロメタン（1
0mL）とエタノール（50mL）に溶解する。1M塩酸（1.1m
L）で処理し、真空下に濃縮する。固体をエーテルです
り砕くと、表題化合物（0.77g）を淡褐色色固体として
生ずる。mp〉260℃（分解）。1H NMR（DMSO−d6）δ 1
1.32（1H,bs）,8.40（1H,bs）,8.19（1H,s）,7.67（2H,
d,J＝8.2Hz）,7.39（1H,t,J＝7.9Hz）,7.19（4H,m）,6.
99（1H,d,J＝7.5Hz）,3.67（4H,m）,3.37（6H,m）,3.11
（2H,m）,2.29（3H,s）;13C NMR（DMSO−d6）δ 163.1
8,147.56,141.96,139.13,135.85,133.86,133.11,129.1
9,128.52,126.95,123.10,117.49,112.76,56.17,51.20,4
8.32,28.93,20.59;IR（KBr）3162,1661,1605,1395cm-1;
CI/MS（CH4）380（100％）． IC50＝1nM（5HT1A結合親和性） IC50＝3nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H25N3OS・HCl・0.32CH3OH・0.57H2Oの計算
値:C,61.42;H,6.56;N,9.63.測定値:C,61.72;H,6.53;N,
9.72. 実施例30 エチル−４−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エ
チル］−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート一塩酸塩の調製 反応経路II、段階A:実施例６と同様な方法で、エチル
−４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレート一塩酸塩（5.04g,15.4mmol、実
施例５で調製）、４−メチルフェネチルブロマイド（3.
45g,16.2mmol）、及び重炭酸ナトリウム（2.59g,30.8mm
ol）から、表題化合物（0.56g、メタノール10mLとアセ
トニトリル50mLから再結晶化）が白色固体として調製さ
れる。mp 249−251℃。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.26（1
H,bs）,8.11（1H,s）,7.76（1H,d,J＝8.1Hz）,7.50（1
H,t,J＝7.9Hz）,7.23（1H,d,J＝8.5Hz）,7.08（1H,d,J
＝7.6Hz）,6.93（1H,d,J＝8.7Hz）,4.37（2H,q,J＝7.1H
z）,3.75（3H,s）,3.62（4H,m）,3.36（6H,m）,3.09（2
H,m）,1.35（3H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR（DMSO−d6）16
1.86,158.11,148.24,142.80,132.59,131.95,129.67,12
8.76,128.32,127.80,117.96,114.06,113.66,61.47,56.4
8,55.02,51.05,48.79,28.41,14.14;IR（KBr）1709,151
5,1449,1284,1246cm-1;CI/MS（CH4）425（100％）． IC50＝74nM（5HT1A結合親和性） IC50＝73nM（5HT1D結合親和性） 分析:C24H28N2O3S・HCl・0.25H2Oの計算値:C,61.92;
H,6.40;N,6.02.測定値:C,62.07;H,6.37;N,6.15. 実施例31 ４−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メ
タノール一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階D:実施例２と同様な方法で、エチル
−４−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］
−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシレート（1.30g,3.06mmol、実施例30で調製）
及び水素化アルミニウムリチウム（0.23g,6.12mmol）か
ら、表題化合物（0.69g、メタノール（25mL）とアセト
ニトリル（5mL）から再結晶化）がかすかな青緑色の結
晶（mp 236.5−238℃）として調製される。1H NMR（DMS
O−d6）δ 11.01（1H,bs）,7.62（1H,d,J＝7.9Hz）,7.2
7（4H,m）,6.90（3H,m）,5.67（1H,m）,4.76（2H,s）,
3.75（3H,s）,3.68（2H,m）,3.58（2H,m）,3.31（6H,
m）,3.07（2H,m）;13C NMR（DMSO−d6）δ 158.14,146.
66,146.09,140.26,133.24,129.71,124.60,117.12,117.6
1,114.09,112.58,58.91,56.49,55.06,51.28,48.38,28.4
9;IR（KBr）1514,1463,1258,1250,1033cm-1;CI/MS（C
H4）383（95％）,365（100％）． IC50＝1nM（5HT1A結合親和性） IC50＝2nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H26N2O2S・HClの計算値:C,63.07;H,6.51;N,
6.68.測定値:C,62.84;H,6.52;N,6.79. 実施例32 エチル−４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペ
ラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−メチル−２
−カルボキシレートの調製 反応経路Ｉ、段階A:実施例１、段階Ａと同様な方法
で、2,6−ジフルオロアセトフェノン（6.91g,32.0mmo
l）、１−ベンジルピペラジン（6.63mL,38.4mmol）、炭
酸カリウム（5.3g,38.4mmol）及びN,N−ジメチルホルム
アミド（9mL）から、４−（２−フェニルエチル）−１
−（３−フルオロ−２−アセチル−１−フェニル）ピペ
ラジン（4.60g）が黄色結晶として得られる。mp 89−90
℃。1H NMR（CDCl3）δ 7.34−7.19（6H,m）,6.87（1H,
d,J＝8.2Hz）,6.78（1H,t,J＝8.0Hz）,3.04（4H,m）,2.
86−2.80（2H,m）,2.68−2.62（6H,m）,2.58（3H,s）;
13C NMR（CDCl3）δ 201.31,160.43,157.14,151.67,15
1.58,140.12,131.11,130.97,128.66,128.40,126.10,11
4.97,114.92,110.63,110.33,60.32,53.36,52.89,33.59,
31.53;19F NMR（CDCl3）δ−117.139（bt,J＝37Hz）;IR
（KBr）2812,1690,1607,1455,1257,1133,992,795,758,7
08cm-1;CI/MS（CH4）327（100％）,235（67％）． 分析:C20H23FN2Oの計算値:C,73.59;H,7.10;N,8.58.測
定値:C,73.46;H,7.19;N,8.61. 反応経路Ｉ、段階B:実施例１、段階Ｂと同様な方法
で、４−（２−フェニルエチル）−１−（３−フルオロ
−２−アセチル−１−フェニル）ピペラジン（4.83g,1
4.8mmol）、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（50mL）、
エチル２−メルカプトアセテート（2.76mL,23.0mmol）
及び水素化ナトリウム（60％油中懸濁液0.92g,23mmol）
から、表題化合物（1.01g）は黄色固体として調製され
る。mp 92.5−94.5℃。1H NMR（CDCl3）δ 7.52（1H,d
d,J＝1.0,7.9Hz）,7.38−7.19（6H）,7.08（1H,dd,J＝
0.7,7.7Hz）,4.38（2H,q,J＝7.1Hz）,3.15（2H,m）,3.1
2（3H,s）,3.02（4H,m）,2.51（2H,m）,1.41（3H,t,J＝
7.1Hz）;13C NMR（CDCl3）δ 163.59,152.29,142.66,14
2.61,140.25,134.09,128.78,128.76,128.71,128.42,12
7.43,126.09,125.94,118.36,115.07,60.97,60.53,53.6
9,53.11,33.71,15.99,14.34;CI/MS（CH6）409（100
％）,317（62％）． 分析:C24H28N2O2S2の計算値:C,70.56;H,6.91;N,6.86.
測定値:C,70.75;H,7.18;N,6.56. 実施例33 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−メチル−２−メタ
ノール一塩酸塩半水塩の調製 反応経路Ｉ、段階D:実施例２と同様な方法で、エチル
−４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−メチル−２−カル
ボキシレート（950mg,2.33mmol、実施例32で調製）及び
水素化アルミニウムリチウム（177mg,4.6mmol）から、
表題化合物（0.75g）が白色結晶（mp 254−256℃）とし
て調製される。1H NMR（DMSO−d6）δ 11.42（1H,bs）,
7.67（1H,d,J＝7.8Hz）,7.39−7.23（6H）,7.09（1H,d,
J＝7.5Hz）,5.62（1H,bs）,4.73（2H,s）,3.65（2H,
m）,3.43−3.20（10H）,3.18−3.12（2H,m）,2.61（3H,
s）;13C NMR（DMSO−d6）δ 148.03,140.85,139.89,13
7.14,134.30,128.62,126.74,126.12,124.04,119.27,11
5.03,57.13,56.35,51.02,29.29,13.72;IR（KBr）3376,1
456,1153,957,746,702cm-1;CI/MS（CH4）367（85％）,3
49（100％）,275（60％）． IC50＝9nM（5HT1A結合親和性） IC50＝31nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H26N2OS・HCl・0.5H2Oの計算値:C,64.15;H,
6.87;N,6.80.測定値:C,63.81;H,6.85;N,6.68. 実施例34 エチル４−［（４−プロピル）−１−ピペラジニル］−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド中の４−（１−ピペラジニ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
塩酸塩（3.27g,10.0mmol）のかきまぜた溶液に、窒素下
に、重炭酸ナトリウム（1.68g,20.0mmol）と１−ブロモ
プロパン（1.36mL,15mmol）を加える。20℃で24時間
後、反応物を60℃で４時間加熱し、冷却し、水（75mL）
で処理し、エーテル（2x100mL）で抽出する。一緒にし
た抽出液を水（50mL）、次に塩水（50mL）で洗い、硫酸
マグネシウム／硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮
する。クロマトグラフィ（酢酸エチル）により、放置し
ておくと固化する黄オレンジ色の油（2.85g）として、R
f＝0.2の成分を生ずる。1H NMR（CDCl3）:8.12（1H,d,J
＝0.7Hz）,7.48（1H,dd,J＝0.8,8.1Hz）,7.36（1H,app.
t,J＝7.9Hz）,6.89（1H,dd,J＝0.7,7.5Hz）,4.41（2H,
q,J＝7.1Hz）,3.20（4H,m）,2.71（4H,m）,2.45−2.40
（2H,m）,1.62−1.54（2H,m）,1.42（3H,t,J＝7.1Hz）,
0.95（3H,t,J＝7.1Hz）ppm.13C NMR（CDCl3）:162.91,1
50.20,143.75,133.33,131.87,128.61,127.87,116.79,11
2.64,61.48,60.71,53.47,52.37,20.05,14.33,11.97ppm.
IR（KBr）:2959,1713,1252,1235,1180,1155,1070,754cm
-1.CIMS（メタン）;333（100％）,332（71％）． 分析:C18H24N2O2Sの計算値:C,65.03;H,7.28;N,8.43.
測定値:C,65.28;H,7.23;N,8.56.融点:57−61℃ 一部（0.50g,1.5mmol）をエタノール（20mL）に溶解
し、1.0M塩酸水溶液（0.55mL）で処理し、真空中で薄い
黄色の固体まで濃縮する。これをアセトニトリルですり
砕き、真空中で乾燥すると、表題化合物（0.43g）を生
ずる。1H NMR（DMSO−d6）:11.14（1H,bs）,8.10（1H,
s）,7.76（1H,d,J＝8.1Hz）,7.50（1H,app.t,J＝8.0H
z）,7.06（1H,d,J＝7.5Hz）,4.37（2H,q,J＝7.0Hz）,3.
61−3.51（4H）,3.34（8H,m）,3.10（2H,m）,1.79（2H,
m）,1.35（3H,t,J＝7.1Hz）,0.95（3H,t,J＝7.3Hz）pp
m.13C NMR（DMSO−d6）:161.88,148.27,142.81,132.60,
131.95,128.34,127.85,117.97,113.63,61.50,57.01,50.
94,48.71,16.58,14.17,10.97ppm.IR（KBr）:3428,2969,
2582,2515,1717,1462,1251,754cm-1.CI/MS（CH4）:333
（100％）,332（71％）． IC50＝104nM（5HT1A結合親和性） IC50＝416nM（5HT1D結合親和性） pA2＝6.78（12％）（５−HT1様のもので媒介される犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C18H24H2O2S・HClの計算値:C,58.60;H,6.83;N,
7.59.測定値:C,58.56;H,6.94;N,7.47.融点:242−244℃
（分解） 実施例35 ４−［（４−プロピル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−メタノール塩酸塩 無水テトラヒドロフラン（33mL）中の４−［（４−プ
ロピル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（1.10g,3.30mmol、実施例3
4）の磁気かきまぜ溶液に、窒素下に、水素化アルミニ
ウムリチウム（0.150g,3.96mmol）を加える。20℃で３
時間後、水（0.15mL）、10％水酸化ナトリウム（0.22m
L）、及び水（0.45mL）で注意深く、次々に反応物を処
理する。目の荒い濾紙に通して濾過し、濾液を水（50m
L）で処理し、２−プロパノール／ジクロメタンの20:80
混合物（3x50mL）で抽出する。抽出液を乾燥（MgSO4）
し、真空中で湿った固体まで濃縮し、これをアセトニト
リルですり砕くと、オフホワイト色の固体（0.72g）を
生ずる。この固体をエタノール（20mL）に溶解し、1.0M
塩酸水溶液で処理し、真空中で濃縮し、エタノール（20
mL）、次に4:1アセトニトリル／エタノール（20mL）か
ら再結晶化させ、生ずる固体をアセトニトリルですり砕
くと、表題化合物を白色固体（0.73g）として生ずる。1
H NMR（DMSO−d6）:11.12（1H,bs）,7.62（1H,d,J＝8.0
Hz）,7.31（1H,s）,7.27（1H,d,J＝7.8Hz）,6.93（1H,
d,J＝7.6Hz）,5.70（1H,bs）,4.75（2H,s）,3.59（1H,b
d,J＝8.6Hz）,3.50（2H,bd,J＝8.6Hz）,3.27（4H,m）,
3.11（2H,m）,1.79（1H,m）,0.96（3H,t,J＝7.2Hz）pp
m.13C NMR（DMSO−d6）:146.63,146.10,140.27,133.23,
124.61,117.77,117.60,112.52,58.84,56.94,51.08,48.2
7,16.60,10.98ppm.IR（KBr）:3250,1570,1462,1418,101
2,964,777cm-1.CI/MS（CH4）:291（83％）,290（100
％）,273（100％）,261（60％）． IC50＝34nM（5HT1A結合親和性） IC50＝66nM（5HT1D結合親和性） 分析:C16H22N2OS・HClの計算値:C,58.79;H,7.09;N,8.
57.測定値:C,58.85;H,7.14;N,8.56.融点:221−223℃． 実施例36 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−エチル）カ
ルボキサミド塩酸塩 実施例10の手順と規模に従って、但しアミンとしてエ
チルアミンを使用して、表題化合物をつくった。酢酸エ
チルを使用するクロマトグラフィにより、Rf＝0.4（ス
トリーキング）の成分が得られ、これをやや黄色の固体
（1.17g）として単離した。これをエタノール（50mL）
に溶解し、1.0M塩酸水溶液で処理し、真空中で濃縮し、
次にアセトニトリル（3x50mL）から再濃縮して、表題化
合物を沈殿させることにより、塩酸塩に転化した。生成
物を60℃で８時間真空乾燥した（1.21g）。1H NMR（DMS
O−d6）:11.32（1H,bs）,9.03（1H,m）,8.19（1H,s）,
7.68（1H,d,J＝8.1Hz）,7.42−7.26（6H）,7.00（1H,d,
J＝7.6Hz）,3.73（2H,m）,3.63（2H,bd）,3.47−3.31
（9H）,3.17（2H,m）,1.17（3H,t,J＝7.2Hz）ppm.13C N
MR（DMSO−d6）:161.13,147.54,141.61,139.18,137.02,
133.16,128.67,126.85,126.82,122.15,117.56,112.92,5
6.08,51.27,48.39,34.01,29.38,14.92ppm.IR（KBr）:34
32,3271,2378,1647,1458,1439,1283,959,752cm-1.CI/MS
（CH4）:394（100％）,302（45％）． 分析:C23H27N3OS・HClの計算値:C,64.25;H,6.56;N,9.
77.測定値:C,64.05;H,6.70;N,9.63. 実施例37 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｏ−メチル）−
メタノール塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド（10mL）中の４−［４−
（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−メタノール（725mg,2.06mmol）
のかきまぜた溶液に、窒素下に、水素化ナトリウム（60
％油中懸濁液、未洗浄、124mg,3.1mmol）を加える。10
分後、ヨウ化メチル（0.145mL,2.3mmol）を加える。30
分後、反応物を水（80mL）に添加して停止させ、エーテ
ル（1.0mL）で抽出する。抽出液を水（50mL）、次に塩
水（50mL）で洗い、次に硫酸マグネシウム／硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で固体まで濃縮する。クロマトグ
ラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により、ややガラス状
の固体（630mg）として単離されるRf＝0.5の成分を生ず
る。この生成物600mgのエタノール（20mL）及び1.0M塩
酸水溶液（1.9mL）中の溶液を真空中で濃縮することに
よって、これを塩酸塩に転化する。アセトニトリルから
再結晶化させると、薄い黄色固体（455mg）として表題
化合物を生ずる。1H NMR（DMSO−d6）:11.44（1H,bs）,
7.62（1H,d,J＝8.1Hz）,7.43（1H,d,J＝0.6Hz）,7.40−
7.28（7H）,6.97（1H,d,J＝7.2Hz）,4.71（2H,d,J＝0.6
Hz）,3.70（2H,bd）,3.55（2H,bd）,3.43−3.27（9H）,
3.17（2H,m）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:146.35,141.33,
140.74,137.06,132.93,128.67,128.65,126.80,125.14,1
20.49,117.60,112.74,68.85,57.41,56.12,51.13,48.36,
29.28ppm.IR（KBr）:3437,2434,1464,1370,1132,1092,9
63,702cm-1.CI/MS（メタン）:367（100％）,366（74
％）,335（86％）,275（86％）． IC50＝5nM（5HT1A結合親和性） IC50＝9nM（5HT1D結合親和性） pA2＝8.03（０％）（５−HT1様のもので媒介される犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C22H26N2OS・HClの計算値:C,65.57;H,6.75;N,6.
95.測定値:C,65.84;H,6.73;N,7.07.融点:235−237℃。
実施例38 ４−［４−プロピル−１−ピペラジニル］−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−［Ｎ−メチル］−カルボキサミ
ド塩酸塩0.4水塩 実施例10の手順と規模（エステル3.3mmol）に従っ
て、表題化合物をつくるが、但しアミンとしてメチルア
ミン塩酸塩、及び出発エステルとしてエチル４−［（４
−プロビル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボキシレートを使用する。抽出の仕上
げは２−プロパノール／ジクロロメタン（20:80）を使
用して行なわれる。エタノール／酢酸エチル（20:80）
を使用するクロマトグラフィにより、Rf＝0.2（ストリ
ーキング）の成分を生じ、これをやや黄色の固体（0.96
g）として単離する。これをエタノール（50mL）に溶解
し、1.1当量の1.0M塩酸水溶液で処理し、真空中で濃縮
し、次にアセトニトリル（3x50mL）から再濃縮すること
により、塩酸塩に転化する。エタノール／アセトニトリ
ルから再結晶化し、アセトニトリルですり砕き、真空中
70℃で８時間乾燥すると、表題生成物を白色結晶（1.03
g）として生ずる。1H NMR（DMSO−d6）:10.96（1H,b）,
8.98（1H,m）,8.19（1H,m）,7.67（1H,d,J＝8.0Hz）,7.
39（1H,d,J＝7.8Hz）,6.98（1H,d,J＝7.7Hz）,3.61（4
H,appt.J＝12Hz）,3.37−3.24（4H）,3.14（2H,m）,2.8
3（3H,m）,1.80（2H,m）,0.96（3H,t,J＝7.4Hz）ppm.13
C NMR（DMSO−d6）:161.77,161.69,147.50,141.55,138.
87,138.81,133.09,126.85,122.27,117.50,112.80,56.9
2,51.20,26.20,16.67,10.97ppm.IR（KBr）:3441,3270,1
640,1626,1551,972cm-1.CI/MS（CH4）:318（100％）,31
7（40％）． 分析:C17H23N3OS・HCl・0.4H2Oの計算値:C,56.54;H,
6.92;N,11.64.測定値:C,56.71;H,7.05;N,11.55. 実施例39 ４−［４−メチル−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−メタノール塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（32mL）中のエチル４−［４
−メチル−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレート（1.04g,3.20mmol）のかきま
ぜた溶液を、窒素下に、水素化アルミニウムリチウム
（242mg,6.4mmol）で処理する。１時間後、水（30m
L）、塩化ナトリウム及び20:80 2−プロパノール／ジク
ロロメタン（60mL）を加え、反応物を１時間かきまぜ
る。反応物を更に２回分の２−プロパノール／ジクロロ
メタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
0:50:50、次に5:50:50のジエチルアミン／エタノール／
酢酸エチルでのクロマトグラフィにより油を生じ、一夜
で固化する（0.75g）。エタノールから数回再濃縮し、
続いてエタノール（30mL）に溶解し、1.0M塩酸（3mL）
で処理し、真空中で濃縮すると表題化合物を生ずる。ア
セトニトリル／メタノールから再結晶化させると白色固
体（0.66g）を生ずる。1H NMR（DMSO−d6）:11.19（1H,
bs）,7.62（1H,d,J＝8.0Hz）,7.31（1H,d,J＝0.9Hz）,
7.26（1H,t,J＝7.9Hz）,6.94（1H,dd,J＝0.7,7.6Hz）,
5.70（1H,bm）,4.75（3H,s）,3.54−3.15（8H）,2.85
（3H,s）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:146.60,146.08,140.
25,133.25,124.59.117.75,117.59,112.60,58.85,52.69,
48.37,42.02ppm.IR（KBr）:3327,2444,1570,1456,1248,
1014,781cm-1.CI/MS（CH4）:263（62％）,262（70％）,
245（100％）． IC50＝16nM（5HT1D結合親和性） 分析:C14H18N2OS・HClの計算値:C,56.27;H,6.41;N,9.
37.測定値:C,56.15;H,6.43;N,9.34.融点:204−205℃。
実施例40 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−メトキシ）−カルボキサミド塩酸塩 実施例10の手順と規模に従って、表題化合物をつくる
が、但しアミンとして５当量のN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩、及び５当量のトリメチルアルミニウ
ム、また溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。反
応物を約20℃で22時間かきまぜる。ヘキサン／酢酸エチ
ル（50:50、次に0:100）を使用するクロマトグラフィに
より、Rf＝0.4（酢酸エチル）の成分を生じ、これをや
や黄色の固体（0.88g）として単離する。1H NMR（CDC
l3）:8.33（1H,d,J＝0.7Hz）,7.51（1H,d,J＝8.1Hz）,
7.37（1H,t,J＝7.8Hz）,7.35−7.20（5H）,6.91（1H,d
d,J＝0.7,7.7Hz）,3.84（3H,s）,3.44（3H,s）,3.26（4
H,m）,2.92−2.71（8H）ppm.13C NMR（CDCl3）:162.61,
149.83,144.30,132.35,131.07,129.70,128.68,128.38,1
27.52,126.04,116.34,112.32,61.85,60.48,53.43,52.2
7,33.60,33.13ppm.IR（KBr）:3009,2940,2824,1620,145
4,1383cm-1.CI/MS（CH4）:410（100％）,318（48％）． 分析:C23H27N3O2Oの計算値:C,67.45;H,6.65;N,10.26.
測定値:C,67.05;H,6.62;N,10.12.融点:130−131℃。
これは、エタノールに溶解し、1.0M塩酸水溶液で処理
し、真空中で濃縮し、次に窒素流下の緩慢な濃縮によっ
て熱いエタノールから再濃縮することにより、塩酸塩に
転化され、白色固体（0.83g）を生ずる。1H NMR（DMSO
−d6）:11.45（1H,bs）,8.13（1H,bs）,7.73（1H,d,J＝
8.1Hz）,7.46（1H,t,J＝7.9Hz）,7.41−7.26（5H）,7.0
5（1H,d,J＝7.5Hz）,3.84（3H,s）,3.72（2H,bd,J＝11.
1Hz）,3.59（2H,bd,J＝11.2Hz）,2.47−3.28（9H）,3.1
7（2H,m）ppm.13C NMR（CDCl3）:161.09,147.81,143.2
4,137.10,132.24,131.75,128.66,127.91,127.75,126.7
9,117.49,113.18,61.81,56.23,51.06,48.77,32.85,29.2
7ppm.IR（KBr）:3437,2934,2425,1632,1458,1379,966cm
-1.CI/MS（CH4）:410（100％）,380（40％）,18（40
％）． IC50＝2.4nM（5HT1A結合親和性） IC50＝16nM（5HT1D結合親和性） pA2＝8.50（３％）（５−HT1様のもので媒介される犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C23H27N3O2S・HClの計算値:C,61.94;H,6.33;N,
9.42.測定値:C,62.03;H,6.41;N,9.43.融点:250−252℃
（分解） 実施例41 ２−［４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（２
−プロパノール）塩酸塩半水塩 無水テトラヒドロフラン（15mL）中の４−［４−（２
−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（1.24g,3.14
mmol）のかきまぜた溶液に、０℃で窒素下に、テトラヒ
ドロフラン（22mL）中の3M塩化メチルマグネシウム（2.
2mL）を加える。５分後、反応物を約20℃に暖める。６
時間後、水（100mL）を添加し、反応物をジクロロメタ
ン（2x100mL）抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で油まで濃縮し、50:50酢酸エチル／ヘ
キサンでのクロマトグラフィにかける。塩酸塩は、アセ
トニトリル（50mL）に溶解し、1.1当量の1.0M塩酸で処
理することによって形成され、塩酸塩は白色固体（0.86
5g）として沈殿する。1H NMR（DMSO−d6）:11.37（1H,b
s）,7.58（1H,d,J＝8.0Hz）,7.40−7.19（7H）,6.95（1
H,d,J＝7.7Hz）,5.65（1H,s）,3.69（2H,bm）,3.54−3.
12（10H）,1.59（s,6H）ppm.13C NMR（CDCl3）:156.56,
146.01,139.69,137.11,133.63,128.68,128.65,126.77,1
24.33,117.49,115.13,112.50,70.46,56.22,51.22,48.4
1,39.51,32.17ppm.IR（KBr）:3389,2972,2558,1570,145
6,959cm-1.CI/MS（CH4）:381（100％）,363（100％）,2
89（75％）． IC50＝4nM（5HT1A結合親和性） IC50＝16nM（5HT1D結合親和性） pA2＝7.44（16％）（５−HT1様のもので媒介される犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C23H28N2OS・HCl・0.5H2Oの計算値:C,64.72;H,
7.08;N,6.56.測定値:C,64.84;H,7.05;N,6.50.融点:193
−195℃。
実施例42 １−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エタノン塩酸
塩 乾燥テトラヒドロフラン（25mL）中の４−［４−（２
−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）
−カルボキサミド（実施例40、2.15g,5.25mmol）のかき
まぜた溶液に、０℃で窒素下に、テトラヒドロフラン
（3.5mL）中の3M塩化メチルマグネシウムを加える。淡
褐色沈殿物が形成される。0.5時間後、冷却浴を除去す
る。計３時間後、反応物を1.0M塩酸水溶液で酸性化し、
0.33時間かきまぜ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基
性にし、ジクロロメタン（2x100mL）で抽出する。硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮後、黄色の生成物を
50:50、次に100:0酢酸エチル／ヘキサンでのクロマトグ
ラフィにかけ、第一系でRf＝0.3の成分を単離する。こ
の黄色固体は表題化合物の遊離アミン（1.90g）であ
る。CI/MS（CH4）:365（100％）,273（43％）． 分析:C22H24N2OSの計算値:C,72.49;H,6.64;N,7.69.測
定値:C,72.22;H,6.70;N,7.58.融点:131−132℃。
上の0.94gの量をエタノール（50mL）に溶解し、1.0M
塩酸水溶液（2.3mL）で処理し、真空中で濃縮し、アセ
トニトリル（2x50mL）から再濃縮し、70℃で９時間真空
乾燥すると、表題化合物（0.98g）を生ずる。1H NMR（D
MSO−d6）:11.19（1H,bs）,8.22（1H,s）,7.74（1H,d,J
＝8.1Hz）,7.49（1H,t,J＝8.0Hz）,7.41−7.26（5H）,
7.07（1H,d,J＝7.5Hz）,3.74−3.62（4H）,3.51−3.27
（6H）,3.17（2H,m）,2.71（3H,s）ppm.13C NMR（DMSO
−d6）:192.45,148.69,143.19,142.49,137.01,133.12,1
28.69,128.34,126,83,117.99,113.53,56.14,51.12,48.6
7,29.34,26.66ppm.IR（KBr）:3435,2922,2668,1460,127
7,962cm-1.CI/MS（CH4）:365（100％）,273（32％）． IC50＝22nM（5HT1A結合親和性） pA2＝7.87（１％）（５−HT1様のもので媒介される犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C22H24N2OS・HClの計算値:C,65.90;H,6.28;N,6.
99.測定値:C,65.79;H,6.31;N,7.34.融点:269−272℃
（分解）。
実施例43 １−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−エタノール塩
酸塩 メタノール（70mL）に部分的に溶解された１−［４−
（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−イル）−エタノン塩酸塩（0.92
g,2.5mmol、実施例42からの生成物）に、水素化ホウ素
ナトリウム（0.19g,5.0mmol）を加える。0.33時間後、
反応物は透明、均質である。水（10mL）中に注ぎ、ジク
ロロメタン（3x75mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
した抽出液を真空中で濃縮することにより、反応物を２
時間後に仕上げる。生成物（酢酸エチル中Rf 0.3）をア
セトニトリル（50mL）に溶解し、1.0M塩酸（2.5mL）で
処理し、真空中で濃縮し、次にアセトニトリル／メタノ
ールから再濃縮すると、白色固体を生ずる。70℃で９時
間真空乾燥後、表題化合物は白色固体（0.865g）として
単離される。1H NMR（DMSO−d6）:11.48（1H,bs）,7.61
（1H,d,J＝8.0Hz）,7.40−7.23（7H）,6.95（1H,d,J＝
7.6Hz）,5.76（1H,bs）,5.07（1H,q,J＝6.2Hz）,3.69
（2H,bd,J＝10.6Hz）,3.53（2H,m）,3.45−3.25（6H）,
3.17（2H,m）,1.50（3H,d,J＝6.4Hz）ppm.13C NMR（DMS
O−d6）:152.13,146.05,139.74,137.10,133.35,128.67,
126.79,124.47,117.62,116.20,112.54,64.86,56.19,51.
18,48.45,48.24,29.29,25.68ppm.IR（KBr）:3351,2575,
2554,2446,1570cm-1.CI/MS（CH4）:367（92％）,349（1
00％）,275（82％）． IC50＝0.5nM（5HT1A結合親和性） IC50＝3nM（5HT1D結合親和性） 分析:C22H26N2OS・HClの計算値:C,65.57;H,6.75;N,6.
95.測定値:C,65.33;H,6.81;N,6.87.融点:165−157℃。
実施例44 ４−［４−フェニルメチル−１−ピペラジニル）−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−メトキシメチル塩酸塩 乾燥ジメチルスルホキシド（30mL）中の４−［４−フ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−メタノール（2.33g,6.88mmol、実施例２か
ら）の溶液に、窒素下に、油中分散液中の60％水素化ナ
トリウム（0.413g,10.3mmol）を加える。0.16時間後、
ヨウ化メチル（0.57mL,8.3mmol）を加える。１時間後、
水（100mL）を加え、反応物をエーテル（2x100mL）で抽
出する。エーテル抽出液を一緒にし、水、次に塩水（各
50mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で粘
性油まで濃縮する。クロマトグラフィ（50:50酢酸エチ
ル／ヘキサン）により、Rf 0.6の成分を油（1.84g）と
して生ずる。油をアセトニトリル（50mL）に溶解し、1.
0M塩酸（2.5mL）で処理し、真空中で濃縮し、次にアセ
トニトリル（50mL）から再濃縮すると、表題化合物をオ
フホワイト色の固体（0.94g）として生ずる。1H NMR（D
MSO−d6）:11.57（1H,bs）,7.74−7.71（2H）,7.63（1
H,d,J＝8.2Hz）,7.51−7.46（3H）,7.42（1H,s）,7.28
（1H,t,J＝7.9Hz）,6.93（1H,d,J＝7.7Hz）,4.70（2H,
s）,4.42（2H,bd,J＝5.3Hz）,3.52（2H,bd,J＝9.6Hz）,
3.43−3.24（6H）,3.30（3H,s）ppm.13C NMR（DMSO−
d6）:146.37,141.26,140.74,132.87,131.58,129.60,12
9.46,128.73,125.11,120.57,117.54,112.65,68.83,58.5
3,57.38,50.84,48.15ppm.IR（KBr）:3432,2924,2532,24
52,1126,954cm-1.CI/MS（CH4）:353（100％）,352（99
％）,321（87％）． 分析:C21H24N2OS・HClの計算値:C,64.85;H,6.48;N,7.
20.測定値:C,65.05;H,6.51;N,7.36.融点:216−218℃。
実施例45 ４−（１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］チトフェン−
２−メトキシメチル塩酸塩半水塩 反応は、出発材料として実施例44で使用された４−
［４−フェニルメチル−１−ピペラジニル）−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−メタノール1.0gを使用して、実
施例５のとおりにＮ−脱ベンジル化によって行なわれ
る。粗生成物を35:65酢酸エチル／ヘキサンですり砕
き、次に還流下にアセトニトリル／メタノール1:1混合
物（30mL）と共に加熱し、不溶性材料を除くために濾過
する。冷却し、窒素流下に約10mLまで濃縮し、アセトニ
トリル（20mL）を加えると、淡褐色の固体を生じた。70
℃で４時間真空乾燥後、オフホワイト色の固体が残った
（0.77g）。1H NMR（DMSO−d6）:9.55（2H,bs）,7.63
（1H,d,J＝8.0Hz）,7.48（1H,d,J＝0.7Hz）,7.29（1H,
t,J＝7.9Hz）,6.94（1H,dd,J＝0.7,8.0Hz）,5.49（1H,b
s）,4.71（2H,bs）,3.33（3H,s）,3.29（8H,bs）ppm.13
C NMR（DMSO−d6）:146.92,141.29,140.77,133.04,125.
14,120.75,117.53,112.65,68.85,57.40,48.46,43.07pp
m.IR（KBr）:3434,2930,2818,2795,2712,1454,1375,125
3,1136,959cm-1.CI/MS（CH4）:263（95％）,262（70
％）,231（100％）． IC50＝4nM（5HT1D結合親和性） 分析:C14H18N2OS・HCl・0.5H2Oの計算値:C,54.62;H,
6.55;N,9.10.測定値:C,54.50;H,6.29;N,9.06.融点:246
−254℃（〉230℃で暗色化） 実施例46 ４−［４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−
１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メ
トキシメチル塩酸塩0.2水塩 化合物を実施例44のとおりに調製するが、但し出発材
料として４−［４−（２−（４−フルオロフェニル）エ
チル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−メタノール（1.48g,4mmol）を使用する。粗生成
物を50:50酢酸エチル／ヘキサン（Rf＝0.6）でのクロマ
トグラフィにかけると、黄色固体（1.10g）を生じ、そ
の一部（1.02g）をアセトニトリル（50mL）に溶解し、
1.0M塩酸（2.9mL）で処理し、真空中で濃縮し、真空乾
燥（70℃、９時間）すると白色固体（1.08g）を生ず
る。1H NMR（DMSO−d6）:11.56（1H,bs）,7.65（1H,d,J
＝8.0Hz）,7.44（1H,s）,7.39−7.32（2H）,7.30（1H,
t,J＝7.7Hz）,7.20（2H,t,J＝8.8Hz）,6.97（1H,d,J＝
7.7Hz）,4.71（2H,s）,4.11（1H,bs）,3.68（2H,bd,J＝
11.2Hz）,3.55（2H,bd,J＝10.7Hz）,3.44−3.25（6H）,
3.33（3H,s）,3.17（2H,m）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:1
62.75,159.53,146.37,141.33,140.75,133.29,133.25,13
2.93,130.63,130.52,125.14,120.49,117.60,115.54,11
5.27,112.74,68.86,57.41,56.10,51.15,48.33,28.43ppm
（フッ素結合による例外的なピークを含む）.19F NMR
（DMSO−d6）：−115.66ppm.IR（KBr）:3434,2928,254
2,2442,1510,1462,1223,1086,959cm-1.CI/MS（CH4）:38
5（100％）,384（52％）,353（90％）,275（50％）． IC50＝4nM（5HT1A結合親和性） IC50＝17nM（5HT1D結合親和性） pA2＝7.98（５％）（５−HT1様のもので媒介される犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C22H25N2OS・HCl・0.2H2Oの計算値:C,62.24;H,
6.27;N,6.60.測定値:C,62.23;H,6.18;N,6.63.融点:211
−213℃。
実施例47 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒ
ド 氷浴中で冷却された乾燥テトラヒドロフラン（15mL）
中の４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジ
ニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシ）カルボキサミド（1.81g,4.42mmol、実施
例40から）のかきまぜた溶液に、窒素下に、水素化アル
ミニウムリチウム（0.338g,8.9mmol）を加える。2.5時
間後、反応物を1.0M硫酸水素カリウム水溶液（20mL）、
次に水（20mL）、及び飽和重炭酸ナトリウム（塩基性に
なるまで、〉30mL）で注意深く処理する。生成物をエー
テル（2x50mL）で抽出し、一緒にしたエーテル層を塩水
（20mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮する。クロマトグラフィ（40:60、次に60:40、次に
100:0の酢酸エチル／ヘキサン）は第二の溶媒系でRf 0.
35の明るい黄オレンジ色の化合物（1.01g）を与える。
これを少量のジクロロメタンを伴ったヘキサンから、緩
慢な蒸発によって再結晶化させると、オレンジ色の固体
（0.67g）を生ずる。1H NMR（CDCl3）:10.10（1H,s）,
8.11（1H,d,J＝0.8Hz）,7.54（1H,d,J＝8.1Hz）,7.43
（1H,d,J＝8.0Hz）,7.35−7.20（5H）,6.94（1H,dd,J＝
0.8,7.6Hz）,3.26（4H,m）,2.92−2.71（8H）ppm.13C N
MR（CDCl3）:184.48,150.87,144.43,141.68,140.17,13
3.33,132.76,129.30,128.70,128.45,126.14,117.38,11
3.08,60.48,53.43,52.47,33.66ppm.IR（CHCl3溶液）:28
24,1674,1564,1456,1136cm-1.CI/MS（CH4）:351（100
％）,259（34％）． 分析:C21H22N2OSの計算値:C,71.97;H,6.33;N,7.99.測
定値:C,71.80;H,6.27;N,8.26.融点:99−100℃。
実施例48 ４−［４−（４−フェニルカルバモイル−ブチル）−ピ
ペラジン−１−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸エチルエステル塩酸塩 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（31mL）中の、実施
例５で調製されたエチル−４−（１−ピペラジニル）−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート一塩酸
塩（2.00g,6.12mmol）の溶液に、重炭酸ナトリウム（1.
03g,12.2mmol）と５−ヨード−Ｎ−フェニルペンタｆナ
ミド（1.86g,6.12mmol）を加える。混合物を80℃で窒素
下に24時間加熱し、20℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（50mL）と水（100mL）で処理し、2:1エーテル
／ジクロロメタン（4x75mL）で抽出する。一緒にした抽
出液をエタノール（50mL）で希釈し、水（50mL）、塩水
（50mL）で洗い、硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。20:80エタノール
／酢酸エチルを使用して粗生成物をクロマトグラフィに
かけて、Rf約0.5の成分（2.20g）を単離する。5:2エタ
ノール／ジクロロメタン中の生成物（0.20g）の溶液を
1.0M塩酸１当量で処理し、真空中で濃縮する。3:2メタ
ノール／アセトニトリル（10mL）から再結晶させると、
表題化合物を白色固体（0.19g）として生ずる。
分析:C26H31N3O3S・HClの計算値:C,62.20;H,6.44;N,
8.37.測定値:C,62.22;H,6.32;N,8.31.IR（KBr）:1709,1
678,1443,1254cm-1.CI/MS（CH4）:466（100％）．融点:
246−248℃（分解）。
実施例49 ４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−（Ｎ−メチル）カルボキサミド二塩酸塩水和物 無水1,4−ジオキサン（20mL）中の４−［４−（2,2−
ジメチルエチルカルボキシレート）−１−ピペラジニ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−（Ｎ−メチル）カル
ボキサミド（0.81g,2.2mmol）の溶液を4N塩酸/1,4−ジ
オキサンで処理し、30分かきまぜる。反応物をアセトニ
トリルで希釈し、真空中で固体まで濃縮する。固体をエ
ーテルを加えたメタノール（10mL）とアセトニトリル
（5mL）から再結晶化した。綿毛状の固体を吸引濾過す
ると、生成物（0.2380g）を生じた。1H NMR（DMSO−
d6）:9.61（1H,bs）,9.53（1H,bs）,9.07（1H,bd,J＝3.
8Hz）,8.27（1H,s）,7.67（1H,d,J＝7.6Hz）,7.37（1H,
t,J＝7.6Hz）,6.98（1H,d,J＝7.6Hz）,5.02（2H,bs）,
3.34（8H,bs）,2.84−2.83（3H）ppm.13C NMR（DMSO−d
6）:161.82,148.14,141.58,139.05,133.43,126.89,122.
33,117.52,112.84,48.56,43.18,25.96ppm.IR（KBr）:34
51,3422,1632,1553cm-1.CI/MS（CH4）:276（100％）．
融点:291−294℃（分解）． IC50＝8.4nM（5HT1D結合親和性） 分析:C14H17N3OS・0.5H2Oの計算値:C,47.19;H,5.66;
N,11.79.測定値:C,47.48;H,5.74;N,11.75. 実施例50 ４−［４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１
−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタ
ノール塩酸塩 無水テトラヒドロフラン（25mL）中の実施例52のエス
テル生成物（1.10g,2.50mmol）の溶液に、水素化アルミ
ニウムリチウム（0.095g,2.50mmol）を加えた。反応物
を室温で窒素下に0.5時間かきまぜた。追加テトラヒド
ロフラン（25mL）を加え、かきまぜを２時間続けた。反
応物を水（0.95mL）、次に10％水酸化ナトリウム水溶液
（1.5mL）、次に追加の水（3mL）で処理し、｛水（0.95
mL）、次に10％水酸化ナトリウム水溶液（1.5mL）、次
に追加の水（3mL）で希釈し、｝水（50mL）で希釈し、
ジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。一緒にした抽出
液を塩水（50mL）で洗い、硫酸マグネシウム／硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物
を、50:50酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチルを使
用するクロマトグラフィにかけた。酢酸エチル中でRf
0.8をもつ成分を単離した。エタノール（50mL）とジク
ロロメタン（20mL）の混合物中の生成物（0.43g,1.08mm
ol）の溶液を、1.0M塩酸水溶液（1.3mL）で処理し、真
空中で濃縮した。生ずる固体をメタノール（8mL）とア
セトニトリル（15mL）の混合物から再結晶化させると、
黄色結晶（0.42g）を生じた。1H NMR（DMSO−d6）:11.6
9（1H,bs）,8.26（2H,d,J＝8.9Hz）,7.63（3H,m）,7.32
（1H,s）,7.27（1H,t,J＝7.9Hz）,6.96（1H,d,J＝7.6H
z）,5.69（1H,bs）,4.76（2H,s）,3.70（2H,bm）,3.53
（4H,bm）,3.32（6H,bm）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:14
6.56,145.99,145.20,140.24,133.22,130.08,124.56,12
3.70,119.27,117.61,112.62,58.82,55.19,51.28,48.33,
29.08ppm.IR（KBr）:3266,2373,1516,1343cm-1.CI/MS
（CH4）:397（30％）,380（55％）,261（100％）． IC50＝1nM（5HT1A結合親和性） IC50＝6nM（5HT1D結合親和性） 分析:C21H23N3O3S・HClの計算値:C,58.13;H,5.59;N,
9.68,測定値:C,58.20;H,5.59;N,9.57.融点:237−240℃
（分解）。
実施例51 ４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−メタノール塩酸塩 ４−［４−（2,2−ジメチルエチルカルボキシレー
ト）−１−ピペラジニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−メタノール（2.48g,7.12mmol）に、1,4−ジオキサン
（20mL）中の4N塩酸を窒素下に加え、３時間かきまぜ
た。反応物を真空中で濃縮した。再結晶化を数回試みた
が、分析的に純粋な材料が得られなかった。最終生成物
は薄い黄色であった（0.64g）。1H NMR（DMSO−d6）:9.
54（1H,bd）,7.61（1H,d,J＝8.0Hz）7.35（1H,s）,7.25
（1H,t,J＝8.0Hz）,6.93（1H,d,J＝8.0Hz）,4.76（2H,
s）,4.14（2H,bs）,3.29（8H,s）ppm.13C NMR（DMSO−d
6）:146.62,140.29,133.36,124.61,117.97,117.54,112.
50,58.59,48.42,43.07ppm.IR（KBr）:2940,2826,2797,2
716,1456cm-1.CI/MS（CH4）:249（65％）,231（100
％）．融点：〉300℃（分解）。
実施例52 エチル４−［４−［２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル］−１−ピペラジニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレート塩酸塩 無水N,N−ジメチルホルムアミド（90mL）中のエチル
４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボキシレート（実施例５）（6.00g,18.4mmol）の
溶液に、重炭酸ナトリウム（3.08g,36.7mmol）と２−
（４−ニトロフェニル）エチルブロマイド（4.22g,18.4
mmol）を加え、80℃で窒素下に24.5時間加熱した。反応
物を室温で64時間かきまぜた。なおも２−（４−ニトロ
フェニル）エチルブロマイド（4.22g,18.4mmol）を反応
物に加え、80℃で８時間加熱した。反応物を室温に冷却
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（400mL）で処理し、
水（800mL）で希釈し、エーテル（5x200mL）で抽出し
た。一緒にした抽出液を水（200mL）、塩水（200mL）で
洗い、硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを使
用するクロマトグラフィにかけた。20:80エタノール／
酢酸エチル中でRf約0.9をもつ成分を単離した（4.57
g）。エタノール（10mL）とジクロロメタン（10mL）の
混合物中の生成物（0.10g,0.23mmol）の溶液を、1.0M塩
酸水溶液（0.25mL）で処理し、真空中で濃縮した。生ず
る固体をメタノール（5mL）とアセトニトリル（3mL）の
混合物から再結晶化させると、淡褐色固体（98mg）を生
じた。1H NMR（DMSO−d6）:11.5（1H,bs）,8.26（1H,d,
J＝8.7Hz）,8.10（1H,s）,7.77（1H,d,J＝8.2Hz）,7.64
（2H,d,J＝8.6Hz）,7.50（1H,t,J＝8.0Hz）,7.09（1H,
d,J＝7.7Hz）,4.37（2H,q,J＝7.2Hz）,3.71（2H,bm）,
3.59（2H,bm）,3.55−3.20（8H）,1.35（3H,t,J＝7.2H
z）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:161.86,148.22,146.49,14
5.33,142.81,132.60,131.96,130.08,128.33,127.81,12
3.75,117.99,113.69,61.48,55.28,51.11,48.77,29.05,1
4.15ppm.IR（KBr）:1711,1522,1348,1256,1246cm-1.CI/
MS（eE＝70eV）:303（100％）． 分析:C23H25N3O4S・HClの計算値:C,58.04;H,5.52;N,
8.83.測定値:C,57.99;H,5.43;N,8.70.融点:252−254
℃。
実施例53 ５−［４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタ
ン酸フェニルアミド塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン中の４−［４−（４−フェニ
ルカルバモイル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
（1.20g,2.58mmol、実施例48）の懸濁液を１モル当量の
水素化アルミニウムリチウムで、窒素下に室温で18時間
処理し、水（0.10mL）、10％水酸化ナトリウム水溶液
（0.15mL）及び水（0.3mL）で次々に処理した。反応物
を濾過し、真空中で濃縮し、0:100、次に20:80エタノー
ル／酢酸エチルを使用するクロマトグラフィにかけて、
後の系で約0.4のRfをもった成分を単離すると、0.93g
（2.20mmol）を生じた。これを5:2エタノール／ジクロ
ロメタン（70mL）に溶解し、1.0M塩酸（2.3mL）で処理
し、真空中で濃縮し、メタノール／アセトニトリルから
再結晶化させると、表題化合物を暗い淡褐色の固体（0.
86g）として生ずる。
分析:C24H29N3O2S・HCl・0.4H2Oの計算値:C,61.70;H,
6.64;N,8.99.測定値:C,61.91;H,6.64;N,9.00. IR（KBr）:3408,1599,1541,1443cm-1.CIMS（メタ
ン）:424（100％）．融点:118−121℃（分解）。
実施例54 ２−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−イソイ
ンドール−1,3−ジオン塩酸塩 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタノール（3.20
g,9.08mmol）、トリフェニルホスフィン（2.50g,9.53mm
ol）及びフタルイミド（1.40g,9.53mmol）を含有するフ
ラスコに、無水テトラヒドロフラン（30mL）を加えた。
氷浴中で反応物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（1.5mL,9.53mmol）を３分間に添加した。窒
素下に20分かきまぜた後、浴を取り除き、室温で15.5時
間かきまぜた。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物を、
40:60酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフ
ィにかけた。約0.4のRfをもつ成分を単離した。副生物
を除くために、95:5ジクロロメタン／アセトン、次に5:
95酢酸／酢酸エチルを使用して、化合物を再クロマトグ
ラフィ処理した。酢酸とともに、約0.3のRfをもった成
分が単離された。化合物をジクロロメタン（75mL）に溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL）で洗い、硫
酸マグネシウム／硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮した（2.80g）。エタノール（50mL）とジク
ロロメタン（50mL）の混合物中の生成物（1.00g,2.08mm
ol）の溶液を、1.0M塩酸水溶液（2.10mL）で処理し、真
空中で濃縮した。生ずる固体をメタノール（50mL）、ジ
クロロメタン（80mL）及び水（８滴）の混合物から再結
晶化させると、表題化合物（0.87g）を生じた。1H NMR
（DMSO−d6＋CD3OD＋D2O）:7.85（4H,m）,7.54（1H,d,J
＝7.8Hz）,7.45（1H,s）,7.31（6H,m）,6.96（1H,d,J＝
7.8Hz）,5.04（2H,s）,3.60−3.10（10H）,3.01（2H,
m）ppm.13C NMR（DMSO−d6＋CD3OD＋D2O）:168.56,147.
08,141.37,139.90,135.89,133.75,131.94,129.64,127.9
3,126.53,124.35,122.11,118.74,114.07,57.78,52.51,4
9.74,37.49,30.53ppm.IR（KBr）:2456,2434,1769,1719,
1427,1393,1356cm-1.CI/MS（CH4）:482（100％）． 分析:C29H27N3O2S・HClの計算値:C,67.24;H,5.46;N,
8.11.測定値:C,67.01;H,5.48;N,7.93.融点:297−300℃
（分解）。
実施例55 ４−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メタナミン二塩酸
塩 エタノール（16mL）中の２−［４−（４−フェネチル
−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−イルメチル］−イソインドール−1,3−ジオン（実
施例54）（1.80g,3.74mmol）の懸濁液に、ヒドラジン一
水塩（0.58mL,12mmol）を加えた。反応物を窒素下に30
分加熱還流させた。追加のエタノール（16mL）を加え、
還流を45分続けた。反応物を室温で15時間かきまぜ、次
に還流を６時間続けた。反応物を室温に冷却し、エーテ
ル（100mL）で希釈し、エーテル洗浄液で吸引濾過し
た。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル、
次に20:80エタノール／酢酸エチル、次に50:50エタノー
ル／酢酸エチルを使用するクロマトグラフィにかけた。
第一溶媒系で約0.1のRfをもった成分を単離した。エタ
ノール（50mL）とジクロロメタン（50mL）の混合物中の
生成物（1.23g,3.50mmol）の溶液を、1.0M塩酸水溶液
（7.0mL）で処理し、真空中で濃縮した。生ずる油状固
体をアセトニトリルから再結晶化させ、加熱しながら真
空乾燥すると、淡褐色固体（1.12g）を生じた。1H NMR
（DMSO−d6）:11.66（1H,bs）,8.88（2H,bs）,7.78（1
H,s）,7.68（1H,d,J＝8.0Hz）,7.62（6H,m）,6.98（1H,
d,J＝8.0Hz）,4.33（2H,s）,3.64（4H,bm）,3.50−3.20
（7H）,3.17（2H,m）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:146.44,
140.87,137.11,135.17,132.73,128.64,126.76,125.63,1
23.52,117.39,112.71,56.01,51.22,48.24,37.39,29.35p
pm.IR（KBr）:3426,2930,2899,2874,2839,1456cm-1.CI/
MS（CH4）:352（76％）,260（100％）． IC50＝3nM（5HT1A結合親和性） IC50＝12nM（5HT1D結合親和性） 分析:C21H25N3S・HCl・0.7H2Oの計算値:C,57.72;H,6.
55;N,9.61.測定値:C,57.61;H,6.38;N,9.54.融点:189−1
93℃（分解） 実施例56 ［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピペラジン−１−
イルメタノン塩酸塩 無水トルエン（40mL）中のピペラジン（1.13mL,1.41m
mol）の溶液に、トルエン中の2.0Mトリメチルアルミニ
ウム（6.0mL,11.41mmol）を加えた。反応を５分間かき
まぜ、次に実施例６からのエチル−４−［４−（２−フ
ェニルエチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキシレート（1.50g,3.80mmol）を
加え、60℃で窒素下に23時間加熱した。反応物を室温に
冷却し、水（150mL）中に注ぎ、ジクロロメタン（4x100
mL）で抽出した。一緒にした抽出液を塩水（100mL）で
洗い、硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを使
用するクロマトグラフィにかけた。Rf約0.9をもつ成分
を単離した。エタノール（50mL）とジクロロメタン（10
mL）の混合物中の生成物（1.57g,3.62mmol）の溶液を、
1.0M塩酸水溶液（3.65mL）で処理し、真空中で濃縮し
た。生ずる固体をメタノール（15mL）とアセトニトリル
（10mL）の混合物から再結晶化させると、オフホワイト
色の固体（1.47g）を生じた。1H NMR（DMSO−d6）:11.2
4（H,bs）,7.72（1H,d,J＝7.9Hz）,7.63（1H,s）,7.36
（6H,m）,7.04（1H,d,J＝7.9Hz）,3.62（8H,m）,3.50−
3.20（6H）,3.15（2H,m）,1.65（2H,m）,1.57（4H,m）p
pm.13C NMR（DMSO−d6）:162.34,147.28,140.54,137.0
4,136.05,132.36,128.74,128.67,126.80,126.59,122.2
6,117.53,113.24,56.13,51.12,48.57,29.29,25.72,25.6
3,23.96ppm.IR（KBr）:1618,1452,1433,1267,1258cm-1.
CI/MS（CH4）:434（100％）． IC50＝135nM（5HT1D結合親和性） pA2＝6.95（２％）（５−HT1様のもので媒介される犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C26H31N3OS・HClの計算値:C,66.43;H,6.88;N,8.
94.測定値:C,66.48;H,6.73;N,8.92.融点:248−252℃
（分解）． 実施例57 ［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピロリジン−１−
イルメタノン塩酸塩 無水トルエン（40mL）中のピロリジン（1.0mL,11.4mm
ol）の溶液に、トルエン中の2.0Mトリメチルアルミニウ
ム（6.0mL,12.0mmol）を窒素下に加え、室温で15分間か
きまぜた。この溶液に、実施例６からのエチル−４−
［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（1.5
g,3.8mmol）を加えた。反応を60℃窒素下に26.5時間加
熱した。反応物を室温に冷却し、水（150mL）中に注
ぎ、ジクロロメタン（4x100mL）で抽出した。一緒にし
た抽出液を塩水（100mL）で洗い、硫酸マグネシウム／
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
粗生成物を、酢酸エチルを使用するクロマトグラフィに
かけた。約0.5のRfをもつ成分を単離した。エタノール
（50mL）とジクロロメタン（10mL）の混合物中の生成物
（1.52g,3.62mmol）の溶液を、1.0M塩酸水溶液（3.65m
L）で処理し、真空中で濃縮した。生ずる固体をメタノ
ール（20mL）とアセトニトリル（20mL）の混合物から再
結晶化させると、オフホワイト色の固体（1.56g）を生
じた。1H NMR（DMSO−d6）:10.71（1H,bs）,7.82（1H,
s）,7.71（1H,d,J＝8.5Hz）,7.35（6H,m）,7.04（1H,d,
J＝8.5Hz）,3.84（2H,t,J＝5.8Hz）,3.64（6H,m）,3.50
−3.05（8H）,2.48（4H,m）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:1
60.95,147.57,141.04,136.94,132.92,128.68,127.00,12
6.85,123.25,117.51,113.19,56.18,51.23,48.71,47.18,
29.23,26.23,23.64ppm.IR（KBr）:1603,1522,1452,1418
cm-1.CI/MS（CH4）:420（100％）． IC50＝25nM（5HT1D結合親和性） pA2＝8.37（０％）（５−HT1様のもので媒介される犬
伏在静脈の収縮の遮断） 分析:C25H29N3OS・HClの計算値:C,65.84;H,6.65;N,9.
21.測定値:C,65.82;H,6.87;N,9.36.融点:269−275℃
（分解）。
実施例58 ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリル酸エ
チルエステル塩酸塩 室温で窒素下に、無水テトラヒドロフラン（4.0mL）
中の水素化ナトリウム（0.11g,2.85mmol）の懸濁液に、
トリエチルホスホノアセテート（0.57mL,2.85mmol）を
加えた。30分かきまぜた後、４−［４−（２−フェニル
エチル）−１−ピペラジニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキサルデヒド（実施例47、1.00g,2.85mm
ol）を加えた。追加のテトラヒドロフラン（4.0mL）を
加え、反応物を還流下に17時間加熱し、水（100mL）中
に注ぎ、エーテル（3x100mL）で抽出した。一緒にした
抽出液を塩水（100mL）で洗い、硫酸マグネシウム／硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗
生成物を、30:70酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロ
マトグラフィにかけた。約 のRf（40:60酢酸エチル
／ヘキサン）をもつ成分を単離した（0.71g）。エタノ
ール（50mL）とジクロロメタン（10mL）の混合物中の生
成物（0.71g,1.69mmol）の溶液を、1.0M塩酸水溶液（1.
75mL）で処理し、真空中で濃縮した。生ずる固体をメタ
ノールとジクロロメタンの混合物から再結晶化させる
と、表題化合物を黄色固体（0.55g）として生じた。1H
NMR（DMSO−d6）:11.30（1H,bs）,8.02（1H,s）,7.97
（1H,d,J＝15.6Hz）,7.66（1H,d,J＝7.8Hz）,7.42−7.2
6（6H）,6.99（1H,d,J＝7.7Hz）,6.33（1H,d,J＝15.6H
z）,4.21（2H,q,J＝7.2Hz）,3.77−3.56（4H）,3.52−
3.21（6H）,3.21−3.10（2H）,1.27（3H,t,J＝7.2Hz）p
pm.13C NMR（DMSO−d6）:165.63,147.26,141.16,137.6
9,137.52,137.06,133.05,128.69,127.98,127.45,126.8
1,118.58,117.43,113.17,60.23,56.11,51.16,48.35,29.
34,14.16ppm.IR（KBr）:1079,1624,1458,1262,1165c
m-1.CI/MS（CH4）:421（100％）． 分析:C25H28N2O2S・HClの計算値:C,65.70;H,6.41;N,
6.31.測定値:C,65.42;H,6.53;N,6.14. 実施例59 ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロプ−２−
エン−１−オール塩酸塩 ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリル
酸エチルエステル（実施例58、1.25g,297mmol）を78℃
に冷却されたジクロロメタン（30mL）中の水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（1.0Mトルエン溶液15mL,15.0mmo
l）の溶液に添加した。反応物を1.75時間かきまぜ、メ
タノール（30mL）で停止させ、室温に暖めた。反応物を
エーテルで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を真
空中で濃縮した。粗生成物を、40:60酢酸エチル／ヘキ
サン、次に酢酸エチルを使用するクロマトグラフィにか
けた。約0.1のRf（40:60酢酸エチル／ヘキサン）をもつ
成分を単離した。エタノール（50mL）とジクロロメタン
（1.0mL）中の生成物（0.87g,2.30mmol）の溶液を、1.0
M塩酸水溶液（2.40mL）で処理し、真空中で濃縮した。
生ずる固体をメタノールから再結晶化させると、固体
（0.86g）を生じた。1H NMR（DMSO−d6）:10.90（1H,b
s）,7.59（1H,d,J＝8.0Hz）,7.43−7.25（7H）,6.91（2
H,m）,6.25（1H,dt,J＝15.8,4.8Hz）,5.02（1H,bs）,4.
15（2H,bs）,3.75−3.51（4H）,3.51−3.27（4H）,3.27
−3.08（4H）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:146.23,141.14,
139.26,137.10,133.61,133.50,128.65,128.63,126.76,1
25.43,122.23,120.27,117.32,112.90,60.85,56.19,51.1
8,48.31,29.32ppm.IR（KBr）:3395,2581,1568,1458,959
cm-1.CI/MS（CH4）:379（100％）,361（75％）,287（92
％）．融点:201−204℃（分解）。pA2＝9.26（０％）
（５−HT1様のもので媒介される犬伏在静脈の収縮の遮
断） 分析:C23H26N2OS・HClの計算値:C,66.57;H,6.57;N,6.
75.測定値:C,66.42;H,6.51;N,6.70. 実施例60 Ａ）３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリロ
ニトリル塩酸塩 Ｂ）３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリル
アミド塩酸塩水和物 塩化アンモニウム（0.61g,11.41mmol）に無水ジクロ
ロメタン（95mL）とトルエン中2.0Mトリメチルアルミニ
ウム（5.7mL,11.4mmol）を加えた。15分かきまぜた後、
３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリル酸エ
チルエステル（実施例58、1.60g,3.80mmol）を加えた。
反応物を窒素下に21.5時間加熱還流させた。反応物を室
温に冷却し、水（200mL）中に注ぎ、ジクロロメタン（4
x100mL）で抽出した。一緒にした抽出液を塩水（100m
L）で洗い、硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、60:40酢
酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル、次に20:80エタ
ノール／酢酸エチルを使用するクロマトグラフィにかけ
た。Ａ（40:60酢酸エチル／ヘキサン中でRf約0.4）とＢ
（40:60酢酸エチル／ヘキサン中でRf約0.1）の２成分を
単離した。
エタノール（50mL）とジクロロメタン（10mL）中の成
分Ａ（0.14g,0.37mmol）の溶液を1.0M塩酸水溶液（0.40
mL）で処理し、真空中で濃縮した。生ずる固体をメタノ
ールとジクロロメタンから再結晶化させると、表題化合
物Ａを黄色結晶（0.13g）として生じた。1H NMR（DMSO
−d6）:11.30（1H,bs）,7.92（2H,d,J＝16.7Hz）,7.69
（1H,d,J＝8.0Hz）,7.44−7.25（6H）,7.01（1H,d,J＝
7.8Hz）,6.24（1H,d,J＝16.5Hz）,3.78−3.65（2H）,3.
65−3.52（2H）,3.51−3.21（6H）,3.21−3.09（2H）pp
m.13C NMR（DMSO−d6）:147.50,143.51,141.24,137.09,
132.89,128.68,127.77,127.56,126.81,118.37,117.58,1
13.44,97.19,56.14,51.14,48.46,29.38ppm.IR（KBr）:2
212,1607,1456,959cm-1.CI/MS（CH4）:374（100％）．
融点:285−289℃（分解）。
分析:C23H23N3S・HClの計算値:C,67.37;H,5.91;N,10.
25.測定値:C,67.27;H,5.96;N,10.31. エタノール（50mL）とジクロロメタン（25mL）中の成
分Ｂ（1.12g,2.86mmol）の溶液を1.0M塩酸水溶液（3.0m
L）で処理し、真空中で濃縮した。生ずる固体をメタノ
ールとジクロロメタンから再結晶化させると、表題化合
物Ｂを黄色固体（0.85g）として生じた。1H NMR（DMSO
−d6）:11.18（1H,bs）,7.82（1H,s）,7.74（1H,d,J＝1
5.4Hz）,7.6（1H,s）,7.64（1H,d,J＝8.2Hz）,7.40−7.
27（6H）,7.17（1H,s）,6.98（1H,d,J＝7.6Hz）,6.44
（1H,d,J＝15.4Hz）,3.75−3.65（2H）,3.65−3.55
（Ｈ）,3.49−3.21（9H）,3.19−3.10（3H）ppm.13C NM
R（DMSO−d6）:165.91,146.91,140.31,138.76,137.04,1
33.26,132.82,128.68,126.86,126.80,126.23,126.42,11
7.4,113.12,56.13,51.18,48.37,29.35ppm.IR（KBr）:16
67,1622,1601,1458,1381cm-1.CI/MS（CH4）:392（100
％）．融点:165−170℃（分解）。
分析:C23H25N3OS・HClの計算値:C,61.94;H,6.34;N,9.
42.測定値:C,62.18;H,6.29;N,9.35. 実施例61 ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピオン酸
エチルエステル塩酸塩 ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリル
酸エチルエステル（実施例58、4.60g,10.94mmol）と塩
化ニッケル（II）六水塩酸塩（5.20g,21.88mmol）のエ
タノール（100mL）中の懸濁液に、亜鉛末（5.72g,87.51
mmol）を加えた。反応物を窒素下に、21時間加熱還流さ
せた。反応物を室温に冷却し、エーテル洗浄液でセライ
トに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物
を、40:60酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチルを使
用するクロマトグラフィにかけた。約0.5のRf（40:60酢
酸エチル／ヘキサン）をもつ成分を単離すると、表題化
合物の遊離アミン（3.39g）を生じた。エーテル（50m
L）中の生成物（0.89g,2.11mmol）の溶液を1.0M塩酸水
溶液（2.2mL）で処理し、真空中で濃縮した。生ずる固
体をメタノールとエーテルから再結晶化させると白色固
体（0.68g）を生じた。1H NMR（DMSO−d6）:11.38（1H,
bs）,7.59（1H,d,J＝8.1Hz）,7.41−7.22（7H）,6.94
（1H,d,J＝7.6Hz）,4.09（2H,q,J＝7.1Hz）,3.75−3.64
（2H）,3.58−3.48（2H）,3.47−3.23（10H）,3.23−3.
10（2H）,2.76（2H,t,J＝7.3Hz）,1.18（3H,t,J＝7.1H
z）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:171.71,145.80,143.30,13
9.97,137.09,133.44,128.67,126.80,124.52,119.14,11
7.38,112.65,60.04,56.17,51.20,48.28,34.82,29.32,2
5.43,14.07ppm.IR（KBr）:1732,1456,1250,1202,1118cm
-1.CI/MS（CH4）:423（100％）,331（70％）．融点:175
−178℃（分解）。
分析:C25H30N2O2S・HClの計算値:C,65.41;H,6.82;N,
6.10.測定値:C,65.51;H,6.91;N,6.12. 実施例62 ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロパン−１
−オール塩酸塩 無水テトラヒドロフラン（28mL）中の３−［４−（４
−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
（実施例61、1.20g,2.84mmol）の溶液に、水素化アルミ
ニウムリチウム（0.22g,5.68mmol）を加えた。反応物を
室温で窒素下に1.5時間かきまぜた。反応物を水（0.22m
L）、10％水酸化ナトリウム水溶液（0.33mL）、追加の
水（0.66mL）で処理し、次に水（50mL）で希釈し、エー
テル（3x100mL）で希釈した。一緒にした抽出液を塩水
（100mL）で洗い、硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、6
0:40酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィ
にかけた。40:60酢酸エチル／ヘキサン中でRf約0.1の成
分を単離した。エタノール（50mL）とジクロロメタン
（10mL）中の生成物（1.03g,2.71mmol）の溶液を10M塩
酸水溶液（2.75mL）で処理し、真空中で濃縮した。生ず
る固体をメタノールとエーテルから再結晶化させると、
白色結晶（0.95g）を生じた。1H NMR（DMSO−d6）:11.3
5（1H,bs）,7.58（1H,d,J＝8.4Hz）,7.39−7.19（7H）,
6.93（1H,d,J＝7.6Hz）,4.60（1H,bs）,3.75−3.60（2
H）,3.59−3.09（12H）,2.95（2H,t,J＝7.5Hz）,1.84
（2H,m）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:145.69,145.33,139.
87,137.09,133.64,128.68,126.80,124.29,118.58,117.4
1,112.64,59.75,56.20,51.22,48.34,34.11,29.30,26.76
ppm.IR（KBr）:3364,2924,2581,1462,1420,959cm-1.CI/
MS（CH4）:381（100％）．融点:227−229℃（分解）。
分析:C23H28N2OS・HClの計算値:C,66.25;H,7.02;N,6.
72.測定値:C,66.44;H,7.12;N,6.76. 実施例63 Ａ） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピ
オニトリル塩酸塩 Ｂ） ３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−
イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピ
オンアミド塩酸塩 塩化アンモニウム（0.49g,9.23mmol）にジクロロメタ
ン（75mL）とトルエン中2.0Mトリメチルアルミニウム
（4.6mL,9.23mmol）を加えた。窒素下に15分かきまぜた
後、３−［４−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−プロピオ
ン酸エチルエステル（実施例61、1.30g,3.08mmol）を加
え、反応物を21時間加熱還流させた。反応物を室温に冷
却し、エーテル（200mL）中に注ぎ、ジクロロメタン（4
x100mL）で抽出した。一緒にした抽出液を塩水（100m
L）で洗い、硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、40:60酢
酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル、次に20:80エタ
ノール／酢酸エチルを使用するクロマトグラフィにかけ
た。Ａ（40:60酢酸エチル／ヘキサン中でRf約0.4）とＢ
（Rf約0.1）の２成分を単離した。成分Ｂは5:95エタノ
ール：酢酸エチルを用いて再度クロマトグラフィにかけ
た。
エタノール（50mL）とジクロロメタン（10mL）中の成
分Ａ（0.33g,0.88mmol）の溶液を1.0M塩酸水溶液（0.9m
L）で処理し、真空中で濃縮した。生ずる固体をメタノ
ールとアセトニトリルから再結晶化させると、第一の表
題化合物を淡褐色固体（0.31g）として生じた。1H NMR
（DMSO−d6）:11.40（1H,bs）,7.63（1H,d,J＝7.9Hz）,
7.40−7.26（7H）,6.97（1H,d,J＝7.5Hz）,3.75−3.64
（2H）,3.61−3.50（2H）,3.48−3.09（10H）,2.98（2
H,t,J＝7.1Hz）ppm.13C NMR（DMSO−d6）:145.99,141.2
8,140.21,137.10,133.29,128.67,126.80,124.85,120.1
6,119.88,117.54,112.76,56.16,51.17,48.29,29.33,25.
93,18.37ppm.IR（KBr）:3434,2415,1454,1248,957,779c
m-1.CI/MS（CH4）:376（100％）。融点:196−198℃（分
解）。
分析:C23H25N3S・HClの計算値:C,67.07;H,6.38;N,10.
20.測定値:C,67.25;H,6.38;N,9.96. エタノール（50mL）とジクロロメタン（40mL）中の再
クロマトグラフィ処理された成分Ｂ（0.71g,1.8mmol）
の溶液を、1.0M塩酸水溶液（1.85mL）で処理し、真空中
で濃縮した。生ずる固体をメタノールとアセトニトリル
から再結晶化させると、第二の表題化合物をオフホワイ
ト色の固体（0.56g）として生じた。1H NMR（DMSO−
d6）:11.32（1H,bs）,7.58（1H,d,J＝8.0Hz）,7.43−7.
22（8H）,6.94（1H,d,J＝7.5Hz）6.87（1H,bs）,3.75−
3.64（2H）,3.59−3.48（2H）,3.47−3.20（8H）,3.20
−3.07（4H）,2.53−2.48（2H）ppm.13C NMR（DMSO−
d6）:172.74,145.72,144.44,140.00,137.08,133.49,12
8.69,126.81,124.38,118.81,117.38,112.61,56.20,51.2
2,48.32,36.28,29.32,25.99ppm.IR（KBr）:3416,1670,1
456,1422,1404cm-1.CI/MS（CH4）:394（100％）．融点:
211−213℃（分解）。
式Ｉ化合物類はセロトニン5HT1A受容体剤であり、従
って不安、高血圧、及びうつ病の処置に有用である。5H
T1A受容体に対する化合物類の親和性は、ゴズラン（Goz
lan）らが、Nature,305巻140−142頁（1983年）に記述
しているような受容体結合検定手順によって立証でき
る。European Journal of Pharmacology 154巻255−261
頁（1988年）に報告されたスレイト（Sleight）らの手
順は、この親和性が受容体への作用効果をもたらすこと
を示すために利用できる。
化合物類は、中枢神経系（CNS）で5HT1A受容体の最高
密度の一つを含有する背面縫線核（dorsal raphe nucle
us）でニューロンの発熱（firing）を鈍化させる。細胞
発熱の抑制は、背面縫線から入力を受ける脳の領域で放
出されるセロトニン量の低下をもたらし、それによって
系のセロトニンのトーン（tone）を変える。発熱速度の
鈍化は、背面縫線を含有するげっし類の脳のスライスに
化合物類を適用し、個々のニューロンの活性を測定する
ことにより立証できる。この手順は、スブラウズ（Spro
use）らがEuropean Journal of Pharmacology 167巻375
−383頁（1989年）に記述している。バスピロンのよう
なその他の5HT1A作用剤は、縫線細胞の発熱を抑制する
ことが示され、明らかにこの薬理学的部類の全成員に共
通の効果である［ヴァンダーミーレン（Vandermaelen）
ら、European Journal of Pharmacology 129巻123−130
頁（1986年）］。
5HT1A受容体剤がうつ病の処置に有効であることが報
告された。5HT1A作用剤の８−ヒドロキシ−２−（ジ−
Ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（８−OHDPAT）は、げ
っし類モデルでうつ病に対する有効性が示された。セル
ー（Ceroo）ら、European Journal of Pharmacology 11
4巻223−229頁（1987年）、及びセルーら、European Jo
urnal of Pharmacology 158巻53−59頁（1988年）。シ
ュウェイザー（Schweizer）らは、部分的5HT1A作用剤の
バスピロンがうつ病の処置に有用であることを報告し
た。Pharmacology Bulletin 22巻（１号）（1986年）。
本発明化合物類は5HT1A受容体剤であるから、これらは
うつ病の処置に有用であろう。
抗うつ効果を示すために、化合物類を有効量で患者に
投与する必要がある。これらの化合物類がこの抗うつ効
果を示す適量範囲は、患者のうつの程度、投与される特
定の化合物、投与経路、他の治療剤の共同投与、及び他
の根底的な病状の存在によって広く変わる。典型的に
は、化合物類は１日当たり0.5mg/kg〜約100mg/kgの適量
範囲で投与されよう。毎日の反復投与が望ましく、上述
の条件によって変わろう。しかし、典型的には、化合物
類は１日１−４回投与される。
患者がうつ状態にある場合は、式Ｉ化合物類は患者の
ムードを高め、患者が経験している肉体的な苦痛を軽減
しよう。
上記のように、式Ｉ化合物類はセロトニン5HT1A作用
剤である。5HT1A受容体でこの効果を生ずる化合物は、
不安解消性状も示すことがわかった。グローサー（Glos
er）、European Journal of Pharmacology 88巻137−13
8頁（1983年）、及びグラシート（Glaseat）、Drugs of
the Future 13巻429−329頁（1988年）。バスピロンと
して知られる5HT1A部分作用剤は、現在、不安解消剤と
して市販されている。本発明化合物類は5HT1A作用剤で
あるから、これらは不安の処置に有用である。
ラットの子で苦痛の声を遮断する能力によって、これ
らの化合物類の不安解消活性を示すことができる。この
試験は、ラットの子が同腹の子らから離された時に超音
波の声を出す現象に基づいている。不安解消剤はこれら
の発声を遮断することが発見された。カードナー・シー
・アール（Gardner,C.R.）ら、「ラットの子の苦痛発
声：簡単な不安解消薬選定法」J.Pharmacol.Methods 14
巻181−1879頁（1985年）、及びインセル（Insel）ら、
「ラットの子の超音波隔離呼び声：ベンゾジアゼピン受
容体錯体による可能な媒介」Pharmacol.Biochem.Behav.
24巻1263−1267頁（1986年）。
その代わりに、次の方法を利用して、それらの有用性
を示すことができる。ヒッチコック（Hitchcock）とデ
ービス（Davis）（1991年）に報告された方法の変法
で、涙で増強された（恐れで増強された）驚きについて
動物を訓練し試験した。要約すると、始めにラットに30
回の驚かす刺激からなる釣合い期間を与えた。このデー
タを用いて、類似の基本線の驚きの振幅をもった群にラ
ットを分けた。訓練期間はその１−２日後で、視覚で条
件づけられる刺激（光）の直後に条件づけのない刺激
（足ショック）からなる10対の試験をラットに与えた。
試験期間はその２日後に行なった。実施例15の生成物を
わき腹を皮下投与し、15分後、条件づけ刺激の不在下に
驚き刺激を与え（基線の驚き測定、ノイズのみの試験）
又は条件づけ刺激の存在下に驚き刺激を与えた（恐れで
増強された驚きの刺激、光とノイズの試験）。恐れの加
わった驚きとは、条件づけた恐れの刺激の存在下に経験
する、その不在下よりも高い驚きとして定義された。
統計分析は、ノイズのみと光ノイズ試験での平均的な
驚きの振幅と、平均的な差の点数（光ノイズからノイズ
のみを差引いた平均値）によって実施された。分散量の
一方向分析は差の点数とノイズのみ点数によって行なっ
た。反復比較試験（Fisher PLSD）は各投与群を付形剤
対照群と比較するのに使用される。以下の結果が得られ
た。
（ここで図１参照） 図１の脚注：恐れで増強された驚きに対する化合物の
効果。グラフはビヒクル又は化合物（皮下投与）の種々
の投与量での処置後、相乗化平均値（光ノイズ及びノイ
ズのみの平均驚き振幅の差）を示す。＊Fisher PLSDに
よるビヒクル群からの有意の差（ｐ〈0.05）。
この化合物は、恐れの加わった驚き試験で、有意の不
安解消活性を示した。これは条件づけられた恐れの尺度
であって、前もってショックと関連づけられた合図の存
在下に、強化された驚きの音響反射を示す。恐れで増強
された驚き試験は、5HT1A部分作用剤とベンゾジアゼピ
ン作用剤双方の不安解消性状に感受性がある。この化合
物は、2.5、20.0、及び40.0mg/kg（皮下）の投与量で、
統計的に有意の効果によって、恐れの加わった驚きを低
下させた。化合物は基線の驚き反射を低下させず、これ
は筋肉弛緩活性をもたないことを示す。
この不安解消効果を明示するために、化合物を有効量
で患者に投与する必要がある。これらの化合物がこの不
安解消効果を示す適量範囲は、患者の不安の程度、投与
される特定の化合物、投与経路、他の治療剤の共同投
与、及び他の根底的な病状の存在によって広く変わる。
典型的には、化合物類は１日当たり0.5mg/kg〜約100mg/
kgの適量範囲で投与されよう。毎日の反復投与が望まし
く、上述の条件によって変わろう。しかし、典型的に
は、化合物類は１日１−４回投与される。
式Ｉ化合物類は血圧低下効果を示し、従って高血圧の
処置に有用である。８−OH−DPAT及びフレシノキサンの
ような他の5HT1A作用剤は、げっし類モデルで高血圧の
処置に有効であることが示された。European Journal o
f Pharmacology 180巻339−349頁（1990年）及びEurope
an Journal of Pharmacology 182巻63−72頁（1990
年）。また、自然発声高血圧ラットのようなげっし類モ
デルを使用して、これらの化合物の抗高血圧効果を示す
こともできる。このモデルで、ビヒクルをラットに経口
又は静脈内投与し、基線の血圧を確定する。次に試験化
合物を同じ経路で投与し、血圧低下を記録する。式Ｉ化
合物類は血圧低下効果を生ずる。
抗高血圧効果を生ずるためには、化合物を有効量で患
者に投与する必要がある。これらの化合物がこの血圧低
下効果を示す適量範囲は、患者の高血圧の程度、投与さ
れる特定の化合物、投与経路、他の治療剤の共同投与、
及び他の根底的な病状の存在によって広く変わる。典型
的には、化合物類は１日当たり0.5mg/kg〜約100mg/kgの
適量範囲で投与されよう。毎日の反復投与が望ましく、
上述の条件によって変わろう。しかし、典型的には、化
合物類は１日１〜４回投与される。
８−OH DPATのようなセロトニン5HT1A作用剤は、鎮痛
剤として有効であることが示された。エイド（Eide）、
Neuropharm.31巻541頁（1992年）。この作用について文
献の手順のほか、式Ｉ化合物類は、この技術で知られた
生体内モデルで、鎮痛効果を示す。一つのこのようなモ
デルは、酢酸苦悶試験である。この試験で、ハツカネズ
ミ５−10匹の１群に化合物を皮下投与する。試験化合物
の投与30分後、ハツカネズミに酢酸を腹膜内投与する
（0.25％v/v、0.4ml）。ハツカネズミのもがきと苦悶を
観察する。鎮痛剤はこのもがきと苦悶を遮断する。以下
の結果が得られる。
化合物は、不安について上に述べた同じ投与量で、こ
の鎮痛効果を示す。
本発明化合物類が狭心症の処置に有用であることも観
察された。複合的な冠動脈損傷部をもつ患者の冠静脈洞
で５−HTの濃度増加が見られた。不安定な狭心症で、冠
血流の一次的な低下が反復的な虚血発作を起こす。この
血流低下は偏心形状の冠動脈の狭窄位置における定期的
な血小板凝集、血栓形成又はその両方によって、また内
皮の機能不全によって起こる。血小板凝集は５−HTを放
出させ、これが更に凝集と血管収縮を加速する。５−HT
1（5HT1D）と５−HT2受容体が、ヒト冠動脈の血管収縮
を媒介することが報告された。５−HTまた、正常な冠動
脈で、5HT1D受容体を経由する内皮依存性の血管拡張を
刺激する。しかし、内皮の傷ついた冠動脈では、５−HT
は無抵抗の血管収縮効果をもっている。従って、5HT1D
［サゼナ・ビー・アール（Saxena.P.R.）及びヴィラロ
ン・シー・エム（Villalon,C.M.）、「５−ヒドロキシ
トリブタミン：心臓内のカメレオン」Trends in Pharma
cological Science 12巻223−227頁（1991年）］及び５
−HT2受容体拮抗作用をもつ化合物類は、狭心症の処置
に有益であろう。特異的な５−HT2受容体拮抗剤はすで
に入手できるため、この研究は5HT1D受容体拮抗剤のみ
に焦点を当てている。
我々は5HT1D受容体の研究に犬伏在静脈を利用した。
これはヒト冠動脈5HT1D受容体と、まったく同じという
わけではないが似ている。［ハンフリー・ピー・ピー・
エイ（Humphrey,P.P.A）、フェニアク・ダブリュー（Fe
niuk,W.）、ペレン・エム・ジェイ（Perren,M.J.）、コ
ナー・エッチ・イー（Connor,H.E.）、オクスフォード
・エイ・ダブリュー（Oxford,A.W.）、コーテス・アイ
・エッチ（Coates,I.H.）、及びブティナ・ディー（But
ina,D.）：「GR43175−−犬の単離された伏在静脈での
５−HT1様の受容体に対する選択的な作用剤」Br.J.Phar
macol.94巻1123−1132頁（1988年）；カウマン・エイ・
ジェイ（Kaumann,A.J.）「ヒト心臓の５−HT受容体類」
セロトニンに関する第二回国際シンポジウム、細胞生理
学から薬理学と治療法まで、1992年９月15−18日、ヒュ
ーストン］ 〔方法〕体重12−18kgの雑種犬をペントバルビタールナ
トリウムの過剰投与量の静脈内注射によって屠殺した。
伏在静脈を単離して取り出し、周囲の結合組織を除き、
クレブス＝ヘンセライト溶液を含有する皿内で、らせん
形の細片に切断した。これはmMで以下の組成をもってい
た。NaCl,110.0;KCl,4.8;CaCl2,2.5;KH2PO4,1.2;EDTA
（NaEDTA）,0.027。また、95％O2−５％CO2を絶えず吹
き込んだ。他に特定がなければ、頸動脈内皮を金属棒で
こすって取り除いた。機能的な内皮の無傷の状態と不在
は、フェニルエフリンで収縮させた組織でのアセチルコ
リン（10-5M）の弛緩効果の存在又は不在によって検討
した。［ファーチゴット・アール・エフ（Furchgott,R.
F.）及びザワドツキー・ジェイ・ヴィ（Zawadzki,J.
V.）：「アセチルコリンによる動脈平滑筋の弛緩におけ
る内皮細胞の義務的な役割」Nature 288巻373−376頁
（1980年）を参照。］各筋肉細片（3x30mm）を37℃の組
織浴中で設定し、２グラムの張力を負荷した。組織の収
縮性をグラスFT03変力トランスデューサで等張的に測定
し、ストリップチャート記録装置で記録した。実験開始
前に組織を２時間安定化し、この間に組織を繰り返し洗
った。組織を条件づけるために、3.162x10-6Mフェニル
エフリンと40mM KClで収縮させると、最大収縮応答の60
−70％を生じた。５−HT投与量応答実験を行なった。次
に、第二の５−HT投与量応答実験を行なう前に、試験化
合物類を組織と一緒に培養した。データはpA2値として
表わされ、これは５−HT投与量応答曲線のED50値での２
倍シフトをもたらした拮抗剤のモル濃度の負の対数であ
る。［ヴァン・ロッサム・ジェイ・エム（Van Rossum,
J.M.）：「累積的な投与量−応答曲線：単離された器官
の投与量−応答曲線をつくる手法、及び薬剤パラメータ
の評価」Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.143巻299−330頁
（1963年）を参照。］ 本発明化合物類は、種々の経路から投与できる。経口
投与の場合も有効である。化合物類の非経口的に（すな
わち、皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に）投与でき
る。
本出願で使用される用語について。
ａ） 用語「患者」は、例えばモルモット、ハツカネズ
ミ、ラット、猫、ウサギ、犬、猿、チンパンジー、及び
ヒトのような温血動物を指す。
ｂ） 用語「処置」は、患者の病状の進行を軽減ないし
鈍化する化合物類の能力を指す。
ｃ） 用語「不安」は、気づかない心の葛藤から明らか
に生ずる非現実的な、又は想像上の危険の予想に対する
心理生理学的な応答からなる不快な感情状態を指す。生
理学的な関与は心拍数増加、呼吸速度の変化、発汗、ふ
るえ、体の弱さ、疲労を含む。心理学的な関与は差迫っ
た危険の感情、無力さ、心配、及び緊張を含む。
ｄ） 用語「うつ病」は、医学専門家が重い（major）
うつ病、内因性うつ病、精神病的うつ病、退行期うつ
病、退行期メランコリー等として言及している病状を包
含するものとか考えるべきである。これらの病状は、患
者が典型的には、強い悲しみと絶望、精神の鈍化、集中
力の喪失、厭世的な懸念、絶望、及び動揺を経験するよ
うな病状を述べるのに使用される。患者はしばしば、不
眠、食欲不振、精力低下、性衝動の低下等の肉体的愁訴
を経験する。
セロトニン5HT1A作用剤はまた、卒中の処置に有用で
あることが示された。これらの化合物が神経保護効果を
示し、卒中に典型的な伴う中枢神経系の損傷を軽減ない
し抑制することが発見された。この神経保護効果は、興
奮性神経伝達へのセロトニンの抑制効果のためであると
考えられる。例えば、ビーレンバーグ（Bielenberg）ら
は、5HT1A作用剤の８−OH−DPAT、バスピロン、ジェピ
ロン、イブサピロン、及びベイR1531が、げっし類の卒
中モデルで神経の破壊を抑制又は低減化することを示し
た。Stroke Supplement IV、21巻12号（1990年12月）。
式Ｉ化合物類はセロトニン5HT1A作用剤であるから、こ
れらは卒中の処置に有用であろう。
この神経保護効果を示すために、化合物を有効量で患
者に投与する必要がある。これらの化合物がこの効果を
示す適量範囲は、患者の病状の程度、投与される特定の
化合物、投与経路、他の治療剤の共同投与、及び他の根
底的な病状の存在によって広く変わる。典型的には、化
合物類は１口当たり0.01mg/kg〜約100mg/kgの適量範囲
で投与されよう。毎日の反復投与が望ましく、上述の条
件によって変わろう。しかし、典型的には、化合物類は
１日１−４回、又は持続的な静脈内注入として投与され
る。
卒中は、脳への損傷が虚血性又は出血性病変のために
生ずる病状である。またこれは、脳血管事故として一般
に言及される。式Ｉ化合物類はこれらの任意の病状を処
置するために使用できる。本明細書で使用される「卒中
の処置」という語句は、卒中に典型的に伴う中枢神経系
の損傷を抑制又は低減化する化合物類の能力を指す。
当業者に自明のように、式Ｉ化合物類は脳血管系事故
の結果としてすでに生じたCNS損傷を正すものではな
い。化合物類は、脳血管事故の開始時に、又は広範囲の
CNS損傷の発生直後、又はそれに先立って投与すべきで
ある。
式Ｉ化合物類はセトロニン5HT1D受容体剤でもある。5
HT1D位置に対する化合物類の親和性は、European Journ
al of Pharmacology 63巻133−166頁（1989年）にペル
ートカ（Peroutka）らによって記載されたような結合手
順で立証できる。
5HT1D作用剤が片頭痛の処置に有効であることが報告
された。5HT1D作用剤のスマトリプタンは、動物モデル
で抗片頭痛様の効果を生じ、早期の臨床試験で急性片頭
痛発作を停止させることが示された。前掲ペルートカ
ら、；サゼナら、TIPS−、10巻200頁（1989年５月）；
及びハメル（Hamel）ら、Br.J.Pharmacol.（1991年）10
2巻227−223頁。式Ｉ化合物類はセロトニン5HT1D作用剤
であるから、これらを片頭痛発作の停止に利用できる。
片頭痛発作は、脳外の頭蓋脈管系の過度の拡張に関連
している。セロトニン5HT1D作用剤はこれらの脈管を収
縮させるため、これが片頭痛発作を抑えるメカニズムで
あると、現在考えられる。これらの脳外頭蓋脈管の収縮
をもたらす式Ｉ化合物類の能力は、ボーア（Boer）ら、
Br.J.Pharmacol.（1991年）102巻323−330頁の方法を用
いて立証できる。
急性片頭痛発作を抑えるほか、化合物類は片頭痛発作
を予防するための予防基盤で投与できる。これらの抗片
頭痛効果を生ずるために、化合物を有効量で患者に投与
する必要がある。これらの化合物がこの抗片頭痛効果を
示す適量範囲は、患者の片頭痛の程度、投与される特定
の化合物、投与経路、他の治療剤の共同投与、及び他の
根底的な病状の存在によって広く変わる。典型的には、
化合物類は１日当たり0.5mg/kg〜約100mg/kgの適量範囲
で投与されよう。毎日の反復投与が望ましく、上述の条
件によって変わろう。しかし、典型的には、化合物類は
１日１−４回投与される。
製剤組成物類はこの技術で知られた手法を利用して製
造できる。典型的には、抗うつ量、不安解消剤量、抗高
血圧量、抗卒中量、又は抗片頭痛量の化合物を製薬上受
け入れられる担体と混合できる。
経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、
ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液のよう
な固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は
カプセル剤でありうる。これは通常の硬殻又は軟殻ゼラ
チン型のもので、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳
糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤
を含有しているか、又はこれらは徐放性製剤でありう
る。別の態様では、式Ｉ化合物を乳糖、庶糖、及びトウ
モロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラ
ビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結
合剤；バレイショ澱粉やアルギン酸のような崩壊剤、及
びステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤と組み合わせて錠剤化できる。液体製剤は、この技
術で知られたとおりに、懸濁剤、甘み剤、風味剤、及び
防腐剤をも含有する製薬上受け入れられる水性又は非水
性溶媒中に活性成分を溶解することによって調製され
る。
非経口投与には、化合物を生理的に受け入れられる製
薬担体中に溶解し、溶液又は懸濁液として投与できる。
適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロース溶
液、果糖溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油
類である。製薬担体は、この技術で知られるとおりに、
防腐剤、緩衝剤等を含有できる。
本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好
ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使
用して、またその他の付形剤を伴って、又は伴わずに、
単に投与化合物の溶液をつくることによって達成でき
る。局所投与は、貯液型と多孔膜型の、又は固体基材型
のバッチを使用して達成するのが好ましい。
幾つかの適当な経皮装置は、米国特許第3,742,951
号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894
号に記載されている。これらの装置は一般に、その表面
の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている
活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、活
性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を含有してい
る。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数
のミクロカプセル中に活性剤を含有することができる。
いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプセルか
ら、膜を通して活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれ
る。この接着剤層は、受容者の皮膚又は粘膜に接触して
いる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の
制御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカ
プセルの場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。
本発明に従って化合物類を経皮投与する別の装置で
は、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから化
合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれ
る。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に
対して透過性である。放出は速度調節的である。膜を必
要としないこのような系は、米国特許第3,921,636号に
記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で
可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に
生ずる。製薬上有効な化合物は基材自体の中に溶解し、
拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、薬学的に
有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時
に生ずる。
本発明は特定的な態様と関連して記載されたが、一般
的に本発明の原則に従って本発明を更に変更でき、かつ
本出願が発明の任意の変化、使用、又は適応を包含し、
また本開示からのそのような逸脱を、当業者の既知の、
又は慣習的な実地要領に含まれるものとして包含する意
図があることは理解されよう。
式Ｉ化合物類を任意の不活性担体と混合し、この技術
で知られたとおりに、患者の尿、血清等の中の化合物の
濃度を測定するために、実験室での検定に利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 333/58 Ｃ０７Ｄ 333/58 333/60 333/60 333/64 333/64 333/66 333/66 333/70 333/70 (31)優先権主張番号 ０８／１１９，７９１ (32)優先日 平成５年９月15日(1993．9．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 スブルース，ジェフリー エス. アメリカ合衆国 06378 コネチカット 州 ストニングトン スクール ストリ ート 16 (72)発明者 チェン，シェン シー. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シンシナチ キャントレル ドライブ 12079 (56)参考文献 特開 昭61−152655（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/56 C07D 333/58 C07D 333/60 C07D 333/64 C07D 333/66 C07D 333/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式の化合物、又は製薬上受け入れられる
    その付加塩： 〔式中、 Ｙは水素又はC1-3アルキルを表わし、 Ｒは水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、
    −CF3、−OCF3、及び−OHからなる群から選ばれる置換
    基を表わし； R1は置換されている場合もあるフェニルアルキルを表わ
    すが、該フェニルアルキル部分は−（CH2）ｂ−C6H5で
    表わされｂは１〜４の整数であり、； Ｘは−（CH2）nX1、−CH＝CHX1、又は−CHX2−（CH2）
    ｑ−CH3を表わし； ｎは整数０〜２であり;qは整数０又は１であり;X1は−O
    H、−OR2、−NR2R3、−CO2R2、−CONR2R3、−CN、又は
    −COR2を表わし； R2とR3は各々独立に水素、C1-4アルキル、置換されてい
    る場合もあるフェニル、フェニルアルキルであるか、又
    はR2とR3は一緒に（CH2）ｍシクロアルキルを形成し、
    ここでｍ＝２〜６であり； X2は−OR4又は−NR4R5であって、ここでR4とR5は各々独
    立に水素、又はC1-4アルキルであるが、 但しｎが０か、Ｘが−CH＝CHX1の時には、X1はOH、O
    R2、又はNR2R3でないことを条件とする。〕
  2. 【請求項２】ＹがＨを表わす、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】ＸがCH2OHを表わす、請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】ＸがCONR2R3を表わし、ここでR2とR3が各
    々独立にＨ又はC1-4アルキルを表わす、請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の化合物の抗うつ量を含
    む、鬱病の処置剤。
  6. 【請求項６】請求項１に記載の化合物の不安解消量を含
    む、不安の処置剤。
  7. 【請求項７】請求項１に記載の化合物を含む、5HT1A又
    は5HT1D受容体アゴニスト用医薬組成物。
  8. 【請求項８】請求項１に記載の化合物の有効量を含む、
    高血圧の処置剤。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の化合物の有効量を含む、
    片頭痛の処置剤。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の化合物の有効量を含
    む、鎮痛剤。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載の化合物の有効量を含
    む、卒中の処置剤。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の化合物の有効量を含
    む、狭心症の処置剤。
  13. 【請求項１３】不活性担体と混合した請求項１に記載の
    化合物を含めてなる組成物である請求項５〜12のいずれ
    か一の薬剤。
  14. 【請求項１４】上記の組成物が製剤組成物である、請求
    項13に記載の薬剤。
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