JP2001512113A - 抗腫瘍及び抗転移剤としてのｏ−置換ヒドロキシクマラノン誘導体 - Google Patents

抗腫瘍及び抗転移剤としてのｏ−置換ヒドロキシクマラノン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ、Ｒ′、Ａ、Ｂ、Ｔ及びｘは、明細書に記載した意味を有する〕は、ｕＰＡ（ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター）アンタゴニスト活性を有し、抗腫瘍及び／又は抗転移剤として用いることができる。 【化２２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、２−アルキリデンヒドロキシクマラノンの誘導体であって、そのヒ
ドロキシ基が、窒素含有基によって置換されている誘導体に関する。これらの化
合物は、ｕＰＡ−ｕＰＡＲアンタゴニスト活性を有し、抗腫瘍及び／又は抗転移
剤として有用である。
【０００２】 セリンプロテアーゼであるｕＰＡ（ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベ
ーター）は、各種生理学的及び病理学的過程に関与する、プラスミノーゲンから
プラスミンへの活性化を触媒する。ｕＰＡは、触媒性の「Ｂ」鎖（アミノ酸１４
４−４１１）、及びアミノ末端フラグメント（「ＡＴＦ」、ａａ１−１４３）（
成長因子様ドメイン（ａａ４−４３）及びクリングルドメイン（ａａ４７−１３
５）を含む）を有する多ドメインタンパク質である。ｕＰＡは、組織のタンパク
質分解、細胞の移動、細胞増殖、及び成長因子活性化に関与する多機能タンパク
質である。ｕＰＡは、実質的に非活性であるプロ酵素、ｐｒｏ−ｕＰＡとして細
胞から放出される。１本鎖ｐｒｏ−ｕＰＡのプラスミンによる活性化（活性な２
本鎖型になる）は、まだ完全には理解されていない厳しい制御メカニズムによっ
て調節されている。ｕＰＡ活性のほとんどは、細胞表面と細胞周囲の環境に限定
されている。これは、細胞表面上の特定の高親和性受容体（ｕＰＡＲ）への結合
によって行なわれる。ｕＰＡの両方の型が、ｕＰＡＲに対して同様の親和性で結
合する。結合相互作用は、成長因子様ドメインによって介在される〔S.A. Rabba
ni et al., J. Biol. Chem., 267, 14151-56, 1992〕。
【０００３】 ｕＰＡ受容体は、３個のドメインの糖タンパク質であり、ここでそれぞれの三
重のモチーフは、約９０個のアミノ酸の、システインを多く含むコンセンサス配
列を含む〔M. Plough et al., J. Biol. Chem., 268, 17539-46, 1993〕。ｕＰ ＡＲは、グリコシル−ホスファチジルイノシトール残基によって細胞膜につなぎ
とめられている（ＧＰＩアンカー）。ｕＰＡＲは、実験系に応じて１０-10〜１ ０-9Mの間のＫＤ値で、ｕＰＡに結合する。ｕＰＡ結合の主な決定因子は、Ｎ− 末端ドメイン１にある。ｕＰＡＲは、ｕＰＡ及びプラスミンによって開裂されて
、水溶性のドメイン１が遊離され、ホスホリパーゼＣの作用によって、３個のド
メインｕＰＡＲ（１＋２＋３）が、細胞表面から遊離され得る。後者の形のｕＰ
ＡＲもまた、水溶性である。ＧＰＩ−アンカーが失われているからである。
【０００４】 ｕＰＡ阻害に依存する現象は、原則的には、タンパク質分解活性の直接阻害、
又はｕＰＡの受容体結合の阻害のいずれかによって、２つの方法で研究すること
ができる。後者の方針は、阻害が細胞周辺の環境に局在化されるため、より大き
な特異性を得る可能性を有する。
【０００５】 バクテリオファージディスプレー技術及びタンパク質操作は、ペプチド及び種
特異的ｕＰＡＲアンタゴニストを発見するのに最近用いられている〔それぞれ、
Goodson et al., PNAS, 91, 7129, 1994; Stratton-Thomas et al., Prot. Eng.
, 5, 463-470, 1995〕。
【０００６】 ｕＰＡ／ｕＰＡＲ系は、腫瘍の転移、栄養芽層移植、炎症、及び血管新生など
各種の侵襲的生物学的過程に関与していることが示されている。したがって、ｕ
ＰＡＲアンタゴニストは、腫瘍の侵襲性、転移及び血管新生を遮断する。ｕＰＡ
Ｒアンタゴニストを含有する処方物は、ｕＰＡ及びｕＰＡＲが、腫瘍の侵襲性フ
ォーカスに常に存在することが認められている高度に侵襲的及び転移性のがんの
多くのための治療的処置を意味する〔Dano et al., Proteolysis and Protein T
urnover, eds. Barret + Bond, Porlan Press, 1994, London〕（例えば、乳、 肺、結腸、卵巣がん）。乳がんの患者及び非小細胞肺がんの患者では、血漿中ｕ
ＰＡＲ濃度が上昇することが発見されている。したがって、可溶性ｕＰＡＲの量
が、腫瘍におけるタンパク質分解の程度を反映すると考えられ、これは、患者の
予後と密接に関連している。腫瘍組織中のｕＰＡ及びｕＰＡＲの両方の濃度は、
多くの型のがんにおいて、予後を示す因子である。
【０００７】 がんに加えて、ｕＰＡの細胞表面活性によって介在されるそのほかの疾患も、
ｕＰＡＲアンタゴニストと対応する。したがって、受容体と結合したｕＰＡによ
るプラスミン産生の阻害は、メカニズムに基いた、腫瘍静止的、抗侵襲的、抗転
移、抗血管新生、抗関節炎性、抗炎症性、抗骨粗鬆症性、抗網膜症性、及び避妊
活性を有する。
【０００８】 我々は、いまや、ヒドロキシ基が窒素含有残基で置換されている２−アルキリ
デンヒドロキシクマラノン誘導体が、ｕＰＡ受容体に拮抗することによるｕＰＡ
／ｕＰＡＲ系機能の顕著な阻害活性を有することを発見した。これらの化合物は
、抗腫瘍剤及び抗転移剤として有用である。
【０００９】 ある種の６−及び４−ピペリジノアルキルオキシ−２−アルキリデンクマラノ
ンが、抗ヒスタミン剤及びアナフィラキシーショックの阻害剤として、ＥＰ００
８８９８６に開示されている。これらの化合物の抗腫瘍又は抗転移活性は、これ
まで報告されていない。
【００１０】 一面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化７】
【００１２】 〔式中、 Ｒ及びＲ′は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、スチリル、又はＣ3-6シクロ
アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3-6 シクロアルキル基を形成し； ｘは、０又は１であり； Ａは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ ＣＨ2）q−、又は−ＣＨ2−Ａ′−ＣＨ2−であり、ここでｑは、２〜３の整数で
あり、ｎは、２〜６の整数であり、そしてＡ′は、Ｃ3-7シクロアルキル基であ り； Ｂは、 （ｉ）−Ｎ（Ｒ1）−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ2）−であり、ここで、ｍは、２〜６の
整数であり、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであ り、そしてＲ2は、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、ナフチル又はインダニ
ル（これらは、非置換であるか、或いは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ1-6ア ルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モノ若しくはジ −Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、メルカプト、又はＣ1-4 アルキルチオで置換されている）であるか、或いは （ii）
【００１３】
【化８】
【００１４】 であり； Ｔは、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ2）p−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｒ3、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−Ｒ3、−（ＣＨ2）p−Ｏ−Ｒ3、又は−ＣＨ（ＮＨ2） −ＣＨ2Ｒ3であり、ここでｐは、０、又は１〜４の整数であり、Ｒ3は、フェニ ル、ナフチル、又はビフェニル（これらは、非置換であるか、或いは塩素、臭素
、ヨウ素、フッ素、（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ニトロ、モノ−若しくはポリ フルオロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-4）アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（ Ｃ1-4）アルキル、−ＳＯ2Ｎ〔（Ｃ1-4）アルキル〕2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ Ｈ（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モ
ノ−若しくはジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、
メルカプト、又はＣ1-4アルキルチオで置換されている）であるか、或いは酸素 、硫黄、又は窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、ベンゾ縮合し
ているか、又はしていない、５又は６員の複素環基である〕 で示される化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の、腫瘍、特
に乳、肺、又は結腸の進行性固形腫瘍、及びその転移の処置のための医薬の製造
のための使用に関する。
【００１５】 上記の式（Ｉ）は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、
及びラセミ化合物、並びにそれらの混合物を包含すると理解され、これらもまた
、本発明の範囲に包含される。
【００１６】 「ベンゾ縮合した」の語は、複素環が、フェニル環と２個の炭素原子を共有し
ていることを意味する。５−及び６−員の例は、チオフェン、ピリジン、及びフ
ランである。ベンゾ縮合した５−及び６−員複素環の例は、イミダゾール、キノ
リン、イソキノリン、インドール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイミダゾール
である。
【００１７】 別の面では、本発明は、式（IA）：
【００１８】
【化９】
【００１９】 〔式中、Ｒ、Ｒ′、ｘ、Ａ、Ｂ及びＴは、上述のとおりである〕の化合物に関す
るが、但し式（IA）の化合物は、４−（３−（４−（４−フルオロベンズアミド
）ピペリジン）プロポキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オンではな
い。
【００２０】 好ましくは、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、又は−（Ｃ
Ｈ2）q−Ｏ−（ＣＨ2）q−であり、ｎは、２〜６の整数であり、そしてｑは、２
〜３の整数である。
【００２１】 好ましくは、ｘは、１である。
【００２２】 好ましくは、Ｂは、基：
【００２３】
【化１０】
【００２４】 である。
【００２５】 好ましくは、Ｔは、フェニル、或いは１又は２個のトリフルオロ、ブロモ、ク
ロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニル基で置換
されているフェニルである。
【００２６】 好ましくは、Ｒ及びＲ′は、Ｃ1-6アルキルである。
【００２７】 より好ましくは、ｘは、１であり、そしてＢは、基：
【００２８】
【化１１】
【００２９】 である。 更により好ましくは、Ｒ及びＲ′が、Ｃ1-6アルキルである場合、ｘは、１で あり、そしてＢは、基：
【００３０】
【化１２】
【００３１】 である。
【００３２】 更により好ましくは、Ｒ及びＲ′が、Ｃ1-6アルキルであり、ｘが、１であり 、そしてＢが、基：
【００３３】
【化１３】
【００３４】 である場合、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、又は−（ＣＨ 2 ）q−Ｏ−（ＣＨ2）q−であり、ｎは、２〜６の整数であり、ｑは、２〜３の整
数であり、そしてＴは、フェニル、或いは１又は２個のトリフルオロ、ブロモ、
クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニル基で置
換されているフェニルである。
【００３５】 好ましくは、Ｒ及びＲ′がメチルであり、ｘが、１であり、そしてＢが、基：
【００３６】
【化１４】
【００３７】 である場合、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、又は−（ＣＨ 2 ）q−Ｏ−（ＣＨ2）q−であり、ｎは、２〜６の整数であり、ｑは、２〜３の整
数であり、そしてＴは、フェニル、或いは１又は２個のトリフルオロ、ブロモ、
クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニル基で置
換されているフェニルである。
【００３８】 更により好ましくは、Ｒ及びＲ′がメチルであり、ｘが、１であり、そしてＢ
が、基：
【００３９】
【化１５】
【００４０】 である場合、Ａは、−（ＣＨ2）n−であり、ｎは、２〜６の整数、最も好ましく
は３〜４の整数であり、そしてＴは、フェニル、或いは１又は２個のトリフルオ
ロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスル
ホニル基で置換されているフェニルである。
【００４１】 好ましくは、Ｒ及びＲ′がメチルであり、ｘが、１であり、そしてＢが、基：
【００４２】
【化１６】
【００４３】 である場合、Ａは、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−であり、そしてＴは、フェニル、
或いは１又は２個のトリフルオロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ
、メチル、もしくはアミノスルホニル基で置換されているフェニルである。
【００４４】 好ましくは、Ｒ及びＲ′が、メチルであり、ｘが、１であり、そしてＢが、基
：
【００４５】
【化１７】
【００４６】 である場合、Ａは、−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ＣＨ2）q−であり、ｑは、２〜３の整
数であり、そしてＴは、フェニル、或いは１又は２個のトリフルオロ、ブロモ、
クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニル基で置
換されているフェニルである。
【００４７】 最も好ましい化合物は、以下のとおりである： ４−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）
ブトキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン； （Ｅ）−４−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピペリジン−１
−イル）−２−ブテノキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン； （Ｚ）−４−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピペリジン−１
−イル）−２−ブテノキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン； ４−（３−（４−（３−アミノスルホニル−４−クロロベンズアミド）ピペリ
ジン−１−イル）プロポキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン； ４−〔（２−（２−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イ
ル）エチル）オキシ）エチルオキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オ
ン。
【００４８】 本発明の別の目的は、薬理学的に有効な量の式（IA）の化合物｛４−（３−（
４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン）プロポキシ）−２−イソプロピ
リデンクマラン−３−オンを除く｝を、薬学的に許容し得る賦形剤及び／又は希
釈剤と混合して含む医薬組成物である。
【００４９】本発明化合物の調製 式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ０８８９８６（これは、参考のために本明細書に取
り入れる）に記載の２工程の方法によって調製することができ、この方法は、式
（II）：
【００５０】
【化１８】
【００５１】 〔式中、Ｒ及びＲ′は、上述の意味を有する〕の中間体、式（III）： Ｌ−Ａ−Ｌ′ （III） 〔式中、Ａは、上述の意味を有し、そしてＬ及びＬ′は、脱離基であり、これら
は、同一であっても異なっていてもよく、そして好ましくは塩素、臭素、ヨウ素
、メシル、又はトシル基から選択される〕の中間体、及び式（IV）：
【００５２】
【化１９】
【００５３】 〔式中、Ｂ、Ｔ、及びｘは、上述の意味を有する〕の中間体を反応させることを
含み、該中間体は、以下の２つの方法： （ｉ）式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させ、次に得られた生成物 を式（IV）の化合物と反応させるか、又は替わりに 式（IV）の化合物を、式（III）の化合物と反応させ、次に得られた生成物を式 （II）の化合物と反応させる ことによって反応させる。
【００５４】 いずれの場合も、最初の合成工程の中間体生成物は、まず単離してから、第２
の反応に付す。このような方法では、一般的に、酸素のアルキル化は、強塩基条
件下、好ましくはナトリウムエトキシド又はイソプロポキシドなどのアルカリ金
属アルコキシドを用いて、適当な溶媒、好ましくは（Ｃ1-4）アルキルアルコー ル中、５０℃〜溶媒の沸点までの範囲の温度で実施する。
【００５５】 窒素のアルキル化は、緩やかな条件下、有機塩基、好ましくはトリアルキルア
ミン、又は無機塩基、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩な
どの塩基の存在下、室温〜５０℃の範囲の温度で実施する。
【００５６】 式（II）の中間体は、式（II′）：
【００５７】
【化２０】
【００５８】 の中間体から、式：Ｒ−ＣＯ−Ｒ′（式中、Ｒ及びＲ′は、上記で定義したとお
りである）のアルデヒド又はケトンと、塩基の存在下、好ましくはアルカリ金属
水酸化物の存在下、溶媒中、１００℃までの温度で反応させることにより得るこ
とができる。好ましい反応では、エタノール中での還流下、水酸化カリウムを用
いる。
【００５９】 式（II′）の化合物は、公知であり、ここに参考のために取り入れるJ. Am. C
hem. Soc., 61, 2328 (1939)に記載されている。
【００６０】 式（III）の中間体は、市販されている生成物であるか、又は市販の生成物か ら出発して、アルコールのハロゲン化、又はメシル若しくはトシル誘導体への変
換などの既知の方法により調製することができる。
【００６１】 式（IV）の中間体は、式：Ｐ−Ｂ−Ｈ（式中、Ｐは、例えばベンジル又はtert
−ブトキシカルボニル基である）の適宜モノ−保護されたジアミンから出発して
、式（IV′）：
【００６２】
【化２１】 〔式中、Ｌ、Ｔ及びｘは、上述の意味を有する〕の化合物との、好ましくは塩基
の存在下、不活性溶媒中、０〜５０℃の範囲の温度でのアシル化（ｘ＝１である
場合）又はアルキル化（ｘ＝０である場合）によって調製することができる。
【００６３】 替わりに、式（IV）の化合物（ここで、ｘ＝０である）は、ｘ＝１である対応
する化合物から、アミド基を、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元するこ
とにより得ることができる。
【００６４】 式：Ｐ−Ｂ−Ｈのモノ−保護ジアミン及び式（IV′）の化合物は、既知の市販
されている生成物であるか、又は市販の生成物から既知の方法で調製することが
できる。
【００６５】本発明化合物の生物学的活性 本発明化合物を、Rettenberger et al.によるBiol. Chem. Hoppe-Seyler, 376
, 587-94 (1995)に記載の方法により、ヒトウロキナーゼ（ｕＰＡ）のその特異 的受容体ｕＰＡＲｍＡｋ（ＢＩＯ−Ｒ４）への結合の阻害剤として試験した（Ｅ
ＬＩＳＡテスト）。本アッセーは、ミクロタイタープレート（９６ウエル）中で
実施する。以下の溶液を使用する: −洗浄緩衝液：ＰＢＳ−緩衝液（Ｍｇ2+及びＣａ2+を含まない）＋０．０５％Tw
een２０； −インキュベーション緩衝液（ＩＰ）：ＰＢＳ−緩衝液（Ｍｇ2+及びＣａ2+を含
まない）中の１％スキムミルク粉末； −ＢＩＯ−Ｒ４溶液:ＩＰ中の５０ng/ウエル（０．５μg/ml；１００μl/ウエル
）； −ｕＰＡＲ溶液：ＰＢＳ−緩衝液（Ｍｇ2+及びＣａ2+を含まない）中の３ng/ウ エル（３０ng/ml；１００μl/ウエル）； −遮断溶液：洗浄緩衝液（３７℃で溶解）中の１％スキムミルク粉末； −ｕＰＡ溶液:ＩＰ中の０．２５ng/ウエル（５ng/ml；５０μl/ウエル）。
【００６６】 検出溶液（ミクロタイタープレート当たり）： （１）２回蒸留水（aqua bidest）中の６ml（１００mMＴｒｉｓ−Ｃｌ pH７． ２＋０．１５％Tween８０）＋１．５ml（１０μg）プラスミノーゲン； （２）２回蒸留水中の６ml（１００mMＴｒｉｓ−Ｃｌ pH７．２＋０．１５％Tw
een８０）＋１．５ml（７．５mg）クロモザイムＰＬ；
【００６７】 検出溶液は、持続して撹拌する必要がある。試験物質:試験物質をＤＭＳＯに 溶解する。これらを、最高濃度１００μg/mlの試験系の中で使用する。溶液は、
ＰＢＳを用いて調製する。
【００６８】 ３種類のコントロールを行う: ａ）ポジティブコントロール：ＰＢＳ中２％ＤＭＳＯを使用； ｂ）ネガティブコントロール：受容体なしのアッセー； ｃ）阻害コントロール： １）硫酸デキストラン（ＭＷ＝５００，０００）による阻害（０．２５mg/mlに おけるＩＣ95）； ２）不活化ｕＰＡ（１７５μg/ml）による阻害（１μg/mlにおけるＩＣ90）。
【００６９】 インキュベーションは、以下のように行う： 各ウエルを、ＢＩＯ−Ｒ４（ｃ＝０．５μg/ml）１００μlと共に、室温で１ 時間振とう下でインキュベートする。洗浄緩衝液で３回洗浄後、各ウエルを１ウ
エル当たり２００μlの遮断溶液と共に、（３７℃で）１時間インキュベートす る。３回洗浄後、各ウエルを、１ウエル当たり１００μlのｕＰＡＲ（ｃ＝３０n
g/ml）と共に振とう下、室温で１時間インキュベートし、次に再びウエルを洗浄
緩衝液で３回洗浄する。試験物質溶液及びコントロール溶液をそれぞれ加え（５
０μl/ウエル）、振とう下、室温で３０分間インキュベートした。更に５０μl のｕＰＡ溶液（ｃ＝２．５ng/ml）を加える。室温で１時間後、３回の洗浄を行 う。
【００７０】 検出には、以下の操作を用いる: それぞれ５０μlの検出溶液（１）及び（２）とのインキュベーションを室温 で行う。２０分後、黄色が見えるようになる（ポジティブコントロールでは、４
５〜６０分後で、吸光１）。検出は、４０５nm（参考は４９０nm）で、ダイナテ
ク（Dynatech）ＭＲ７０００ＥＬＩＳＡリーダーを用いて行う。阻害の％を得る
ために、以下の式を使用する（Ｅは、吸光を意味する）： 阻害％＝１００−１００×〔Ｅtest−Ｅneg.control／Ｅpos.control−Ｅneg. control 〕
【００７１】 本発明の代表的化合物のデータを以下に示す: 化合物 ＩＣ50[μg/m ４−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド） ＞０．０１ ピペリジン−１−イル）ブトキシ）−２−イソプロピ リデンクマラン−３−オン； （Ｅ）−４−（４−（４−（３，４−ジクロロベン ＞０．０１ ズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−ブテノキシ） ２−イソプロピリデンクマラン−３−オン； （Ｚ）−４−（４−（４−（３，４−ジクロロベン ＞０．０１ ズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−ブテノキシ） ２−イソプロピリデンクマラン−３−オン； ４−（３−（４−（３−アミノスルホニル−４−ク ０．０５ ロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロポキ シ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン； ４−〔（２−（２−（４−（４−フルオロベンズア ０．０５ ミド）ピペリジン−１−イル）エチル）オキシ）エチ ルオキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オ ン；
【００７２】 本発明はまた、１又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬に関する。
【００７３】 医薬を製造するには、式（Ｉ）の化合物を、適当な医薬担体物質、芳香剤、矯
味剤、及び染料と公知の方法で混合し、例えば錠剤又はコーティング錠に成形す
るか、或いはこれらを水若しくは例えばオリーブ油などの油に、適当な補助物質
を添加して、懸濁又は溶解する。
【００７４】 一般式（Ｉ）の物質は、液状又は固形の剤型で経口又は非経口的に投与するこ
とができる。安定剤、可溶化剤及び／又は緩衝剤（通常は、注射用液剤に使用さ
れる）を含有する媒質として、水が好ましく使用される。このような添加剤とし
ては、例えば酒石酸又はホウ酸緩衝剤、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯
体形成剤（エチレンジアミン四酢酸など）、高分子ポリマー（液状ポリエチレン
オキシドなど）（粘度の調節のため）、又はソルビトール無水物のポリエチレン
誘導体が挙げられる。
【００７５】 固形の担体物質としては、例えばデンプン、乳糖、マンニトール、メチルセル
ロース、タルク、高度分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（ステアリン酸など）、ゼラ
チン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植物脂肪
、又は固形高分子ポリマー（ポリエチレングリコールなど）が挙げられる。所望
であれば、経口投与用の適当な処方物には、矯味剤及び甘味料を含有させること
ができる。
【００７６】 投与量は、患者の年齢、健康度、及び体重、疾患の程度、現在行われている可
能性のある治療の種類、治療の頻度、並びに所望の効果の種類に応じる。活性化
合物の一日当たりの投与量は、通常は体重１kg当たり０．１〜５０mgである。通
常は、所望の結果を得るには、１日当たり０．５〜４０、そして好ましくは１〜
２０mg／kg／日を１〜数回に分けて投与するのが有効である。
【００７７】 本発明を、以下の実施例により更に説明するが、これらの実施例に限定される
わけではない。調製例１：Ｎ−ベンジル−４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン 乾燥塩化メチレン３００ml中のＮ−ベンジル−４−アミノピペリジン（３０ｇ
）及び重炭酸ナトリウム（５３ｇ）の混合物を１０℃に冷却した。この溶液に、
４−フルオロベンゾイルクロリド２３．２４mlを滴下により加えた。室温で１時
間後、反応混合物を水８００mlに注ぎ、クロロホルム（２×２００ml）で抽出し
た。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（５０ｇ
）を撹拌しながら２時間ジエチルエーテル３００mlで処理し、次に濾過し、真空
下、５０℃で乾燥して、生成物４５．８ｇを得た。融点１６３〜１６５℃。
【００７８】調製例２：４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン 乾燥メタノール１５ml中のＮ−ベンジル−４−（４−フルオロベンズアミド）
ピペリジン（１ｇ）の溶液に、パラジウム担持木炭０．２ｇを加え、次いでギ酸
アンモニウム１ｇを加えた。室温で３時間後、パラジウム担持木炭を濾去し、混
合物を濃縮乾固した。残渣を水に溶解し、pH９とし、クロロホルム（３×２０ml
）で抽出した。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、生
成物０．６３ｇを得た。融点：１６５〜１６８℃。
【００７９】調製例３：４−ヒドロキシ−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン 無水エタノール８６３ml及び乾燥アセトン１２０ml中の４−ヒドロキシクマラ
ン−３−オン（３５ｇ）及び水酸化カリウム（８６．３ｇ）の混合物を５０℃ま
で約１時間（懸濁液が完全に溶解するまで）加熱した。反応混合物を３７％塩酸
でpH４．５にし、次に少量になるまで濃縮した。残存する懸濁液を水１２５０ml
に注ぎ、１時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥して、生成物３８．８ｇを得た。
融点：１０７〜１０９℃。
【００８０】調製例４：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロベンズアミド） プロピルアミン 酢酸エチル１７ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液１７ml中のＮ−tert−ブト
キシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン（１．７４ｇ）の混合物を０℃に
冷却した。この混合物に、酢酸エチル３ml中の４−フルオロベンゾイルクロリド
１．３１mlの溶液を滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩保持し、次に水
５０mlに注いだ。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をヘキサン１０mlで、撹拌
しながら１時間処理し、次いで濾過し、真空下、５０℃で乾燥して、生成物２．
８４ｇを得た。融点：９１〜９３℃。
【００８１】調製例５：３−（４−フルオロベンズアミド）プロピルアミン 乾燥塩化メチレン５０ml及びトリフルオロ酢酸７．１１ml中のＮ−tert−ブト
キシカルボニル−３−（４−フルオロベンズアミド）プロピルアミン（２．７６
ｇ；調製例４）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に濃縮乾固し、
重炭酸ナトリウム溶液５０mlに再溶解し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した
。次に母液をpH９．５にし、塩化ナトリウムの添加後、再び酢酸エチル（５×１
００ml）で抽出した。有機抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ml）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、生成物２．６ｇを得た。
【００８２】調製例６：Ｎ−ベンジル−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン テトラヒドロフラン５００ml中のＮ−ベンジル−４−アミノピペリジン（５０
ｇ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン６５ml中のジ−
tert−ブトキシカルボニルエーテル（６５ｇ）の溶液を滴下により加えた。得ら
れた溶液を濃縮乾固し、クロロホルム３００mlに再溶解し、ブライン１００mlで
洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（８０ｇ）をヘキ
サン１６０mlに懸濁し、室温で１時間撹拌して、真空下、５０℃で乾燥して、生
成物７２．４ｇを得た。融点：１２２〜１２４℃。
【００８３】調製例７：４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン 乾燥メタノール１０００ml中のＮ−ベンジル−（４−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ピペリジン（７１ｇ）、パラジウム担持木炭（７．１ｇ）、及びギ酸
アンモニウム（７８．６ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次にパラジウム担
持木炭を濾去し、混合物を濃縮乾固し、水３００mlに再溶解した。２０％水酸化
ナトリウムを添加してpHを約９に調節した。塩化ナトリウムの添加後、水相を酢
酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物をプールし、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣（７０ｇ）をヘキサン１４０mlに懸濁
し、室温で１時間撹拌して、真空下、５０℃で乾燥後に、生成物４８ｇを得た。
融点：１５０〜１５２℃。
【００８４】調製例８：３−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イ ル〕−１−クロロプロパン 乾燥ジメチルホルムアミド２００ml中の（４−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピペリジン（２０ｇ）及び炭酸カリウム（２０．７ｇ）の混合物を、０℃に
冷却した。ジメチルホルムアミド１１．８ml中の１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（１１．８ml）の溶液をこれに滴下により加えた。混合物を室温で一晩保持し
、次に水２０００mlに注ぎ、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。有機抽出
物をプールし、ブライン１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
した。油状の残渣（２４ｇ）をヘキサン７２mlから結晶化して、生成物１１．２
６ｇを得た。融点:７９〜８２℃。更に生成物４ｇを、結晶化の母液のクロマト グラフィーによる精製（溶離剤：クロロホルム／メタノール９：１）によって得
た。
【００８５】調製例９：３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−クロロプロパン エタノール中の塩化水素の８N溶液１．３５mlを、無水エタノール５ml中の３ −〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル〕−１−ク
ロロプロパン（０．５ｇ）の溶液に加えた。沈殿が速やかに形成された。室温で
一晩撹拌後、固形分を濾過により集め、真空下、４０℃で乾燥して、生成物０．
４ｇを得た。融点:２６６〜２６８℃。
【００８６】調製例１０：Ｎ−ベンジル−４−ベンズアミドピペリジン 乾燥塩化メチレン５０ml中のＮ−ベンジル−４−アミノピペリジン（５ｇ）及
び重炭酸ナトリウム（８．８３ｇ）の混合物を１０℃に冷却し、ベンゾイルクロ
リド３．６８mlをこれに滴下により加えた。室温で１時間後、反応混合物を水１
００mlに注ぎ、塩化メチレン（２×１００ml）で抽出した。有機抽出物をプール
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（１０ｇ）をジエチルエーテ
ル２００mlに懸濁し、室温で２時間撹拌して、真空下で乾燥後に、生成物６．９
２ｇを得た。融点:１６８〜１７１℃。
【００８７】調製例１１：４−ベンズアミドピペリジン 乾燥メタノール３００ml中のＮ−ベンジル−４−ベンズアミドピペリジン（６
．６２ｇ；調製例１０）及びパラジウム担持木炭（１ｇ）の懸濁液を４９℃で１
２時間水素化し（約７５０mlの水素が消費された）、次にパラジウム担持木炭を
濾去した。溶媒を減圧下で留去し、残渣（５ｇ）をジエチルエーテル５０mlから
結晶化し、最後に真空下、５０℃で乾燥した。生成物３．２８ｇが得られた。融
点:１３６〜１３９℃。
【００８８】調製例１２：４−ヒドロキシ−２−（４′−ヘプチリデン）クマラン−３−オン 無水エタノール５０ml中の４−ヒドロキシクマラン−３−オン（１ｇ）、水酸
化カリウム（３．４６ｇ）、及び４−ヘプタノン（６．６４ml）の混合物を４０
℃まで４時間加熱し、還流下で更に４時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、
水５０mlに再溶解し、pHを約pH４に調節し、次いでクロロホルム（２×５０ml）
で抽出した。有機抽出物をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。
残渣（赤色の油状物１．８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤:ヘキ サン／酢酸エチル５：１）で精製して、生成物１．０４ｇを赤色の油状物として
得た。
【００８９】調製例１３：Ｎ−ベンジル−４−アセトアミドピペリジン 乾燥塩化メチレン５０ml中のＮ−ベンジル−４−アミノピペリジン（５ｇ）及
び重炭酸ナトリウム（８．８３ｇ）の混合物を１０℃に冷却した。塩化アセチル
２．３２mlを滴下により加えた。室温で１時間後、混合物を水１００mlに注ぎ、
塩化メチレン（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物をプールし、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮乾固して、ジエチルエーテル３０mlからの結晶化後に、生成
物５．０９ｇを得た。融点:１４０〜１４３℃。
【００９０】調製例１４：４−アセトアミドピペリジン メタノール１５０ml中のＮ−ベンジル−４−アセトアミドピペリジン（４．８
９ｇ；調製例１３）及びパラジウム担持木炭０．３ｇの混合物を４時間（約６０
０mlの水素が消費された）水素化し、次いでパラジウム担持木炭を濾去した。反
応混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル５０mlから結晶化して、生成物
２．５４ｇを得た。融点:１３０〜１３３℃。
【００９１】調製例１５：Ｎ−ベンジル−４−ヘプタノイルアミノピペリジン 乾燥塩化メチレン５０ml中のＮ−ベンジル−４−アミノピペリジン（１０ｇ）
及び重炭酸ナトリウム（１７．６５ｇ）の混合物を１０℃に冷却した。次いで、
ヘプタノイルクロリド９．８５mlを滴下により加えた。反応混合物を室温で１時
間保持し、次いで水５００mlに徐々に加えた。有機相を分離し、水２００mlで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（１５ｇ）をジエチルエー
テル６０mlから結晶化して、生成物１１．５ｇを得た。融点：９２〜９５℃。
【００９２】調製例１６：４−ヘプタノイルアミノピペリジン 乾燥メタノール１６５ml中のＮ−ベンジル−４−ヘプタノイルピペリジン（１
１ｇ；調製例１５）及びパラジウム担持木炭（０．５５ml）の混合物を５０℃で
約３時間３０分（約８００mlの水素が消費された）水素化し、次いで触媒を濾去
し、反応混合物を濃縮乾固して、生成物７．６ｇを得た。融点：７５〜７７℃。
【００９３】調製例１７：４−ヒドロキシ−２−シクロペンチリデンクマラン−３−オン 無水エタノール３７ml中の４−ヒドロキシクマラン−３−オン（１．５ｇ）、
水酸化カリウム（３．７ｇ）及びシクロペンタノン（６．２４ml）の混合物を４
０℃まで２時間加熱し、次いで室温で一晩保持した。次にpHをpH４に調節し、溶
媒を減圧下で留去した。水１００mlを残渣に加え、混合物を酢酸エチル（２×５
０ml）で抽出した。有機抽出物をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
した。残渣（赤色油状物１０ｇ）を水５０mlで処理して、固形分を形成させ、こ
れをデカンテーションで分離し、水５０mlで再び、次いでエタノール１０mlで処
理した。固形分を最後に濾過により回収し、真空下で乾燥して、ヘキサン１８ml
からの再結晶化とシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチ
ル１０：１）による精製後に、生成物０．８９ｇを得た。
【００９４】調製例１８：Ｎ−ベンジル−４−シクロヘキシルアミドピペリジン 乾燥塩化メチレン２００ml中のＮ−ベンジル−４−アミノピペリジン（２０ｇ
）及び重炭酸ナトリウム（３５．３ｇ）の混合物を１０℃に冷却した。シクロヘ
キサンカルボニルクロリド１７．２mlを滴下により加えた。室温で１時間後、反
応混合物を水３００mlに注ぎ、有機相を分離し、水１００mlで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（３５ｇ）をジエチルエーテル２００mlか
ら結晶化し、真空下、５０℃で乾燥して、生成物２６．６ｇを得た。融点：１５
０〜１５２℃。
【００９５】調製例１９：４−シクロヘキシルアミドピペリジン 乾燥メタノール３００ml中のＮ−ベンジル−４−シクロヘキシルアミドピペリ
ジン（２０ｇ；調製例１８）及びパラジウム担持木炭（１ｇ）の混合物を６時間
（約２０００mlの水素が消費された）水素化し、次に触媒を濾去し、溶媒を減圧
下で留去した。残渣（１４ｇ）をジエチルエーテル６０mlから結晶化して、生成
物１２．７ｇを得た。融点：１７４〜１７６℃。
【００９６】調製例２０：４−ヒドロキシ−２−シクロヘキシリデンクマラン−３−オン ９６％エタノール７５ml中の４−ヒドロキシクマラン−３−オン（６．１６ｇ
）、水酸化カリウム（６．１６ｇ）及びシクロヘキサノン（１２ml）の混合物を
５０℃まで２時間加熱し、次いで混合物を濃縮乾固し、水２００mlを加え、塩酸
（３７％）の添加によりpHをpH２に調節した。混合物を塩化メチレン（３×１０
０ml）で抽出し、有機抽出物をプールし、水１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固した。残渣（赤色油状物５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン／ヘキサン５：１）で精製して、ヘキサン２０mlか
らの結晶化と、真空下、３０℃での乾燥後に、生成物１．７２ｇを得た。融点：
１１７〜１２０℃。
【００９７】実施例１ ３−〔４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジニル〕−１−クロロプロパン 乾燥ジメチルホルムアミド１６０ml中の４−（４−フルオロベンズアミド）ピ
ペリジン１０．６５ｇ（調製例２）及び炭酸カリウム（９．９３ｇ）の混合物を
０℃まで冷却し、乾燥ジメチルホルムアミド５．６８ml中の１−ブロモ−３−ク
ロロプロパン（５．６８ml）の溶液をこれに滴下により加えた。室温で３時間後
、反応混合物を水１６００mlに注ぎ、１時間撹拌した。沈殿した固形分を濾過に
より回収した（７．１ｇ）。 母液を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、次いでpH９〜１０に調節し、再
びクロロホルム（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮乾固して、固形分５ｇを得、これを前に回収した７．１ｇに加
えた。固形の物質を酢酸エチル５０mlで撹拌しながら一晩処理し、濾過し、真空
下で乾燥して、生成物４ｇを得た。
【００９８】実施例２ ４−〔３−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン）プロポキシ〕−２ −イソプロピリデンクマラン−３−オン 無水イソプロパノール３００ml中のナトリウム金属（０．８ｇ）の懸濁液を、
ナトリウムの全部が溶解するまで６０℃まで加熱し（約２時間３０分間）、次に
４−ヒドロキシ−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン（調製例３）５．７
８ｇを加え、混合物を１時間還流した。３−〔４−（４−フルオロベンズアミド
）ピペリジニル〕−１−クロロプロパン（１０ｇ；実施例１）を加え、反応混合
物を３時間還流し、次に室温で一晩保持した。
【００９９】 混合物を少量になるまで濃縮し（約５０ml）、次に水１０００mlを加え、pHを
９にした。得られた塩基性混合物をクロロホルム（３×３００ml）で抽出し、有
機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣１３．８ｇをジ
エチルエーテル（１３８ml）で、撹拌しながら還流下で３０分間処理し、次に濾
過し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール９：
１）で精製して、生成物９．３ｇを得た。融点:１８８〜１９０℃。
【０１００】 生成物を、エタノール中の塩化水素の５．５M溶液による、エタノール溶液処 理とジエチルエーテルからの沈殿によって塩酸塩に変換した。塩酸塩の融点：２
３５〜２３８℃。
【０１０１】実施例３ ４−（３−クロロプロポキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド２５０ml中の４−ヒドロキシ−２−イソプロピリデ
ンクマラン−３−オン（１９．２ｇ；調製例３）、炭酸カリウム（１３．９５ｇ
）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１．８ml）の混合物を５０℃まで３
時間加熱し、次いで反応混合物を水２５００mlに注ぎ、クロロホルム（３×１０
０ml）で抽出した。有機抽出物を集め、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ml
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。
【０１０２】 残渣（２８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）で
精製して、真空下、４０℃での乾燥後に、生成物１９．３６ｇを得た。融点：７
８〜８０℃。
【０１０３】実施例４ ４−〔３−（３−（４−フルオロベンズアミド）プロピルアミノ）プロポキシ〕 −２−イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド５０ml中の４−（３−クロロプロポキシ）−２−イ
ソプロピリデンクマラン−３−オン（１．６９ｇ；実施例３）、３−（４−フル
オロベンズアミド）プロピルアミン（２ｇ；調製例５）、及び炭酸カリウム（０
．８８ｇ）の混合物を、５０℃まで一晩加熱し、次に反応混合物を水５００mlに
注ぎ、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物を集め、水５０mlで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（３ｇ）をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール９：１）で精製して、生
成物０．１１ｇを得た。
【０１０４】実施例５ ４−（３−ピペラジノプロポキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド４２ml中のピペラジン（５．４７ｇ）の懸濁液を、
固形分が完全に溶解するまで５０℃まで加熱し、次に反応混合物を室温まで冷却
した。４−（３−クロロプロポキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オ
ン（実施例３）２．８４ｇを加えた。１日撹拌後、混合物を水４２０mlに注ぎ、
酢酸エチル（２×１００ml）及びクロロホルム（２×１００ml）で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。
【０１０５】 残渣（３．３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤:クロロホルム／ メタノール／水酸化アンモニウム８０：２０：１）で精製して、生成物２．８７
ｇを赤色の油状物として得た。
【０１０６】実施例６ ４−〔３−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペラジン）プロポキシ〕−２ −イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥塩化メチレン５ml中の４−（３−ピペラジノプロポキシ）−２−イソプロ
ピリデンクマラン−３−オン（０．３１８ｇ；実施例５）、４−フルオロベンゾ
イルクロリド（０．１５６ml）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ml）の混合
物を室温で２時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾
固した。残渣（０．４７ｇ）をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、生
成物０．２７４ｇを得た。融点：９７〜９９℃。
【０１０７】実施例７ ４−（４−クロロブトキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド１０ml中の４−ヒドロキシ−２−イソプロピリデン
クマラン−３−オン（０．５６ｇ；調製例３）、１−ブロモ−４−クロロブタン
（０．４１ml）及び炭酸カリウム（０．４ｇ）の混合物を５０℃まで３時間加熱
した。反応混合物を次に水１００mlに注ぎ、塩化ナトリウムの添加後、酢酸エチ
ル（４×１００ml）で抽出した。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮乾固して、生成物０．７５ｇを暗赤色油状物として得た。
【０１０８】実施例８ ４−〔３−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン）ブトキシ〕−２− イソプロピリデンクマラン−３−オン ジメチルホルムアミド１０ml中の４−（４−クロロブトキシ）−２−イソプロ
ピリデンクマラン−３−オン（０．７ｇ；実施例７）、炭酸カリウム（０．３４
ｇ）、及び４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン（０．７２ｇ；調製例
２）の混合物を５０℃まで３時間加熱し、次に更に４−（４−フルオロベンズア
ミド）ピペリジン０．２５ｇを加え、５０℃で一晩撹拌を続けた。 反応混合物を水（１５０ml）に注ぎ、塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エ
チル（２×１００ml）で抽出した。有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。残渣（１．５ｇ）をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール９：１）で精製して、ジエチル
エーテル／ヘキサンからの結晶化後に、生成物０．１７ｇを得た。融点：１５０
〜１５４℃。
【０１０９】実施例９ ３−〔４−（４−メチルベンズアミド）ピペリジニル〕−１−クロロプロパン 酢酸エチル２０ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ml中の３−（４−アミ
ノピペリジン−１−イル）−１−クロロプロパン（１ｇ；調製例９）、炭酸ナト
リウム（０．４２ｇ）、及びトルオイルクロリド（０．５８ml）の混合物を室温
で３時間撹拌し、次いで水１００mlに注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固した。残渣（１．４ｇ）をヘキサン２０mlから結晶化し、次
に集めた固形分を真空下、５０℃で乾燥して、生成物１．０５ｇを得た。融点：
１５０〜１５２℃。
【０１１０】実施例１０ ４−〔３−（４−（４−メチルベンズアミド）ピペリジニル）プロポキシ〕−２ −イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド１５ml中の４−ヒドロキシ−２−イソプロピリデン
クマラン−３−オン（０．６１ｇ；調製例３）、３−〔４−（４−メチルベンズ
アミド）ピペリジニル〕−１−クロロプロパン（１．０５ｇ；実施例９）及び炭
酸カリウム（０．４４ｇ）の混合物を５０℃まで一晩加熱し、次に室温に冷却し
、水１００mlに注いだ。水相をクロロホルム（３×１００ml）で抽出し、次に有
機抽出物をプールし、ブライン５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
乾固した。残渣（７．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：クロロ
ホルム／メタノール／トリエチルアミン９：１：０．２）で精製して、ジエチル
エーテル／ヘキサン１５mlからの結晶化と、真空下、５０℃での乾燥後に、生成
物０．９５ｇを得た。融点：１９８〜２０２℃。
【０１１１】実施例１１ ３−（４−ベンズアミドピペリジニル）−１−クロロプロパン テトラヒドロフラン１５０ml中の４−ベンズアミドピペリジン（３．２ｇ；調
製例１１）、トリエチルアミン（５．６７ml）及び１−ブロモ−３−クロロプロ
パン（２．３１ml）の混合物を、一晩還流し、次に少量になるまで濃縮し、クロ
ロホルム１００mlで処理した。溶液を飽和炭酸カリウム水溶液５０mlで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（６ｇ）をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール９：１）で精製し、ジエチルエー
テル２０mlからの再結晶化後に、生成物１．６３ｇを得た。融点：１４５〜１４
７℃。
【０１１２】実施例１２ ４−〔３−（４−ベンズアミドピペリジニル）プロポキシ〕−２−イソプロピリ デンクマラン−３−オン ナトリウム金属０．０９８ｇを、乾燥イロプロパノール５０mlに注ぎ、ナトリ
ウム全部が溶解するまで６０℃で混合物を保持した。反応混合物を次に４−ヒド
ロキシ−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン（調製例３）０．６７ｇで処
理し、３０分間還流し、次に３−（４−ベンズアミドピペリジニル）−１−クロ
ロプロパン（１．０１ｇ；実施例１１）で処理し、再び更に３時間還流した。反
応混合物を少量になるまで濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液１００mlで処理し、
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
乾固した。残渣（１．５５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：クロ
ロホルム／メタノール１５：１）で精製して、酢酸エチルからの再結晶化後に、
生成物０．７９ｇを得た。融点：１９５〜１９８℃。
【０１１３】実施例１３ ４−〔３−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジニル）プロポキシ〕− ２−（４′−ヘプチリデン）クマラン−３−オン 乾燥イソプロパノール５０ml中のナトリウム金属０．１１ｇの懸濁液を、ナト
リウム全部が溶解するまで６０℃で加熱し、次に乾燥イソプロパノール５０ml中
の４−ヒドロキシ−２−（４′−ヘプチリデン）クマラン−３−オン（１．０２
ｇ；調製例１２）の溶液を加え、反応混合物を３０分間還流した。３−〔４−（
４−フルオロベンズアミド）ピペリジニル〕−１−クロロプロパン１．７７ｇを
次に加えた。混合物を８０℃まで４時間加熱し、次に飽和炭酸カリウム水溶液１
５０mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
乾固して、油状残渣２．３ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
剤クロロホルム／メタノール９：２）で精製した。ジエチルエーテル２０mlから
の再結晶化後に、生成物１．１２ｇを得た。融点：１４０〜１４３℃。
【０１１４】実施例１４ ２−〔４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジニル〕−１−クロロエタン 乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の４−（４−フルオロベンズアミド）ピペ
リジン（２ｇ；調製例２）、トリエチルアミン（３．７５ml）及び１−ブロモ−
２−クロロエタン（１．１１ml）の混合物を一晩還流し、次に更にトリエチルア
ミン（３．７５ml）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（１．１１ml）を加えた
。混合物を更に５時間還流し、トリエチルアミン３．７５ml及び１−ブロモ−２
−クロロエタン１．１１mlで再び処理し、一晩還流した。反応混合物を少量にな
るまで濃縮し、酢酸エチル（２００ml）で処理し、混合物を飽和炭酸カリウム水
溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（１．
３ｇ）をジエチルエーテル１０mlから結晶化し、真空化、５０℃で乾燥して、生
成物１．０６ｇを得た。融点：２２０〜２２５℃。
【０１１５】実施例１５ ４−〔２−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン）エトキシ〕−２− イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥イソプロパノール５０ml中のナトリウム金属０．０８ｇの懸濁液を６０℃
で３０分間加熱し（全部のナトリウムが溶解した）、４−ヒドロキシ−２−イソ
プロピリデン−クマラン−３−オン（調製例３）０．５５ｇを加えた。更に３０
分間還流後、２−〔４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジニル〕−１−ク
ロロエタン１ｇ（実施例１４）を加え、反応混合物を４時間還流した。溶媒を減
圧下で留去し、残渣を塩化メチレン１００mlに溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液
５０mlで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、残渣（赤
色油状物３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタ
ノール９：１）で精製し、ジエチルエーテル１０mlからの結晶化後に、生成物０
．４ｇを得た。融点：１５８〜１６０℃。
【０１１６】実施例１６ ３−（４−アセトアミドピペリジニル）−１−クロロプロパン テトラヒドロフラン５０ml中の４−アセトアミドピペリジン（１．４ｇ；調製
例１４）、トリエチルアミン（３．５６ml）及び１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（１．４５ml）の混合物を一晩還流し、次に更にトリエチルアミン３．５ml及
び１−ブロモ−３−クロロプロパン１．４５mlを加えた。更に３時間還流後、混
合物を少量になるまで濃縮し、クロロホルムで処理し、飽和炭酸カリウム水溶液
で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、残渣（緑色油状物
２．３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノー
ル９：１）で精製して、生成物０．６７ｇを得た。融点：７４〜７７℃。
【０１１７】実施例１７ ４−〔３−（アセトアミドピペリジニル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデン クマラン−３−オン 乾燥イソプロパノール５０ml中のナトリウム金属０．０７ｇの懸濁液を、ナト
リウム全部が溶解するまで６０℃まで加熱し、次に４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピリデンクマラン−３−オン０．４７ｇ（調製例３）を加え、混合物を３０分
間還流した。３−（４−アセトアミドピペリジニル）−１−クロロプロパン（０
．６ｇ；実施例１６）を次に加え、反応混合物を再び６時間還流し、最後に濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム１００mlで処理し、飽和炭酸カリウム水溶液５０
mlで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、残渣（赤色油
状物１．１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタ
ノール９：１）で精製して、ジエチルエーテルからの結晶化後と真空化、５０℃
での乾燥後に、生成物０．４８ｇを得た。融点：１５０〜１５３℃。
【０１１８】実施例１８ ３−（４−ヘプタノイルアミノピペリジン−１−イル）−１−クロロプロパン 乾燥テトラヒドロフラン２００ml中の４−ヘプタノイルアミノピペリジン（７
．４９ｇ；調製例１６）、トリエチルアミン（９．７９ml）、及び１−ブロモ−
３−クロロプロパン（５．３８ml）の混合物を４時間還流し、次に更にトリエチ
ルアミン９．７９ml及び１−ブロモ−３−クロロプロパン５．３８mlを加えた。
反応混合物を一晩還流し、次に濃縮乾固し、飽和炭酸カリウム水溶液１００mlで
処理し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機抽出物をプールし、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、油状物１５ｇを得、これをシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール９：１）で精製して、ヘキ
サン３０mlからの結晶化後に、生成物６．１２ｇを得た。融点：６８〜７０℃。
【０１１９】実施例１９ ４−〔３−（４−ヘプタノイルアミノピペリジン−１−イル）プロポキシ〕−２ −イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥イソプロパノール５０ml中のナトリウム金属０．１ｇを、ナトリウム全部
が溶解するまで６０℃まで加熱し、次に４−ヒドロキシ−２−イソプロピリデン
クマラン−３−オン０．７ｇ（調製例３）を加え、混合物を３０分間還流した。
３−（４−ヘプタノイルアミノピペリジン−１−イル）−１−クロロプロパン（
０．７ｇ；実施例１８）を次に加え、反応混合物を一晩還流した。混合物を次に
濃縮乾固し、塩化メチレンに再溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液１００mlで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣（２ｇ）をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール９：１）で精製し、ジエチル
エーテル２０mlからの結晶化後に、生成物０．５ｇを得た。融点：１５１〜１５
３℃。
【０１２０】実施例２０ ４−〔３−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロポ キシ〕−２−シクロペンチリデンクマラン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド１０ml中の４−ヒドロキシ−２−シクロペンチリデ
ンクマラン−３−オン（０．８９ｇ；調製例１７）、３−〔４−（４−フルオロ
ベンズアミド）ピペリジニル〕−１−クロロプロパン（１．２３ｇ；実施例１）
、及び炭酸カリウム（０．５６ｇ）の混合物を６０℃まで６時間加熱した。反応
混合物を次に水２００mlに注ぎ、分離した固形分を濾過により回収し、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール９：１）で精製した
。残渣をジエチルエーテル２０mlから結晶化し、真空下、４０℃で乾燥して、生
成物０．４５ｇを得た。融点：１６０〜１６２℃。
【０１２１】実施例２１ ３−（４−シクロヘキシルアミドピペリジン−１−イル）−１−クロロプロパン テトラヒドロフラン１００ml中の４−シクロヘキシルアミドピペリジン（３g ；調製例１９）、トリエチルアミン（５．１６ml）及び１−ブロモ−３−クロロ
プロパン（２．１ml）の混合物を一晩還流し、次に更にトリエチルアミン５．１
６ml及び１−ブロモ−３−クロロプロパン２．１mlを加えた。混合物を更に４時
間還流し、次に少量になるまで濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液１００mlで処理
し、クロロホルム１００mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
乾固して、残渣（８ｇ）をジエチルエーテル５０mlから再結晶化して、生成物２
．４３ｇを得た。融点：１５２〜１５５℃。
【０１２２】実施例２２ ４−〔３−（４−シクロヘキシルアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ〕− ２−イソプロピリデンクマラン−３−オン 乾燥イソプロパノール５０ml中のナトリウム金属０．０９ｇを、ナトリウムの
全部が溶解するまで、６０℃まで加熱し、次に４−ヒドロキシ−２−イロプロピ
リデンクマラン−３−オン０．６３ｇ（調製例３）を加え、反応混合物を３０分
間還流した。３−（４−シクロヘキシルアミドピペリジン−１−イル）−１−ク
ロロプロパン（１．４３ｇ；実施例２１）を次に加え、混合物を更に５時間還流
し、次に濃縮乾固し、クロロホルム１００mlに再溶解した。得られた有機相を飽
和炭酸カリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した
。残渣（２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタ
ノール９：１）で精製して、少量の酢酸エチルからの結晶化後に生成物０．６５
ｇを得た。融点：１９３〜１９６℃。 元素分析（計算値／実測値％）：Ｃ７０．８８／６７．７０；Ｈ８．２４／８．
２２；６．３６／６．３０。
【０１２３】 実施例２３ 上記の調製例及び実施例に記載した方法により、適当な反応物から出発して、
以下のベンゾクマラノンを調製した： − ４−〔３−（４−ニコチンアミドピペリジン−１−イル）プロポキシ〕−２
−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１８７〜１９１℃； − ４−〔３−（４−（４−トリフルオロメタンベンズアミド）ピペリジン−１
−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１９
１〜１９３℃； − ４−〔３−（４−（２−ナフトイルアミド）ピペリジン−１−イル）プロポ
キシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１６０〜１６２℃； − ４−〔３−（４−（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）ピペリジン−
１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１
９５〜１９８℃； − ４−〔３−（４−（４−ブロモベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロ
ポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１７６〜１７９℃
； − ４−〔３−（４−（２−（Ｏ−フェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１
−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１１
５〜１１８℃； − ４−〔３−（４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プ
ロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１４８〜１５１
℃； − ４−〔３−（４−（４−シアノベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロ
ポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１７５〜１７８℃
； − ４−〔３−（４−（２−（３−インドリル）アセトアミド）ピペリジン−１
−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１９
６〜２０１℃（分解）； − ４−〔３−（４−（２−（フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル
）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１３９〜１
４２℃； − ４−〔３−（４−（２−チエノイルアミド）ピペリジン−１−イル）プロポ
キシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２１５〜２１８℃； − ４−〔３−（４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）ピペリジン
−１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：
１５１〜１５３℃； − （Ｅ）−４−〔４−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−
イル）−２−ブテノキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：
１５０〜１５２℃； − （Ｚ）−４−〔４−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−
イル）−２−ブテノキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：
８８〜９０℃； − ４−〔３−（４−（４−メチルベンズアミド）ピペラジン−１−イル）プロ
ポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン； − ４−〔３−（４−（４−フルオロベンズアミド）メチルピペリジン−１−イ
ル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１７５〜
１７９℃； − ４−〔（５−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）
ペンチル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１３５
〜１３７℃； − ４−〔３−（４−（４−ニトロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロ
ポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２２３〜２２５℃
； − ４−〔３−（４−（２，５−ジクロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル
）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１３０〜１
３３℃； − ４−〔（３−（４−（４−メチルスルホニル）ベンズアミド）ピペリジン−
１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２
２０〜２２２℃； − ４−〔３−（４−（４−メチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロ
ポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１９８〜２０２℃
； − ４−〔３−（４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロ
ポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２０４〜２０５℃
； − ４−〔（４−（４−（３−ブロモベンズアミド）ピペリジン−１−イル）ブ
チル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１４５〜１
４８℃； − ４−〔（４−（４−（４−トリフルオロメチルベンズアミド）ピペリジン−
１−イル）ブチル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点
：１４５〜１４８℃； − （＋）−４−〔（３−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロプ−１−イル）オキシ〕−２−イソプロピリデン
クマラン−３−オン、融点：２０７〜２０９℃； − ４−〔３−（４−（４−アセチルアミノベンズアミド）ピペリジン−１−イ
ル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２４３〜
２４５℃； − ４−〔３−（４−（１−ナフトイルアミド）ピペリジン−１−イル）プロポ
キシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１７３〜１７５℃； − ４−〔３−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル
）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１８８〜１
９０℃； − ４−〔３−（４−（３，５−ジクロロベンズアミド）ピペリジン−１−イル
）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２０３〜２
０５℃； − ４−〔３−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピ
ペリジン−１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン
、融点：１７０〜１７２℃； − （Ｓ）−４−〔（３−（４−（４−（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリ
デンクマラン−３−オン二塩酸塩、融点：２１５〜２１７℃； − ４−〔３−（４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）ピペラジン
−１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：
１５８〜１６０℃； − ４−〔（２−（４−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、
融点：１０３〜１０５℃； − ４−〔３−（４−（４−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）ピペリジン
−１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：
２２６〜２２８℃； − ４−〔３−（４−（３−シアノベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロ
ポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１８８〜１９０℃
； − ４−〔（２−（４−（フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）エチル）
オキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１０８〜１１０℃
； − （Ｓ）−４−〔（２−（４−（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル）ピペラジン−１−イル）エチル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマラ
ン−３−オン二塩酸塩、融点：１６０〜１６３℃； − ４−〔３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）ピペリジン−１
−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２１
０〜２１２℃； − ４−〔３−（４−（２−ブロモベンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロ
ポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１４０〜１４２℃
； − ４−〔３−（４−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−
１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１
８８〜１９０℃； − ４−〔（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピペリジン−１−イ
ル）ブチル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１６
３〜１６５℃； − ４−〔３−（４−（３，４−ジフルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イ
ル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２０６〜
２０８℃； − ４−〔３−（４−（２，３，４−トリフルオロベンズアミド）ピペリジン−
１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１
６８〜１７０℃； − ４−〔３−（４−（３−アミノスルホニル−４−クロロベンズアミド）ピペ
リジン−１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、
融点：２５５〜２５８℃； − ４−〔３−（４−（３−ブロモ−４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−
１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：２
０６〜２０８℃； − ４−〔（６−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−イル）
ヘキシル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１０５
〜１０７℃； − ４−〔３−（４−（３−アミノカルボニルベンズアミド）ピペリジン−１−
イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１５４
〜１５６℃； − （Ｚ）−４−〔（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピペリジン
−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマ
ラン−３−オン、融点：１５５〜１５８℃； − （Ｅ）−４−〔（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピペリジン
−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）オキシ〕−２−イソプロピリデンクマ
ラン−３−オン、融点：１７９〜１８１℃； − ４−〔３−（４−（２，４，５−トルフルオロベンズアミド）ピペリジン−
１−イル）プロポキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン、融点：１
５６〜１５８℃； − ４−〔（２−（２−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジン−１−
イル）エチル）オキシ）エチルオキシ〕−２−イソプロピリデンクマラン−３−
オン、融点：１５７．５〜１５８．５℃。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１月２８日（２０００．１．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ及びＲ′は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、スチリル、又はＣ3-6シクロ
アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3-6 シクロアルキル基を形成し； ｘは、０又は１であり； Ａは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ ＣＨ2）q−、又は−ＣＨ2−Ａ′−ＣＨ2−であり、ここでｑは、２〜３の整数で
あり、ｎは、２〜６の整数であり、そしてＡ′は、Ｃ3-7シクロアルキル基であ り； Ｂは、 （ｉ）−Ｎ（Ｒ1）−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ2）−であり、ここで、ｍは、２〜６の
整数であり、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであ り、そしてＲ2は、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、ナフチル又はインダニ
ル（これらは、非置換であるか、或いは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ1-6ア ルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モノ若しくはジ −Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、メルカプト、又はＣ1-4 アルキルチオで置換されている）であるか、或いは （ii）
【化２】 であり； Ｔは、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ2）p−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｒ3、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−Ｒ3、−（ＣＨ2）p−Ｏ−Ｒ3、又は−ＣＨ（ＮＨ2） −ＣＨ2Ｒ3であり、ここでｐは、０、又は１〜４の整数であり、Ｒ3は、フェニ ル、ナフチル、又はビフェニル（これらは、非置換であるか、或いは塩素、臭素
、ヨウ素、フッ素、（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ニトロ、モノ−若しくはポリ フルオロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-4）アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（ Ｃ1-4）アルキル、−ＳＯ2Ｎ〔（Ｃ1-4）アルキル〕2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ Ｈ（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モ
ノ−若しくはジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、
メルカプト、又はＣ1-4アルキルチオで置換されている）であるか、或いは酸素 、硫黄、又は窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、ベンゾ縮合し
ているか、又はしていない、５又は６員の複素環基である〕 で示される化合物、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及
びラセミ化合物、並びにそれらの混合物、並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許
容しうる塩の、腫瘍、特に乳、肺、又は結腸の進行性固形腫瘍、及びその転移の
処置のための医薬の製造のための使用。
【化３】 であり； Ｔが、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ2）p−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｒ3、又は−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−Ｒ3であり、ここでｐは、０、又は１〜４の整数 であり、Ｒ3は、フェニル、ナフチル、又はビフェニル（これらは、非置換であ るか、或いは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ヒド ロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ1-4）
アルキルアミノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、メルカプト、又はＣ1-4アル
キルチオで置換されている）であるか、或いは酸素、硫黄、又は窒素から選択さ
れる１又は２個のヘテロ原子を含み、ベンゾ縮合しているか、又はしていない、
５又は６員の複素環基であり、そして Ｒ、Ｒ′、Ｒ1、Ｒ2、ｐ、及びｘが、請求項１に記載のとおりである、 請求項１に記載の使用。
【化４】 〔式中、Ｒ、Ｒ′、Ａ、Ｂ、Ｔ、及びｘは、請求項１に記載のとおりである〕で
示される化合物（但し、式（IA）の化合物は、４−（３−（４−（４−フルオロ
ベンズアミド）ピペリジン）プロポキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３
−オンではない）。
【化５】 である、請求項３記載の化合物。
【化６】 である、請求項３記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ケイニーグ，ベルンハルト ドイツ連邦共和国、デー−82335 ベルク、 デュルベルクシュトラーセ 28 (72)発明者 オリヴァー，アンブロジョ イタリア国、イ−20047 サロンノ、ヴィ ア・ヴィスコンティ 27 Ｆターム(参考） 4C037 QA04 4C063 AA01 AA03 BB07 BB08 CC76 DD10 DD34 EE01 4C086 AA01 AA03 BA06 BC17 BC21 BC50 GA02 GA07 MA02 MA05 NA14 ZB26

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ及びＲ′は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、スチリル、又はＣ3-6シクロ
    アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3-6 シクロアルキル基を形成し； ｘは、０又は１であり； Ａは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ ＣＨ2）q−、又は−ＣＨ2−Ａ′−ＣＨ2−であり、ここでｑは、２〜３の整数で
    あり、ｎは、２〜６の整数であり、そしてＡ′は、Ｃ3-7シクロアルキル基であ り； Ｂは、 （ｉ）−Ｎ（Ｒ1）−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ2）−であり、ここで、ｍは、２〜６の
    整数であり、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであ り、そしてＲ2は、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、ナフチル又はインダニ
    ル（これらは、非置換であるか、或いは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ1-6ア ルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モノ若しくはジ −Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、メルカプト、又はＣ1-4 アルキルチオで置換されている）であるか、或いは （ii） 【化２】 であり； Ｔは、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ2）p−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨ−
    Ｒ3、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−Ｒ3、−（ＣＨ2）p−Ｏ−Ｒ3、又は−ＣＨ（ＮＨ2） −ＣＨ2Ｒ3であり、ここでｐは、０、又は１〜４の整数であり、Ｒ3は、フェニ ル、ナフチル、又はビフェニル（これらは、非置換であるか、或いは塩素、臭素
    、ヨウ素、フッ素、（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ニトロ、モノ−若しくはポリ フルオロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-4）アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（ Ｃ1-4）アルキル、−ＳＯ2Ｎ〔（Ｃ1-4）アルキル〕2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ Ｈ（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モ
    ノ−若しくはジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、
    メルカプト、又はＣ1-4アルキルチオで置換されている）であるか、或いは酸素 、硫黄、又は窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、ベンゾ縮合し
    ているか、又はしていない、５又は６員の複素環基である〕 で示される化合物、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及
    びラセミ化合物、並びにそれらの混合物、並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許
    容しうる塩の、腫瘍、特に乳、肺、又は結腸の進行性固形腫瘍、及びその転移の
    処置のための医薬の製造のための使用。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物において、Ａが、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−
    ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、又は−ＣＨ2−ＣＨＯ
    Ｈ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−であり、 Ｂが、 （ｉ）−Ｎ（Ｒ1）−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ2）−であり、ここで、ｍは、２〜６の
    整数であり、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであ り、そしてＲ2は、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、ナフチル又はインダニ
    ル（これらは、非置換であるか、或いは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ1-6ア ルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モノ若しくはジ −Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、メルカプト、又はＣ1-4 アルキルチオで置換されている）であるか、或いは （ii） 【化３】 であり； Ｔが、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ2）p−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨ−
    Ｒ3、又は−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−Ｒ3であり、ここでｐは、０、又は１〜４の整数 であり、Ｒ3は、フェニル、ナフチル、又はビフェニル（これらは、非置換であ るか、或いは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ヒド ロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モノ−若しくはジ−（Ｃ1-4）
    アルキルアミノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、メルカプト、又はＣ1-4アル
    キルチオで置換されている）であるか、或いは酸素、硫黄、又は窒素から選択さ
    れる１又は２個のヘテロ原子を含み、ベンゾ縮合しているか、又はしていない、
    ５又は６員の複素環基であり、そして Ｒ、Ｒ′、Ｒ1、Ｒ2、ｐ、及びｘが、請求項１に記載のとおりである、 請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 式（IA）： 【化４】 〔式中、Ｒ、Ｒ′、Ａ、Ｂ、Ｔ、及びｘは、請求項１に記載のとおりである〕で
    示される化合物（但し、式（IA）の化合物は、４−（３−（４−（４−フルオロ
    ベンズアミド）ピペリジン）プロポキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３
    −オンではない）。
  4. 【請求項４】 Ａが、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、又は−
    （ＣＨ2）q−Ｏ−（ＣＨ2）q−であり、ｎが、２〜６の整数であり、そしてｑが
    、２〜３の整数である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｘが、１である、請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｂが、基： 【化５】 である、請求項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｔが、フェニル、或いは１又は２個のトリフルオロ、ブロモ
    、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニル基で
    置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ及びＲ′が、Ｃ1-6アルキルである、請求項３記載の化合 物。
  9. 【請求項９】 ｘが、１であり、そしてＢが、基： 【化６】 である、請求項３記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ及びＲ′が、Ｃ1-6アルキルである、請求項９記載の化 合物。
  11. 【請求項１１】 Ａが、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、又は
    −（ＣＨ2）q−Ｏ−（ＣＨ2）q−であり、ｎが、２〜６の整数であり、ｑが、２
    〜３の整数であり、そしてＴが、フェニル、或いは１又は２個のトリフルオロ、
    ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニ
    ル基で置換されているフェニルである、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ及びＲ′が、メチルである、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａが、−（ＣＨ2）n−基であり、そしてｎが、２〜６の整
    数である、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ｎが、３〜４の整数である、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｔが、１又は２個のトリフルオロ、ブロモ、クロロ、フル
    オロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニル基で置換されている
    フェニルである、請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ４−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピペ
    リジン−１−イル）ブトキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン。
  17. 【請求項１７】 ４−（３−（４−（３−アミノスルホニル−４−クロロベ
    ンズアミド）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−イソプロピリデンクマ
    ラン−３−オン。
  18. 【請求項１８】 Ａが、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−である、請求項１２記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｔが、１又は２個のトリフルオロ、ブロモ、クロロ、フル
    オロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニル基で置換されている
    フェニルである、請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 （Ｅ）−４−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミ
    ド）ピペリジン−１−イル）−２−ブテノキシ）−２−イソプロピリデンクマラ
    ン−３−オン。
  21. 【請求項２１】 （Ｚ）−４−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミ
    ド）ピペリジン−１−イル）−２−ブテノキシ）−２−イソプロピリデンクマラ
    ン−３−オン。
  22. 【請求項２２】 Ａが、−（ＣＨ2）q−Ｏ−（ＣＨ2）q−であり、そしてｑ
    が、２〜３の整数である、請求項１２記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｔが、１又は２個のトリフルオロ、ブロモ、クロロ、フル
    オロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはアミノスルホニル基で置換されている
    フェニルである、請求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ４−（４−（４−（４−フルオロベンズアミド）ピペリジ
    ン−１−イル）エトキシエトキシ）−２−イソプロピリデンクマラン−３−オン
    。
  25. 【請求項２５】 請求項３〜２４のいずれか１項記載の化合物を、薬学的賦
    形剤及び／又は希釈剤と混合して含有する医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 特に実施例に関連しての上述の新規使用、化合物、及び組
    成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5247459B2 (ja) * 2006-10-27 2013-07-24 国立大学法人 東京大学 アミド化合物及びその塩、それを用いたバイオフィルム形成阻害剤、バイオフィルム剥離剤および殺菌剤
JP2020500846A (ja) * 2016-11-14 2020-01-16 ホビオネ サイエンティア リミテッド 臭化ウメクリジニウムの調製プロセス
JP2021508336A (ja) * 2017-12-13 2021-03-04 プラクシス バイオテック エルエルシー 統合的ストレス応答経路の阻害剤

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU736869B2 (en) * 1999-01-30 2001-08-02 Roche Diagnostics Gmbh O-substituted hydroxycoumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents
US7514406B2 (en) * 2001-11-27 2009-04-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for inhibiting deacetylase activity
AU2002358158A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 D. Collen Research Foundation Use of urokinase receptor antagonists to modulate ischemiareperfusion injury
WO2004076444A2 (en) * 2003-02-25 2004-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel hydroxycoumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic
US8258307B2 (en) 2006-11-07 2012-09-04 University Of Tokyo Amide compound or salt thereof, and biofilm inhibitor, biofilm remover and disinfectant containing the same
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
EP4092013A1 (en) 2017-06-20 2022-11-23 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
MX2020003242A (es) 2017-09-22 2020-09-18 Jubilant Epipad LLC Compuestos heterociclicos como inhibidores de pad.
IL272667B (en) 2017-10-18 2022-09-01 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
WO2019102494A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Jubilant Biosys Limited Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
US11166942B2 (en) * 2018-06-05 2021-11-09 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
EP3982965A4 (en) 2019-06-12 2023-01-25 Praxis Biotech LLC INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAY MODULATORS
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3209271A1 (de) 1982-03-13 1983-09-15 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0192671B1 (en) * 1984-08-13 1993-12-29 Biotechnology Australia Pty. Ltd. Minactivin
US5747458A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Chiron Corporation Urokinase receptor ligands

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5247459B2 (ja) * 2006-10-27 2013-07-24 国立大学法人 東京大学 アミド化合物及びその塩、それを用いたバイオフィルム形成阻害剤、バイオフィルム剥離剤および殺菌剤
JP2020500846A (ja) * 2016-11-14 2020-01-16 ホビオネ サイエンティア リミテッド 臭化ウメクリジニウムの調製プロセス
JP2022088623A (ja) * 2016-11-14 2022-06-14 ホビオネ サイエンティア リミテッド 臭化ウメクリジニウムの調製プロセス
US11427584B2 (en) 2016-11-14 2022-08-30 Hovione Scientia Limited Process for the preparation of umeclidinium bromide
JP7239472B2 (ja) 2016-11-14 2023-03-14 ホビオネ サイエンティア リミテッド 臭化ウメクリジニウムの調製プロセス
JP2021508336A (ja) * 2017-12-13 2021-03-04 プラクシス バイオテック エルエルシー 統合的ストレス応答経路の阻害剤

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Publication number Publication date
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