JP3165421B2 - 抗腫瘍剤及び抗転移剤としてのｏ−置換ヒドロキシクマラノン誘導体 - Google Patents
抗腫瘍剤及び抗転移剤としてのｏ−置換ヒドロキシクマラノン誘導体Info
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Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は、そのヒドロキシ基が含窒素残
基によって置換された2-アルキリデンヒドロキシクマラ
ノンの誘導体に関する。本化合物は、uPA-uPARアンタゴ
ニスト活性を有し、抗腫瘍剤及び／又は抗転移剤として
利用される。
基によって置換された2-アルキリデンヒドロキシクマラ
ノンの誘導体に関する。本化合物は、uPA-uPARアンタゴ
ニスト活性を有し、抗腫瘍剤及び／又は抗転移剤として
利用される。
【０００２】
【発明の背景と課題】セリンプロテアーゼであるuPA
（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子）は、プ
ラスミノーゲンから、様々な生理学的及び病理学的過程
に関与しているプラスミンへの活性化を触媒する。uPA
は、複数のドメインから成るタンパク質であり、触媒性
B 鎖（アミノ酸144-411)、並びに、増殖因子様ドメイン
(aa4-43)及びクリングルドメイン(aa47-135)から成るア
ミノ末端断片(ATF, aa1-143)を有する。uPA は、多機能
性タンパク質であり、組織のタンパク質分解、細胞移
動、細胞増殖及び増殖因子活性化に関与する。uPA は、
実際には不活性の酵素前駆体プロ-uPAとして、細胞から
放出される。プラスミンによる一本鎖プロ-uPAの活性化
（活性二本鎖形に成る）は、厳密な制御機構によって調
節されているが、その機構は、完全には解明されていな
い。大部分のuPA 活性は、細胞表面と細胞周囲域に限定
されている。それは、細胞表面上の特異的な高親和性受
容体(uPAR)との結合に依る。uPA の前記両形態は、同程
度の親和性でuPARに結合する。この結合による相互作用
は、増殖因子様ドメインを介している(S.A.Rabbani et
al.,J.Biol.Chem.,267,14151-56,1992) 。
（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子）は、プ
ラスミノーゲンから、様々な生理学的及び病理学的過程
に関与しているプラスミンへの活性化を触媒する。uPA
は、複数のドメインから成るタンパク質であり、触媒性
B 鎖（アミノ酸144-411)、並びに、増殖因子様ドメイン
(aa4-43)及びクリングルドメイン(aa47-135)から成るア
ミノ末端断片(ATF, aa1-143)を有する。uPA は、多機能
性タンパク質であり、組織のタンパク質分解、細胞移
動、細胞増殖及び増殖因子活性化に関与する。uPA は、
実際には不活性の酵素前駆体プロ-uPAとして、細胞から
放出される。プラスミンによる一本鎖プロ-uPAの活性化
（活性二本鎖形に成る）は、厳密な制御機構によって調
節されているが、その機構は、完全には解明されていな
い。大部分のuPA 活性は、細胞表面と細胞周囲域に限定
されている。それは、細胞表面上の特異的な高親和性受
容体(uPAR)との結合に依る。uPA の前記両形態は、同程
度の親和性でuPARに結合する。この結合による相互作用
は、増殖因子様ドメインを介している(S.A.Rabbani et
al.,J.Biol.Chem.,267,14151-56,1992) 。
【０００３】uPA 受容体(uPAR)は、３つのドメインを有
する糖タンパク質であり、各ドメインの三重モチーフ
は、約90アミノ酸のシステイン豊富な共通配列から成る
(M.Plough et al.,J.Biol.Chem.,268,17539-46,1993)。
uPARは、グルコシルホスファチジルイノシトール部分(G
PIアンカー) で細胞膜に結合している。uPARは、uPA
と、実験系に応じて10-10 〜10-9M のK D で結合する。
uPA との結合に関わる主要決定基は、N-末端ドメイン１
に位置する。uPARがuPA 及びプラスミンによって切断さ
れると、水溶性ドメイン１を遊離し、そしてホスホリパ
ーゼC の作用では、３ドメインから成るuPAR(1+2+3)
が、細胞表面から遊離する。GPI-アンカーが無いので、
後者の形のuPARも水溶性である。
する糖タンパク質であり、各ドメインの三重モチーフ
は、約90アミノ酸のシステイン豊富な共通配列から成る
(M.Plough et al.,J.Biol.Chem.,268,17539-46,1993)。
uPARは、グルコシルホスファチジルイノシトール部分(G
PIアンカー) で細胞膜に結合している。uPARは、uPA
と、実験系に応じて10-10 〜10-9M のK D で結合する。
uPA との結合に関わる主要決定基は、N-末端ドメイン１
に位置する。uPARがuPA 及びプラスミンによって切断さ
れると、水溶性ドメイン１を遊離し、そしてホスホリパ
ーゼC の作用では、３ドメインから成るuPAR(1+2+3)
が、細胞表面から遊離する。GPI-アンカーが無いので、
後者の形のuPARも水溶性である。
【０００４】uPA 依存性の現象の阻害は、原理的に２つ
の方法、すなわち加水分解活性の直接阻害、又はuPA 受
容体結合の阻害によって行われる。後者の方法では、阻
害が細胞周囲域に限定され得るので、より高い特異性が
得られる可能性がある。
の方法、すなわち加水分解活性の直接阻害、又はuPA 受
容体結合の阻害によって行われる。後者の方法では、阻
害が細胞周囲域に限定され得るので、より高い特異性が
得られる可能性がある。
【０００５】最近、バクテリオファージ表示技術及びタ
ンパク質工学を利用して、ペプチド性の種特異的uPARア
ンタゴニストが見出された(Goodson et al.,PNAS,91,71
29,1994; Stratton-Thomas et al.,Prot.Eng.,5,463-47
0,1995) 。
ンパク質工学を利用して、ペプチド性の種特異的uPARア
ンタゴニストが見出された(Goodson et al.,PNAS,91,71
29,1994; Stratton-Thomas et al.,Prot.Eng.,5,463-47
0,1995) 。
【０００６】uPA/uPAR系は、様々な浸潤性の生物学的過
程、例えば腫瘍転移、栄養芽層の着床、炎症及び脈管形
成に関わることが示されている。従って、uPARアンタゴ
ニストは、腫瘍の浸潤、転移及び脈管形成を阻害するこ
とが必要である。uPARアンタゴニストを含有する製剤を
用いることで、腫瘍の浸潤巣に一貫してuPA 及びuPARが
存在している多数の高浸潤性且つ転移性のガン（例え
ば、乳ガン、肺ガン、大腸ガン、卵巣ガン）を治療する
新しい方法が提供される(Dano et al.,Proteolysis and
Protein Turnover, eds.Barret + Bond, Portlan Pres
s,1994,London)。乳ガン及び非小細胞性肺ガンの患者で
は、血漿中のuPARレベルの増加が認められている。従っ
て、可溶性uPARの量は、明らかに腫瘍におけるタンパク
質分解の程度を反映し、更に患者の予後に強く関わるで
あろう。多種類のガンにおいて、腫瘍組織中のuPA 及び
uPARの両レベルは、予後因子となる。
程、例えば腫瘍転移、栄養芽層の着床、炎症及び脈管形
成に関わることが示されている。従って、uPARアンタゴ
ニストは、腫瘍の浸潤、転移及び脈管形成を阻害するこ
とが必要である。uPARアンタゴニストを含有する製剤を
用いることで、腫瘍の浸潤巣に一貫してuPA 及びuPARが
存在している多数の高浸潤性且つ転移性のガン（例え
ば、乳ガン、肺ガン、大腸ガン、卵巣ガン）を治療する
新しい方法が提供される(Dano et al.,Proteolysis and
Protein Turnover, eds.Barret + Bond, Portlan Pres
s,1994,London)。乳ガン及び非小細胞性肺ガンの患者で
は、血漿中のuPARレベルの増加が認められている。従っ
て、可溶性uPARの量は、明らかに腫瘍におけるタンパク
質分解の程度を反映し、更に患者の予後に強く関わるで
あろう。多種類のガンにおいて、腫瘍組織中のuPA 及び
uPARの両レベルは、予後因子となる。
【０００７】ガン以外にも、細胞表面のuPA 活性を介し
た他の疾患を、uPARアンタゴニストによって治療でき
る。従って、受容体に結合したuPA によるプラスミン形
成に対する阻害剤は、機構依存的に、腫瘍停止性、抗浸
潤、抗転移、抗脈管形成、抗関節炎、抗炎症、抗骨粗鬆
症、抗網膜症、及び避妊の活性を有する。
た他の疾患を、uPARアンタゴニストによって治療でき
る。従って、受容体に結合したuPA によるプラスミン形
成に対する阻害剤は、機構依存的に、腫瘍停止性、抗浸
潤、抗転移、抗脈管形成、抗関節炎、抗炎症、抗骨粗鬆
症、抗網膜症、及び避妊の活性を有する。
【０００８】本発明者は、そのヒドロキシ基が含窒素残
基によって置換された2-アルキリデンヒドロキシクマラ
ノンの誘導体が、uPA 受容体を抑制することによって、
uPA/uPAR系の機能を有意に阻害する活性を有することを
見出した。本化合物は、抗腫瘍及び抗転移性の活性を有
する。
基によって置換された2-アルキリデンヒドロキシクマラ
ノンの誘導体が、uPA 受容体を抑制することによって、
uPA/uPAR系の機能を有意に阻害する活性を有することを
見出した。本化合物は、抗腫瘍及び抗転移性の活性を有
する。
【０００９】EP0088986 には、既に、いくつかの6-及び
4-ピペリジノアルキルオキシ-2- アルキリデンクマラノ
ンが、抗ヒスタミン剤及びアナフィラキシーショックの
抑制剤として記載されている。しかし今まで、抗腫瘍活
性又は抗転移活性は報告されていない。
4-ピペリジノアルキルオキシ-2- アルキリデンクマラノ
ンが、抗ヒスタミン剤及びアナフィラキシーショックの
抑制剤として記載されている。しかし今まで、抗腫瘍活
性又は抗転移活性は報告されていない。
【００１０】
【発明の内容】本発明は、一般式(I) の新規化合物、及
びuPA 受容体アンタゴニストとしての本化合物の使用に
関する：
びuPA 受容体アンタゴニストとしての本化合物の使用に
関する：
【化４】 式中、R 及びR1は、水素、(C1-C6) アルキル、スチリル
及び(C3-C6) シクロアルキルから独立に選択されるか、
又は、それらが結合している炭素と共に、(C3-C6) シク
ロアルキル基を形成し；A は、下記の基：
及び(C3-C6) シクロアルキルから独立に選択されるか、
又は、それらが結合している炭素と共に、(C3-C6) シク
ロアルキル基を形成し；A は、下記の基：
【化５】 から選択され、ただしq は、２又は３の整数であり；B
は、
は、
【化６】 から選択され；
【００１１】T は、-CH2-C≡CH, -C≡CH, -(CH2)p -R3,
-CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3,-(CH2)p -O-R3, -CH(NH2)-C
H2R3 から選択され、ただしp は、０又は１〜４の整数
であり、R3は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、場合
によっては、それらが、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、
(C1-C6) アルキル、シアノ、ニトロ、モノ- 若しくはポ
リフルオロアルキル、-SO2(C1-C4) アルキル、-SO2N
H2 、-SO2NH(C1-C4) アルキル、-SO2N[(C1-C4) アルキ
ル]2、-CONH2、-CONH(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、(C1-C4) アルコキシ、(C1-C4) モノ
- 若しくはジ- アルキルアミノ、(C1-C4) アルコキシカ
ルボニル、メルカプト、(C1-C4) アルキルチオから選択
された１個以上の基によって置換されたもの、から選択
されるか、あるいは、R3は、酸素、硫黄又は窒素から選
択された１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員複
素環であり、それがベンゼン環と縮合したもの、又は、
塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、(C1-C6) アルキル、シア
ノ、ニトロ、モノ- 若しくはポリフルオロアルキル、-S
O2(C1-C4) アルキル、-SO2NH2 、-SO2NH(C1-C4) アルキ
ル、-SO2N[(C1-C4) アルキル]2、-CONH2、-CONH(C1-C4)
アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(C1-C4)
アルコキシ、(C1-C4) モノ- 若しくはジ- アルキルアミ
ノ、(C1-C4) アルコキシカルボニル、メルカプト、(C1-
C4) アルキルチオから選択された１個以上の基によって
置換されたものでもよい。
-CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3,-(CH2)p -O-R3, -CH(NH2)-C
H2R3 から選択され、ただしp は、０又は１〜４の整数
であり、R3は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、場合
によっては、それらが、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、
(C1-C6) アルキル、シアノ、ニトロ、モノ- 若しくはポ
リフルオロアルキル、-SO2(C1-C4) アルキル、-SO2N
H2 、-SO2NH(C1-C4) アルキル、-SO2N[(C1-C4) アルキ
ル]2、-CONH2、-CONH(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、(C1-C4) アルコキシ、(C1-C4) モノ
- 若しくはジ- アルキルアミノ、(C1-C4) アルコキシカ
ルボニル、メルカプト、(C1-C4) アルキルチオから選択
された１個以上の基によって置換されたもの、から選択
されるか、あるいは、R3は、酸素、硫黄又は窒素から選
択された１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員複
素環であり、それがベンゼン環と縮合したもの、又は、
塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、(C1-C6) アルキル、シア
ノ、ニトロ、モノ- 若しくはポリフルオロアルキル、-S
O2(C1-C4) アルキル、-SO2NH2 、-SO2NH(C1-C4) アルキ
ル、-SO2N[(C1-C4) アルキル]2、-CONH2、-CONH(C1-C4)
アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(C1-C4)
アルコキシ、(C1-C4) モノ- 若しくはジ- アルキルアミ
ノ、(C1-C4) アルコキシカルボニル、メルカプト、(C1-
C4) アルキルチオから選択された１個以上の基によって
置換されたものでもよい。
【００１２】式(I) の化合物の鏡像異性体、ジアステレ
オ異性体、ラセミ体及びその混合物、並びに、式(I) の
化合物の医薬用の酸若しくは塩基との塩も、本発明に含
まれる。
オ異性体、ラセミ体及びその混合物、並びに、式(I) の
化合物の医薬用の酸若しくは塩基との塩も、本発明に含
まれる。
【００１３】前記の、場合によってはベンゼン環と縮合
した５又は６員複素環は、好ましくは、チオフェン、ピ
リジン、イミダゾール、フラン、キノリン、イソキノリ
ン、インドール、ベンゾチアゾール及びベンゾイミダゾ
ールから選択される。
した５又は６員複素環は、好ましくは、チオフェン、ピ
リジン、イミダゾール、フラン、キノリン、イソキノリ
ン、インドール、ベンゾチアゾール及びベンゾイミダゾ
ールから選択される。
【００１４】好ましい式(I) の化合物は、A がブチニリ
デン基又はキシリレン基であり、Bがピペラジン基又は
ピペリジン-NH-基であり、T が未置換又は置換フェニル
環であり、そしてR 及びR1がCH3 である化合物である。
特に好ましい式(I) の化合物は、A がブチニリデン基又
はキシリレン基であり、B がピペリジン-NH-基であり、
T が、フッ素、臭素、塩素又はSO2NH2によって１又は２
箇所置換されたフェニル環であり、そしてR 及びR1がメ
チルである化合物であり、その中でも特に、クマラノン
の４位が置換された化合物である。
デン基又はキシリレン基であり、Bがピペラジン基又は
ピペリジン-NH-基であり、T が未置換又は置換フェニル
環であり、そしてR 及びR1がCH3 である化合物である。
特に好ましい式(I) の化合物は、A がブチニリデン基又
はキシリレン基であり、B がピペリジン-NH-基であり、
T が、フッ素、臭素、塩素又はSO2NH2によって１又は２
箇所置換されたフェニル環であり、そしてR 及びR1がメ
チルである化合物であり、その中でも特に、クマラノン
の４位が置換された化合物である。
【００１５】最も好ましい化合物は、下記のものであ
る：4-｛4-[4-(3-アミノスルホニル-4- クロロベンズア
ミド) ピペリジノ] ブチ-2-ンオキシ｝-2- イソプロピ
リデンクマラン-3- オン、4-｛3-[4-(4-フルオロベンズ
アミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イ
ソプロピリデンクマラン-3- オン、4-｛3-[4-(4-ブロモ
ベンズアミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝
-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン、4-｛3-[4-(3-
アミノスルホニル-4- クロロベンズアミド) ピペリジノ
メチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプロピリデンクマ
ラン-3- オン、4-｛3-[4-(3,4-ジクロロベンズアミド)
ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプロピ
リデンクマラン-3- オン、4-｛6-[4-(4-フルオロベンズ
アミド) ピペリジノメチル] ピリジニル-2- メトキシ｝
-2- イソプロピリデンクマラン-3- オン、4-｛2-｛2-[4
-(4-フルオロベンズアミド) ピペリジノ] エチルアミ
ノ｝エトキシ｝-2- イソプロピリデンクマラン-3- オ
ン、4-｛2-｛2-[4-(4-ブロモベンズアミド) ピペリジ
ノ] エチルアミノ｝エトキシ｝-2- イソプロピリデンク
マラン-3- オン、4-｛2-｛2-[4-(3,4-ジクロロベンズア
ミド) ピペリジノ] エチルアミノ｝エトキシ｝-2- イソ
プロピリデンクマラン-3- オン、4-｛2-｛2-[4-(3-アミ
ノスルホニル-4- クロロベンズアミド) ピペリジノ] エ
チルアミノ｝エトキシ｝-2- イソプロピリデンクマラン
-3- オン。
る：4-｛4-[4-(3-アミノスルホニル-4- クロロベンズア
ミド) ピペリジノ] ブチ-2-ンオキシ｝-2- イソプロピ
リデンクマラン-3- オン、4-｛3-[4-(4-フルオロベンズ
アミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イ
ソプロピリデンクマラン-3- オン、4-｛3-[4-(4-ブロモ
ベンズアミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝
-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン、4-｛3-[4-(3-
アミノスルホニル-4- クロロベンズアミド) ピペリジノ
メチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプロピリデンクマ
ラン-3- オン、4-｛3-[4-(3,4-ジクロロベンズアミド)
ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプロピ
リデンクマラン-3- オン、4-｛6-[4-(4-フルオロベンズ
アミド) ピペリジノメチル] ピリジニル-2- メトキシ｝
-2- イソプロピリデンクマラン-3- オン、4-｛2-｛2-[4
-(4-フルオロベンズアミド) ピペリジノ] エチルアミ
ノ｝エトキシ｝-2- イソプロピリデンクマラン-3- オ
ン、4-｛2-｛2-[4-(4-ブロモベンズアミド) ピペリジ
ノ] エチルアミノ｝エトキシ｝-2- イソプロピリデンク
マラン-3- オン、4-｛2-｛2-[4-(3,4-ジクロロベンズア
ミド) ピペリジノ] エチルアミノ｝エトキシ｝-2- イソ
プロピリデンクマラン-3- オン、4-｛2-｛2-[4-(3-アミ
ノスルホニル-4- クロロベンズアミド) ピペリジノ] エ
チルアミノ｝エトキシ｝-2- イソプロピリデンクマラン
-3- オン。
【００１６】本発明の別の点は、医薬的に有効な量の１
種類以上の式(I) の化合物を、医薬用の賦形剤及び／又
は希釈剤と混合して含んでいる医薬組成物である。
種類以上の式(I) の化合物を、医薬用の賦形剤及び／又
は希釈剤と混合して含んでいる医薬組成物である。
【００１７】「本化合物の調製」EP0088986 に記載され
た２過程の方法に従って、式(I) の化合物を調製でき、
この方法は、式(II)の化合物：
た２過程の方法に従って、式(I) の化合物を調製でき、
この方法は、式(II)の化合物：
【化７】 （式中、R 及びR1は前記通りである）を、式(III) の化
合物： L-A-L' (III) （式中、A は前記通りであり、そしてL 及びL'は脱離基
であり、それらは同じでも又は異なってもよく、好まし
くは、塩素、臭素、ヨウ素、メシル又はトシル基から選
択される）、及び、式(IV)の化合物：
合物： L-A-L' (III) （式中、A は前記通りであり、そしてL 及びL'は脱離基
であり、それらは同じでも又は異なってもよく、好まし
くは、塩素、臭素、ヨウ素、メシル又はトシル基から選
択される）、及び、式(IV)の化合物：
【化８】 （式中、B 及びT は前記通りである）と反応させること
を含んで成り、
を含んで成り、
【００１８】前記の化合物を、下記の２つの可能な様式
で反応させる： (i) 式(II)の化合物を式(III) の化合物と反応させ、次
に、得られた生成物を式(IV)の化合物と反応させるか、
あるいは、(ii)式(IV)の化合物を式(III) の化合物と反
応させ、次に、得られた生成物を式(II)の化合物と反応
させる。
で反応させる： (i) 式(II)の化合物を式(III) の化合物と反応させ、次
に、得られた生成物を式(IV)の化合物と反応させるか、
あるいは、(ii)式(IV)の化合物を式(III) の化合物と反
応させ、次に、得られた生成物を式(II)の化合物と反応
させる。
【００１９】両方の場合とも、最初の合成過程の中間生
成物を選択的に単離してから、それを２番目の反応に用
いる。この方法では、一般に、強塩基条件下で、好まし
くはアルカリ金属のアルコキシド、例えばナトリウムエ
トキシド若しくはイソプロポキシド、又は炭酸カリウム
を用い、適当な溶媒、好ましくは(C1-C4) アルキルアル
コール又はジメチルホルムアミド中で、且つ20℃から前
記溶媒の沸点までの範囲の温度で、酸素のアルキル化が
行われる。
成物を選択的に単離してから、それを２番目の反応に用
いる。この方法では、一般に、強塩基条件下で、好まし
くはアルカリ金属のアルコキシド、例えばナトリウムエ
トキシド若しくはイソプロポキシド、又は炭酸カリウム
を用い、適当な溶媒、好ましくは(C1-C4) アルキルアル
コール又はジメチルホルムアミド中で、且つ20℃から前
記溶媒の沸点までの範囲の温度で、酸素のアルキル化が
行われる。
【００２０】あるいは、より穏和な条件で、すなわち、
塩基、例えば有機塩基、好ましくはトリアルキルアミ
ン、又は無機塩基、好ましくはアルカリ金属若しくはア
ルカリ土類金属の炭酸塩、の存在下で、且つ室温から50
℃までの範囲の温度で、窒素のアルキル化が行われる。
塩基、例えば有機塩基、好ましくはトリアルキルアミ
ン、又は無機塩基、好ましくはアルカリ金属若しくはア
ルカリ土類金属の炭酸塩、の存在下で、且つ室温から50
℃までの範囲の温度で、窒素のアルキル化が行われる。
【００２１】式(II)の化合物は、式(II') の化合物：
【化９】 から、式R-CO-R1 のアルデヒド又はケトン（式中R 及び
R1は前記通りである）と、塩基、好ましくはアルカリ金
属の水酸化物の存在下で、溶媒中で、且つ100 ℃までの
温度で反応させることによって得られる。好ましくは、
水酸化カリウムを用いて、エタノール中で還流温度にて
反応させる。
R1は前記通りである）と、塩基、好ましくはアルカリ金
属の水酸化物の存在下で、溶媒中で、且つ100 ℃までの
温度で反応させることによって得られる。好ましくは、
水酸化カリウムを用いて、エタノール中で還流温度にて
反応させる。
【００２２】式(II') の化合物は既知であり、J.Am.Che
m.Soc.,61,2328(1939)に記載されている。
m.Soc.,61,2328(1939)に記載されている。
【００２３】式(III) の化合物は、市販されているか、
又は、アルコールのハロゲン化、若しくはそれのメシル
及びトシル誘導体への転換などの通常の反応方法に従っ
て、出発材料の市販産物から容易に調製できる。この様
な方法は、当業者の常識である。
又は、アルコールのハロゲン化、若しくはそれのメシル
及びトシル誘導体への転換などの通常の反応方法に従っ
て、出発材料の市販産物から容易に調製できる。この様
な方法は、当業者の常識である。
【００２４】式(IV)の化合物は、一方が適当に保護され
たジアミンである式P-B-H （式中Pは、例えばベンジル
基又はtert- ブトキシカルボニル基である）を出発材料
として、式(IV') の化合物：
たジアミンである式P-B-H （式中Pは、例えばベンジル
基又はtert- ブトキシカルボニル基である）を出発材料
として、式(IV') の化合物：
【化１０】 （式中L 及びT は前記通りである）によって、好ましく
は塩基と不活性溶媒の存在下で、０〜50℃の範囲の温度
にてアシル化することによって調製できる。
は塩基と不活性溶媒の存在下で、０〜50℃の範囲の温度
にてアシル化することによって調製できる。
【００２５】一方が適当に保護されたジアミンである式
P-B-H 、及び式(IV') の化合物は既知であり、大抵は市
販されているか、又は、当業者の常識的な方法に従って
市販産物から調製できる。
P-B-H 、及び式(IV') の化合物は既知であり、大抵は市
販されているか、又は、当業者の常識的な方法に従って
市販産物から調製できる。
【００２６】「本化合物の生物学的活性」ヒトウロキナ
ーゼ(uPA) と、その特異的受容体uPARとの結合の阻害剤
として、本発明の化合物を、Rettenberger et al.,Bio
l.Chem. Hoppe-Seyler,376,587-94(1995)に記載された
方法に従って検査した(ELISA検査) 。ミクロタイタープ
レート（96ウエル）を用いて検査した。
ーゼ(uPA) と、その特異的受容体uPARとの結合の阻害剤
として、本発明の化合物を、Rettenberger et al.,Bio
l.Chem. Hoppe-Seyler,376,587-94(1995)に記載された
方法に従って検査した(ELISA検査) 。ミクロタイタープ
レート（96ウエル）を用いて検査した。
【００２７】下記の溶液を用いた： 洗浄緩衝液：PBS 緩衝液（Mg2+及びCa2+非含有）+ 0.05
%Tween20； インキュベーション緩衝液(IP)：1%スキムミルクのPBS
緩衝液（Mg2+及びCa2+非含有）； BIO-R4溶液：50ng/well(0.5 μg/ml; 100 μl/well), I
P ； uPAR溶液：3ng/well(30ng/ml; 100 μl/well), PBS緩衝
液（Mg2+及びCa2+非含有）; ブロッキング溶液：1%スキムミルクの洗浄緩衝液（37℃
で溶解した）； uPA 溶液：0.25ng/well(5ng/ml; 50μl/well), IP 。
%Tween20； インキュベーション緩衝液(IP)：1%スキムミルクのPBS
緩衝液（Mg2+及びCa2+非含有）； BIO-R4溶液：50ng/well(0.5 μg/ml; 100 μl/well), I
P ； uPAR溶液：3ng/well(30ng/ml; 100 μl/well), PBS緩衝
液（Mg2+及びCa2+非含有）; ブロッキング溶液：1%スキムミルクの洗浄緩衝液（37℃
で溶解した）； uPA 溶液：0.25ng/well(5ng/ml; 50μl/well), IP 。
【００２８】検出溶液（マイクロタイタープレートあた
り）： (1)6ml(100mM Tris-Cl pH7.2 + 0.15%Tween80) + 1.5ml
(10 μg)プラスミノーゲン水溶液； (2)6ml(100mM Tris-Cl pH7.2 + 0.15%Tween80) + 1.5ml
(7.5mg) クロモザイムPL水溶液。 検出溶液は、連続して撹拌する必要がある。
り）： (1)6ml(100mM Tris-Cl pH7.2 + 0.15%Tween80) + 1.5ml
(10 μg)プラスミノーゲン水溶液； (2)6ml(100mM Tris-Cl pH7.2 + 0.15%Tween80) + 1.5ml
(7.5mg) クロモザイムPL水溶液。 検出溶液は、連続して撹拌する必要がある。
【００２９】検査物質：検査物質をDMSO中に溶解する。
本検査系では、これを最高濃度100μg/mlまで用いる。P
BS を用いて、この溶液を調製する。
本検査系では、これを最高濃度100μg/mlまで用いる。P
BS を用いて、この溶液を調製する。
【００３０】３つのコントロールを実施した： ａ）ポジティブコントロール：2%DMSOのPBS 溶液を用い
る； ｂ）ネガティブコントロール：受容体なしで検査する； ｃ）阻害コントロール： １）デキストラン硫酸(MW=500,000)による阻害(IC95=0.
25mg/ml) ２）不活性化したuPA(175 μg/ml) による阻害(IC90=1
μg/ml)
る； ｂ）ネガティブコントロール：受容体なしで検査する； ｃ）阻害コントロール： １）デキストラン硫酸(MW=500,000)による阻害(IC95=0.
25mg/ml) ２）不活性化したuPA(175 μg/ml) による阻害(IC90=1
μg/ml)
【００３１】下記の様にインキュベーションする：各ウ
エルにモノクローナル抗体BIO-R4溶液(c=0.5μg/ml)100
μl を加え、室温で１時間撹拌しながらインキュベーシ
ョンする。洗浄緩衝液で３回洗浄した後、各ウエルにブ
ロッキング溶液200 μl を加え、37℃で１時間インキュ
ベーションする。３回洗浄した後、各ウエルにuPAR溶液
(c=30ng/ml)100μl を加え、室温で１時間撹拌しながら
インキュベーションする。その後、洗浄緩衝液で３回洗
浄する。各ウエルに、検査物質溶液又はコントロール溶
液50μl を加え、室温で30分間撹拌しながらインキュベ
ーションする。更に、uPA 溶液50μl を加える(c=2.5ng
/ml)。室温で１時間インキュベーションした後、３回洗
浄する。
エルにモノクローナル抗体BIO-R4溶液(c=0.5μg/ml)100
μl を加え、室温で１時間撹拌しながらインキュベーシ
ョンする。洗浄緩衝液で３回洗浄した後、各ウエルにブ
ロッキング溶液200 μl を加え、37℃で１時間インキュ
ベーションする。３回洗浄した後、各ウエルにuPAR溶液
(c=30ng/ml)100μl を加え、室温で１時間撹拌しながら
インキュベーションする。その後、洗浄緩衝液で３回洗
浄する。各ウエルに、検査物質溶液又はコントロール溶
液50μl を加え、室温で30分間撹拌しながらインキュベ
ーションする。更に、uPA 溶液50μl を加える(c=2.5ng
/ml)。室温で１時間インキュベーションした後、３回洗
浄する。
【００３２】下記の方法で検出を行う：各50μl の検出
溶液(1) 及び(2) を加えて、室温でインキュベーション
する。20分後、黄色が認められるだろう（45〜60分後、
ポジティブコントロールの吸光度が１となる程度）。Dy
natech MR7000 型ELISA リーダーで、405nm の吸光度を
測定する（490nm を参照とする）。下記の式を用いて、
阻害率を計算する(Eは、吸光度を表す）： ％阻害=100-100x[E test - Eneg.control / E
pos.control - E neg.control ]
溶液(1) 及び(2) を加えて、室温でインキュベーション
する。20分後、黄色が認められるだろう（45〜60分後、
ポジティブコントロールの吸光度が１となる程度）。Dy
natech MR7000 型ELISA リーダーで、405nm の吸光度を
測定する（490nm を参照とする）。下記の式を用いて、
阻害率を計算する(Eは、吸光度を表す）： ％阻害=100-100x[E test - Eneg.control / E
pos.control - E neg.control ]
【００３３】代表的な本発明の化合物に関するデータ
を、表１に示す。 表１：BIO-R4を用いた検査：uPA と特異的uPAR受容体と
の結合阻害をIC50( μM)で表す。
を、表１に示す。 表１：BIO-R4を用いた検査：uPA と特異的uPAR受容体と
の結合阻害をIC50( μM)で表す。
【表１】
【００３４】本発明は、１種類以上の式(I) の化合物を
含有する医薬組成物に関する。この医薬組成物を調製す
るために、既知の方法に従って、式(I) の化合物を、適
当な医薬用担体物質、芳香剤、香料及び着色料と混合
し、そして、例えば錠剤又は被覆錠剤に成形するか、あ
るいは、水又は油、例えばオリーブ油の中に、適当な補
助物質と共に、縣濁又は溶解する。
含有する医薬組成物に関する。この医薬組成物を調製す
るために、既知の方法に従って、式(I) の化合物を、適
当な医薬用担体物質、芳香剤、香料及び着色料と混合
し、そして、例えば錠剤又は被覆錠剤に成形するか、あ
るいは、水又は油、例えばオリーブ油の中に、適当な補
助物質と共に、縣濁又は溶解する。
【００３５】式(I) の物質を、液体又は固体の形で、経
口投与又は非経口投与できる。好ましくは、水を溶媒と
して用い、そして注射溶液に通常用いられる安定化剤、
可溶化剤及び／又は緩衝液を含ませる。この様な添加剤
には、例えば、酒石酸塩又はホウ酸塩緩衝液、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、キレート化剤（例えばエチ
レンジアミン四酢酸）、粘度調節用の高分子ポリマー
（例えば液体ポリエチレンオキシド）、又はソルビトー
ル無水物のポリエチレン誘導体がある。
口投与又は非経口投与できる。好ましくは、水を溶媒と
して用い、そして注射溶液に通常用いられる安定化剤、
可溶化剤及び／又は緩衝液を含ませる。この様な添加剤
には、例えば、酒石酸塩又はホウ酸塩緩衝液、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、キレート化剤（例えばエチ
レンジアミン四酢酸）、粘度調節用の高分子ポリマー
（例えば液体ポリエチレンオキシド）、又はソルビトー
ル無水物のポリエチレン誘導体がある。
【００３６】固体の担体物質には、例えば、スターチ、
ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タル
ク、高分散ケイ酸、より高分子の脂肪酸（例えばステア
リン酸）、ゼラチン、アガー、リン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、動物性若しくは植物性脂肪、又
は固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコー
ル）がある。希望する場合には、経口投与に適した製剤
中には、香料及び甘味料が含まれる。
ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タル
ク、高分散ケイ酸、より高分子の脂肪酸（例えばステア
リン酸）、ゼラチン、アガー、リン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、動物性若しくは植物性脂肪、又
は固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコー
ル）がある。希望する場合には、経口投与に適した製剤
中には、香料及び甘味料が含まれる。
【００３７】投与量は、患者の年齢、健康及び体重、疾
患の程度、同時に行われ得る治療の種類、治療の頻度、
並びに希望する効果の種類に依る。本活性化合物の１日
投与量は、通常 0.1〜50 mg/kg体重である。１日に１又
は数回投与する様式で、標準的には 0.5〜40、好ましく
は１〜20 mg/kg体重/ 日の投与量が、希望する効果を得
るために有効である。
患の程度、同時に行われ得る治療の種類、治療の頻度、
並びに希望する効果の種類に依る。本活性化合物の１日
投与量は、通常 0.1〜50 mg/kg体重である。１日に１又
は数回投与する様式で、標準的には 0.5〜40、好ましく
は１〜20 mg/kg体重/ 日の投与量が、希望する効果を得
るために有効である。
【００３８】
【実施例】本発明を説明するために、以下の実施例を示
す。 調製１：4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキシ)-2-イソプロ
ピリデンクマラン-3- オン 5.0gの4-ヒドロキシ-2- イソプロピリデンクマラン-3-
オン、4.6gの炭酸カリウム、3.3ml の1,4-ジクロロ- ブ
チ-2- ン、及び100ml のジメチルホルムアミドの混合物
を50℃で３時間保温し、蒸発させ、水と混合し、そして
ジクロロメタンで抽出する。抽出液を蒸発させ、その残
査(9.2g)をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：イ
ソヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製し、本中間産物
2.2gを得る。
す。 調製１：4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキシ)-2-イソプロ
ピリデンクマラン-3- オン 5.0gの4-ヒドロキシ-2- イソプロピリデンクマラン-3-
オン、4.6gの炭酸カリウム、3.3ml の1,4-ジクロロ- ブ
チ-2- ン、及び100ml のジメチルホルムアミドの混合物
を50℃で３時間保温し、蒸発させ、水と混合し、そして
ジクロロメタンで抽出する。抽出液を蒸発させ、その残
査(9.2g)をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：イ
ソヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製し、本中間産物
2.2gを得る。
【００３９】試料１：4-｛4-[4-(4-フルオロベンズアミ
ド) ピペリジノ] ブチ-2- ンオキシ｝-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オン 690mg の4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキシ)-2-イソプロ
ピリデンクマラン-3-オン（調製１）、350mg の炭酸カ
リウム、560mg の4-(4- フルオロベンズアミド) ピペリ
ジン、及び15mlのジメチルホルムアミドの混合物を60℃
で３時間保温し、蒸発させ、水と混合し、そしてジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を蒸発させ、その残査(1.2
g)をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：イソヘキ
サン／酢酸エチル１：３）で精製し、本化合物840mg(73
%)を得る。融点160-161 ℃。
ド) ピペリジノ] ブチ-2- ンオキシ｝-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オン 690mg の4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキシ)-2-イソプロ
ピリデンクマラン-3-オン（調製１）、350mg の炭酸カ
リウム、560mg の4-(4- フルオロベンズアミド) ピペリ
ジン、及び15mlのジメチルホルムアミドの混合物を60℃
で３時間保温し、蒸発させ、水と混合し、そしてジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を蒸発させ、その残査(1.2
g)をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：イソヘキ
サン／酢酸エチル１：３）で精製し、本化合物840mg(73
%)を得る。融点160-161 ℃。
【００４０】試料２：4-｛4-[4-(4-トリフルオロメチル
ベンズアミド) ピペリジノ] ブチ-2-ンオキシ｝-2- イ
ソプロピリデンクマラン-3- オン 試料１の場合と同様に、4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキ
シ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製１）
を、4-(4- トリフルオロメチルベンズアミド) ピペリジ
ンと反応させて、収量42% で本化合物を得る。融点196-
197 ℃。
ベンズアミド) ピペリジノ] ブチ-2-ンオキシ｝-2- イ
ソプロピリデンクマラン-3- オン 試料１の場合と同様に、4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキ
シ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製１）
を、4-(4- トリフルオロメチルベンズアミド) ピペリジ
ンと反応させて、収量42% で本化合物を得る。融点196-
197 ℃。
【００４１】試料３：4-｛4-[4-(4-ブロモベンズアミ
ド) ピペリジノ] ブチ-2- ンオキシ｝-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オン 試料１の場合と同様に、4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキ
シ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製１）
を、4-(4- ブロモベンズアミド) ピペリジンと反応させ
て、収量57% で本化合物を得る。融点217-219 ℃。
ド) ピペリジノ] ブチ-2- ンオキシ｝-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オン 試料１の場合と同様に、4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキ
シ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製１）
を、4-(4- ブロモベンズアミド) ピペリジンと反応させ
て、収量57% で本化合物を得る。融点217-219 ℃。
【００４２】試料４：4-｛4-[4-(3-アミノスルホニル-4
- クロロベンズアミド) ピペリジノ]ブチ-2- ンオキ
シ｝-2- イソプロピリデンクマラン-3- オン 試料１の場合と同様に、4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキ
シ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製１）
を、4-(3- アミノスルホニル-4- クロロベンズアミド)
ピペリジンと反応させて、収量45% で本化合物を得る。
融点127-129 ℃。
- クロロベンズアミド) ピペリジノ]ブチ-2- ンオキ
シ｝-2- イソプロピリデンクマラン-3- オン 試料１の場合と同様に、4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキ
シ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製１）
を、4-(3- アミノスルホニル-4- クロロベンズアミド)
ピペリジンと反応させて、収量45% で本化合物を得る。
融点127-129 ℃。
【００４３】試料５：4-｛4-[4-(3,4-ジクロロベンズア
ミド) ピペリジノ] ブチ-2- ンオキシ｝-2- イソプロピ
リデンクマラン-3- オン 試料１の場合と同様に、4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキ
シ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製１）
を、4-(3,4- ジクロロベンズアミド) ピペリジンと反応
させて、収量81% で本化合物を得る。融点208-210 ℃。
ミド) ピペリジノ] ブチ-2- ンオキシ｝-2- イソプロピ
リデンクマラン-3- オン 試料１の場合と同様に、4-(4- クロロ- ブチ-2- ンオキ
シ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製１）
を、4-(3,4- ジクロロベンズアミド) ピペリジンと反応
させて、収量81% で本化合物を得る。融点208-210 ℃。
【００４４】調製２：4-(4- クロロメチル- フェニルメ
トキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン 3.8gの4-ヒドロキシ-2- イソプロピリデンクマラン-3-
オン、3.5gの1,4-ビス-(クロロメチル) ベンゼン、及び
150ml のブタノンの混合物に、70-75 ℃で３時間かけて
2.8gの炭酸カリウムを加える。この混合液を16時間環流
し、そして濾過する。この濾液を蒸発させ、その残査を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：イソヘキサン
／酢酸エチル３：１）で精製し、本中間産物1.3gを得
る。
トキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン 3.8gの4-ヒドロキシ-2- イソプロピリデンクマラン-3-
オン、3.5gの1,4-ビス-(クロロメチル) ベンゼン、及び
150ml のブタノンの混合物に、70-75 ℃で３時間かけて
2.8gの炭酸カリウムを加える。この混合液を16時間環流
し、そして濾過する。この濾液を蒸発させ、その残査を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：イソヘキサン
／酢酸エチル３：１）で精製し、本中間産物1.3gを得
る。
【００４５】試料６：4-｛4-[4-(4-フルオロベンズアミ
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプ
ロピリデンクマラン-3- オン 570mg の4-(4- クロロメチル- フェニルメトキシ)-2-イ
ソプロピリデンクマラン-3- オン（調製２）、240mg の
炭酸カリウム、400mg の4-(4- フルオロベンズアミド)
ピペリジン、及び15mlのジメチルホルムアミドの混合物
を60℃で３時間保温し、蒸発させ、水と混合し、そして
酢酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させ、その残査
(0.6g)をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸
エチル）で精製し、本化合物180mg(19%)を得る。融点20
5-208 ℃。
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプ
ロピリデンクマラン-3- オン 570mg の4-(4- クロロメチル- フェニルメトキシ)-2-イ
ソプロピリデンクマラン-3- オン（調製２）、240mg の
炭酸カリウム、400mg の4-(4- フルオロベンズアミド)
ピペリジン、及び15mlのジメチルホルムアミドの混合物
を60℃で３時間保温し、蒸発させ、水と混合し、そして
酢酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させ、その残査
(0.6g)をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸
エチル）で精製し、本化合物180mg(19%)を得る。融点20
5-208 ℃。
【００４６】試料７：4-｛4-[4-(4-トリフルオロメチル
ベンズアミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝
-2- イソプロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(4- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
２）を、4-(4- トリフルオロメチルベンズアミド) ピペ
リジンと反応させて、収量13% で本化合物を得る。融点
191-193 ℃。
ベンズアミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝
-2- イソプロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(4- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
２）を、4-(4- トリフルオロメチルベンズアミド) ピペ
リジンと反応させて、収量13% で本化合物を得る。融点
191-193 ℃。
【００４７】調製３：4-(3- クロロメチル- フェニルメ
トキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン 調製２の場合と同様に、4-ヒドロキシ-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オンを、1,3-ビス-(クロロメチル) ベ
ンゼンと反応させて、収量18% で本中間産物を得る。
トキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン 調製２の場合と同様に、4-ヒドロキシ-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オンを、1,3-ビス-(クロロメチル) ベ
ンゼンと反応させて、収量18% で本中間産物を得る。
【００４８】試料８：4-｛3-[4-(4-フルオロベンズアミ
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプ
ロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
３）を、4-(4- フルオロベンズアミド) ピペリジンと反
応させて、収量27% で本化合物を得る。融点100-105 ℃
（非晶質）。
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプ
ロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
３）を、4-(4- フルオロベンズアミド) ピペリジンと反
応させて、収量27% で本化合物を得る。融点100-105 ℃
（非晶質）。
【００４９】試料９：4-｛3-[4-(4-ブロモベンズアミ
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプ
ロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
３）を、4-(4- ブロモベンズアミド) ピペリジンと反応
させて、収量37% で本化合物を得る。融点181-183 ℃。
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプ
ロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
３）を、4-(4- ブロモベンズアミド) ピペリジンと反応
させて、収量37% で本化合物を得る。融点181-183 ℃。
【００５０】試料10：4-｛3-[4-(3-アミノスルホニル-4
- クロロベンズアミド) ピペリジノメチル] フェニルメ
トキシ｝-2- イソプロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
３）を、4-(3- アミノスルホニル-4- クロロベンズアミ
ド) ピペリジンと反応させて、収量41% で本化合物を得
る。融点78-80℃（非晶質）。
- クロロベンズアミド) ピペリジノメチル] フェニルメ
トキシ｝-2- イソプロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
３）を、4-(3- アミノスルホニル-4- クロロベンズアミ
ド) ピペリジンと反応させて、収量41% で本化合物を得
る。融点78-80℃（非晶質）。
【００５１】試料11：4-｛3-[4-(3,4-ジクロロベンズア
ミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソ
プロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
３）を、4-(3,4- ジクロロベンズアミド) ピペリジンと
反応させて、収量71% で本化合物を得る。融点173-175
℃。
ミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソ
プロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
３）を、4-(3,4- ジクロロベンズアミド) ピペリジンと
反応させて、収量71% で本化合物を得る。融点173-175
℃。
【００５２】調製４：4-(2- クロロメチル- フェニルメ
トキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン 調製２の場合と同様に、4-ヒドロキシ-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オンを、1,2-ビス-(クロロメチル) ベ
ンゼンと反応させて、収量11% で本中間産物を得る。
トキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン 調製２の場合と同様に、4-ヒドロキシ-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オンを、1,2-ビス-(クロロメチル) ベ
ンゼンと反応させて、収量11% で本中間産物を得る。
【００５３】試料12：4-｛2-[4-(4-フルオロベンズアミ
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプ
ロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(2- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
４）を、4-(4- フルオロベンズアミド) ピペリジンと反
応させて、収量84% で本化合物を得る。融点98-99 ℃。
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- イソプ
ロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(2- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン（調製
４）を、4-(4- フルオロベンズアミド) ピペリジンと反
応させて、収量84% で本化合物を得る。融点98-99 ℃。
【００５４】調製５：4-(6- クロロメチル- ピリジニル
-2- メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン 調製２の場合と同様に、4-ヒドロキシ-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オンを、2,6-ビス-(クロロメチル) ベ
ンゼンと反応させて、収量34% で本中間産物を得る。
-2- メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン 調製２の場合と同様に、4-ヒドロキシ-2- イソプロピリ
デンクマラン-3- オンを、2,6-ビス-(クロロメチル) ベ
ンゼンと反応させて、収量34% で本中間産物を得る。
【００５５】試料13：4-｛6-[4-(4-フルオロベンズアミ
ド) ピペリジノメチル] ピリジニル-2- メトキシ｝-2-
イソプロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(6- クロロメチル- ピリジニ
ル-2- メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン
（調製５）を、4-(4- フルオロベンズアミド)ピペリジ
ンと反応させて、収量29% で本化合物を得る。融点193-
195 ℃。
ド) ピペリジノメチル] ピリジニル-2- メトキシ｝-2-
イソプロピリデンクマラン-3- オン 試料６の場合と同様に、4-(6- クロロメチル- ピリジニ
ル-2- メトキシ)-2-イソプロピリデンクマラン-3- オン
（調製５）を、4-(4- フルオロベンズアミド)ピペリジ
ンと反応させて、収量29% で本化合物を得る。融点193-
195 ℃。
【００５６】調製６：6-(3- クロロメチル- フェニルメ
トキシ)-2-シンナミリデンクマラン-3- オン 調製２の場合と同様に、6-ヒドロキシ-2- シンナミリデ
ンクマラン-3- オンを、1,3-ビス-(クロロメチル) ベン
ゼンと反応させて、収量28% で本中間産物を得る。
トキシ)-2-シンナミリデンクマラン-3- オン 調製２の場合と同様に、6-ヒドロキシ-2- シンナミリデ
ンクマラン-3- オンを、1,3-ビス-(クロロメチル) ベン
ゼンと反応させて、収量28% で本中間産物を得る。
【００５７】試料14：6-｛3-[4-(4-フルオロベンズアミ
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- シンナ
ミリデンクマラン-3- オン 520mg の6-(3- クロロメチル- フェニルメトキシ)-2-シ
ンナミリデンクマラン-3- オン（調製６）、150mg の炭
酸水素ナトリウム、330mg の4-(4- フルオロベンズアミ
ド) ピペリジン、及び15mlのジメチルホルムアミドの混
合物を60℃で３時間保温し、蒸発させ、水と混合し、そ
して酢酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させ、その残
査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル）で精製し、本化合物500mg(65%)を得る。融点126-12
8 ℃。
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- シンナ
ミリデンクマラン-3- オン 520mg の6-(3- クロロメチル- フェニルメトキシ)-2-シ
ンナミリデンクマラン-3- オン（調製６）、150mg の炭
酸水素ナトリウム、330mg の4-(4- フルオロベンズアミ
ド) ピペリジン、及び15mlのジメチルホルムアミドの混
合物を60℃で３時間保温し、蒸発させ、水と混合し、そ
して酢酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させ、その残
査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル）で精製し、本化合物500mg(65%)を得る。融点126-12
8 ℃。
【００５８】試料15：6-｛3-[4-(4-ブロモベンズアミ
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- シンナ
ミリデンクマラン-3- オン 試料14の場合と同様に、6-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-シンナミリデンクマラン-3- オン（調製
６）を、4-(4- ブロモベンズアミド) ピペリジンと反応
させて、収量66% で本化合物を得る。融点199-201 ℃。
ド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- シンナ
ミリデンクマラン-3- オン 試料14の場合と同様に、6-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-シンナミリデンクマラン-3- オン（調製
６）を、4-(4- ブロモベンズアミド) ピペリジンと反応
させて、収量66% で本化合物を得る。融点199-201 ℃。
【００５９】試料16：6-｛3-[4-(3,4-ジクロロベンズア
ミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- シン
ナミリデンクマラン-3- オン 試料14の場合と同様に、6-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-シンナミリデンクマラン-3- オン（調製
６）を、4-(3,4- ジクロロベンズアミド) ピペリジンと
反応させて、収量60% で本化合物を得る。融点184-186
℃。
ミド) ピペリジノメチル] フェニルメトキシ｝-2- シン
ナミリデンクマラン-3- オン 試料14の場合と同様に、6-(3- クロロメチル- フェニル
メトキシ)-2-シンナミリデンクマラン-3- オン（調製
６）を、4-(3,4- ジクロロベンズアミド) ピペリジンと
反応させて、収量60% で本化合物を得る。融点184-186
℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/04 35/04 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 405/14 405/14 (72)発明者 ベルンハルト ケーニヒ ドイツ連邦共和国，デー−82335 ベル ク，デュエルベルクシュトラーセ 28 (72)発明者 ハンス−ビリー クレル ドイツ連邦共和国，デー−82377 ペン ツベルク，ツークシュピッツシュトラー セ 14アー (72)発明者 ザビネ ベーレ ドイツ連邦共和国，デー−82377 ペン ツベルク，プリメルシュトラーセ ３ア ー (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/83 A61K 31/343 A61K 31/443 A61K 31/4525 A61K 31/496 C07D 405/12 C07D 405/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式(I) の化合物、その鏡像異性体、ジア
ステレオ異性体、ラセミ体及びその混合物、並びに、そ
の医薬用の酸若しくは塩基との塩： 【化１】 式中、R 及びR1は、水素、(C1-C6) アルキル、スチリル
及び(C3-C6) シクロアルキルから独立に選択されるか、
又は、それらが結合している炭素と共に、(C3-C6) シク
ロアルキル基を形成し；A は、下記の基： 【化２】 から選択され、ただしq は、２又は３の整数であり；B
は、 【化３】 から選択され；T は、-CH2-C≡CH, -C≡CH, -(CH2)p -R
3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3,-(CH2)p -O-R3, -CH(NH2)
-CH2R3 から選択され、ただしp は、０又は１〜４の整
数であり、R3は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、場
合によっては、それらが、塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素、(C1-C6) アルキル、シアノ、ニトロ、モノ- 若しく
はポリフルオロアルキル、-SO2(C1-C4) アルキル、-SO2
NH2 、-SO2NH(C1-C4) アルキル、-SO2N[(C1-C4) アルキ
ル]2、-CONH2、-CONH(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、(C1-C4) アルコキシ、(C1-C4) モノ
- 若しくはジ- アルキルアミノ、(C1-C4) アルコキシカ
ルボニル、メルカプト、(C1-C4) アルキルチオから選択
された１個以上の基によって置換されたもの、から選択
されるか、あるいは、R3は、酸素、硫黄又は窒素から選
択された１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員複
素環であり、それがベンゼン環と縮合したもの、又は、
塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、(C1-C6) アルキル、シア
ノ、ニトロ、モノ- 若しくはポリフルオロアルキル、-S
O2(C1-C4) アルキル、-SO2NH2 、-SO2NH(C1-C4) アルキ
ル、-SO2N[(C1-C4) アルキル]2、-CONH2、-CONH(C1-C4)
アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(C1-C4)
アルコキシ、(C1-C4) モノ- 若しくはジ- アルキルアミ
ノ、(C1-C4) アルコキシカルボニル、メルカプト、(C1-
C4) アルキルチオから選択された１個以上の基によって
置換されたものでもよい。 - 【請求項２】 A がブチニリデン基又はキシリレン基で
あり、B がピペリジン-NH-基であり、T が、ハロゲン又
はSO2NH2によって１又は２箇所置換されたフェニルであ
り、R がCH3 であり、そしてR1がCH3 である、請求項１
の式(I) の化合物。 - 【請求項３】 活性成分としての請求項１又は２の式
(I) の化合物を、医薬に適する賦形剤及び／又は希釈剤
と混合して、含有する医薬組成物。 - 【請求項４】 抗腫瘍活性及び／又は抗転移活性を有す
る薬剤を調製するための、請求項１又は２の式(I) の化
合物の使用。
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