CZ2000343A3 - O-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce (I), kde R, R', A, Β, Ta x mají specifické významy, vykazují aktivitu antagonisty uPA(aktivátor plasminogenu typu urokinasy) a mohou být použityjako i protinádorová a/nebo protimetastázová činidla.

Description

Ο-Substituované hydroxykumaronové deriváty jako protinádorová a protimetastázová činidla

Oblast techniky.

Vynález se týká derivátů 2-alkylidenhydroxykumaronů, kde je hydroxyskupina substituovaná zbytkem obsahujícím dusík. Tyto sloučeniny vykazují aktivitu antagonisty uPA-uPAR a jsou vhodné jako protinádorová a/nebo protimetastázová činidla.

Dosavadní stav techniky:

Serinová proteasa uPA ( aktivátor plasminogenu typu urokinasy) katalyzuje aktivaci plasminogenu na plasmin, který je obsažen v řadě fyziologických a patologických postupů. uPA je multidoménový protein mající katalytický „B“ řetězec (aminokyseliny 144-411) a aminoterminální fragment („ATF“, aal-143) složený z domény podobné růstovému faktoru (aa 4-43) a „kringle“ domény (aa 47-135). uPA je vícefunkční protein zahrnutý do proteolýzy tkáně, celulámí migrace, celulámí proliferace a aktivace růstového faktoru. uPA je uvolňován z buněk jako virtuálně inaktivní proenzym, pro-uPA. Aktivace jednoduchého řetězce pro-uPA plasminem (vedoucí k aktivní dvouřetězové formě) je regulována přesně redukovanými mechanismy, které nejsou doposud zcela pochopeny. Většina z uPA aktivit je uzavřena do buněčného povrchu a pericelulárního okolí.

To je spojeno s navázáním na specifický receptor s vysokou afinitou na buněčný povrch (uPAR). Obě formy uPA mají vazbu na uPAR s podobnou afinitou. Vazebná interakce je zprostředkována doménou podobnou růstovému faktoru (S.A. Rabbani a kol., J. Biol.Chem., 267, 14151-56, 1992).

uPA Receptor je glykoprotein se třemi doménami, kde každý triplikovaný motiv zahrnuje konvenční bohatou cysteinovou sekvenci přibližně 90

9 · 9 9 9

9 aminokyselin (M.Plougf a kol., J. Biol. Chem., 268, 17539-46, 1993). uPAR je zakotven do buněčné membrány glykosyl-fosfatidylinositolovou částí (GPI kotva). uPAR váže uPA s hodnotami KD mezi 10-10 a 10-9 M, v závislosti na experimentálním systému. Největší determinanty pro uPA vazby jsou umístěny v N-terminální doméně 1. uPAR může být štěpen uPA a plasminem, uvolňováním ve vodě rozpustné domény 1 a působením fosfolipasy C, tři domény uPAR (1+2+3) mohou být uvolněny z buněčného povrchu. Tato posledně uvedená forma uPAR je také ve vodě rozpustná, protože GPI-kotva chybí.

K inhibici fenoménu závislého na uPA může být principiálně přistupováno dvěma cestami, buď přímou inhibici proteolytické aktivity nebo inhibici vazby receptorů uPA. Touto druhou strategií je možno dosáhnout vyšší specifičnosti, jelikož inhibice by mohla být lokalizována do pericelulárního okolí.

Techniky zobrazování bakteriofágů a proteinového inženýrství byly doposud používány k popisu peptidových a druhově specifických antagonistů uPAR (Goodson a kol., PNAS, 91, 7129, 1994; Stratton-Thomas a kol., Prot. Eng., 5, 463-470,1995).

Bylo uvedeno, že systém uPA/uPAR je implikován v řadě invazivních biologických postupů, jako jsou metastázy tumorů, implantace trofoglastu, zánět a angiogeneze. Tudíž antagonisty uPAR blokují nádorovou invazivnost, metastázy a angiogenezi. Prostředky obsahující uPAR antagonisty reprezentují terapeutické ošetření řady vysoce invazivních a metastázujících karcinomů, kde byly uPA a uPAR nalezeny, že jsou shodně přítomny v invazivním ložisku nádoru (Dano a kol., Proteolysis and Protein Turnover, vyd. Barret + Bond, Portland Press, 1994, Londýn) (např. rakoviny prsu, plic, tlustého střeva, ovariální rakovina). U pacientů s rakovinou prsu a rakovinou ne malých plicních buněk byly detekovány zvýšené hladiny uPAR v plasmě. Tudíž se zdá, že množství rozpuštěného uPAR odráží stupeň proteolýzy v tumoru, a to by mohlo být těsněji spojeno • · s pacientovou prognozou. Hladiny obou, uPA a uPAR ve tkáni nádoru jsou prognostickými faktory u mnoha typů karcinomů. Spolu s rakovinou jsou i další nemoci zprostředkované aktivitou uPA na buněčném povrchu adresovány uPAR antagonisty. Inhibitory tvorby plasminu receptorovou vazbou uPA tedy mají mechanismy na bázi tumorstatických, protiinvazivních, protimetastázových, anti-angiogenních, antiartritických, protizánětlivých, antiosteoporotických a antiretinopatických a antikoncepčních aktivit.

Nyní jsme zjistili, že deriváty 2-alkylidenhydroxykumaronů, kde hydroxyskupiny jsou substituovány zbytkem obsahujícím dusík, mají výraznou účinnost v inhibici uPA/uPAR systémových funkcí antagonizováním uPA receptorů. Tyto sloučeniny jsou výhodné jako látky působící proti nádorům a metastázám.

Některé 6- a 4-piperidinoalkyloxy-2-alkylidenkumarony jsou posány v EP 0 088 986 jako antihistaminika a jako inhibitory anafylaktického šoku. Doposud však nebyly posány žádné účinky proti nádorům či metastázám.

Podstata vynálezu:

Z jednoho hlediska se vynález týká použití sloučenin vzorce (I):

R' x je 0 nebo 1;

kde R a R' jsou nezávisle vodík, C^alkyl, styryl nebo C₃.₆cykloalkyl nebo, společně s uhlíkem na který jsou navázány, tvoří C₃.₆cykloalkylskupinu;

• · · · — _β • ·

A je -(CH₂)_n-, -CH₂CH=CHCH₂, -CH₂CH=CHCH=CH-CH₂

-ch₂-ch=ch-ch₂-ch₂-, -ch₂ -ch₂-ch=ch-ch₂,

-ch₂ch=ch-ch₂ -ch₂ch₂ -ch₂-ch₂-ch=ch-ch₂ -ch₂-, -ch₂-ch₂ch₂-ch=ch-ch₂, -ch₂coh-choh-ch₂,

-(CH₂)_q-O-(CH₂)_q-, nebo CH₂-A'-CH₂-, kde q je celé číslo od 2 do 3 a n je celé číslo od 2 do 6, a A' je C₃_₇cykloalkylová skupina;

B je (i) -N(R¹)-(CH2)in-N(R²)-, v němž m je celé číslo od 2 do 6, R¹ je vodík, methyl, ethyl, propyl, nebo isopropyl, a R² je Ci_6alkyl, benzyl, fenyl, naftyl nebo indanyl, nesubstituované nebo substituované chlorem, bromem, jodem, fluorem, C].₆alkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, C^alkoxyskupinou, C_I.₄mono- nebo dialkylaminoskupinou, C].₄alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou,

Cj^alkylthioskupinou; nebo

() / \ r~\

T je -CH₂-C=CH, -C=CH, -(CH₂)_p-R³, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R³, nebo -CH(NH2)-CH₂R³, kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, R³ je fenyl, naftyl nebo bifenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, bromem, jodem, fluorem, (C^jalkylem, kyanoskupinou, nitroskupinou, mono- nebo polyfluoroalkylem, -SO₂(Ci„₄)alkylem, -SO₂NH₂, -SO₂NH(Cj.₄)alkylem, SO₂N[( Ci.₄)alkyl]₂, -CONH₂-, -CONH(Ci.₄)alkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, Cj.₄ alkoxyskupinou, Cj.₄ mono- nebo dialkylaminoskupinou, (C₁.₄)alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou nebo C₁.₄alkylthioskupinou, neboje 5- nebo 6-členný heterocyklus, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku a který je nebo není benzo-kondenzovaný, nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nádorů, zvláště výhodně pevných nádorů prsu, plic nebo tlustého střeva, a jejich metastáz.

Je zřejmé, že výše uvedený vzorec I zahrnuje enantiomery, diastereomery a racemáty sloučenin vzorce I a jejich směsi, které jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.

Termín „benzokondenzovaný“ znamená, že heterocyklus má dva atomy uhlíku společně s fenylovým kruhem. Příklady 5- a 6-členných kruhů jsou thiofen, pyridin a furan. Příklady benzokondenzovaných 5- a 6-členných heterocyklů jsou imidazol, chinolin, isochinolin, indol, benzothiazol a benzoimidazol.

Z dalšího hlediska se vynález týká sloučenin vzorce I A

kde R, R', χ, A, B a T jsou jak je uvedeno výše, s tím, že sloučeninou vzorce IA není 4-(3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)propoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on.

Přednostně A je -(CH₂)_n-, -CH₂CH=CHCH₂-, nebo -(CH₂)_q-O-(CH₂)_q-, n je celé číslo od 2-6, a q je celé číslo od 2 do 3.

Přednostně x je 1. Přednostně B je část

NH• · « «·· · · ♦ • · · · · · • · · · · · ····· · · * » « *· · « ·· · ··· ·

Přednostně T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonylskupinami.

Přednostně RaR' jsou Ci_₆alkyl.

Výhodněji x je 1, a B je část O NHJeště výhodněji, pokud RaR' jsou C₁.₆alkyl, x je 1 a B je část -N^ ý—NH

Dokonce ještě výhodněji RaR' jsou Cj.galkyl, x je 1 a B je část

-N^-NH- , A je -(CH₂)_n-, -CH₂CH=CHCH₂-, nebo -(CH₂)_q-O-(CH₂)_q-, n je celé číslo od 2 do 6, q je celé číslo od 2 do 3, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonylskupinami.

Přednostně RaR' jsou methyl, x je 1 a B je část -N. \-NH- ,

A je-(CH₂)_n-,-CH₂CH=CHCH₂-, nebo-(CH₂)_q-O-(CH₂)_q-, n je celé číslo od 2 do 6, q je celé číslo od 2 do 3, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methylnebo amino-sulfonylskupinami.

Dokonce ještě výhodněji RaR' jsou methyl, x je 1 a B je část

A je -(CH₂)_n-, n je celé číslo od 2 do 6 a nejvýhodněji od 3 do 4, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonylskupinami.

Výhodné je, pokud RaR' jsou methyl, x je 1 a B je část

• ···· ·· ···· ·· ·· *·· · · · · · · · • ·«· · · » · · · ♦ · · · ♦ ······ • · · · · · · · · · ·« · ··· *· ·· ·· ··

A je -CH₂CH=CHCH₂-, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonylskupinami.

Výhodné je, pokud R aR' jsou methyl, x je 1 a B je část -Ν^~~^-ΝΗ- ,

A je -(CH₂)_q-O-(CH₂)_q-, a q je celé číslo od 2 do 3, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo amino-sulfonylskupinami.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou:

4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butoxy )-2-isopropy lidenkumaran-3-on;

(E)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on;

(Z)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on;

4-(3-(4-(3-aminosulfonyl-4-chlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on;

4-[(2-(2-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)ethyl)oxy)ethyloxyl-2-isopropylidenkumaran-3-on.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující farmakologicky účinné množství sloučeniny vzorce (IA) s výjimkou 4-(3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)propoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo ředidly.

• ·

Příklady provedení vynálezu:

Příprava sloučenin podle vynálezu

Sloučenina vzorce (I) může být připravena dvoustupňovým postupem popsaným v EP 088 986, který je zde uveden jako odkaz, který zahrnuje reakci meziproduktu vzorce (II):

kde R a R' mají význam uvedený výše, meziproduktu vzorce (III):

L - A - L' (III) v němž A má výše uvedené významy a L, L' jsou odstupující skupiny, které mohou být stejné nebo různé, a přednostně jsou vybrány ze skupin chloru, bromu, jodu, mesylové nebo tosylové skupiny, a meziproduktu vzorce (IV):

(O)x v němž Β, T a x mají výše uvedené významy, a uvedené meziprodukty reagují dvěma možnými cestami:

(i) reakcí sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III), a následně reakcí takto získaného produktu se sloučeninou vzorce (IV), nebo alternativně reakcí sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (III), následně reakcí takto získaného produktu se sloučeninou vzorce (II).

V obou případech je meziprodukt z kroku první syntézy s výhodou izolován předtím, než se podrobí druhé reakci. V tomto postupu se obecně provádí alkylace kyslíku za silně zásaditých podmínek, přednostně pomocí alkoxidu alkalického kovu, jako je ethoxid nebo isopropoxid sodný, ve • 4444 ·· 4 · 4 4 • 44 4 4 ·

444 444 * 4 4 4 4

4 4 * 4 4 vhodném rozpouštědle, přednostně (Cj.Jalkylalkoholu, a teplotách ležících v rozmezí od 50 °C do teploty varu rozpouštědla.

Alkylace dusíku se provádí za mírnějších podmínek, za přítomnosti báze jako je organická báze, přednostně trialkylamin, nebo anorganická báze, přednostně uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, při teplotách ležících v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C.

Meziprodukty vzorce (II) mohou být získány z meziproduktů vzorce (II'):

o

reakcí s aldehydem nebo ketonem vzorce R-CO-R', v němž RaR' jsou , jak bylo definováno výše, za přítomnosti báze, přednostně hydroxidu alkalického kovu, v rozpouštědle a při teplotách do 100 °C. Preferované reakce využívají hydroxid draselný pod refluxem v ethanolu.

Sloučeniny vzorce (ΙΓ) jsou známé a jsou popsány v J.Am.Chem.Soc., 61, 2328 (1939), který je zde uveden jako odkaz.

Meziprodukty vzorce (III) jsou komerčními produkty nebo mohou být snadno připraveny z výchozích komerčních produktů známými postupy, jako je halogenace alkoholů nebo jejich konverze na mesylové nebo tosylové deriváty.

Meziprodukty vzorce (IV) mohou být připraveny z výchozího vhodně monobráněného diaminu vzorce P-B-H, v němž P je například benzyl nebo terc.butoxykarbonylskupina, acylací (pokud x= 1) nebo alkylaci (pokud x=0) se sloučeninou vzorce (IV'):

ΊΓ (O)x (IV') kde L, T a x mají výše uvedené významy, přednostně za přítomnosti báze a inertního rozpouštědla a při teplotách v rozmezí od 0 °C do 50 °C.

Alternativně sloučeniny vzorce (IV), v nichž x=0, mohou být získány z odpovídajících sloučenin s x=l redukcí amidoskupiny, např. s hydridem hlinito-lithným.

Mono-bráněné diaminy vzorce P-B-H a sloučeniny vzorce (IV') jsou známými komerčními produkty nebo mohou být připraveny z komerčních produktů známými postupy.

Biologická aktivita sloučenin podle vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány (testem ELISA) jako inhibitory lidské urokinasy (uPA) vázající na svůj specifický receptor uPAR mAK (BIO-R4), postupem popsaným v Biol.Chem.Hoppe-Seyler, 376, 587-94 (1995), autoři Rettenberger a kol. Testy se prováděly na mikrotitračních deskách ( 96 prohlubní). Byly použity následující roztoky:

- promývací pufr: PBS-pufr (bez Mg²⁺ a Ca²⁺) + 0,05% Tween 20;

- inkubaění pufr (IP): 1% prášek z odstředěného mléka v PBS-pufru (bez

Mg²⁺ a Ca²⁺);

- BIO-R4 roztok: 50 ng/misku (0,5 (g/ml; 100 (1/prohlubeň) v IP;

- uPAR roztok: 3 ng/prohlubeň (30 ng/ml; 100 1/prohlubeň) v PBS-pufru (bez Mg²⁺ a Ca²⁺);

- blokovací roztok: 1% prášek z odstředěného mléka v promývacím pufru (rozpuštěn při 37 °C);

- uPA roztok: 0,25 ng/prohlubeň (5 ng/ml; 50 (1/prohlubeň) v IP.

• 4 *· · · 4 4 4

Detekční roztoky (na mikrotitrační desku):

(1) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7,2 + 0,15 % Tween 80) + 1,5 ml (10 (g) Plasminogenu ve vodném prostředí;

(2) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7,2 + 0,15 % Tween 80) + 1,5 ml (7,5 mg) chromozymu PL ve vodném prostředí.

r'

Detekční roztok musí být kontinuálně míchán. Testovací substance: testovací substance jsou rozpuštěny v DMSO. Jsou použity v testovacím systému s nejvyšší koncentrací 100 (g/ml). Roztoky jsou připraveny s použitím PBS.

Jsou provedeny tři kontroly:

a) pozitivní kontrola: použitím 2% DMSO v PBS;

b) negativní kontrola: test bez receptorů;

c) kontrola inhibice:

1) inhibice (IC₉₅ při 0,25 mg/ml) s dextransulfatem (MW = 500 000);

2) inhibice (IC₉₀ při 1 (g/ml) s inaktivovaným uPA (175 (g/ml).

Inkubace se prováděla následně:

Každá prohlubeň byla inkubována 100 (litry BIO-R4 (c=0,5 (g/ml) po 1 hodinu při teplotě místnosti za třepání. Po promytí třikrát promývacím pufrem byla každá prohlubeň inkubována po 1 hodinu (37 °C) s 200 (1/ prohlubeň blokovacího roztoku). Po trojnásobném promytí je každá prohlubeň inkubována po 1 hodinu při teplotě místnosti za třepání se 100 (1/prohlubeň uPAR (c=30ng/ml), potom jsou prohlubně opět promyty třikrát promývacím pufrem. Jsou přidány roztok testovací substance a resp. kontrolní roztok (50 (1/prohlubeň) a jsou inkubovány při třepání po 30 minut při teplotě místnosti. Je přidáno dalších 50 (1 uPA roztoku (c=2,5 ng/ml). Po 1 hodině při teplotě místnosti se provede třikrát promytí.

• »

........ ....... · fl flflfl* -- ·-<·>· ' -··-.-···♦ ' : · ··· ·· · ··♦

4 94 9 9 4 449

4 9 9 4 9 4 9 4 4

9 4 9 9 4 9 4 4

4 44 4 flfl 4 4 4 4

Pro detekci se použije následující postup:

Inkubace s 50 (litr každého detekčního roztoku (1) a (2) při teplotě místnosti. Po 20 minutách bylo viditelné žluté zbarvení (pozitivní kontrolní vzorek odečetl extinkci 1 po 45-60 minutách). Detekce se prováděla při 405 nm (reference je 490 nm) s použitím čteěky Dynatech MR 700 ELISA. K získání procentického výsledku inhibice se použil následující vzorec (E je označení pro extinkci):

% inhibice — 100 - 100 x [ E_tesr ^-E_negj_controiyEp_Ozi_t.k_ont_roi,~E_negkontrol!

Hodnoty vybraných sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále:

Sloučenina IC50 (ug/m

4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butoxy)- ? 0,01

-2-isopropylidenkumaran-3-on;

(E)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on; > 0,01 (Z)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on; >0,01

4.(3_(4-(3-aminosulfonyl-4-chlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on; 0,05

4-[(2-(2-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-1 -yl)ethyl)oxy)ethyloxyl-2-isopropylidenkumaran-3-on 0,05

Vynález se také týká farmaceutických činidel obsahujících jednu nebo více sloučenin vzorce (I).

• 999 9 999999

9 9 9 9 · • ··· · * 9

9 · 9 9 9

9 9 9 9 9

Pro získání farmaceutických činidel jsou sloučeniny vzorce (I) míšeny známým způsobem s vhodnými látkami farmaceutických nosičů, aromatizujících látek, ochucovadel a barviv, a jsou tvarovány např. do tablet nebo potahovaných tablet nebo jsou suspendovány nebo rozpuštěny ve vodě nebo oleji jako je olivový olej s přídavkem vhodných pomocných látek.

Látky obecného vzorce (I) mohou být podávány orálně nebo parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Voda se obvykle používá jako médium, které obsahuje stabilizační látky, solubilizátory a/nebo pufry, které jsou obvykle používány pro injekční roztoky. Takovými aditivy jsou například vínanové nebo borátové pufry, ethanol, dimethylsulfoxid, komplexační činidla (jako je ethylendiaminotetraoctová kyselina), vysokomolekulární polymery (jako je kapalný polyethylenoxid) pro regulaci viskozity nebo polyethylenové deriváty anhydridů sorbitolu.

Látky pro pevné nosiče jsou například škrob, laktosa, mannitol, methylcelulosa, talek, vysoce dispergovaná křemičitá kyselina, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako je kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky nebo tuhé vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Výhodné přípravky pro podávání orálně mohou obsahovat, pokud je to vhodné, ochucující látky a sladidla.

Podávané dávky závisí na věku, zdraví a hmotnosti pacienta, rozsahu nemoci, typech léčením, která je možno provádět souběžně, frekvenci léčby a typu požadovaného účinku. Denní dávka aktivní sloučeniny je obvykle 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Běžně jsou účinné 0,5 až 40, a výhodně 1 až 20 mg/kg/den, v jedné nebo několika dávkách denně, aby se dosáhlo požadovaných výsledků.

Vynález je dále doložen následujícími nijak neomezujícími příklady.

0- 0 00 0 0 0 ‘ 94 99 ·' ----00• 0 0 0 0 0 0

000 0 0 0 0

00 0 0 000

0 0000 0000 • 00 000 00 ·· 00 00

Příklady provedení vynálezu:

Přípravek 1: N-benzyl-4-(4-fluorbenzamido)piperidin

Směs N-benzyl-4-aminopiperidinu (30 g) a roztoku hydrogenuhličitanu (53 g) ve 300 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C. Do tohoto roztoku bylo po kapkách přidáno 23,24 ml 4-fluorbenzoylchloridu. Po jedné hodině při teplotě místnosti byla reakční směs nalita do 800 ml vody a extrahována chloroformem (2x200 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (50 g) byl zpracován s 300 ml diethyletheru za míchání po 2 hodiny, potom byl zfiltrován a sušen nad vakuem při 50 °C za vzniku 45,8 g produktu, t.tání 163-165 °C.

Přípravek 2: 4-(4-fluorbenzamido)piperidin

Do roztoku N-benzyl-4-(4-fluorobenzamido)piperidinu (1 g) v 15 ml suchého methanolu byly přidány 0,2 g paladia na dřevěném uhlí, následně 1 g mravenčanu amonného. Po 3 hodinách při teplotě místnosti bylo paladium na dřevěném uhlí odfiltrováno a směs byla koncentrována dosucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, upraven na pH 9, a extrahován chloroformem (3 x 20 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku 0,63 g produktu, t.tání 165-168 °C.

Přípravek 3: 4-hydroxv-2-isopropylidenkumaran-3-on

Směs 4-hydroxykumaran-3-onu (35 g) a hydroxidu draselného (86,3 g) v 863 ml absolutního ethanolu a 120 ml suchého acetonu byla ohřívána na 50 °C po asi 1 hodinu (až byla suspenze zcela rozpuštěna). Reakční směs byla upravena na pH 4,5 pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové, potom koncentrována na malý objem. Zbývající suspenze byla nalita do 1250 ml vody, míchána po 1 hodinu, filtrována a sušena pod vakuem za vzniku 38,8 g produktu, t.tání 107-109 °C.

·'··· ftft''···· • · · · • ftft · · ♦ • « · · · ‘ ·'*

ft · ftft

Přípravek 4: N-terc.butoxvkarbonyl-3-(4-fluorbenzamido)propvlamin

Směs N-terc.butoxykarbonyl-l,3-propylendiaminu (1,74 g) v 17 ml ethylacetátu a 17 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného byla ochlazena na 0 °C. Do této směsi byl přidán po kapkách roztok 1,31 ml 4-fluorbenzoylchloridu ve 3 ml ethylacetátu. Reakční směs byla udržována při teplotě místnosti přes noc, potom byla nalita do 50 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek byl zpracován s 10 ml hexanu za míchání po 1 hodinu, potom zfiltrován a sušen pod vakuem při 50 °C za vzniku 2,84 g produktu, t.tání 91-93 °C.

Přípravek 5: 3-(4-fluorbenzamido)propylamin

Roztok N-terc.butoxykarbonyl-3-(4-fluorbenzamido)propylaminu (2,76 g; přípravek 4) v 50 ml suchého methylenchloridu a 7,11 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs potom byla koncentrována dosucha, opět rozpuštěna v 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Potom byla matečná kapalina upravena na pH 9,5 a po přídavku chloridu sodného extrahována opět ethylacetátem (5 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha, za vzniku 2,6 g produktu.

Přípravek 6: N-benzyl-(4-terc.butoxvkarbonylamino)piperidin

Roztok N-benzyl-4-aminopiperidinu (50 g) v 500 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 0 °C. Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách roztok diterc.butoxykarbonyletheru (65 g) v 65 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok byl koncentrován dosucha, opět rozpuštěn ve 300 ml chloroformu a promyt

100 ml solanky, potom sušen nad síranem sodným a koncentrován dosucha.

• ♦ « ·

Zbytek (80 g) byl suspendován ve 160 ml hexanu a míchán při teplotě místnosti po 1 hodinu za získání, po usušení pod vakuem při 50 °C, 72,4 g produktu, t.tání 122-124 °C.

Přípravek 7: 4-(terc.butoxykarbonvlamino)piperidin

Směs N-benzyl-(4-terc.butoxykarbonylamino)piperidinu (71 g), paladia na dřevěném uhlí (7,1 g) a mravenčanu amonného (78,6 g) v 1000 ml suchého methanolu byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Potom bylo paladium na dřevěném uhlí odfiltrováno a směs byla koncentrována dosucha a opět rozpuštěna ve 300 ml vody. pH bylo upraveno na asi 9 přídavkem 20% hydroxidu sodného. Vodná fáze byla po přidání chloridu sodného extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny a sušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek (70 g) byl suspendován ve 140 ml hexanu a míchán při teplotě místnosti po 1 hodinu za vzniku, po usušení za vakua při 50 °C, 48 g produktu, t. tání 150-152 °C.

Přípravek 8: 3-[4-(terc.butoxvkarbonylamino)piperidin-l-vll-l-chlorpropan

Směs (4-terc.butoxykarbonylamino)piperidinu (20 g) a uhličitanu draselného (20,7 g) ve 200 ml suchého dimethylformamidu byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán roztok l-brom-3-chlorpropanu (11,8 ml) v 11,8 ml dimethylformamidu. Směs byla udržována při teplotě místnosti přes noc, potom byla nalita do 2000 ml vody a extrahována ethylacetátem (2x 200 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty 100 ml solanky, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Olejový zbytek (24 g) krystalizoval ze 72 ml hexanu za vzniku 11,26 g produktu, t.tání 79-82 °C. Další 4 g produktu byly získány chromatografickou purifikací (eluens chloroform/methanol 9:1) matečné kapaliny z krystalizace.

Přípravek 9: 3-(4-atninopiperidin-l-yl)-chlorpropan ·* -·»·· · · · • ·· ι» ·· «*. ' -99..:.

• 4 9 4 9 • · · · • 44 9 4 4 • 4···

9 4 4

1,35 ml 8N roztoku chlorovodíku v ethanolu bylo přidáno do roztoku 3-(4(terc.butoxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-l-chlor- propanu (0,5 g) v 5 ml absolutního ethanolu. Rychle se vytvořila sraženina. Po míchání při teplotě místnosti přes noc byly pevné části spojeny filtrací a sušeny za vakua při 40 °C za vzniku 0,4 g produktu, t.tání 266-268 °C.

Přípravek 10: N-benzyl-4-benzamidopiperidin

Směs N-benzyl-4-aminopiperidin (5 g) a hydrogenuhličitan sodný (8,83 g) v 50 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C a po kapkách bylo přidáno 3,68 ml benzoylchloridu. Po jedné hodině při teplotě mmístnosti byla reakční směs nalita do 100 ml vody a extrahována methylenchloridem (2 x 100 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (10 g) byl suspendován ve 200 ml diethyletheru a míchán při teplotě místnosti po 2 hodiny za vzniku, po usušení za vakua, 6,92 g produktu, t.tání 168-171 °C.

Přípravek 11: 4-benzamidopiperidin

Suspenze N-benzyl-4-benzamidopiperidinu (6,62 g; přípravek 10) a paladia na dřevěném uhlí (1 g) ve 300 ml suchého methanolu byla hydrogenována při 49 °C po 12 hodin ( kolem 750 ml vodíku bylo spotřebováno), potom bylo paladium na dřevěném uhlí odfiltrováno. Rozpouštědlo bylo odfiltrovánio za sníženého tlaku a zbytek (5 g) krystalizoval z 50 ml diethyletheru a nakonec byl sušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 3,28 g produktu, t.tání 136-139 °C.

Přípravek 12: 4-hydroxv-2-(4^,-heptyliden)kumaran-3-on

Směs 4-hydroxykumaran-3-onu (1 g), hydroxidu draselného (3,46 g) a 4heptanonu (6,64 ml) v 50 ml absolutního ethanolu byla ohřívána na 40 °C po 4 hodiny a pod refluxem po další 4 hodiny. Reakční směs byla koncentrována dosucha, opět rozpuštěna v 50 ml vody a pH bylo upraveno ·*· · • ·· • * · 4 · 4

..:.4.4, ·♦ • · · · • 4 · ·

4 * 4 na asi pH 4, potom byla extrahována chloroformem (2 x 50 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (1,8 g červeného oleje) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: hexan/ethylacetat 5:1) za vzniku 1,04 g produktu jako červeného oleje.

Přípravek 13: N-benzyl-4-acetamidopiperidin

Směs N-benzyl-4-aminopiperidinu (5 g) a hydrogenuhličitanu sodného (8,83 g) v 50 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C. Po kapkách bylo přidáno 2,32 ml acetylchloridu. Po jedné hodině při teplotě místnosti byla směs nalita do 100 ml vody a extrahována methylenchloridem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku, po krystalizaci z 30 ml diethyletheru, 5,09 g produktu, t.tání 140-143 °C.

Přípravek 14: 4-acetamidopiperidin

Směs N-benzyl-4-acetamidopiperidinu (4,89 g; přípravek 13) a 0,3 g paladia na dřevěném uhlí ve 150 ml methanolu byla hydrogenována po 4 hodiny (kolem 600 ml vodíku bylo spotřebováno), potom bylo paladium na dřevěném uhlí odfiltrováno. Reakční směs byla koncentrována dosucha a zbytek krystalizoval z 50 ml diethyletheru za vzniku 2,54 g produktu, t.tání 130-133 °C.

Přípravek 15: N-benzyl-4-heptanovlaminopiperidin

Směs N-benzyl-4-aminopiperidinu (10 g) a hydrogenuhličitanu sodného (17,65 g) v 50 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C.

Potom bylo po kapkách přidáno 9,85 ml heptanoylchloridu. Reakění směs byla udržována při teplotě místnosti po 1 hodinu, potom byla pomalu přidávána do 500 ml vody. Organická fáze byla oddělena a promyta 200 ml vody, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (15 g) • •-ftft • ··

- ftft ··'-».·-« • « · • · · ftft · • · · ft • ft ftft

...•ft· ··.

• ftft · • ftft · • · · · • ftft · ftft ftft krystalizoval z 60 ml diethyletheru za vzniku 11,5 g produktu, t.tání 92-95 °C.

Přípravek 16: 4-heptanoylaminopiperidin

Směs N-benzyl-4-heptanoylpiperidinu (11 g; přípravek 15) a paladia na dřevěném uhlí (0,55 ml) ve 165 ml suchého methanolu byla hydrogenována při 50 °C po asi 3 hodiny 30 minut (kolem 800 ml vodíku bylo spotřebováno), potom byl katalyzátor odfiltrován a reakční směs byla zkoncentrována dosucha, za vzniku 7,6 g produktu, t.tání 75-77 °C.

Přípravek 17: 4-hydroxv-2-cyklopentylidenkumaran-3-on

Směs 4-hydroxykumaran-3-onu (1,5 g), hydroxidu draselného (3,7 g) a cyklopentanonu (6,24 ml) ve 37 ml absolutního ethanolu byla zahřívána na 40 °C po 2 hodiny, potom byla udržována při teplotě místnosti přes noc. pH bylo upraveno na pH 4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. 100 ml vody bylo přidáno do zbytku a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (10 g červeného oleje) byl zpracován s 50 ml vody za vzniku pevné látky, která byla oddělena dekantací a opět zpracována s 50 ml vody, potom s 10 ml ethanolu. Pevná látka byla nakonec odebrána filtrací a sušena pod vakuem, za vzniku, po rekrystalizaci z 18 ml hexanu a purifikaci chromatografii na silikagelu (eluens: hexan/ethylacetát 10:1), 0,89 g produktu.

Přípravek 18: N-benzyl-4-cyklohexylaminopiperidin

Směs N-benzyl-4-aminopiperidinu (20 g) a hydrogenuhličitanu sodného (35,3 g) ve 200 ml suchého methylenchloridu byla ochlazena na 10 °C. 17,2 ml cyklohexankarbonylchloridu bylo přidáno po kapkách. Po 1 hodině při teplotě místnosti byla reakční směs nalita do 300 ml vody, organická fáze byla oddělena a promyta 100 ml vody, sušena nad síranem sodným a

- ··<· - ······.......·»..·· • · * · · · · ·

«.»· · · · « · · · «<· 9 9·· 99 · »999 999«

999 99 99 99 99 koncentrována dosucha. Zbytek (35 g) krystalizoval z 200 ml diethyletheru a byl sušen pod vakuem při 50 °C za vzniku 26,6 g produktu, t.tání 150152 °C.

Přípravek 19: 4-cyklohexylamidopiperidin

Směs N-benzyl-4-cyklohexylamidopiperidinu (20 g; přípravek 18) a paladia na dřevěném uhlí (1 g) ve 300 ml suchého methanolu byla hydrogenována po 6 hodin (kolem 2000 ml vodíku bylo spotřebováno), potom byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek (14 g) krystalizoval ze 60 ml diethyletheru za vzniku 12,7 g produktu, t.tání 174-176 °C.

Přípravek 20: 4-hydroxv-2-cvklohexylidenkumaran-3-on

Směs 4-hydroxykumaran-3-onu (6,16 g), hydroxidu draselného (6,16 g) a cyklohexanonu (12 ml) v 75 ml ethanolu 96% byla zahřívána na 50 °C po 2 hodiny, potom byla směs koncentrována dosucha, bylo přidáno 200 ml vody a pH bylo upraveno na pH 2 přídavkem kyseliny chlorovodíkové (37%). Směs byla extrahována methylenchloridem (3 x 100 ml), organické extrakty byly slity, promyty 100 ml vody, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (5 g červeného oleje) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: methylenchlorid/hexan 5:1) za vzniku, po krystalizaci z 20 ml hexanu a sušení pod vakuem při 30 °C, 1,72 g produktu, t.tání 117-120 °C.

Příklad 1

3.[4-(4-fluorbenzamido)piperidinyl1-l-chlorpropan

Směs 10,65 g 4-(4-fluorbenzamido)piperidinu (přípravek 2) a uhličitanu draselného (9,93 g) ve 160 ml suchého dimethylformamidu byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidáván roztok l-brom-3-chlorpropanu (5,68 ml) v 5,68 ml suchého dimethylformamidu. Po 3 hodinách při teplotě ·»·'· ......···'<· ••‘r»-·· · ·'·-·· ·· • · · ····· ··· · * · · · · · • · · · ··· · · · • ···· ···· místnosti byla reakční směs nalita do 1600 ml vody a míchána po 1 hodinu. Pevné látky, které se vysrážely, byly odstraněny filtrací (1,7 g).

Matečné kapaliny byly extrahovány ethylacetatem (2 x 100 ml), potom upraveny na pH 9-10 a opět extrahovány chloroformem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku 5 g pevné látky, která byla přidána k 7,1 g odebraných předtím. Pevný materiál byl zpracován přes noc za míchání s 50 ml ethylacetátu, zfiltrován a sušen pod vakuem za vzniku 4 g produktu.

Příklad 2

4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)propoxvI-2-isopropylidenkumaran-3-on

Suspenze kovového sodíku (0,8 g) ve 300 ml bezvodého propanolu byla zahřívána na 60 °C, dokud nebyl sodík solubilizován ( kolem 2 hodin 30 minut), potom bylo přidáno 5,78 g 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3onu (přípravek 3) a směs byla refluxována po 1 hodinu. Byl přidán 3-(4-(4fluorbenzamido)piperidinyl]-l-chlorpropan (10 g; příklad 1) a reakční směs byla refluxována po 3 hodiny, potom byla uchovávána při teplotě místnosti přes noc.

Směs byla koncentrována na malý objem (kolem 50 ml), potom bylo přidáno 1000 ml vody a pH bylo upraveno na 9. Výsledná bázická směs byla extrahována chloroformem (3 x 300 ml) a organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek 13,8 g byl zpracován s diethyletherem (138 ml) za míchání a při refluxu po 30 minut, potom byl zfiltrován a purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku 9,3 g produktu, t.tání 188-190 °C.

Produkt byl přeměněn na hydrochlorid zpracováním ethanolového roztoku s 5,5M roztokem chlorovodíku v ethanolu a vysrážením z diethyletheru.

Teplota tání hydrochloridu 235-238 °C.

Příklad 3

4-(3-chlorpropoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on

Směs 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3-onu (19,2 g; přípravek 3), uhličitanu draselného (13,95 g) a l-brom-3-chlorpropanu (11,8 ml) ve 250 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C po 3 hodiny, potom byla reakční směs nalita do 2500 ml vody a extrahována chloroformem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha.

Zbytek (28 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: methylenchlorid) za vzniku, po usušení za vakua při 40 °C, 19,38 g produktu, t.tání 78-80 °C.

Příklad 4

4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)propylamino)propoxvl-2-isopropylidenkumaran3-on

Směs 4-(3-chlorpropoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu (1,69 g; příklad 3),

3- (4-fluorbenzamido)propylaminu (2 g; přípravek 5) a uhličitanu draselného (0,88 g) v 50 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C přes noc, potom byla reakční směs nalita do 500 ml vody a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty 50 ml vody, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (3 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens:chloroform/methanol 9:1) za vzniku 0,11 g produktu.

Příklad 5

4- (3-piperazinopropoxv)-2-isopropylidenkumaran-3-on

Suspenze piperazinu (5,47 g) ve 42 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C, až se pevná látka zcela rozpustila, potom byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, bylo přidáno 2,84 g • ·· · • · ·

4-(3-chlorpropoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu (příklad 3). Po jednodenním míchání byla směs nalita do 420 ml vody a extrahována ethylacetatem (2x100 ml) a chloroformem (2 x 100 ml), sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha.

Zbytek (3,3 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol/hydroxid amonný 80:20:10), za vzniku produktu jako červeného oleje.

Příklad 6

4-í3-(4-(4-fluorbenzamido)piperazin)propoxvl-2-isopropylidenkumaran-3-on

Směs 4-(3-piperazinopropoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu (0,318 g; příklad 5), 4-fluorbenzoylchloridu (0,156 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) v 5 ml suchého methylenchloridu byla míchána po 2 hodiny při teplotě místnosti. Organická fáze byla oddělena, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (0,47 g) krystalizoval z diethylether/hexanu za vzniku 0,274 g produktu, t.tání 97-99 °C.

Příklad 7

4-(4-chlorbutoxv)-2-isopropylidenkumaran-3-on

Směs 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3-onu (0,56 g; přípravek 3), 1brom-4-chlorbutanu (0,41 ml) a uhličitanu draselného (0,4 g) v 10 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C po 3 hodiny. Potom byla reakční směs nalita do 100 ml vody a po přidání chloridu sodného byla extrahována ethylacetatem (4 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku 0,75 g produktu jako temně červeného oleje.

Příklad 8

4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)butoxvl-2-isopropylidenkumaran-3-on

Směs 4-(4-chlorbutoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-onu (0,7 g; příklad 7), uhličitanu draselného (0,34 g) a 4-(4-fluorbenzamido)piperidinu (0,72 g; přípravek 2) v 10 ml dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C po 3 hodiny, potom bylo přidáno dalších 0,25 g 4-(4-fluorobenzamido)piperidinu a míchání pokračovalo při 50 °C přes noc.

Reakění směs byla nalita do vody (150 ml), byl přidán chlorid sodný a směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty solankou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (1,5 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizaci z diethylether/hexanu, 0,17 g produktu, t.tání 150-154 °C.

Příklad 9

3- [4-(4-methylbenzamido)piperidinyl1-l-chlorpropanu

Směs 3-(4-aminopiperidin-l-yl)-l-chlorpropanu (1 g; přípravek 9), uhličitanu sodného (0,42 g) a toluylchloridu (0,58 ml) ve 20 ml ethylacetatu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny, potom byla nalita do 100 ml vody. Organická fáze byla oddělena, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (1,4 g) krystalizoval z 20 ml hexanu a spojený pevný byl sušen ve vakuu při 50 °C za vzniku 1,05 g produktu , t.tání 150-152 °C.

Příklad 10

4- t3-(4-(4-methvlbenzamido)piperidinyl)propoxv1-2-isopropylidenkumaran3-on

Směs 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3-onu (0,61 g; přípravek 3),

3-[4-(4-methylbenzamido)piperidinyl)-l-chlorpropanu (1,05 g; příklad 9) a uhličitanu draselného (0,44 g) v 15 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 50 °C přes noc, potom byla ochlazena na teplotu místnosti a • · · • · * I nalita do 100 ml vody. Vodná fáze byla extrahována chloroformem (3x100 ml), potom byly organické extrakty slity a promyty 50 ml solanky, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (7,5 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/ methanol/ triethylamin 9:1:0,2) za vzniku , po rekrystalizaci z 15 ml diethylether/hexanu a sušení za vakua při 50 °C, 0,95 g produktu, t.tání 192-202 °C.

Příklad 11

3- (4-benzamidopiperidinyl)-l-chlorpropan

Směs 4-benzamidopiperidinu (3,2 g; přípravek 11), triethylaminu (5,67 ml) a l-brom-3-chlorpropanu (2,31 ml) ve 150 ml tetrahydrofuranu byla refluxována přes noc, potom koncentrována na malý objem a zpracována se 100 ml chloroformu. Roztok byl promyt 50 ml vodného nasyceného roztoku uhličitanu draselného, sušen nad síranem sodným a koncentrován dosucha. Zbytek (6 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po rekrystalizaci z 20 ml diethyletheru, 1,63 g produktu, t.tání 145-147 °C.

Příklad 12

4- [3-(4-benzamidopiperidinyl)propoxy1-2-isopropylidenkumaran-3-on

0,098 g kovového sodíku bylo přidáno do 50 ml suchého isopropanolu a směs byla uchovávána při 60 °C , dokud nebyl všechen sodík rozpuštěn. Reakční směs potom byla zpracována s 0,67 g 4-hydroxy-2-isopropylidenkumaron-3-onu (přípravek 3), refluxována po 30 minut, potom zpracována s 3-(4-benzamidopiperidinyl)-l-chlorpropanem (1,01 g; příklad 11) a opět refluxována po další 3 hodiny. Reakční směs byla koncentrována na malý objem, zpracována se 100 ml vodného nasyceného roztoku uhličitanu sodného s extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha. Zbytek (1,55 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens:chloroform/methanol 15:1) ·· · ·' «· za vzniku, po rekrystalizaci z ethylacetátu, 0,79 g produktu; t.tání 195-198 °C.

Příklad 13

4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidinvl)propoxv]-2-(4'-heptyliden)kumaran3-on

Suspenze 0,11 g kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanou byla zahřívána při 60 °C, dokud nebyl všechen sodík rozpuštěn. Potom byl přidán roztok 4-hydroxy-2-(4'-heptyliden)kumaran-3-onu (1,02 g; přípravek 12) v 50 ml suchého isopropanolu a reakční směs byla refluxována po 30 minut. Potom bylo přidáno 1,77 g 3-[4-(4-fluorbenzamido)piperidinyl]-l-chlorpropanu. Směs byla ohřívána na 80 °C po 4 hodiny, potom byla nalita do 150 ml vodného nasyceného roztoku uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha za vzniku 2,3 g olejového zbytku, který byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens:chloroform/methanol 9:2). Po rekrystalizaci z 20 ml diethyletheru bylo získáno 1,12 g produktu; t.tání 140-143 °C.

Příklad 14

2-[4-(4-fluorbenzamido)piperidinyll-l-chlorethan

Směs 4-(4-fluorbenzamido)piperidinu (2 g; přípravek 2), triethylaminu (3,75 ml) a l-brom-2-chlorethanu (1,11 ml) ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu byla refluxována přes noc, potom byl přidán další triethylamin (3,75 ml) a l-brom-2-chlorethan (1,11 ml). Směs byla refluxována po dalších 5 hodin, opět zpracována s 3,75 ml triethylaminu a 1,11 ml l-brom-2-chlorethanu a refluxováno přes noc. Reakční směs byla koncentrována na malý objem, zpracována s ethylacetátem (200 ml) a směs byla promyta vodným nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha.

• · • · • ·

Zbytek (1,3 g) krystalizoval z 10 ml diethyletheru a byl sušen ve vakuu při 50 °C, za vzniku 1,06 g produktu, t.tání 220-225 °C.

Příklad 15

4-[2-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)ethoxy1-2-isopropylidenkumaran-3-on

Suspenze kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanolu byla zahřívána při 60 °C po 30 minut (všechen sodík byl rozpuštěn) a bylo přidáno 0,55 g 4-hydroxy-2-isopropyliden-kumaran-3-onu (přípravek 3). Po dalších 30 minutách pod refluxem byl přidán 1 g 2-[4-(4-fluorbenzamido)piperidinyll1-chlorethanu (příklad 14) a reakční směs byla refluxována 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl opět rozpuštěn ve 100 ml methylenchloridu a promyt 50 ml vodného nasyceného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, koncentrována dosucha a zbytek (3 g červeného oleje) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizaci z 10 ml diethyletheru, 0,4 g produktu, t.tání 158160 °C.

Příklad 16

3-(4-acetamidopiperidinyB-l-chlorpropan

Směs 4-acetamidopiperidinu (1,4 g; přípravek 14), triethylaminu (3,65 ml) a l-brom-3-chlorpropanu (1,45 ml) v 50 ml tetrahydrofuranu byla refluxována přes noc, potom bylo přidáno dalších 3,5 ml triethylaminu a 1,45 ml l-brom-3-chlorpropanu. Po dalších 3 hodinách pod refluxem byla směs koncentrována na malý objem, zpracována s chloroformem a promyta vodným nasyceným roztok uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, koncentrována dosucha a zbytek (2,3 g zeleného oleje) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku 0,67 g produktu; t.tání 74-77 °C.

Příklad 17

4-[3-(acetamidopiperidinvl)propoxy1-2-isopropylidenkumaran-3-on

Suspenze 0,07 g kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanolu byla ohřívána na 60 °C, až se sodík rozpustil, potom bylo přidáno 0,47 g 4hydroxy-2-isopropylidenkumaran-3-onu (přípravek 3) a směs byla refluxována po 30 minut. Potom byl přidán 3-(4-acetamidopiperidinyl)-lchlorpropan (0,6 g; příklad 16) a reakční směs byla opět refluxována po 6 hodin a nakonec koncentrována dosucha. Zbytek byl zpracován se 100 ml chloroformu a promyt 50 ml vodného nyseceného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha a zbytek (1,1 g červeného oleje) byl purifikován chromatografii na silikagelu (eluens: chlororform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizací z diethyletheru a sušení za vakua při 50 °C, 0,48 g produktu, t.tání 150-153 °C.

Příklad 18

3- (4-heptanoylaminopiperidin-l-yl)-chlorpropan

Směs 4-heptanoylaminopiperidinu (7,49 g; přípravek 16), triethylaminu (9,79 ml) a l-brom-3-chlorpropanu (5,38 ml) ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu byla refluxována po 4 hodiny, potom bylo přidáno dalších 9,79 ml triethylaminu a 5,38 ml l-brom-3-chlorpropanu. Reakční směs byla refluxována přes noc, potom koncentrována dosucha, zpracována se 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty byly slity, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány dosucha za vzniku 15 g oleje, který byl purifikován chromatografii na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizací z 30 ml hexanu, 6,12 g produktu, t.tání 68-70 °C.

Příklad 19

4- [3-(4-heptanovlaminopiperidin-l-vl)propoxvl-2-isopropvlidenkumaran-3on '· · · ·'' —'·'· -··· ·• · · •·· · * * • · » ·

0,1 g kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanolu bylo zahřáto na 60 °C, až byl sodík rozpuštěn, potom bylo přidáno 0,7 g 4-hydroxy-2isopropylidenkumaran-3-onu (přípravek 3) a směs byla refluxována po 30 minut. Potom byl přidán 3-(4-heptanoylaminopiperidin-l-yl)-chlorpropan (0,7 g; příklad 18) a reakční směs byla refluxována přes noc. Potom byla směs koncentrována dosucha, opět rozpuštěna v methylenchloridu, promyta 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (2 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: methylenchlorid/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizaci z 20 ml diethyletheru, 0,5 g produktu, t.tání 151-153 °C.

Příklad 20

4-[3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl')propoxyl-2-cyklopentylidenkumaran-3-on

Směs 4-hydroxy-2-cyklopentylidenkumaran-3-onu (0,89 g; přípravek 17), [4-(4-fluorbenzamido)piperidinyl]-l-chlorpropanu (1,23 g; příklad 1) a uhličitanu draselného (0,56 g) v 10 ml suchého dimethylformamidu byla zahřívána na 60 °C po 6 hodin. Potom byla reakční směs nalita do 200 ml vody a pevné látky, které se oddělily, byly odstraněny filtrací a purifikovány chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1). Zbytek krystalizoval z 20 ml diethyletheru a byl sušen ve vakuu při 40 °C za vzniku 0,45 g produktu, t.tání 160-162 °C.

Příklad 21

3-(4-cyklohexylamidopiperidin-1 -vl)-chlorpropan

Směs 4-cyklohexylamidopiperidinu (3 g; přípravek 19), triethylaminu (5,16 ml) a l-brom-3-chlorpropanu (2,1 ml) ve 100 ml tetrahydrofuranu byla refluxována přes noc, potom bylo přidáno dalších 5,16 ml triethylaminu a

2,1 ml l-brom-3-chlorpropanu. Směs byla refluxována po další 4 hodiny, potom byla koncentrována na malý objem, zpracována se 100 ml ····'·^s··'· ··· • · nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahována 100 ml chloroformu. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha a zbytek (8 g) rekrystalizoval z 50 ml diethyletheru za vzniku 2,43 g produktu, t.tání 152-155 °C.

Příklad 22

4-(3-(4-cvklohexylamidopiperidin-l-vl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3on

0,09 g kovového sodíku v 50 ml suchého isopropanolu bylo zahříváno na 60 °C, až byl sodík rozpuštěn, potom bylo přidáno 0,63 g 4-hydroxy-2isopropylidenkumaran-3-onu (přípravek 3) a reakční směs byla refluxována po 30minut. Potom byl přidán 3-(4-cyklohexylamidopiperidinl-yl)-l-chlorpropan (1,43 g; příklad 21) a směs byla refluxována po dalších 5 hodin, potom byla koncentrována dosucha a opět rozpuštěna ve 100 ml chloroformu. Získaná organická fáze byla promyta 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného, sušena nad síranem sodným a koncentrována dosucha. Zbytek (2 g) byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform/methanol 9:1) za vzniku, po krystalizací z trochy ethylacetátu, 0,65 g produktu, t.tání 193-196 °C.

Elem. analýza (vypoěteno/nalezeno %): C 70,88/67,70; H 8,24/8,22; 6,36/6,30.

Příklad 23

Postupy popsanými ve výše uvedených přípravách a příkladech byly, při vycházení z příslušných reaktantů, připraveny následující benzokumarony:

4-[3-(4-nikotinamidopiperidin-l-yl)propoxyl-2-isopropylidenkumaran-3on, t.t. 187-191 °C;

.«»»· ·-· .....···· * --4-44-4--

js4 4 • 4 4 · • 44 · • * * 4 • 4 4 4

4 4 4

4-[3-(4-(4-trifluormethanbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.191-193 °C;

4-[3-(4-(2-naftoylamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.160-162 °C;

4-{3-(4-(3,4,5-trimethoxybenzamido)piperidin-l-yl)propoxyl-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 195-198 °C;

4-[3-(4-(4-brombenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 176-179 °C;

4-[3-(4-(2-(O-fenoxy)acetamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.115-118 °C;

4-[3-(4-(4-methoxybenzamido)piperidin-l -yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 148-151 °C;

4-[3-(4-(4-kyanobenzamido)piperidin-l-yl)propoxyl-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.175-178 °C;

4_[3-(4_(2-(3-indolyl)acetamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.196-201 °C (dec.);

4-|3-(4-(2-(fenyl)acetamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 139-142 °C;

4-[3-(4-(2-thenoylamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.215-218 °C;

4_[3-(4-(2-(4-fluorbenzamido)ethyl)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 151-153 °C;

• * (E)- 4-[4-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxyJ-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 150-152 °C;

(Z)- 4-(4-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxyl-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 88- 90 °C;

4-[3-(4-(4-methyl/benzamido)piperazin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on;

4-[3-(4-((4-fluorbenzamido)methylpiperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.175-179 °C;

4-((5-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)pentyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 135-137 °C;

4-l(3-(4-(4-nitrobenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.223-225 °C;

4-[(3-(4-(2,5-dichlorbenzamido)peridin-l-yl)propoxy]-2-isopropyliden kumaran-3-on, t.t.130-133 °C;

4-1(3,4-(4-(4-methylsulfonyl)benzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.220-222 °C;

4-[(3-(4-(4-methylbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 198-202 °C;

4-[(3-(4-(4-chlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.204-205 °C;

4-1(4-(4-(3-brombenzamido)piperidin-l-yl)butyl)oxy|-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.145-148 °C;

• ·

4-((4-(4-(4-trifluormethylbenzamido)piperidin-l-yl)butyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 145-148 °C;

(+)- 4-((3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-hydroxyprop-lyl)oxyj-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.207-209 °C;

4-((3-(4-(4-acetylaminobenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.243-245 °C;

4-1(3-(4-( l-naftoylamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 173-175 °C;

4-[(3-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l -yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.188-190 °C;

4-((3-(4-(3,5-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.203-205 °C;

4-((3-(4-(3,5-bis(trifluormethyl)benzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 170-172 °C;

(S)- 4-((3-(4-(4-((2-amino-l -oxo-3-fenylpropyl)amino)piperidin-1yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on dihydrochlorid, t.t.215-217 °C;

4-[(3-4-(2-(4-fluorbenzamido)ethyl)piperazin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.158-160 °C;

4-((2-(4-(2-(4-fluorbenzamido)ethyl)piperazin-l-yl)ethyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 103-105 °C;

4-1(3-(4-(4-(methoxykarbonyl)benzamido)piperidin-1 -yl)propoxyJ-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.226-228 °C;

0000 ·· • 0 0 0 0

000 · *

0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0

4-[(3-(4-(3-kyanobenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 188-190 °C;

4-[(2-(4-(fenylacetyl)piperazin-l-yl)ethyl)oxy]-2-isopropylidenkumaran3-on, t.t.108-110 °C;

(S)- 4-|(2-(4-(2-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)piperazin-l-yl)ethyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on dihydrochlorid, t.t. 160-163 °C;

4-[(3-(4-(4-(dimethylamino)benzamido)piperidin-l-yl)propoxyJ-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.210-212 °C;

4-[(3-(4-(2-brombenzamido)peridin-l-yl)propoxy]-2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 140-142 °C;

4-[(3-(4-(3-chlor-4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 188-190 °C;

4-[ (4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.188-190 °C;

4-[ (4-(4-(3,4-d]íichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butyl)oxy] -2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.163-165 °C;

4-((3-(4-(3,4-difluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.206-208 °C;

4-[(3.(4-(2,3,4-trifluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.168-170 °C;

4-[(3-(4-(3-aminosulfonyl-4-chlorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.255-258 °C;

• · *· 9 9 4 9 449 • 4 9 9 9 9 • 944 9 9 9

9 4 9 9 4

...... ·9 • 4 4 4

4· · ♦ 4· 9

4 9 ·

9·

4-((3-(4-(3 -brom-4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.206-208 °C;

4-[(6-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)hexyl)oxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t. 105-107 °C;

4-((3-(4-(3-aminokarbonylbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.154-156 °C;

(Z)- 4-((4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)but-2-en-l-yl)oxyJ2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.155-158 °C;

(E)- 4-[(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)but-2-en-l-yl)oxy(2-isopropylidenkumaran-3-on, t.t.179-181 °C;

4-((3-(4-(2,4,5-trifluorbenzamido)piperidin-l-yl)propoxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.156-158 °C;

4-[(2-((2-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-l-yl)ethyloxy]-2isopropylidenkumaran-3-on, t.t.157,5-158,5 °C.

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny vzorce (I):

   O —A—3(O)x kde R a R' jsou nezávisle vodík, C^alkyl, styryl nebo C₃.₆cykloalkyl nebo, společně s uhlíkem na který jsou navázány, tvoří C₃.₆cykloalkylskupinu;

   x je 0 nebo 1;

   Aje -(CH₂)„-, -CH₂CH=CHCH₂, -CH₂CH=CHCH=CH-CH₂ -,

   -CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-, -ch₂ -ch₂-ch=ch-ch₂,

   -ch₂ch=ch-ch₂ -ch₂-ch₂ -ch₂-ch₂-ch=ch-ch₂ -ch₂-,

   -ch₂-ch₂-ch₂-ch=ch-ch₂, -ch₂choh-choh-ch₂,

   -(CH₂)_q-O-(CH₂)_q-, nebo CH₂-A'-CH₂-, kde q je celé číslo od 2 do 3 a n je celé číslo od 2 do 6, a A' je C₃.₇cykloalkylová skupina;

   B je (i) -N(R¹)-(CH2)m-N(R²)-, v němž m je celé číslo od 2 do 6, R¹ je vodík, methyl, ethyl, propyl, nebo isopropyl, a R² je C^alkyl, benzyl, fenyl, naftyl nebo indanyl, nesubstituované nebo substituované chlorem, bromem, jodem, fluorem, Cj.galkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, C^alkoxyskupinou, C^mono- nebo dialkylaminoskupinou, Ci.4alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou,

   C₁.₄alkylthioskupinou; nebo '999'9........*9 '· • · · ·♦· 9 9

   9 9 9 9

   9 9 9

   T je -CH₂-C=CH, -CsCH, -(CH₂)_p-R³, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R³, nebo -CH(NH2)-CH₂R³, kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, R³ je fenyl, naftyl nebo bifenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, bromem, jodem, fluorem, (Ci.₆)alkylem, kyanoskupinou, nitroskupinou, mono- nebo polyfluoroalkylem, -SO₂(C₁.₄)alkylem, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C!.₄)alkylem, SO₂N[(C,.₄)alkylJ₂, -CONH₂-, -CONH(Ci_₄)alkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, Ci.₄ alkoxyskupinou, Cj.₄ mono- nebo dialkylaminoskupinou, (C₁.₄)alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou nebo Cj.₄alkylthioskupinou, nebo je 5- nebo 6-členný heterocyklus, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, a který je nebo není benzo-kondenzovaný, enántiomerů, diastereomerů a racemátů sloučenin vzorce (I) ajejich směsí stejně jako farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nádorů, zejména pokročilých pevných nádorů prsů, plic nebo tlustého střeva, ajejich metastáz.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině vzorce I je A -(CH₂)_n-,

   -ch₂ch=chch₂, -ch₂ch=chch=ch-ch₂ -,

   -ch₂-ch=ch-ch₂-ch₂-, -ch₂ -CH₂-CH=CH-CH₂-,

   -ch₂ch=ch-ch₂ -ch₂-ch₂ -, -ch₂-ch₂-ch=ch-ch₂ -ch₂-,

   -CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂, nebo -CH₂CHOH-CHOH-CH₂,

   B je (i) -N(R¹)-(CH2)m-N(R²)-, v němž m je celé číslo od 2 do 6, R¹ je vodík, methyl, ethyl, propyl, nebo isopropyl, a R² je Cj.6alkyl, benzyl, fenyl, nebo -CH(NH₂)-CH₂R³, kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, R³ je fenyl, naftyl nebo indanyl, nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, bromem, jodem, fluorem, (C₁.₆)alkylem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, Cj.₄ mono- nebo di-alkylaminoskupinou, (Ci_₄)alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou nebo C₁.₄alkylthioskupinou; nebo

   T je-CH₂-CsCH,-C=CH, -(CH₂)_p-R³, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R³, kde p je O nebo celé číslo od 1 do 4, R³ je fenyl, naftyl nebo bifenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný chlorem, bromem, jodem, fluorem, (Cj. 6)alkylem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, Cj.₄ alkoxyskupinou, (C,.₄)mono- nebo dialkylaminoskupinou, (Cj.₄)alkoxykarbonylem, merkaptoskupinou nebo Cj^alkylthioskupinou, nebo je 5- nebo 6-členný heterocyklus, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, a který je nebo není benzo-kondenzovaný, a kde R, R', R , R\ p a x jsou jako v nároku 1.
3. 3. Sloučenina vzorce I A kde R, R', χ, A, B a T jsou podle nároku 1 s tím, že sloučeninou vzorce IA není 4-(3-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin)propoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde A je -(CH₂)_n-, -CH₂CH=CHCH₂-, nebo (CH₂)q-O-(CH₂)_q-, n je celé číslo od 2 do 6, a q je celé číslo od 2 do 3.
5. 5. Sloučenina podle nároku 3, kde x je 1 • · · · '·' .....ftft -...........ftft----------ftft • · · ftft ftft · ··· ♦ · ft ftftftft ftftft ft ftftft ftft · • · · · · ftftftft
6. 6. Sloučenina podle nároku 3, kde B je část

   NH
7. 7. Sloučenina podle nároku 3, kde T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methylnebo amino-sulfonylskupinami.
8. 8. Sloučenina podle nároku 3, kde RaR' jsou Ci„₆alkyl.
9. 9. Sloučenina podle nároku 3, kde x je 1, a B je část -N^
10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde RaR' jsou Ci_₆alkyl.

    NH
11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde

    -A je -(CH₂)_n-, -CH₂CH=CHCH₂-, nebo -(CH₂)_q-O-(CH₂)_q-, n je celé ěíslo od 2 do 6, q je celé číslo od 2 do 3, a T je fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methylnebo aminosulfonylskupinami.
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde RaR' jsou methyl.
13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde A je skupina -(CH₂)_n-, a nje celé ěíslo od 2 do 6.
14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde n je celé ěíslo od 3 do 4.
15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde T je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonyl-skupinami.
16. 16. 4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)butoxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on.

    • ···· ·· ···· ·· · · · · • ··· t · · • · · · · · • · • · • ·
17. 17. 4-(3-(4-(3-aminosulfonyl-4-chlorbenzamido)piperidin-1 -yl)propoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on.
18. 18. Sloučenina podle nároku 12, kde A je -CH₂CH=CHCH₂- .
19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde T je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonyl-skupinami.
20. 20. (E)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on.
21. 21. (Z)-4-(4-(4-(3,4-dichlorbenzamido)piperidin-l-yl)-2-butenoxy)-2isopropylidenkumaran-3-on.
22. 22. Sloučenina podle nároku 12, kde A je -(CH₂)_q-O-(CH₂)_q-, kde q je celé ěíslo od 2 do 3.
23. 23. Sloučenina podle nároku 22, kde T je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma trifluor-, brom-, chlor-, fluor-, kyano-, nitro-, methyl- nebo aminosulfonyl-skupinami.
24. 24. 4-(4-(4-(4-fluorbenzamido)piperidin-1 -yl)ethoxyethyloxy)-2-isopropylidenkumaran-3-on.
25. 25. Farmaceutické prostředky vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle některého z nároků 3 až 24 ve směsi s farmaceutickými excipienty a/nebo ředidly.
26. 26. Nové použití, sloučeniny a prostředky, jak jsou popsány výše, zejména s odkazem na příklady provedení.