KR20240066906A - 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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최성준
조성윤
하재두
김필호
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조용희
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Abstract

본 발명은 퀴놀린이 치환된 글루타이미드 모핵을 갖는 이소인돌리논 유도체 화합물 및 이의 응용에 관한 것으로, 보다 상세하게는 탈리도마이드의 유사체 구조를 가지는 퀴놀린이 치환된 글루타이미드 모핵을 갖는 이소인돌리논 유도체 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 CRBN 단백질과 특이적으로 결합하며, 이의 기능에 관여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CRBN 단백질의 작용에 의한 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 {Isoindolinone compounds with substituted quinoline amide and use thereof}
퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료효과를 나타내는 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 화합물에 관한 것이다.
탈리도마이드는 상표명 탈로미드(THALOMID (등록상표)) 및 α-(N-프탈이미도)글루타리미드 또는 2-(2,6-디옥소3-피페리디닐)-lH-이소인돌-1,3(2H)-디온의 화학명으로 판매되는 라세미 화합물이다. 탈리도마이드는 원래 아침병(morning sickness, 입덧)을 치료하기 위하여 개발되었으나, 기형발생 효과로 인하여 사용 중단되었다. 탈리도마이드는 현재 인간의 나병 결절 홍반 치료에 있어서 미국에서 승인되었다(한국등록특허 제10-0671366호).
또한, 탈리도마이드는 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 몇몇 염증성 피부 질환 및 염증성 장질환 환자에게 사용된다고 보고된 바 있으며, 탈리도마이드는 심장 및 뇌동맥 폐쇄 관련 허혈/재관류를 치료하기 위하여 다른 약물과 조합할 수 있다고 보고된 바 있다(미국등록특허 제05643915호).
보다 최근에, 탈리도마이드는 특정 유형의 암 치료에 사용되었다. 이는 불응성 다발성 골수종, 뇌, 흑색종, 유방, 결장, 중피종 및 신세포 암종을 포함한다. 탈리도마이드는 추가로 래트에서 독소루비신에 의하여 유발된 만성 심근병증의 발현을 예방하는데 사용된다고 보고되었다. 특정 암의 치료에서의 탈리도마이드의 용도에 관한 다른 보고는 다형성 교모세포증의 치료시 카르보플라틴과의 병용을 포함한다. 탈리도마이드는 또한 성상세포종 치료 시의 진통제로서 사용된다고 보고되었다(Costa, P. T. et al., Blood, 92(Suppl 1, Pt 2), 235b, 1998; Marx, G. M. et al., Proc Am Soc Clin Oncol., 454a, 1999; Singhal, S. et al., N Engl J Med., 341(21), 1565-1571, 1999; Zwart, D., Arzneimittelforschung, 16(12), 1688-1689, 1966).
이외에도, 탈리도마이드는 루프스 신염, 섬유근육통, 정신분열증, 중추신경계 질환, 당뇨병, 염증성 질환 등의 예방 또는 치료 목적으로 다양하게 활용이 되고 있으나, 이를 복용한 임산부에게서 기형아가 유발되는 치명적인 부작용으로 인해 1961년 말 시장에서 철수된 이력을 갖고 있다.
탈리도마이드의 다양한 생리학적 유용성은 그대로 보유하면서, 심각한 부작용의 문제가 해소된 유도체를 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
세포내 단백질의 분해는 주로 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 (Ubiquitin-proteasome system, UPS)을 통해서 일어난다. E1, E2, E3 리가아제라 불리는 단백질이 76개의 아미노산으로 이루어진 유비퀴틴 (Ub)을 분해하고자 하는 단백질 (substrate)에 전달하여 polyubiquitination 시키면, 26S 프로테아좀 (proteasome)이 이를 인지하여 단백질을 분해한다.
Immunomodulatory drug (IMiDs)로 알려진 탈리도마이드 (thalidomide)의 유도체인 레날리도마이드 (lenalidomide), 포말리도마이드 (pomalidomide)는 세레브론 (cerebron, CRBN)이라는 E3 리가아제에 결합하여 zinc finger transcription factor 인 ikaros (IKZF1), aiolos (IKZF3)의 분해를 유도하여 다발성 골수종 (multiple myeloma) 치료제로 사용된다. 특히 레날리도마이드는 CK-1a를 분해시켜 5q-del-MDS 환자 치료제로도 사용되며 전 세계적으로 많이 팔리는 항암제 중에 하나이다.
GSPT1은 GTPase로써 GTP 결합 하에 eRF1과 복합체를 형성하여 mRNA의 stop codon에 결합하며, GTP가 GDP로 바뀌면 eRF1으로부터 분리됨으로서 eRF1에 의한 단백질 절단에 관여한다(Cell Reports, 2014, 8, 59-65).
GSPT1 knockdown 시, 4E-BP1과 kinase S6K1의 인산화 (phosphorylation)을 감소시켜 mTOR의 활성이 억제되고 G1 arrest를 유도하는 것으로 알려져있다(Molecular and cellular biology, 2007, 27, 5619).
GSPT1은 대장암 세포주 (HCT116)에 과발현, 세포 성장과 이동에 관여, GSPT1 knockdown시켰을 때 c-myc, survivin과 Bcl2L15의 발현을 억제하여 세포 사멸을 유도함을 확인하였다(Biomed. Pharmacother. 2015, 74, 138-144).
또한 셀진사는 레날리도마이드로부터 유래된 CC-885 화합물이 새로운 단백질인 GSPT1를 분해하여 다양한 혈액암 세포에서 높은 세포독성 보임을 보고하였고, 최적화 연구를 통해 CC-90009 물질을 도출하여 R,R-AML 환자를 대상으로 임상 1상을 진행중이다(Nature, 2016, 14, 252; Blood, 2021).
탈리도마이드가 나타내는 생리학적 활성은 그대로 보유하면서 탈리도마이드가 나타내는 부작용이 없는 피페리딘-2,6-디온 기반의 신규한 탈리도마이드 유도체를 개발하고, 이 화합물이 GSPT1 단백질 및 Aiolos에 대한 단백질 분해를 촉진하는 것을 확인하였다. 또한 상기 개발된 화합물들은 암세포에서 충분한 세포독성을 가지며, 특히 유레아 유도체가 치환된 화합물과 트리아진 유도체 화합물의 경우 암세포에 대한 세포독성활성이 보다 더 우수함을 확인할 수 있었다(한국공개특허 제10-2020-0054046호).
또한, 5-치환된 이소인돌린 화합물이 TNF-α 억제 효과, IL-2 생성 효과 뿐만 아니라 전립선, 결장, 췌장 및 유방 종양을 포함한 다양한 암 세포에 대한 항증식성 효과를 나타낸다고 보고되었으며(한국공개특허 제10-2011-0019761호), 이소인돌린 화합물이 혈관신생 제어, TNF-α 등 특정 시토카인의 생성 억제, IL-10 등 특정 시토카인의 생성 자극을 통해 암을 포함한 다양한 질환에 효과를 나타낸다고 보고되었다(한국등록특허 제10-1696938호).
또한, 이소인돌리논과 글루타이미드를 가지는 화합물을 투여하여 암을 포함한 다양한 질환을 예측 및 치료하는 방법이 보고되었으며(한국공개특허 10-2018-0095094호), 아미노 아미드 링커를 갖는 화합물이 사이토카인, TNF-α, GSPT1 등 다양한 단백질 활성의 조절제로 작용하여 염증성 질환 및 암과 같은 다양한 질환 치료에 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다(호주공개특허 제 2019284608호).
본 발명자들은 이러한 기존 선행특허의 개발된 화합물과 대비하여 퀴놀린 아마이드 구조를 가지는 본 발명의 화학식 1로 나타내는 화합물이 암세포에 대한 우수한 생리활성을 보임을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
한국등록특허 제10-0671366호, 탈리도마이드의 제약 조성물 및 투여 형태, 2007년 01월 12일, 등록. 미국등록특허 제05643915호, Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies, 1997년 07월 01일, 등록. 한국공개특허 제10-2020-0054046호, 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도, 2020년 05월 19일, 공개. 한국공개특허 제10-2011-0019761호, 5-치환된 이소인돌린 화합물, 2011년 02월 28일, 공개. 한국등록특허 제10-1696938호, 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물, 2017년 01월 10일, 등록. 한국공개특허 10-2018-0095094호, 암을 치료하기 위한 방법 및 치료요법에 대한 임상 감수성의 예측변수로서 바이오마커의 용도, 2018년 08월 24일, 공개. 호주공개특허 제 2019284608호, Aminoamide compounds, 2019년 12월 19일, 공개. 한국공개특허 10-2011-0019761호, 5-치환된 이소인돌린 화합물, 2011년 02월 28일, 공개.
Chamberlain, P. P. et al., Nat Struct Mol Biol., 21(9), 803-809, 2014 Chamberlain, P. P. et al., Structure of the human Cereblon-DDB1-lenalidomide complex reveals basis for responsiveness to thalidomide analogs, Nat Struct Mol Biol., 21(9), 803-809, 2014. Costa, P. T. et al., Thalidomide and pentoxifylline prevent the development of chronic cardiomyopathy provoked by doxorubicin in rats without inhibiting its antitumoral effect, Blood, 92(Suppl 1, Pt 2), 235b, 1998. Marx, G. M. et al., A phase I/II trial of thalidomide as an antiangiogenic agent in the treatment of advanced cancer, Proc Am Soc Clin Oncol., 454a, 1999. Matyskiela, M. E. et al., A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase, Nature, 535(7611), 252-257, 2016. Singhal, S. et al., Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma, N Engl J Med., 341(21), 1565-1571, 1999. Zwart, D., Clinical observations in the influence of thalidomide in the treatment of a leiomyoma in a dog, Arzneimittelforschung, 16(12), 1688-1689, 1966. Preis, Anne, et al. Cryoelectron microscopic structures of eukaryotic translation termination complexes containing eRF1-eRF3 or eRF1-ABCE1, Cell reports, 8(1), 59-65, 2014. Chauvin, Celine, et al. Human eukaryotic release factor 3a depletion causes cell cycle arrest at G1 phase through inhibition of the mTOR pathway, Molecular and cellular biology, 27(16), 5619-5629, 2007. Xiao, Ruilin, et al. miRNA-144 suppresses proliferation and migration of colorectal cancer cells through GSPT1, Biomedicine & Pharmacotherapy 74, 138-144, 2015. Surka, Christine, et al. CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells, Blood, The Journal of the American Society of Hematology 137.5, 661-677, 2021.
본 발명자들은 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료효과를 나타내는 퀴놀린이 치환된 글루타이미드 모핵을 갖는 이소인돌리논 유도체 화합물을 개발하고 이의 활성을 평가함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 1 내지 3의 정수이며;
R1은 수소 또는 중수소(D; deuterium)로 치환되며;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카르복실산, C1-5알킬카르복실기, 아미노, 아세트아미노, 설폰산, C1-5알킬설폰산, 니트로, 모노 또는 디(C1-5알킬)아미노, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아세트아미노, 모노 또는 디(C1-5알킬)아미노, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C6-10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 1종의 치환기로 치환되고,
여기서 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시로 이루어진 군에서 1종 이상의 치환기로 치환되며:
R4는 수소, 할로겐, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 또는 할로C1-3알콕시로 치환: 된다.
또한 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 2]
상기 식에서,
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이며;
p는 1 내지 3의 정수이며;
X1, X2는 독립적으로 N, CH, 또는 C이며;
R1은 수소 또는 중수소(D; deuterium)로 치환되며;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카르복실산, C1-5알킬카르복실기, 아미노, 아세트아미노, 설폰산, C1-5알킬설폰산, 니트로, 모노 또는 디(C1-5알킬)아미노, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R4는 수소, 할로겐, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 또는 할로C1-3알콕시로 치환: 된다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 보다 구체적으로 예시하면,
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 1);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-이소프로필페닐)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 2);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-6-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 3);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-8-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 4);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(m-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 5);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(p-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 6);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 7);
2-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 8);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 9);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 10);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(m-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 11);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 12);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(o-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 13);
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-플루오로페닐)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 14); 및
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 15); 로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1 및 2의 방법으로 제조된다.
[반응식 1]
[반응식 2]
상기 반응식 1에서, 각 중간체 2 내지 중간체 5의 제조방법은 아래와 같다.
반응식 2는 한국특허출원번호 제10-2010-7029476호에 개시된 방법으로 제조된다.
상기 제조방법에서 보이고 있는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법의 일 예로 이해되어야 하고, 본 발명이 제조하고 있는 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한 없이 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명 명세서에 제시되어 있는 방법 및 이로부터 통상의 기술자가 용이하게 변경 및 수정하여 시도할 수 있는 제조방법 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 하고, 이는 해당 분야의 기술자에게 자명한 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
본 발명에서의 “할로” 또는 “할로겐”은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I)를 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 “알킬”은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미한다. 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알킬"은 상기된 바와 같은 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 그룹 상의 하나 이상의 수소 원자는 할로 그룹으로 치환되었다. 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알콕시"는 그룹 알킬-O-를 언급하고, 여기서, 알킬 그룹 상의 하나 이상의 수소 원자는 할로 그룹으로 치환되고, 예를 들어, 트리플루오로메톡시 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 "아릴"은 방향족 고리화합물을 말하며 페닐, 나프탈렌, 안트라센 등을 포함하도 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 “헤테로아릴”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리화합물을 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 트리아졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 인돌일, 인다졸일, 벤조이미다졸일, 벤조이속사졸일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티오펜일, 나프토푸란일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 호박산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리 -갈락투론산 (poly-galacturonic acid) 과 같은 유기산 (organic acid) 으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다.알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일시험예에 따르면, CRBN(celebron) 단백질에 결합하여 Ikaros/Aiolos, GSPT1의 분해하는 것으로 확인되었다. CRBN 단백질은 E3 유비퀴틴 연결효소(E3 ubiquitin ligase)의 일종으로 탈리도마이드 및 이의 유사체인 포말리도마이드, 레날리도마이드 등과 결합하여 Ikaros/Aiolos 단백질, GSPT1 단백질 등의 기질 단백질에 대해서 유비퀴틴을 부착하는 활성을 가지는 것으로 알려져 있다.
상기 암은 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. "약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다.비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 및 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 중량% 내지 50 중량%, 더 바람직하게는 0.001 중량% 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 0.001 중량% 내지 30 중량%로 하여 첨가될 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01 ㎎/㎏/일 내지 대략 2000 ㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1 ㎎/㎏/일 내지 500 ㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 CRBN 단백질과 특이적으로 결합하며, 이의 기능에 관여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CRBN 단백질의 작용에 의한 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명 화합물 1을 KG-1세포에서 6시간 처리한 GSPT1 및 beta-actin에 대한 분해 활성을 측정한 것이다.
도 2는 본 발명 화합물을 NCI-H1155 암세포에서 72시간 처리하여 암세포 성장 억제 효과를 측정한 것이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 퀴놀린인 치환된 글루타이미드 모핵을 갖는 이소인돌리논 유도체 화합물의 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1 및 2의 방법으로 제조된다.
[반응식 1]
[반응식 2]
상기 반응식 1에서, 각 중간체 2 내지 중간체 5의 제조방법은 아래와 같다.
1) 메틸 4-시아노-2-메틸벤조에이트의 합성 (중간체 2)
메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (3 g, 13.10 mmol)를 DMF (40 ㎖)에 녹인 후, Pd2(dba)3 (0.480 g, 0.524 mmol), dppf (0.436 g, 0.786 mmol), Zinc cyanide (1.692 g, 14.41 mmol)를 넣고 30분 동안 질소가스 하에서 교반한다. 그 후, 온도를 130 ℃로 올려 3시간 동안 교반한다. 반응 종결 후, 혼합물을 celite로 필터하고, DMF를 이용해 여러 번 씻어준다. 여과액을 EtOAc (50 ㎖×2)로 추출하고 물과 brine을 이용해 씻어준다. 모은 유기층은 무수황산마그네슘으로 물을 제거한 뒤 감압농축하여 용매를 제거한다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (Hexane:EtOAc = 9:1)로 정제하여 85%의 수득률로 밝은 노란색 고체의 중간체 2 (1.96 g, 11.19 mmol, 85%)를 얻었다.
2) 메틸 2-(브로모메틸)-4-시아노벤조에이트의 합성 (중간체 3)
중간체 2 (1.96 g, 11.19 mmol)를 DCE (30 ㎖)에 녹이고 N-bromosuccinimide (2.64 g, 22.38 mmol)와 bezoyl peroxide (0.271 g, 1.119 mmol)를 가한 후 8시간 동안 가열 환류 교반한다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 내려준다. 혼합물을 감압농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (Hexane:EtOAc = 9:1)로 정제하여 81%의 수득률로 노란색 고체의 중간체 3 (2.29 g, 9.03 mmol, 81%)을 얻었다.
3) 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴의 합성 (중간체 4)
중간체 3 (7.34 g, 28.9 mmol)을 DMF (50 ㎖)에 녹이고 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염 (4.75 g, 28.9 mmol)과 TEA (12.07 ㎖, 87 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80 ℃에서 overnight 교반한다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 내려준 뒤 감압농축하여 용매를 제거한다. 혼합물에 물을 넣고 생기는 고체를 필터하고 과량의 물로 씻어준다. 고체를 감압하여 물을 완전히 제거하여 81%의 수득률로 어두운 남색 고체의 중간체 4 (6.28 g, 23.32 mmol, 81%)를 얻었다.
4) 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성 (중간체 5)
중간체 4 (1.7 g, 6.31 mmol)을 DMA (20 ㎖)에 녹이고 10% Pd/C (2.32 g, 6.31 mmol)와 메탄술폰산 (0.451 ㎖, 6.94 mmol)를 첨가한 뒤 수소가스 하에서 40 ℃로 밤새 교반한다. 반응 종결 후, celite로 여과하고 50 ㎖의 DMA를 이용해 씻어준다. 여과액을 감압농축시키고 혼합물에 메탄올/에틸에테르 (5 ㎖/30 ㎖) 혼합용액을 이용하여 침전시킨다. 생성된 침전물을 필터하고 43%의 수득률로 회색 고체의 중간체 5 (0.99 g, 2.69 mmol, 43%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.06-1.97 (m, 1H).
본 발명 화합물 1 내지 15는 한국특허출원번호 제10-2010-7029476호에 개시된 방법을 참고하여 제조하였으며, 이의 물리화학적 특성은 하기와 같다.
화합물 1. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온메탄설포네이트 (15 ㎎, 0.00406 mmol)을 DMF (1 ㎖)에 녹이고 2-페닐퀴놀린-4-카복실산 (9.5 ㎎, 0.0487 mmol), EDCl·HCl (8.5 ㎎, 0.0446 mmol), HOBt·H2O (6.0 ㎎, 0.0446 mmol), DIPEA (28 ㎕, 0.162 mmol)를 가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 소금물로 씻고, 무수 황산나트륨으로 잔류물을 건조하고 여과하였다. 여과액은 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리 정제하여 목적하는 화합물 1(5.0 ㎎, 28%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 9.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 8.26 - 8.12 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 6H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H).
화합물 2. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-이소프로필페닐)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-(4-이소프로필페닐)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 2를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.99 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물 3. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-6-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 6-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 3을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H).
화합물 4. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-8-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 8-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 4를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.56-7.49 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H).
화합물 5. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(m-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-(m-톨릴)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 5를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22-8.08 (m, 5H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.63 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H).
화합물 6. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(p-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-(p-톨릴)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 6을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27-8.07 (m, 5H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.71-7.55 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H).
화합물 7. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 7을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.84 - 8.80 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 2H), 8.22 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H).
화합물 8. 2-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-클로로퀴놀린-4-카복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 8을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H).
화합물 9. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 9를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H).
화합물 10. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 10을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 9.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H).
화합물 11. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(m-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-(m-톨릴)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 11을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 9.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H).
화합물 12. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 12를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.44 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.68 - 7.47 (m, 8H), 5.13 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (m, 1H).
화합물 13. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(o-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-(o-톨릴)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 13을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.47 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
화합물 14. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-플루오로페닐)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-(4-플루오로페닐)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 14를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.52 (m, 1H), 8.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.27 - 8.09 (m, 3H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
화합물 15. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-4-카르복사미드
2-페닐퀴놀린-4-카복실산 대신 2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 15를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 - 9.41 (m, 1H), 8.18 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H).
<비교예 1. 글루타이미드 모핵을 갖는 이소인돌리논 유도체 비교화합물의 합성 및 물리화학적 특성 확인>
이하 비교화합물 1 내지 3의 물리화학적 특성은 하기와 같다.
비교화합물 1. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)이소퀴놀린-3-카르복사미드
6-클로로-1H-인다졸-3-카복실산 대신 이소퀴놀린-3-카복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 비교화합물 1을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H).
비교화합물 2. N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드
6-클로로-1H-인다졸-3-카복실산 대신 퀴녹살린-2-카복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 비교화합물 2를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H).
비교화합물 3. 6-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)퀴놀린-2-카르복사미드
6-클로로-1H-인다졸-3-카복실산 대신 6-클로로퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 비교화합물 3을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H).
<실험예 1. CRBN에 대한 기질 단백질 분해활성 평가>
본 발명의 화합물이 CRBN(celebron)에 특이적으로 결합하여 CRBN의 기능을 저해할 수 있는지 확인하기 위하여 탈리도마이드 및 이의 유사체와 결합시 CRBN 단백질에 의해서 분해되는 Ikaros (IKZF1) 단백질(Chamberlain, P. P. et al., 2014) 또는 GSPT1 단백질(Matyskiela, M. E. et al., 2016)의 분해 활성에 본 화합물이 미치는 영향을 조사하였다.
본 발명에 따른 화합물의 Ikaros (IKZF1) 단백질 또는 GSPT1 단백질의 분해활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
KG-1 세포를 12웰 플레이트에 5×105 세포를 분주(seeding)한 다음, 각 화합물을 정해진 농도만큼 각 웰에 처리하였다. 6시간 후에 TBSN 버퍼를 이용해서 cell lysate을 모았다. Ikaros 단백질 분해활성은 Ikaros 단백질에 대한 항체를 이용하고, GSPT1 단백질 분해활성은 GSPT1 단백질에 대한 항체를 이용하여 웨스턴 블롯(Western blot)으로 평가하였고, 이를 위하여 4-15% gradient gel의 각 웰에 동일한 양의 단백질을 로딩한 다음 전기영동 후 PVDF 멤브레인으로 단백질을 트랜스퍼 하고, 각 단백질에 대한 1차 항체로 결합시켰다. 이후 HRP가 부착된 2차 항체를 결합시키고, HRP substrate를 이용해서 현상하였다.
그 결과, 도 1에서 보듯이 KG-1 세포주에서도 각각 6시간 동안 처리한 결과, 본 발명의 화합물이 GSPT1 단백질을 선택적으로 분해를 촉진하는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 2. 세포독성 실험>
본 발명 실시예 화합물의 암세포에 미치는 영향을 확인하기 위하여 다음과 같이 세포독성 실험을 수행하였다.
암세포 (KG-1)를 96웰 플레이트에 각 웰당 10,000개의 세포가 되도록 분주한 다음에 본 발명의 실시예 화합물과 비교물질 (비교화합물 1, 2, 3)을 미리 정해진 농도별로 처리하였다. 72시간 후에 WST-1 시약을 넣고, 1시간 뒤에 450 ㎚에서 spectramax 스펙트로메터(spectrophotometer)를 이용하여 흡광도를 측정함으로써 암세포 사멸정도를 측정하였다. 측정된 값을 이용하여 graphpad prism 프로그램으로 IC50(μM) 값을 산출하여 표 1에 나타내었다.
NCI-H1155 (폐암세포) 생존율은 CytoX cell viability assay kit (LPS solution, #CYT3000)를 이용하여 측정했다. NCI-H1155 세포를 12웰 플레이트에 접종하였고, 그 후 각각의 본 발명 화합물과 비교물질 (CC-90009)을 10 nM 농도와 500 nM 농도로 72시간 동안 처리했다. 그런 다음, 세포에 CytoX 용액을 첨가하고 1시간 동안 배양한 후 microplate reader를 이용하여 450 nm에서 각 well의 흡광도를 측정하여 % 생존율(% viability)을 산출하여 표 1에 나타내었다.
그 결과 도 2에서 보듯이, 본 발명 실시예의 화합물은 NCI-H1155 폐암세포에서 우수한 성장 억제 효과를 확인할 수 있었다.
화합물 번호 Cytotoxicity
KG-1 (IC 50 , uM) 		NCI-H1155 (% viability)
at 10 nM at 500 nM
화합물 1 0.0008 nt
화합물 2 0.0015 nt
화합물 3 0.014 nt
화합물 4 0.001 nt
화합물 5 0.002 nt
화합물 6 0.0014 nt
화합물 7 nt 50 5
화합물 8 nt 86 23
화합물 9 nt 88 25
화합물 10 nt 3 4
화합물 11 nt 5 5
화합물 12 nt 59 24
화합물 13 nt 32 26
화합물 14 nt 33 23
화합물 15 nt 31 26
비교화합물 1 > 10 nt
비교화합물 2 > 10 nt
비교화합물 3 4.1 nt
CC-90009 nt 85.0 23.25
nt : not tested
표 1에서 보듯이 본 발명의 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 화합물이 비교화합물들과 비교하여 KG-1 암세포에 대한 세포독성 활성이 더욱 우수함을 확인할 수 있었다. 또한 퀴놀린의 2번 위치에 아릴이 치환된 화합물 (화합물 7, 10, 11-15)이 아릴 치환체로 치환되지 않는 화합물 (화합물 8,9)보다 NCI-H1155 암세포에서 우수한 세포독성을 보여주었다.
그 결과, 도 2에서 보듯이 본 발명의 화합물의 NCI-H1155 암세포에 대한 세포독성을 확인할 수 있었다.
<제제예 1. 산제의 제조>
본 발명 화합물 1 2g, 유당 1g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2. 정제의 제조>
본 발명 화합물 1 100㎎, 미결정셀룰로오스 100㎎, 유당수화물 60㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3. 캡슐제의 제조>
본 발명 화합물 1 100㎎, 미결정셀룰로오스 100㎎, 유당수화물 60㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4. 환제의 제조>
본 발명 화합물 1 90㎎, 찹쌀전분 5㎎ 및 정제수 5㎎ 및 흡습성을 저해하는 첨가제로서 덱스트린, 말토덱스트린, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스(MCC)를 소량 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 100㎎의 환제를 만들었다.
<제제예 5. 주사제의 제조>
본 발명 화합물 1 10㎎, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이며;
    n은 0 또는 1이며;
    p는 1 내지 3의 정수이며;
    R1은 수소 또는 중수소(D; deuterium)로 치환되며;
    R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카르복실산, C1-5알킬카르복실기, 아미노, 아세트아미노, 설폰산, C1-5알킬설폰산, 니트로, 모노 또는 디(C1-5알킬)아미노, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
    R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아세트아미노, 모노 또는 디(C1-5알킬)아미노, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C6-10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 1종의 치환기로 치환되고,
    여기서 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시로 이루어진 군에서 1종 이상의 치환기로 치환되며:
    R4는 수소, 할로겐, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 또는 할로C1-3알콕시로 치환: 된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]

    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이며;
    n은 0 또는 1이며;
    p는 1 내지 3의 정수이며;
    X1, X2는 독립적으로 N, CH, 또는 C이며;
    R1은 수소 또는 중수소(D; deuterium)로 치환되며;
    R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 카르복실산, C1-5알킬카르복실기, 아미노, 아세트아미노, 설폰산, C1-5알킬설폰산, 니트로, 모노 또는 디(C1-5알킬)아미노, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
    R4는 수소, 할로겐, C1-5알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, 또는 할로C1-3알콕시로 치환: 된다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 1);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-이소프로필페닐)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 2);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-6-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 3);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-8-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 4);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(m-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 5);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(p-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 6);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 7);
    2-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 8);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 9);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 10);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(m-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 11);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 12);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(o-톨릴)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 13);
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-플루오로페닐)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 14); 및
    N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)퀴놀린-4-카르복사미드 (화합물 15);
    로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
  4. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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