JP2002220386A - ベンジルアミン誘導体、その製法およびその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新
規ベンジルアミン誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、
低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジルなどで置換さ
れていてもよい縮合複素芳香環式基（当該複素芳香環式
基にはヘテロ原子として１〜４個の窒素、酸素、硫黄原
子が含まれる）、Ｒ²及びＲ³は、水素、ハロゲン、低級
アルキル、ハロゲノ低級アルキルまたは低級アルコキ
シ）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン
受容体拮抗活性を有する新規ベンジルアミン誘導体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンとは、一群の神経ペプチドの
総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、Ｓ
Ｐ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られて
おり、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの
受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニュー
ロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性
を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経
ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されて
いるものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中
に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ
酸１１個からなるペプチドである。

【０００３】ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布
しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能
の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮
作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作
用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みイン
パルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次
ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離
されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知
られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態
（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気
道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与して
いると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴
呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオ
ロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３
巻、２２９−３０８頁（１９９３年）、ジャーナル・オ
ブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Au
tonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９
９３年）〕。

【０００４】特表平７−５０９４９０号公報には、タキ
キニン受容体拮抗化合物として複素単環式基置換ベンジ
ルアミン誘導体が記載されているが、二環式複素環で置
換されたベンジルアミン誘導体については記載されてい
ない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】現在、前記種々病態
（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬とし
て、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体
拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動
態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未
だ見出されていない。そこで、既知のタキキニン受容体
拮抗化合物とは化学構造が異なり、優れたタキキニン受
容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効
果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。

【０００６】本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作
用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収
性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供
するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、Ｒ¹は、ヘテロ原子として窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４
個含有する縮合複素芳香環式基であって、当該縮合複素
芳香環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低
級アルコキシ基、モルホリニル基またはピリジル基で置
換された低級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ば
れる１〜３個の基で置換されていてもよく、さらに、当
該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されて
いてもよく、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキ
シ基を表し、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキ
シ基を表す。）で示されるベンジルアミン誘導体または
その薬理的に許容しうる塩に関する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において、ヘテロ原子とし
て窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を
１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基とは、ヘテロ原
子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる
原子を１乃至４個含有した二環乃至三環の複素環式基で
あって、芳香環を当該二環乃至三環の複素環中に含有し
ているものをいう。従って、例えば、ベンゾチエニル
基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニ
ル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル
基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、
キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソ
キノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリ
ル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサ
ゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピ
リドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキ
ナゾリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、イン
ドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリ
ル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノ
キサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、クロメニル基
などがその例としてあげられる。

【００１１】これら縮合複素芳香環式基の中でも、イン
ドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、キノ
リル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフ
リル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル
基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジ
ニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル
基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリ
ル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラ
ジニル基、ベンズイミダゾリル基、クロメニル基等が好
適に用いられる。

【００１２】また、オキソ基で置換された縮合複素芳香
環式基とは、縮合複素芳香環式基中の−ＣＨ_２−または
＝ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）−になったものをいい、形式的
に芳香環の一部を水素化してからオキソ基を導入したと
考えられるような複素芳香環式基も含まれる。従って、
オキソ基で置換された縮合複素芳香環式基としては、次
のものがあげられる。例えば、オキソ基で置換されたキ
ノリル基とは、キノロニル基（例えば、２−キノロン−
１−イル基、２−キノロン−３−イル基、４−キノロン
−１−イル基）であり、オキソ基で置換されたイソキノ
リル基とは、イソキノロニル基（例えば、１−イソキノ
ロン−２−イル基）であり、オキソ基で置換されたキナ
ゾリニル基とは、キナゾリノニル基（例えば、４（３
Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基）である。同様にし
て、フタラジノニル基（例えば、１（２Ｈ）−フタラジ
ノン−２−イル基）、イソインドールジオニル基（例え
ば、１、３−イソインドールジオン−２−イル基）、ベ
ンズイソチアゾロニル基（例えば、ベンズイソチアゾー
ル−３（２Ｈ）−オン−２−イル基）、テトラヒドロキ
ノキサリノニル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノキサリン−２−オン−１−イル基）、ジヒドロ
フタラジンジオニル基（例えば、２，３−ジヒドロ−
１，４−フタラジンジオン−２−イル基）、フェナント
リジノニル基（例えば、６（５Ｈ）−フェナントリジノ
ン−５−イル基）、ピリドピリミジノニル基（例えば、
４（３Ｈ）−ピリドピリミジノン−３−イル基）、ベン
ゾキナゾリノニル基（例えば、４（３Ｈ）−ベンゾキナ
ゾリノン−３−イル基）、クロモニル基（例えば、４−
クロモン−６−イル基）がオキソ基で置換された縮合複
素芳香環式基の例としてあげられる。

【００１３】さらにまた、縮合複素芳香環式基において
硫黄原子が酸化されたものの例としては、ベンズイソチ
アゾロン−１，１−ジオキシジル基（例えば、ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
−２−イル基）があげられる。

【００１４】本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ¹として
は、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル
基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、
ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチア
ゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピ
リミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリ
ニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキ
ノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフ
タラジニル基、ベンズイミダゾリル基およびクロメニル
基などの縮合複素芳香環式基を好適に用いることがで
き、該複素芳香環式基は、フッ素原子、塩素原子等のハ
ロゲン原子；オキソ基；メチル基等の低級アルキル基；
トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アルキル基；メ
トキシ基等の低級アルコキシ基；モルホリニルエトキシ
基、ピリジルメトキシ基などのモルホリニル基またはピ
リジル基で置換された低級アルコキシ基；或いはピリジ
ル基で置換されていてもよい。また、当該縮合複素芳香
環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよい。

【００１５】Ｒ²としては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を好適
に用いることができる。

【００１６】Ｒ³としては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を好適
に用いることができる。

【００１７】本発明化合物において、好ましい化合物と
しては、Ｒ¹がキノリル基、イソキノリル基、キナゾリ
ニル基またはキノキサリニル基であり、当該キノリル
基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリ
ニル基は、オキソ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフル
オロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
てもよく、Ｒ²およびＲ³が水素原子である化合物をあげ
ることができる。

【００１８】本発明化合物において、より好ましい化合
物としては、Ｒ¹がキノリル基、キノロニル基、イソキ
ノロニル基またはキナゾリノニル基（当該キノリル基、
キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル
基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級
アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基か
ら選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）であ
る化合物があげられる。

【００１９】また、本発明化合物において、さらに好ま
しい化合物としては、Ｒ¹がハロゲン原子、低級アルキ
ル基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよ
いイソキノロニル基；またはハロゲン原子、低級アルキ
ル基またはニトロ基で置換されていてもよいキナゾリノ
ニル基である化合物があげられる。

【００２０】本発明化合物において、とりわけ好ましい
化合物としては、Ｒ¹がハロゲン原子または低級アルキ
ル基で置換されていてもよい１−イソキノロン−２−イ
ル基；またはハロゲン原子または低級アルキル基で置換
されていてもよい４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル
基である化合物があげられる。

【００２１】本発明の目的化合物（Ｉ）は、遊離の形で
も、又薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用す
ることができる。化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩
としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水
素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。

【００２２】また、ベンジルアミン誘導体（Ｉ）または
その薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれら
の溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。

【００２３】本発明の目的化合物（Ｉ）は、不斉原子に
基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれら
の光学異性体及びその混合物のいずれも含むものであ
る。本発明においては、これら光学異性体の中でも、特
に（Ｓ，Ｓ）体が好ましい。

【００２４】本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許
容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特に
ＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウ
ス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハ
ムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、
ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患
（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、
気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節
炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎な
ど）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神
経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、う
つ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、
アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、
過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ
陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター
・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍
など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、
尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、
心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予
防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の化合
物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性
が高く、且つ低毒性で、副作用を殆ど示さないため、嘔
吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常
の予防、治療薬として有用である。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理的に
許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与すること
ができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬
担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる
医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニ
ルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスター
チ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑
剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン
等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等
をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口
投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の
如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如
き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合
には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖
水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤
等とすることができる。

【００２６】本発明のベンジルアミン誘導体（Ｉ）また
はその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異な
るものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場
合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１
０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０
ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるの
が好ましい。

【００２７】本発明の化合物は、式（ＩＩ）

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩と、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００３０】

【化８】

【００３１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩を還元的縮合反応
に付し、次いで所望により、薬理的に許容しうる塩とす
ることにより製することができる。

【００３２】還元的縮合反応は、例えば、テトラへドロ
ン・レターズ（Tetrahedron Letters）、３１巻、５５
９５頁、１９９０年、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、28
巻、3259頁、1963年などに記載の方法に従い、還元剤の
存在下、または接触水素化条件下で、適当な溶媒中で好
適に実施することができる。

【００３３】還元剤としては、還元的アミノ化反応に好
適に使用することができるものであればいずれも使用す
ることができる。そのような還元剤として、金属還元
剤、例えば、金属水素化物〔例えば、ボラン水素化物
（ジボランなど）、アラン水素化物または金属水素化物
錯体（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素
化ホウ素ナトリウム）〕、または有機金属錯体〔例え
ば、ボラン−メチルサルファイド、９−ボラビシクロノ
ナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムなど〕をあげることができる。さらに必要により、
ルイス酸（四塩化チタン等）を添加剤として使用するこ
とができる。

【００３４】また本還元的縮合反応は、還元剤を存在さ
せる代りに接触水素化により実施することもでき、例え
ば、白金触媒、パラジウム−炭素などの適当な触媒を用
いて、適当な溶媒中、水素気流下に実施することもでき
る。

【００３５】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであればいずれも用いることができ、そのようなも
のとしては、例えば、ジメチルホルムアミド、芳香族炭
化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン）、塩素化炭化
水素類（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタ
ン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエ
タン）、およびアルコール類（例えば、エタノール）、
あるいはこれらの混合溶媒などがあげられる。

【００３６】また、本還元的縮合反応には、酸類を触媒
量添加することが好ましく、そのような酸としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などの有機酸、塩酸、硝酸、硫酸などの
無機酸があげられる。

【００３７】本還元的縮合反応は、冷却下から加熱下、
好ましくは０℃から反応混合物の環流温度まで、より好
ましくは１０℃〜５０℃で好適に実施することができ
る。

【００３８】原料化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、例
えば、以下に記載のＡ法、Ｂ法、Ｃ法またはＤ法のいず
れかの方法により製することができる。すなわち、化合
物（ＩＩＩ）は、 Ａ法： 式（ＩＶ−ａ）

【００３９】

【化９】

【００４０】（記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物と、一般式（Ｖ−ａ） Ｒ¹−Ｘ （Ｖ−ａ） （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基を表し、Ｒ¹は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所
望により塩に変換することにより製するか； Ｂ法： 一般式（ＩＶ−ｂ）

【００４１】

【化１０】

【００４２】（式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフル
オロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ²は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−
ｂ） Ｒ¹−Ｂ(ＯＨ)_２ （Ｖ−ｂ） （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換
することにより製するか； Ｃ法： 一般式（ＩＶ−ｂ）

【００４３】

【化１１】

【００４４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ｃ） Ｒ¹−Ｓｎ(Ｙ)₃ （Ｖ−ｃ） （式中、Ｙは低級アルキル基を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物をカップリング
させ、ついで所望により塩に変換することにより製する
か；或いは、 Ｄ法： 式（ＩＶ−ａ）

【００４５】

【化１２】

【００４６】（記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物と、一般式（Ｖ−ｄ） Ｒ¹−Ｈ （Ｖ−ｄ） （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換
することにより製することができる。

【００４７】Ａ法およびＢ法は、例えば鈴木カップリン
グ反応などの常法に従って（鈴木カップリング反応につ
いては、例えば(a)シンセティック・コミュニケーショ
ンズ（Synth. Commun.）、11巻、513頁、1981年、(b)ピ
ュア・アンド・アプライド・ケミストリー（Pure and A
ppl. Chem.）、57巻、1749頁、1985年、(c) ケミカル・
レビューズ（Chem. Rev.）、95巻、2457頁、1995年、
(d)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）、57巻、379頁、1992年、(e)アクタ
・ケミカ・スカンジナビカ（Acta Chemica Scandinavic
a）、47巻、221頁、1993年などを参照）、適当な溶媒
中、塩基および触媒の存在下に実施することができる。

【００４８】触媒としては、パラジウム触媒（酢酸パラ
ジウム、塩化パラジウム、塩化ビストリフェニルホスフ
ィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウムなど）を好適に用いることができる。また、酢
酸パラジウム、塩化パラジウムなどの配位子のない２価
のパラジウム触媒を使用するときは、トリトリルホスフ
ィンなどのリン化合物を添加すると良い。

【００４９】塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの炭酸アルカリ金属を好適に用いることができ
る。

【００５０】溶媒としては、反応に影響を与えないもの
であればいずれのものでも良く、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジオキサン、エタノール、水、またはその
混合物を好適に使用することができる。

【００５１】本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは
−２０℃〜１８０℃、より好ましくは４０℃〜１２０℃
で好適に実施することができる。

【００５２】Ｃ法は、スティレ(Stille)カップリング反
応（例えば、アンゲバンテ・ケミー・インターナショナ
ル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew. Che
m. Int. Ed. Engl.）、25巻、508頁、1986年)などの常
法に従って、適当な溶媒中、触媒の存在下に実施するこ
とができる。

【００５３】触媒としては、パラジウム触媒（酢酸パラ
ジウム、塩化パラジウム、塩化ビストリフェニルホスフ
ィンパラジウムなど）を好適に用いることができる。

【００５４】溶媒としては、反応に影響を与えないもの
であればいずれのものでも良く、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、またはその混合物を好適に使
用することができる。

【００５５】本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは
４０℃〜１２０℃で好適に実施することができる。

【００５６】Ｄ法は、例えばテトラへドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、３９巻、２９３３頁、１９
９８年に記載の方法に従って、適当な溶媒中、塩基及び
触媒の存在下に実施することができる。

【００５７】触媒としては、酢酸銅などの銅触媒を好適
に用いることができる。

【００５８】塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどのアミン類を好適に用いることができる。

【００５９】溶媒としては、反応に影響を与えないもの
であればいずれのものでも良く、ジクロロメタンを好適
に使用することができる。

【００６０】本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは
０℃〜１００℃、より好ましくは１０℃〜４０℃で好適
に実施することができる。

【００６１】また、原料化合物（ＩＩ）およびその塩
は、例えば、特表平９−５０５２７５号公報またはバイ
オオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー
（Bioorg. Med. Chem. Let.）、６巻、１０１５頁、１
９９６年に記載された方法により製することができる。

【００６２】本明細書において、低級アルキル基とは、
例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖の
アルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを
意味する。低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコ
キシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味
する。

【００６３】

【実施例】実施例１ （±）−（シス−2−フェニルピペリジン−3−イル）ア
ミン(150 mg)、5−(N−メチルインドール−5−イル)−2
−メトキシベンズアルデヒド(248 mg)、トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(271 mg)、酢酸(0.2 ml)をジク
ロロメタン(6ml)に加え、室温で16時間攪拌した。反応
混合物にクロロホルム、飽和重曹水を加えた後、有機層
を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、NH−シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)
で精製し、これを酢酸エチルに溶解し、４N塩化水素の
酢酸エチル溶液で処理した。得られた混合物を減圧下濃
縮後、ジエチルエーテルで結晶化することにより（±）
−（シス−2−フェニルピペリジン−3−イル）[2−メト
キシ−5−(１−メチルインドール−5−イル)ベンジル]
アミン・２塩酸塩(136 mg）を得た。融点：200−204℃
(分解)。

【００６４】実施例２−１２ 実施例１と同様にして、表１記載の化合物を合成した。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】実施例１３ [(2S, 3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル]アミン・
(2R,3R)−ビス(4−メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩
(200 mg)、5-(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
−3−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(117 mg)、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(377 mg)、酢酸
(0.2 ml)をジクロロメタン(6 ml)に加え、室温で4時間
攪拌した。反応混合物にクロロホルム(20 ml)、飽和重
曹水(10ml)を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム：メタノール＝5:1)で精製し、これを酢酸エ
チルに溶解し４N塩化水素の酢酸エチル溶液で処理し
た。減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化すること
により[(2S, 3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル][2
−メトキシ−5−(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン−3−イル)ベンジル]アミン・２塩酸塩(146 mg）を
得た。融点：259−262℃(分解)。

【００６８】実施例１４−８０ 実施例１３と同様にして、表２〜表５記載の化合物を合
成した。

【００６９】

【表３】

【００７０】

【表４】

【００７１】

【表５】

【００７２】

【表６】

【００７３】

【表７】

【００７４】

【表８】

【００７５】

【表９】

【００７６】

【表１０】

【００７７】実施例８１ [(2S,3S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]
アミン・(2R,3R)-ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)コハ
ク酸塩 (258 mg)、5-(3-キノリニル)-2-メトキシベンズ
アルデヒド(123 mg)、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム (377 mg)をジクロロメタン (10 ml)に加え、
室温で6 時間攪拌した。反応後、反応液にクロロホルム
(20 ml)、飽和重曹水(10 ml)を加えた後、有機層を分
離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー(クロロホルム：メタノール＝20:1)で精製し、こ
れを酢酸エチルに溶解し４N塩化水素の酢酸エチル溶液
で処理した。減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化
することにより[(2S, 3S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペ
リジン-3-イル][2-メトキシ-5-(3-キノリニル)ベンジ
ル]アミン・３塩酸塩 (129mg)を得た。融点： 233−236
℃(分解)。

【００７８】参考例１ （１）５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(100
g)、オルトギ酸メチル(100 ml)、強酸性イオン交換樹
脂(5g)をメタノール(800 ml)に加え、2時間加熱還流し
た。樹脂をろ別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
を蒸留し、５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド
ジメチルアセタール(119 g)を得た。沸点：98−100℃
/1 mmHg。

【００７９】（２）５−ブロモ−２−メトキシベンズア
ルデヒド ジメチルアセタール(119g)をテトラヒドロフ
ラン(740 ml)に溶解した後、窒素気流下、-60℃に冷却
しn−ブチルリチウム(313 ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴
下した。同温で30分攪拌した後、トリメチルボレート(2
56 ml)を滴下した。15分間同温で攪拌した後、室温まで
昇温した。6N塩酸を加えた後、ジクロロメタンを加え
た。有機層を分離し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え
た。水層を6N塩酸で酸性にした後、析出した結晶を濾
取、水洗し、さらにエーテルで洗浄することにより、３
−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸(60g)を得
た。融点：234−236℃。

【００８０】参考例２ ５−ブロモインドール(2 g)をジメチルホルムアミド(20
ml)に溶解した後、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(49
0 mg, 62 %)を加えた。同温で30分攪拌した後、ヨウ化
メチル(6.4 ml)を加えた。室温まで昇温後、同温で30分
攪拌した。クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチル、水
の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製し、５−ブ
ロモ−１−メチルインドール(2.1g)を得た。ＭＳ：２０
９（Ｍ^＋）。

【００８１】参考例３ トリフェニルホスフィン(27g)をジオキサン(1000 ml)に
溶解し、室温下N−クロロサクシンイミド(13.7 g)を加
え、30分攪拌した。次いで、2−キノキサリノール(3 g)
を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得
られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリエチルアミン
を加え塩基性にした後、再び溶媒を減圧下留去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン：酢酸エチル＝10:1)で精製し、2−クロロキノキ
サリン(2.5 g)を得た。融点：47−49℃。

【００８２】参考例４ 参考例３と同様にして、３−メチル−２−キノキサリノ
ールから２−クロロ−３−メチルキノキサリンを合成し
た。融点：86−87℃。

【００８３】参考例５ 7-ヒドロキシキノリン(1.08g)、トリエチルアミン(1.1m
l)をジクロロメタン (10 ml)に溶解した後、0℃に冷却
しトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.5ml)を加え
る。室温まで昇温後、同温で2時間攪拌する。ジクロロ
メタンと飽和重曹水の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分
離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)で精製することに
より７−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン
(1.7g)を得た。融点：57−58℃。

【００８４】参考例６ 上記参考例５と同様にして、３−ヒドロキシイソキノリ
ンから３−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソキ
ノリン(1.7g)を合成した。ＭＳ：278(ＭＨ⁺）。

【００８５】参考例７ （１）6-メトキシキノリン(3.18g)をジクロロメタン (3
0 ml)に溶解した後、0℃に冷却しm-クロロ過安息香酸
(5.18g)を加える。室温まで昇温後、同温で20時間攪拌
する。無水炭酸カリウムを加え30分攪拌後ろ過する。ろ
液を減圧にて留去後、ジエチルエーテルで結晶化するこ
とにより 6-メトキシキノリン N-オキシド(2.6g)を得
た。融点：101−103℃。

【００８６】（２）6-メトキシキノリン N-オキシド(2.
45g)、ジメチルホルムアミド(1ml)をトルエン (10 ml)
に溶解した後、オキシ塩化リン(10ml)を加えた。100℃
で30分間攪拌した後、放冷し、ジクロロメタンと飽和重
曹水の混合溶媒中に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧に
て留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：
酢酸エチル＝8:1)で精製し、イソプロピルエーテルで結
晶化を行うことにより2-クロロ-6-メトキシキノリン(1.
3g)を得た。融点：107−109℃。

【００８７】参考例８−１１ （１）上記参考例７−（１）と同様にして、表６に記載
の化合物を合成した。

【００８８】

【表１１】

【００８９】（２）上記参考例７−（２）と同様にして
表７に記載の化合物を合成した。

【００９０】

【表１２】

【００９１】参考例１２ （１）参考例７−（１）と同様にして、３−ブロモキノ
リンから、３−ブロモキノリンＮ−オキシドを得た。融
点：１０３−１０５℃。

【００９２】（２）3-ブロモキノリン N-オキシド(3.0
g)、トリメチルシリルシアニド (2.1ml)をテトラヒドロ
フラン (90 ml)に溶解した後、加熱還流下で1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(4.5ml)を滴下し、同温
で30分攪拌する。放冷後、反応液を減圧にて留去後、残
査をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)で精
製し、ジエチルエーテルで結晶化を行うことにより2-シ
アノ-3-ブロモキノリン(724mg)を得た。融点：135−137
℃。

【００９３】参考例１３ 3-ブロモキノリン N-オキシド(7.2g)を水酸化ナトリウ
ム(2.95g)の水(100ml)溶液とジクロロメタン (50 ml)の
混合液中に加えた後、ベンゾイルクロリド(4.5ml)を滴
下する。滴下後、室温で1時間攪拌した後、生成した結
晶を水洗、さらにジエチルエーテルで洗浄することによ
り3-ブロモ-2-キノロン(3.6g)を得た。融点：260−263
℃。

【００９４】参考例１４ 3-ブロモ-2-キノロン(1.7 g)をジメチルホルムアミド
(20 ml)に溶解した後、0℃に冷却し水素化ナトリウム(3
64 mg, 62 %)を加える。同温で30分攪拌した後、ヨウ化
メチル (2.4 ml)を加える。室温まで昇温後、同温で30
分攪拌する。クエン酸水溶液(30ml)を加えた後、酢酸エ
チル(100ml)、水(100 ml)の混合溶媒中に注ぎ、有機層
を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、ジエチルエーテル
で結晶化を行うことにより3-ブロモ-1-メチル-2-キノロ
ン(1.3g)を得た。融点：150−151℃。

【００９５】参考例１５ 氷冷下、2-オキソ-1-シクロヘキサンプロピオニトリル
(10.0 g)を濃硫酸(40ml)に滴下する。滴下後、室温で3
時間攪拌する。反応液を氷水(200ml)に注いだ後、ジク
ロロメタンを加え、水層を分離する。水層を水酸化ナト
リウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加え有機層
を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、ジエチルエーテル
で結晶化を行うことにより5,6,7,8-テトラヒドロ-2-キ
ノロン(3.7g)を得た。融点：206−207℃。

【００９６】参考例１６ 5,6,7,8-テトラヒドロ-2-キノロン(3.54g)、ジメチルホ
ルムアミド(1ml)、オキシ塩化リン(22ml)を混合し、還
流下で5時間攪拌する。放冷後、ジクロロメタンと飽和
炭酸カリウム水溶液の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分
離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製することに
より5,6,7,8-テトラヒドロ-2-クロロキノリン(1.2g)を
得た。ＭＳ：168（ＭＨ^＋）。

【００９７】参考例１７ ３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸(1.0
g)、2−クロロキノキサリン(1.4 g)、酢酸パラジウム(6
2 mg)、トリトリルホスフィン(169 mg)、2N炭酸ナトリ
ウム水溶液(4.2 ml)をジメチルホルムアミド(10 ml)に
加え、窒素気流下100℃で30分攪拌した。放冷後、反応
混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ
後、有機層を分離、さらに食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチル
エーテルで結晶化することにより、5−（キノキサリン
−２−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド(2.1 g)
を得た。融点：185−187℃。

【００９８】参考例１８−３９ 参考例１７と同様にして、表８記載の化合物（参考例１
８−３９）を合成した。なお、参考例３７および３８に
記載された化合物の合成にあたっては、参考例５および
参考例６で得られた化合物を原料化合物として用いた。

【００９９】

【表１３】

【０１００】

【表１４】

【０１０１】

【表１５】

【０１０２】参考例４０ ５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(1.6 g)、2
−ベンゾ[b]チオフェンボロン酸(1.1 g)、酢酸パラジウ
ム(139 mg)、トリトリルホスフィン (376 mg)、2N 炭酸
ナトリウム水溶液(3.7 ml)をジメチルホルムアミド(15
ml)に加え、窒素気流下100℃で1時間攪拌した。放冷
後、反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中
に注いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留
去後、酢酸エチルで結晶化することにより、5−(ベンゾ
[b]チオフェン−２−イル)−2−メトキシベンズアルデ
ヒド(1.0g)を得た。融点：169−171℃。

【０１０３】参考例４１ 参考例４０と同様にして、５−（ベンゾ[b]フラン−２
−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドを合成した。
融点：１８２−１８４℃。

【０１０４】参考例４２ ベンゾ[d]チアゾール(2.9 g)をテトラヒドロフラン(30
ml)に溶解した後、窒素気流下、−70℃に冷却しn−ブチ
ルリチウム(15 ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴下した。同
温で30分攪拌した後、塩化トリブチルスズ (6.9 ml)を
滴下した。15分間同温で攪拌した後、室温まで昇温し
た。溶媒を減圧下留去した後、ジエチルエーテルを加え
不溶物を除去する。溶媒を減圧下留去した後、蒸留し、
2−(トリブチルスズ)ベンゾ[d]チアゾール (7.0 g)を得
た。沸点：150−152℃/0.9 mmHg。

【０１０５】参考例４３ ５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(1.0 g)、2
−（トリブチルスズ）ベンゾ[d]チアゾール (6.5 g)、
塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(326 mg)を
ジメチルホルムアミド(10 ml)に加え、窒素気流下120℃
で30分攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、フ
ッ化カリウム水溶液の混合溶媒中に注いだ後、有機層を
分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテル
で結晶化することにより、5−（２−ベンゾ[d]チアゾリ
ル）−２−メトキシベンズアルデヒド(451 mg)を得た。
融点：191−193℃。

【０１０６】参考例４４ ５−フルオロ−２−アミノ安息香酸(3.5 g)とギ酸アミ
ド(3.6 ml)を混合し、130℃で1時間攪拌、さらに180℃
で1時間攪拌する。放冷後、エタノールで結晶化するこ
とにより６−フルオロ−４−キナゾリノン(3.0 g)を得
た。融点：255−257℃。

【０１０７】参考例４５−６１ 参考例４４と同様にして、表９記載の化合物を合成し
た。

【０１０８】

【表１６】

【０１０９】参考例６２ 参考例４４と同様にして、下記ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。融点：２５８
−２５９℃

【０１１０】

【化１３】

【０１１１】参考例６３ 参考例４４と同様にして、下記ベンゾ［ｇ］キナゾリン
−４（３Ｈ）−オンを合成した。融点：２８２−２８３
℃

【０１１２】

【化１４】

【０１１３】参考例６４ 2−アセチル安息香酸(3.0g)とヒドラジン1水和物(9 ml)
を混合し、2時間加熱還流する。放冷後、析出した結晶
を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥すること
により、４−メチル−１(2H)−フタラジノン(2.8 g)を
得た。融点：226−227℃。

【０１１４】参考例６５ 1,5−イソキノリンジオール(20 g)をテトラヒドロフラ
ン(480 ml)に懸濁した後、0℃に冷却し4−(2−ヒドロキ
シエチル)モルホリン(15 ml)とトリフェニルホスフィン
(35.8g)を加える。次いで、ジエチルアゾジカルボキシ
レート(23.5 ml)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液を滴
下する。30分間攪拌した後、室温まで昇温する。同温で
16時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去する。残渣にジク
ロロメタン、1N塩酸水溶液を加えた後、水層を分離し、
2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和する。ジクロロ
メタンを加えた後、有機層を分離し、さらに飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することによ
り、5−[2−(4−モルホリノ)エトキシ]−1−イソキノロ
ン(21.6 g)を得た。融点：173−175℃。

【０１１５】参考例６６ 参考例６５と同様にして、下記5−（3−ピリジルメトキ
シ）−1−イソキノロンを合成した。融点：１９２−１
９５℃

【０１１６】

【化１５】

【０１１７】参考例６７ （１）ジエチルエーテル(150 ml)にn−ブチルリチウム
(78 ml、1.6Mヘキサン溶液)を加えた後、窒素気流下、
−70℃に冷却する。次いで3−ブロモピリジン(18.9 g)
のジエチルエーテル(150 ml)溶液を同温で滴下する。同
温で30分攪拌した後、無水フタル酸(21.3 g)のテトラヒ
ドロフラン(150 ml)溶液を同温で滴下する。同温で2時
間攪拌した後、室温まで昇温する。水を加えた後、水層
を分離し、2N塩酸水溶液を加えて酸性（pH=4）にする。
ジクロロメタン(200ml)を加えた後、有機層を分離し、
さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルで結晶化する
ことにより、2−ニコチノイル安息香酸(12.0 g)を得
た。融点：176−179℃。

【０１１８】（２）2−ニコチノイル安息香酸(11.5 g)
をエタノール(300 ml)に懸濁し、ヒドラジン1水和物(3.
7 ml)加え、7時間加熱還流する。放冷後、析出した結晶
をエタノールで洗浄することにより、4−ニコチノイル
−1(2H)−フタラジノン (9.9g)を得た。融点：>250℃。

【０１１９】参考例６８ 窒素気流下、n−ブチルリチウム(４０ｍｌ、１．６Ｍヘ
キサン溶液）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に滴
下し、これを−78℃に冷却し、次いでジエチルアミン(9
14mg)のテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下
後0℃に昇温し、30分攪拌した後、再び反応混合物を−7
8℃に冷却した。ここにo−トルイル酸(3.40g)のテトラ
ヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下後0℃に昇温
し、30分攪拌した後、再び反応混合物を−78℃に冷却
し、アセトニトリル(1.96ml)のテトラヒドロフラン25ml
溶液を滴下した。滴下後、室温で一晩攪拌した。反応混
合物に塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出を行
った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（n−ヘキサン/酢酸エチル ４：１〜酢酸エチルの
み）で精製し、３−メチル−１−イソキノロン(95.3mg)
を得た。融点：212−215℃。

【０１２０】参考例６９ （１）4−ブロモイソキノリン(10.4g)及び塩化1,3−ビ
ス(ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）
(2.71g)のジエチルエーテル200ml溶液に、3.0M メチル
マグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液(33ml)を0
℃で滴下し、7時間加熱還流した。反応混合物に水を加
えた後、不溶物をセライトでろ去した。ろ液を酢酸エチ
ルで抽出し、2N 塩酸水溶液を加えた。この水層に20％
水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロ
ホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で
精製し、４−メチルイソキノリン(7.16g)を得た。Ｍ
Ｓ：１４４（ＭＨ^＋）。

【０１２１】（２）４−メチルイソキノリン(3.02g)の
クロロホルム溶液50mlを0℃に冷却し、m−クロロ過安息
香酸(4.0g)を加えて、室温で3時間攪拌した。その後、
反応混合物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル、次いでクロロホルム/メタノール 9/1）
を用いて精製し、得られた化合物をジイソプロピルエー
テルで洗浄、ろ取し、４−メチルイソキノリン Ｎ−オ
キシド(2.23g)を得た。融点：130−131℃。

【０１２２】（３）４−メチルイソキノリン Ｎ−オキ
シド(2.22g)のジメチルホルムアミド30ml溶液に無水ト
リフルオロ酢酸(3.87ml)を加え、室温で6時間攪拌し
た。反応混合物に飽和重曹水を加え、次いで2N 塩酸水
溶液を加えて水層を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/2〜0/1）
で精製し、得られた化合物をエーテルで洗浄、ろ取し、
4−メチル−1−イソキノロン(2.23g)を得た。融点：170
−172℃。

【０１２３】参考例７０ （１）3−ブロモ−o−キシレン(14.8g)のテトラヒドロ
フラン300ml溶液にマグネシウム(2.92g)を加え、3.5時
間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却後、ジメチル
ホルムアミド(10ml)のテトラヒドロフラン30ml溶液を滴
下した。30分室温で攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、次いで不溶物をセライトでろ去した。ろ液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 10/1）で精
製し、2,3−ジメチルベンズアルデヒド(9.83g)を得た。
ＭＳ：１３４（Ｍ^＋）。

【０１２４】（２）2,3−ジメチルベンズアルデヒド(9.
80g)、シクロヘキシルアミン(8.70g)、及びp−トルエン
スルホン酸(695mg)のトルエン150ml溶液を、ディーン・
スターク(Dean-Stark)装置を用いて一晩加熱還流した。
反応混合物を冷却後、析出する結晶をろ去し、ろ液を減
圧下濃縮して2,3−ジメチルベンズアルデヒド シクロ
ヘキシルイミン(14.57g)を得た。融点：40−44℃。

【０１２５】（３）2,2,6,6−テトラメチルピペリジン
(5.93g)のテトラヒドロフラン100ml溶液を−15℃に冷却
し、ここに1.3M s−ブチルリチウム／シクロヘキサン溶
液(32.3ml)を加え、−15℃で15分攪拌した。更に同温下
で2,3−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイ
ミン（4.30ｇ）を加え、0℃で20分攪拌した後、ジメチ
ルホルムアミド(2.71ml)を加えた。室温に昇温し、45分
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、
28％アンモニア水溶液100ml及び酢酸6mlを加え、一晩加
熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有
機層に1N塩酸水溶液150mlを加えた。この水層に10％水
酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 4/1）で精製し、
５−メチルイソキノリン(621mg)を得た。ＭＳ：１４４
（ＭＨ^＋）。

【０１２６】（４）参考例６９（２）と同様の操作を行
い、５−メチルイソキノリン(621mg)から、５−メチル
イソキノリン Ｎ−オキシド(532.1mg)を得た。融点：1
14−117℃。

【０１２７】（５）５−メチルイソキノリン Ｎ−オキ
シド(521mg)に無水酢酸11mlを加えて、5時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え減
圧下共沸留去した。濃縮残渣をエタノールに溶かし、1N
水酸化ナトリウム水溶液9mlを加え、1.5時間加熱還流し
た。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にした後、
クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム、次いでクロ
ロホルム/アセトン 20/1〜10/1）で精製し、得られた化
合物をジエチルエーテルで洗浄、ろ取し、５−メチル−
１−イソキノロン(341mg)を得た。融点：187−189℃。

【０１２８】参考例７１ （１）p−トルアルデヒド(8.41g)及びアミノアセトアル
デヒドジメチルアセタール(7.36g)のトルエン50ml溶液
を、ディーン・スターク(Dean-Stark)装置を用いて一晩
加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエ
ンを加え減圧下共沸留去した。残渣をテトラヒドロフラ
ン50mlに溶かし、−10℃に冷やした後、塩化ギ酸エチル
(6.69ml)を加え、−10℃で5分攪拌した。さらに、反応
混合物を室温に昇温し、亜リン酸トリメチル(10.3ml)を
加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮
した後、トルエンを加え減圧下共沸留去した。残渣をジ
クロロメタンに溶かし0℃に冷却した後、四塩化チタン
(46ml)を加え、二日間加熱還流した。20％水酸化ナトリ
ウム水溶液を反応混合物に加え、析出した白色の不溶物
をセライトでろ去した。ろ液に1N塩酸水溶液を加え、次
いでジクロロメタンで洗浄した。この水層に10％水酸化
ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で精製し、６−
メチルイソキノリン(1.19g)を得た。融点：88−91℃。

【０１２９】（２）参考例６９（２）と同様の操作を行
い、６−メチルイソキノリン(888mg)から、６−メチル
イソキノリン Ｎ−オキシド(887mg)を得た。融点：143
−146℃。

【０１３０】（３）参考例７０（５）と同様の操作を行
い、６−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(887mg)か
ら、６−メチル−１−イソキノロン(651mg)を得た。融
点：186−188℃。

【０１３１】参考例７２ （１）参考例７０（２）と同様の操作を行い、2,5−ジ
メチルベンズアルデヒド(9.80g)から、2,5−ジメチルベ
ンズアルデヒド シクロヘキシルイミン(15.7g)を得
た。融点：34−36℃。

【０１３２】（２）参考例７０（３）と同様の操作を行
い、2,5−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシル
イミン(4.31g)から、７−メチルイソキノリン(718mg)を
得た。融点：64−67℃。

【０１３３】（３）参考例６９（２）と同様の操作を行
い、７−メチルイソキノリン(701mg)から、７−メチル
イソキノリン Ｎ−オキシド(500mg)を得た。融点：84
−88℃。

【０１３４】（４）参考例７０（５）と同様の操作を行
い、７−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(493mg)か
ら、７−メチル−１−イソキノロン(306mg)を得た。融
点：197−200℃。

【０１３５】参考例７３ （１）参考例７１（１）と同様の操作を行い、o−トル
アルデヒド(8.41g)から、８−メチルイソキノリン(3.59
g)を得た。ＭＳ：１４４（ＭＨ^＋）。

【０１３６】（２）参考例６９（２）と同様の操作を行
い、8−メチルイソキノリン(3.57g)から、８−メチルイ
ソキノリン Ｎ−オキシド(2.60g)を得た。融点：140−
143℃。

【０１３７】（３）参考例７０（５）と同様の操作を行
い、8−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.60g)か
ら、８−メチル−１−イソキノロン(2.15g)を得た。融
点：144−146℃。

【０１３８】参考例７４ （１）2−シアノメチル安息香酸メチルエステル(5.26g)
のエタノール40ml溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（2
2.5ml）を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に6N
塩酸水溶液を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をヘキサンで洗浄、ろ取し、2−シアノメ
チル安息香酸(4.57g)を得た。融点：117−120℃。

【０１３９】（２）2−シアノメチル安息香酸(2.42g)の
塩化メチレン（30ml）溶液を0℃に冷やし、５塩化リン
(3.44g)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧
濃縮した後、残渣を水、およびエーテルで洗浄、ろ取
し、3−クロロ−１−イソキノロン(1.39g)を得た。融
点：216−218℃。

【０１４０】参考例７５ ｏ−フルオロけい皮酸(3.32g)に、塩化チオニル（30m
l）およびジメチルホルムアミド（0.2ml）を加え、室温
で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジオ
キサン（5ml）に溶かした。0℃に冷却し、アジ化ナトリ
ウム(3.90g)の水（10ml）−ジオキサン（3ml）溶液を滴
下した。反応液を室温で2時間攪拌した後、クロロホル
ムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、220℃に加熱
したジフェニルエーテル（15ml）に滴下し、220℃で2.5
時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、反応液をNH−
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、
次いで酢酸エチル)を用いて精製した。得られた化合物
をエーテルで洗浄、ろ取した後、酢酸エチルで再結晶し
５−フルオロ−1−イソキノロン(389mg)を得た。融点：
263−266℃。

【０１４１】参考例７６ （１）参考例７１（１）と同様にして、ｐ−クロロベン
ズアルデヒド(9.84g)から、６−クロロ−１−イソキノ
リン (373mg)を得た。融点：38−40℃。

【０１４２】（２）参考例６９（２）と同様にして、６
−クロロ−１−イソキノリン(362mg)から、６−クロロ
−１−イソキノリン Ｎ−オキシド(386mg)を得た。融
点：168−171℃。

【０１４３】（３）参考例７０（５）と同様にして、６
−クロロ−１−イソキノリン Ｎ−オキシド(386mg)か
ら、６−クロロ−１−イソキノロン (285mg)を得た。融
点：271−273℃。

【０１４４】参考例７７ （１）参考例７１（１）と同様にして、ｐ−フルオロベ
ンズアルデヒド(8.69g)から、６−フルオロ−１−イソ
キノリン(102mg)を得た。融点：50−53℃。

【０１４５】（２）参考例６９（２）と同様にして、６
−フルオロ−１−イソキノリン(102mg)から、６−フル
オロ−１−イソキノリンＮ−オキシド(105mg)を得た。
融点：223−225℃。

【０１４６】（３）参考例７０（５）と同様にして、６
−フルオロ−１−イソキノリンＮ−オキシド(105mg)か
ら、６−フルオロ−１−イソキノロン(103mg)を得た。
融点：211−212℃。

【０１４７】参考例７８ 参考例７５と同様にして、ｐ−クロロけい皮酸(3.14g)
から、7−クロロ −1−イソキノロン(411mg)を得た。融
点：256−258℃。

【０１４８】参考例７９ 参考例７５と同様にして、ｐ−フルオロけい皮酸(3.32
g)から、7−フルオロ−1−イソキノロン(284mg)を得
た。融点：234−235℃。

【０１４９】参考例８０ 参考例７５と同様にして、ｐ−トリフルオロメチルけい
皮酸(4.32g)から、7−トリフルオロメチル−1−イソキ
ノロン(456mg)を得た。融点：185−188℃。

【０１５０】参考例８１ 3−ホルミル−4−メトキシフェニルボロン酸(1.5 g)、6
−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン(684 mg)、酢酸
銅（ＩＩ）(758 mg)、ピリジン(1.7 ml)、4Aモレキュラ
ーシーブ(2.0 g)をジクロロメタン(30 ml)に加え、室温
下2日間攪拌した。反応混合物をろ過して不溶物をろ去
した後、ろ液を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、ジエチ
ルエーテルで結晶化することにより、5−(6−フルオロ
−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メトキシ
ベンズアルデヒド(691 mg)を得た。融点：233−234℃。

【０１５１】参考例８２−１３０ 参考例８１と同様にして、表１０〜表１３記載の化合物
を合成した。

【０１５２】

【表１７】

【０１５３】

【表１８】

【０１５４】

【表１９】

【０１５５】

【表２０】

【０１５６】

【表２１】

【０１５７】参考例１３１ ５−(６−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル)−２−メトキシベンズアルデヒド(1.43g)、シアン化
亜鉛(935mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(460mg)をジメチルホルムアミド(15ml)に加
え、窒素気流下120℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混
合物をろ過して不溶物をろ去した後、ろ液を酢酸エチル
と水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去後、ジ
エチルエーテルで結晶化することにより、５−(６−シ
アノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル)−２−メ
トキシベンズアルデヒド(427mg)を得た。融点：291−29
2℃。

【０１５８】参考例１３２ （１）2−アミノ安息香酸(5.0 g)を無水トリフルオロ酢
酸(50 ml)に溶解し、18時間加熱還流する。反応混合物
を減圧下留去した後、190℃で2時間攪拌する。放冷後、
反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注
いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸
エチル＝10:1)で精製することにより、2−トリフルオロ
メチル−4H−3,1−ベンゾ[d]オキサジン−4−オン(7.5
g)を得た。融点：51−53℃。

【０１５９】（２）2−トリフルオロメチル−4H−3,1−
ベンゾ[d]オキサジン−4−オン(4.3g)、4−メトキシア
ニリン(2.7 g)、亜リン酸トリフェニル(5.8 ml)をピリ
ジン(25 ml)に溶解し、110℃で22時間攪拌する。放冷
後、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチル、クエン
酸水溶液を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、ジエチルエーテル
で結晶化することにより、2−トリフルオロメチル−3−
(4−メトキシフェニル)−４（３Ｈ）−キナゾリノン(4.
0 g)を得た。融点：159−160℃。

【０１６０】（３）2−トリフルオロメチル−3−(4−メ
トキシフェニル)−４（３Ｈ）−キナゾリノン(2.0 g)を
トリフルオロ酢酸(20 ml)に溶解し、氷冷下ヘキサメチ
レンテトラミン(8.8ｇ)を加え2日間加熱還流する。放冷
後、反応混合物を減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチル、
飽和重曹水を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、ジエチルエー
テルで結晶化することにより、5−(2−トリフルオロメ
チル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メト
キシベンズアルデヒド(439 mg)を得た。融点：211−213
℃。

【０１６１】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れたタキキニン受
容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、吸収
性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点
で優れ、このため優れた薬効を奏する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/4725 31/4725 31/473 31/473 31/498 31/498 31/502 31/502 31/517 31/517 31/519 31/519 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 7/10 7/10 7/12 7/12 9/08 9/08 11/00 11/00 13/12 13/12 25/02 １０３ 25/02 １０３ 25/04 25/04 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/26 25/26 25/28 25/28 29/00 29/00 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 471/04 １１８ 471/04 １１８Ｚ (72)発明者 斉藤 亜紀良 東京都品川区上大崎２−９−32 (72)発明者 石井 健敏 東京都江戸川区大杉５−26−８−303 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC10 CC14 CC15 CC28 CC31 CC62 CC76 CC94 DD07 DD10 EE01 4C065 AA04 BB11 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL04 PP13 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC28 BC30 BC41 BC46 BC84 CB09 GA02 GA04 GA07 MA01 NA14 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA25 ZA27 ZA39 ZA59 ZA71 ZA83 ZA84 ZA94 ZB07 ZB11 ZB13 ZC42

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子
   及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮
   合複素芳香環式基であって、当該縮合複素芳香環式基
   は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、低
   級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、モルホリニル基またはピリジル基で置換された低
   級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ばれる１〜３
   個の基で置換されていてもよく、さらに、当該縮合複素
   芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよ
   く、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表
   し、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表
   す。）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理
   的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及
   び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合
   複素芳香環式基が以下の基から選ばれる基である請求項
   １記載の化合物：インドリル基、イソインドリル基、キ
   ノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾ
   チエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベ
   ンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル
   基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベ
   ンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラ
   ヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル
   基、ジヒドロフタラジニル基、ベンズイミダゾリル基お
   よびクロメニル基。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がキノリル基、イソキノリル基、キ
   ナゾリニル基またはキノキサリニル基（当該キノリル
   基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリ
   ニル基は、オキソ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフル
   オロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
   てもよい）、Ｒ²およびＲ³が水素原子である請求項２記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がキノリル基、キノロニル基、イソ
   キノロニル基またはキナゾリノニル基（当該キノリル
   基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノ
   ニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、
   低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル
   基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）
   である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がハロゲン原子、低級アルキル基ま
   たはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいイソ
   キノロニル基；またはハロゲン原子、低級アルキル基ま
   たはニトロ基で置換されていてもよいキナゾリノニル基
   である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹がハロゲン原子または低級アルキル
   基で置換されていてもよい１−イソキノロン−２−イル
   基；またはハロゲン原子または低級アルキル基で置換さ
   れていてもよい４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基
   である請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基
   を表す）で示される化合物またはその塩と、一般式（Ｉ
   ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ¹は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子
   及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮
   合複素芳香環式基であって、当該縮合複素芳香環式基
   は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、低
   級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、モルホリニル基またはピリジル基で置換された低
   級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ばれる１〜３
   個の基で置換されていてもよく、さらに、当該縮合複素
   芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよ
   く、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表
   す。）で示される化合物を還元的縮合反応に付し、次い
   で所望により、薬理的に許容しうる塩とすることを特徴
   とする、一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
8. 【請求項８】 一般式（ＩＩＩ） 【化５】 （式中、Ｒ¹は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子
   及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮
   合複素芳香環式基であって、当該縮合複素芳香環式基
   は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、低
   級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、モルホリニル基またはピリジル基で置換された低
   級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ばれる１〜３
   個の基で置換されていてもよく、さらに、当該縮合複素
   芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよ
   く、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表
   す。）で示される化合物またはその塩。