KR20100022456A - 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 - Google Patents

글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 Download PDF

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토시유키 모리
마사토 나가츠카
사키코 코바야시
마사토모 카토
미와 타카이
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제로서 유용하다.
화학식 1
Figure 112009072881964-PCT00073
상기 식에서 R1은 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 등을 나타내고; R2는 수소 원자, 저급 알킬기 등을 나타내며; R3은 수소 원자, 저급 알킬기 등을 나타내고; R4 및 R5는 수소 원자, 저급 알킬기 등을 나타내며; R6은 수소 원자, 저급 알킬기 등을 나타내고; R7은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기 등을 나타내며; W는 산소 원자, 황 원자, NR8 등을 나타내고; R8은 수소 원자, 저급 알킬기 등을 나타내며; X는 산소 원자, 황 원자를 나타내고; Y는 저급 알킬렌기 등을 나타내며; Z는 산소 원자, 황 원자, NR9, OCO, OSO2를 나타내고; R9는 수소 원자, 저급 알킬기 등을 각각 나타낸다.

Description

글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체{NOVEL 1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOXALINE DERIVATIVE WHICH HAS, AS SUBSTITUENT, PHENYL GROUP HAVING SULFONIC ACID ESTER STRUCTURE OR SULFONIC ACID AMIDE STRUCTURE INTRODUCED THEREIN AND HAS GLUCOCORTICOID RECEPTOR-BINDING ACTIVITY}
본 발명은 의약으로서 유용한, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 그 유도체 또는 그의 염은 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 활성을 가지며, 비스테로이드 구조의 글루코코르티코이드 수용체 조절제(modulator)(글루코코르티코이드 수용체 작용제 및/또는 글루코코르티코이드 수용체 길항제)로서 유용하다.
글루코코르티코이드 수용체는, 핵내 수용체 수퍼패밀리에 속하는 94 kDa의 리간드-활성화 세포내 전사 조절 인자이다. 이 수용체는, 그 전사 조절 작용에 의해 탄수화물·단백질·지방 등의 대사조절, 면역·염증 반응의 억제, 중추신경계의 활성화, 심혈관계 기능의 조절, 기초·스트레스 관련 항상성(homeostasis) 등에 영 향을 미치는 것이 알려져 있다. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환으로서는, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장애 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등이 알려져 있다(비특허 문헌 1, 특허 문헌 1).
따라서, 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 갖는 화합물은, 이들 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각되고 있다.
글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 갖는 화합물로서는, 코르티솔, 코르티코스테론 등의 생체 내에서 만들어지는 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니실론 등의 합성 글루코코르티코이드 수용체 작용제, RU486 등의 비선택적 글루코코르티코이드 수용체 길항제 등이 알려져 있다(특허 문헌 1).
한편, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 구조를 갖는 화합물은 특허 문헌 2, 특허 문헌 3 등에 개시되어 있다. 특허 문헌 2에 개시되어 있는 화합물은 카르복시기를 필수로 하는 단백질 티로신 포스파타제 저해제에 관한 것이다. 한편, 특허 문헌 3에는 매우 방대한 수의 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 구조를 갖는 화합물 및 그 항바이러스제로서의 용도가 개시되어 있다. 그러나, 어느 문헌에도 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 1,2,3,4-테트라히드로 퀴녹살린 유도체 또는 그의 염은 구체적으로 개시되어 있지 않다.
비특허 문헌 1: 종합임상, 54(7), 1951-2076(2005)
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2002-193955호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제04/099192호 팜플렛
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 평성 제5-148243호 공보
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 또는 그의 염의 합성 연구 및 그 유도체의 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 새로운 화학 구조를 갖는 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 또는 그의 염의 합성 연구를 행하여 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
그 유도체 또는 그의 염의 화학 구조적 특징은 하기 화학식 1의 A부에 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 갖는 점이다.
Figure 112009072881964-PCT00001
또한, 본 발명자들은 그 유도체 또는 그의 염의 약리 작용에 대해서 연구한 결과, 그 유도체 또는 그의 염이 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 우수한 결합 활성을 가지며, 의약으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염 및 이들 중 적어도 하나를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절제에 관한 것이다. 그 대상 질환으로서는, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장애 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 발명은 이들 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 발명이다.
Figure 112009072881964-PCT00002
상기 식에서 R1은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며;
R3은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며;
R6은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내고;
R7은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며;
W는 산소 원자, 황 원자 또는 NR8을 나타내고;
R8은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며;
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
Y는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
Z는 산소 원자, 황 원자, NR9, OCO 또는 OSO2를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타낸다. 이하, 동일하다.
발명의 효과
본 발명은 의약으로서 유용한 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 또는 그의 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라 함)을 제공한다. 본 발명의 화합물은 우수한 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 가지며, 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용하다. 특히, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장애 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 기대된다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
본 명세서 내에서 사용되는 용어(원자, 기 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다. 또한, 이하, 용어의 정의가 별도의 용어의 정의에 준용되는 경우, 각 정의의 바람직한 범위 및 특히 바람직한 범위도 준용한다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내고, 탄소 원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 바람직하며, 탄소 원자수가 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타내고, 탄소 원자수가 2∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기가 바람직하며, 탄소 원자수가 2∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기가 보다 바람직하다. 구체예 로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개인 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 나타내고, 탄소 원자수가 2∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기가 바람직하며, 탄소 원자수가 2∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기가 보다 바람직하다. 구체예 로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개인 시클로알킬기를 나타내고, 탄소 원자수가 3∼6개인 시클로알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소기 또는 2환식 또는 3환식 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안톨릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「복소환기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환 또는 2환식 또는 3환식 축합 다환식 복소환으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴 놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 불포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소 퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조 이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 고리 등의 2환식 또는 3환식 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
「아랄킬기」란, 저급 알킬기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 안트릴메틸, 페난트릴메틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸옥시카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부 톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴옥시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, 안트릴옥시카르보닐, 페난트릴옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬렌기」란, 탄소 원자수가 1∼8개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, 탄소 원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 바람직하며, 탄소 원자수가 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 보다 바람직하다. 구체예 로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸(메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬아미노기」란, 1 또는 복수개의 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬아미노기를 나타낸다.
「아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기」란, 1 또는 복수개의 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기」 및 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기」란, 하기, α1군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋 은 「저급 알킬기」, 「저급 알케닐기」, 「저급 알키닐기」 및 「저급 알킬렌기」를 나타낸다.
[α1군]
할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬아미노기, 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기, 니트로기 및 시아노기.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환기」 및 「치환기를 가져도 좋은 아랄킬기」란, 하기, β1군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 시클로알킬기」「아릴기」, 「복소환기」 및 「아랄킬기」를 나타낸다.
[β1군]
할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 니트로기 및 시아노기.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋으며, 그 개수는 2 또는 3개의 경우가 바람직하고, 특히 2개의 경우가 바람직하다. 또한, 수소 원자나 할로겐 원자도 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에서 말하는 「글루코코르티코이드 수용체 조절제」란, 글루코코르티코이드 수용체와 결합함으로써, 의약적 작용을 발현시키는 것을 말한다. 예컨대, 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산(馬尿酸), 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 발명의 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 그 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우는, 그 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해 결정 형태가 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
(a) 본 발명의 화합물의 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00003
(a1) R1은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내고; 및/또는,
(a2) R2는 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(a3) R3은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(a4) R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(a5) R6은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(a6) R7은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며; 및/또는,
(a7) W는 산소 원자, 황 원자 또는 NR8을 나타내고; 및/또는,
(a8) R8은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(a9) X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; 및/또는,
(a10) Y는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는,
(a11) Z는 산소 원자, 황 원자, NR9, OCO 또는 OSO2를 나타내고; 및/또는,
(a12) R9는 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9), (a10), (a11) 및 (a12)의 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b) 본 발명의 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b1) R1이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기 또는 아랄킬기를 나타내고;
R1이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 복소환기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬아미노기 및 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 갖고 있어도 좋으며;
R1이 아릴기, 복소환기 또는 아랄킬기인 경우, 이 아릴기, 이 복소환기 또는 이 아랄킬기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 갖고 있어도 좋고; 및/또는,
(b2) R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(b3) R3이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(b4) R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(b5) R6이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(b6) R7이 시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타내며;
R7이 아릴기 또는 복소환기인 경우, 이 아릴기 또는 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 갖고 있어도 좋고; 및/또는,
(b7) W가 산소 원자 또는 NR8을 나타내며; 및/또는,
(b8) R8이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(b9) X가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며; 및/또는,
(b10) Y가 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는,
(b11) Z가 산소 원자, 황 원자, NR9 또는 OCO를 나타내며; 및/또는,
(b12) R9가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11) 및 (b12)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, (a)의 조건과 조합할 수도 있다.
(c) 본 발명의 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(c1) R1이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기 또는 아랄킬기를 나타내고;
R1이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬아미노기 및 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
R1이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
R1이 아랄킬기인 경우, 이 아랄킬기는 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 갖고 있어도 좋으며; 및/또는,
(c2) R2가 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(c3) R3이 수소 원자를 나타내며; 및/또는,
(c4) R4 및 R5가 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(c5) R6이 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(c6) R7이 아릴기 또는 복소환기를 나타내고;
R7이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
R7이 복소환기인 경우, 이 복소환기는 1 또는 복수개의 저급 알킬기를 치환기로서 가져도 좋고; 및/또는,
(c7) W가 산소 원자 또는 NR8을 나타내며; 및/또는,
(c8) R8이 수소 원자를 나타내고; 및/또는,
(c9) X가 산소 원자를 나타내며; 및/또는,
(c10) Y가 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는,
(c11) Z가 산소 원자, NR9 또는 OCO를 나타내며; 및/또는,
(c12) R9가 수소 원자를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c9), (c10), (c11) 및 (c12)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은 (a) 및/또는 (b)의 조건과 조합할 수도 있다.
(d) 본 발명의 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예의 하나로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, R4 및 R5가 메틸기이며, 및, 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(e) 본 발명의 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예의 하나로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, R6이 메틸기이며, 및, 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(f) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예의 하나로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, R7의 복소환기가 티오펜이며, 및, 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(g) 본 발명의 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예의 하나로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, X가 산소 원자이며, 및, 상기 (a) 및/또는 (b)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(h) 본 발명의 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예의 하나로서, 하기의 조 건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, Y가 메틸렌기이며, 및, 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(i) 본 발명 화합물에 있어서의 R1SO2-W-의 치환 위치로서, 화학식 1에 있어서, R1SO2-W-가 벤젠 고리의 4 위치 또는 5 위치로 치환되어 있는 경우를 들 수 있고, 4 위치로 치환되어 있는 경우가 보다 바람직하다.
또한, 이 조건 (i)와 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
(j) 본 발명의 화합물에 있어서의 R2O-의 치환 위치로서, 화학식 1에 있어서, R2O-가 벤젠 고리의 2 위치로 치환되어 있는 경우를 들 수 있다.
또한, 이 조건 (j)와 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
(k) 본 발명의 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-페닐술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(푸란-2-일술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[4-(2-클로로페닐술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-벤질술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메톡시카르보닐에틸술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-에틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(4-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[4-(4-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐아미노페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[4-(2-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로헥실술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·7-(4-벤질아미노프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필아미노프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일)프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(피페리딘-1-일)클로로프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(N-디메틸아미노에틸-N-메틸)아미노프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(N-메틸-N-메틸아미노에틸)아미노프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
본 발명의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예의 「제조예」 항에서 상세히 설명한다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 표시되어 있는 ha1은 할로겐 원자, Fmoc는 9-플루오레닐메톡시카르보닐, PG는 보호기(Protective Group)를 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I)-(a)(화학식 1에 있어서, X가 산소 원자, Z가 산소 원자, 황 원자, OCO, OS02인 화합물)는 합성 경로 1에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (II)와 대응하는 할로겐화물(III)을 N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 함), 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 함), 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼5℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00004
본 발명의 화합물 (I)-(b)(화학식 1에 있어서, X가 산소 원자, Z가 NR9이고 R9가 수소 원자인 화합물)는 합성 경로 2에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (IV)와 대응하는 할로겐화물(III)을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서 1시간∼24시간 동안 반응함으로써, 화합물 (V)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (V)를 DMF, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 피페리딘 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서 5분간∼24시간 동안 처리함으로써, 본 발명의 화합물 (I)-(b)를 얻을 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00005
화합물 (II)-(a)(상기한 화합물 (II)에 있어서, W가 산소 원자, Y가 메틸렌기, Z가 산소 원자인 화합물)은 합성 경로 3에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (VI)과 대응하는 붕소 화합물 (VII)을 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 10분간∼48시간 동안 반응함으로써, 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (VIII)의 보호기를 적절한 조건으로 탈보호시킴으로써, 화합물 (II)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00006
또한, 화합물 (II)-(b)(상기한 화합물 (II)에 있어서, W가 NH, Y가 메틸렌기, Z가 산소 원자인 화합물)은 합성 경로 4에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (VI)과 대응하는 붕소 화합물 (IX)를 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비 스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 10분간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (X)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (X)을 DMF, 메탄올 등의 용매 중, 염화주석(II)이나 철 등의 환원제 존재 하, 실온∼100℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (II)-(b)를 얻을 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00007
화합물 (VI)은 합성 경로 5에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XI)과 대응하는 페놀(XII)을 벤젠, THF 등의 유기 용매 중, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 포스핀과 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등의 시약 존재 하, 실온에서 1시간∼2일간 반응시킴으로써 화합물 (VI)을 얻을 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00008
화합물 (II)-(c)(상기 화합물 (II)에 있어서, W가 산소 원자, Y가 메틸렌기, Z가 OCO인 화합물)은 합성 경로 6에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XIII)과 대응하는 붕소 화합물 (VII)을 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 10분간∼48시간 동안 반응함으로써, 화합물 (XIV)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XIV)를 디에틸에테르, THF 등의 유기 용매 중, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XV)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XV)와 염화메탄술포닐을 디클로로메탄, THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서, 30분간∼24시간 동안 반응시킨 후, 대응하는 카르복실산(XVI)을 DMF, THF, 에탄올 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서, 1시간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XVII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XVII)과 대응하는 할로겐화물(XVIII)을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XIX)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XIX)의 보호기를 적절한 조건으로 탈보호시킴으로써, 화합물 (II)-(c)를 얻을 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00009
화합물 (IV)-(a)(화합물 (IV)에 있어서, W가 산소 원자, Y가 메틸렌기인 화합물)은 합성 경로 7에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XI)과 염화메탄술포닐을 디클로로메탄, THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서, 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XX)을 얻을 수 있다. 화합물 (XX)과 대응하는 아민(XXI)을 DMF, THF, 에탄올 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서, 1시간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XXII)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXII)와 대응하는 붕소 화합물 (VII)을 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XXIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXIII)과 염화9-플루오레닐메톡시카르보닐을 1,4-디옥산, 물 등의 용매 중, 탄산수소나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XXIV)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXIV)의 보호기를 적절한 조건으로 탈보호시킴으로써, 화합물 (IV)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00010
상기 화합물 (XI)-(a)(상기 화합물 (XI)에 있어서, R3이 수소 원자인 화합물) 및 (XIII)-(a)(상기 화합물 (XIII)에 있어서, R3이 수소 원자인 화합물)는 합성 경로 8에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XXV)를 메탄올, 에탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 염화주석(II), 철 등의 환원제 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼12시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XXVI)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXVI)과 염화아세틸, 무수 아세트산 등의 아세틸화제를 디클로로메탄, THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼12시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XXVII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXVII)과 질산을 물 등의 용매 중, 황산 등의 산 존재 하, -20℃∼실온에서, 30분간∼12시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XXVIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXVIII) 을 메탄올 등의 유기 용매 중, 3불화붕소디에틸에테르 착체 등의 산 존재 하, 50℃∼환류 하에서, 1시간∼12시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XXIX)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXIX)와 대응하는 할로겐화물(XXX)을 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼120시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XXXI)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXXI)을 메탄올, 에탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 염화주석(II), 철 등의 환원제 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼12시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XIII)을 디에틸에테르, THF 등의 유기 용매 중, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 처리함으로써, 화합물 (XXXII)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XXXII)와 대응하는 할로겐화물(XVIII)을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (XI)을 얻을 수 있다.
Figure 112009072881964-PCT00011
전술한 바와 같이 글루코코르티코이드 수용체는 여러 가지 질환의 발현에 관계하고 있고, 글루코코르티코이드 수용체에 우수한 결합 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용하다. 이 약리 효과의 상세한 내용에 대해서는, 후술하는 실시예의 「약리 시험」 항에서 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제, 좌제, 경피 흡수 제제, 연고제, 에어졸제(흡입제 포함함) 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히 드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는 염화나트륨, 농축 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올, 소르브산 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제로서는 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸 다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
참고예 1
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1)
5-아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(1))
2-브로모-5-니트로안식향산메틸(25.3 g, 97.3 mmol)을 무수 메탄올(500 ㎖)에 용해시키고, 염화주석(II)(93.3 g, 487 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방냉시키고, 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 4 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 ㎖, 2회), 물(200 ㎖) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기의 참고 화합물 (21.0 g)을 황색 유상물로서 얻었다(수율 94%).
[표 1]
Figure 112009072881964-PCT00012
5-아세틸아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(2))
5-아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(1), 21.0 g, 91.2 mmol), 트리에틸아민(19.0 ㎖, 137 mmol)을 무수 디클로로메탄(450 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 염화아세틸(13.0 ㎖, 182 mmol)을 30분에 걸쳐 그 순서로 적하한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(200 ㎖, 2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 ㎖, 2회) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸(20:1)로 여과하여 취함으로써 표기의 참고 화합물(24.2 g)을 담황색 고체로서 얻었다(수율 98%).
[표 2]
Figure 112009072881964-PCT00013
3-아세틸아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(3))
0℃에서 농축 황산(150 ㎖)에, 5-아세틸아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(2), 18.5 g, 68.1 mmol)을 조금씩 첨가한 후, 농축 질산(150 ㎖)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 30분간 교반한 후, 반응액을 빙수(1 ℓ)에 첨가하여 아세트산에틸(500 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기층을 물(1 ℓ, 2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 ℓ) 및 포화 식염수(1 ℓ)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로써 정제함으로써 표기의 참고 화합물(13.4 g)을 황색 고체로서 얻었다(수율 62%).
[표 3]
Figure 112009072881964-PCT00014
3-아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(4))
3-아세틸아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(3), 13.4 g, 42.2 mmol)을 메탄올(240 ㎖)에 용해하고, 삼불화붕소디에틸에테르 착체(24.0 ㎖, 190 mmol)를 첨가하여 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 탄산수소나트륨(48 g)으로 반응액을 중화한 후, 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 반응액에 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(700 ㎖)을 첨가하여 분배한 후, 아세트산에틸층을 물(700 ㎖) 및 포화 식염수(700 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기의 참고 화합물(11.6 g)을 주황색 고체로서 얻었다(수율 100%).
[표 4]
Figure 112009072881964-PCT00015
6-브로모-3-[(2-에톡시카르보닐)프로판-2-일]아미노-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(5))
3-아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(4), 11.6 g, 42.0 mmol), 2-브로모이소부티르산에틸(60.4 ㎖, 412 mmol), 요오드화칼륨(776 g, 46.2 mmol) 및 탄산세슘(56.1 g, 172 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4일간 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액에 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(500 ㎖)을 첨가하여 분배하고, 수층을 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(1 ℓ, 2회) 및 포화 식염수(1 ℓ)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(5.08 g)을 주황색 유상물로서 얻었다(수율 31%).
[표 5]
Figure 112009072881964-PCT00016
7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1-(6))
6-브로모-3-[(2-에톡시카르보닐)프로판-2-일]아미노-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(5), 105 ㎎, 0.26 mmol)을 무수 에탄올(4.5 ㎖)에 용해하고, 염화주석(II)(247 ㎎, 1.30 mmol)을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 방냉시킨 후, 반응액에 아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 분배한 후, 수층을 아세트산에틸(10 ㎖, 2회)로 추출하고, 합한 유기층을 물(50 ㎖, 2회), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(56.3 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다(수율 70%).
[표 6]
Figure 112009072881964-PCT00017
7-브로모-8-히드록시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1-(7))
질소 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(38.5 ㎎, 1.01 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(0.5 ㎖)에 현탁시켰다. 0℃에서, 7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1-(6), 101 ㎎, 0.323 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 1 규정 염산(2 ㎖)을 순차 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(67.4 ㎎)을 주황색 비정질로서 얻었다(수율 74%).
[표 7]
Figure 112009072881964-PCT00018
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1)
7-브로모-8-히드록시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1-(7), 62.7 mg, 0.220 mmol), 요오드화메틸(68.6 ㎕, 1.10 mmol) 및 탄산세슘(180 ㎎, 0.552 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 현탁시켜 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(45.5 mg)을 주황색 비정질로서 얻었다(수율 69%).
[표 8]
Figure 112009072881964-PCT00019
참고예 2
7-브로모-8-클로로메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 2)
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1, 37.5 mg, 0.125 mmol)을 무수 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(20.9 ㎕, 0.150 mmol) 및 염화메탄술포닐(10.7 ㎕, 0.138 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(28.7 mg)을 주황색 비정질로서 얻었다(수율 72%).
[표 9]
Figure 112009072881964-PCT00020
참고예 3
7-브로모-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 3-1)
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1, 805 ㎎, 2.69 mmol), 5-플루오로-2-메틸페놀(382 ㎕, 3.50 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(874 ㎕, 3.50 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해하고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(883 ㎎, 3.50 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-플루오로-2-메틸페놀(382 ㎕, 3.50 mmol), 트리-n-부틸포스핀(874 ㎕, 3.50 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(890 ㎎, 3.53 mmol)을 첨가하여 20분간 더 교반하였다. 반응액에 헥산(15 ㎖)을 첨가하여 석출되는 고체를 여과 제거한 후, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(900 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다(수율 82%).
[표 10]
Figure 112009072881964-PCT00021
이하, 참고 화합물 1, 12-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 3-2 내지 3-4를 얻었다.
[표 11]
Figure 112009072881964-PCT00022
참고예 4
7-브로모-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 4-1)
7-브로모-8-클로로메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 2, 1.82 g, 5.73 mmol), 2-메톡시아닐린(728 ㎕, 6.46 mmol) 및 탄산칼륨(1.19 g, 8.61 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(100 ㎖) 및 디에틸에테르(100 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 물(200 ㎖, 100 ㎖) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(1.45 g)을 담황색 비정질로서 얻었다(수율 63%).
[표 12]
Figure 112009072881964-PCT00023
이하, 참고 화합물 2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 4-2를 얻었다.
[표 13]
Figure 112009072881964-PCT00024
참고예 5
5-히드록시-2-요오드아니솔(참고 화합물 5)
3-메톡시페놀(600 ㎎, 4.83 mmol) 및 N-요오드호박산이미드(1.09 g, 4.84 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖) 및 디에틸에테르(100 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 1% 티오황산나트륨 수용액(200 ㎖), 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물 (167 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다(수율 14%).
[표 14]
Figure 112009072881964-PCT00025
참고예 6
2-요오드-5-메톡시메톡시아니솔(참고 화합물 6)
5-히드록시-2-요오드아니솔(참고 화합물 5, 4.30 g, 17.2 mmol), 클로로디메틸에테르(2.46 ㎖, 32.4 mmol) 및 탄산칼륨(5.94 g, 43.0 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)에 현탁시켜 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(100 ㎖) 및 디에틸에테르(200 ㎖)를 첨가하여 희석하였다. 물(300 ㎖)로 세정한 후, 수층을 디에틸에테르(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 물(200 ㎖, 2회) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물 (958 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다(수율 19%).
[표 15]
Figure 112009072881964-PCT00026
참고예 7
2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐붕소산(참고 화합물 7-1)
2-요오드-5-메톡시메톡시아니솔(참고 화합물 6, 100 ㎎, 0.340 mmol), 비스 (네오펜틸글리콜레이트)디붕소(115 ㎎, 0.509 mmol), 아세트산칼륨(66.7 ㎎, 0.680 mmol) 및 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 착체(1;1)(27.8 ㎎, 0.034 mmol)의 혼합물을 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(57.6 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다(수율 80%).
[표 16]
Figure 112009072881964-PCT00027
이하, 시판 화합물을 사용하여 참고 화합물 7-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 7-2를 얻었다.
[표 17]
Figure 112009072881964-PCT00028
참고예 8
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1)
아르곤 분위기 하, 7-브로모-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 3-1, 2.32 g, 5.70 mmol), 2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐붕소산(참고 화합물 7-1, 2.43 g, 11.5 mmol), 탄산세슘(9.46 g, 29.0 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(415 ㎎, 0.591 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(150 ㎖) 및 물(150 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(150 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(2.73 g)을 무색 고체로서 얻었다(수율 97%).
[표 18]
Figure 112009072881964-PCT00029
이하, 참고 화합물 1-(6), 3-1∼3-3, 4-1, 4-2, 7-1, 7-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 8-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 8-2 내지 8-7을 얻었다.
[표 19-1]
Figure 112009072881964-PCT00030
[표 19-2]
Figure 112009072881964-PCT00031
참고예 9
8-히드록시메틸-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로- 1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 9)
질소 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(753 ㎎, 19.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(60 ㎖)에 현탁시켰다. -10℃에서, 8-메톡시카르보닐-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-7, 4.87 g, 12.2 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 2 규정 염산(15 ㎖)을 순차 적하한 후, 아세트산에틸(300 ㎖)을 첨가하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(400 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(1.86 g)을 황색 고체로서 얻었다(수율 41%).
[표 20]
Figure 112009072881964-PCT00032
참고예 10
8-클로로메틸-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 10)
8-히드록시메틸-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 9, 495 ㎎, 1.33 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(250 ㎕, 1.80 mmol) 및 염화메탄술포닐(113 ㎕, 1.46 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물 (239 ㎎)을 황색 비정질로서 얻었다(수율 46%).
[표 21]
Figure 112009072881964-PCT00033
참고예 11
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11)
8-클로로메틸-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 10, 238 ㎎, 0.609 mmol), 5-메틸티오펜카르복실산(133 ㎎, 0.936 mmol) 및 탄산칼륨(261 ㎎, 1.89 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에 틸(100 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(264 ㎎)을 황색 비정질로서 얻었다(수율 87%)
[표 22]
Figure 112009072881964-PCT00034
참고예 12
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 12-1)
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 11, 1.58 g, 3.18 mmol), 요오드화메틸(400 ㎕, 6.43 mmol) 및 탄산세슘(2.24 g, 6.87 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 현탁시켜 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하여 희석하고, 물(150 ㎖) 및 포화 식염수(150 ㎖)로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매 를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(1.38 g)을 담황색 비정질로서 얻었다(수율 85%).
[표 23]
Figure 112009072881964-PCT00035
이하, 참고 화합물 9 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 12-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 12-2를 얻었다.
[표 24]
Figure 112009072881964-PCT00036
참고예 13
8-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-N-(2-메톡시페닐)아미노메틸]-7-(2-메톡 시-4-메톡시메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 13)
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-4, 104 ㎎, 0.212 mmol) 및 탄산수소나트륨(22.0 ㎎, 0.262 mmol)을 1,4-디옥산(1.5 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합 용액에 용해하고, 염화9-플루오레닐메톡시카르보닐(60.3 ㎎, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 화합물(149 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다(수율 99%).
[표 25]
Figure 112009072881964-PCT00037
참고예 14
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 14-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1, 2.73 g, 5.52 mmol)을 1,4-디옥산(25 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)의 혼합 용액에 용해하고, 4 규정 염화수소/1,4-디옥산 용액(7.0 ㎖, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(130 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 탄산수소나트륨 수용액(130 ㎖) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기의 화합물(2.41 g)을 담황색 고체로서 얻었다(수율 97%)
[표 26]
Figure 112009072881964-PCT00038
이하, 참고 화합물 3-4, 8-2, 8-3, 8-5, 12-1 및 13을 사용하여 화합물 14-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 14-2 내지 14-7을 얻었다.
[표 27-1]
Figure 112009072881964-PCT00039
[표 27-2]
Figure 112009072881964-PCT00040
참고예 15
7-(4-아미노-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 15)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-6, 26.1 ㎎, 0.0544 mmol) 및 염화주석(II)(64.8 ㎎, 0.342 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.25 ㎖) 및 무수 에탄올(0.5 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시켜 80℃에서 3일간 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(10 ㎖)로 희석한 후, pH가 9가 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 석출되는 고체를 여과 제거한 후, 모액을 물(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(12.1 ㎎)을 다색 고체로서 얻었다(수율 50%).
[표 28]
Figure 112009072881964-PCT00041
[실시예]
실시예 1
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)- 1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 14-1, 61.1 ㎎, 0.136 mmol)을 무수 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(44 ㎕, 0.319 mmol) 및 염화메탄술포닐(13 ㎕, 0.168 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 15분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 화합물(68.3 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다(수율 98%).
[표 29]
Figure 112009072881964-PCT00042
이하, 참고 화합물 14-1∼14-5, 14-7 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2 내지 1-58을 얻었다.
[표 30-1]
Figure 112009072881964-PCT00043
[표 30-2]
Figure 112009072881964-PCT00044
[표 30-3]
Figure 112009072881964-PCT00045
[표 30-4]
Figure 112009072881964-PCT00046
[표 30-5]
Figure 112009072881964-PCT00047
[표 30-6]
Figure 112009072881964-PCT00048
[표 30-7]
Figure 112009072881964-PCT00049
[표 30-8]
Figure 112009072881964-PCT00050
[표 30-9]
Figure 112009072881964-PCT00051
[표 30-10]
Figure 112009072881964-PCT00052
[표 30-11]
Figure 112009072881964-PCT00053
[표 30-12]
Figure 112009072881964-PCT00054
[표 30-13]
Figure 112009072881964-PCT00055
[표 30-14]
Figure 112009072881964-PCT00056
[표 30-15]
Figure 112009072881964-PCT00057
[표 30-16]
Figure 112009072881964-PCT00058
[표 30-17]
Figure 112009072881964-PCT00059
[표 30-18]
Figure 112009072881964-PCT00060
[표 30-19]
Figure 112009072881964-PCT00061
[표 30-20]
Figure 112009072881964-PCT00062
실시예 2
7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 2-1)
8-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-N-(2-메톡시페닐)아미노메틸]-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 14-6, 30.9 ㎎, 0.0461 mmol)을 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(16 ㎕, 0.115 mmol) 및 염화메탄술포닐(5 ㎕, 0.0646 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 무색 비정질을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해하고, 피페리딘(30 ㎕)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20분간 교반한 후, 아세트산에틸(30 ㎖)로 희석하였다. 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 화합물 (13.7 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다(수율 56%).
[표 31]
Figure 112009072881964-PCT00063
이하, 참고 화합물 14-6 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 화합물 2-2∼2-8을 얻었다.
[표 32-1]
Figure 112009072881964-PCT00064
[표 32-2]
Figure 112009072881964-PCT00065
[표 32-3]
Figure 112009072881964-PCT00066
실시예 3
7-[4-(3-벤질아미노프로필술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 3-1)
7-[4-(3-클로로프로필술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1-54, 50.0 ㎎, 0.0846 mmol), 벤질아민(92.4 ㎕, 0.846 mmol) 및 요오드화칼륨(16.9 ㎎, 0.102 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.4 ㎖)에 현탁시켜 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 물(50 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(21.4 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다(수율 38%).
[표 33]
Figure 112009072881964-PCT00067
이하, 참고 화합물 1-54 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 화합물 3-2 내지 3-6을 얻었다.
[표 34-1]
Figure 112009072881964-PCT00068
[표 34-2]
Figure 112009072881964-PCT00069
[표 34-3]
Figure 112009072881964-PCT00070
[제제예]
본 발명의 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 발명의 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 이용하여 코팅을 행하여, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 발명의 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 발명의 화합물 및 첨가제의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 발명의 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명의 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. 글루코코르티코이드 수용체(이하, 「GR」이라 함) 결합 활성 평가 시험
GR에 대한 결합 활성을 평가하기 위해서, 편광 형광법에 의한 수용체 경합 분석을 실시하였다. 분석에는 GR 경합 분석 키트(인비트로겐사 제품, 카탈로그 번호 P2816)를 사용하여 본 키트에 첨부된 프로토콜에 따라 조작을 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
GR 스크리닝 완충액: 10 mM 인산칼륨(pH 7.4), 20 mM 몰리브덴산나트륨(Na2MoO4), 0.1 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 5 mM 디티오스레이톨(DTT), 0.1 mM 안정화 펩티드 및 2% 디메틸술폭시드의 완충액이 되도록 조제하였다.
4×GS1 용액: 형광 글루코코르티코이드 리간드인 FluormoneTM GS1을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 4 nM의 용액을 조제하였다.
4×GR 용액: 재조합 인간 GR을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 16 nM의 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이 용액을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 20 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 384웰 플레이트에 피험 화합물 용액을 1웰당 10 ㎕씩 주입하고, 계속해서, 4×GS1 용액 및 4×GR 용액을 1웰당 각각 5 ㎕씩 첨가하였다.
2) 암소 및 실온에서 2∼4시간 인큐베이트하였다.
3) 멀티 모드 플레이트 리더 AnalystTM HT(L·J·L 바이오시스템스사 제품)를 사용하고, 블랭크로서, 피험 화합물 용액 및 4×GS1 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 함유하는 웰을 이용하여 각 웰의 형광 편광을 측정하였다.
4) 피험 화합물 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 이용하고, 다른 것은 상기 1) 내지 3)과 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 음성 대조로 하였다.
5) 피험 화합물 용액 대신에 2 mM 덱사메타손을 이용하고, 다른 것은 상기 1) 내지 3)과 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 양성 대조로 하였다.
(GR 결합률의 계산식)
GR 결합률(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
GR 결합률(%)=100×{1-(피험 화합물 용액의 형광 편광-양성 대조 용액의 형광 편광)/(음성 대조 용액의 형광 편광-양성 대조 용액의 형광 편광)}
(시험 결과 및 고찰)
시험 결과의 예로서, 피험 화합물(화합물 1-1, 화합물 1-2, 화합물 1-3, 화합물 1-4, 화합물 1-5, 화합물 1-6, 화합물 1-7, 화합물 1-8, 화합물 1-9, 화합물 1-10, 화합물 1-11, 화합물 1-12, 화합물 1-13, 화합물 1-14, 화합물 1-15, 화합물 1-16, 화합물 1-17, 화합물 1-18, 화합물 1-19, 화합물 1-20, 화합물 1-21, 화합물 1-22, 화합물 1-23, 화합물 1-25, 화합물 1-26, 화합물 1-27, 화합물 1-28, 화합물 1-29, 화합물 1-30, 화합물 1-31, 화합물 1-32, 화합물 1-33, 화합물 1-34, 화합물 1-35, 화합물 1-36, 화합물 1-37, 화합물 1-38, 화합물 1-39, 화합물 1-40, 화합물 1-41, 화합물 1-42, 화합물 1-43, 화합물 1-44, 화합물 1-45, 화합물 1-46, 화합물 1-50, 화합물 1-54, 화합물 1-56, 화합물 1-57, 화합물 1-58, 화합물 2-1, 화합물 2-2, 화합물 2-3, 화합물 2-4, 화합물 2-5, 화합물 2-6, 화합물 2-7, 화합물 2-8, 화합물 3-1, 화합물 3-2, 화합물 3-3, 화합물 3-4, 화합물 3-5, 화합물 3-6)의 GR 결합률(%)을 표 I에 나타낸다.
[표 I]
Figure 112009072881964-PCT00071
또한, 표 I 내에서 피험 화합물이 100% 이상의 GR 결합률을 나타낸 경우, 그 GR 결합률은 100%로 하였다.
표 I에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 우수한 GR 결합 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 GR 수용체 조절제로서 사용할 수 있고, 특히, 대사 이상 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 중추신경계 질환, 심혈관계 질환, 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 우수한 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 가지며, 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용하다. 특히, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장애 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    화학식 1
    Figure 112009072881964-PCT00072
    상기 식에서 R1은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며;
    R3은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며;
    R6은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내고;
    R7은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 시클 로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며;
    W는 산소 원자, 황 원자 또는 NR8을 나타내고;
    R8은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며;
    X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    Y는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
    Z는 산소 원자, 황 원자, NR9, OCO 또는 OSO2를 나타내고;
    R9는 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, R1이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기 또는 아랄킬기를 나타내고;
    R1이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 복소환기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬아미노기 및 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 갖고 있어도 좋으며;
    R1이 아릴기, 복소환기 또는 아랄킬기인 경우, 이 아릴기, 이 복소환기 또는 이 아랄킬기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로 이루어 진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 갖고 있어도 좋고;
    R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R3이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R7이 시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타내며;
    R7이 아릴기 또는 복소환기인 경우, 이 아릴기 또는 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 갖고 있어도 좋고;
    W가 산소 원자 또는 NR8을 나타내며;
    R8이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    X가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내고;
    Z가 산소 원자, 황 원자, NR9 또는 OCO를 나타내며;
    R9가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1에서, R1이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기 또는 아랄킬기를 나타내고;
    R1이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬아미노기 및 아릴기로 치환된 저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R1이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    R1이 아랄킬기인 경우, 이 아랄킬기는 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 갖고 있어도 좋으며;
    R2가 저급 알킬기를 나타내고;
    R3이 수소 원자를 나타내며;
    R4 및 R5가 저급 알킬기를 나타내고;
    R6이 저급 알킬기를 나타내며;
    R7이 아릴기 또는 복소환기를 나타내고;
    R7이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7이 복소환기인 경우, 이 복소환기는 1 또는 복수개의 저급 알킬기를 치환기로서 가져도 좋고;
    W가 산소 원자 또는 NR8을 나타내며;
    R8이 수소 원자를 나타내고;
    X가 산소 원자를 나타내며;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내고;
    Z가 산소 원자, NR9 또는 OCO를 나타내며;
    R9가 수소 원자를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서, R4 및 R5가 메틸기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서, R6이 메틸기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서, R7의 복소환기가 티오펜을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서, X가 산소 원자를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서, Y가 메틸렌기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  9. ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-페닐술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(푸란-2-일술포닐옥시)페 닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(2-클로로페닐술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-벤질술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메톡시카르보닐에틸술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-에틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(4-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(4-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐) -1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메틸술포닐아미노페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(2-클로로벤질술포닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로헥실술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-메틸벤질술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(5-메틸티오 펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로펜틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시 메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-메틸술포닐옥시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-이소부틸술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-시클로프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필술포닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-벤질아미노프로필술포닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-프로필아미노프로필술포 닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일)프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(피페리딘-1-일)클로로프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(N-디메틸아미노에틸-N-메틸)아미노프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 및
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(N-메틸-N-메틸아미노에틸)아미노프로필술포닐옥시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 중 적어도 하나를 함유하는 의약 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 글루코코르티코이드 수용체 조절제.
  12. 환자에게, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 중 적어도 하나를 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 대사 이상 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 중추신경계 질환, 심혈관계 질환, 항상성 관련 질환 또는 녹내장의 예방 및/또는 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 중 적어도 하나의, 대사 이상 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 중추신경계 질환, 심혈관계 질환, 항상성 관련 질환 또는 녹내장의 예방제 및/또는 치료제의 제조를 위한 용도.
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