KR20110031481A - 카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체 - Google Patents

카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체 Download PDF

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KR20110031481A
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겐지 가와시마
히로시 에노모토
미노루 야마모토
마사아키 무라이
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체 또는 이의 염의 합성 연구 및 그 유도체의 약리 작용에 관한 것이다:
Figure pct00033

화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 IKKβ 저해 활성을 가지며, IKKβ가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기 등; R2는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기 등; R3은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 등; m은 0, 1, 2 등을 나타낸다.

Description

카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체{NOVEL INDOLE DERIVATIVE HAVING CARBAMOYL GROUP, UREIDE GROUP AND SUBSTITUTED OXY GROUP}
본 발명은 의약으로서 유용한, 카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다. 그 유도체 또는 이의 염은 IKKβ 저해 활성을 가지며, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
세포 밖에서 핵 내로의 신호 전달에 관여하는 핵 인자(Nuclear Factor) κB(이하, 「NF-κB」라고 함)는, 면역 및 염증 반응에 있어서 유도되는 많은 유전자의 발현에 관련된 전사인자이다. 이 전사인자인 NF-κB는, 통상, IκB라고 불리는 제어 단백질과 복합체를 형성하고, 불활성형으로 세포질에 국재하고 있다. 이 복합체의 IκB가 IKKβ라고 불리는 효소에 의해 인산화되면, IκB의 분해가 진행된다. IκB의 분해에 따라 유리된 NF-κB는 활성형이 되고, 세포질 내에서 핵 내로 이행하여 표적 유전자의 전사를 활성화하며, 종양 괴사 인자(이하, 「TNF」라고 함), 인터류킨-1(이하, 「IL-1」이라고 함), 인터류킨-6(이하, 「IL-6」이라고 함) 등의 사이토카인 생성이나 세포 증식이 항진된다.
따라서, IKKβ를 제어할 수 있으면, NF-κB의 활성화를 저해할 수 있고, TNF, IL-1, IL-6 등의 사이토카인 생성이나 세포 증식이 억제되며, 이들의 인자가 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료가 가능해진다.
IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환으로서, 관절 류머티스, 천식, 당뇨병, 암 등의 여러 가지 질환이 알려져 있다(비특허문헌 1, 특허문헌 1).
IKKβ의 저해 활성을 갖는 화합물로서는, 특허문헌 1에 기재되어 있는 축합 푸란 유도체, 특허문헌 2에 기재되어 있는 방향족 복소 5원환 카르복사미드 유도체, 특허문헌 3에 기재되어 있는 치환 티오펜 카르복사미드 유도체 등이 알려져 있다.
한편, 인돌 고리의 2위치에 우레아 구조를 갖는 화합물이 비특허문헌 2에, 또한, 인돌 고리의 3위치에 아미드 구조를 갖는 화합물이 특허문헌 4에 개시되어 있다. 그러나, 이들 문헌에는, 인돌 고리의 2위치에 우레이드기를, 그 3위치에 카르바모일기를, 및, 그 인돌 고리 상의 벤젠고리 구조 부분에 치환 옥시기를 함께 갖는 화합물의 구체적인 개시는 이루어져 있지 않다. 또한, 이들 화합물의 IKKβ 저해 효과에 대해서도 전혀 기재되어 있지 않다.
[특허문헌]
특허문헌 1 : 국제 공개 제06/036031호 팜플렛
특허문헌 2 : 국제 공개 제01/58890호 팜플렛
특허문헌 3 : 국제 공개 제04/009582호 팜플렛
특허문헌 4 : 국제 공개 제96/020191호 팜플렛
[비특허문헌]
비특허문헌 1 : Journal of Molecular Medicine, 82, 434-448(2004)
비특허문헌 2 : Gazzete Chimica Italiana 48, II, 151-182(1918)
카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체 또는 이의 염의 합성 연구 및 그 유도체 또는 이의 염의 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은 새로운 화학 구조를 가지며, 카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체 또는 이의 염의 합성 연구를 행하여 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
또한, 그 유도체 또는 이의 염의 약리 작용에 대해서 연구한 결과, 본 발명자들은, 그 유도체 또는 이의 염이 IKKβ 저해 활성을 가지며, 의약으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염(이하, 「본 발명 화합물」이라 함) 및 본 발명 화합물의 하나 이상을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은 IKKβ 저해제에 관한 것으로서, 그 대상 질환으로서는, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환, 예컨대, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비·대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환, 장기이식 후의 거절반응 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 각막염, 결막염, 포도막염, 변형성 관절증, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 폐렴, 간염, 췌장염, 신장염, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군, 관절 류머티스, 건선, 다발성경화증, 크론병, 궤양성대장염, 전신성 에리테마토데스, 쉐그렌 증후군, 다발성근염, 피부근염, 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염, 가령(加齡) 황반변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 및 그 합병증(당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증), 백혈병, 다발성골수종, 악성림프종, 고형암, 악액질, 알츠하이머병, 퍼킨슨 증후군, 뇌경색, 뇌졸중, 녹내장, 후천성 면역부전 증후군, 골다공증, 비만증, 선유증, 통풍, 발열, 두통, 급성·만성 동통, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 심근경색, 협심증, 근디스트로피, 급성 호흡 촉박 증후군 등을 들 수 있다.
특히 바람직한 의약 용도 발명은, 본 발명 화합물의 하나 이상을 유효성분으로 하는 상기 대상 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 발명이다:
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상기 식에서,
R1은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며;
R3은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, m이 2 또는 3인 경우, R3은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다. 이하, 동일하다.
본 발명은, 카르바모일기, 우레이드기 및 치환 옥시기를 갖는 신규 인돌 유도체 또는 이의 염을 제공한다. 본 발명 화합물은 우수한 IKKβ 저해 활성을 가지며, IKKβ 저해제로서 유용하다. 본 발명 화합물은 특히 IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환, 예컨대, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비·대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환, 장기이식 후의 거절반응 등의 예방 및/또는 치료제로서, 보다 구체적으로는, 각막염, 결막염, 포도막염, 변형성 관절증, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 폐렴, 간염, 췌장염, 신장염, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군, 관절 류머티스, 건선, 다발성경화증, 크론병, 궤양성대장염, 전신성 에리테마토데스, 쉐그렌 증후군, 다발성근염, 피부근염, 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염, 가령 황반변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 및 그 합병증(당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증), 백혈병, 다발성골수종, 악성림프종, 고형암, 악액질, 알츠하이머병, 퍼킨슨 증후군, 뇌경색, 뇌졸중, 녹내장, 후천성 면역부전 증후군, 골다공증, 비만증, 선유증, 통풍, 발열, 두통, 급성·만성 동통, 고혈압, 고지혈증, 동맥 경화증, 심근경색, 협심증, 근디스트로피, 급성 호흡 촉박 증후군 등의 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어(원자, 기, 고리 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다. 또한, 이하의 용어의 정의가 별도의 용어의 정의를 준용하는 경우, 각 정의의 바람직한 범위도 준용할 수 있다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다.
구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개, 바람직하게는 3∼6개의 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단고리식 방향족 탄화수소기 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 붕소 원자로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단고리식 복소환 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, [1,4]디옥산, [1,2]디옥시란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 디티오란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 등을 들 수 있고, 산소 원자와 붕소 원자를 고리 내에 갖는 디옥사보란 등을 들 수 있다.
또한, 이들의 포화 단환식 복소환은 벤젠고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 등을 들 수 있다.
또한, 이들의 불포화 단환식 복소환은 벤젠고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
또한, 이들의 복소환에 있어서, 동일한 탄소 원자 상에 2개의 수소 원자를 갖는 복소환의 경우, 이들의 수소 원자가 옥소기와 치환하여 2-피롤리돈, 4-피페리돈, 4-티아졸리돈, 피란-4-(4H)-온, 피라진-2-(3H)-온 등의 복소환식 케톤을 형성하여도 좋고, 이 복소환식 케톤도 본 발명의 복소환의 범위에 포함된다.
「복소환기」란, 복소환으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 상기, 복소환의 정의를 준용한다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알케닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시, 옥테닐옥시, 이소프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 2-메틸-2-부테닐옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알키닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시, 헵티닐옥시, 옥티닐옥시, 이소부티닐옥시, 이소펜티닐옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「복소환 옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예에 대해서는, 상기, 복소환 및 복소환기의 정의를 준용한다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기」란, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 니트로기, 시아노기, -ORP, -CORq, -COORr, -CONRsRt, -NRuRv 및 -NHCORW로 이루어진 군(바람직하게는, 저급 시클로알킬기, 아릴기 및 복소환기)에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알케닐기」, 「저급 알키닐기」, 「저급 알콕시기」, 「저급 알케닐옥시기」 및/또는 「저급 알키닐옥시기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기」란, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 니트로기, 시아노기, -ORP, -CORq, -COORr, -CONRsRt, -NRuRv 및 -NHCORW로 이루어진 군(바람직하게는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 니트로기, -ORP, -NRuRv 및 -NHCORW로 이루어진 군)에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 시클로알킬기」, 「아릴기」, 「복소환기」, 「저급 시클로알킬옥시기」, 「아릴옥시기」 및/또는 「복소환 옥시기」를 나타낸다.
여기서, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv 및 RW는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 및 복소환기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하거나 또는 상이하여도 좋고, 그 개수는 2 또는 3개인 경우가 바람직하며, 특히 2개인 경우가 바람직하다. 또한, 수소 원자, 할로겐 원자 및 고리도 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에 있어서 「m」이 2 또는 3을 나타내는 경우, 복수개 존재하는 각 R3은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
또한, 「m」이 0을 나타내는 경우란, 각 R3이 존재하지 않는 경우를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「IKKβ 저해제」란, IKKβ를 저해함으로써, 의약적 작용을 발현시키는 것을 말한다. 예컨대, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환으로서, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비·대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환, 장기이식 후의 거절반응 등의 예방 및/또는 치료제를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 각막염, 결막염, 포도막염, 변형성 관절증, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 폐렴, 간염, 췌장염, 신장염, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군, 관절 류머티스, 건선, 다발성경화증, 크론병, 궤양성대장염, 전신성 에리테마토데스, 쉐그렌 증후군, 다발성근염, 피부근염, 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염, 가령 황반변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 및 그 합병증(당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증), 백혈병, 다발성골수종, 악성 림프종, 고형암, 악액질, 알츠하이머병, 퍼킨슨 증후군, 뇌경색, 뇌졸중, 녹내장, 후천성 면역부전 증후군, 골다공증, 비만증, 선유증, 통풍, 발열, 두통, 급성·만성 동통, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 심근경색, 협심증, 근디스트로피, 급성 호흡 촉박 증후군 등을 들 수 있다.
또한, 상기한 구체적인 질환은, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이라면, 특별히 제한은 없다. 또한, IKKβ는 전사인자인 NF-κB나 사이토카인 생성(TNF, IL-1, IL-6 등)과도 깊이 관여하고 있으며, 이들의 인자가 관여하는 것으로 여겨지는 질환도 본 발명의 IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 범위에 들어간다.
본 발명 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-메틸아미노-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물 및/또는 용매화물이 존재하는 경우는, 이들의 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우는, 각각의 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물에 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우는, 이들의 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및/또는 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 따라 결정 형태가 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정 형태 및/또는 그 과정 전체를 의미한다.
(a) 본 발명 화합물의 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다:
Figure pct00002
(a1) R1이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(a2) R2가 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며; 및/또는
(a3) R3이 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기를 나타내고; 및/또는
(a4) m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, m이 2 또는 3인 경우, R3은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3) 및 (a4)에서 선택되는 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(b) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(b1) R1이 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(b2) R2가 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며; 및/또는
(b3) R3이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기를 나타내고; 및/또는
(b4) m이 0, 1 또는 2를 나타내며, m이 2인 경우, R3은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3) 및 (b4)에서 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, 상기 (a)의 조건과 조합할 수도 있다.
(c) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(c1) R1이 수소 원자를 나타내고; 및/또는
(c2) R2가 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며; 및/또는
(c3) R3이 할로겐 원자, 저급 알케닐기 또는 복소환기를 나타내고; 및/또는
(c4) m이 0, 1 또는 2를 나타내며, m이 2인 경우, R3은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (c1), (c2), (c3) 및 (c4)에서 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, 상기 (a) 및/또는 (b)의 조건과 조합할 수도 있다.
(d) 화학식 1에 있어서의 -O-R2의 바람직한 결합 위치로서, 화학식 1의 인돌 고리의 6위치에 결합되어 있는 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건과 조합할 수도 있다.
(e) 화학식 1에 있어서의 m의 바람직한 예로서, m이 0을 나타내는 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건과 조합할 수도 있다.
(f) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서 하기의 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
·2-아미노카르보닐아미노-6-메톡시인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-7-메톡시인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-4-플루오로-7-메톡시인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-6-히드록시인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-6-시클로프로필메틸옥시인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-6-(4-니트로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-6-(2-클로로피리딘-4-일옥시)인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-6-(2-메틸-4-니트로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드.
·6-(4-아세틸아미노페닐옥시)-2-(아미노카르보닐아미노)인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-4-플루오로-7-메톡시-6-비닐인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-4-플루오로-6-(푸란-3-일)-7-메톡시인돌-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-6-(4-클로로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드.
본 발명 화합물은, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예 [제조예]의 항에서 상세히 설명한다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 사용되고 있는 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다. 또한, (R)i는 R3으로 표시되는 임의의 치환기를 의미하고, i는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명 화합물의 제조 방법은, 이하에 나타내는 방법으로 대별할 수 있고, 치환기의 종류에 따라 적절하게 그 방법을 선택할 수 있다.
본 발명 화합물 (I)은 합성 경로 1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (II)와 이소시안산트리클로로아세틸을 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 함), N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 함) 등의 유기 용매 중, -80℃∼실온에서 1시간∼3시간 동안 반응시킨 후, 암모니아-메탄올 용액을 더 첨가하여 0℃∼실온에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
합성 경로 1
Figure pct00003
화합물 (II)-(a) 및 화합물 (II)-(b)는 합성 경로 2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (III)과 시아노아세트아미드(IV)를 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (V)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (V)를 톨루엔 등의 유기 용매 중, 철, 아연 등의 금속 분말과 아세트산을 첨가하여 실온∼100℃에서 30분간 내지 3시간 동안 처리함으로써 화합물 (II)-(a) 및 화합물 (II)-(b)를 얻을 수 있다.
또는, 화합물 (V)를 메탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 팔라듐탄소 존재 하, 수소 분위기 하에서 실온∼60℃에서 1시간∼24시간 동안 처리하거나 혹은 화합물 (V)를 암모니아수 중, 아이티온산나트륨을 첨가하여 0℃∼실온에서 30분간 내지 24시간 동안 처리함으로써 화합물 (VI)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (VI)을 1,4-디옥산, DMF 등의 유기 용매 중, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (II)-(a)를 얻을 수 있다.
합성 경로 2
Figure pct00004
또한, 화합물 (II)-(a)는 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 44, 419-424(2007)]에 기재된 방법에 준하여 합성 경로 3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 히드록실아민 (VII)(Ya는 아세틸기 또는 벤조일기)과 말로노니트릴(VIII)을 클로로포름, THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼6시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (IX)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (IX)를 메탄올 등의 유기 용매 중, 나트륨메톡시드, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼80℃에서 30분간 내지 3시간 동안 처리함으로써 화합물 (II)-(a)를 얻을 수 있다.
합성 경로 3
Figure pct00005
화합물 (VII)은 합성 경로 4에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (X)을 THF, 에탄올 등의 유기 용매 중, 히드라진 1수화물과 팔라듐탄소 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간 내지 24시간 동안 처리함으로써 화합물 (XI)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (XI)과 염화아세틸 또는 염화벤조일 (XII)를 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (VII)을 얻을 수 있다.
합성 경로 4
Figure pct00006
화합물 (II)-(c)(R1은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기)는, 합성 경로 5에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (II)-(a)와 할로겐화알킬 (XIII)을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (II)-(c)를 얻을 수 있다.
합성 경로 5
Figure pct00007
본 발명 화합물 (I)-(a) 및 본 발명 화합물 (I)-(b)는, 합성 경로 6에 따라 제조할 수 있다(Yb는 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타냄). 즉, 본 발명 화합물 (I)-(c)와 N-브로모호박산이미드, N-클로로호박산이미드 등의 할로겐화제를 DMF 등의 유기 용매 중, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다. 얻어지는 본 발명 화합물 (I)-(a)와 붕소산 (XIV)를 1,4-디옥산, DMF 등의 유기 용매와 물과의 혼합 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 금속 착체 촉매와 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(b)를 얻을 수 있다.
합성 경로 6
Figure pct00008
본 발명 화합물 (I)-(d), 본 발명 화합물 (I)-(e) 및 본 발명 화합물 (I)-(f)는 합성 경로 7에 따라 제조할 수 있다(Yc는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타냄). 즉, 본 발명 화합물 (I)-(a)와 1-알킨 (XV)를 1,4-디옥산, DMF 등의 유기 용매와 물과의 혼합 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 금속 착체 촉매와, 제1요오드화구리, 제1브롬화구리 등의 구리염 및 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(d)를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 (I)-(a)와 붕소산에스테르 (XVI)을 1,4-디옥산, DMF 등의 유기 용매와 물과의 혼합 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 금속 착체 촉매와 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(e)를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 (I)-(d) 또는 본 발명 화합물 (I)-(e)를 메탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 팔라듐탄소 존재 하, 수소 분위기 하에서 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(f)를 얻을 수 있다.
합성 경로 7
Figure pct00009
본 발명 화합물 (I)-(g) 및 본 발명 화합물 (I)-(h)는 합성 경로 8에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(i)를 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 삼브롬화붕소 등의 루이스산 존재 하, -80℃∼실온에서 1시간∼24시간 동안 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(g)를 얻을 수 있다. 얻어지는 본 발명 화합물 (I)-(g)와 할로겐 화합물 (XVII)(R2는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타냄)을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(h)를 얻을 수 있다. 또는, 본 발명 화합물 (I)-(g)와 알코올 (XVIII)을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 포스핀과 아조디카르복실산디에틸, 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘 등의 시약 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(h)를 얻을 수 있다.
합성 경로 8
Figure pct00010
상기한 합성 경로에 따라 제조한 본 발명 화합물은, 범용되고 있는 기술을 사용하여 전술한 염, 수화물 또는 용매 화물의 형태로 할 수도 있다.
또한, 이 상세한 내용에 대해서는, 후술하는 실시예 「약리 시험」의 항에서 상세하게 설명하지만, IMAPTM IKKβ 분석 키트(모레큘러-디바이스사 제조, 카탈로그 번호 R8115) 또는 IMAPTM FP Screening Express 키트(모레큘러-디바이스사 제조, 카탈로그 번호 R8127)를 사용한 형광 편광법에 의한 IKKβ 저해 분석을 실시하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 우수한 IKKβ 저해 활성을 나타내었다.
또한, 전술한 바와 같이 IKKβ는 여러 가지 질환의 발현에 관여하고 있고, 우수한 IKKβ 저해 활성을 갖는 본 발명 화합물은, IKKβ 저해제 및/또는 IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 바람직하게는, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비·대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환, 장기이식 후의 거절반응 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 보다 구체적으로는, 각막염, 결막염, 포도막염, 변형성 관절증, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 폐렴, 간염, 췌장염, 신장염, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군, 관절 류머티스, 건선, 다발성경화증, 크론병, 궤양성대장염, 전신성 에리테마토데스, 쉐그렌 증후군, 다발성근염, 피부근염, 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염, 가령 황반변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 및 그 합병증(당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증), 백혈병, 다발성골수종, 악성 림프종, 고형암, 악액질, 알츠하이머병, 퍼킨슨 증후군, 뇌경색, 뇌졸중, 녹내장, 후천성 면역부전 증후군, 골다공증, 비만증, 선유증, 통풍, 발열, 두통, 급성·만성 동통, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 심근경색, 협심증, 근디스트로피, 급성 호흡 촉박 증후군 등의 예방 및/또는 치료제로서, 특히 바람직하게는, 각막염, 결막염, 포도막염, 관절 류머티스, 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종 및/또는 녹내장의 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제, 좌제, 경피 흡수 제제, 연고제, 에어졸제(흡입제 포함함) 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는, 염화나트륨, 진한 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제는 통상 1일당 0.01 ㎎∼1000 ㎎, 바람직하게는 1 ㎎∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v)의 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
실시예
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정할만한 것은 아니다.
[제조예]
참고예 1
N-아세틸-N-(3- 메톡시페닐 ) 히드록실아민 (참고 화합물 1-1)
빙냉 하, 3-니트로아니솔(7.7 g, 50 mmol)의 테트라히드로푸란-에탄올(1:1) 혼합 용액(100 ㎖)에, 10% 팔라듐탄소(0.46 g)와 히드라진 1수화물(4.9 ㎖, 100 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 약 5℃에서 밤새 정치시켰다. 셀라이트 이용하여 에탄올(100 ㎖)과 함께 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, 탄산수소나트륨(13 g, 150 mmol)과 무수 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)를 첨가하여 빙냉 하에서 염화아세틸(5.4 ㎖, 76 mmol)을 더 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(200 ㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(300 ㎖×1,200 ㎖×1)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(100 ㎖×2)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(9.3 g)을 주황색 유상물로서 얻었다(정량적).
Figure pct00011
이하, 시판 화합물을 사용하고, 참고 화합물 1-1의 제조 방법에 준하여 참고 화합물 1-2 및 1-3을 얻었다.
Figure pct00012
참고예 2
2-아미노-6- 메톡시인돌 -3- 카르복사미드 (참고 화합물 2-1)
2-아미노-4-메톡시인돌-3-카르복사미드(참고 화합물 2-2)
N-아세틸-N-(3-메톡시페닐)히드록실아민(참고 화합물 1-1, 9.3 g, 50 mmol) 및 말로노니트릴(3.4 g, 51 mol)의 클로로포름(130 ㎖) 용액에 트리에틸아민(7.0 ㎖, 50 mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여취하여 클로로포름(50 ㎖)으로 세정한 후, 40℃에서 감압 하에서 건조시켰다. 얻어진 고체에 무수 메탄올(100 ㎖) 및 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액(20 ㎖)을 첨가하여 가열 환류 하에서 5시간 동안 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응액을 감압 농축시켜 물(300 ㎖)로 희석하였다. 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(100 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체를 클로로포름-메탄올(20:1) 혼합 용매(200 ㎖)로 여과하여 취하여 세정하였다. 고체를 40℃ 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 2-1(2.4 g)을 회색 고체로서 얻었다(23%). 또한, 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 2-2(1.3 g)를 갈색 고체로서 얻었다(13%).
Figure pct00013
이하, 참고 화합물 1-2 또는 1-3을 사용하고, 참고 화합물 2-1의 제조 방법에 준하여 참고 화합물 2-3 및 2-4를 얻었다.
Figure pct00014
실시예 1
2-아미노카르보닐아미노-6-메톡시인돌-3-카르복사미드(화합물 1-1)
2-아미노-6-메톡시인돌-3-카르복사미드(참고 화합물 2-1, 2.9 g, 14 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 -40℃에서 이소시안산트리클로로아세틸(1.7 ㎖, 14 mmol)을 10분간 적하하여 2.5시간 동안 교반하였다. 2.0 M 암모니아-메탄올 용액(40 ㎖, 80 mmol)을 더 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 얻어진 고체를 클로로포름-메탄올 혼합 용매(50 ㎖)로 여과하여 취하여 세정하였다. 고체를 40℃ 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(3.1 g)을 회색 고체로서 얻었다(88%).
Figure pct00015
이하, 참고 화합물 2-2∼2-4를 사용하고, 화합물 1-1의 제조 방법에 준하여 화합물 1-2∼1-4를 얻었다.
Figure pct00016
실시예 2
2-아미노카르보닐아미노-6-히드록시인돌-3-카르복사미드(화합물 2-1)
2-아미노카르보닐아미노-6-메톡시인돌-3-카르복사미드(화합물 1-1, 3.6 g, 15 mmol)의 무수 디클로로메탄(50 ㎖) 현탁액에, -70℃에서 1.0 M 삼브롬화붕소-디클로로메탄 용액(45 ㎖, 45 mmol)을 45분간 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. -40℃에서 4시간, 빙냉 하에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물(100 ㎖)을 더 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물(50 ㎖) 및 클로로포름(50 ㎖)으로 세정하였다. 50℃ 감압 하에서 2시간 동안 건조시킴으로써, 표기 화합물(2.7 g)을 갈색 고체로서 얻었다(78%).
Figure pct00017
이하, 화합물 1-2를 사용하고, 화합물 2-1의 제조 방법에 준하여 화합물 2-2를 얻었다.
Figure pct00018
실시예 3
2-아미노카르보닐아미노-6-프로폭시인돌-3-카르복사미드(화합물 3-1)
빙냉 하, 2-아미노카르보닐아미노-6-히드록시인돌-3-카르복사미드(화합물 2-1, 47 ㎎, 0.20 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(2 ㎖) 현탁액에, 1-프로판올(60 ㎕, 0.80 mmol), n-트리부틸포스핀(100 ㎕, 0.40 mmol) 및 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘(98 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하여 2.5시간 동안 교반하였다. 또한, 실온에서 밤새 교반한 후, 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(7 ㎎)을 녹색 고체로서 얻었다(13%).
Figure pct00019
이하, 시판 화합물 및 화합물 2-1을 사용하고, 화합물 3-1의 제조 방법에 준하여 화합물 3-2를 얻었다.
Figure pct00020
실시예 4
2-아미노카르보닐아미노-6-(4-니트로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드(화합물 4-1)
빙냉 하, 60% 수소화나트륨(450 ㎎, 11 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 현탁액에, 2-아미노카르보닐아미노-6-히드록시인돌-3-카르복사미드(화합물 2-1, 1.3 g, 5.5 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖) 현탁액을 5분간 적하하여 5분간 교반하였다. 또한, 4-플루오로니트로벤젠(640 ㎕, 6.0 mmol)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반한 후, 60℃에서 밤새 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 물(300 ㎖)로 희석하여 아세트산에틸(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수(200 ㎖) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 클로로포름-디에틸에테르(1:2) 혼합 용매(60 ㎖)로 여과하여 취하여 세정하였다. 고체를 40℃ 감압 하에서 1시간 동안 건조시킴으로써, 표기 화합물(1.2 g)을 갈색 고체로서 얻었다(59%).
Figure pct00021
이하, 시판 화합물 및 화합물 2-1을 사용하고, 화합물 4-1의 제조 방법에 준하여 화합물 4-2∼4-7을 얻었다.
Figure pct00022
실시예 5
2-아미노카르보닐아미노-6-(4-아미노페닐옥시)인돌-3-카르복사미드(화합물 5-1)
2-아미노카르보닐아미노-6-(4-니트로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드(화합물 4-1, 250 ㎎, 0.70 mmol)의 메탄올(7 ㎖) 현탁액에, 10% 팔라듐탄소(0.06 g)를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 첨가한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물(20 ㎖)로 세정하였다. 40℃ 감압 하에서 1시간 동안 건조시킴으로써, 표기 화합물(100 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다(44%).
Figure pct00023
실시예 6
6-(4-아세틸아미노페닐옥시)-2-(아미노카르보닐아미노)인돌-3-카르복사미드(화합물 6-1)
2-아미노카르보닐아미노-6-(4-아미노페닐옥시)인돌-3-카르복사미드(화합물 5-1, 40 ㎎, 0.12 mmol), 아세트산(8 ㎕, 0.14 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(46 ㎕, 0.26 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(48 ㎎, 0.13 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(10 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물(10 ㎖)로 세정하였다. 고체를 40℃ 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(21 ㎎)을 보라색 고체로서 얻었다(46%).
Figure pct00024
이하, 시판 화합물 및 화합물 5-1을 사용하고, 화합물 6-1의 제조 방법에 준하여 화합물 6-2를 얻었다.
Figure pct00025
실시예 7
2-아미노카르보닐아미노-5-브로모-6-메톡시인돌-3-카르복사미드(화합물 7-1)
빙냉 하, 2-아미노카르보닐아미노-6-메톡시인돌-3-카르복사미드(화합물 1-1, 126 ㎎, 0.51 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 용액에 N-브로모호박산이미드(94 ㎎, 0.53 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액을 첨가하여 1.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 2시간, 50℃에서 3시간 더 교반하였다. 반응액을 물(60 ㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르-클로로포름(5:1) 혼합 용매(24 ㎖)로 여과하여 취하여 세정하고, 고체를 40℃ 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(50 ㎎)을 회색 고체로서 얻었다(30%).
Figure pct00026
이하, 화합물 1-4를 사용하고, 화합물 7-1의 제조 방법에 준하여 화합물 7-2를 얻었다.
Figure pct00027
실시예 8
2- 아미노카르보닐아미노 -6- 메톡시 -5-비닐인돌-3- 카르복사미드 (화합물 8-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-브로모-6-메톡시인돌-3-카르복사미드(화합물 7-1, 86 ㎎, 0.26 mmol), 비닐붕소산피나콜에스테르(121 ㎕, 0.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(32 ㎎, 0.027 mmol) 및 탄산수소나트륨(56 ㎎, 0.66 mmol)의 1,4-디옥산-물(3:1) 혼합 용매(15 ㎖) 현탁액을 아르곤 분위기 하, 110℃에서 밤새 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸(20 ㎖)과 포화 식염수(15 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(4 ㎎)을 짙은 녹색 고체로서 얻었다(6%).
Figure pct00028
이하, 시판 화합물 및 화합물 7-2를 사용하고, 화합물 8-1의 제조 방법에 준하여 화합물 8-2 및 8-3을 얻었다.
Figure pct00029
실시예 9
2-아미노카르보닐아미노-6-(4-클로로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드(화합물 9-1)
빙냉 하, 2-아미노카르보닐아미노-6-(4-아미노페닐옥시)인돌-3-카르복사미드(화합물 5-1, 99 ㎎, 0.30 mmol), 무수 디클로로메탄(2 ㎖)과 6N 염산(4 ㎖) 현탁액에, 아질산나트륨(42 ㎎, 0.61 mmol)의 수용액(400 ㎕)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 염화구리(I)(162 ㎎, 1.6 mmol)의 진한 염산(500 ㎕) 용액을 더 첨가하여 30분간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(30 ㎖)과 메탄올(20 ㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(9 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다(8%).
Figure pct00030
또한, 시판 화합물은 시그마 앨드리치사, 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤, 간토카가꾸 가부시키가이샤, 도쿄카세이고교 가부시키가이샤, 나카라이테스크 가부시키가이샤 등의 2006년부터 2008년도 카탈로그에 수록되어 있는 화합물이다.
[제제예]
본 발명 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 이용하여 코팅을 행하고, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 발명 화합물 및 첨가제의 종류 및 또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. IKKβ 저해 활성 측정 시험
본 발명 화합물의 IKKβ 저해 활성을 평가하기 위해서, 형광 편광법에 의한 IKKβ 저해 분석을 실시하였다. 분석에는, IMAPTM IKKβ 분석 키트(모레큘러-디바이스사 제조, 카탈로그 번호 R8115) 또는 IMAPTM FP Screening Express 키트(모레큘러-디바이스사 제조, 카탈로그 번호 R8127)를 사용하여 본 키트에 첨부한 프로토콜에 따라 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
1) 완전 반응 완충액: 최종 조성이 10 mM 염산트리스(pH 7.2), 10 mM 염화마그네슘, 0.1% 소 혈청 알부민, 1 mM 디티오트레이톨이 되도록 완전 반응 완충액을 조제하였다.
2) 기질 워킹 용액: 형광 표지 IKKβ 기질 펩티드(아미노산 서열: GRHDSGLDSMK)를 완전 반응 완충액으로 용해 및 희석하여 400 nM 기질 워킹 용액을 조제하였다.
3) 효소 워킹 용액: IKKβ 용액(업스테이트 바이오테크놀로지사 제조, 카탈로그 번호 14-485)을 완전 반응 완충액으로 희석하여 0.2 유닛/㎖ 효소 워킹 용액을 조제하였다.
4) ATP 워킹 용액: ATP를 초순수에 용해한 후, 완전 반응 완충액으로 희석하여 8 μM ATP 워킹 용액을 조제하였다.
5) IMAP 결합 용액: IMAP 결합 완충액을 초순수로 희석 및 조제한 후, IMAP 결합 시약을 IMAP 결합 완충액으로 희석하여 IMAP 결합 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 완전 반응 완충액으로 희석하여 4 μM 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 384 웰 플레이트에 피험 화합물 용액, 효소 워킹 용액, 기질 워킹 용액 및 ATP 워킹 용액을 1웰당 각 5 ㎕씩 첨가하였다.
2) 차광 또한 실온에서 60분간 인큐베이션하였다.
3) IMAP 결합 용액을 1웰당 60 ㎕씩 첨가하였다.
4) 차광 또한 실온에서 30분간 인큐베이션하였다.
5) 멀티모드 플레이트 리더 AnalystTM HT(모레큘러 디바이스사 제조) 및 Criterion Host 소프트웨어 v2.00(모레큘러 디바이스사 제조)을 사용하여 각 웰의 형광 편광값을 측정하였다.
6) 피험 화합물 대신에 0.4% 디메틸술폭시드를 첨가하고, 다른 것은 상기 1)∼5)와 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 컨트롤로 하였다.
7) 피험 화합물 및 효소 워킹 용액 대신에 각각 0.4% 디메틸술폭시드 및 완전 반응 완충액을 첨가하고, 다른 것은 상기 1)∼5)와 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 백그라운드로 하였다.
(IKKβ 저해율의 계산식)
IKKβ 저해율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
IKKβ 저해율(%)=100×{1-(피험 화합물의 형광 편광값-백그라운드의 형광 편광값)/(컨트롤의 형광 편광값-백그라운드의 형광 편광값)}
(평가 결과)
평가 결과의 일례로서, 피험 화합물(화합물 1-1, 1-3, 1-4, 2-1, 3-2, 4-1, 4-3, 4-6, 6-1, 8-2, 8-3 및 9-1)의 1 μM에 있어서의 IKKβ 저해율(%)을 표 I에 나타낸다.
[표 I]
Figure pct00031
* 100% 이상의 IKKβ 저해율에 대해서는 100%로 나타내었다.
표 I에 표시된 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 IKKβ 저해 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명 화합물은 IKKβ 저해제로서 사용할 수 있고, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환, 예컨대, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비·대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환, 장기이식 후의 거절반응 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 우수한 IKKβ 저해 활성을 가지며, IKKβ 저해제로서 유용하다. 본 발명 화합물은 특히 IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환, 예컨대, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비 대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환, 장기이식 후의 거절반응 등의 예방 및/또는 치료제로서, 보다 구체적으로는, 각막염, 결막염, 포도막염, 변형성 관절증, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 폐렴, 간염, 췌장염, 신장염, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군, 관절 류머티스, 건선, 다발성경화증, 크론병, 궤양성대장염, 전신성 에리테마토데스, 쉐그렌 증후군, 다발성근염, 피부근염, 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염, 가령 황반 변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 및 그 합병증(당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증), 백혈병, 다발성골수종, 악성 림프종, 고형암, 악액질, 알츠하이머병, 퍼킨슨 증후군, 뇌경색, 뇌졸중, 녹내장, 후천성 면역부전 증후군, 골다공증, 비만증, 선유증, 통풍, 발열, 두통, 급성·만성 동통, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 심근경색, 협심증, 근디스트로피, 급성 호흡 촉박 증후군 등의 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00032

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며;
    R3은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기를 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, m이 2 또는 3인 경우, R3은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서
    R1이 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    R2가 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며;
    R3이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기를 나타내고;
    m이 0, 1 또는 2를 나타내며, m이 2인 경우, R3은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1에서
    R1이 수소 원자를 나타내고;
    R2가 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며;
    R3이 할로겐 원자, 저급 알케닐기 또는 복소환기를 나타내고;
    m이 0, 1 또는 2를 나타내며, m이 2인 경우, R3은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1에서 -O-R2가 인돌 고리의 6위치에 결합되어 있는 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1에서 m이 0을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  6. ·2-아미노카르보닐아미노-6-메톡시인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-7-메톡시인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-4-플루오로-7-메톡시인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-6-히드록시인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-6-시클로프로필메틸옥시인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-6-(4-니트로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-6-(2-클로로피리딘-4-일옥시)인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-6-(2-메틸-4-니트로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드,
    ·6-(4-아세틸아미노페닐옥시)-2-(아미노카르보닐아미노)인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-4-플루오로-7-메톡시-6-비닐인돌-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-4-플루오로-6-(푸란-3-일)-7-메톡시인돌-3-카르복사미드, 및
    ·2-아미노카르보닐아미노-6-(4-클로로페닐옥시)인돌-3-카르복사미드에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이의 염 중 하나 이상을 함유하는 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이의 염 중 하나 이상을 유효 성분으로 하는 IKKβ 저해제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이의 염 중 하나 이상을 유효 성분으로 하는, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 또는 치료제.
  10. 제9항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비·대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환 또는 장기이식 후의 거절반응인 예방 또는 치료제.
  11. 제9항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 가령 황반변성인 예방 또는 치료제.
  12. 제9항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반부종인 예방 또는 치료제.
  13. 제9항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 각막염, 결막염 또는 포도막염인 예방 또는 치료제.
  14. 제9항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 녹내장인 예방 또는 치료제.
  15. 제9항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 관절 류머티스인 예방 또는 치료제.
  16. 환자에게 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 약리상 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는 IKKβ 저해 방법.
  17. 환자에게 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 약리상 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비·대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환 또는 장기이식 후의 거절반응인 예방 또는 치료 방법.
  19. 제17항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 가령 황반변성인 예방 또는 치료 방법.
  20. 제17항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반부종인 예방 또는 치료 방법.
  21. 제17항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 각막염, 결막염 또는 포도막염인 예방 또는 치료 방법.
  22. 제17항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 녹내장인 예방 또는 치료 방법.
  23. 제17항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 관절 류머티스인 예방 또는 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, IKKβ를 저해하기 위한 화합물 또는 이의 염.
  25. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 이의 염.
  26. 제25항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 염증성 질환, 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 변성 질환, 혈관성 질환, 신경·감각기 질환, 내분비·대사성 질환, 종양성 질환, 선천성 질환, 외상성 질환 또는 장기이식 후의 거절반응인 화합물 또는 이의 염.
  27. 제25항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 가령 황반변성인 화합물 또는 이의 염.
  28. 제25항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반부종인 화합물 또는 이의 염.
  29. 제25항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 각막염, 결막염 또는 포도막염인 화합물 또는 이의 염.
  30. 제25항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 녹내장인 화합물 또는 이의 염.
  31. 제25항에 있어서, IKKβ가 관여하는 것으로 여겨지는 질환이 관절 류머티스인 화합물 또는 이의 염.
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