RU2503661C2 - Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу - Google Patents

Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу Download PDF

Info

Publication number
RU2503661C2
RU2503661C2 RU2011105161/04A RU2011105161A RU2503661C2 RU 2503661 C2 RU2503661 C2 RU 2503661C2 RU 2011105161/04 A RU2011105161/04 A RU 2011105161/04A RU 2011105161 A RU2011105161 A RU 2011105161A RU 2503661 C2 RU2503661 C2 RU 2503661C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compound
substituent
contain
substituted
Prior art date
Application number
RU2011105161/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011105161A (ru
Inventor
Кендзи КАВАСИМА
Хироси ЕНОМОТО
Минору ЯМАМОТО
Масааки МЮРАИ
Original Assignee
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2011105161A publication Critical patent/RU2011105161A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2503661C2 publication Critical patent/RU2503661C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным индола, содержащим карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или к их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (I):
Figure 00000042
где значения R1-R3, m приведены в пункте 1 формулы. Соединения проявляют ингибирующую активность в отношении IKKβ, что позволяет использовать их в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения ряда заболеваний, связанных с IKKβ.
15 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 9 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному индола, содержащему карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или его соли, которые применимы в фармацевтической области. Производное или его соль проявляет ингибиторную активность в отношении IKKβ и поэтому применимо в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения заболеваний, которые считают связанными с IKKβ.
Уровень техники
Ядерный фактор κВ (далее обозначаемый как "NF-κВ"), связанный с передачей сигналов извне клетки вовнутрь ядра, является транскрипционным фактором, связанным с экспрессией многих генов, индуцируемой в процессе иммунологических/воспалительных реакций. NF-κВ, который является транскрипционным фактором, обычно образует комплекс с регуляторным белком, называемым IkB, и локализуется в цитоплазме в виде неактивной формы. Когда IkB, входящий в состав комплекса фосфорилируется ферментом, называемым IKKβ, начинается деградация IκВ. NF-κВ, высвобождаемый в результате деградации IκВ становится активным и транслоцируется из цитоплазмы в ядро, для активации транскрипции целевого гена, благодаря чему увеличивается продукция цитокинов, например, фактора некроза опухоли (далее обозначаемого как "TNF"), интерлейкина-1 (далее обозначаемого как "IL-1"), и интерлейкина-6 (далее обозначаемого как "IL-6"), или клеточная пролиферация.
Поэтому возможно ингибирование активации NF-κВ регулированием IKKβ, благодаря чему возможно подавление продукции цитокинов, например, TNF, IL-1, IL-6 и т.п. или клеточной пролиферации, благодаря чему реализуется предотвращение и/или лечение заболеваний, которые считают связанными с этими факторами.
Известно, что различные- заболевания, например, ревматоидный артрит, астма, диабет и рак считают заболеваниями, связанными с IKKβ (Journal of Molecular Medicine, 82. 434-448 (2004), WO 06/036031).
В качестве соединений, проявляющих ингибиторную активность в отношении IKKβ, известны конденсированные производные фурана, раскрытые в WO 06/036031, карбоксамидные производные ароматического гетероциклического 5-членного цикла, раскрытые в WO 01/58890, замещенные тиофенкарбоксамидные производные, раскрытые в WO 04/009582, и т.п.
Соединения, содержащие уреидную структуру во 2 положении индольного цикла, раскрыты в Gazzete Chimica Italiana 48, II, 151-182 (1918), и соединения, содержащие амидную структуру в 3-положении индольного цикла, раскрыты в WO 96/020191. Однако эти публикации не содержат ни какой-либо конкретной информации, ни предположения о соединениях, содержащих уреидную группу во 2-положении и карбамаильную группу в 3-положении индольного цикла и имеющие замещенную оксигруппу в бензольном кольце индольного цикла. Кроме того, вообще не говорится об ингибиторном эффекте этих соединений в отношении IKKβ.
Раскрытие изобретения
Проблемы, которые должны быть решены
Это очень интересный объект для изучения синтеза нового индольного производного, содержащего карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или его соли, и обнаружения фармакологического действия этого производного или его соли.
Способы решения проблемы
Авторы изобретения провели синтез новых индольных производных, содержащих карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или их солей, и успешно получили много новых соединений.
В результате изучения фармакологического действия производного или его соли авторы изобретения показали, что производное или его соль проявляет ингибиторную активность в отношении IKKβ и применимо в фармацевтической области, таким образом завершая настоящее изобретение.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (1) или его соли (далее обозначаемому как "настоящее соединение") и к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере из одного из соединений настоящего соединения. Кроме того, предпочтительное изобретение для медицинского применения относится к ингибитору IKKβ, и к примерам нецелевого поражения ингибитора IKKβ, в том числе к заболеваниям, которые считают связанными с IKKβ, например, воспалительным заболеваниям, аутоиммунным заболеваниям, аллергическим заболеваниям, инфекционным заболеваниям, дегенеративным заболеваниям, сосудистым заболеваниям, заболеваниям органов чувствительного нерва, эндокринно/метаболическим заболеваниям, неопластическим заболеваниям, врожденным заболеваниям, травматическим' заболеваниям и патологическим реакциям после трансплантации органов, и более конкретным примерам таких заболеваний, в том числе к кератиту, конъюнктивиту, увеиту, остеоартрозу, хроническому обструктивному заболеванию легких, бронхиту, пневмонии, гепатиту, панкреатиту, нефриту, сепсису, синдрому системной воспалительной реакции, ревматоидному артриту, псориазу, множественному склерозу, болезни Крона, неспецифическому язвенному колиту, системной красной волчанке, синдрому Шегрена, множественному миозиту, дерматомиозиту, астме, аллергическому рениту, крапивнице, атопическому дерматиту, возрастной макулярной дистрофии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хороидальной васкулопатии, окклюзии вены сетчатки, диабету и его осложнениям (диабетической ретинопатии, диабетическому макулярному отеку, диабетической нейропатии, диабетической нетропатии), лейкемии, множественной миеломе, злокачественной лимфоме, солидному раку, истощению, болезни Альцгеймера, синдрому Паркинсона, ишемическому инсульту, церебральной апоплексии, глаукоме, синдрому приобретенного иммунодефицита, остеопорозу, ожирению, фиброзу, подагре, лихорадке, головной боли, острой/хронической боли, гипертонии, гиперлипидемии, артериосклерозу, инфаркту сердца, стенокардии, дистрофии, синдрому острой дыхательной недостаточности, и т.п.
Особенно предпочтительная часть данного изобретения в отношении медицинского применения относится к профилактическому и/или терапевтическому агенту для вышеперечисленных болезней, включающих по меньшей мере одно соединение настоящего соединения в качестве активного ингредиента.
Figure 00000001
где R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу, которая может содержать заместитель;
R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель;
R3 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкинильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкенилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкинилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкилоксигруппу, которая может содержать заместитель, арилоксигруппу, которая может содержать заместитель или гетероциклоксигруппу, которая может содержать заместитель;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3, при условии, что R3 могут быть одинаковыми или различными, когда m равно 2 или 3. Далее будут использованы те же обозначения.
Предпочтительный эффект настоящего изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или его соль. Настоящее соединение проявляет отличную ингибиторную активность в отношении IKKβ и используется в качестве ингибитора IKKβ. В особенности, настоящее соединение используют в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения заболеваний, которые считают связанными с IKKβ, например, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, инфекционных заболеваний, дегенеративных заболеваний, сосудистых заболеваний, заболеваний органов чувствительного нерва, эндокринно/метаболических заболеваний, неопластических заболеваний, врожденных заболеваний, травматических заболеваний и патологических реакций после трансплантации органов, и более конкретных примеров таких заболеваний, в том числе кератита, конъюнктивита, увеита, остеоартроза, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, пневмонии, гепатита, панкреатита, нефрита, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции, ревматоидного артрита, псориаза, множественного склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, множественного миозита, дерматомиозита, астмы, аллергического ренита, крапивницы, атопического дерматита, возрастной макулярной дистрофии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии, окклюзии вены сетчатки, диабета и его осложнений (диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, диабетической нейропатии, диабетической нетропатии), лейкемии, множественной миеломы, злокачественной лимфомы, солидного рака, истощения, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, ишемического инсульта, церебральной апоплексии, глаукомы, синдрома приобретенного иммунодефицита, остеопороза, ожирения, фиброза, подагры, лихорадки, головной боли, острой/хронической боли, гипертонии, гиперлипидемии, артериосклероза, инфаркта сердца, стенокардии, дистрофии, синдрома острой дыхательной недостаточности, и т.п.
Осуществление изобретения
Далее будут подробно описаны определения терминов и фраз (атомы, группы, циклы и т.п.), которые будут использованы в настоящем описании. Кроме того, когда используются другие определения терминов и фраз, для определения терминов и фраз, упомянутых ниже, могут быть также использованы предпочтительные пределы соответствующих определений.
Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин "низшая алкильная группа" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8, предпочтительно 1-6, атомов углерода. Конкретные примеры этих групп включают в себя метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, н-гептильную, н-октильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную и изопентильную группу и т.п.
Термин "низшая алкенильная группа" обозначает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8, предпочтительно 2-6, атомов углерода. Конкретные примеры этих групп включают в себя винильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гептенильную, октенильную, изопропенильную, 2-метил-1-пропенильную и 2-метил-2-бутенильную группы и т.п.
Термин "низшая алкинильная группа" обозначает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8, предпочтительно, 2-6 атомов углерода. Конкретные примеры этих групп включают в себя этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гептинильную, октинильную, изобутинильную и изопентинильную группы и т.п.
Термин "низшая циклоалкильная группа" обозначает циклоалкильную группу, содержащую 3-8, предпочтительно, 3-6 атомов углерода. Конкретные примеры этих групп включают в себя циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную или циклооктильную группу.
Термин "арильная группа" обозначает остаток, образующийся при отщеплении атома водорода от моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей от 6 до 14 атомов углерода или бициклического или трициклического конденсированного полициклического ароматического углеводорода. Конкретные примеры этих групп включают в себя фенильную, нафтильную, антрильную и фенантрильную группы и т.п.
Термин "гетероцикл" обозначает насыщенный или ненасыщенный моноциклический гетероцикл или бициклический или трициклический конденсированный полициклический гетероцикл, содержащий в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов серы, атомов кислорода, атомов серы и атомов бора.
Конкретные примеры насыщенного моноциклического гетероцикла включают в себя те, которые содержат в цикле атом азота, например, азиридин, азетидин, пирролидин, пиразолидин, имидазолидин, триазолидин, пиперидин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, пиперазин, гомопиперидин и гомопиперазин, те, которые содержат в цикле атом кислорода, например, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, [1,4]диоксан и [1,2]диоксиран, те, которые содержат в цикле атом серы, например, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран и дитиолан, те, которые содержат в цикле атом азота и атом кислорода, например, оксазолидин, изооксазолидин и морфолин, те, которые содержат в цикле атом азота и атом серы, например, тиазолидин, изотиазолидин и тиоморфолин, те, которые содержат в цикле атом кислорода и атом бора, например, диоксаборан и т.п. Каждый из насыщенных моноциклических гетероциклов может быть конденсированным с бензольным кольцом или ему подобным, образуя бициклический или трициклический конденсированный полициклический гетероцикл, например, дигидроиндол, дигидроиндазол, дигидробензимидазол, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрофталазин, тетрагидрохиназолин, тетрагидрохиноксалин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, хроман, изохроман, бензо[1,3]диоксол, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, тиохроман, изотиохроман, дигидробензоксазол, дигидробензизооксазол, дигидробензоксазин, дигидробензотиазол, дигидробензизоотиазол, дигидробензотиазин, ксантен, 4а-карбазол, перимидин и т.п.
Конкретные примеры ненасыщенного моноциклического гетероцикла включают в себя те, которые содержат в цикле атом азота, например, дигидропиррол, пиррол, дигидропиразол, пиразол, дигидроимидазол, имидазол, дигидротриазол, триазол, тетрагидропиридин, дигидропиридин, пиридин, тетрагидропиридазин, дигидропиридазин, пиридазин, тетрагидропиримидин, дигидропиримидин, пиримидин, тетрагидропиразин, дигидропиразин и пиразин, те, которые содержат в цикле атом кислорода, например, дигидрофуран, фуран, дигидропиран и пиран, те, которые содержат в цикле атом серы, например, дигидротиофен, тиофен, дигидротиопиран и тиопиран, те, которые содержат в цикле атом азота и атом кислорода, например, дигидрооксазол, оксазол, дигидроизооксазол, изооксазол, дигидрооксазин и оксазин, те, которые содержат в цикле атом азота и атом серы, например, дигидротиазол, тиазол, дигидроизотиазол, изотиазол, дигидротиазин и тиазин и т.п.
Каждый из ненасыщенных моноциклических гетероциклов может быть конденсированным с бензольным кольцом или ему подобным, образуя бициклический или трициклический конденсированный полициклический гетероцикл, например, индол, индазол, бензимидазол, бензотриазол, дигидрохинолин, хинолин, дигидроизохинолин, изохинолин, фенантридин, дигидроциннолин, циннолин, дигидрофталазин, фталазин, дигидрохиназолин, хиназолин, дигидрохиноксалин, хиноксалин, бензофуран, изобензофуран, хромен, изохромен, бензотиофен, изобензотиофен, тиохромен, изотиохромен, бензоксазол, бензизоксазол, бензоксазин, бензотиазол, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, бензизотиазол, бензотиазин, феноксантин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, феназин, фенотиазин, феноксазин и т.п.
Кроме того, в каждом из этих гетероциклов, если гетероцикл содержит два атома водорода у одного и того же атома углерода, атомы водорода могут быть замещены оксогруппой с образованием гетероциклического кетона, например, как в 2-пирролидоне, 4-пиперидоне, 4-тиазолидоне, пиран-4-(4Н)-оне, пиразин-2-(3Н)-оне или им подобным, и такие гетероциклические кетоны включены в число гетероциклов настоящего изобретения.
Термин "гетероциклическая группа" обозначает остаток, образующийся при отщеплении атома водорода от гетероцикла. Конкретные примеры таких групп приведены при использовании вышеприведенных определений гетероцикла применительно к гетероциклической группе.
Термин "низшая алкоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксигруппы замещен низшей алкильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя метокси, этокси, н-пропоксильную, н-бутокси, и-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и изопентилокси группы и им подобные.
Термин "низшая алкенилоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен низшей алкенильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя винилокси, пропенилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилоксильную, гептенилокси, октенилокси, изопропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси и 2-метил-2-бутенилоксигруппы и им подобные.
Термин "низшая алкинилоксильная группа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен низшей алкинильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя этинилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси, октинилокси, изобутинилокси и изопентинилоксигруппы и им подобные.
Термин "низшая циклоалкилоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен низшей циклоалкильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси группы и им подобные.
Термин "арилоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен арильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя фенокси, нафтокси, антрилокси и фенантрилокси группы и им подобные.
Термин "гетероциклоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен гетероциклической группой. Конкретные примеры таких групп приведены при использовании вышеприведенных определений гетероцикла и гетероциклической группы применительно к гетероциклоксигруппе.
Термин "низшая алкильная группа, которая может содержать заместитель", "низшая алкенильная группа, которая может содержать заместитель", "низшая алкинильная группа, которая может содержать заместитель", "низшая алкоксигруппа, которая может содержать заместитель", "низшая алкенилоксигруппа, которая может содержать заместитель" и/или "низшая алкинилоксигруппа", которая может содержать заместитель, обозначает или обозначают "низшую алкильную группу", "низшую алкенильную группу", "низшую алкинильную группу", "низшую алкоксильную группу", "низшую алкенилокси группу" и/или "низшую алкинилокси группу", которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклической группы, нитрогруппы, цианогруппы, -ORp, -CORq, -COORr, -CONRsRt, -NRuRv и -NHCORw (предпочтительно, низшей циклоалкильной группы, арильной группы и гетероциклической группы).
Термин "низшая циклоалкильная группа, которая может содержать заместитель, "арильная группа, которая может содержать заместитель", "гетероциклическая группа, которая может содержать заместитель", "низшая циклоалкилоксигруппа, которая может содержать заместитель", "арилоксигруппа, которая может содержать заместитель" и/или "гетероциклоксигруппа, которая может содержать заместитель" означает или означают "низшую циклоалкильную группу", "арильную группу", "гетероциклическую группу", "низшую циклоалкилоксигруппу", "арилоксигруппу" и/или "гетероциклоксигруппу", которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклической группы, нитрогруппы, цианогруппы, -ORp, -CORq, -COORr, -CONRsRt, -NRuRv и -NHCORw (предпочтительно, атома галогена, низшей алкильной группы, нитрогруппы, ORp, -NRuRv и -NHCORw).
Где Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv и Rw могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной низшей алкоксигруппой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, низшей циклоалкильной группой, арильной группой и гетероциклической группой.
Термин "несколько заместителей", используемый в настоящем изобретении, может относиться к одинаковым или различным заместителям, и число групп может быть предпочтительно равным 2 или 3, особенно предпочтительно, равным 2. Атом водорода, атом галогена и цикл также включены в концепцию "заместителя".
В настоящем изобретении, в случае, когда "m" представляет собой 2 или 3, несколько R3 могут быть одинаковыми или различными.
Случай, когда "m" равен 0, означает отсутствие R3.
Термин "ингибитор IKKβ" обозначает вещество, способное проявлять фармацевтическое действие путем ингибирования IKKβ. Примерами заболеваний, которые считают связанными с IKKβ, в том числе воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, инфекционных заболеваний, дегенеративных заболеваний, сосудистых заболеваний, заболеваний органов чувствительного нерва, эндокринно/метаболических заболеваний, неопластических заболеваний, врожденных заболеваний, травматических заболеваний и патологических реакций после трансплантации органов, и более конкретных примеров таких заболеваний, в том числе кератита, конъюнктивита, увеита, остеоартроза, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, пневмонии, гепатита, панкреатита, нефрита, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции, ревматоидного артрита, псориаза, множественного склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, множественного миозита, дерматомиозита, астмы, аллергического ренита, крапивницы, атопического дерматита, возрастной макулярной дистрофии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии, окклюзии вены сетчатки, диабета и его осложнениям (диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, диабетической нейропатии, диабетической нетропатии), лейкемии, множественной миеломы, злокачественной лимфомы, солидного рака, истощения, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, ишемического инсульта, церебральной апоплексии, глаукомы, синдрома приобретенного иммунодефицита, остеопороза, ожирения, фиброза, подагры, лихорадки, головной боли, острой/хронической боли, гипертонии, гиперлипидемии, артериосклероза, инфаркта сердца, стенокардии, дистрофии, синдрома острой дыхательной недостаточности, и т.п.
Вышеуказанные конкретные заболевания описаны для лучшего понимания настоящего изобретения, а не для ограничения возможности настоящего изобретения, и не существует конкретных ограничений в отношении болезней, поскольку эти болезни считаются связанными с IKKβ. Кроме того, IKKβ тесно связан с транскрипционным фактором NF-кВ и с продукцией цитокина (TNF, IL-1, IL-6 и т.д.) и болезни, которые считают связанными с этими факторами, включены в болезни, которые считают связанными с IKKβ настоящего изобретения.
В настоящем соединении термин "соль" не является в такой же мере особенно ограничивающим, как фармацевтически приемлемая соль, и примеры соли включают в себя соль с неорганической кислотой, например, с хлористоводородной кислотой бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой или фосфористой кислотой, соль с органической кислотой, например, с уксусной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, лимонной кислотой винной кислотой, адипиновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкоэнантовой кислотой, глюкуроновой кислотой, терефталевой кислотой, метансульфоновой кислотой, молочной кислотой, гиппуровой кислотой, 1,2-этандисульфоновой кислотой, изотионовой кислотой, лактобионовой кислотой, олеиновой кислотой, памовой кислотой, полигалактуроновой кислотой, стеариновой кислотой, таниновой кислотой, трифторметансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой, эфиром лаурилсульфата, метилсульфатом, нафталинсульфоновой кислотой или сульфосалициловой кислотой, четвертичную аммониевую соль с метилбромидом, метилиодидом и т.п., соль с ионом галогена, например, с ионом брома, ионом хлора или ионом йода, соль щелочного металла, например, лития, натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, кальция или магния, металлическая соль железа, цинка и т.п., соль аммония, соль органического амина, например, триэтилендиамина, 2-аминоэтанола, 2,2-иминобис (этанола), 1-дезокси-1-метиламино-2-D-сорбитола, 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, прокаина и N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамина или им подобных.
В случае, когда в настоящем соединении присутствует(ют) геометрический изомер и/или оптический изомер, такие изомеры входят в рамки настоящего изобретения.
В случае, когда в настоящем соединении присутствует(ют) гидрат и/или сольват, такой гидрат и/или сольват входит в рамки настоящего изобретения.
В случае, когда в настоящем соединении имеется протонная таутомерия, его таутомеры также входят в рамки настоящего изобретения.
В случае, когда настоящее соединение характеризуется кристаллическим полиморфизмом и/или наличием кристаллических полиморфных групп (кристаллические полиморфные системы), кристаллический полиморфизм и/или его кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы) также входят в рамки настоящего изобретения. Здесь термин кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы) обозначает индивидуальные кристаллические формы на соответствующих стадиях, когда кристаллические формы изменяются в условиях получения, кристаллизации, хранения или т.п. их кристаллов и/или их стадий (состояние также включает в себя сформулированное состояние) и/или все их способы их получения,
(а) Примеры настоящего соединения включают в себя соединение или его соль, в котором группы в соединении или в его соли, представленном общей формулой (1)
описаны ниже.
Figure 00000002
(a1) R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, гидроксигруппу, или низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель; и/или
(a2) R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или
(a3) R3 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкинильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкенилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкинилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкилоксигруппу, которая может содержать заместитель, арилоксигруппу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую оксигруппу, которая может содержать заместитель; и/или
(a4) m равен 0, 1, 2 или 3, при условии, что R3 могут быть одинаковыми или различными, когда m равен 2 или 3.
То есть, примеры включают в себя соединения и их соли, полученные сочетанием одного или нескольких соединений, выбранных из описанных выше (a1), (a2), (a3) и (a4) в соединении, представленном общей формулой (1).
(b) Предпочтительные примеры в настоящем соединении включают в себя соединение или его соль, в котором группы в соединении или в его соли, представленном общей формулой (1), описаны ниже.
(b1) R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксигруппу или низшую алкоксигруппу; и/или
(b2) R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или
(b3) R3 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкенилоксигруппу, низшую алкинилоксигруппу, низшую циклоалкилоксигруппу, арилоксигруппу или гетероциклоксигруппу; и/или
(b4) m равен 0, 1, или 2, при условии, что R3 могут быть одинаковыми или различными, когда m равен 2.
То есть, примеры включают в себя соединения и их соли, полученные сочетанием одного или нескольких соединений, выбранных из описанных выше (b1), (b2), (b3), и (b4) в соединении, представленном общей формулой (1). Кроме того, выбранные условия могут быть объединены с описанным выше условием (а).
(c) Особенно предпочтительные примеры в настоящем соединении включают в себя соединение или его соль, в котором группы в соединении или в его соли, представленном общей формулой (1), описаны ниже.
(c1) R1 представляет собой атом водорода; и/или
(с2) R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или
(с3) R3 представляет собой атом галогена, низшую алкенильную группу или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или
(с4) m равен 0, 1, или 2, при условии, что R3 могут быть одинаковыми или различными, когда m равен 2.
То есть, примеры включают в себя соединения и их соли, полученные сочетанием одного или нескольких соединений, выбранных из описанных выше (с1), (с2), (с3), и (с4) в соединении, представленном общей формулой (1). Кроме того, выбранные условия могут быть объединены с описанными выше условиями (а) и/или (b).
(d) В терминах положения присоединения группы -O-R2 в общей формуле (1), предпочтительные примеры соединений или их солей включают в себя те, в которых группа связана с индольным циклом в 6-положении. Кроме того, выбранные условия могут быть объединены с описанными выше условиями (а), (b) и/или (с).
(e) В терминах m в общей формуле (1), предпочтительные примеры соединений или их солей включают в себя те, в которых m равен 0. Кроме того, выбранные условия могут быть объединены с описанными выше условиями (a), (b) и/или (c).
(f) Особенно предпочтительные примеры соединений включают в себя следующие соединения и их соли.
2-Аминокарбониламино-6-метоксииндол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-7-метоксииндол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-4-фтор-7-метоксииндол-3-карбоксамид, 2-Аминокарбониламино-6-гидроксииндол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-6-циклопропилметилоксииндол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-6-(4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-6-(2-хлоропиридин-4-илокси)индол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-6-(2-метил-4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамид,
6-(4-Ацетиламинофенилокси)-2-(аминокарбониламино)индол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-4-фтор-7-метокси-6-винилиндол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-4-фтор-6-(фуран-3 -ил)-7-метоксииндол-3-карбоксамид и
2-Аминокарбониламино-6-(4-хлорофенилокси)индол-3-карбоксамид,
Настоящие соединения могут быть получены следующими способами. Каждый конкретный способ получения настоящих соединений подробно описан в следующих примерах (см. примеры получения). Термин "Гал", используемый в следующих способах синтеза представляет собой атом галогена. (R)i представляет собой произвольный заместитель, обозначенный как R3, и термин "i" представляет собой 0, 1 или 2.
Способы получения настоящих соединений грубо делятся на способы, описанные ниже, и подходящий способ может быть выбран в зависимости от типа заместителя.
Настоящее соединение (I) может быть синтезировано способом (I). А именно, соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (II) с трихлорацетилизоцианатом в органическом растворителе, например тетрагидрофуране (далее обозначаемом как ТГФ) или N,N-диметилформамиде (далее обозначаемом как ДМФА) в диапазоне от -80°С до комнатной температуры в интервале от 1 часа до 3 часов, с последующей обработкой аммиаком в растворе метанола в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в интервале от 1 часа до 24 часов.
Способ синтеза 1
Figure 00000003
Соединение (II)-(a) и соединение (II)-(b) могут быть синтезированы способом 2. А именно, соединение (V) может быть получено взаимодействием соединения (III) с цианоацетамидом (IV) в органическом растворителе, например, в ТГФ или ДМФА в присутствии основания, например, гидрида натрия в диапазоне температур от 0°C до 80°C в интервале от 1 часа до 24 часов. Соединение (II)-(a) и соединение (II)-(b) могут быть получены обработкой полученного соединения (V) металлическим порошком, например, порошком железа или цинка и уксусной кислотой в органическом растворителе, например, в толуоле в диапазоне от комнатной температуры до 100°C в диапазоне от 30 минут до 3 часов.
Кроме того, соединение (VI) может быть получено обработкой соединения (V) в органическом растворителе, например, метаноле или ДМФА в присутствии палладия на угле в атмосфере водорода в диапазоне температур от комнатной температуры до 60°C в интервале от 1 часа до 24 часов, или обработкой соединения (V) дитионитом натрия в водном аммиачном растворе в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, в интервале от 30 минут до 24 часов. Соединение (II)-(a) может быть получено по реакции полученного соединения (VI) в органическом растворителе, например, 1,4-диоксане или ДМФА в диапазоне температур от комнатной температуры до 150°C в интервале от 1 часа до 24 часов.
Способ синтеза 2
Figure 00000004
Кроме того, соединение (II)-(a) может быть синтезировано способом, аналогичным описанному в "Journal of Heterocyclic Chemistry, 44, 419-424 (2007)" согласно способу 3. А именно, соединение (IX) может быть получено взаимодействием гидроксиламина (VII) (Y3 представляет собой ацетильную или бензоильную группу) с малононитрилом (VIII) в органическом растворителе, например, хлороформе или ТГФ в присутствии основания, например, триэтиламина в диапазоне от 0°C до 80°C в интервале от 1 часа до 6 часов. Соединение (II)-(a) может быть получено обработкой полученного соединения (IX) в органическом растворителе, например, метаноле, основанием, например, метоксидом натрия или триэтиламином в диапазоне температур от комнатной температуры до 80°C в интервале от 30 минут до 3 часов.
Способ синтеза 3
Figure 00000005
Соединение (VII) может быть синтезировано способом 4. А именно, соединение (XI) может быть получено обработкой соединения (X) гидразина моногидратом в органическом растворителе, например, ТГФ или этаноле, в присутствии палладия на угле в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в интервале от 30 минут до 24 часов. Соединение (VII) может быть получено взаимодействием полученного соединения (XI) с ацетилхлоридом или бензоилхлоридом (XII) в органическом растворителе, например, ТГФ или ДМФА в присутствии основания, например, триэтиламина или карбоната калия в диапазоне от 0°С до 50°C в интервале от 1 часа до 24 часов.
Способ синтеза 4
Figure 00000006
Соединение (II)-(c) может быть синтезировано способом 5. (R1 представляет собой низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель.) А именно, соединение (II)-(c) может быть получено взаимодействием соединения (II)-(а) с алкилгалогенидом (XIII) в органическом растворителе, например ТГФ или ДМФА, в присутствии основания, например, гидрида натрия в диапазоне от 0°C до 100°C в интервале от 1 часа до 24 часов.
Способ синтеза 5
Figure 00000007
Соединение (I)-(a) и соединение (I)-(b) могут быть синтезированы способом 6. (Yb представляет собой арильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель). А именно, соединение (I)-(a) может быть получено взаимодействием соединения (1)-(c) с галогенирующим реагентом, например, N-бромсукцинимидом или N-хлорсукцинимидом в органическом растворителе, например, в ДМФА в диапазоне температур от 0°С до 100°С в интервале от 1 часа до 24 часов. Соединение (I)-(b) может быть получено взаимодействием соединения (I)-(a) с борной кислотой (XIV) в смешанном растворителе, который состоит из органического растворителя, например, 1,4-диоксана или ДМФА, и воды в присутствии комплексного металлического катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и в присутствии основания, например, гидрокарбоната натрия или триэтиламина в диапазоне температур от комнатной температур до 150°С в интервале от 1 часа до 24 часов.
Способ синтеза 6
Figure 00000008
Соединение (I)-(d), соединение (I)-(e) и соединение (I)-(f) могут быть синтезированы способом 7. (Yc представляет собой низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель.) А именно, соединение (I)-(d) может быть получено взаимодействием соединения (I)-(а) с 1-алкином (XV) в смешанном растворителе, который состоит из органического растворителя, например 1,4-диоксана или ДМФА, и воды в присутствии комплексного металлического катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и в присутствии соли меди, например, иодида меди (I) или бромида меди (I) в присутствии основания, например, гидрокарбоната натрия или триэтиламина в диапазоне температур от комнатной температуры до 150°С в интервале от 1 часа до 24 часов. Кроме того, соединение (I)-(е) может был/получено взаимодействием соединения (I)-(а) с эфиром борной кислоты (XVI) в смешанном растворителе, который состоит из органического растворителя, например 1,4-диоксана или ДМФА, и воды в присутствии комплексного металлического катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и в присутствии основания, например, гидрокарбоната натрия или триэтиламина в диапазоне температур от комнатной температуры до 150°С в интервале от 1 часа до 24 часов. Кроме того, соединение (I)-(f) может быть получено обработкой соединения (I)-(d) или соединения (I)-(е) в органическом растворителе, например метаноле или ДМФА в присутствии палладия на угле в атмосфере водорода в диапазоне от комнатной температуры до 100°С в интервале от 1 часа до 24 часов.
Способ синтеза 7
Figure 00000009
Соединение (I)-(g) и соединение (I)-(h) могут быть синтезированы способом 8. А именно, соединение (I)-(g) может быть получено обработкой соединения (I)-(i) в органическом растворителе, например, в дихлорметане в присутствии кислоты Льюиса, например, трибромида бора в диапазоне температур от -80°C до комнатной температуры в интервале от 1 часа до 24 часов. Соединение (I)-(h) может быть получено взаимодействием полученного соединения (I)-(g) с галогенидом (XVII) в органическом растворителе, например, ТГФ или ДМФА в присутствии основания, например, карбоната калия или гидрида натрия в диапазоне от 0°С до 100°C в интервале от 1 часа до 24 часов. (R2 представляет собой низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель.) Кроме того, соединение (I)-(h) может быть получено взаимодействием полученного соединения (I)-(g) со спиртом (XVIII) в органическом растворителе, например, ТГФ или ДМФА в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина или трибутилфосфина и реагента, например, диэтилазодикарбоксилата или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина в диапазоне температур от 0°С до 100°С в интервале от 1 часа до 24 часов.
Способ синтеза 8
Figure 00000010
Соединение, полученное вышеописанными способами, может быть также превращено в вышеописанную соль, гидрат или сольват при использовании широко используемых способов.
Детали вышеописанных способов будут описаны подробно в примерах, следующих ниже в данном описании. Тест на ингибирование IKKβ флуоресцентной поляризации проводили при использовании IMAP™ IKKβ набора реактивов (производства Molecular Devices Corporation, каталог №.R8115) или IMAP™ FP набора реактивов для экспресс-скрининга (производства Molecular Devices Corporation, каталог №R8127). В результате настоящее соединение проявляет прекрасную ингибиторную активность в отношении IKKβ.
Как было описано выше, IKKβ участвует во вспышке различных заболеваний, и настоящее соединение, проявляющее прекрасную ингибиторную активность в отношении IKKβ, используют в качестве ингибитора IKKβ и/или профилактического и/или терапевтического агента для лечения заболеваний, которые считают связанными с IKKβ. Они особенно полезны в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, инфекционных заболеваний, дегенеративных заболеваний, сосудистых заболеваний, заболеваний органов чувствительного нерва, эндокринно/метаболических заболеваний, неопластических заболеваний, а врожденных заболеваний, травматических заболеваний и патологических реакций после трансплантации органов, и более конкретных примеров таких заболеваний, в том числе кератита, конъюнктивита, увеита, остеоартроза, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, пневмонии, гепатита, панкреатита, нефрита, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции, ревматоидного артрита, псориаза, множественного склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, множественного миозита, дерматомиозита, астмы, аллергического ренита, крапивницы, атопического дерматита, возрастной макулярной дистрофии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии, окклюзии вены сетчатки, диабета и его осложнениям (диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, диабетической нейропатии, диабетической нетропатии), лейкемии, множественной миеломы, злокачественной лимфомы, солидного рака, истощения, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, ишемического инсульта, церебральной апоплексии, глаукомы, синдрома приобретенного иммунодефицита, остеопороза, ожирения, фиброза, подагры, лихорадки, головной боли, острой/хронической боли, гипертонии, гиперлипидемии, артериосклероза, инфаркта сердца, стенокардии, дистрофии, синдрома острой дыхательной недостаточности, и т.п., более конкретно, кератита, конъюнктивита, увеита, ревматоидного артрита, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, диабетического отека желтого пятна и/или глаукомы.
Настоящее соединение может быть введено либо перорально, либо парентерально. Примеры лекарственных форм включают в себя таблетки, капсулы, гранулы, порошки, инъекции, глазные капли, свечи, агенты, впитывающиеся через кожу, мази, аэрозоли (в том числе, ингаляторы) и т.п., и они могут быть получены широко используемыми способами.
Например, лекарственный препарат для перорального приема, например, таблетки, капсулы, гранулы или порошки могут быть получены при необязательном добавлении необходимого количества инертного наполнителя, например, лактозы, маннита, крахмала, кристаллической целлюлозы, легкого кремневого ангидрида, карбоната кальция или гидрофосфата кальция; смазочных материалов, например, стериновой кислоты, стеарата магния или талька; связующих веществ, например, крахмала, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилпирролидона; разрыхлителей, например, карбоксиметилцеллюлозы, слабо замещенной гидроксипропилметилцеллюлозы или цитрата кальция; глазировочных средств, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, макрогола или силиконовой резины; стабилизаторов, например, этилпарагидроксибензоата или бензилового спирта; модификаторов лекарственных веществ, например, подсластителей, закислителей или ароматических добавок и т.п.
Кроме того, парентеральный препарат, например, инъекции или глазные капли, может быть получен необязательным добавлением необходимого количества вещества, регулирующего тоничность, например, хлорида натрия, концентрированного глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, хлорида калия, сорбитола или маннита; буфера, например, фосфата натрия, гидрофосфата натрия, ацетата натрия, лимонной кислоты, ледяной уксусной кислоты или трометамола; поверхностно активных веществ, например, полисорбата 80, полиокси 40 стеарата или полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла 60; стабилизаторов, например, цитрата натрия или эдетата натрия;
консервантов, например, бензалконийхлорида, парабена, бензэтонийхлорида, эфира парагидробензойной кислоты, бензоата натрия или хлорбутанола; агентов, регулирующих pH, например, хлористоводородной кислоты, лимонной кислоты, фосфорной кислоты, ледяной уксусной кислоты, гидроксида натрия, карбоната натрия или гидрокарбоната натрия; успокаивающих средств, например, бензилового спирта и т.п.
Доза настоящего соединения может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от симптомов, возраста, лекарственной формы и т.п. Например, при использовании перорального препарата он может быть введен в количестве, обычно находящемся в диапазоне от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день в одной дозе или нескольких дозах, разделенных на части. При использовании глазных капель препарат, содержащий настоящее соединение в концентрации, обычно находящейся в диапазоне от 0,0001 до 10% (масс./об.), предпочтительно от 0,01 до 5% (масс./об.) может быть введен в одной дозе или нескольких дозах, разделенных на части.
В дальнейшем будут описаны примеры получения настоящего соединения, примеры препаратов и результаты фармакологических тестов. Однако, эти примеры приведены для лучшего понимания изобретения и не ставят целью ограничить масштаб настоящего изобретения.
Примеры получения
Ссылочный пример 1
N-Ацетил-N-(3-метоксифенил)гидроксиламин (ссылочное соединение №1-1)
При охлаждении льдом 10% палладий на активированном угле (0,46 г) и гидразин моногидрат (4,9 мл, 100 ммоля) добавляют к раствору 3-нитроанизола (7,7 г, 50 ммоля) в растворе тетрагидрофуран-этанол (1:1, 100 мл), перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре и дают ростоять в течение ночи приблизительно при 5°C. Раствор фильтруют на целите с этанолом (100 мл), и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Гидрокарбонат натрия (13 г, 150 ммоля) и безводный N,N-диметилформамид (50 мл) добавляют к полученному остатку. Затем при охлаждении льдом туда добавляют ацетилхлорид (5,4 мл, 76 ммоля) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (300 мл×1, 200 мл×1). Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором (100 мл×2) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле для получения указанного в заголовке ссылочного соединения (9,3 г) в виде оранжевого масла (количественный выход).
N-Ацетил-N(3-метоксифенил)гидроксиламин (ссылочное соединение №1-1)
Figure 00000011
 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 2,19 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 6,73 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,18-7,31 (м, 3Н), 10,59 (с, 1Н)
Как будет описано ниже при использовании коммерчески доступных соединений, ссылочные соединения №1-2 и 1-3 получают способом, аналогичным тому, каким было получено ссылочное соединение №1-1.
N-Ацетил-N-(2-метоксифенил)гидроксиламин (ссылочное соединение №1-2)
Figure 00000012
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,08 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 6,98 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 10,29 (шир с, 1Н)
N-Ацетил-N-(5-фтор-2-метоксифенил)гидроксиламин (ссылочное соединение №1-3)
Figure 00000013
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 2,02 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 7,05-7,29 (м, 3Н), 10,31 (шир с, 1Н)
Ссылочный пример 2
2-Амино-6-метоксииндол-3-карбоксамид (ссылочное соединение №2-1)
2-Амино-4-метоксииндол-3-карбоксамид (ссылочное соединение №2-2)
Триэтиламин (7,0 мл, 50 ммоля) добавляют к раствору (N-Ацетил-N-(3-метоксифенил)гидроксиламина (ссылочное соединение №1-1, 9,3 г, 50 ммоля) и малононитрила (3,4 г, 51 ммоля) в хлороформе (130 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают хлороформом (50 мл), и сушат при 40°С при пониженном давлении. Безводный этанол (100 мл) и 28% метоксид натрия в растворе метанола (20 мл) добавляют к полученному твердому веществу, и смесь перемешивают в течение 5 часов при кипячении. При охлаждении до комнатной температуры реакционный раствор концентрируют в вакууме, разбавляют водой (300 мл), экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают раствором хлороформ-метанол (20:1, 200 мл). Твердое вещество сушат при 40°С при пониженном давлении для получения указанного в заголовке ссылочного соединения №2-1 (2,4 г) в виде серого твердого вещества (23%). Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле для получения указанного в заголовке ссылочного соединения №2-2 (1,3 г) в виде коричневого твердого вещества (13%).
2-Амино-6-метоксииндол-3-карбоксамид (ссылочное соединение №2-1)
Figure 00000014
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 3,71 (с, 3Н), 6,36 (с, 2Н), 6,56 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,66 (с, 2Н), 6,72 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,41 (с, 1Н)
2-Амино-4-метоксииндол-3-карбоксамид (ссылочное соединение №2-2)
Figure 00000015
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,87 (с, 3Н), 6,45 (с, 1Н), 6,60 (дд, J=7,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н)
Как будет описано ниже при использовании ссылочных соединений №1-2 или 1-3, ссылочные соединения №2-3 и 2-4 получают способом, аналогичным тому, которым было получено ссылочное соединение №2-1
2-Амино-7-метоксииндол-3-карбоксамид (ссылочное соединение №2-3)
Figure 00000016
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,86 (с, 3Н), 6,40 (с, 2Н), 6,42 (с, 2Н), 6,54 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,87 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 10,59 (с, 1Н)
2-Амино-4-фтор-7-метоксииндол-3-карбоксамид (ссылочное соединение №2-4)
Figure 00000017
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,85 (с, 3Н), 6,50 (дд, J=8.7, 3,5 Гц, 1Н), 6,61 (шир с, 2Н), 6,63 (шир с, 2Н), 6,70 (дд, J=13,1, 8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н)
Пример 1
2-Аминокарбониламино-6-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №1-1) трихлорацетилизоцианат (1,7 мл, 14 ммоля) добавляют по каплям к раствору 2-амино-6-метоксииндол-3-карбоксамиду (ссылочное соединение №2-1, 2,9 г, 14 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -40°C в течение 10 минут и смесь перемешивают в течение 2,5 часов. Затем туда добавляют 2,0 М аммиака в метанольном растворе (40 мл, 80 ммоля) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют в вакууме, и полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают смешанным растворителем хлороформ-метанол (50 мл). Твердое вещество сушат при 40°C при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (3,1 г) в виде серого твердого вещества (88%).
2-Аминокарбониламино-6-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №1-1)
Figure 00000018
 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,72 (с, 3Н), 6,68 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,84 (шир с, 2Н), 6,96 (шир с, 2Н), 7,15 (д, J=2.2 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
Как будет описано ниже при использовании ссылочных соединений №2-2÷2-4, соединения №1-2÷1-4 были получены способом, аналогичным тому, которым было получено соединение №1-1.
2-Аминокарбониламино-4-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №1-2)
Figure 00000019
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-(d6) δ 3,92 (с, 3Н), 6,69 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,79-7,12 (м, 4Н), 7,24 (дд, J=7,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 11,71 (с, 1Н)
2-Аминокарбониламино-7-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №1-3)
Figure 00000020
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 3,91 (с, 3Н), 6,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (шир с, 3Н), 7,02 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (шир с, 1Н), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н)
2-Аминокарбониламино-4-фтор-7-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №1-4)
Figure 00000021
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,90 (с, 3Н), 6,65 (дд, J=8,8, 3,4 Гц, 1Н), 6,76 (шир с, 2Н), 6,87 (дд, J=13,1, 8,8 Гц, 1Н), 7,27 (шир с, 2Н), 10,60 (с, 1Н), 11,36 (с, 1Н)
Пример 2
2-Аминокарбониламино-6-гидроксииндол-3-карбоксамид (соединение №2-1)
1,0 М Раствор трибромида бора в растворе дихлорметана (45 мл, 45 ммоля) добавляют по каплям к суспензии 2-аминокарбониламино-6-метоксииндол-3-карбоксамида (соединение №1-1, 3,6 г, 15 ммоля) в безводном дихлорметане (50 мл) в течение 45 минут при -70°C, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем раствор перемешивают при -40°C в течение 4 часов, затем перемешивают в течение 1,5 часа при охлаждении льдом и туда добавляют воду (100 мл). Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (50 мл) и хлороформом (50 мл). Твердое вещество сушат при 50°C в течение 2 часов при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (2,7 г) в виде коричневого твердого вещества (78%).
2-Аминокарбониламино-6-гидроксииндол-3-карбоксамид (соединение №2-1)
Figure 00000022
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,53 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,76 (шир с, 4Н), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 11,34 (с, 1Н)
Как будет описано ниже при использовании соединения №1-2, соединение №2-2 было получено способом, аналогичным тому, которым было получено соединение №2-1.
2-Аминокарбониламино-4-гидроксииндол-3-карбоксамид (соединение №2-2)
Figure 00000023
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 6,49 (дд, J=7,8, 0,8 Гц, 1Н), 6,81 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,92 (шир с, 2Н), 7,04 (дд, J=7,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,86 (шир с, 2Н), 10,45 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 11,54 (с, 1Н)
Пример 3
2-Аминокарбониламино-6-пропоксииндол-3-карбоксамид (соединение №3-1) При охлаждении льдом 1-пропанол (60 мкл, 0,80 ммоля), н-трибутилфосфин (100 мкл, 0,40 ммоля) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (98 мг, 0,39 ммоля) добавляют к суспензии 2-аминокарбониламино-6-гидроксииндол-3-карбоксамида (соединение №2-1, 47 мг, 0,20 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивают в течение 2,5 часов. Затем раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем перемешивают при 50°C в течение 7 часов. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле для получения указанного в заголовке ссылочного соединения (7 мг) в виде зеленого твердого вещества (13%).
2-Аминокарбониламино-6-пропоксииндол-3-карбоксамид (соединение №3-1)
Figure 00000024
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,66-1,80 (м, 2Н), 3,88 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 6,67 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (шир с, 2Н), 6,96 (шир с, 2Н), 7,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 11,46 (с, 1Н)
Как будет описано ниже при использовании коммерчески доступных соединений и соединения №2-1, соединение №3-2 получают способом, аналогичным тому, каким было получено соединение №3-1.
2-Аминокарбониламино-6-циклопропилметилоксииндол-3-карбоксамид (соединение №3-2)
Figure 00000025
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 0,30-0,34 (м, 2Н), 0,54-0,59 (м, 2Н), 0,88-0,93 (м, 1Н), 3,76 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 6,67 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (с, 2Н), 6,94 (шир с, 2Н), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 11,45 (с, 1Н).
Пример 4
2-Аминокарбониламино-6-(4-нитрофенилокси) индол-3-карбоксамид (соединение №4-1)
При охлаждении льдом 2-аминокарбониламино-6-гидроксииндол-3-карбоксамид (соединение №2-1, 1,3 г, 5,5 ммоля) в безводном N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляют по каплям к суспензии 60% гидрида натрия (450 мг, 11 ммоля) в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) в течение 5 минут и смесь перемешивают в течение 5 минут, затем туда добавляют 4-фторнитробензол (640 мкл, 6,0 ммоля), смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи при 60°C. После охлаждения реакционный раствор разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают смешанным растворителем хлороформ - диэтиловый эфир (1:2, 60 мл). Твердое вещество сушат при 40°C в течение 1 часа при пониженном давлении для получения указанного в заголовке (1,2 г) в виде коричневого твердого вещества (59%).
2-Аминокарбониламино-6-(4-нитрофенилокси) индол-3-карбоксамид (соединение №4-1)
Figure 00000026
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 6,87 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,99 (шир с, 4Н), 7,08 (дд, J=7,1, 2,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,23 (дд, J=7,1, 2,2 Гц, 2Н), 10,52 (с, 1Н), 11,79 (с, 1Н)
Как будет описано ниже при использовании коммерчески доступных соединении и соединения №2-1, соединения №4-2-4-7 были получены способом, аналогичным тому, которым было получено соединение №4-1.
2-Аминокарбониламино-6-(пиримидин-2-илокси)индол-3-карбоксамид (соединение №4-2)
Figure 00000027
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,85 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,95 (шир с, 4Н), 7,23 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 10,50 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н)
2-Аминокарбониламино-6-(2-хлоропиридин-4-илокси)индол-3-карбоксамид (соединение №4-3)
Figure 00000028
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 6,89 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,91-6,94 (м, 2Н), 6,99 (шир с, 4Н), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,26 (дд, J=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 11,80 (с, 1Н)
2-Аминокарбониламино-6-(3-метокси-4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №4-4)
Figure 00000029
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,88 (с, 3Н), 6,44 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,98 (шир с, 4Н), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,51 (s, 1H), 11,77 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-6-(3-метил-4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №4-5)
Figure 00000030
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,50 (с, 3Н), 6,78-7,10 (м, 7Н), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 11,77 (с, 1Н)
2-Аминокарбониламино-6-(2-метил-4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №4-6)
Figure 00000031
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,42 (с, 3Н), 6,73 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,98 (шир с, 4Н), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 11,77 (с, 1Н1)
2-Аминокарбониламино-6-(2-хлор-4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №4-7)
Figure 00000032
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,90 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (шир с, 4Н), 7,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,14 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 11,82 (с, 1Н)
Пример 5
2-Аминокарбониламино-6-(4-аминофенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №5-1)
10% палладий на активированном угле (0,06 г) добавляют к суспензии 2-аминокарбониламино-6-(4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамида (соединение №4-1, 250 мг, 0,70 ммоля) в метаноле (7 мл), и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. В нее добавляют N,N-диметилформамид (3 мл), нерастворимый материал отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Туда добавляют воду (30 мл), выпавшее твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (20 мл). Твердое вещество сушат при 40°С в течение 1 часа при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (100 мг) в виде коричневого твердого вещества (44%).
2-Аминокарбониламино-6-(4-аминофенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №5-1)
Figure 00000033
 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,87 (с, 2Н), 6,56 (дд, J=6,6, 2,2 Гц, 2Н), 6,65 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, J=6.6, 2,2 Гц, 2Н), 6,87 (шир с, 2Н), 6,95 (шир с, 2Н), 7,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,44 (c, 1Н), 11,54 (с, 1Н)
Пример 6
6-(4-Ацетиламинофенилокси)-2-(аминокарбониламино)индол-3-карбоксамид (соединение №6-1)
Раствор 2-аминокарбониламино-6-(4-аминофенилокси)индол-3-карбоксамида (соединение №5-1, 40 мг, 0,12 ммоля), уксусной кислоты (8 мкл, 0,14 ммоля), N,N-диизопропилэтиламина (46 мкл, 0,26 ммоля) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (48 мг, 0,13 ммоля) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду (10 мл), и выпавшее твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (10 мл). Твердое вещество сушат при 40°С при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (21 мг) в виде сиреневого твердого вещества (46%).
6-(4-Ацетиламинофенилокси)-2-(аминокарбониламино)индол-3-карбоксамид (соединение №6-1)
Figure 00000034
 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,02 (с, 3Н), 6,73 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,91 (шир с, 4Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7,71 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 11,63 (с, 1Н)
Как будет описано ниже при использовании коммерчески доступных соединений и соединения №5-1, соединение №6-2 получают способом, аналогичным тому, каким было получено соединение №6-1.
2-Аминокарбониламино-6-(4-метоксиметилкарбониламинофенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №6-2)
Figure 00000035
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,37 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 6,74 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (шир с, 4Н), 7,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 11,64 (с, 1Н)
Пример 7
2-Аминокарбониламино-5-бром-6-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №7-1)
При охлаждении льдом раствор N-бромсукцинимида (94 мг, 0,53 ммоля) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют к раствору 2-аминокарбониламино-6-метоксииндол-3-карбоксамида (соединение №1-1, 126 мг, 0,51 ммоля) в безводном N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Кроме того, раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и перемешивают в течение 3 часов при 50°С. После того, как реакционный раствор разбавляют водой (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл), органический слой промывают насыщенным солевым раствором (50 мл), и Сушат над безводным сульфатом магния. После того, как растворитель удален при пониженном давлении, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают смешанным растворителем диэтиловый эфир - хлороформ (1:1, 24 мл). Твердое вещество сушат при 40°С при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (50 мг) в виде серого твердого вещества (30%).
2-Аминокарбониламино-5-бром-6-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №7-1)
Figure 00000036
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 3,78 (с, 3Н), 6,93 (шир с, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 11,65 (с, 1Н)
Как будет описано ниже при использовании соединения №1-4, соединение №7-2 получают способом, аналогичным тому, каким было получено соединение №7-1.
2-Аминокарбониламино-6-бром-4-фтор-7-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №7-2)
Figure 00000036
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 3,78 (с, 3Н), 6,73 (шир с, 4Н), 7,20 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 7,34 (шир с, 2Н), 10,55 (с, 1Н), 11,60 (с, 1Н)
Пример 8
2-Аминокарбониламино-6-метокси-5-винилиндол-3-карбоксамид (соединение №8-1)
Суспензию 2-аминокарбониламино-5-бром-6-метоксииндол-3-карбоксамида (соединение №7-1, 86 мг, 0,26 ммоля), пинаколового эфира винилборной кислоты (121 мкл, 0,40 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (32 мг, 0,027 ммоля) и гидрокарбоната натрия (56 мг, 0,66 ммоля) в растворе 1,4-диоксан-вода (3:1, 15 мл) перемешивают в течение ночи при 110°C в атмосфере аргона. После охлаждения добавляют этилацетат (20 мл) и насыщенный солевой раствор (15 мл) и разделяют слои. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле для получения указанного в заголовке соединения (4 мг) в виде темно зеленого твердого вещества (6%).
2-Аминокарбониламино-6-метокси-5-винилиндол-3-карбоксамид (соединение №8-1)
Figure 00000037
 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 3,76 (с, 3Н), 5,12 (дд, J=11,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,92 (дд, J=17,7, 1,8 Гц, 1Н), 6,84 (шир с, 2Н), 6,94 (с, 2Н), 7,00 (дд, J=17,7, 11,3 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 11,52 (с, 1Н).
Как будет описано ниже при использовании коммерчески доступных соединений и соединения №7-2, соединения №8-2 и 8-3 получают способом, аналогичным тому, каким было получено соединение №8-1.
2-Аминокарбониламино-4-фтор-7-метокси-6-винилиндол-3-карбоксамид (соединение №8-2)
Figure 00000038
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,81 (с, 3Н), 5,30 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 5,84 (д, J=17,6 Гц, 1Н), 6,74 (шир с, 2Н), 6,94 (дд, J=17,6, 11,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 7,32 (шир с, 2Н), 10,58 (с, 1Н), 11,50 (с, 1Н).
2-Аминокарбониламино-4-фтор-6-(фуран-3-ил)-7-метоксииндол-3-карбоксамид (соединение №8-3)
Figure 00000039
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,76 (с, ЗН), 6,75 (шир с, 2Н), 7,05 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 7,32 (шир с, 2Н), 7,77 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,17 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1Н), 10,59 (с,1Н), 11,54 (с,1Н)
Пример 9
2-Аминокарбониламино-6-(4-хлорфенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №9-1)
При охлаждении льдом раствор нитрита натрия (42 мг, 0,61 ммоля) в воде (400 мкл) добавляют к суспензии 2-аминокарбониламино-6-(4-аминофенилокси)индол-3-карбоксамида (соединение №5-1, 99 мг, 0,30 ммоля) в безводном дихлорметане (2 мл) и 6 N хлористоводородной кислоте (4 мл), и смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем туда добавляют раствор хлорида меди (I) (162 мг, 1,6 ммоля) в концентрированной хлористоводородной кислоте (500 мкл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой (30 мл) и метанолом (20 мл), экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (100 мл) сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле для получения указанного в заголовке соединения (9 мг) в виде коричневого твердого вещества (8%).
2-Аминокарбониламино-6-(4-хлорфенилокси)индол-3-карбоксамид (соединение №9-1)
Figure 00000040
 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,78 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=6,7, 2,3 Гц, 2Н), 7,05 (шир с, 4Н), 7,26 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=6,7, 2,3 Гц, 2Н), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,49 (с,1Н), 11,70 (с, 1H)
Кроме того, коммерчески доступные соединения являются соединениями, включенными в каталог продуктов, опубликованный Sigma-Ardrich, Wako Pure Chemical Industries Ltd., Kanto Chemical Co., Inc., Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Nacalai Tesque Inc., и т.д. от 2006 до 2008 года.
Препаративные примеры
Далее будут представлены типичные Препаративные примеры настоящего соединения
1) Таблетки (по 150 мг)
Настоящее соединение 1 мг
Лактоза 100 мг
Кукурузный крахмал 40 мг
Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 4,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Таблетку описанного выше состава покрывают, используя 3 мг глазировочного средства (например, обычно применяемого глазировочного средства, например, гидроксипропилцеллюлозы, макрогола, силиконовой смолы и т.п.), в результате чего может быть получена целевая таблетка. Кроме того, нужная таблетка может быть также получена соответствующим изменением типа и/или количества настоящего соединения и добавок.
2) Капсула (на 150 мг)
Настоящее соединение 5 мг
Лактоза 135 мг
Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 4,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Нужная капсула может быть получена соответствующим изменением типа и/или количества настоящего соединения и добавок.
3) Глазные капли (на 100 мл)
Настоящее соединение 100 мг
Хлорид натрия 900 мг
Полисорбат 80 500 мг
Гидроксид натрия по необходимости
Хлористоводородная кислота по необходимости
Стерильная очищенная вода по необходимости
Нужные глазные капли могут быть получены соответствующим изменением типа и/или количества настоящего соединения и добавок.
Фармакологический Тест
1. Тест на определение ингибиторной активности в отношении IKKβ
Для определения ингибиторной активности настоящих соединений в отношении IKKβ проведен количественный анализ ингибирования IKKβ методом флуоресцентной поляризации. Анализ проведен при использовании набора реактивов IMAP™ для определения IKKβ (производства Molecular Devices Corporation, каталог №R8115) или набора реактивов IMAP™ для экспресс-скрининга FP (производства Molecular Devices Corporation, каталог №R8127) в соответствии с протоколом, приложенным к каждому набору реактивов. Конкретные способы описаны ниже.
Приготовление реагентов
1) Полный реакционный буфер: полный реакционный буфер готовят так, чтобы получить конечный состав, равный 10 мМ Трис-HCL (pH 7,2), 10 мМ хлорида магния, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 1 мМ дитиотреитола.
2) Рабочий раствор субстрата: рабочий раствор субстрата (400 нМ) готовили растворением и разбавлением- флуоресцентно-меченого пептидного субстрата IKKβ (аминокислотная последовательность: GRHDSGLDSMK) полным реакционным буфером.
3) Рабочий раствор фермента: рабочий раствор фермента (0,2 ед./мл) получают разбавлением раствора IKKβ (производства Upstate Biotechnology Inc., каталог №14-485) полным реакционным буфером.
4) Рабочий раствор АТФ: 8 мкМ рабочий раствор АТФ получают растворением АТФ в ультрачистой воде с последующим разбавлением полным реакционным буфером.
5) IMAP связывающий раствор: после разбавления IMAP связывающего буфера ультрачистой водой IMAP связывающий раствор получают разбавлением IMAP связывающим реагентом, разбавленным IMAP связывающим буфером.
Получение раствора анализируемого соединения
Анализируемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде и затем разбавляют полным реакционным буфером для получения 4 мкМ раствора анализируемого соединения.
Способ анализа и способ измерения
1) В планшет на 384 лунки добавляют анализируемое соединение, рабочий раствор фермента, рабочий раствор субстрата и рабочий раствор АТФ в количестве, равном 5 мкл в лунке.
2) Проводят инкубирование при комнатной температуре в течение 60 минут при экранировании от света.
3) Добавляют IMAP связывающий раствор в количестве, равном 60 мкл в лунке.
4) Проводят инкубирование при комнатной температуре в течение 30 минут при экранировании от света.
5) Измеряют значение флуоресцентной поляризации в каждой лунке при использовании Analyst™ НТ (мультимодального планшет-ридера производства Molecular Devices Corporation) и Criterion Host Software v2.00 (производства Molecular Devices Corporation).
6) Операции проводят таким же способом, как с 1) до 5) за исключением замены анализируемого соединения на 0,4% диметилсульфоксид. Полученный результат принимают за контроль.
7) Операции проводят таким же способом, как с 1) до 5) за исключением замены анализируемого соединения и рабочего раствора фермента на 0,4% диметилсульфоксид и полный реакционный буфер, соответственно. Полученный результат считают фоновым.
Уравнение для расчета скорости ингибирования IKKβ
Скорость ингибирования IKKβ (%) рассчитывают, используя следующее уравнение
Скорость ингибирования IKKβ (%)=100×{1-(значение флуоресцентной поляризации анализируемого соединения - фоновое значение флуоресцентной поляризации)/(значение флуоресцентной поляризации контроля - фоновое значение флуоресцентной поляризации)}
Заключение по результатам испытаний
В качестве примеров заключения по результатам испытаний в таблице I представлены скорости ингибирования IKKβ (%) анализируемыми соединениями (соединения №1-1, 1-3, 1-4, 2-1, 3-2, 4-1, 4-3, 4-6, 6-1, 8-2, 8-3 и 9-1) в концентрации, равной 1 мкМ.
Таблица I
  Скорость ингибирования IKKβ (%)   Скорость ингибирования IKKβ (%)
Соединение №1-1 95 Соединение №4-3 89
Соединение №1-3 78 Соединение №4-6 97
Соединение №1-4 60 Соединение №6-1 98
Соединение №2-1 90 Соединение №8-2 91
Соединение №3-2 91 Соединение №8-3 87
Соединение №4-1 100 Соединение №9-1 92
Скорость IKKβ ингибирования, превышающую 100%, принимают за 100%.
Как показано в таблице I, настоящие соединения обладают прекрасными скоростями ингибирования IKKβ. Поэтому настоящие соединения могут быть применимы в качестве ингибиторов IKKβ и применимы в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения заболеваний, которые считают связанными с IKKβ, например, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, инфекционных заболеваний, дегенеративных заболеваний, сосудистых заболеваний, заболеваний органов чувствительного нерва, эндокринно/метаболических заболеваний, неопластических заболеваний, врожденных заболеваний, травматических заболеваний или патологических реакций после трансплантации органов.

Claims (25)

1. Соединение, представленное общей формулой (1) или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000041

где R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу;
R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, фенильную группу, которая может содержать заместитель или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и может содержать заместитель;
когда R2 представляет собой замещенную алкильную группу, заместитель представляет собой один или несколько атомов галогена, низшую циклоалкильную группу, фенильную группу или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы;
когда R2 представляет собой замещенную циклоалкильную группу, замещенную фенильную группу или замещенную гетероциклическую группу, заместитель представляет собой один или несколько атомов галогена, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, нитрогруппу, -ORp, -NRuRv или -NHCORw;
где Rp, Ru, Rv и Rw могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу;
R3 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкинильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, фенильную группу, которая может содержать заместитель, насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и может содержать заместитель, низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкенилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкинилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкилоксигруппу, которая может содержать заместитель, фенилоксигруппу, которая может содержать заместитель или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклоксигруппу, которая содержит в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и может содержать заместитель;
когда R3 представляет собой замещенную алкильную группу, замещенную алкенильную группу, замещенную алкинильную группу, замещенную алкоксигруппу, замещенную алкенилоксигруппу или замещенную алкинилоксигруппу, заместитель представляет собой один или несколько атомов галогена, низшую циклоалкильную группу, фенильную группу или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы;
когда R3 представляет собой замещенную циклоалкильную группу, замещенную фенильную группу, замещенную гетероциклическую группу, замещенную циклоалкилоксигруппу, замещенную фенилоксигруппу или замещенную гетероциклоксигруппу, заместитель представляет собой один или несколько атомов галогена, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, нитрогруппу, -ORp, -NRuRv или -NHCORw;
где Rp, Ru, Rv и Rw могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигругшой, низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3, при условии, что R3 могут быть одинаковыми или различными, когда m равно 2 или 3.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в общей формуле (1)
R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу;
R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может содержать заместитель, насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и может содержать заместитель;
когда R2 представляет собой замещенную алкильную группу, заместитель представляет собой один или несколько атомов галогена, низшую циклоалкильную группу, фенильную группу или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы;
когда R2 представляет собой замещенную фенильную группу или замещенную гетероциклическую группу, заместитель представляет собой один или несколько атомов галогена, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, нитрогруппу, -ORp, -NRuRv или -NHCORw;
где Rp, Ru, Rv и Rw могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу;
R3 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую циклоалкильпую группу, фенильную группу, насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, низшую алкоксигруппу, низшую алкенилоксигруппу, низшую алкинилоксигруппу, низшую циклоалкилоксигруппу, фенилоксигруппу или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклоксигруппу, содержащую в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы;
m представляет собой 0, 1 или 2, при условии, что R3 могут быть одинаковыми или различными, когда m равно 2.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в общей формуле (1)
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, фенильную группу, которая может содержать заместитель или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и может содержать заместитель;
когда R2 представляет собой замещенную алкильную группу, заместитель представляет собой один или несколько атомов галогена, низшую циклоалкильную группу, фенильную группу или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы;
когда R2 представляет собой замещенную фенильную группу или замещенную гетероциклическую группу, заместитель представляет собой один или несколько атомов галогена, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, нитрогруппу, -ORp, -NRuRv или -NHCORw;
где Rp, Ru, Rv и Rw могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу;
R3 представляет собой атом галогена, низшую алкенильную группу или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы;
m представляет собой 0, 1 или 2, при условии, что R3 могут быть одинаковыми или различными, когда m равно 2.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-3, где в общей формуле (1) -O-R2 присоединен к индольному циклу в 6-положении.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-3, где в общей формуле (1) m равен 0.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
2-Аминокарбониламино-6-метоксииндол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-7-метоксииндол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-4-фтор-7-метоксииндол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-6-гидроксииндол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-6-циклопропилметилоксииндол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-6-(4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-6-(2-хлоропиридин-4-илокси)индол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-6-(2-метил-4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамида,
6-(4-Ацетиламинофенилокси)-2-(аминокарбониламино)индол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-4-фтор-7-метокси-6-винилиндол-3-карбоксамида,
2-Аминокарбониламино-4-фтор-6-(фуран-3-ил)-7-метоксииндол-3-карбоксамида и
2-Аминокарбониламино-6-(4-хлорфенилокси)индол-3-карбоксамида.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении IKKβ, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-3 и 6.
8. Ингибитор IKKβ, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6.
9. Профилактический или терапевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6, для лечения возрастной макулярной дистрофии.
10. Профилактический или терапевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6, для лечения диабетической ретинопатии или диабетического макулярного отека.
11. Профилактический или терапевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6, для лечения кератита, конъюнктивита или увеита.
12. Профилактический или терапевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6, для лечения глаукомы.
13. Профилактический или терапевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6, для лечения ревматоидного артрита.
14. Способ ингибирования IKKβ, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-3.
15. Способ профилактики или лечения возрастной макулярной дистрофии, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-3.
16. Способ профилактики или лечения диабетической ретинопатии или диабетического макулярного отека, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-3.
17. Способ профилактики или лечения кератита, конъюнктивита или увеита, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-3.
18. Способ профилактики или лечения глаукомы, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-3.
19. Способ профилактики или лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-3.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3 и 6 для ингибирования активности IKKβ.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3 и 6 для профилактики или лечения возрастной макулярной дистрофии.
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3 и 6 для профилактики или лечения диабетической ретинопатии или диабетического макулярного отека.
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3 и 6 для профилактики или лечения кератита, конъюнктивита или увеита.
24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3 и 6 для профилактики или лечения глаукомы.
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3 и 6 для профилактики или лечения ревматоидного артрита.
RU2011105161/04A 2008-07-14 2009-07-14 Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу RU2503661C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-182147 2008-07-14
JP2008182147 2008-07-14
PCT/JP2009/062698 WO2010007972A1 (ja) 2008-07-14 2009-07-14 カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011105161A RU2011105161A (ru) 2012-08-20
RU2503661C2 true RU2503661C2 (ru) 2014-01-10

Family

ID=41550375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011105161/04A RU2503661C2 (ru) 2008-07-14 2009-07-14 Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8445529B2 (ru)
EP (1) EP2314575B1 (ru)
JP (1) JP2010043070A (ru)
KR (1) KR20110031481A (ru)
CN (1) CN102089281A (ru)
CA (1) CA2730281A1 (ru)
ES (1) ES2427968T3 (ru)
PL (1) PL2314575T3 (ru)
RU (1) RU2503661C2 (ru)
WO (1) WO2010007972A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2663929C2 (ru) * 2016-12-22 2018-08-13 3СМ Биотрон Инк. Использование производного соединения тиохромено[2,3-с]хинолин-12-она для лечения немелкоклеточного рака легких

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2397292T3 (es) 2007-01-15 2013-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo derivado de indol que tiene actividad inhibidora de cinasa I B
MX2010013264A (es) * 2008-06-09 2011-02-25 Sanofi Aventis Sulfonamidas n-heterociclicas aneladas con grupo de cabeza de oxadiazolona, procesos para su preparacion y su uso como sustancias farmaceuticas.
CN110660327B (zh) 2019-01-18 2021-03-23 友达光电股份有限公司 显示装置

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082271A2 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
US20030229047A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-11 Rajashree Joshi-Hangal Liquid formulation of decitabine and use of the same
RU2255087C2 (ru) * 1999-10-26 2005-06-27 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Замещенные индолы
JP2007504238A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換インドール
JP2007517848A (ja) * 2004-01-15 2007-07-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インドール誘導体およびキナーゼ阻害剤、特にｉｋｋ２阻害剤としてのその使用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4342096A (en) 1994-12-23 1996-07-19 Bayer Aktiengesellschaft 3-aryl-tetronic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as anti-parasitic agents
AU4355296A (en) 1994-12-28 1996-07-19 Sankyo Company Limited Indole derivatives
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003256650A1 (en) 2002-07-19 2004-02-09 Pharmacia Corporation Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation
US20060116419A1 (en) 2002-12-06 2006-06-01 Callahan James F Nf-kb inhibitors
SE0300091D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2572750A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Anil Koul Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
AP2006003637A0 (en) * 2003-11-06 2006-06-30 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other diseases
JP2007529426A (ja) * 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
JP2007277093A (ja) 2004-06-21 2007-10-25 Astellas Pharma Inc 三環系化合物
WO2006036031A1 (ja) 2004-09-30 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合フラン誘導体およびその用途
EP1898927A2 (en) * 2005-06-28 2008-03-19 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1959737A4 (en) * 2005-12-16 2010-12-08 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
ES2397292T3 (es) * 2007-01-15 2013-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo derivado de indol que tiene actividad inhibidora de cinasa I B

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2255087C2 (ru) * 1999-10-26 2005-06-27 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Замещенные индолы
WO2003082271A2 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
US20030229047A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-11 Rajashree Joshi-Hangal Liquid formulation of decitabine and use of the same
JP2007504238A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換インドール
JP2007517848A (ja) * 2004-01-15 2007-07-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インドール誘導体およびキナーゼ阻害剤、特にｉｋｋ２阻害剤としてのその使用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2663929C2 (ru) * 2016-12-22 2018-08-13 3СМ Биотрон Инк. Использование производного соединения тиохромено[2,3-с]хинолин-12-она для лечения немелкоклеточного рака легких

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110031481A (ko) 2011-03-28
ES2427968T3 (es) 2013-11-05
JP2010043070A (ja) 2010-02-25
WO2010007972A1 (ja) 2010-01-21
US20110124668A1 (en) 2011-05-26
EP2314575A1 (en) 2011-04-27
PL2314575T3 (pl) 2013-12-31
EP2314575A4 (en) 2011-09-21
CN102089281A (zh) 2011-06-08
US8445529B2 (en) 2013-05-21
CA2730281A1 (en) 2010-01-21
EP2314575B1 (en) 2013-06-19
RU2011105161A (ru) 2012-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7037687B2 (ja) ［４－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－７－イル）フェノキシ］エチルオキシ化合物またはその塩
EP1740171B1 (en) Indol-1-yl-acetic acid derivatives
US8008497B2 (en) 1,2-dihydroquinoline derivative having (substituted phenyl or substituted heterocyclic) carbonyloxy lower alkyl group and ester-introduced phenyl group as substituents
JP2020504142A (ja) Ｏｇａ阻害剤としてのｎ−［４−フルオロ−５−［［（２ｓ，４ｓ）−２−メチル−４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−１−ピペリジル］メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド
KR20100022456A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체
JP2008266320A (ja) ウレア構造を有する新規ピリジンカルボン酸（２−アミノフェニル）アミド誘導体
WO2016039398A1 (ja) 含窒素複素環誘導体、神経保護剤及び癌治療用医薬組成物
JP2009084274A (ja) 新規１，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
RU2503661C2 (ru) Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу
EP2733144B1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
US8088817B2 (en) Pyrrole derivative having, as substituents, ureido group, aminocarbonly group and bicyclic group which may have substituent
WO2023279280A1 (zh) N-(芳基磺酰基)-吲哚-2-甲酰胺类FBPase抑制剂及其用途
US8198271B2 (en) Thiophenediamine derivative having urea structure

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140715