JP2007529426A - 抗血管新生薬 - Google Patents
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Abstract
Description
血管新生は、組織又は器官内への新しい血管の創出である。正常な生理的条件下では、ヒト及び動物は非常に特定の限られた状況でのみ血管新生を受ける。例えば血管新生は、通常、創傷治癒、胎児及び胚発生、ならびに黄体、子宮内膜及び胎盤の形成において認められる。
(1)マウスにおいて皮下透明チェンバーに移植した腫瘍の増殖速度は、血管新生までは緩やかで線形であるが、血管新生後は急速でほとんど指数的である。(Algire,etal.,J.Nat.Cancer Inst.,6:73−85(1945))。
本発明は、異常有糸分裂及び/又は異常血管新生によって特徴付けられる疾患を治療する上で有効な、2−メトキシエストラジオールのある種の類似体を提供する。詳細には、本発明は、その2、3及び17位で修飾された2−メトキシエストラジオールの類似体に関する。細胞増殖を阻害する一般式I及びII(以下に示す)の中の化合物が好ましい。血管新生を阻害する一般式I及びIIの中の化合物も好ましい。好ましい組成物はまた、エストロゲン受容体結合の変化(上昇又は低下)、又は改善された吸収、輸送(例えば血液−脳関門及び細胞膜を通して)、生物学的安定性、又は低い毒性を示し得る。本発明はまた、特許請求の範囲の一般式によって表わされる、本発明の方法において有用な化合物を提供する。
以下で述べるように、本発明に基づく有用な化合物は、抗有糸分裂、抗血管新生及び/又は抗腫瘍特性を示す新規2−メトキシエストラジオール誘導体を含む。本発明の好ましい化合物は、2、3又は17位で又は2、3及び17位の組合せで修飾された2−メトキシエストラジオール誘導体である。好ましい化合物は、一般式I又はII:
の化合物である。アルキルは、ここでは、1−10個の炭素を含む線状、分枝及び/又は環状炭化水素鎖と定義される。本発明に従った好ましい種を以下で述べる。
2ME2が細胞増殖に影響を及ぼす過程は不明のままであるが、多くの試験が様々な作用機構及び細胞標的と関係付けてきた。2ME2が誘導する様々なタンパク質のレベル及び活性の変化は、細胞周期の進行に関わっていた。これらは、DNAの複製と修復の補因子、例えば増殖細胞核抗原(PCNA)(Klauber,N.,Parangi,S.,Flynn,E.,Hamel,E. and D’Amato,R.J.(1997),「微小管阻害因子、2−メトキシエストラジオール及びタキソールによるマウスでの血管新生と乳癌の抑制」、Cancer Research 57,81−86;Lottering,M−L.,de Kock,M.,Viljoen,T.C.,Grobler,C.J.S. and Seegers,J.C.(1996)「17β−エストラジオール代謝産物はMCF−7細胞周期の一部の調節因子に影響を及ぼす」、Cancer Letters 110,181−186);細胞分裂周期キナーゼ及び調節因子、例えばp34cdc2及びサイクリンB(Lottering et al.(1996);Attalla,H.,Makela,T.P.,Adlercreutz,H.and Andersson,L.C. (1996)「2−メトキシエストラジオールはチューブリンを解重合することなく有糸分裂において細胞を停止させる」、Biochemical and Biophysical Research Communications 228,467−473;Zoubine,M.N.,Weston,A.P.,Johnson,D.C.,Campbell,D.R.and Banerjee,S.K.(1999)「エストロゲン応答性MCF−7細胞における2−メトキシエストラジオール誘導の増殖抑制及び致死性はp34cdc2及びサイクリンB1発現の下方調節によって仲介されると考えられる」、Int J Oncol 15,639−646);転写因子調節因子、例えばSAPK/JNK (Yue,T−L.,Wang,X.,Louden,C.S.,Gupta,L.S.,Pillarisetti,K.,Gu,J−L.,Hart,T.K.,Lysko,P.G. and Feuerstein,G.Z.(1997)「内因性エストロゲン代謝産物、2−メトキシエストラジオールは内皮細胞におけるアポトーシスを誘導し、血管新生を阻害する:ストレス活性化プロテインキナーゼシグナル伝達経路及びfas発現に関する役割の可能性」、Molecular Pharmacology 51,951−962;Attalla,H.,Westberg,J.A.,Anderson,L.C.,Aldercreutz,H.and Makela,T.P.(1998)「2−メトキシエストラジオールが誘導するbcl−2のリン酸化:JNK/SAPK活性化からの脱共役」、Biochem and Biophys Res Commun 247,616−619);及び細胞停止及びアポトーシスの調節因子、例えばチューブリン(D’Amato,R.J.,Lin,C.M.,Flynn,E.,Folkman,J.and Hamel,E.(1994)「2−メトキシエストラジオール及び内因性哺乳動物代謝産物は、コルヒチン部位で相互作用することによってチューブリンの重合を阻害する」、Proc. Natl.Acad.Sci.USA 91,3964−3968;Hamel,E.,Lin,C.M.,Flynn,E.and D’Amato,R.J.(1996)「2−メトキシエストラジオール及び内因性哺乳動物代謝産物と解重合されたチューブリン及びチューブリン重合体との相互作用」、Biochemistry 35,1304−1310)、p2lWAF1/CIP1(Mukhopadhyay,T.and Roth,J.A. (1997)「メトキシエストラジオールによる、野生型p53活性化後のヒト肺癌細胞におけるアポトーシスの誘導」、Oncogene 14,379−384)、bcl−2及びFAS(Yue et al.(1997);Attalla et al.(1998))、及びp53(Kataoka,M.,Schumacher,G.,Cristiano,R.J.,Atkinson,E.N.,Roth,J.A.and Mukhopadhyay,T.(1998)「全身性導入遺伝子送達と結合した、腫瘍抑制導入遺伝子産物を上昇させる物質は、インビボで転移性肺癌の増殖を阻害する」、Cancer Res 58,4761−4765;Mukhopadhyay et al.(1997);Seegers,J.C.,Lottering,M−L.,Grobler C.J.S.,van Papendorp,D.H.,Habbersett,R.C.,Shou,Y.and Lehnert B.E.(1997)「哺乳動物代謝産物、2−メトキシエストラジオールは、形質転換細胞ではp53レベル及びアポトーシス誘導に影響を及ぼすが、正常細胞では影響を及ぼさない」、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.62,253−267)を含む。cAMPのレベルへの作用、カルモジュリン活性及びタンパク質リン酸化も互いに関連すると考えられる。最近、2ME2が、ヒト内皮及び腫瘍細胞系において細胞死受容体5及びカスパーゼ8を上方調節することが示された(LaVallee TM,Zhan XH,Johnson MS,Herbstritt CJ,Swartz G,Williams MS,Hembrough WA,Green SJ,Pribluda VS「2−メトキシエストラジオールは外因性経路の活性化を通して細胞死受容体5を上方調節し、アポトーシスを誘導する」、Cancer Res. (2003)63#2:468−75)。加えて、2ME2は、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)1及びSOD2と相互作用し、それらの酵素活性を阻害することが示された(Huang,P.,Feng,L.,Oldham,E.A.,Keating,M.J.,and Plunkett,W.2000.「癌細胞の選択死滅のための標的としてのスーパーオキシドジスムターゼ」、Nature.407:390−5.)。上述した細胞標的は全て、相互に、活発に分裂している細胞における2ME2の阻害作用だけに必ずしも限定されるわけではない。
本発明は、異常細胞分裂及び/又は異常血管新生によって特徴付けられる任意の疾患を治療するために使用できる。そのような疾患は、内皮細胞の異常刺激(例えばアテローム性動脈硬化症);固形腫瘍;白血病などの血液由来腫瘍;腫瘍転移;良性腫瘍、例えば血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ及び化膿性肉芽腫;血管機能不全;異常創傷治癒;炎症性及び免疫性疾患;ベーチェット病;痛風又は痛風性関節炎;慢性関節リウマチに付随する異常血管新生;乾癬などの皮膚疾患;糖尿病性網膜症、及び未熟児網膜症(水晶体後線維増殖症)、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障及びオースラー‐ウェーバー症候群(オースラー‐ウェーバー‐ランデュ病)などの他の眼血管新生疾患を含むが、これらに限定されない。
また、薬剤又はプロドラッグが持続放出のために生分解性又は非生分解性高分子中に製剤されている、式I又はIIの化合物又は薬剤又はそのプロドラッグから成る移植片又は他の装置も本発明によって考慮される。非生分解性高分子は、高分子自体は分解せずに物理的又は機械的過程を通して制御された方法で薬剤を放出する。生分解性高分子は、体内の自然過程によって徐々に加水分解されるか又は溶解されるように設計され、混合薬剤又はプロドラッグの緩やかな放出を可能にする。薬剤又はプロドラッグは、高分子に化学的に結合するか又は混合することによって高分子中に組み込むことができる。生分解性及び非生分解性高分子及び薬剤を制御放出のために高分子中に組み込む方法は当業者に周知である。そのような高分子の例は、Brem et al.,J.Neurosurg 74:pp.441−446(1991)などの、多くの参考文献中に見出すことができる。これらの移植片又は装置は、送達を所望する付近、例えば腫瘍又は狭窄の部位に移植することができる。
上述した組成物は、公知の手法を用いて生理的に許容される製剤として提供することができ、これらの製剤は標準的な経路によって投与することができる。一般に、配合剤は局所、経口、直腸又は非経口(例えば静脈内、皮下又は筋肉内)経路によって投与し得る。加えて、配合剤は、持続放出を可能にする高分子中に組み込んでもよく、前記高分子を、送達を所望する付近、例えば腫瘍部位又は眼内又は眼の近くに移植する。組成物の用量は、治療する状態、使用する特定誘導体、及び患者の体重及び状態などの他の臨床因子、及び化合物の投与経路に依存する。しかし、ヒトへの経口投与に関しては、0.01−100mg/kg/日、特に0.01−20mg/kg/日の用量が一般に好ましい。
本発明に従って使用される公知の化合物及び本発明に従った新規化合物の前駆物質は、例えばSigma Chemical Co.,Steraloids又はResearch Plusから購入することができる。本発明に従った他の化合物は、公的に入手可能な前駆物質から公知の方法に従って合成することができる。
代表的オッペナウアー酸化:2−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(4)の製造
2−メトキシエストラジオール(スキーム1、化合物1)(10g、33.1mmol)を、25mLディーン‐スタークトラップ及び還流冷却器を備えた1L丸底フラスコに入れた。あらかじめ装置全体をアルゴン雰囲気下でフレーム乾燥しておいた。トルエン(400mL)を添加して出発物質を溶解した。アルミニウムイソプロポキシド(34.6g、169mmol)及びシクロヘキサノン(135mL、1.3mol)を添加し、反応混合物全体を還流で(145℃−150℃)20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)を添加した。有機物質をジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。水性乳濁液を、乳濁液が分離するまで3N HCl(〜20mL)で酸性にし、水層を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。併合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転減圧蒸発器を用いて凝縮した。真空蒸留によってシクロヘキサノン及びシクロヘキサノールを除去した。蒸留ポットが十分に冷却したとき、ヘキサンを添加し、2−メトキシエストロン(スキーム1、化合物4)を溶液から沈殿させた。生成物7.72g(25.7mmol、78%)を得た。
2−メトキシエストロン(スキーム1、化合物4)(450mg、1.5mmol)を、エチレングリコール(10mL)及びn−ブタノール(2mL)に懸濁した。ヒドラジン水和物(0.145mL、3mmol)を添加し、この混合物を130℃に1時間加熱した。反応物を70℃に冷却し、KOH(253mg、4.5mmol)を添加して、その後反応物を200℃で1時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷に注ぎ入れて、HCl(6N、6mL)を添加した。生じた固体をろ取した。固体をアセトンに溶解し、次にそれを蒸発させて、生成物(スキーム1、化合物7)(310mg、72%収率)を得た。
カリウム−tert−アミレート(1.54M、トルエン、4.35mL、6.69mmol)(Schow et al.,J.Org.Chem.1979,44,3760におけるように製造)(カリウム−tert−ブトキシドは選択的塩基である)を、無水ベンゼン中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.39g、6.69mmol)の懸濁液に添加し、30分間還流した。温かいベンゼン(5mL)中の2−メトキシエストロン(スキーム1、化合物4)(300mg、1mmol)を添加し、この混合物を3時間還流した。反応物を室温に冷却し、水100mL中に注ぎ入れて、エーテル(2×100mL)で洗浄した。併合有機物を6M HCl(1×100mL)、NaHCO3(飽和、1×100mL)、水(1×100mL)、及びブライン(1×100mL)で洗浄した。次に併合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、回転減圧蒸発させて、半固体の黄色がかった油を得た。この生成物を、95:5のクロロホルム:メタノールを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。17(20)−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール(スキーム1、化合物10)220mg(0.738mmol、73%収率)を得た。
2−メトキシエストロンp−トルエンスルホニルヒドラゾンの製造
2−メトキシエストロン(スキーム4、化合物4)(1.011g、2.3mmol)及びp−トルエンスルホニルヒドラジド(775mg、4.17mmol)を、フレーム乾燥した50ml丸底フラスコ中の無水メタノール(10mL)に溶解した。この混合物を24時間還流し、その後内容物を50mlエーレンマイヤーフラスコに移して、室温に冷却した。減圧下で蒸発を除去して橙色がかった泡を得、それを、さらなる精製を行わずに使用した(1.5757g、定量的収率)。
2−メトキシエストロンp−トシルヒドラゾン(1.5757g、3.3mmol)を、フレーム乾燥した250mL丸底フラスコ中の無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、−10℃に冷却した。この混合物を攪拌し、n−ブチルリチウム(5.3mL、ヘキサン中2.5M)を滴下した。この混合物を3日間にわたって室温に暖めた。氷(〜5g)を加え、次いで飽和塩化アンモニウム(〜50mL)を加えた。この混合物を250mL分液漏斗に移し、振とうして、分離した。水層をエーテル(50mL)で洗浄し、有機物を併合した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。生じた固体をアセトン(〜10mL)に溶解し、溶媒を減圧下で2回除去した。結晶性2−メトキシ−1,3,5(10)16−エストラテトラエン−3−オール(スキーム4、化合物39)を得た(845mg、90%収率)。
2−メトキシ−17−オキソエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル(トリフルオロメチル)スルホネート(42)の製造
オーバーヘッド攪拌器、滴下漏斗及び窒素注入口を取り付けた2L三つ口丸底フラスコに、2−メトキシエストロン(スキーム5、化合物4)(35g、0.116mmol)、無水塩化メチレン(1300mL)及び無水ピリジン(330mL)を負荷し、氷水浴で外部から冷却した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(32.5mL、0.193mol)を1時間にわたって滴下し、その間温度を5℃以下に維持した。混合物をさらに1時間攪拌し、1N HCl(2L)に注ぎ入れた。有機層を除去して、水層をさらなる塩化メチレン(300mL)で抽出し、併合有機層を1N HCl(2L)で抽出した。水層を塩化メチレン(300mL)で抽出し、全併合有機層を1N HCl(1L)で洗って、この時点で水相のpHは酸性であった(pH試験紙)。有機層をブライン(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム(370g)で乾燥した。シリカゲル60(150g)の栓を通しての吸引ろ過及び濃縮によって褐色の泡(39.7g)を得、それを、シリカゲル60 550gを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3:1のヘキサン/塩化メチレン(2L)、次いで塩化メチレン(4L)で溶出した。生成物を含む分画を濃縮し、2−メトキシ−17−オキソエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル(トリフルオロメチル)スルホネート(スキーム5、化合物42)36.05g(72%)を白色固体として得て、それを、さらなる精製を行わずに使用した。
オーバーヘッド攪拌器、窒素注入口を備えるクライゼンアダプターと熱電対プローブ、及び隔壁を取り付けた2L三つ口丸底フラスコに、2−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール(スキーム5、化合物7)(18g、62.84mmol)、無水ジクロロメタン(750mL)及びピリジン(170mL)を負荷した。生じた溶液を窒素下で攪拌し、氷水浴を用いて外部から冷却して、内部反応温度を2℃以下に維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物(16mL、94.26mmol)で1時間半にわたって処理した。生じた暗色混合物をさらに1時間攪拌し、この時点でTLC分析(ジクロロメタン)は、出発物質の完全な喪失と新しい上部Rfスポットの形成を指示した。反応混合物を1N塩酸(2000mL)に注ぎ入れ、相を分配した。水相をジクロロメタン(2×300mL)で抽出し、併合有機層をブライン(200mL)で洗って、硫酸ナトリウム(500g)で乾燥し、ろ過して、濃縮乾固し、1:1ジクロロメタン−ヘキサンの混合物に溶解して、シリカゲル60(150g)の栓を通して吸引ろ過し、さらなる1000mLの同じ溶媒系で溶出した。無色ろ液を濃縮し、高圧(1トル)下に環境温度で恒量に乾燥した後、所望化合物(スキーム5、化合物45)24.3g(92%)を得た。この化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した。
オーバーヘッド攪拌器、滴下漏斗、窒素注入口及び温度プローブを取り付けた3L三つ口丸底フラスコに、17(20)−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール(スキーム5、化合物10)(47.0g、0.158mol)、無水塩化メチレン(1.75L)及び無水ピリジン(450mL)を負荷し、次に氷水浴で外部から冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(40.0mL、0.238mol)を1時間にわたって滴下し、その間温度を5℃以下に維持した。さらに4時間後、TLC分析は、出発物質の完全な変換(新しい上部Rfスポット、塩化メチレン)を指示した。反応混合物を1N HCl(3L)に注ぎ入れた。有機層を除去し、水層を塩化メチレン(3×500mL)で抽出して、併合有機層を1N HCl(2L)で抽出した。水層を塩化メチレン(500mL)で抽出し、併合有機層を1N HCl(1L)で洗浄した。水層を塩化メチレン(500mL)で抽出し、この時点で水相のpHは酸性であった(pH試験紙)。併合有機層をブライン(1L)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル(305g)の栓を通しての吸引ろ過及び濃縮によって、トリフラート(スキーム5、化合物48)66.1g(97%)を黄色固体として得た。
2−メトキシ−1,3,5(10)16−エストラテトラエン−3−オール(スキーム5、化合物39)(2.258g、8.89mmol)を無水ジクロロメタン(80mL)及び無水ピリジン(22mL、272mmol)に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.6mL、74.6mmol)を滴下し、この混合物を、室温に温めながら18時間攪拌した。この混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×200mL)で洗浄した。有機物を2M HCl(2×200mL)、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をBiotage FLASH SiO2カラム(99:1 ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。2−メトキシ−3−トリフリック−1,3,5(10)16−エストラテトラエン(スキーム5、化合物51)3.195gを得た(7.68mmol、86%収率)。
(Tetrahedron Lett 1998 39,2835−2838に基づく一般的手順)
2−メトキシ−17−オキソエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−カルボキサミド(54)の製造
オーバーヘッド攪拌器、還流冷却器、窒素注入口及び熱電対を供えた1L三つ口丸底フラスコに、2−メトキシ−17−オキソエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル(トリフルオロメチル)スルホネート(スキーム5、化合物42)(15g、34.7mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.54g、3.73mmol)、塩化パラジウム(II)(0.33g、1.9mmol)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(31mL、150mmol)及び無水ジメチルホルムアミド(110mL)を負荷した。5分間攪拌しながら一酸化炭素を前記黄色溶液に通気した。反応物を一酸化炭素雰囲気下で(バルーン)110℃に加熱し、15時間攪拌した。この期間中に反応物は暗色になった。メタノール(25mL)で処理して反応を停止させ、10分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(1L)に注ぎ入れ、2N硫酸(750mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、併合有機層を2N硫酸(250mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)で洗って、その後硫酸ナトリウム500gで乾燥した。この混合物を、シリカゲル60(67g)の床を通して吸引ろ過し、濃縮乾固して、粗生成物(11.2g、98%収率)を得た。この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60 360g、塩化メチレン、次に1:5 酢酸エチル/塩化メチレンで溶出)によって精製した。純粋な分画(Rf=0.3、1:5 酢酸エチル/塩化メチレン、UV検出)を濃縮し、50℃の真空炉で乾燥して、残留溶媒を除去し、純粋な生成物(スキーム5、化合物54)(4.97g、44%収率)をオフホワイト色から淡黄色の固体として得た。
オーバーヘッド攪拌器、熱電対プローブと一酸化炭素注入口を備えるクライゼンアダプター、及び真空注入口を取り付けた500mL丸底フラスコに、2−メトキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル(トリフルオロメチル)スルホネート(スキーム5、化合物45)(24g、57.35mmol)、無水ジメチルホルムアミド(185mL)、塩化パラジウム(II)(0.500g、2.87mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(2.37g、5.74mmol)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(48mL、229mmol)を負荷した。生じた黄色溶液を攪拌し、排気して、一酸化炭素(バルーン)を数回流し、その後12時間102℃に加熱した。さらなる塩化パラジウム(II)(0.500g)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(2.40g)、及びヘキサメチルジシラザン(30mL)を添加し、混合物を再排気して、一酸化炭素を負荷し、さらに12時間102℃で加熱した。メタノール(50mL)を添加し、数分後、暗色溶液を酢酸エチル(1000mL)と2N硫酸(1000mL)で分配した。水相を酢酸エチル(2×250mL)で抽出し、併合有機抽出物をさらなる硫酸(500mL)で洗って、水相を酢酸エチル(2×250mL)で逆抽出し、全併合暗色有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)で洗って、硫酸ナトリウム(400g)で乾燥した。シリカゲル60(136g)の栓を通しての吸引ろ過及び濃縮によって粗生成物19gを赤色ペーストとして得た。これを、シリカゲル430gを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10%酢酸エチル−ジクロロメタンで溶出した。生成物を含む分画を濃縮し、アセトン中にとって、再濃縮した(2×2000mL)。この黄色固体をn−ヘプタン(200mL)中で一晩スラリーにし、吸引ろ過によって単離した。残留溶媒を除去し、70℃、0.5トルの真空炉で3時間かけて恒量に乾燥して、(スキーム5、化合物57)5.07g(全体で28%)をオフホワイト色粉末として得た。
オーバーヘッド攪拌器、熱電対及び窒素注入口を供えた250mL三つ口フラスコに、2−メトキシ−17−メチレンエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル(トリフルオロメチル)スルホネート(スキーム5、化合物48)(20.0g、46.5mmol)、塩化パラジウム(II)(0.41g、2.3mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.9g、4.6mmol)、及び1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(38.8mL、186mmol)及び無水ジメチルホルムアミド(150mL)を負荷した。生じた橙色溶液を排気し、窒素を3回逆充填して、その後排気し、一酸化炭素を3回逆充填した。反応物を100℃に加温し、一酸化炭素雰囲気下で(バルーン)18時間攪拌して、この期間中に溶液は暗赤色になった。熱を除去し、メタノール(40mL)を添加して、10分間攪拌した。溶液を酢酸エチル(1L)に注ぎ入れ、2N H2SO4(1L)で抽出した。水層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物の各々を2N H2SO4(500mL)で洗浄した。併合有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1L)で洗って、硫酸ナトリウム(500g)で乾燥した。この懸濁液を、シリカゲル60(102g)の床を通して吸引ろ過し、ろ液を濃縮乾固して、粗生成物(スキーム5,化合物60)16.02g(106%回収率)を得た。この粗生成物を、塩化メチレン(2L)、次に2%メタノール−塩化メチレン(4L)、次に4%メタノール−塩化メチレン(4L)で溶出するシリカゲル60(500g、フラッシュカラム)で精製した。クロマトグラフィーは全ての不純物を除去することができなかったので、生成物を含む分画を併合し、濃縮乾固して、塩化メチレン(2L)、次に1:5 酢酸エチル−塩化メチレンで溶出するシリカゲル60(500g、フラッシュカラム)で再精製した。純粋な分画(TLC、1:5 酢酸エチル/塩化メチレン、Rf=0.3、UV検出)を濃縮し、80℃の真空炉で乾燥して、(スキーム5、化合物60)12.3g(全体で81%)を明黄色固体として得た。塩化メチレンの除去によって(スキーム5、化合物60)11.36g(全体収率75%)を明黄色固体として得た。
2−メトキシ−3−トリフリック−1,3,5(10)16−エストラテトラエン(スキーム5、化合物51)(3.195g、7.68mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解した。次に塩化パラジウム(II)(68mg、0.384mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(316mg、0.768mmol)及び1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(6.65mL、30.72mmol)を添加し、COガスをこの溶液に5分間通気した。反応フラスコを還流冷却器に取り付け、COを満たしたバルーンを上部に取り付けた。黄色がかった混合物を100℃の油浴に入れ、18時間混合して、この期間中に反応物は赤味がかった紫色になった。反応フラスコを室温に冷却し、メタノール(3.5mL)を添加して、10分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)に注ぎ入れ、H2SO4(2N、200mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×150mL)で洗い、併合有機層をH2SO4(2N、150mL)で洗浄した。有機物を飽和NaHCO3(2×100mL)で洗い、Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をBiotage FLASH SiO2カラム(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)を用いて精製した。カラムから得た生成物をアセトンに溶解し、減圧下で溶媒を除去して、3−カルボキサミド−2−メトキシ−1,3,5(10)16−エストラテトラエン(スキーム5、化合物63)1.718g(5.52mmol、72%収率)を得た。
の化合物に関する。本発明において有用な前記属からの好ましい種は、表1に示す化合物を含むが、これらに限定されない。
増殖の阻害及びエストロゲン性の測定としてインビトロで測定した抗腫瘍及び抗血管新生作用
細胞培養:ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、Clonetics(San Diego,CA)から入手し、MCF7細胞はDr.Dorraya El Ashry(University of Michigan)の好意により提供され、MDA−MB−231ヒト乳癌、PC3ヒト前立腺癌及びU87−MGヒト神経膠腫細胞系はATCCから入手した。HUVEC培養物を、牛脳抽出物(Clonetics)及び1X抗生物質−抗真菌薬(BioWhittaker,Walkersville,MD)を含むEGM中で5継代まで維持した。MDA−MB−231、PC3、U87−MG及びMCF−7細胞を、10%(v/v)ウシ胎児血清(Hyclone Laboratories,Logan,UT)及び1X抗生物質−抗真菌薬を含むDMEM/F12(1:1)中に維持した。60継代から100継代までのMCF7細胞を使用した。
Claims (141)
- 前記化合物の血管新生阻害量の投与が、血管新生の作用を阻害するためのヒト又は動物への1日量、1日サブ用量(subdose)、又はその適宜分割量による、請求項3に記載の方法。
- 投与する化合物の量が、約0.1−約300mg/kg/日である、請求項3に記載の方法。
- 投与する化合物の量が、約0.5−約50mg/kg/日である、請求項3に記載の方法。
- 投与する化合物の量が、約1−約10mg/kg/日である、請求項3に記載の方法。
- 前記化合物の投与が、経口的、非経口的、経皮、局所、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、眼、硬膜外、気管内、舌下、口腔、直腸、膣、鼻又は吸入である、請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、液体担体、溶質、懸濁化剤、増粘剤、着香料、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマー、又はそれらの何らかの組合せから選択される添加物を含む組成物中で投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、錠剤、カプセル、ロゼンジ、カシェ剤、溶液、懸濁液、乳剤、粉末、エアロゾル、坐薬、スプレー、香錠、軟膏、クリーム、ペースト、泡、ゲル、タンポン、膣坐薬、顆粒、ボーラス、うがい薬、又は経皮パッチの形態で投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が糖尿病性網膜症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が未熟児網膜症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が角膜移植拒絶反応に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が血管新生緑内障に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が水晶体後線維増殖症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が流行性角結膜炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がビタミンA欠損症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がコンタクトレンズ過剰着用に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がアトピー性角膜炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が上輪部角膜炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が翼状片乾性角膜炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がシューグレン症候群に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がしゅさ性座瘡に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がフリクテン症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が梅毒に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がミコバクテリア感染に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が脂質変性に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が化学的熱傷に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が細菌性潰瘍に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が真菌性潰瘍に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が単純疱疹感染に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が帯状疱疹感染に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が原生動物感染に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がカポジ肉腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がモーレン潰瘍に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がテリエン辺縁変性に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が辺縁角質溶解に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が外傷に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が慢性関節リウマチに関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が全身性狼瘡に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が多発性動脈炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がヴェーゲナーサルコイドーシスに関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が強膜炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がスティーヴンズ-ジョンソン病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が放射状角膜切開に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が黄斑変性に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が鎌状赤血球貧血に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が類肉腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が弾性線維性仮性黄色腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がパジェット病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が静脈閉塞に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が動脈閉塞に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が頚動脈閉塞性疾患に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が慢性ブドウ膜炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が慢性硝子体炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がライム病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がイールズ病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がベーチェット病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が近視に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が視神経乳頭小窩に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がシュタルガルト病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が扁平部炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が慢性網膜剥離に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が過粘稠度症候群に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がトキソプラスマ症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が外傷に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がレーザー後合併症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が線維性血管又は線維組織の異常増殖に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が増殖性硝子体網膜症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がオースラー‐ウェーバー‐ランデュ病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が固形腫瘍に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が血液由来の腫瘍(blood−borne tumors)に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が白血病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が腫瘍転移に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が良性腫瘍に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が血管腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が後天性免疫不全症候群に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が眼血管新生疾患に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が加齢性黄斑変性に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が変形性関節症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が、慢性炎症によって引き起こされる疾患に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がクローン病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が潰瘍性大腸炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が横紋筋肉腫の腫瘍に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が網膜芽細胞腫の腫瘍に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がユーイング肉腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が神経芽細胞腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が骨肉腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が白血病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が乾癬に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がアテローム性動脈硬化症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が類天疱瘡に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が推定眼ヒストプラスマ症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がベスト病に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がバルトネラ症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が聴神経腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が神経線維腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がトラコーマに関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が化膿性肉芽腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が血管機能不全に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が異常創傷治癒に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が痛風又は痛風性関節炎に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が横紋筋肉腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が、血管新生依存性癌に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、脳腫瘍、卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、膵癌、胃癌、食道癌、皮膚黒色腫、肝癌、肺癌、精巣癌、腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、リンパ腫、上皮小体癌、陰茎癌、直腸癌、小腸癌、甲状腺癌、子宮癌、ホジキンリンパ腫、唇及び口腔癌、皮膚癌、白血病又は多発性骨髄腫から選択される血管新生依存性癌に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が閉経後症状に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が骨粗しょう症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が心臓血管疾患に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が心筋血管新生に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がプラーク新生血管形成に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が血友病性関節に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が血管線維腫に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が創傷肉芽化に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が腸癒着に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が強皮症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生がケロイドに関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生が子宮内膜症に関連する、請求項3に記載の方法。
- 前記血管新生依存性癌が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、脳腫瘍、卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、膵癌、胃癌、食道癌、皮膚黒色腫、肝癌、肺癌、精巣癌、腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、リンパ腫、上皮小体癌、陰茎癌、直腸癌、小腸癌、甲状腺癌、子宮癌、ホジキンリンパ腫、唇癌、口腔癌、皮膚癌、白血病又は多発性骨髄腫である、請求項121に記載の方法。
- 前記眼状態が、眼血管新生疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、コンタクトレンズ過剰着用、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、近視、慢性網膜剥離、視神経乳頭小窩、テリエン辺縁変性、過粘稠度症候群、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、推定眼ヒストプラスマ症、網膜炎、脈絡膜炎、増殖性硝子体網膜症、強膜炎、イールズ病、ベスト病、トラコーマ、又はレーザー後合併症である、請求項123に記載の方法。
- 前記炎症性又は免疫介在性疾患が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、モーレン潰瘍、関節炎、サルコイドーシス、炎症性又は免疫介在性腸疾患、全身性狼瘡、ヴェーゲナー症候群、スティーヴンズ-ジョンソン病、ベーチェット病、類天疱瘡、ライム病、喘息又は後天性免疫不全症候群である、請求項125に記載の方法。
- 前記感染症が、梅毒、細菌感染、ミコバクテリア感染、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、バルトネラ感染症、又はトキソプラスマ症である、請求項127に記載の方法。
- 前記血液又は血管疾患又は状態が、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、多発性動脈塩、アテローム性動脈硬化症、オースラー‐ウェーバー‐ランデュ病、鎌状赤血球貧血、白血病、骨髄の急性又は慢性腫瘍性疾患、血管腫、遺伝性出血性毛細血管拡張症、骨髄の疾患、貧血、再狭窄、血液凝固障害、あるいはリンパ節、肝臓又は脾臓の腫脹である、請求項130に記載の方法。
- 前記骨髄の急性又は慢性腫瘍性疾患が多発性骨髄腫である、請求項131に記載の方法。
- 前記骨髄の急性又は慢性腫瘍性疾患が骨髄形成異常症候群である、請求項131に記載の方法。
- 前記皮膚状態が、異常創傷治癒、しゅさ性座瘡、皮膚の化学的熱傷、又は乾癬である、請求項134に記載の方法。
- 前記腫瘍が、血液由来腫瘍、固形腫瘍、良性腫瘍、又は癌性腫瘍である、請求項136に記載の方法。
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