JP2003513102A - 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、インビトロでラット子宮のエストロゲン受容体調製よりもラット前立腺のエストロゲン受容体調製により高い親和性を有し、インビボで５ＨＴ２ａ受容体および輸送体の発現の刺激に関して子宮よりも骨に優位な作用および／または特徴的な作用を有する薬剤学的作用物質としての一般式（Ｉ）（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ^11′、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15′、Ｒ¹⁶、Ｒ ¹⁷およびＲ^17′は明細書に挙げた意味を有する）の新規１８−ノルステロイド（ゴナトリエン）、その製造、その治療上の適用および前記新規化合物を含有する薬剤学的な投薬形態に関する。さらに本発明は、エストロゲン欠損により引き起こされる疾患および状態の処置のための、ゴナトリエン骨格が基礎となるステロイドの使用ならびに子宮に比べて骨にそのエストロゲン作用に有利な解離を有する化合物の全体構造におけるゴナトリエン構造部の使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、インビトロでラット子宮のエストロゲン受容体調製物よりもラット
前立腺のエストロゲン受容体調製物により高い親和性を有し、インビボで５ＨＴ
２ａ受容体および輸送体の発現の刺激に関して子宮に比べて骨に優位な作用およ
び／または特徴的な作用を有する薬剤学的作用物質としての新規化合物、その製
造、その治療上の適用および前記新規化合物を含有する薬剤学的な投薬形態に関
する。これらの化学的化合物は、新種のステロイドの組織選択性エストロゲンで
ある。

【０００２】 発明の背景 ホルモン欠損により引き起こされる症状の処置に確立されているエストロゲン
療法および骨、脳、血管および他の器官系に及ぼすエストロゲンの防御的作用 のぼせ、エストロゲン標的器官の萎縮および失禁のようなホルモン欠損により
引き起こされる症状の処置におけるエストロゲンの効果、ならびに閉経期および
閉経後の女性における骨質量損失の防止のためのエストロゲン療法の適用の成功
は、確実に実証されており、一般的に受け入れられている（Grady et al. 1992
、Ann Intern Med 117: 1016〜1037）。同様に、閉経後の女性または他の原因に
より引き起こされる卵巣機能不全を有する女性におけるエストロゲン補充療法は
、エストロゲン処置をしない女性に比べて心臓循環疾患の危険性を低減すること
が良好に記録されている（Grady et al., loc.cit.）。

【０００３】 最近の調査は、特に例えばアルツハイマー病のような神経組織変性疾患に対す
るエストロゲンの防御的作用（Henderson 1997, Neurology 48(Suppl 7): S27〜
S35; Birge 1997, Neurology 48(Suppl 7): S36〜S41）、記憶力および学習能力
のような脳機能に及ぼす保護的作用（McEwen et al. 1997、Neurology 48 (Supp
l 7): S8〜S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S21〜S26）、ならび
にホルモン欠損により引き起こされる情緒変動に対するエストロゲンの防御的作
用を実証している（Halbreich 1997、Neurology 48 (Suppl 7): S16〜S20）。

【０００４】 さらに、エストロゲン補充療法は、結腸直腸癌の発生率の低減に関して効果的
であることが証明されている（Calle EF et al., 1995, J Natl Cancer Inst 87
: 517〜523）。 従来のエストロゲンまたはホルモン補充療法（Hormone Replacement Therapy
= HRT）において、馬尿から得たエストラジオールおよび共役エストロゲンのよ
うな天然エストロゲンが単独でまたはゲスタゲンと組合せて使用される。天然エ
ストロゲンの代わりに、エステル化によって得られる、例えば１７β−エストラ
ジオールバレリアン酸塩のような誘導体を使用してもよい。

【０００５】 子宮内膜癌リスクの増大をもたらす子宮内膜に及ぼす使用したエストロゲンの
刺激作用のために（Harlap S 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986〜1992）、
ホルモン補充療法において好ましくはエストロゲン／ゲスタゲンの組合せ製剤が
使用される。エストロゲン／ゲスタゲンの組合せにおけるゲスタゲンの成分は、
子宮内膜の肥厚を防ぐが、望ましくない不正出血の発生がゲスタゲンを含有する
組合せに関係している。 エストロゲン／ゲスタゲンの組合せ製剤の新規の別法が選択的エストロゲンで
ある。従来、選択的エストロゲンのもとに、その抗子宮肥厚（つまり抗エストロ
ゲン）の部分作用によって、脳、骨および血管系にエストロゲン状の作用を及ぼ
すが、増殖的に子宮内膜に作用しないような化合物が理解されている。

【０００６】 選択的エストロゲンの所望の特性を部分的に満たす物質群の種類が、いわゆる
「選択的エストロゲン受容体モジュレータ」“Selective Estrogen Receptor Mo
dulators”(SERM)である(R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8(9): 531〜
539)。これはエストロゲン受容体亜型‘ＥＲα’の部分アゴニストである。この
物質の型は、もちろん例えばのぼせのような急性の閉経後症状の治療に関しては
効果がない。ＳＥＲＭの例として、最近、骨粗鬆症の適応症のために導入された
ラロキシフェンを挙げることにする。

【０００７】 エストロゲン受容体β（ＥＲβ） 最近、エストロゲン受容体−β（ＥＲβ）がエストロゲン受容体の第２亜型と
して発見された（Kuiper et al.(1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925〜59
30; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49〜53; Tremblay et al.
(1997), Molecular Endocrinology 11: 353〜365）。ＥＲβの発現パターンは、
ＥＲαの発現パターンから区別されている（Kuiper et al. (1996), Endocrinol
ogy 138: 863〜870）。

【０００８】 つまりＥＲβはラット前立腺においてＥＲαより優勢であり、他方、ラット子
宮ではＥＲαがＥＲβより優勢である。脳内では、それぞれ両方のＥＲ亜型の一
方のみが発現される分布域が同定された（Shugrue et al.(1996), Steroids 61:
678〜681; Li et al.(1997), Neuroendocrinology 66: 63〜67）。ＥＲβは、
特に分布域に認識上の過程および「気分」のための意義が帰属する前記分布域に
発現する（Shugrue et al. 1997, J Comparative Neurology 388: 507〜525）。

【０００９】 この脳分布域におけるＥＲβのための分子標的は、５ＨＴ２ａ受容体およびセ
ロトニン輸送体としてよい（G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383: 306;
B.E.H. Sumner et al, 1999 Molecular Brain Research, in press）。神経伝達
物質セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）は、閉経後に妨げとなりうる多
数の過程の補整作用に参加している。特に気分や認識に及ぼす閉経後の効果は、
セロトニン作動系に関係づけられる。エストロゲン補充療法は、このエストロゲ
ン欠損により引き起こされる症状の処置に関して、場合によりセロトニン受容体
および輸送体発現の調節によって効果的であることが証明されている。

【００１０】 比較的高いＥＲβ発現を有する別の器官系は、骨（Once Y et al., 1997, End
ocrinology 138: 4509〜4512）、血管系（Register TC, Adams MR 1998, J Ster
oid Molec Biol 64: 187〜191）、尿生殖路（Kuiper GJM et al. 1997, Endocri
nology 138: 863〜870）、胃腸系（Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478〜48
3）、ならびに精子細胞（Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498〜504）を含
む睾丸（Mosselmann S et al. 1996 Febs Lett 392 49〜53）を包含する。組織
分布は、エストロゲンがＥＲβを介して器官機能を調節することを示唆する。

【００１１】 ＥＲβがこの観点において機能をもつことは、ＥＲα−（ＥＲＫＯ）もしくは
ＥＲβ−（βＥＲＫＯ）−ノックアウトマウスによる調査によっても明らかであ
る：卵巣切除は、エストロゲン置換によって止めることができるＥＲＫＯマウス
に骨質量損失を生ぜしめる（Kimbro et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine
Society Meeting New Orleans）。同様にエストラジオールは、メスのＥＲＫＯ
マウスの血管内で血管中膜細胞増殖および平滑筋細胞増殖を阻止する（Iafrati
MD et al. 1997, Nature Medicine 3: 545〜548）。このエストラジオールの防
御的作用はＥＲＫＯマウスでおそらくＥＲβを介して生じる。

【００１２】 βＥＲＫＯマウスの観察は、前立腺および膀胱におけるＥＲβの機能に関する
情報を提供する：年齢がより上のオスのマウスでは、前立腺肥大および膀胱肥大
の症状が発生する（Krege JH et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677〜15
682）。さらに、メス（Lubahn DB et al. 1993, Proc Natl Acad Sci 90: 11162
〜11166）とオスのβＥＲＫＯマウス（Hess RA et al. 1997, Nature 390: 509
〜512）ならびにメスのβＥＲＫＯマウス（Krege JH, 1998）は、生殖力障害を
有する。それにより、睾丸機能と卵巣機能の維持ならびに生殖力に関するエスト
ロゲンの重要な機能が証明される。

【００１３】 特定の標的器官に及ぼす選択的エストロゲン作用は、ＥＲの両亜型の異なる組
織分布と器官分布とに基づき亜型固有のリガンドによって達成できるであろう。
インビトロの受容体結合試験におけるＥＲαと比較したＥＲβのための優位を有
する物質群がKuiperらによって記述された（Kuiper et al. (1996), Endocrinol
ogy 138: 863〜870）。インビボでエストロゲン感受性のパラメータに及ぼすエ
ストロゲン受容体の亜型固有のリガンドの選択的作用は、これまで示されたこと
がなかった。

【００１４】 従って本発明の課題は、インビトロでラット前立腺およびラット子宮のエスト
ロゲン受容体調製への結合に関する解離と、インビボで子宮作用に比べて骨作用
に関する解離とを有する化合物を調製することである。これらの化合物は、イン
ビトロでラット子宮のエストロゲン受容体調製よりもラット前立腺のエストロゲ
ン受容体調製により高い親和性を有し、かつインビボで子宮の子宮刺激作用に比
べてホルモン欠損により引き起こされる骨質量損失に対する防御に関してより高
い能力および／または５ＨＴ２ａ受容体および輸送体の発現の刺激に関して特徴
的な作用を有する。

【００１５】 別の意味では、本発明により上記に定式化した薬理学的特性、つまり子宮より
も骨により良いエストロゲン作用を有する化合物への接近を可能にする構造作用
関係を提供することである。

【００１６】 前記課題は、本発明に従って、式Ｉ′：

【化５】

【００１７】 ［式中、Ｒ¹はハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−またはＲ¹⁸−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁸は水素
原子あるいは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、炭素原子６までを含む
炭化水素基を表わす）、トリフルオルメチル基を表わし； Ｒ²はハロゲン原子、残基Ｒ¹⁸−またはＲ¹⁸−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに
挙げた意味を有する）、基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁹はＲ²⁰Ｒ²¹Ｎ基であり
、ここでＲ²⁰およびＲ²¹は互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基、基
Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、Ｒ²²は直鎖または分枝鎖の、さらに３までの二重結合お
よび／または三重結合を含有してよい炭素原子１２までを含む炭化水素基を表わ
す）、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基、アリール基または前記構造特性からなる組
合せを表わし、または、窒素原子と一緒になって、炭素原子４〜６を含むポリメ
チレンイミノ基またはモルホリノ基を表わし；

【００１８】 Ｒ³は、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し（こ
こで、Ｒ¹⁸はさらにアリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表わし
てよい）； Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ ¹⁹ ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²
のもとに挙げた意味を有する）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部
分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含むアルキル基、または
必要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基もしくはアルアルキル
基を表わし；

【００１９】 Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖の、飽和または
不飽和の、必要がある場合は一部または全部をハロゲン化した炭素原子１０まで
を含む炭化水素基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに挙げた意味を有する）、ハロゲン原子、シアノ基またはロー
ダノ基を表わし； Ｒ¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−
Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有
する）、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ¹⁸はＲ¹
のもとに挙げた意味を有する）、ニトロオキシ基、直鎖または分枝鎖の、飽和ま
たは不飽和の、部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含む炭
化水素基、または必要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基また
はアルアルキル基を表わし、そしてＲ^11′は水素原子を表わし；あるいは

【００２０】 Ｒ¹¹およびＲ^11′は一緒にメチレン基を表わし；Ｒ¹⁴は、α位の水素原子ある
いは直鎖または分枝鎖の炭素原子３までを含むアルキル基、アルケニル基または
アルキニル基を表わし、およびＲ¹⁵は水素原子を表わし；あるいは Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、一緒になって必要がある場合は一重または二重にハロゲン
化したメチレン基を表わし； Ｒ^15′およびＲ¹⁶は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−
、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²を表わし、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹ もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し；

【００２１】 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、水素原子とハロゲン原子、水素原子とベンジルオキシ基
、水素原子と基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−、基Ｒ¹⁸と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²または−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味
を有する）、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を
表わし、前記全ての場合においてＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくは
Ｒ²のもとに挙げた意味を有し；あるいは Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、一緒に基＝ＣＲ²³Ｒ²⁴（式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は互いに
独立して水素原子およびハロゲン原子である）を表わし、または酸素原子を表わ
し；そして ６位、７位；７位、８位；９位、１１位；１１位、１２位；１４位、１５位あ
るいは１５位、１６位において１またはそれ以上の二重結合が存在してよい］の
エストロゲン欠損により引き起こされる疾病および状態の処置のためのゴナ−１
，３，５（１０）−トリエン誘導体の調製によって解決される。

【００２２】 炭素原子６位、７位、１１位、１５位、１６位および１７位に可能な置換基な
らびに炭素原子１３の水素原子は、それぞれα位またはβ位においてよい。

【００２３】 本発明の変形体に従って、好ましくは一般式Ｉ′ ［式中、Ｒ¹は水素原子または基Ｒ¹⁸−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁸は水素原子あるいは
直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、炭素原子６までを含む炭化水素基を
表わす）を表わし、 Ｒ²は、水素原子あるいはハロゲン原子またはヒドロキシ基を表わし、 Ｒ³は、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有しＲ¹⁸ はさらにアリール基またはアルアルキル基を表わしてよく、

【００２４】 Ｒ⁶は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ²のもとに挙げた意味における基Ｒ²²、必
要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキル基を
表わし、 Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ ²² （Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有す
る）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部分的にまたは完全にハロゲ
ン化した炭素原子１０までを含むアルキル基、または必要がある場合は置換した
アリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキル基を表わし、

【００２５】 Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖の、飽和または
不飽和の、必要がある場合は部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０
までを含む炭化水素基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であ
り、Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに挙げた意味を有する）、ハロゲン原子、シアノ基または
ローダノ基を表わし、 Ｒ¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ²のもとに挙げた意味における基−Ｒ²²
（式中、Ｘは硫黄原子であり、Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに挙げた意味を有する）、直鎖
または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部分的にまたは完全にハロゲン化した炭
素原子１０までを含む炭化水素基、または必要がある場合は置換したアリール基
またはヘテロアリール基を表わし、

【００２６】 Ｒ¹⁴は、α位の水素原子あるいは直鎖または分枝鎖の炭素原子３までを含むア
ルキニル基を表わし、そして Ｒ¹⁵は水素原子を表わし、あるいは Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、一緒にメチレン基を表わし、 Ｒ^15′およびＲ¹⁶は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−
、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²を表わし、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹ もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し； Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、水素原子とハロゲン原子、水素原子とベンジルオキシ基
、水素原子と基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−、基Ｒ¹⁸と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²または−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味
を有する）、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を
表わし、前記全ての場合においてＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくは
Ｒ²のもとに挙げた意味を有し；そして、

【００２７】 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、一緒に基＝ＣＲ²³Ｒ²⁴（式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は互いに
独立して水素原子およびハロゲン原子である）を表わし、または酸素原子を表わ
す］の化合物を使用する。

【００２８】 本発明の別の有利な変形は、一般式Ｉ′： ［式中、Ｒ¹は水素原子、ヒドロキシ基あるいは直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆
−アルキル基を表わし、 Ｒ²は、水素原子あるいはフッ素原子またはヒドロキシ基を表わし、 Ｒ³は、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し、Ｒ ¹⁸ はさらにアリール基またはアルアルキル基を表わしてよく、

【００２９】 Ｒ⁶は、水素原子またはヒドロキシ基を表わし、 Ｒ⁷は、水素原子、フッ素原子または塩素原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ
−または−Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げ
た意味を有する）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部分的にまたは
完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含むアルキル基、または必要がある場
合は置換したアリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキル基を表わし、 Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖の、飽和または
不飽和の、必要がある場合は部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０
までを含む炭化水素基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子であり、Ｒ¹⁸はＲ¹
のもとに挙げた意味を有する）、フッ素原子または塩素原子またはシアノ基を表
わし、

【００３０】 Ｒ¹¹は、水素原子、フッ素原子または塩素原子、飽和の、直鎖または分枝鎖の
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは硫黄原子であり、Ｒ¹⁸は飽和
の、直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆−アルキルである）、クロロメチル基またはク
ロロエチル基、または必要がある場合は置換したアリール基またはヘテロアリー
ル基を表わし、 Ｒ¹⁴は、α位の水素原子を表わし、そしてＲ¹⁵は水素原子を表わし、または Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、一緒にメチレン基を表わし、 Ｒ^15′およびＲ¹⁶は、互いに独立して水素原子、フッ素原子または塩素原子、
基Ｒ¹⁸−Ｏ−または−Ｒ²²を表わし、 Ｒ¹⁸およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し、

【００３１】 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、水素原子とハロゲン原子、水素原子とベンジルオキシ基
、水素原子と基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−、基Ｒ¹⁸と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²または−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味
を有する）、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を
表わし、前記全ての場合においてＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくは
Ｒ²のもとに挙げた意味を有し、あるいは、 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、一緒に基＝ＣＲ²³Ｒ²⁴（式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は互いに
独立して水素原子およびハロゲン原子である）を表わし、または酸素原子を表わ
す］のような化合物の使用を規定する。

【００３２】 別の変形に従って、一般式Ｉ′： ［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15′およびＲ¹⁶がそれぞれ水素原子を
表わし、他の全ての置換基が請求項１に挙げた意味を有する］のゴナ−１，３，
５（１０）−トリエン誘導体を使用する。 一般式Ｉ′のゴナトリエン誘導体がＢ−、Ｃ−および／またはＤ環に別の二重
結合を含有するときは、好ましくは７位、８位または１１位、１２位に二重結合
が存在し、または６位、７位および８位、９位に２つの二重結合が存在する。

【００３３】 本発明の別の変形体は、Ｒ¹⁷およびＲ^17′が基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸ −と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²であり、Ｒ¹⁸およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²の
もとに挙げた意味を有する、一般式Ｉ′のゴナトリエン誘導体である。 前記の最後に挙げたものの中では、さらに、Ｒ¹⁷およびＲ^17′がヒドロキシ基
および水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基またはＣ₂−Ｃ₄−アルケニル基であるよ
うなゴナトリエン誘導体が有利であり、そして特に、Ｒ¹⁷およびＲ^17′がヒドロ
キシ基および水素原子、メチル基、エチニル基またはプロプ−１−イニル基であ
る誘導体が有利である。 本発明の別の形成可能性は、従属請求項２ないし１５から生じる。

【００３４】 一般式Ｉ′の化合物の前記使用のほかに、本発明は、一般式Ｉ自体の化合物に
も関する。これらの化合物は、炭素原子１３位、３位、１７位、９位、１５位お
よび１６位で下記の置換基組合せ（この場合一般式Ｉの中の他の置換基はそれぞ
れ水素を表わす）ならびに表示した炭素原子の間に二重結合を有する化合物を除
き、一般式Ｉ′の化合物である（表の中に何も指示されていない場合は、該当す
る炭素原子は水素になる）：

【００３５】

【表４】

【００３６】

【表５】

【００３７】

【表６】

【００３８】 上表に挙げた化合物群は公知である。しかし本発明の意味における選択的エス
トロゲン作用および公知の化合物群の使用は、これまで記述されていない。 すでに知られているゴナトリエンは多くが中間体として、従来の意味における
エストロゲンとして、あるいは分析的方法に使用するために記述されている。 一般式ＩおよびＩ′の化合物ならびに以下に記載する部分構造IIおよびII′に
おいて、ハロゲン原子は常にフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
としてよく、フッ素原子がそれぞれに有利である。１１β位のために、特に塩素
原子も置換基として挙げることにする。 特に、部分的にまたは完全にハロゲン化されてよい炭化水素基はフッ化残基で
ある。

【００３９】 一般式ＩおよびＩ′の化合物ならびに以下に記載する部分構造IIおよびII′に
おけるアルコキシ基は、それぞれ１ないし６炭素原子を含有してよく、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびｔ−ブチルオキシ基が
有利である。 アルキルチオ基の代表として、例えばメチルチオ基、エチルチオ基およびトリ
フルオルメチルチオ基を挙げることにする。 本発明の意味におけるアリール基は、フェニル基、１−または２−ナフチル基
である。フェニル基が有利である。

【００４０】 明確に述べていない場合、アリールには常にヘテロアリール基も含まれる。ヘ
テロアリール基の例は、２−、３−または４−ピリジニル基、２−または３−フ
リル基、２−または３−チエニル基、２−または３−ピロリル、２−、４−また
は５−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−、４−または５−ピリミジニル基あ
るいは３−または４−ピリダジニル基である。

【００４１】 アリール基またはヘテロアリール基の置換基としては、例えばメチル−、エチ
ル−、トリフルオルメチル−ペンタフルオルエチル−、トリフルオルメチルチオ
−、メトキシ−、エトキシ−、ニトロ−、シアノ−、ハロゲン−（フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ−、アミノ−、モノ（Ｃ_1-8−アルキル）−また
はジ（Ｃ_1-8−アルキル）アミノ（式中、両方のアルキル基は同じかまたは異な
る）、ジ（アルアルキル）アミノ（式中、両方のアルアルキル基は同じかまたは
異なる）を挙げることにする。

【００４２】 炭素原子１ないし最大１２を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基の代表物質と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘ
キシル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを挙げることにする。メチル、エチ
ル、プロピルおよびイソプロピルが有利である。 Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基としては、シクロプロピル−、ブチル−、ペンチ
ル−、ヘキシル−またはヘプチル基を挙げることにする。

【００４３】 アラルキル基は、１４までの環の中に好ましくは炭素原子６〜１０と、アルキ
ル鎖１〜８の中に好ましくは炭素原子１〜４とを含有する残基である。つまりア
ルアルキル基としては、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナ
フチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピリジルプロピルを考慮する。
各環は１度または何度もハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−アル
キル、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アシル、Ｃ ₁ −Ｃ₂₀−アシルオキシ基によって置換してよい。

【００４４】 アルキル基は、部分的又は完全にフッ素化されてもよく、あるいは１−５ハロ
ゲン原子、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ基によって置換されてもよい
。 Ｃ₂−Ｃ₃−アルケニル基もしくはＣ₂−Ｃ₃−アルキニル基により、ビニル基、
またはアリル基もしくはエチニル基、１−または２−プロピニル基を意味してい
る。 過フッ化アルキル基としては、例えばトリフルオルメチル、ペンタフルオルエ
チルおよびノナフルオルブチルを挙げることにする。部分フッ化アルキル基の代
表物質は、例えば２，２，２−トリフルオルエチル、５，５，５，４，４−ペン
タフルオルペンチル、６，６，６，５，５，４，４，３，３−ノナフルオルヘキ
シルなどである。 ハロゲン置換１４，１５−メチレン基の代表は、モノクロルメチレン、モノフ
ルオルメチレンまたはジフルオルメチレンとしてよい。

【００４５】 本発明の別の変形体は、エストラトリエン骨格のＢ環、Ｃ環およびＤ環の中に
１またはそれ以上の、必要がある場合は共役の二重結合を考慮しており、しかも
６位、７位；７位、８位；９位、１１位；１１位、１２位；１４位、１５位なら
びに１５位、１６位に１またはそれ以上の二重結合である。その場合、７位、８
位または１１位、１２位における二重結合または６位、７位および８位、９位に
おける２つの二重結合が有利である（すなわち芳香族のＡ環とともにナフタリン
系が形成される）。

【００４６】 炭素原子３位および１７位への１つまたは２つのヒドロキシル基は、脂肪族の
、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ₁−Ｃ₁₄−モノカルボン酸または
ポリカルボン酸または芳香族カルボン酸を用いて、あるいはα−またはβ−アミ
ノ酸を用いてエステル化してよい。

【００４７】 エステル化用の前記のカルボン酸として、例えば下記の酸類を考慮する： モノカルボン酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バレリアン酸、
イソバレリアン酸、ピバリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロ
ピオール酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、油酸、エライジン酸
。酢酸、バレリアン酸またはピバリン酸を用いるエステル化が有利である。 ジカルボン酸：オキサル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピ
メリン酸、コルク酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、ムコ
ン酸、シトラコン酸、メサコン酸。

【００４８】 芳香族カルボン酸：安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフ
トエ酸、ｏ−、ｍ−およびｐ−トルイル酸、ヒドラトロパ酸、アトロパ酸、ケイ
皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸。 安息香酸によるエステル化が有利である。 アミノ酸としては、例えばアラニン、β−アラニン、アルギニン、システイン
、シスチン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニ
ン、プロリンなどの当業者に充分知られているこれらの物質分類の代表物質が対
象となる。β−アラニンを用いるエステル化が有利である。

【００４９】 本発明に従って下記の化合物が有利である： １１β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−クロル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７α−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７α−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール

【００５０】 ７β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール ７β−エチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α
−ジオール ２−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール

【００５１】 １１−メチレン−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール １１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール １１β，１７α−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β
−ジオール １１β，１７β−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α
−ジオール １３α−Ｈ−１８−ノル−エストラジオール １８−ノル−エストリオール １１β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリ
オール

【００５２】 １１β−クロル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
ール １１β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
ール １１β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
ール １１β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリ
オール ７α−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
ール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
ル ７α−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
ール

【００５３】 ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
ル ７β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
ール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
ル ７β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
ール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
ル ２−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
ル

【００５４】 １７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，
１７−トリオール １１−メチレン−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１，３，１７−トリオール １１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１，３，１７−トリオール １１β，１７α−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１
７−トリオール １１β，１７β−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１
７−トリオール

【００５５】 本発明の使用上の観点の枠内において、上記に列挙した新規化合物に加えて、
さらにすでに知られている化合物１８−ノル−１７β−エストラジオールの使用
が有利である。

【００５６】 本発明の別の観点は、式II（ゴナ−１，３，５（１０）構造部）：

【化６】 の、子宮に比べて骨にそのエストロゲン作用に有利な解離を有する化合物の全体
構造の構成要素としての構造部の使用に関する。

【００５７】 芳香族Ａ環に加えて、Ｂ環、Ｃ環および／またはＤ環内に６位、７位；７位、
８位；９位、１１位；１１位、１２位；１４位、１５位ならびに１５位、１６位
において１またはそれ以上の、必要がある場合は共役の二重結合が存在してよい
。 炭素原子６位、７位、１１位、１５位、１６位および１７位へ可能な置換基お
よび炭素原子１３位の水素原子は、それぞれα位またはβ位においてよい。

【００５８】 本発明は、好ましくは一般式II′：

【化７】 ［式中、残基Ｒ¹ないしＲ¹⁷は一般式Ｉに挙げた意味を有する］のような構造部
に関する。

【００５９】 同じように前記構造部は芳香族Ａ環に加えて１またはそれ以上の、必要がある
場合は共役の二重結合をＢ環、Ｃ環および／またはＤ環の中に有してよい。 炭素原子６位、７位、１１位、１５位、１６位および１７位に可能な置換基は
、さらにそれぞれα位またはβ位に、ならびに炭素原子１３位の水素原子は、好
ましくはβ位においてよい。 本発明に係わる１８−ノル−ステロイドのエステルは、プロドラッグとしてそ
の適用形式、その作用の種類、作用の強さおよび作用時間に関して非エステル化
作用物質よりも長所を有する。

【００６０】 薬物動力学的および薬力学的な長所は、本発明に係わる１８−ノル−ステロイ
ド−スルファミン酸塩も有する。これに関する効果は、すでに１３−メチル基を
含むエストロゲンから派生したスルファミン酸塩で説明された（J. Steroid Bio
chem. Molec. Biol, 55, 395〜403（1995）; Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 5
75〜589（1998））。

【００６１】 本特許出願において、ゴナトリエン−（＝１８−ノル−エストラトリエン）骨
格が基礎になるステロイドは、エストロゲン受容体βの処置のために − 疾病お
よび状態を媒介に選択的エストロゲンとして説明されており、これはインビトロ
でラット前立腺およびラット子宮のエストロゲン受容体調製への結合に関する解
離を有し、インビボで子宮作用に比べて骨作用に関する解離を有する：幅広い投
与領域にわたり、これらの物質は子宮を刺激しないで骨防御的に作用する。同じ
投与領域において前記物質が肝臓に及ぼす作用は僅かである。

【００６２】 前記物質は、さらに血管系および脳機能にエストロゲン状の作用を及ぼす。ラ
ット前立腺への高い結合を有する物質は − ラット子宮エストロゲン受容体に比
べて − そのＬＨ配分に及ぼすポジティブな効果に比べて、セロトニン受容体お
よび輸送体の発現の増加に関してより効力がある。従って、その調節に神経伝達
物質セロトニンが参加している過程は好適な影響を及ぼし、本発明に係わる化合
物は特に気分および認識に好適な影響を及ぼす。

【００６３】 前記物質はエストロゲンとして国際出願ＷＯ９７／４５１２５に記載されてい
る意味で薬剤の製造のためにヒトにおけるセロトニンもしくはセロトニンｍＲＮ
Ａのレベルに影響を及ぼすために使用してよい。 本発明に係わるノル−ステロイドは、選択的エストロゲンとして対応する標的
組織または器官におけるエストロゲン受容体αよりも高いエストロゲン受容体β
の濃度を特徴とする種々の状態および疾病の処置に適していることが見い出され
た。 本発明は、一般式Ｉの化合物を少なくとも１種（またはその有機酸および無機
酸と生理学的に両立する付加塩）を含有する薬剤学的製剤と、特に下記の適応症
のために薬剤を製造する一般式Ｉ′の化合物の使用とに関する。

【００６４】 前記化合物は、下記の適応症のために経口投与でも非経口投与でも使用してよ
い。 本特許に記載した新種の選択的エストロゲンは、単独成分として薬剤学的調剤
の中にまたは特に抗エストロゲンまたはゲスタゲンと組合せて使用してよい。特
に有利であるのは、ＥＲα選択的抗エストロゲンまたは周辺選択的な作用を有す
る、すなわち血脳関門を通過しない抗エストロゲンと選択的エストロゲンの組合
せである。

【００６５】 前記物質とこれを含有する薬剤は、特に閉経期および閉経後の症状、特にのぼ
せ、睡眠障害、神経過敏、情緒変動、失禁、膣萎縮、ホルモン欠損により引き起
こされる情性疾患の処置に適している。同様に前記物質は、ホルモン置換および
ホルモン欠損により引き起こされる、外科的、薬物的または他の原因により引き
起こされる卵巣機能不全における症状の治療に適している。これには閉経後の女
性、子宮切除した女性、あるいはＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストによ
って処置された女性における骨質量損失の予防も含まれる。

【００６６】 前記化合物は、アンドロポーズおよびメノポーズの各症状の緩和、すなわち男
性および女性のホルモン補充療法（ＨＲＴ）に、しかも予防にも処置にも適して
おり、さらに月経困難症に伴う症状の処置ならびにアクネの処置にも適している
。 前記物質は、さらにホルモン欠損により引き起こされる骨質量損失および骨粗
鬆症に対する予防、心臓循環疾患、特にアテローム性動脈硬化症のような血管疾
患に対する予防、動脈平滑筋細胞の増殖の阻止、原発性肺高血圧症の処置および
アルツハイマー病のようなホルモン欠損により引き起こされる神経組織変性疾患
に対する予防、ならびにホルモン欠損により引き起こされる記憶力および学習能
力の減退の予防に使用可能である。

【００６７】 さらに、前記物質は炎症性疾患および免疫系疾患、特に例えばリューマチ性関
節炎のような自己免疫疾患の処置に使用可能である。 さらに、前記化合物は男性の生殖力障害および前立腺疾患の処置に使用してよ
い。 前記化合物は、天然ビタミンＤ３またはカルシトリオール類似体と組合せて、
骨形成のためにまたは骨質量損失を引き起こす治療のための支援治療（例えばグ
ルココルチコイドを用いる治療、化学療法）として使用してもよい。

【００６８】 最後に一般式Ｉ′の化合物は、プロゲステロン受容体アンタゴニストと組合せ
て、しかも特にホルモン補充療法における使用および婦人科的障害の処置に使用
してよい。 閉経期または閉経後の状態の選択的エストロゲン療法のための同時適用、連続
適用または分離適用のためにエストロゲンおよび純粋の抗エストロゲンを含有す
る治療生成物は、すでにヨーロッパ特許明細書ＥＰ−Ａ０３４６０１４に記載さ
れている。

【００６９】 一般式Ｉ′の化合物の投与量は広範囲に変動し、それぞれ効力のある量を包摂
することができる。処置するべき状態と投与形式とに依存して、投与化合物量は
１日につき体重ｋｇあたり０．０１μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは体重ｋｇあたり
０．０４μｇ〜１ｍｇにしてよい。 これはヒトの場合、毎日０．８μｇ〜８００ｍｇ、好ましくは３．２μｇ〜８
０ｍｇの用量に相当する。 適用量単位は、本発明により一般式Ｉの化合物１種またはそれ以上で１．６μ
ｇ〜２００ｍｇを含有する。

【００７０】 本発明に係わる化合物および酸付加塩は、薬剤学的組成および調製の製造に適
している。薬剤学的組成もしくは薬剤は、作用物質として、本発明に係わる化合
物またはそれらの酸付加塩の１種またはそれ以上を、必要がある場合は他の薬理
学的もしくは薬剤学的に作用する物質と混合して含有する。薬剤の製造は公知の
方法で行われ、公知のおよび常法による薬剤学的佐剤ならびに他の常法による賦
形剤および希釈剤を使用してよい。

【００７１】 前記のような賦形剤および佐剤として、例えば以下の文献箇所に薬剤学、化粧
品および隣接する分野のための佐剤として推奨もしくは表示されているようなも
のが対象になる： Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie, Band 4 (19
53), 1〜39ページ; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), 91
8ページ以降, H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Phamazie und angren
zende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, 72ページ以降: Dr.H.P. Fiedler,
Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete
, Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971.

【００７２】 前記化合物は、経口的または非経口的、例えば腹膜内、筋内、皮下または経皮
的に投与してよい。前記化合物は組織内にインプラントしてもよい。 経口投与のために、カプセル、ピル、錠剤、糖衣錠などが対象になる。投与単
位は、作用物質のほかに、例えばデンプン、ショ糖、ソルビット、ゼラチン、滑
剤、ケイ酸、タルカムなどのような薬剤学的に両立する担体を含有してよい。

【００７３】 非経口的投与のために作用物質を生理学的に両立する希釈剤の中に溶解または
懸濁してよい。希釈剤として頻繁に溶解媒介剤、界面活性剤、懸濁剤または乳化
剤を添加するまたは添加しない油類が使用される。使用した油類の例は、オリー
ブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油およびゴマ油である。前記化合物は
、遅延作用物質の遊離が可能になるように式示してよいデポー注射剤またはイン
プラント製剤の形態で適用してもよい。 インプラントは不活性材料として例えば生物学的に分解可能のポリマーまたは
例えばシリコーンゴムのような合成シリコーンを含有してよい。作用物質は、さ
らに経皮的適用のために例えばギプスの中に入れてもよい。

【００７４】 一般式Ｉ′の活性化合物を充填した膣内器具（例えば膣リング）または局所投
与のための子宮内器具（例えばペッサリー、スパイラル、ＩＵＳ、ミレナ（登録
商標））の製造には、例えばシリコーンポリマー、エチレンビニルアセテート、
ポリエチレンまたはポリプロピレンのような種々のポリマーが適している。 作用物質のより良い生物学的両立性を達成するために、前記化合物をシクロデ
キシトリン包接化合物として式示してもよい。そのために前記化合物はα−、β
−またはγ−シクロデキシトリンまたはそれらの誘導体で変換される（ＰＣＴ／
ＥＰ９５／０２６５６）。 本発明に従って、一般式Ｉ′の化合物をリポソームでカプセル化してもよい。

【００７５】 方法 エストロゲン受容体結合研究 新規の選択的エストロゲンの結合親和性を競合実験で３Ｈ−エストラジオール
の使用下にラット前立腺とラット子宮のエストロゲン受容体調製へのリガンドと
してテストした。前立腺シトソルの調製および前立腺シトソルを用いたエストロ
ゲン受容体テストは、Testasら（1981）によって記載されているように実施した
（Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287〜1289）。

【００７６】 ラット子宮シトソルの調製ならびにＥＲ含有シトソルを用いた状態テストは、
原理的にStackおよびGorski（1985）によって記載（Stack, Gorski 1985, Endoc
rinology 117: 2024〜2032）されているように、Fuhrmannら（1995）に記載され
ているような多少の変更を加えて実施した（Fuhrmann U. et al. 1995, Contrac
eption 51: 45〜52）。

【００７７】 本特許に記載した物質は、ラット子宮から得たエストロゲン受容体よりもラッ
ト前立腺から得たエストロゲン受容体により高い結合親和性を有する。その場合
、ＥＲβがＥＲαよりもラット前立腺で優勢であり、ラット子宮ではＥＲαがＥ
Ｒβよりも優勢であることを前提とする。表１は、前立腺受容体と子宮受容体へ
の結合の割合が定性的にヒトＥＲβとラットＥＲαへの相対的結合親和性（ＲＢ
Ａ）の商に一致することを示す（Kuiperら（1996）による、Endocrinology 138:
863〜870）（表１）。

【００７８】 表２は、本発明に従って使用する化合物 １８−ノル−１７β−エストラジオール（化合物Ａ） ならびに本発明に係わる化合物 １１β，１７α−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β
−ジオール（化合物Ｂ）、 １１−メチレン−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール（化合物Ｃ）、 １７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール（化合物Ｄ）ならびに １１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール（化合物Ｅ）、の結果を示す。

【００７９】 化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、ラット子宮から得たエストロゲン受容体よ
りもラット前立腺から得たエストロゲン受容体に高い結合親和性を示す。 さらに、組織選択性の作用に関する「前立腺ＥＲ対子宮ＥＲ試験系」（’Pros
tata-ER versus Uterus-ER-Testsystems’）の適中率がインビボ調査により確認
された。前立腺ＥＲにとり優位な物質は、インビボで骨作用と子宮作用とに関し
て骨の作用に有利に解離された。

【００８０】 骨調査 年齢３か月のメスのラットに卵巣切除術を施し、術直後２８日間１日１回試験
化合物で処置する。投与は落花生油／エタノール中で皮下に行う。当該動物を最
後に投与した日に死殺し、脛骨ならびに子宮を抽出する。子宮は重さを計り、固
定して、組織学的調査のために処理する。骨密度の同定は、エクス ヴィヴォで
「定量的コンピュータトモグラフィ」ｐＱＣＴ（Quantitative Computertomogra
phie）を用いて調製した長骨で行う。測定は近位脛骨から４〜６ｍｍ間隔で実施
する。

【００８１】 卵巣切除により小柱骨の密度は測定領域で約４００ｍｇＣａ²⁺／ｃｍ³から約
３００ｍｇＣａ²⁺／ｃｍ³に減少する。本発明による一般式Ｉの化合物を用いた
処置によって骨密度の減少が防止もしくは阻止される。骨密度は近位脛骨で測定
した。 インビボでは明らかにより少ない本発明に係わる化合物の量でラット子宮から
得たエストロゲン受容体よりもラット前立腺から得たエストロゲン受容体に高い
結合親和性を反映しており、５０％の骨保護は、卵巣切除をした未処置のメスの
ラットで卵巣切除後２８日間、仮術の無傷の動物との差異で測定可能である骨質
量損失を基準として、５０％子宮刺激を生ぜしめる量と比較して得られる。

【００８２】 本発明に係わるエストロゲンの血管作用は、R. Elhageら（1997）によって記
載されているようにＡｐｏＥノックアウトマウスのモデルで調査する（Elhage R
. et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 26
79〜2684）。

【００８３】 脳機能に及ぼすエストロゲンの作用の証明のために、オキシトジン受容体ｍＲ
ＮＡ発現を代用パラメータとして使用する（Hrabovszky E et al. 1998, Endocr
inology 1339: 2600〜2604）。卵巣切除ラットは７日以上にわたり試験物質また
はビークルで処置する。（適用：皮下または経口、１日６回）。最初の投与後７
日目にその動物を断頭し、子宮重量を同定し、オキシトジン受容体ｍＲＮＡレベ
ルをｉｎ ｓｉｔｕのハイブリッド形成により適当な脳切開部で調査する。ＥＤ_{5 0} 値を子宮成長の刺激とオキシトジン受容体ｍＲＮＡの誘導とに関して同定する
。

【００８４】 本発明に係わる物質の解離エストロゲン作用をインビボで証明する別の可能性
は、ラットに物質を１回投与後にＥＲβに富む脳分布域内の５ＨＴ２ａ受容体お
よびセロトニン輸送体タンパクおよびｍＲＮＡレベルの発現に及ぼす効果を測定
することである。セロトニン受容体と輸送体発現に及ぼす効果と比較しながらＬ
Ｈ分泌に及ぼす効果が測定される。ラット子宮エストロゲン受容体に比べてラッ
ト前立腺エストロゲン受容体により高い結合を有する物質は、そのＬＨ配分に及
ぼすポジティブな効果に比べて、セロニン受容体および輸送体の発現の増加に関
してより効力がある。セロトニン受容体および輸送体の密度は、放射性リガンド
を用いて脳切開部で同定し、対応するｍＲＮＡはｉｎ ｓｉｔｕでハイブリッド
形成を用いて同定する。この方法は次の文献に記載されている： G. Fink & B.E
.H. Sumner 1996 Nature 383: 306; B.E.H. Sumner et al, 1999 Molecular Bra
in Research, in press。

【００８５】 ラット子宮エストロゲン受容体に比べてラット前立腺エストロゲン受容体によ
り強い結合と一致して、本発明に係わる物質Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはセロトニ
ン受容体および輸送体の発現の増加をもたらす。

【００８６】 本発明に係わる化合物の製造 ゴナトリエン（＝１８−ノル−エストラトリエン）の製造には、次の２種類の
文献公知の合成方法がある。 1. CoombsとPinheyによる合成： M.M. Coombs, C.W. Vose, J.C.S. Chem. Comm
. 1974, 602; J.C. Chapman, J.T. Pinhey, Austr. J. Chem. 1974, 2421; なら
びにA. Kuhl, H. Karels, W. Kreiser, Helv. Chem. Acta 1999, 30; 2. Zeelenによる合成： M.J. van den Heuvel, C.W. van Bokhoven, H.P. de J
ongh, F.J. Zeelen, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 107, 1988, 331.

【００８７】 （Zeelenによる合成） この合成方法は、１１β−置換１８−ノル−ステロイドの生成に適している。

【化８】

【００８８】 この方法とそれに続くステロイド骨格の多数の位置への別の官能化とにより、
ドイツ連邦国特許ＤＥ１９５３５８５１Ａ１に従ってステロイドに多様な置換パ
ターンを有するゲスタゲン１８−ノル−３−ケト−Δ⁴誘導体を得ることができ
る。それに続き１８−ノル−３−ケト−Δ⁴誘導体の芳香族化によって、本発明
に係わる一般式Ｉの化合物を製造することができる。この合成経路は特に１１位
が置換したような化合物の製造に適している。１１−ヒドロキシ基もしくはそこ
から酸化によって得られる１１−ケト基を介して、官能化により例えばヴィッテ
ィッヒ反応により当業者に公知の方法に従って多数の別の置換基を形成すること
ができる。

【００８９】 この方法は例１０および１１で例証する。 これらの例に従って二酸化セレンによる芳香族化を実施する。 全く同様に、芳香族化は当業者に公知の微生物学的方法によって実行してもよ
い。 菌株スクリーニングは下記の微生物で反応を実施できることを明らかにした： Bacillus lentus ATCC 13805 Corynebacterium simplex ATCC 6946 Nocardia corallina ATCC 14350 Nocardia globerula ATCC 9356

【００９０】 最良の結果は、菌株Bacillus lentus ATCC 13805で達成することができる。そ
のため、この菌株は調製変換に使用した。 例証のために例１２ないし１４を利用する。 ステロイド骨格の官能基の導入、例えば求核性付加による炭素原子１７位の側
鎖の導入のための反応ステップおよび芳香族化の順序は逆にしてもよい。

【００９１】 （CoombsとPinheyによる合成） この合成経路は、以下、非置換１８−ノル−１７β−エストラジオールの製造
例で再現する。

【化９】

【００９２】 異常なベックマン反応によるＤ環の開放は約４０％の収率で実施することがで
き、両方の連続ステップの全収率はそれぞれ約１７％になる。本発明に係わる一
般式Ｉの化合物の製造のための前記合成方法は、例１ないし９で例証する。 一般式Ｉに従って可能な置換基は、すでに最終形態でまたはすでに出発生成物
の中に前駆体の形態で、すでに所望の最終生成物に相当する置換エストロンの中
に存在してよい。

【００９３】 つまり炭素原子７位の置換基は当業者に公知の、例えば抗エストロゲン作用物
質の分野で常法の、置換基またはその反応性前駆体の銅触媒作用の１，６−付加
による方法に従って３−ケト−Δ^4,6化合物に導入され、必要がある場合はさら
に生成される（ヨーロッパ特許EP0138504B、国際出願WO98/07740、同WO99/33855
）。 炭素原子７位への置換基もしくは反応性の前駆体の導入は、６−ビニルスルフ
ォンへの置換基もしくは前駆体の求核性付加によっても可能である（ドイツ連邦
共和国特許DE4218743A1）。

【００９４】 最後に挙げた両方の場合において、様々な割合で、反応対象物と選択した反応
条件とに依存して、例えばクロマトグラフィー法により精製分離できる７α−お
よび７β−置換化合物が得られる。 １７−置換基は、同様に公知の方法に従って、所望の置換基またはその反応性
前駆体の求核性付加により導入され、必要がある場合はさらに生成される。 一般式Ｉによる置換基は、さらに１８−ノル−ステロイドのステップに導入し
てもよい。これは、特に所望の最終化合物の多重置換において意義がありもしく
は成功をもたらすことができる。

【００９５】 例えば１１α−ヒドロキシ基はVorbruggenらによって記載された方法に従って
１１β−フッ素原子に移行させることができる。 炭素原子２位の官能化は、例えば親電子性置換によってリチウム塩基（例えば
メチルリチウム、ブチルリチウム）を用いる対応する３−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−または３−メチルエーテルの２位の事前の非プロトン化によって可能
である。例えばフッ素原子は、Ｎ−フルオルメタンスルフォンイミド（国際出願
WO94/24098）のようなフッ素化試薬（Flourierungsreagenz）を用いるＣ−Ｈ−
活性基質の変換によって導入してよい。

【００９６】 ゴナトリエン骨格のＢ環、Ｃ環およびＤ環への可変置換基の導入は、その場合
に対応するエストラトリエン誘導体が製造される同じ化学的教説に従って行って
よい（特に次を参照：Steroide, L.F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Wei
nheim / Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried
, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Tor
onto, London, Melbourne, 1972, Medicinal Chemistry of Steroids, F.J. Zee
len, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990）。これは、例え
ばヒドロキシル基またはアルキルオキシ基、アルキル、アルケニル基またはアル
キニル基またはハロゲン、特にフッ素のような置換基の導入に関する。

【００９７】 本発明に係わる１８−ノル−ステロイド−カルボン酸エステルは、天然のステ
ロイド作用物質から派生するエステルと類似に製造される（例えば、薬剤学的作
用物質、合成方法、特許、適用を参照：A. Kleemann, J. Engel’, Georg Thiem
e Verlag Stuttgart 1978, Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985; A. Kl
eemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg.), VCH 1987, 773〜814ページ）。

【００９８】 本発明に係わる１８−ノル−ステロイド−スルファメートは、自体公知の方法
で対応するヒドロキシ−ステロイドから塩基の存在下にスルファモイルクロライ
ドを用いるエステル化によって得られる（Z. Chem. 15, 270〜272 (1975); Ster
oids 61, 710〜717 (1996)）。それに続きスルフアミド基のアシル化は、すでに
１３−メチル系列で薬物動力学的長所が証明された本発明に係わる１８−ノル−
ステロイド性（Ｎ−アシル）スルファミン酸塩をもたらす（ドイツ連邦共和国特
許ＤＥ１９５４０２３３Ａ１参照）。

【００９９】 Ｎ−置換およびＮ−非置換のスルファモイルクロライドによるポリヒドロキシ
ル化ステロイドの局新選択性エステル化は、非エステル化のままにするヒドロキ
シル基の部分保護によって行われる。それに適した選択的反応性を有する保護基
として、シリルエーテルが残りの分子中にまだ含有されているヒドロキシル基の
再生のために再び分裂されるとき、前記シリルエーテルがスルファミン酸塩形成
の条件下に安定しており、スルファミン酸塩基が無傷のまま残るので、このシリ
ルエーテルが証明されている（Steroids 61, 710〜717 (1996)）。

【０１００】 分子中の１種またはそれ以上の追加のヒドロキシル基を用いる本発明に係わる
スルファミン酸塩の製造は、好適なヒドロキシ−ステロイドケトンから出発する
ことによっても可能になる。初めに、それぞれの目標設定によって１種またはそ
れ以上存在するヒドロキシル基がスルファモイル化にかけられる。次にスルファ
ミン酸塩基を必要がある場合は所望の塩化アシルを用いて塩基の存在下に該当す
る（Ｎ−アシル）スルファミン酸塩に移行させてよい。ここで存在するオキソス
ルファミン酸塩またはオキソ−（Ｎ−アシル）スルファミン酸塩は、還元によっ
て対応するヒドロキシスルファミン酸塩もしくはヒドロキシ−（Ｎ−アシル）ス
ルファミン酸塩に移行する（Steroids 61, 710〜717 (1996)）。

【０１０１】 好適な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムおよびボラン−ジメチルスル
フィド錯体が対象になる。 本発明に係わる一般式Ｉの化合物を例で説明したように製造する。同種の試薬
の使用下に例で説明した試薬と類似の方法によって、一般式Ｉの別の化合物を得
ることができる。 遊離ヒドロキシ基のエーテル化および／またはエステル化は、当業者によく知
られる方法に従って行われる。

【０１０２】 本発明に係わる化合物は、炭素原子６位、７位、１１位、１３位、１５位、１
６位および１７位にα，β−立体異性体として存在してよい。記載された方法に
よる化合物の製造時に、多くが対応するα，β−異性体の混合物として化合物が
生成する。これらの混合物は、例えばクロマトグラフィー法によって精製分離す
ることができる。

【０１０３】 以下の例は本発明のより詳しい説明に利用する： 例 例１．１１β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７− ジオール （１．１）１１β−フルオル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３− オール−１７−オン アセトニトリル１５００ｍｌの中に１１β−フルオル−４−エストレン−１７
−オール−３−オン４３．５５ｇ（１５５０ｍｍｏｌ、テトラヘドロンＬｅｔｔ
ｅｒｓ １９９５、２６１１）を懸濁し、臭化第二銅５０ｇを加え、室温で撹拌
する。１６時間後、６時間以内にさらに臭化第二銅を３部（２５ｇ、１２ｇ、６
ｇ）に分けて加え、最後にさらに室温で６時間撹拌する。反応混合物を氷槽で冷
却し、水５００ｍｌを加え、酢酸エステルで抽出する。有機相を少量のメタノー
ルを加え、これを飽和重炭酸溶液と食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濃縮後、物質を晶出する、収量３０．８ｇ（理論量の７１％）、Ｆｐ２３３
〜２３４℃。

【０１０４】 （１．２）１１β−フルオロ−３−メシロキシ−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−オン １１β−フルオロ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−オール−１
７−オン２８．８４ｇ（１００ｍｍｏｌ）をピリジン２００ｍｌの中に溶解し、
氷槽で冷却し、塩化メタンスルホン酸２０ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌する
。次に、氷水２．５ ｌの中でかき混ぜ、２時間撹拌後に留去する。固形状残渣
をジクロルメタンの中に溶解し、この溶液を１Ｎ−塩酸、水および飽和食塩水で
振盪し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥する。溶剤引抜き後の残渣は３７ｇになり、メタノー
ルから結晶化後、１１β−フルオロ−３−メシロキシ−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−１７−オン３３．６ｇ（理論量の９１％）を得る、Ｆｐ。

【０１０５】 （１．３）１１β−フルオロ−３−メシロキシ−１７−オキシミノエストラ− １，３，５（１０）−トリエン この物質をエタノール５００ｍｌの中に懸濁し、塩化水素ヒドロキシルアミン
２０ｇと無水酢酸ナトリウム４０ｇを加え、２．５時間撹拌下に加熱する。冷却
後、酢酸エステルで希釈し、水、飽和重炭酸溶液および食塩水で洗浄し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。この残渣をエタノールから結晶化する。
収量３１．８ｇ（理論量の９１％）、Ｆｐ。

【０１０６】 （１．４）１１β−フルオロ−３−メシロキシ−１３，１７−セコ−エストラ −１，３，５（１０），１３（１８）−テトラエン−１７−ニトリル １１β−フルオロ−３−メシロキシ−１７−オキシミドエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン２．３ｇ（６．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍ
ｌと四塩化炭素１０ｍｌの中に溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．９
ｇを加え、氷槽で冷却する。次に、トリフルオル酢酸０．３３ｍｌを滴下し、３
時間撹拌し、温度を＋９℃に上げる。ここで反応混合物を氷水の中に入れ、３回
ジクロルメタンで振盪し、有機相を水、飽和重炭酸溶液および食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣４．４ｇをヘキサン−酢酸エステル混
合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。収量０．７９ｇ（理論量
の３６％）を無色油状物として得る。

【０１０７】 （１．５）１３（１８）−エポキシ−１１β−フルオロ−３−メシロキシ−１ ３，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−ニトリル ジクロルメタン１０ｍｌの中にセコニトリル２５６ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を
溶かし、ｍ−クロル過安息香酸５００ｍｇ（７０％溶液）を２部に分けて加え、
室温で２０時間撹拌する。この混合物を１０％ヨウ化カリウム溶液、１モル二チ
オン酸ナトリウム、飽和重炭酸溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発する。この残渣（２８０ｍｇ）をヘキサンと酢酸エステルを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、収量１３１ｍｇ（理論量の４９％）を無色
油状物として得る（異性体混合物）。

【０１０８】 （１．６）１１β−フルオロ−３−メシロキシ−ゴナ−１，３，５（１０）− トリエン−１７−オン 上記エポキシド５７１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍｌの中に溶
かし、三フッ化ホウ素エテラート１．３ｍｌを加え、１１０℃で１６時間加熱す
る。冷却後、この混合物を酢酸エステルで希釈し、飽和重炭酸溶液と食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残渣５７７ｍｇをヘキサンとアセト
ンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、収量９０ｍｇ（理論量の１７
％）を固形泡状物として得る。

【０１０９】 （１．７）１１β−フルオロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１ ７−ジオール 無水ＴＨＦ１０ｍｌの中に１１β−フルオロ−３−メシロキシ−ゴナ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オン９０ｍｇを溶解するために、水素化アルミ
ニウムリチウム２００ｍｇを加え、氷冷却下で２時間、室温で１６時間および還
流下に１時間撹拌する。冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エステルで抽出し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発する。この残渣をヘキサンと酢酸エ
ステルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１１β−フルオル−ゴナ
ジオール４２ｍｇ（理論量の５９％）を固形泡状物として単離する。

【０１１０】 例２．１１β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オール （２．１）１１β−メチル−３−メシロキシ−エストラ−１，３，５（１０） −１７−オン １１β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−３−オール−１７−オン２
８．４ｇ（１００ｍｍｏｌ、Gantchev. J. Med. Chem 1994, 4164）を例１．２
に記載したようにメシレートに変換し、収量３３．５ｇ（理論量の９２％）を固
形泡状物として得る。

【０１１１】 （２．２）１１β−メチル−３−メシロキシ−１７−オキシミノエストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン オキシムの製造は例１．３に記載したように収率８９％（３４．０ｇ）で行わ
れる。Ｆｐ。 （２．３）１１β−メチル−３−メシロキシ−１３，１７−セコ−エストラ− １，３，５（１０），１３（１８）−テトラエン−１７−ニトリル オキシムを例１．４に記載したようにセコ化合物に変換し、前記化合物が固形
泡状物として収量９．１ｇ（理論量の２８％）で生成する。

【０１１２】 （２．４）１３（１８）−エポキシ−１１β−メチル−３−メシロキシ−１３ ，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−ニトリル エポキシド化は、例１．５に記載したように実施し、エポキシド６．７ｇ（理
論量の７１％）を無色油状物として得る。 （２．５）１１β−メチル−３−メシロキシ−ゴナ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７−オン 三フッ化ホウ素エテラートによる環化により、例１．６に記載したようにゴナ
ジオール誘導体を収率理論量の１４％（７８０ｍｇ）で得る。

【０１１３】 （２．６）１１β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ −ジオール カルボニル基の還元および最終生成物へのリチウムマラネート（Lithiumalana
t）による保護基の分裂（例１．７と同じ）は、収率４８％（２９０ｍｇ）を達
成する。

【０１１４】 例３．１１β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オール 例１に記載したように、１１β−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３−オール−１７−オン（Pomper, J.Med. Chem. 1990, 3143）から得
た１１β−エチル−１８−ノル−エストラジオールを全収率１．３％で製造する
。Ｆｐ。

【０１１５】 例４．１１β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７− ジオール 同じ方法で１１β−フェニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３
−オール−１７−オン（Tedesco, J.Org. Chem. 1995, 5316）から対応する１８
−ノル化合物を製造する。全収率０．７％、Ｆｐ。

【０１１６】 例５．７α−フルオロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オール （５．１）３−ベンジルオキシ−７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７−オン 乾燥ジメチルホルムアミド７００ｍｌの中に３，７β−ジヒドロキシ−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン２０ｇ（６７．７４ｍｍｏｌ）
、リチウムヒドロキシド３．５５ｇ（１４８．２３ｍｍｏｌ）の懸濁のために、
臭化ベンジル１２．８３ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下に１００
℃で３０分間撹拌する。処理するために、酒石酸の氷水の中に反応溶液を注ぎ、
沈殿した生成物を吸引し、空気で乾燥する。この粗生成物をジクロルメタンに取
り入れ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。この溶剤を真
空中で引き抜いた後、シリカゲルクロマトグラフィーにかける（ジクロルメタン
酢酸エステル、勾配３：２まで）、収量２２．８１ｇ（８７％）。

【０１１７】 （５．２）３−ベンジルオキシ−７α−フルオロ−エストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１７−オン 乾燥トルエン３０ｍｌの中にＤＢＵ１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を含む７β−
アルコール１．５０ｇ（４ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌下におよび湿気を断って（ア
ルゴン雰囲気）０℃に冷却し、トルエン１０ｍｌの中に滴下しながらフッ化スル
ホン酸パーフルオルブタン１．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）を加える。それに続き、氷
槽を取り除き、室温でさらに５時間撹拌する。処理するために酢酸エステル（１
５０ｍｌ）で希釈し、有機相をまず希釈塩酸で洗浄し、次に苛性ソーダで洗浄し
、最後に水／ゾルで洗浄する。硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で濃縮し
、残渣を酢酸エステルで抽出する。再び濃縮した後、この残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかける（トルエン−酢酸エステル、勾配９５．５まで）。収
量０．３５ｇ（２３％）。

【０１１８】 （５．３）３−ベンジルオキシ−７α−フルオロ−ゴナ−１，３，５−トリエ ン−１７−オン ３−ベンジルオキシ−７α−フルオロ−エストラ−１，３，５−トリエン−１
７−オン３７．８ｇから、例１．２ないし１．６に記載したように、３−ベンジ
ルオキシ−７α−フルオロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
を収量１．０３ｇ（理論量の２．８％）で固形泡状物として得る。

【０１１９】 （５．４）７α−フルオロ−１８−ノル−１，３，５（１０）−トリエン３− オール−１７−オン ベンジル化７α−フルオロ−１８−ノル−エストロン０．３０ｇ（０．７９ｍ
ｍｏｌ）をチオアニソール３ｍｌと三フッ化酢酸２ｍｌとからなる混合物を加え
、シールドガス下におよび湿気を断って室温で夜通し放置する。処理するために
、氷／カリアルカリ液の中で撹拌し、酢酸エステルで抽出し、有機相を中性に洗
浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。この粗生成物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかける（トルエン−酢酸エステル、勾配４：１まで）、収量０．２
００ｇ（８７％）。

【０１２０】 （５．５）７α−フルオロ−８−ノル−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン３−３，１７β−ジオール ７α−フルオロ−１８−ノル−エストロン０．２２ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を
ジクロルメタン３ｍｌとメタノール９ｍｌとからなる混合物の中に溶解し、シー
ルドガス雰囲気下に０℃で水素化ホウ素ナトリウム０．３５ｇを部ごとに加える
。それに続き、室温でさらに３０分間撹拌し、ジクロルメタン（１５０ｍｌ）で
希釈し、酒石酸で処理する。有機相を水で洗浄後、硫酸ナトリウムを介して乾燥
する。この粗生成物を溶剤の抽出後にシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（
トルエン−酢酸エステル、勾配１：１まで）、収量０．２２ｇ（ｑｕａｎｔ．）
を固形泡状物として得る。

【０１２１】 例６．７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ オール 例１に記載したように、７α−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−３−オール−１７−オン（Ali et. al., J.Med. Chem. 1993, 264）を収
率１．８％で最終生成物に変換する。Ｆｐ。

【０１２２】 例７．７α−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β− ジオール （７．１）７α−フェニル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン マグネシウム片５．７６ｇ（２３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ６０ｍｌの中に懸
濁し、反応が開始するまでゆっくり加え、次に手早くブロモベンゼン合計３６．
１ｇ（２３０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１００ｍｌの中に溶解して加え、８０℃で
１時間加熱する。無水ＴＨＬ１１５ｍｌの中のヨウ化第一銅２４ｇ（１２０ｍｍ
ｏｌ）と臭化リチウム４３ｇ（４８０ｍｍｏｌ）の混合物を約５０℃に加熱し、
次にＤＭＰＵ４０ｍｌを加え、３０分間撹拌する。ヨウ化フェニルマグネシウム
の溶液を−６０℃に冷却し、ゆっくり銅塩の溶液を加える。

【０１２３】 その後、１５分間−３０℃に維持し、再び−６５℃に冷却し、無水ＴＨＦ１１
５ｍｌの中のエストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン１２．４ｇ（４６ｍ
ｍｏｌ）の溶液を加える。最後に添加後この混合物を４５分以内に−５℃まで加
熱し、再び−４０℃に冷却し、トリメチルクロルシラン１５ｍｌ（１１５ｍｍｏ
ｌ）を添加する。次の４５分間で内部温度を−１８℃に上げ、氷酢酸１５ｍｌを
加え、冷却槽を取り除き、さらに１時間撹拌する。それに続き、酢酸エステルで
希釈し、半飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸溶液および食塩水で洗浄し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発する。残渣をヘキサン、塩化メチ
レンおよび酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。７
α−フェニル−エストル−４−エン−３，１７−ジオンの収量は８．６ｇ（理論
量の５４％）である。

【０１２４】 （７．２）７α−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオール 合成順序は、例１．１ないし１．７に記載したように実施する。全ステップに
わたる収率は２．３％になる。

【０１２５】 例８．７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−トリ オール （８．１）７α−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３ −ジオール−１７−オン ジアセトキシ−７α−メチル−１，３，５（１０）−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−１７−オン３８．４ｇ（１００ｍｍｏｌ；Sauer, Chem. Ber
. 1982, 459）の溶液を無水エタノール３００ｍｌの中に溶解し、４ｎ−ＮａＯ
Ｈ ３０ｍｌを加え、３０分間６０℃に加熱する。その後、この溶剤をさらに留
去し、残渣を酢酸エステルに取り、水で中性に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発する。この残渣をベンジン−酢酸エステルを用いたシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから晶出
する。収量２４ｇ（理論量の８０％）、Ｆｐ ２２８〜２２９℃、［α．Ｄ］＝
＋２０９゜（ピリジン中０．５％）。

【０１２６】 （８．２）７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１ ７−トリオール 合成順序は、例１．２ないし１．７に記載したように実施する。全ステップに
わたる収率は４．５％になる。

【０１２７】 例９．２−フルオロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ オール （９．１）２−フルオロ−３−メトキシ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエ ン−１７β−オール ２−フルオロ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オン３０．２ｇ（１００ｍｍｏｌ、Diorazio, J.C.S. Perkin I 1992, 421
）から出発して、１８−ノル化合物の合成は、例１．３ないし１．７に記載した
ように実施する。収率５．３％。

【０１２８】 （９．２）２−フルオロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７− ジオール トルエン５０ｍｌの中に２−フルオロ−３−メトキシ−ゴナ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７β−オール０．５３ｇの溶液をトルエンの中のＤＩＢＡＨ
２０％溶液５ｍｌを加え、２時間８０℃に加熱する。冷却後、反応が次第に終る
まで水を滴下しながら加え、次に水と酢酸エステルに分け、酢酸エステル相を濃
縮食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後、ヘキサン−酢酸エステ
ルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける残渣が残り、収量は０．３
２ｇ（理論量の６３％）になる。

【０１２９】 例１０．１１β，１７α−ジメチルゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７β−ジオール （１０．１）５，６α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オ キシ）］−１１−メチレン−５α−ゴナン−１７−オン ３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）−１１−メチレンゴン−５−
エン−１７−オン（製造はドイツ連邦共和国特許ＤＥ１９５３５８５１、例２ｃ
参照）１．４ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）をジクロルメタン２０ｍｌの中に溶解する
。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加え、次に０℃に冷却し、この温
度で２，２，２−トリフルオル−１−（３−ニトロフェニル）エタノン４９０ｍ
ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）ならびに過酸化水素１．９ｍｌ（３０％水溶液、１８．
６ｍｍｏｌ）を加える。

【０１３０】 その後、２５℃で１００時間撹拌する。それに続き、少し冷却して飽和チオ硫
酸ナトリウム溶液９ｍｌをこの反応混合物に加える。これをジクロルメタンで抽
出する。有機相を５％水素化ナトリウム溶液ならびに飽和水素化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。粗生成物のヘキサン／酢酸エチル
からなる混合物を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーは１０．１を１
ｇ（６８％）生じる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ＝４．９７（１Ｈ）、４．６９（１Ｈ）、３．８
５〜４．０８（１Ｈ）、３．０２（１Ｈ）、２．６６（１Ｈ）ｐｐｍ．

【０１３１】 （１０．２）３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１１−メチ レン−５α−ゴナン−５，１７β−ジオール テトラヒドロフラン２０ｍｌの中に水素化アルミニウムリチウム９９０ｍｇ（
２６ｍｍｏｌ）の懸濁のために０℃でａ）に記載した化合物の溶液１ｇ（３．０
３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌの中に加える。０℃で１時間再撹拌
し、次に注意して飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍｌを加える。生成する沈殿物
を濾過する。この濾液を酢酸エチルで希釈する。次に、有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。粗生成物のヘキサン／酢
酸エチルからなる混合物を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーは、１
０．２を９８０ｍｇ（９０％）得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．８８（１Ｈ）、４．５４（１Ｈ）、３．９
０〜４．０６（４Ｈ）、３．８４（１Ｈ）ｐｐｍ．

【０１３２】 （１０．３）３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１１β−メ チル−５α−ゴナン−５，１７β−ジオール エタノール８０ｍｌの中にｂ）に記載した化合物の溶液９８０ｍｇ（２．９３
ｍｍｏｌ）をパラジウム／炭９０ｍｇ（１０％）を加える。次に、１気圧下の水
素で水素化する（反応時間約２０分）。それに続き、セライト／シリカゲルを介
して濾過し、真空中で濃縮する。得た粗生成物９８６ｍｇ（１００％）は、精製
せずに、次のステップへ入れる）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．８９〜４．０６（４Ｈ）、３．８６（１Ｈ
）、３．７３（１Ｈ）、０．８６（３Ｈ）ｐｐｍ．

【０１３３】 （１０．４）３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロ キシ１１β−メチル−５α−ゴナン−１７−オン ジクロルメタン３０ｍｌの中のピリジン５．９ｍｌに０℃で三酸化クロム１．
７６ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を加える。０℃で１５分間再撹拌し、次にジクロル
メタン１０ｍｌの中にｃ）に記載した化合物の溶液９８６ｍｇ（２．９３ｍｍｏ
ｌ）を加える。それに続き、０℃で１時間再撹拌し、その後５％水素化ナトリウ
ム水溶液で２度、飽和塩化ナトリウム水溶液で１度洗浄する。これを硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥し、得た粗生成物をヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用
いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する。１０．４を８３０ｍｇ
（８５％）得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．９２〜４．０５（４Ｈ）、３．８９（１Ｈ
）、２．３８（１Ｈ）、０．８５（３Ｈ）ｐｐｍ．

【０１３４】 （１０．５）１１β，１７α−ジメチル−３，３−［１，２−エタンジイルビ ス（オキシ）］−５α−ゴナン−５，１７β−ジオール（Ａ）および１１β，１ ７β−ジメチル−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５α−ゴ ナン−５，１７α−ジオール（Ｂ） テトラヒドロフラン５ｍｌとジエチルエーテル５ｍｌとからなる混合物の中の
ｃ）に記載した化合物の溶液２６０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を０℃でジエチル
エーテルの中のメチルリチウム溶液１．６モル４．７ｍｌに加える。これを１時
間０℃で撹拌し、次にこの反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。

【０１３５】 酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥する。得た粗生成物をヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を
用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する。化合物Ａ１６６ｍｇ
（６１％）と化合物Ｂ６０ｍｇ（２２％）とを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： 化合物Ａ：δ＝３．９０〜４．０２（３Ｈ）、２．０８（１Ｈ）、１．１２（３
Ｈ）、０．８５（３Ｈ）ｐｐｍ． 化合物Ｂ：δ＝３．９０〜４．０３（３Ｈ）、２．１２（１Ｈ）、１．２８（３
Ｈ）、０．８５（３Ｈ）ｐｐｍ．

【０１３６】 （１０．６）１１β，１７α−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−ゴン−４−エ ン−３−オン アセトン１０ｍｌの中のｃ）に記載した化合物Ａの溶液１６６ｍｇ（０．４７
ｍｍｏｌ）に、４標準塩酸０．４ｍｌを加える。２５℃で１時間再撹拌し、次に
この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。それに続き、ジクロルメタ
ンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。得た粗生成物をヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する。１０．６を１１９ｍｇ（８７
％）得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝５．８３（１Ｈ）、１．１３（３Ｈ）、０．９
７（３Ｈ）ｐｐｍ．

【０１３７】 （１０．７）１１β，１７α−ジメチルゴナ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７β−ジオール ヘキサン（１．２３ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム１．６モル溶液０．７
７ｍｌとジイソプロピルアミン０．１８ｍｌ（１．２８ｍｍｏｌ）とから、テト
ラヒドロフラン１０ｍｌ中に０℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を
生成する。それに続き−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン８ｍｌの中に１０
．６に記載した化合物の溶液１１９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加える。−７８
℃で１時間再撹拌する。その後、トリメチルクロルシラン０．１６ｍｌ（０．４
２ｍｍｏｌ）を加える。０℃に上げて、さらに３０分間再撹拌する。

【０１３８】 それに続き、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。
酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥し、真空中で濃縮する。得た粗シリレノールエーテル（１４８
ｍｇ）をアセトニトリル６ｍｌの中に溶解する。パラジウム（II）１０２ｍｇ（
０．４５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２．５時間再撹拌する。その後、この反応
混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮する。得た粗生成物をヘ
キサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。標記化合物６１ｍｇ（５２％）を得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．０４（１Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．４
７（１Ｈ）、２．６０〜２．７５（３Ｈ）、２．４０（１Ｈ）、１．１４（３Ｈ
）、０．７２（３Ｈ）ｐｐｍ．

【０１３９】 例１１．１１β，１７β−ジメチルゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオール （１１．１）１１β，１７β−ジメチル−１７α−ヒドロキシ−ゴン−４−エ ン−３−オン 例１０．６と同様に、１０．５に記載した化合物Ｂ６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ）からカラムクロマトグラフィーによるアセトン中の４標準塩酸を用いて変換
して１１．１を４０ｍｇ（８１％）得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝５．８３（１Ｈ）、１．２９（３Ｈ）、０．９
８（３Ｈ）ｐｐｍ．

【０１４０】 （１１．２）１１β，１７β−ジメチルゴナ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７α−ジオール 例１０．７と同様に、１１．１に記載した化合物４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ
）から１１．２を２３ｍｇ（５７％）得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．０９（１Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、６．５
０（１Ｈ）、２．７０〜２．８５（３Ｈ）、２．４８（１Ｈ）、１．２９（３Ｈ
）、０．７８（３Ｈ）ｐｐｍ．

【０１４１】 例１２．１１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（ １０）−トリエン−３，１７β−ジオール 基質量：１７β−ヒドロキシ−１１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−
ゴン−４−エン−３−オン６．０ｍｇ 菌株Bacillus lentus ATCC 13805による標記化合物の製造は、２０ｍｌの発酵
フラスコで行う。 準備培養： グルコース０．５％、酵母抽出物０．５％、ペプトン０．１％およびコーンス
チープリカー（Coorn steep liquor）０．２％（ｐＨ７．５）を含む滅菌培地１
００ｍｌに菌株Bacillus lentus ATCC 13805の傾斜管培養を接種し、２８℃およ
び１６５ｕｐｍで２４時間回転振盪器でインキュベートする。

【０１４２】 主培地： 生体内変化のために準備培養３ｘ２０ｍｌをそれぞれ滅菌した１００ｍｌ振盪
フラスコの中に移す。同じ時間で基質１７β−ヒドロキシ−１１β−メチル−１
７α−（１−プロピニル）−ゴン−４−エン−３−オンを有機溶剤の中に溶解し
て、添加する。母液の濃度は１００ｍｇ／ｌになる。溶剤として、好ましくエタ
ノールを使用するが、例えばジメチルホルムアミドのような水と混合できる他の
溶剤を使用してもよい。インキュベーションは２８℃および１６５ｕｐｍで回転
振盪器で実施する。変換の管理は薄層クロマトグラフィーまたは好ましくはＨＰ
ＬＣのような方法の使用下に行う。２８時間後、反応が終了する。３振盪フラス
コの母液は１Ｖｏｌ．あたりメチルイソブチルケトンで１回抽出し、有機相を合
わせて一つにし、真空下で乾燥濃縮する。

【０１４３】 単離： 反応生成物１１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５
（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの単離および洗浄は、下記の条件下
で（少量のため）ＨＰＬＣを介して行った： カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社のＳｅｍｉ−Ｐｒｅｐ−カラム（ＬＵＮＡ５μ
、ＳＩＬＩＣＡ（２）、２５０ｘ１０ｍｍ） 展開液：ヘキサン／ジオキサン７５／２５ 流速：５ｍｌ／ｍｉｎ 収率：４２％１１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５
（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール

【０１４４】 例１３．１１−メチレン−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（ １０）−トリエン−３，１７β−ジオール 例１２に類似して、１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１７α−（１−プ
ロピニル）−ゴン−４−エン−３−オン２０ｍｇから標記化合物を収率９０％で
得る。

【０１４５】 例１４．１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７β−ジオール 例１２に類似して、１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−ゴン
−４−エン−３−オン６ｍｇから標記化合物を収率４０％で得る。

【０１４６】

【表７】

【０１４７】

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/24 5/24 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 13/00 13/00 13/08 13/08 15/06 15/06 15/12 15/12 19/10 19/10 25/00 25/00 25/20 25/20 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｊ 3/00 Ｃ０７Ｊ 3/00 7/00 7/00 41/00 41/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エスペルリンク，ペーター ドイツ連邦共和国，12107 ベルリン フ ルカシュトラーセ 15ツェー (72)発明者 サウアー，ゲルハルト ドイツ連邦共和国，13465 ベルリン，ケ ニグスバッハー ツァイレ 41アー (72)発明者 ヘゲレ−ハルトゥンク，クリスタ ドイツ連邦共和国，45470 ミュルハイム ／ルーア，ベーエレンベック 101 (72)発明者 コーレンキルヒェン ウーベ ドイツ連邦共和国，12209 ベルリン，フ ェルディナントシュトラーセ ７ (72)発明者 フリッツェメイアー，カール−ハインリヒ ドイツ連邦共和国，13305 ベルリン，ラ ベンシュトラーセ ５アー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA08 DA09 DA10 DA11 MA01 MA04 MA05 MA35 MA37 MA52 MA55 MA56 MA63 MA66 NA14 ZA01 ZA36 ZA66 ZA81 ZA89 ZB07 ZB11 ZC33 4C091 AA02 BB01 BB02 BB03 BB04 BB06 BB10 BB11 CC01 DD01 DD13 EE02 EE04 EE05 FF01 GG01 HH01 HH04 JJ01 KK01 KK11 LL01 LL04 LL09 MM01 NN01 NN12 PA02 PA09 PB01 PB02 PB03 QQ01 RR02

Claims (51)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹はハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−またはＲ¹⁸−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁸は水素
   原子あるいは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、炭素原子６までを含む
   炭化水素基を表わす）、トリフルオルメチル基を表わし； Ｒ²はハロゲン原子、残基Ｒ¹⁸−またはＲ¹⁸−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに
   挙げた意味を有する）、基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁹はＲ²⁰Ｒ²¹Ｎ基であり
   、ここでＲ²⁰およびＲ²¹は互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基、基
   Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、ここで、Ｒ²²は直鎖または分枝鎖の、さらに３までの二
   重結合および／または三重結合を含有してよい炭素原子１２までを含む炭化水素
   基を表わす）、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基、アリール基または前記構造特性か
   らなる組合せを表わし、または、窒素原子と一緒になって、炭素原子４〜６を含
   むポリメチレンイミノ基またはモルホリノ基を表わし； Ｒ³は、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、
   Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し（こ
   こで、Ｒ¹⁸はさらにアリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表わし
   てよい）； Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ ¹⁹ ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²
   のもとに挙げた意味を有する）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部
   分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含むアルキル基、または
   必要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基もしくはアラルキル基
   を表わし； Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖の、飽和または
   不飽和の、必要がある場合は一部または全部をハロゲン化した炭素原子１０まで
   を含む炭化水素基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、
   Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに挙げた意味を有する）、ハロゲン原子、シアノ基またはロー
   ダノ基を表わし； Ｒ¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−
   Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有
   する）、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（ここで、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ¹⁸はＲ ¹ のもとに挙げた意味を有する）、ニトロオキシ基、直鎖または分枝鎖の、飽和
   または不飽和の、部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含む
   炭化水素基、または必要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基ま
   たはアルアルキル基を表わし；そして Ｒ^11′は水素原子を表わし；あるいは Ｒ¹¹およびＲ^11′は一緒にメチレン基を表わし；Ｒ¹⁴は、α位の水素原子ある
   いは直鎖または分枝鎖の炭素原子３までを含むアルキル基、アルケニル基または
   アルキニル基を表わし； そしてＲ¹⁵は水素原子を表わし；あるいは Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、一緒になって必要がある場合は一重または二重にハロゲン
   化したメチレン基を表わし； Ｒ^15′およびＲ¹⁶は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−
   、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²を表わし、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹ もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し； Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、水素原子とハロゲン原子、水素原子とベンジルオキシ基
   、水素原子と基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−、基Ｒ¹⁸と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²または−Ｏ−Ｃ（
   Ｏ）Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味
   を有する）、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を
   表わし、前記全ての場合においてＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくは
   Ｒ²のもとに挙げた意味を有し；あるいは Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、一緒に基＝ＣＲ²³Ｒ²⁴（式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は互いに
   独立して水素原子およびハロゲン原子である）、または酸素原子を表わし；そし
   て ６位、７位；７位、８位；９位、１１位；１１位、１２位；１４位、１５位あ
   るいは１５位、１６位において１またはそれ以上の二重結合が存在してよく、 炭素原子１３位、３位、１７位、９位、１５位および１６位に下記の置換基組
   合せ（一般式Ｉの中の他の置換基は同時にそれぞれ水素原子を意味する）ならび
   に表示した炭素原子間に二重結合を有する化合物を除く（表中に何も表示されて
   いない場合、該当する炭素原子が水素になる）］ 【表１】 【表２】 【表３】 のゴナ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が水素原子または基Ｒ¹⁸−Ｏ−であり（ここで、Ｒ¹⁸は
   水素原子あるいは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、炭素原子６までを
   含む炭化水素基であり；他の全ての置換基が請求項１に挙げた意味を有する、請
   求項１記載の一般式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が水素原子、ヒドロキシ基あるいは直鎖または分枝鎖の
   Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基である、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ²が水素原子あるいはハロゲン原子またはヒドロキシ基で
   あり、他の全ての置換基が請求項１に挙げた意味を有する、請求項１記載の一般
   式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ²が水素原子あるいはフッ素原子またはヒドロキシ基であ
   る請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ³が基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
   Ｒ²²を表わし、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた
   意味を有し（式中、Ｒ¹⁸がさらにアリール基またはアルアルキル基を表わしてよ
   い）、そして他の全ての置換基は請求項１に挙げた意味を有する、請求項１記載
   の一般式Ｉ′の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁶が水素原子、ヒドロキシ基、基Ｒ²²（Ｒ²のもとに挙げた
   意味を有する）、必要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基また
   はアルアルキル基であり；そして他の全ての置換基が請求項１に挙げた意味を有
   する、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁶が水素原子またはヒドロキシ基である請求項７記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁷が水素原子、フッ素原子または塩素原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−
   、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくは
   Ｒ²のもとに挙げた意味を有する）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の
   、部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含むアルキル基、ま
   たは必要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキ
   ル基であり；そして他の全ての置換基が請求項１に挙げた意味を有する、請求項
   １記載の一般式Ｉの化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁸およびＲ⁹が互いに独立して水素原子、直鎖または分枝
    鎖の、飽和または不飽和の、必要がある場合は部分的にまたは完全にハロゲン化
    した炭素原子１０までを含む炭化水素基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子で
    あり、Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに挙げた意味を有する）、フッ素原子または塩素原子ま
    たはシアノ基であり；他の全ての置換基が請求項１に挙げた意味を有する、請求
    項１記載の一般式Ｉの化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹¹が水素原子、ハロゲン原子、Ｒ²のもとに挙げた意味
    における基−Ｒ²²、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは硫黄原子であり、Ｒ¹⁸はＲ¹のも
    とに挙げた意味を有する）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部分的
    にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含む炭化水素基、または必要
    がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基であり、またはＲ¹¹および
    Ｒ^11′は、一緒にメチレン基であり；他の全ての置換基は請求項１に挙げた意味
    を有する、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹¹が水素原子、フッ素原子または塩素原子、飽和の、直
    鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは硫黄原子で
    あり、Ｒ¹⁸は飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、クロロメチル
    基またはクロロエチル基、または必要がある場合は置換したアリール基またはヘ
    テロアリール基である）、またはＲ¹¹およびＲ^11′は一緒にメチレン基である、
    請求項１０記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹⁴が、α位の水素原子あるいは直鎖または分枝鎖の炭素
    原子３までを含むアルキニル基であり、そしてＲ¹⁵は水素原子であり；あるいは
    Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、一緒にメチレン基であり；他の全ての置換基は請求項１に挙
    げた意味を有する、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹⁴がα位の水素原子であり、そしてＲ¹⁵が水素原子であ
    り、またはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は、一緒にメチレン基である、請求項１２記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^15′およびＲ¹⁶は互いに独立して水素原子、フッ素原子
    または塩素原子であり、あるいは基Ｒ¹⁸−Ｏまたは−Ｒ²²であり、Ｒ¹⁸およびＲ ²² がそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し；他の全ての置換基が請
    求項１に挙げた意味を有する、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹が水素原子または基Ｒ¹⁸−Ｏ−を表わし（ここで、Ｒ^{1 8} は水素原子あるいは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、炭素原子６ま
    でを含む炭化水素基を表わす）； Ｒ²は、水素原子あるいはハロゲン原子またはヒドロキシ基を表わし、 Ｒ³は、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、
    Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し、こ
    こでＲ¹⁸はさらにアリール基またはアルアルキル基を表わしてよく、 Ｒ⁶は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ²のもとに挙げた意味における基Ｒ²²、必
    要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキル基を
    表わし、 Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ ²² （Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有す
    る）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部分的にまたは完全にハロゲ
    ン化した炭素原子１０までを含むアルキル基を表わし、または必要がある場合は
    置換したアリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキル基を表わし、 Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖の、飽和または
    不飽和の、必要がある場合は部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０
    までを含む炭化水素基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であ
    り、Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに挙げた意味を有する）、ハロゲン原子、シアノ基または
    ローダノ基を表わし、 Ｒ¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ²のもとに挙げた意味における基−Ｒ²²
    （式中、Ｘは硫黄原子であり、Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに挙げた意味を有する）、直鎖
    または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部分的にまたは完全にハロゲン化した炭
    素原子１０までを含む炭化水素基、または必要がある場合は置換したアリール基
    またはヘテロアリール基を表わし、 Ｒ¹⁴は、α位の水素原子あるいは直鎖または分枝鎖の炭素原子３までを含むア
    ルキニル基を表わし、そしてＲ¹⁵は水素原子を表わし、あるいはＲ¹⁴およびＲ¹⁵ は、一緒にメチレン基を表わし；Ｒ^15′およびＲ¹⁶は、互いに独立して水素原子
    、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²を表わし、Ｒ¹⁸
    、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し、 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、水素原子とハロゲン原子、水素原子とベンジルオキシ基
    、水素原子と基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−、基Ｒ¹⁸と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²または−Ｏ−Ｃ（
    Ｏ）Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味
    を有する）、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を
    表わし、前記全ての場合においてＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくは
    Ｒ²のもとに挙げた意味を有し；あるいは、 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、一緒に基＝ＣＲ²³Ｒ²⁴を表わし（ここで、Ｒ²³およびＲ ²⁴ は互いに独立して水素原子およびハロゲン原子である）、または酸素原子を表
    わす、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹が水素原子、ヒドロキシ基あるいは直鎖または分枝鎖
    のＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 Ｒ²は、水素原子あるいはフッ素原子またはヒドロキシ基を表わし、 Ｒ³は、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、
    Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し、こ
    こで、Ｒ¹⁸はさらにアリール基またはアルアルキル基を表わしてよく、 Ｒ⁶は、水素原子またはヒドロキシ基を表わし、 Ｒ⁷は、水素原子、フッ素原子または塩素原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ
    −または−Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げ
    た意味を有する）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部分的にまたは
    完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含むアルキル基、または必要がある場
    合は置換したアリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキル基を表わし、 Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖の、飽和または
    不飽和の、必要がある場合は部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０
    までを含む炭化水素基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（ここで、Ｘは酸素原子であり、Ｒ¹⁸はＲ ¹ のもとに挙げた意味を有する）、フッ素原子または塩素原子またはシアノ基を
    表わし、 Ｒ¹¹は、水素原子、フッ素原子または塩素原子、飽和の、直鎖または分枝鎖の
    Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは硫黄原子であり、Ｒ¹⁸は飽和
    の、直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆−アルキル基である）、クロロメチル基、また
    はクロロエチル基、または必要がある場合は置換したアリール基またはヘテロア
    リール基を表わし、 Ｒ¹⁴は、α位の水素原子を表わし、そして Ｒ¹⁵は水素原子を表わし、あるいはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は、一緒にメチレン基を表
    わし、 Ｒ^15′およびＲ¹⁶は、互いに独立して水素原子、フッ素原子または塩素原子、
    基Ｒ¹⁸−Ｏ−または−Ｒ²²を表わし、Ｒ¹⁸およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ² のもとに挙げた意味を有し、 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、水素原子とハロゲン原子、水素原子とベンジルオキシ基
    、水素原子と基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−、基Ｒ¹⁸と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²または−Ｏ−Ｃ（
    Ｏ）Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味
    を有する）、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を
    表わし、前記全ての場合においてＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくは
    Ｒ²のもとに挙げた意味を有し、あるいは、 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、一緒に基＝ＣＲ²³Ｒ²⁴（Ｒ²³およびＲ²⁴は互いに独立し
    て水素原子およびハロゲン原子である）、または酸素原子を表わす、請求項１６
    記載の一般式Ｉの化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15′およびＲ¹⁶がそれぞ
    れ水素原子を表わし、他の全ての置換基が請求項１に挙げた意味を有する、請求
    項１記載の一般式Ｉのゴナ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体。
19. 【請求項１９】 ７位、８位または１１位、１２位において二重結合が存在
    し、または６位、７位および８位、９位において２つの二重結合が存在する、請
    求項１ないし１８のいずれか１項記載の一般式Ｉ′のゴナトリエン誘導体。
20. 【請求項２０】 Ｒ¹⁷およびＲ^17′が基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸−と
    基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²であり、Ｒ¹⁸およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもと
    に挙げた意味を有する、請求項１ないし１９のいずれか１項記載の一般式Ｉのゴ
    ナトリエン誘導体。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹⁷およびＲ^17′がヒドロキシ基と水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄−
    アルキル基またはＣ₂−Ｃ₄−アルケニル基である、請求項２０記載のゴナトリエ
    ン誘導体。
22. 【請求項２２】 Ｒ¹⁷およびＲ^17′がヒドロキシ基と水素原子、メチル基、
    エチニル基またはプロプ−１−イニル基である、請求項２１記載のゴナトリエン
    誘導体。
23. 【請求項２３】 請求項１記載の誘導体、すなわち １１β−フルオロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−クロロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７α−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７α−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール ７β−エチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α
    −ジオール ７β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ２−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
    β−ジオール １１−メチレン−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−３，１７β−ジオール １１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−３，１７β−ジオール １１β，１７α−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β
    −ジオール １１β，１７β−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α
    −ジオール １８−ノル−エストリオール １３α−Ｈ−１８−ノル−エストラジオール １１β−フルオロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリ
    オール １１β−クロロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール １１β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール １１β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール １１β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリ
    オール ７α−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル ７α−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル ７β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル ７β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル ２−フルオロ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル １７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，
    １７−トリオール １１−メチレン−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−１，３，１７−トリオール １１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−１，３，１７−トリオール １１β，１７α−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１
    ７−トリオール １１β，１７β−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１
    ７−トリオール
24. 【請求項２４】 一般式Ｉ′： 【化２】 ［式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−またはＲ¹⁸−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁸は水
    素原子あるいは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、炭素原子６までを含
    む炭化水素基である）、トリフルオロメチル基を表わし； Ｒ²は、ハロゲン原子、残基Ｒ¹⁸−またはＲ¹⁸−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁸はＲ¹のもと
    に挙げた意味を有する）、基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−（式中、Ｒ¹⁹はＲ²⁰Ｒ²¹Ｎ基であ
    り、Ｒ²⁰およびＲ²¹は互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基、基Ｃ（
    Ｏ）Ｒ²²（Ｒ²²は直鎖または分枝鎖の、炭素原子１２までを含む炭化水素基を含
    有してよく、さらに３までの二重結合および／または三重結合を含有してもよい
    ）、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基、アリール基またはこれらの構造特性からなる
    組合せを表わし、または、窒素原子と一緒になって、炭素原子４ないし６を含む
    ポリメチレンイミノ基またはモルホリノ基を表わし； Ｒ³は、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を表わし、
    Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し、こ
    こで、Ｒ¹⁸はさらにアリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキル基を表わ
    してよく； Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ ¹⁹ ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²
    のもとに挙げた意味を有する）、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、部
    分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含むアルキル基、または
    必要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基またはアルアルキル基
    を表わし； Ｒ⁸およびＲ⁹は、互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖の、飽和または
    不飽和の、必要がある場合は部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０
    までを含む炭化水素基、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であ
    り、Ｒ¹⁸はＲ¹のもとに挙げた意味を有する）、ハロゲン原子、シアノ基または
    ローダノ基を表わし； Ｒ¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−
    Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有
    する）、基−Ｘ−Ｒ¹⁸（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ¹⁸はＲ¹
    のもとに挙げた意味を有する）、ニトロオキシ基、直鎖または分枝鎖の、飽和ま
    たは不飽和の、部分的にまたは完全にハロゲン化した炭素原子１０までを含む炭
    化水素基、または必要がある場合は置換したアリール基、ヘテロアリール基また
    はアルアルキル基を表わし；そして Ｒ^11′は水素原子を表わし；あるいは Ｒ¹¹およびＲ^11′は一緒にメチレン基を表わし；Ｒ¹⁴は、α位の水素原子ある
    いは直鎖または分枝鎖の炭素原子３までを含むアルキル基、アルケニル基または
    アルキニル基を表わし；そして Ｒ¹⁵は水素原子を表わし；あるいは Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、一緒になって必要がある場合は１重または２重にハロゲン
    化したメチレン基を表わし； Ｒ^15′およびＲ¹⁶は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ¹⁸−Ｏ−
    、Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−または−Ｒ²²を表わし、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹ もしくはＲ²のもとに挙げた意味を有し； Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、水素原子とハロゲン原子、水素原子とベンジルオキシ基
    、水素原子と基Ｒ¹⁹ＳＯ₂−Ｏ−、基Ｒ¹⁸と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²または−Ｏ−Ｃ（
    Ｏ）Ｒ²²（Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくはＲ²のもとに挙げた意味
    を有する）、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基Ｒ¹⁸−、基Ｒ¹⁸−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ²²を
    表わし、前記全ての場合においてＲ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²²はそれぞれＲ¹もしくは
    Ｒ²のもとに挙げた意味を有し；あるいは、 Ｒ¹⁷およびＲ^17′は、一緒に基＝ＣＲ²³Ｒ²⁴（式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は互いに
    独立して水素原子およびハロゲン原子を表わす）、または酸素原子を表わし；そ
    して、 ６位、７位；７位、８位；９位、１１位；１１位、１２位；１４位、１５位あ
    るいは１５位、１６位に１またはそれ以上の二重結合が存在してよい］のゴナ−
    １，３，５（１０）−トリエン誘導体の、女性および男性におけるエストロゲン
    欠損により引き起こされる疾病および状態の治療のための使用。
25. 【請求項２５】 前記ゴナトリエン誘導体が次の化合物： １１β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−クロル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール １１β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７α−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７α−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール ７β−エチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α
    −ジオール ７β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール ２−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
    β−ジオール １１−メチレン−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−３，１７β−ジオール １１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−３，１７β−ジオール １１β，１７α−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β
    −ジオール １１β，１７β−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α
    −ジオール １８−ノル−エストリオール １３α−Ｈ−１８−ノル−エストラジオール １１β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリ
    オール １１β−クロル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール １１β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール １１β−エチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール １１β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリ
    オール ７α−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル ７α−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール ７α−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル ７β−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル ７β−フェニル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオ
    ール ７β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル ２−フルオル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１７−トリオー
    ル １７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，
    １７−トリオール １１−メチレン−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−１，３，１７−トリオール １１β−メチル−１７α−（１−プロピニル）−ゴナ−１，３，５（１０）−ト
    リエン−１，３，１７−トリオール １１β，１７α−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１
    ７−トリオール １１β，１７β−ジメチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１，３，１
    ７−トリオール １８−ノル−１７β−エストラジオール、請求項２４記載の一般式Ｉ′のゴナト
    リエン誘導体の使用。
26. 【請求項２６】 閉経期および閉経後の症状の処置のための請求項２４記載
    の使用。
27. 【請求項２７】 閉経期および閉経後の症状の処置のための請求項２４記載
    の使用。
28. 【請求項２８】 のぼせ、睡眠障害、神経過敏、情緒変動、失禁、膣萎縮お
    よびホルモン欠損により引き起こされる情性疾患などに対する予防および処置の
    ための請求項２６記載の使用。
29. 【請求項２９】 尿生殖路内の疾患の予防および処置のための請求項２８記
    載の使用。
30. 【請求項３０】 胃疾患および腸疾患の予防および治療のための請求項２４
    記載の使用。
31. 【請求項３１】 胃腸路内の潰瘍および出血性体質の予防および治療のため
    の請求項３０記載の使用。
32. 【請求項３２】 新生組織形成の予防および治療のための請求項３１記載の
    使用。
33. 【請求項３３】 男性不妊症のインビトロ処置のための請求項２４記載の使
    用。
34. 【請求項３４】 男性不妊症のインビボ処置のための請求項２４記載の使用
    。
35. 【請求項３５】 女性不妊症のインビトロ処置のための請求項２４記載の使
    用。
36. 【請求項３６】 女性不妊症のインビボ処置のための請求項２４記載の使用
    。
37. 【請求項３７】 ホルモン補充療法（ＨＲＴ）のための請求項２４記載の使
    用。
38. 【請求項３８】 外科的な、薬物性のまたは他の原因により引き起こされる
    卵巣機能不全におけるホルモン欠損により引き起こされる症状の処置のための請
    求項２４記載の使用。
39. 【請求項３９】 ホルモン欠損により引き起こされる骨質量損失の予防およ
    び治療のための請求項２４記載の使用。
40. 【請求項４０】 骨粗鬆症の予防および治療のための請求項３９記載の使用
    。
41. 【請求項４１】 心臓循環疾患に対する予防および治療のための請求項２４
    記載の使用。
42. 【請求項４２】 血管疾患に対する予防および処置のための請求項２４記載
    の使用。
43. 【請求項４３】 アテローム性動脈硬化症に対する予防および処置のための
    請求項４２記載の使用。
44. 【請求項４４】 新内膜過形成の予防および処置のための請求項４２記載の
    使用。
45. 【請求項４５】 ホルモン欠損により引き起こされる神経組織変性疾患の予
    防および処置のための請求項２４記載の使用。
46. 【請求項４６】 アルツハイマー病ならびにホルモン欠損により引き起こさ
    れる記憶力および学習能力の減退の予防および処置のための請求項２４記載の使
    用。
47. 【請求項４７】 炎症性疾患および免疫系疾患の処置のための請求項２４記
    載の使用。
48. 【請求項４８】 良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の予防および処置のための請求
    項２４記載の使用。
49. 【請求項４９】 式II： 【化３】 （ゴナトリエン構造）子宮に比べて骨へのエストロゲン作用に有利な化合物の解
    離を有する前記化合物の全体構造の構成要素としての構造部の使用。
50. 【請求項５０】 式II′： 【化４】 ［式中、置換基Ｒ１ないしＲ１７′が式Ｉに挙げた意味を有する］、請求項４９
    記載の構造部の使用。
51. 【請求項５１】 請求項１ないし２３のいずれか１項記載の化合物を少なく
    とも１種ならびに薬剤学的に両立できる担体を含有する薬剤学的組成物。