DE19917930A1 - Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene - Google Patents

Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen ent-Steriode der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 DOLLAR A worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5·, R·6·, R·7·, R·8·, R·9·, R·10· und R·11· die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, als pharmazeutische Wirkstoffe, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo eine präferentielle Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Verbindungen enthalten. DOLLAR A Die Erfindung beschreibt ferner die Verwendung von Steroiden, denen das (8alpha-H, 9beta-H, 10alpha-H, 13alpha-H, 14beta-H)-Gonan-Gerüst zugrunde liegt, zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände.

Description

Feld der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo eine präferentielle Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung sowie pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Verbindungen enthalten.
Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neuartige steroidale gewebeselektive Estrogene.
Hintergrund der Erfindung
Etablierte Estrogentherapien zur Behandlung von hormondefizienzbedingten Beschwerden und die protektive Wirkung von Estrogenen auf Knochen, Gehirn, Gefäß und andere Organsysteme:
Die Effizienz von Estrogenen in der Behandlung von hormondefizienzbedingten Symptomen wie Hitzewallungen, Atrophie von Estrogenzielorganen und Inkontinenz, sowie die erfolgreiche Anwendung von Estrogen-Therapien zur Verhinderung von Knochenmasseverlust bei peri- und postmenopausalen Frauen, ist gut belegt und allgemein akzeptiert (Grady D. et al 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Ebenso ist gut dokumentiert, daß die Estrogenersatztherapie bei postmenopausalen Frauen oder bei Frauen mit anders bedingter ovarieller Dysfunktion, das Risiko von Herzkreislauferkrankungen gegenüber nicht estrogenbehandelten Frauen reduziert (Grady et al., loc. cit.).
Neuere Untersuchungen belegen zudem eine protektive Wirkung von Estrogenen gegen neurodegenerative Erkrankungen, wie z. B. Alzheimersche Krankheit (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S27-S35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S36-S41), eine schützende Wirkung auf Gehirnfunktionen, wie Gedächtnisleistung und Lernfähigkeit (McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S8-S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S21-S26), sowie gegen hormondefiziensbedingte Stimmungsschwankungen (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S16-S20).
Weiterhin hat sich Estrogenersatztherapie als effektiv hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz von Kolonrektalkarzinom erwiesen (Calle EF et al., 1995, J Natl Cancer Inst 87: 517-523).
In der herkömmlichen Estrogen- oder Hormonersatztherapie (Hormone Replacement Therapy = HRT) werden natürliche Estrogene, wie Estradiol und konjugierte Estrogene aus Pferdeurin entweder allein oder in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt. Anstelle der natürlichen Estrogene können auch durch Veresterung erhaltene Derivate, wie z. B. das 17β-Estradiol­ valerat, eingesetzt werden.
Wegen der stimulierenden Wirkung der verwendeten Estrogene auf das Endometrium, die zu einer Erhöhung des Endometriumkarzinomrisikos führt (Harlap S 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), werden in der Hormonersatztherapie vorzugsweise Estrogen/Gestagen- Kombinationspräparate eingesetzt. Die gestagene Komponente in der Estrogen/Gestagen- Kombination vermeidet eine Hypertrophie des Endometriums, allerdings ist mit der gestagen­ haltigen Kombination auch das Auftreten ungewünschter Zwischenblutungen verknüpft.
Eine neuere Alternative zu den Estrogen/Gestagen-Kombinationspräparaten stellen selektive Estrogene dar. Bisher werden unter selektiven Estrogenen solche Verbindungen verstanden, die estrogenartig auf Gehirn, Knochen und Gefäßsystem, aufgrund ihrer antiuterotrophen (d. h. antiestrogenen) Partialwirkung aber nicht proliferativ auf das Endometrium wirken.
Eine Klasse von Substanzen, die das gewünschte Profil eines selektiven Estrogens teilweise erfüllen, sind die sogenannten "Selective Estrogen Receptor Modulators" (SERM) (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). Es handelt sich hierbei um Partialagonisten des Estrogenrezeptorsubtyps "ERα". Dieser Typ von Substanzen ist allerdings ineffektiv hinsichtlich der Therapie akuter postmenopausaler Beschwerden, wie z. B. Hitzewallungen. Als Beispiel für ein SERM sei das kürzlich für die Indikation Osteoporose eingeführte Raloxifen genannt.
Estrogenrezeptor beta (ERβ)
Kürzlich wurde der Estrogenrezeptor-β (ERβ) als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). Das Expressionsmuster von ERβ unterscheidet sich von dem des ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). So überwiegt ERβ gegenüber ERα in der Rattenprostata, während in Rattenuterus ERα gegenüber ERβ überwiegt. Im Gehirn wurden Areale identifiziert, in denen jeweils nur einer der beiden ER-Subtypen exprimiert wird (Shugrue et al. (1996), Steroids 61: 678-681; Li et al. (1997), Neuroendocrinology 66: 63-67). ERβ wird u. a. in Arealen exprimiert, denen Bedeutung für kognitive Prozesse und "Stimmung" zugewiesen wird (Shugrue et al. 1997, J Comparative Neurology 388: 507-525).
Weitere Organsysteme mit vergleichsweise hoher ERβ-Expression umfassen den Knochen (Onoe Y et al., 1997, Endocrinology 138: 4509-4512), das Gefäßsystem (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64: 187-191), den Urogenitaltrakt (Kuiper GJM et al. 1997, Endocrinology 138: 863-870), den Gastrointestinaltrakt (Campbell-Thopson 1997; BBRC 240: 478-483), sowie die Testis (Mosselmann S et al. 1996 Febs Lett 392 49-53) einschließlich der Spermatiden (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498-504). Die Gewebeverteilung legt nahe, daß Estrogene über ERβ Organfunktionen regulieren. Daß ERβ in dieser Hinsicht funktionell ist, ergibt sich auch durch Untersuchungen an ERα- (ERKO) bzw. ERβ-(βERKO)-Knockout-Mäusen: Ovariektomie bewirkt Knochenmasseverlust in ERKO-Mäusen, der durch Estrogensubstitution aufgehoben werden kann (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). Ebenso hemmt Estradiol in Blutgefäßen weiblicher ERKO-Mäuse die Gefäßmedia- und Glattmuskelzellproliferation (Iafrati MD et al. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Diese protektiven Wirkungen von Estradiol erfolgen in der ERKO-Maus vermutlich über ERβ.
Beobachtungen an βERKO-Mäusen liefern einen Hinweis auf eine Funktion von ERβ in Prostata und Blase: bei älteren männlichen Mäusen treten Symptome von Prostata- und Blasenhyperplasie auf (Krege JH et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682). Außerdem weisen weibliche (Lubahn DB et al. 1993, Proc Natl Acad Sci 90: 11162-11166) und männliche ERKO-Mäuse (Hess RA et al. 1997, Nature 390: 509-512) sowie weibliche βERKO-Mäuse (Krege JH, 1998) Fertilitätsstörungen auf. Hierdurch wird die wichtige Funktion von Estrogenen hinsichtlich Aufrechterhaltung von Testis- und Ovarfunktion sowie Fertilität belegt.
Westerlind et al., 1998, beschreiben eine differentielle Wirkung von 16α-Hydroxyestron auf den Knochen einerseits und Reproduktionsorgane der weiblichen Ratte andererseits (Westerlind et al. 1998, J Bone and Mineral Res 13: 1023-1031).
Eigene Untersuchungen ergaben, daß 16α-Hydrcxyestron 3-fach besser an den humanen Estrogenrezeptor β (ERβ), als an den humanen Estrogenrezeptor α (ERα) bindet. Der RBA- Wert der Substanz am Rattenprostataestrogenrezeptor ist 5-fach besser als der RBA-Wert der Substanz am Rattenuterusestrogenrezeptor. Die von Westerlind beschriebene Dissoziation der Substanz ist nach eigenen Erkenntnissen auf ihre Präferenz für ERβ im Vergleich zu ERα zurückzuführen.
Eine selektive Estrogenwirkung auf bestimmte Zielorgane könnte aufgrund der unterschiedlichen Gewebe- bzw. Organverteilungverteilung der beiden Subtypen des ERs durch subtypspezifische Liganden erreicht werden. Substanzen mit Präferenz für ERβ verglichen mit ERα im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al. beschrieben (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Eine selektive Wirkung von subtypspezifischen Liganden des Estrogenrezeptors auf estrogensensitive Parameter in vivo wurde bisher nicht gezeigt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Verbindungen bereitzustellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo eine Dissoziation hinsichtlich Knochen- im Vergleich zur Uteruswirkung aufweisen. Die Verbindungen sollen in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo eine mehrfach höhere Potenz hinsichtlich Protektion gegen hormondefizienz-bedingten Knochenmasseverlust im Vergleich zur uterusstimulierenden Wirkung aufweisen.
Im weiteren Sinne soll durch die vorliegende Erfindung eine Struktur-Wirkungsbeziehung zur Verfügung gestellt werden, die den Zugang zu Verbindungen gestattet, die das oben formulierte pharmakologische Profil, bessere estrogene Wirkung am Knochen als am Uterus, besitzen.
Erfindungsgemäß gelöst wird die vorstehende Aufgabe durch die Bereitstellung von Steroiden, denen das (8α-H, 9β-H, 10α-H, 13α-H, 14β-H)-Gonan-Gerüst zugrunde liegt, zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände.
Gegebenenfalls können einzelne dieser Chiralitätszentren invers angeordnet sein, beispielsweise das Kohlenstoffatom 14 im Falle des Vorliegens einer 14α,15α- Methylengruppe.
Gemäß einer Variante der Erfindung werden solche Verbindungen mit (8α-H, 9β-H, 10α-H, 13α-H, 14β-H)-Gonan-Gerüst verwendet, die sich vom ent-13-Alkylgonan ableiten.
Diese 13-Alkylgonane können eine oder mehrere Doppelbindungen im Steroidgerüst aufweisen.
Bei den erfindungsgemäß zu verwendenden 13-Alkylgonanen mit mehreren Doppelbindungen im Steroidgerüst handelt es sich vorzugsweise um Steroide mit aromatischem A-Ring. In den übrigen Ringen des Steroidgerüsts können weitere Doppelbindungen vorhanden sein.
Bei Vorliegen zusätzlicher Doppelbindungen im Steroidgerüst verringert sich gegebenenfalls die Anzahl der Stereozentren. Die Chiralität des Moleküls wird hierdurch aber nicht grundsätzlich verändert.
Vorzugsweise leiten sich die Steroide mit aromatischem A-Ring vom ent-13-Alkylgona- 1,3,5(10)-trien-3-ol ab.
Insbesondere leiten sich diese ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-ole vom ent-Estradiol, ent- Estriol, ent-Estra-1,3,5(10)trien-3,16-diol sowie deren 18-Homologen ab.
Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäß zu verwendenden Steroide weist das Grundgerüst des ent-Estrons auf.
Beispielsweise können im Sinne vorliegender Erfindung die folgenden Verbindungen verwendet werden (die zuerst genannten Verbindungen sind neu):
ent-Estriol
ent-Estriol-3-sulfamat
ent-Estriol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estriol-3,16,17-tripropionat
ent-Estron-3-sulfamat
ent-Estron-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-sulfamat
ent-Estradiol-3,17-disulfamat
ent-Estradiol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estradiol-3,17-bis-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estron-(N-propionyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-(N,N-dimethyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-(N,N-diethyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-pyrrolidinosulfonat
ent-Estradiol-17-valerianat
ent-Estradiol-17-decanoat
ent-3,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-2-yl-sulfamat
nt-16α-Hydroxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat
ent-3,16α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
ent-16α-Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
ent-Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diol
ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16a,17β-diol
ent-2-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
ent-14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-14β,15β-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol
ent-17α-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
ent-14β,15β-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol
ent-16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat
ent-16α-Hydroxy-estra-1,3,3,5(10)-trien-yl-benzoat
ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17α-yl-undecanoat
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-sulfamat
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N-butyryl)sulfamat
ent-Estra-1,3,5(10) 8-tetraen-3,17α-diol
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17α-diol
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl-sulfamat
ent-Estra-1,3,5(10),6-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),6,8-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),6,8-tetraen-3,17α-diol
ent-Estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17β-diol-3-butyrat
ent-Estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17α-diol.
Neben den vorstehenden Verbindungen sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung auch bereits bekannte ent-Steroide, beispielsweise die nachfolgenden Verbindungen, geeignet:
ent-Estradiol
ent-Estradiol-3-acetat
ent-Estradiol-17-acetat
ent-Estradiol-diacetat
ent-Estron
ent-Estron-acetat
ent-Estradiol-3-benzoat
ent-17α-Ethinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
ent-17α-Ethinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diyl-diacetat
ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on
ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6, 8-pentaen-17-on
ent-16β-Brom-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on.
Für diese zuletzt genannten, bekannten Verbindungen ist eine selektive estrogene Wirkung und insbesondere ihre Verwendung im Sinne vorliegender Erfindung bisher nicht beschrieben worden.
Neben der vorstehenden Verwendung von Steroiden, denen das (8α-H, 9β-H, 10α-H, 13α-H, 14β-H)-Gonan-Gerüst, gegebenenfalls mit einer oder mehreren Doppelbindungen im Steroidgerüst, zugrunde liegt, zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände betrifft die Erfindung auch die ent-Steroide der allgemeinen Formel I selbst
worin
R1 ein Wasserstoffatom;
eine Gruppe R12-O-, wobei R12 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, der eine C-C-Doppel- oder C-C-Dreifachbindung enthalten kann;
eine Gruppe R13SO2-O-, worin R13 eine R14R15N-Gruppe ist, wobei R14 und R15 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R16, worin R16 einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann, einen C3-C7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder, zusammen mit dem N- Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R2 eine Gruppe R12-O-, R13SO2-O- oder -O-C(O)R16, mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung;
R3, R4, R5, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R12-O-, R13SO2-O- oder -R16, mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung;
R6 ein β-ständiges Wasserstoffatom und
R7 ein Wasserstoffatom oder
R6 und R7 zusammen eine α- oder β-Methylengruppe;
R10 zwei Wasserstoffatome; zwei Halogenatome; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; eine Gruppe =CR17R18, worin R17 und R18 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R12-O-; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R13SO2-O-; eine Gruppe R12 und eine Gruppe -O-C(O)R16; eine Gruppe R12 und eine Hydroxylgruppe; mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung; ein Sauerstoffatom;
R11 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe;
bedeuten und
in den Positionen 6, 7; 7, 8; 8, 9; 9, 11; 11, 12; 8, 14; 14, 15; 15, 16 sowie 16, 17 eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können,
ausgenommen der Verbindungen ent-Estradiol, ent-Estradiol-3-acetat, ent-Estradiol-17-acetat, ent-Estradiol-diacetat, ent-Estron, ent-Estron-acetat, ent-Estradiol-3-benzoat, ent-17α- Ethinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol, ent-17α-Ethinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diyl­ diacetat, ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on, ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6,8- pentaen-17-on, ent-16β-Brom-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on.
Eine Variante der Erfindung sieht Verbindungen der allgemeinen Formel I vor, die sich vom ent-13-Alkylgonan ableiten.
Die sich vom ent-13-Alkylgonan ableitenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können eine oder mehrere Doppelbindungen im Steroidgerüst aufweisen.
Vorzugsweise handelt es sich dabei um ent-13-Alkylgonane mit einem aromatischen A-Ring.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkylgonane mit aromatischem A-Ring können eine oder mehrere (weitere) Doppelbindungen in den Ringen B, C, D des Steroidgerüsts aufweisen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung tragen die ent-13-Alkylgonane mit aromatischem A-Ring eine 3-Hydroxygruppe (R2).
Diese ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-ole können weiterhin eine 17α- oder 17β- Hydroxylgruppe aufweisen, d. h. R10 steht für ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe.
Ferner kann in den ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-olen in 16-Position (R9) eine Hydroxylgruppe stehen.
Die beiden zuletzt genannten Varianten können erfindungsgemäß auch gleichzeitig realisiert sein; es handelt sich dann also um 3,16,17-Triole.
Weiterhin besteht die Möglichkeit, daß die ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-ole eine 17- Ketofunktion aufweisen; R10 steht also für ein Sauerstoffatom.
In Position 13 (R11) können die erfindungsgemäßen Verbindungen in erster Linie eine Methyl- oder Ethylgruppe tragen.
Das Halogenatom der Substituenten R3, R4, R5, R8 und R9 und in der Substituentenkombination R10 kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise ein Fluoratom, sein.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I
ent-Estriol
ent-Estriol-3-sulfamat
ent-Estriol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estriol-3,16,17-tripropionat
ent-Estron-3-sulfamat
ent-Estron-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-sulfamat
ent-Estradiol-3,17-disulfarnat
ent-Estradiol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estradiol-3,17-bis-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estron-(N-propionyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-(N,N-dimethyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-(N,N-diethyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-pyrrolidinosulfonat
ent-Estradiol-17-valerianat
ent-Estradiol-17-decanoat
ent-3,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-2-yl-sulfamat
ent-16α-Hydroxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat
ent-3,16α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
ent-16α-Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
ent-Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diol
ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol
ent-2-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
ent-14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-14β,15β-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol
ent-17α-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
ent-14β,15β-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol
ent-16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat
ent-16α-Hydroxy-estra-trien-3-yl-benzoat
ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17α-yl-undecanoat
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-sulfamat
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N-butyryl)sulfamat
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17α-diol
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl-sulfamat
ent-Estra-1,3,5(10),6-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),6,8-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),6,8-tetraen-3,17α-diol
ent-Estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17β-diol-3-butyrat
ent-Estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17α-diol.
Definition der Substituenten in den Verbindungen der Formel I:
Bei einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt.
Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.
Sowohl der Aryl- als auch der Heteroarylrest können substituiert sein.
Als Substituenten für einen Aryl- oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy-, Amino-, Mono(C1-8-alkyl)- oder Di(C1-8- alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt.
Bei dem Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen handelt es sich um einen C1-5- Alkylrest, wie z. B. um einen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Neopentylrest oder um einen C2-C5-Alkenyl- oder C2-C5- Alkinylrest, wie z. B: um einen Ethinyl, Propinyl, Pentinyl, Vinyl oder Allylrest.
Als Vertreter für gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffreste mit 1-12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl zu nennen; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind für den Alkyl- bzw. Kohlenwasserstoffrest bevorzugt.
Die Alkylgruppe bzw. der Kohlenwasserstoffrest können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder C1-C4-Alkoxygruppen. Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Nonafluorbutyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2,2,2-Trifluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl, 9,9,9,8,8,7,7,6,6-Nonafluorhexyl etc.
Im Falle des Vorhandenseins einer Doppelbindung in den Ringen B, C und D des Steroid- Gerüsts bestehen folgende Varianten:
eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 6 und 7 oder zwischen den C-Atomen 7 und 8 oder zwischen den C-Atomen 8 und 9 oder zwischen den C-Atomen 9 und 11 oder zwischen den C-Atomen 11 und 12 oder zwischen den C-Atomen 8 und 14 oder zwischen den C- Atomen 14 und 15 oder zwischen den C-Atomen 15 und 16 oder zwischen den C-Atomen 16 und 17;
vorzugsweise zwischen den C-Atomen 7, 8; 8, 9; 15, 16; 16, 17;
sowie im Falle des Vorhandenseins mehrerer Doppelbindungen in den Ringen B, C und D des Steroid-Gerüsts bestehen vorzugsweise folgende Varianten:
Doppelbindungen zwischen den C-Atomen 6 und 7 sowie den C-Atomen 8 und 9 oder zwischen den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 14 und 15 oder zwischen den C- Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 14 und 15.
Freie Hydroxylgruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit einer aliphatischen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C1-C14-Mono- oder Polycarbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure oder mit einer α- oder β- Aminosäure verestert sein.
Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht:
Monocarbonsäuren: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Acrylsäure, Propiolsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Ölsäure, Elaidinsäure.
Dicarbonsäuren: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Muconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure.
Aromatische Carbonsäuren: Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Naphthoesäure, o-, m- und p-Toluylsäure, Hydratropasäure, Atropasäure, Zimtsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure.
Als Aminosäuren kommen die dem Fachmann hinlänglich bekannten Vertreter dieser Substanzklasse in Frage, beispielsweise Alanin, β-Alanin, Arginin, Cystein, Cystin, Glycin, Histidin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin etc.
Die erfindungsgemäßen Ester der ent-Steroide weisen als Prodrugs Vorteile gegenüber den unveresterten Wirkstoffen hinsichtlich ihres Applikationsmodus, ihrer Wirkungsart, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer auf.
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile weisen auch die erfindungsgemäßen ent-Steroid-Sulfamate auf. Diesbezügliche Effekte wurden bereits bei Sulfamaten beschrieben, die sich von Estrogenen mit natürlicher absoluter Konfiguration ableiten (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)).
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung des (8α-, 9β-, 10α-, 13α-, 14β-)-Gonan Strukturteils als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.
Die in diesen Strukturteilen möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 11, 15, 16 und 17 können jeweils in der α- oder β-Position stehen. Für den Fall, daß sich an 14 ein anderer Substituent als Wasserstoff befindet, kann dieser sich in der β- oder auch in der α- Position befinden.
Die Strukturteile können in den Positionen 2, 3, 6, 7, 11, 14, 15, 16 und 17 vorzugsweise mit den aus der allgemeinen Formel I für diese Positionen hervorgehenden Substituenten substituiert sein.
Desgleichen können die Strukturteile in ihrem Steroidgerüst eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise einen aromatischen A-Ring und/oder zusätzliche Doppelbindungen im B-, C- oder D-Ring.
In der vorliegenden Patentanmeldung werden Steroide, denen das (8α-H, 9β-H, 10α-H, 13α-H, 14β-H)-Gonan-Gerüst zugrunde liegt, zur Behandlung von Estrogenrezeptor β- vermittelten Krankheiten und Zuständen als selektive Estrogene beschrieben, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo eine Dissoziation hinsichtlich Knochen- im Vergleich zu Uteruswirkung aufweisen: über einen breiten Dosisbereich wirken die Substanzen knochenprotektiv ohne den Uterus zu stimulieren. Im gleichen Dosisbereich ist ihre Leberwirkung gering. Die Substanzen üben außerdem estrogenartige Wirkung auf das Gefäßsystem und Gehirnfunktionen aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen chirade Steroide dar, deren molekulares Ringgerüst zu natürlich vorkommenden Steroiden spiegelbildlich angeordnet ist.
Paare optisch aktiver Verbindungen, die hinsichtlich ihrer chemischen Struktur identisch sind, sich aber in allen Chiralitätszentren durch eine spiegelbildliche Anordnung auszeichnen, werden Enantiomere genannt. Natürlich vorkommende Steroide, oder synthetisch gewonnene Steroidderivate, die die Stereochemie des Ringgerüstes natürlich vorkommender Steroide aufweisen, bedürfen keiner besonderen stereochemischen Bezeichnung hinsichtlich des Ringgerüstes. Zum Beispiel ist im Namen Estron die Stereochemie des Estrangerüstes implizit enthalten. Der Name ent- (enantio-) Estron bedeutet, daß alle Chiralitätszentren des Estrons (C-8, C-9, C-13 und C-14) invers angeordnet sind. Ein Gemisch aus gleichen Teilen der jeweiligen Enantiomeren ist ein Racemat.
Von ent-Steroiden ist bekannt, daß sie keine oder nur geringfügige hormonelle Wirkungen aufweisen.
Vom Enantiomeren des natürlich vorkommenden weiblichen Sexualhormons Estradiol (ent- Estradiol) und des stark estrogen wirksamen 8α-Estradiols (ent-8α-Estradiol) wurde berichtet, daß sie antilipämische Aktivität bei fehlender Feminisierung aufweisen.
17α-Ethinylestradiol, das ein extrem stark wirksames Estrogen ist, zeigt in seiner Enantioform weniger als 5% Estrogenität, bezogen auf Estron (J. Med. Chem. 10, 199-204 (1967).
ent-17α-Chlorethinyl-17β hydroxy-18a-homo-estr-4-en-3-on erwies sich im Clauberg Test als unwirksam (Endocrinology 63, 464 (1958)), während die Verbindung mit natürlicher absoluter Konfiguration ein Gestagen ist.
RU 486 (11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on), ein Steroid mit natürlicher absoluter Konfiguration, zeichnet sich durch starke antihormonelle Wirkungen aus. ent-RU 486 zeigte weder antigestagene noch antiglucocorticoide Aktivität (Steroids 44, 519 530 (1984)).
ent-Steroide können jedoch andere als hormonelle Wirkungen aufweisen.
RU 1868, ein ent-Estra-1,3,5(10)-trien-Derivat, wurde als eine Verbindung beschrieben, die selektive Affinität für (+) PPP-Bindungsstellen in der Membran von Rattentestes aufweist, aber keine Bindung an klassische Steroidrezeptoren eingeht (J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 59, 49-54 (1996)).
Von ent-Steroiden wurde berichtet, daß sie den Calcium-Influx in menschliche Spermien beeinflussen und damit potentiell zur männlichen Fertilitätskontrolle geeignet sind (EP-A 67 62 02; EP-A 67 51 34).
ent-Steroide zeigten anti-arrhythmische Aktivität in Ratten, ohne daß der Cholesterolspiegel des Plasmas gesenkt wurde (Steroids 40, 615-623 (1982); US Pat. 4 330 540), neuromuskuläre Hemmung an Katzen (Eur. J. Med. Chem. 19, 43 47 (1984)), Aktivierung der Lordosis an ovarektomierten Ratten (Symposium über Steroid Horm. Brain Funct. 1970, Conference Proceedings 237-245 (197)) sowie anticholesterinämische Aktivität bei Fehlen jeglicher Estrogenität (Franz. Pat. 1 45 32 12; Zusatz zu Franz. Pat. 1 33 83 08).
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen ent-Steroide eine selektive Bindung an den Estrogenrezeptor β eingehen und in vivo Estrogenrezeptor β - vermittelte hormonelle Wirkungen aufweisen und daher als selektive Estrogene zur Behandlung verschiedener Zustände und Krankheiten, die durch einen höheren Gehalt an Estrogenrezeptor β als Estrogenrezeptor α im entsprechenden Zielgewebe oder -organ gekennzeichnet sind, geeignet sind.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die nachstehenden Indikationen.
Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die folgenden Indikationen eingesetzt werden.
Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuartigen selektiven Estrogene können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit Antiestrogenen oder Gestagenen eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist die Kombination der selektiven Estrogene mit ERα-selektiven Antiestrogenen, oder mit Antiestrogenen, die peripherselektiv wirksam sind, d. h. die die Bluthirnschranke nicht passieren.
Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka sind besonders geeignet für die Behandlung peri- und postmenopausaler Beschwerden insbesondere Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie, hormondefizienzbedingte Gemütserkrankungen. Ebenso sind die Substanzen für die Hormonsubstitution und die Therapie von hormondefizienz bedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dyßfunktion geeignet. Hierzu gehört auch die Vorbeugung gegen den Knochenmasseverlust bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten behandelt wurden.
Die Verbindungen sind auch zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatz-Therapie (HRT), und zwar sowohl zur Prävention als auch zur Behandlung, weiterhin zur Behandlung der mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden sowie zur Behandlung der Akne geeignet.
Die Substanzen sind außerdem zur Prophylaxe gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose, zur Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen, zur Behandlung des primären pulmonaren Bluthochdrucks und zur Vorbeugung gegen hormondefizienzbedingte neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimersche Krankheit, sowie hormondefizienzbedingte Beeinträchtigung von Gedächtnis- und Lernfähigkeit, einsetzbar.
Weiterhin sind die Substanzen zur Behandlung von entzündlichen und Erkrankungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Rheumatoide Arthritis, einsetzbar.
Außerdem können die Verbindungen zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen und prostatischer Erkrankungen Verwendung finden.
Die Verbindungen können auch in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu Therapien, welche einen Knochenmassenverlust verursachen (beispielsweise eine Therapie mit Glucocorticoiden, Chemotherapie) eingesetzt werden.
Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Verbindung mit Progesteronrezeptor-Antagonisten verwendet werden, und zwar insbesondere zur Verwendung in der Hormonersatz-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer Störungen.
Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive Estrogentherapie perimenopausaler oder postmenopausaler Zustände ist bereits in der EP-A 0 346 014 beschrieben.
Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 µg/kg-10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,04 µg/kg-1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,8 µg bis 800 mg, vorzugsweise 3,2 µg bis 80 mg, täglich.
Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 1,6 µg bis 200 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff- Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare, Spiralen, IUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit Liposomen verkapselt werden.
Methodik Estrogenrezeptorbindungsstudien
Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in Kompetitionsexperimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER-haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen Modifikationen wie bei Führmann et al. (1995) beschrieben (Führmann U. et al. 1995, Contraception 51: 45-52).
Die im vorliegenden Patent beschriebenen Substanzen weisen höhere Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor aus Rattenuterus auf. Dabei wird davon ausgegangen, daß ERβ gegenüber ERα in der Rattenprostata, in Rattenuterus ERα gegenüber ERβ überwiegt. Tabelle 1 zeigt, daß das Verhältnis der Bindung an Prostata- und Uterusrezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERβ und ERα von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) übereinstimmt (Tabelle 1).
Eigene Untersuchungen mit humanen Estrogenrezeptoren α und β, die mittels des Baculovirus/SF-9-Expressionssystem produziert wurden, untermauern die Übereinstimmung des Verhältnisses "RBA Prostata-ER/RBA Uterus-ER" mit dem Quotient "RBA ERβ/RBA ERα" (Tabelle 2).
Weiterhin wurde die Prädiktivität des "Prostata-ER versus Uterus-ER-Testssystems" hinsichtlich gewebeselektiver Wirkung durch in vivo Untersuchungen bestätigt. Substanzen mit Präferenz für Prostata-ER sind in vivo hinsichtlich Knochen- und Uteruswirkung zugunsten der Wirkung am Knochen dissoziiert.
Knochenuntersuchungen
3 Monate alte weibliche Ratten werden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation 28 Tage lang 1mal täglich mit der Testverbindung behandelt. Die Applikation erfolgt subcutan in Arachisöl/Ethanol. Die Tiere werden am Tag nach der letzten Applikation getötet und Tibia sowie die Uteri entnommen. Die Uteri werden gewogen, fixiert und für histologische Untersuchungen aufgearbeitet. Die Bestimmung der Knochendichte erfolgt ex vivo an präparierten Langknochen mittels pQCT (Quantitative Computertomographie). Die Messungen werden im Abstand von 4-6 mm vom Gelenkkopf der proximalen Tibia durchgeführt.
Durch die Ovarektomie vermindert sich die Dichte des trabekulären Knochens im gemessenen Bereich von ca. 400 mg Ca2+/cm3 auf ca. 300 mg Ca2+/cm3. Durch die Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender Erfindung wird der Abbau der Knochendichte verhindert bzw. gehemmt. Gemessen wurde die Knochendichte an der proximalen Tibia.
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse für die erfindungsgemäß zu verwendende Verbindung ent-17- Estradiol. In Übereinstimmung mit der höheren Bindungsaffinität zum ERβ als zum ERα [ERβ (RBA)/ERα (RBA) = 22] zeigt sie eine höhere Bindungsaffinität am Estrogenrezeptor aus Rattenprostata [ER(RBA) = 6,1] als am Estrogenrezeptor αus Rattenuterus [ER(RBA) = 0,8]. In vivo spiegelt sich dies in den stark unterschiedlichen Mengen ent-17-Estradiol wider, die eine 50%ige Knochenprotektion [30 µg/Tier] bzw. eine 50%ige Uterusstimulation [300 µg/Tier] bewirken, bezogen auf den Knochenmasseverlust, der in ovarektomierten, unbehandelten weiblichen Ratten 28 Tage nach der Ovarektomie im Unterschied zu sham­ oprierten, intakten Tieren meßbar ist.
Die Gefäßwirkung der erfindungsgemäßen Estrogene wird im Modell der ApoE-Knockout- Maus, wie von R. Elhage et al., 1997, beschrieben, ermittelt (Elhage R. et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679-2684).
Zum Nachweis der Wirkung von Estrogenen auf die Gehirnfunktion wird die Oxytozinrezeptor mRNA-Expression als Surrogatparameter verwendet (Hrabovszky E et al. 1998, Endocrinology 1339: 2600-2604). Ovariektomierte Ratten werden über 7 Tage mit der Testsubstanz oder Vehikel behandelt (Applikation: subkutan oder oral, 6-mal täglich). Am Tag 7 nach der ersten Applikation werden die Tiere dekapitiert, das Uterusgewicht wird bestimmt und der Oxytozinrezeptor mRNA Spiegel wird mittels in situ Hybridisierung an geeigneten Gehirnschnitten untersucht. Es werden die ED50-Werte hinsichtlich Stimulierung von Utersuswachstum und Induktion der Oxytozinrezentor mRNA bestimmt.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Grundkörper der erfindungsgemäßen ent-Steroide sind unter gewerblichen Gesichtspunkten ausschließlich durch Totalsynthese zugänglich. Sie können bei Totalsynthesen, die zu Racematen führen, durch Racematspaltung unter Zuhilfenahme eines chiralen Hilfsstoffes erhalten werden (z. B. Brit. Pat. 1 139 019; Brit. Pat. 1 159 649; Franz. Pat. 1 526 031; J. Med. Chem. 10, 199-204 (1967). Oder sie sind durch asymmetrische Synthese erhältlich, indem prochirale Vorprodukte mikrobiologisch in chirale Zwischenprodukte umgewandelt und weiter verarbeitet werden (z. B. Liebigs Ann. Chem. 701, 206-216 (1967)). Eine weitere Herstellungsmethode besteht darin, daß von einem chiralen Naturprodukt ausgegangen und aus diesem das Steroidgerüst aufgebaut wird (z. B. Can. J. Chem. 65, 1-6, (1987)).
Da die Chemie von ent-Steroiden mit der natürlich konfigurierter Steroide identisch ist, sofern keine chiralen Reagenzien verwendet werden, sind die erfindungsgemäßen ent-Steroide nach an sich bekannten Methoden aus der Chemie der natürlich konfigurierten Steroide zugänglich. So erhält man ent-Estron bzw. ent-Estradiol analog zu den natürlichen Hormonen aus totalsynthetisch hergestelltem ent-Estradiol-3-methyletl er durch Oxidation, Etherspaltung und Reduktion (J. Med. Chem. 10, 199-202 (1967)).
ent-Estriol wird in Anlehnung an das Verfahren zur Herstellung von Estriol (J. Am. Chem. Soc. 76, 2943 (1954)) aus ent-Estron synthetisiert.
In analoger Weise werden Steroide, denen das enantio-Gonangerüst zugrunde liegt, und die zusätzliche Doppelbindungen im B-, C- und/oder D-Ring aufweisen, aus den entsprechend ungesättigten enantiomeren Steroid-Zwischenprodukten gewonnen.
Die Einführung variabler Substituenten in die Ringe B, C und D des enantiomeren Gonangerüstes erfolgt nach der gleichen chemischen Lehre, mit der die entsprechenden Gonanderivate hergestellt werden (siehe unter anderem: Steroide, L. F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F. J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990). Das betrifft beispielsweise die Einführung von Substituenten, wie Hydroxyl- oder Alkyloxygruppen, Alkyl, Alkenyl- oder Alkinylgruppen oder Fluor in die Positionen 2, 6, 7, 11, 14, 15, 16 oder 17.
Die erfindungsgemäßen ent-Steroid-Carbonsäureester werden in Analogie zu den Estern hergestellt, die sich von natürlichen Steroidwirkstoffen ableiten (siehe z. B. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; A. Kleemann, J. Engel, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg.), VCH 1987, S. 773-814).
Die erfindungsgemäßen ent-Steroid-Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden ent-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)).
Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen ent­ steroidalen (N-Acyl)sulfamaten, für die bereits in der natürlich konfigurierten Reihe pharmakokinetische Vorteile nachgewiesen wurden (vgl. DE 195 40 233 A1).
Die regioselektive Veresterung von polyhydroxylierten Steroiden mit N-substituierten und N- unsubstituierten Sulfamoylchloriden erfolgt nach partiellem Schutz derjenigen Hydroxylgruppen, die unverestert bleiben sollen. Als Schutzgruppen mit hierfür geeigneter selektiver Reaktivität haben sich Silylether erwiesen, da diese unter den Bedingungen der Sulfamatbildung stabil sind und die Sulfamatgruppe intakt bleibt, wenn die Silylether zur Regenerierung der restlichen im Molekül noch enthaltenen Hydroxylgruppe wieder abgespalten werden (Steroids 61, 710-717 (1996)).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfamate mit einer oder mehreren zusätzlichen Hydroxylgruppen im Molekül ist auch dadurch möglich, daß man von geeigneten Hydroxy- Steroidketonen ausgeht. Zunächst werden, je nach Zielstellung, eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen einer Sulfamoylierung unterworfen. Dann können die Sulfamatgruppen gegebenenfalls mit einem gewünschten Acylchlorid in Gegenwart einer Base in die betreffenden (N-Acyl)sulfamate überführt werden. Die nunmehr vorliegenden Oxosulfamate oder Oxo-(N-acyl)sulfamate werden dann durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxy­ sulfamate bzw. Hydroxy-(N-acyl)sulfamate umgewandelt (Steroids 61, 710-717 (1996)).
Als geeignete Reduktionsmittel haben sich Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylsulfid- Komplex erwiesen. Ein Beispiel für diese Vorgehensweise ist, wie in den Beispielen 16, 26 und 27 beschrieben, die Herstellung von ent-Estradiol-3-(N-Acetyl bzw. Propionyl)sulfamat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wie in den Beispielen beschrieben hergestellt. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien lassen sich weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fachmann gängigen Methoden.
Beispiele Beispiel 1 ent-Estriol
Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von ent-3,16α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-17-on (EP 33 561 A1) (0,508 g) in Methanol (50 ml) wurde innerhalb von 5 Minuten Natriumborhydrid (0,508 g) unter Rühren zugegeben. Man ließ das Gemisch noch 1 Stunde bei 0°C rühren, dann gab man vorsichtig tropfenweise Essigsäure bis zum pH 6 zu. Anschließend destillierte man die Lösung im Vakuumrotationsverdampfer (VRV) vollständig ein. Der Rückstand wurde mit Wasser ausgezogen, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man ent-Estriol vom Fp. 275-280°C erhielt.
Beispiel 2 ent-Estra 1,3,5(10)-trien-3,16α-triol
Zu einer auf +8°C gerührten Lösung von ent-3-Methoxy-1,3,5(10),16-estratetraen (1,0 g) in Dimethylsulfoxid (38 ml) und Wasser (3,5 ml) wurde N-Bromsuccinimid (0,815 g) portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im VRV eingeengt. Den Rückstand (ent-17α-Brom-3-methoxy- 1,3,5(10)-estra-1,3,5(10)-trien-16β-ol) löste man in Ethanol (29 ml). Zu der Lösung gab man Hydrazinhydrat (80%ig, 2,6 ml) und Raney-Nickel. Das Gemisch wurde 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann filtrierte man vom Raney-Nickel ab und engte das Filtrat im VRV zur Trockene ein. Der Rückstand wurde mehrfach mit siedendem Benzen extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im VRV eingeengt. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus n-Hexan erhielt man ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-ol. Eine Lösung aus Diethyl-azodicarboxylat (1,12 ml) und wasserfreiem Benzen (3,5 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus Benzen (14 ml), Essigsäure (0,4 ml), Triphenylphosphan (1,83 g) und ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-ol (1,0 g) gegeben. Nach 1 Stunde filtrierte man vom Niederschlag ab und engte das Filtrat im VRV ein. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluent: Benzen), wobei man ent-3- Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl-acetat erhielt, dessen Hydrolyse mit Kaliumhydroxid (0,209 g) in Methanol (7 ml) ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α-ol ergab. Reduktive Etherspaltung mit Diisobutylaluminiumhydrid (3,9 ml) in siedendem Toluen (7,8 ml) führte zur Titelverbindung, Fp. 222-226°C (aus Methanol).
ent-Estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diole mit zusätzlichen Doppelbindungen Beispiel 3 ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14 pentaen-17α-ol
14α-Hydroxy-3-methoxy-8,14-seco-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (50 g) wurde in der Siedehitze in Methanol (200 ml) gelöst. Nach Erhalt einer klaren Lösung wurde konzentrierte Salzsäure (5 ml) zugetropft und weitere 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend fällte man das Produkt mit Wasser aus. Fp. 75-77°C.
Beispiel 4 ent-3-Methoxy-1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol
ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17α-ol (10 g) wurde in einem Tetrahydrofuran/Methanol-Gemisch (70 : 30, v/v, 75 ml) gelöst. Unter Argonbegasung gab man dazu Raney-Nickel (wasserfeucht, 2,20 g). Dann wurde mit Wasserstoff drucklos hydriert. Anschließend wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im VRV auf 55 ml eingeengt, wobei das Produkt auskristallisierte; Fp. 105-115°C.
Beispiel 5 ent-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
Zu einer Lösung von ent-Estradioldiacetat (10 g) in Dichlormethan (200 ml) wurden Wasser (200 ml), Natriumhydrogencarbonat (64 g), Aceton (177 ml) und Tetrabutylammonium­ hydrogensulfat (0,1 g) gegeben. Die Suspension kühlte man auf +12°C ab, und dann gab man Oxon (133 g) portionsweise innerhalb von 2,5 Stunden zu, wobei intensiv gerührt wurde. Das Rühren setzte man noch 3,5 Stunden bei +15°C bis +20°C fort. Dann wurde das Gemisch filtriert und die abgetrennte organische Phase im VRV eingeengt. Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Toluen/Ethylacetat 10 : 1 (v/v) und Kristallisation aus Methanol ergab ent-9- Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diyl-diacetat. ent-9-Hydroxyverbindung (10 g) löste man in Dichlormethan (200 ml). Die Lösung wurde auf -20°C abgekühlt und 2 Stunden lang mit wäßriger Schwefelsäure (70%ig, 1 ml) intensiv gerührt. Dann gab man gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur Neutralität hinzu, trennte die organische Phase ab, trocknete mit wasserfreiem Natriumsulfat und engte im VRV ein. Den Rückstand behandelte man mit Kaliumhydroxid (6,65 g) in methanolischer Lösung (133 ml) 4 Stunden lang bei 40°C. Anschließend wurde der überwiegende Teil des Methanols im VRV abdestilliert und die Titelverbindung mit Wasser gefällt. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Methanol; Fp. 186-191°C.
Beispiel 6 ent-estra-1,3,5(10),6-tetraen-3,17-diol
Zu einer gerührten, auf -20°C abgekühlten Suspension von Chrom-VI-oxid (112,4 g) in Dichlormethan (845 ml) wurde portionsweise 3,5-Dimethylpyrazol (107,9 g) zugegeben. Nach weiterem 15minütigen Rühren gab man eine Lösung von ent-17α-Estradioldiacetat (20 g) in Dichlormethan (150 ml) hinzu. Man ließ unter Rühren weitere 4,5 Stunden bei -20°C reagieren. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung (5 N, 460 ml) beendet. Man trennte die Phasen voneinander ab, extrahierte die wäßrige Phase erschöpfend mit Dichlormethan nach, vereinigte die organischen Lösungen, wusch diese nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und Wasser, trocknete mit wasserfreiem Natriumsulfat und engte im VRV weitestgehend ein. Den Rückstand kristallisierte man mit Aceton. Die erhaltene Substanz wurde anschließend an einer Kieselgelsäule mit Toluen/Ethylacetat/Dichlormethan 6 : 3 : 1 (v/v/v) weiter chromatographisch aufgereinigt, wobei man ent-6-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diyl- diacetat erhielt. Diese Verbindung (4 g) unterwarf man bei 60°C der Hydrolyse mit Kaliumcarbonat (11,2 g) in einem Gemisch aus Methanol (160 ml) und Wasser (28 ml). Nach Aufarbeitung erhielt man ent-3,17α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-6-on. Durch Reduktion dieser Verbindung (2 g) mit Natriumborhydrid (1,3 g) in einem Gemisch aus Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) erhielt man ent-Estra-1,3,5(10)-3,6α,17α- triol. Das Triol (1,03 g) wurde in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst und die Lösung 3 Stunden lang auf 180°C erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde auf Eis gegossen. Der entstandene Niederschlag, der aus der Titelverbindung bestand, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 222°C.
Etherspaltung von ent-3-Methoxyestratetraen- und 3-Methoxyestrapentaen-Steroiden
Eine Lösung aus ent-3-Methoxyestratetraen-17-ol oder ent-3-Methoxyestrapentaen-17-ol (jeweils 1 g), Toluen (10 ml) und Diisobutylaluminiumhydrid (5 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach kühlte man die Reaktionslösung auf -5°C ab und zersetzte das überschüssige Diisobutylaluminiumhydrid mit Ethanol. Nach anschließender vorsichtiger Zugabe von Wasser und verdünnter wäßriger Salzsäure wurde die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen, getrocknet und im VRV zur Trockene eingeengt. Kristallisation, gegebenenfalls nach vorheriger Flash-Chromatographie, ergab beispielhaft folgende erfindungsgemäße Verbindungen:
Beispiele 7-14
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol, Fp. 130-2°C;
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol, amorph;
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17β-diol, Fp. 170-176°C;
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17α-diol, Fp. 200°C;
ent-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,17β-diol, Fp. 241°C;
ent-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3, 17α-diol, Fp. 212-215°C;
ent-estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17β-diol, Öl.
ent-Gona-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamate und -(N-methyl)sulfamate
Zu einer Lösung von Gona-1,3,5(10)-trien-3-ol (1 mmol) und 2,6-Di-tert,butyl-pyridin (3 mmol) in Dichlormethan (16 ml) gab man unter Rühren tropfenweise Sulfamoylchlorid oder N-Methylsulfamoylchlorid (jeweils 6 mmol) zu. Nach 30 Minuten wurde die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im VRV zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt. Weitere gegebenenfalls notwendige Reaktionsschritte, wie Abspaltung von Schutzgruppen oder Reduktion einer 17-Oxogruppe schlossen sich an. Abschließende Flash-Chromatographie und Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan ergaben die nachfolgenden ent-Sulfamate:
Beispiele 15-23
ent-Estriol-3-sulfamat, Fp. 207-209°C;
ent-Estron-sulfamat, Fp. 200-201°C;
ent-Estradiol-3-sulfamat, Fp. 202-203°C;
ent-16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, amorph;
ent-16α-Hydroxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat, 180-182°C;
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-sulfamat, amorph;
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl-sulfamat, Fp. 199-201°C;
ent-17-Oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-methyl)sulfamat, Fp. 190-192°C;
ent-17-Oxo-18α-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat; 174-176°C.
ent-Gona-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N,N-dialkyl)sulfamate
Zu einer Suspension aus ent-Estradiol (1 g), Dichlormethan (30 ml), N,N-Dialkylsulfamoyl­ chlorid (10 Moläquiv.), Wasser (3 ml) und Triethylbenzylammoniumchlorid (0,24 g) ließ man unter intensivem Rühren wäßrige Natriumhydroxidlösung (40%, 6 ml) innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Es wurde noch weitere 2 Stunden gerührt, danach trennte man die organische Phase ab und wusch sie nacheinander mit verd. wäßriger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und Einengen im VRV wurde der Rückstand umkristallisiert:
Beispiele 24 und 25
ent-Estradiol-3-(N,N-dimethyl)sulfamat, Fp. 204-208°C;
ent-Estradiol-3-(N,N-diethyl)sulfamat: Fp. 174-177°C.
Beispiel 26 ent-Estradiol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estron-sulfamat (2,0 g) wurde in Pyridin (100 ml) gelöst. Man gab zu der Lösung Acetanhydrid (100 ml) und rührte das Gemisch 2 Stunden bei +23°C. Danach wurde mit Eis zersetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Umkristallisation aus Aceton ergab ent-Estron-(N-acetyl)sulfamat; Fp. 219 ä222°C. Das ent-Estronderivat (1 g) wurde bei 0°C in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (100 ml) mit Natriumborhydrid (0,68 g) reduziert. Nach Neutralisation der Reaktionslösung mit Essigsäure (2 ml) wurde im Vakuumrotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Den Rückstand nahm man in einem Gemisch aus Wasser (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) auf. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im VRV eingeengt. Den Rückstand kristallisierte man aus Aceton/n-Hexan um, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; Fp. 194-196°C.
Beispiel 27 ent-Estradiol-3-(N-propionyl)sulfamat
Zu einer Lösung von ent-Estron-sulfamat (1,0 g) in Dichlormethan (35 ml) gab man nacheinander Triethylamin (0,4 ml), p-Dimethylaminopyridin (0,35 g) und Propionsäureanhydrid (7,4 ml). Man rührte das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei +23°C, dann wurde mit Eis zersetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im VRV eingeengt, wobei man ent-Estron-(N- propionyl)sulfamat erhielt; Fp. 207-209°C. Reduktion dieser Verbindung analog zur Reduktion von Estron-(N-acetyl)sulfamat ergab die Titelverbindung; Fp. 199-202°C.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3

Claims (53)

1. ent-Steroide der allgemeinen Formel I
worin
R1 ein Wasserstoffatom;
eine Gruppe R12-O-, wobei R12 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, der eine C-C-Doppel- oder C-C-Dreifachbindung enthalten kann;
eine Gruppe R13SO2-O-, worin R13 eine R14R15N-Gruppe ist, wobei R14 und R15 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R16, worin R16 einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann, einen C3-C7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder, zusammen mit dem N- Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R2 eine Gruppe R12-O-, R13SO2-O- oder -O-C(O)R16, mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung;
R3, R4, R5, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R12-O-, R13SO2-O- oder -R16, mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung;
R6 ein β-ständiges Wasserstoffatom und
R7 ein Wasserstoffatom
oder
R6 und R7 zusammen eine α- oder β-Methylengruppe;
R10 zwei Wasserstoffatome; zwei Halogenatome; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; eine Gruppe =CR17R18, worin R17 und R18 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R12-O-; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R13SO2-O-; eine Gruppe R12 und eine Gruppe -O-C(O)R16; eine Gruppe R12 und eine Hydroxylgruppe; mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung; ein Sauerstoffatom;
R11 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe;
bedeuten und
in den Positionen 6, 7; 7, 8; 8, 9; 9, 11; 11, 12; 8, 14; 14, 15; 15, 16 sowie 16, 17 eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können,
ausgenommen der Verbindungen ent-Estradiol, ent-Estradiol-3-acetat, ent-Estradiol-17-acetat, ent-Estradiol-diacetat, ent-Estron, ent-Estron-acetat, ent-Estradiol-3-benzoat, ent-17α- Ethinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol, ent-17α-Ethinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diyl- diacetat, ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on, ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6,8- pentaen-17-on, ent-16β-Brom-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich vom ent-13-Alkylgonan ableiten.
3. 13-Alkylgonane nach Anspruch 2, die eine oder mehrere Doppelbindungen im Steroidgerüst aufweisen.
4. 13-Alkylgonane nach Anspruch 3 mit aromatischem A-Ring.
5. Alkylgonane nach Anspruch 4 mit einer oder mehreren weiteren Doppelbindungen in den Ringen B, C, D des Steroidgerüsts.
6. 13-Alkylgonane nach Anspruch 4, worin R2 eine Hydroxylgruppe ist.
7. ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-ole nach Anspruch 6, worin R10 ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeuten.
8. ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-ole nach Anspruch 6, worin R9 eine Hydroxylgruppe bedeutet.
9. ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-ole nach Anspruch 6, worin R9 für eine Hydroxylgruppe und R10 für ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe stehen.
10. ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-ole nach Anspruch 6, worin R10 für ein Sauerstoffatom steht.
11. ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-ole nach Anspruch 8, worin R10 für ein Sauerstoffatom steht.
12. ent-Steroide nach Anspruch 2, worin R11 eine Methylgruppe ist.
13. ent-Steroide nach Anspruch 2, worin R11 eine Ethylgruppe ist.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I
ent-Estriol
ent-Estriol-3-sulfamat
ent-Estriol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estriol-3,16,17-tripropionat
ent-Estron-3-sulfamat
ent-Estron-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-sulfamat
ent-Estfadiol-3,17-disulfamat
ent-Estradiol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estradiol-3,17-bis-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estron-(N-propionyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-(N,N-dimethyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-(N,N-diethyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-pyrrolidinosulfonat
ent-Estradiol-17-valerianat
ent-Estradiol-17-decanoat
ent-3,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-2-yl-sulfamat
ent-16α-Hydroxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat
ent-3,16α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
ent-16α-Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
ent-Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diol
ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol
ent-2-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
ent-14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-14β,15β-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-14β,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol
ent-17α-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
ent-14β,15β-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol
ent-16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat
ent-16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-benzoat
ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17α-yl-undecanoat
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-sulfamat
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N-butyryl)sulfamat
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17α-diol
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl-sulfamat
ent-Estra-1,3,5(10),6-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),6,8-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),6,8-tetraen-3,17α-diol
ent-Estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17β-diol-3-butyrat
ent-Estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17α-diol.
15. Verwendung von ent-Steroiden der allgemeinen Formel I
worin
R1 ein Wasserstoffatom;
eine Gruppe R12-O-, wobei R12 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, der eine C-C-Doppel- oder C-C-Dreifachbindung enthalten kann;
eine Gruppe R13SO2-O-, worin R13 eine R14R15N-Gruppe ist, wobei R14 und R15 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R16, worin R16 einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann, einen C3-C7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder, zusammen mit dem N- Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R2 eine Gruppe R12-O-, R13SO2-O- oder-O-C(O)R16, mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung;
R3, R4, R5, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R12-O-, R13SO2-O- oder -R16, mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung;
R6 ein β-ständiges Wasserstoffatom und
R7 ein Wasserstoffatom
oder
R6 und R7 zusammen eine α- oder β-Methylengruppe;
R10 zwei Wasserstoffatome; zwei Halogenatome; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; eine Gruppe =CR17R18, worin R17 und R18 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R12-O-; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R13SO2-O-; eine Gruppe R12 und eine Gruppe -O-C(O)R16; eine Gruppe R12 und eine Hydroxylgruppe; mit R12, R13 und R16 jeweils in der unter R1 angegebenen Bedeutung; ein Sauerstoffatom;
R11 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe;
bedeuten und
in den Positionen 6, 7; 7, 8; 8, 9; 9, 11; 11, 12; 8, 14; 14, 15; 15, 16 sowie 16, 17 eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können,
zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände bei der Frau und beim Mann.
16. Verwendung von Steroiden nach Anspruch 15, die sich vom ent-13-Alkylgonan ableiten.
17. Verwendung von 13-Alkylgonanen nach Anspruch 16, die eine oder mehrere Doppelbindungen im Steroidgerüst aufweisen.
18. Verwendung von 13-Alkylgonanen nach Anspruch 3 mit aromatischem A-Ring.
19. Verwendung von Alkylgonanen nach Anspruch 18 mit einer oder mehreren weiteren Doppelbindungen in den Ringen B, C, D des Steroidgerüsts.
20. Verwendung von 13-Alkylgonanen nach Anspruch 18, worin R2 eine Hydroxygruppe ist.
21. Verwendung von ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-olen nach Anspruch 20, worin R10 ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeuten.
22. Verwendung von ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-olen nach Anspruch 20, worin R9 eine Hydroxylgruppe bedeutet.
23. Verwendung von ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-olen nach Anspruch 20, worin R9 für eine Hydroxylgruppe und R10 für ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe stehen.
24. Verwendung von ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-olen nach Anspruch 20, worin R10 für ein Sauerstoffatom steht.
25. Verwendung von ent-13-Alkylgona-1,3,5(10)-trien-3-olen nach Anspruch 22, worin R10 für ein Sauerstoffatom steht.
26. Verwendung von ent-Steroiden nach Anspruch 16, worin R11 eine Methylgruppe ist.
27. Verwendung von ent-Steroiden nach Anspruch 16, worin R11 eine Ethylgruppe ist.
28. Verwendung der nachstehenden ent-Steroide nach Anspruch 15
ent-Estriol
ent-Estriol-3-sulfamat
ent-Estriol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estriol-3,16,17-tripropionat
ent-Estron-3-sulfamat
ent-Estron-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-sulfamat
ent-Estradiol-3,17-disulfamat
ent-Estradiol-3-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estradiol-3,17-bis-(N-acetyl)sulfamat
ent-Estron-(N-propionyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-(N,N-dimethyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-(N,N-diethyl)sulfamat
ent-Estradiol-3-pyrrolidinosulfonat
ent-Estradiol-17-valerianat
ent-Estradiol-17-decanoat
ent-3,17β-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-2-yl-sulfamat
ent-16α-Hydroxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat
ent-3,16α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
ent-16α-Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
ent-Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diol
ent-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol
ent-2-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-17β-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
ent-14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-14β,15β-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ent-14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol
ent-17α-Hydroxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
ent-14β,15β-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol
ent-16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat
ent-16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-benzoat
ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17α-yl-undecanoat
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-sulfamat
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N-butyryl)sulfamat
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol
ent-Estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17α-diol
ent-17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl-sulfamat
ent-Estra-1,3,5(10),6-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),6,8-tetraen-3,17β-diol
ent-Estra-1,3,5(10),6,8-tetraen-3,17α-diol
ent-Estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17β-diol-3-butyrat
ent-Estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17α-diol.
ent-Estradiol
ent-Estradiol-3-acetat
ent-Estradiol-17-acetat
ent-Estradiol-diacetat
ent-Estron
ent-Estron-acetat
ent-Estradiol-3-benzoat
ent-17α-Ethinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
ent-17α-Ethinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diyl-diacetat
ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on
ent-3-Hydroxy-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on
ent-16β-Brom-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on.
29. Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung von peri- und postmenopausalen Beschwerden.
30. Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung von peri- und postandropausalen Beschwerden.
31. Verwendung nach Anspruch 29 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie und hormondefizienzbedingter Gemütserkrankungen.
32. Verwendung nach Anspruch 31 zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen im Urogenitaltrakt.
33. Verwendung nach Anspruch 15 zur Vorbeugung und Therapie von Magen- und Darmerkrankungen.
34. Verwendung nach Anspruch 33 zur Vorbeugung und Therapie von Ulcera und hemoragischen Diathesen im Magendarmtrakt.
35. Verwendung nach Anspruch 34 zur Vorbeugung und Therapie von Neoplasien.
36. Verwendung nach Anspruch 15 für die in-vitro Behandlung der männlichen Infertilität.
37. Verwendung nach Anspruch 15 für die in-vivo Behandlung der männlichen Infertilität.
38. Verwendung nach Anspruch 15 für die in-vitro Behandlung der weiblichen Infertilität.
39. Verwendung nach Anspruch 15 für die in-vivo Behandlung der weiblichen Infertilität.
40. Verwendung nach Anspruch 15 für die Hormonersatz-Therapie (HRT).
41. Verwendung nach Anspruch 15 für die Therapie von hormondefizienzbedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion.
42. Verwendung nach Anspruch 15 zur Prophylaxe und Therapie eines hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlustes.
43. Verwendung nach Anspruch 42 zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose.
44. Verwendung nach Anspruch 15 zur Vorbeugung gegen und Therapie von Herzkreislauferkrankungen.
45. Verwendung nach Anspruch 15 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Gefäßerkrankungen.
46. Verwendung nach Anspruch 45 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Atherosklerose.
47. Verwendung nach Anspruch 45 zur Vorbeugung und Behandlung neointimaler Hyperplasien.
48. Verwendung nach Anspruch 15 zur Vorbeugung und Behandlung hormondefizienzbedingter neurodegenerativer Erkrankungen.
49. Verwendung nach Anspruch 15 zur Vorbeugung und Behandlung der Alzheimerschen Krankheit sowie hormondefizienzbedingter Beeinträchtigung von Gedächtnis- und Lernfähigkeit.
50. Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und Erkrankungen des Immunsystems.
51. Verwendung nach Anspruch 15 zur Vorbeugung und Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
52. Verwendung des Strukturteils (8α-, 9β-, 10α-, 13α-, 14β-)-Gonan als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.
53. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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