WO2003045396A1 - Estrogenrezeptor beta-selective agonisten zur antikatabolen therapie im alternden organismus - Google Patents

Estrogenrezeptor beta-selective agonisten zur antikatabolen therapie im alternden organismus Download PDF

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Gudrun Reddersen
Birgitt Schneider
Alexander Hillisch
Olaf Peters
Dirk Kosemund
Gerd Müller
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Schering Aktiengesellschaft
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    • A61P5/26—Androgens

Definitions

  • the present invention relates to the use of estrogen receptor (ER) ⁇ -selective agonists for the production of a medicament for triggering somatotropic and / or organotropic effects in the CNS, in the muscles, in the circulatory, skeletal and / or immune system in the aging organism of men and Mrs.
  • ER estrogen receptor
  • Estrogens can also induce sexual dimorphisms in later life. These functions do not only affect the female gender. You play one profound role also outside of the reproductive functions and affect all important organ systems, in particular also the heart and blood vessels, the CNS, the musculoskeletal system, the immune system, important endocrine glands such as the pancreas, the liver, the skin. Corresponding dimorphisms are expressed, for example, by differences in growth processes before and during sexual maturity [6]. In adulthood, they manifest themselves, among other things, in different body mass and composition, differences in protein, carbohydrate, fat and bone metabolism, as well as in differences in circulatory functions and in the immune system. Diseases of these systems occur in very different frequencies in both sexes. Examples of this are the significantly higher circulatory morbidity and mortality of the male and the higher risk of osteoporosis of the female sex. The female gender is also more affected by autoimmune diseases and degenerative diseases of the central nervous system.
  • Sexually dimorphic functions come about partly through irreversible imprinting of morphological and functional features. Corresponding gender differences persist throughout life even in the absence of sex hormones. In part, sexual dimorphisms result from the modulation of functions by circulating or tissue-generated estrogens. There are numerous examples of this. Such functions are often affected by other sex hormones, e.g. B. androgens, modulated [6,7].
  • estrogens can be formed from precursors in many organs and tissues from testosterone and adrenal androgens, such as androstenedione, and in several steps from dehydroepiandrosterone [8]. The latter mechanisms apply for both genders. In the male sex, the peripheral formation of estrogens far outweighs that of the gonads.
  • the female organism Upon entering menopause, the female organism can only generate estrogens through the metabolic conversion of adrenal steroids, while in the male sex this is possible from gonadal (testosterone) and adrenal precursors.
  • gonadal testosterone
  • adrenal precursors gonadal (testosterone) and adrenal precursors.
  • the secretion of testosterone in the male sex which is at least partially preserved even in old age, is probably one of the reasons why estrogen deficits appear less dramatically and later in men.
  • estrogen deficiency states occur with the consequences known in the female gender, such as osteoporosis and disorders of well-being.
  • Corresponding deficiency states can also occur as a result of therapeutic measures, for example through the suppression of adrenal secretion by DHEA and androstenedione by high-dose glucocorticoids [9].
  • Estrogens formed in the target tissue are critically involved in the (fetal) sexual differentiation of the central nervous system [11]. A great functional importance of estrogens formed in different regions of the CNS in the sense of para- and autocrine functions can also be assumed in all phases of postnatal life.
  • estrogen receptors After discovering that estrogens are specifically bound in the cell, there was the idea for several decades that there is only one estrogen receptor. It is now certain that there are several such receptors that bind estradiol specifically with high affinity and that, as transcription factors controlled by ligands, control the expression of genes. In addition, it was found that estrogen receptors not only act via their “own” binding sites on the DNA, but rather they can interact in a complex manner with other receptor proteins and their transcription factors.
  • estrogen receptor beta (ERß) [15-19]
  • ERß estrogen receptor beta
  • Their distribution in the organism is different.
  • Organs with an overweight of "ER ⁇ ” include the uterus, vagina, mammary gland, liver and pituitary gland.
  • “ERß” is dominated, among other things, by the ovary, prostate, circulatory system and individual nuclei of the CNS. Most organs express both estrogen receptors (ER alpha / ER beta) [17].
  • ERß loss also affected the expression of the progesterone receptor.
  • the data collected is an indication that the ERß influences the formation of neural structures and functions in the phase of sexual differentiation in both sexes and controls the expression of ER ⁇ and the pattern of responses to estrogen treatment also in later life.
  • Estrogens are used in oral contraceptives in combination with a progestogen to avoid unwanted pregnancies.
  • Appropriate hormone treatment suppresses the body's own hormone secretion in addition to ovulation.
  • a largely normal menstrual pattern is maintained by the hormonal active ingredients supplied.
  • the metabolic functions of the suppressed ovarian hormones are also substituted by the active ingredients supplied.
  • ethinyl estradiol or mestranol - a prodrug of ethinylestradiol - are the only estrogens used.
  • An essential effect of ethinylestradiol in this context is its strong inhibitory effect on the secretion of FSH.
  • ethinyl estradiol This is important in order to suppress the maturation of a follicle in the treatment cycle.
  • This antigonadotropic activity of ethinyl estradiol is enhanced by the simultaneous administration of a progestogen and supplemented by an inhibition of LH secretion.
  • One problem with the use of ethinylestradiol is its strong estrogenic effects in the liver [20-22]. These lead to changes in a broad spectrum of metabolic effects, including changes in bile secretion [20], the renin-angiotensin-aldosterone system [23], hepatic hemostasis factors and lipoproteins [21]. These changes are believed to be the basis of the side effects that can be associated with the use of hormonal contraceptives.
  • estrogens are used as "estrogen (hormone) replacement therapy" (ERT or HRT).
  • ERT or HRT estrogen (hormone) replacement therapy
  • This therapy eliminates symptoms of deficiency, which are particularly manifested in a disorder of the state of health, circulatory functions and an increased breakdown of bone substance
  • the classic estrogen effects on the uterus and mammary gland are undesirable with this therapy.
  • the growth processes in the uterine mucosa triggered by estrogens require the simultaneous use of gestagens, since otherwise the risk of developing endometrial cancer increases [24]
  • measures cannot be taken without the occurrence of disadvantages elsewhere, since gestagens in the breast, unlike in the uterus, do not inhibit proliferation in this organ [25, 26].
  • HRT in combination with progestogen leads to an increased risk of developing breast cancer.
  • oral contraceptives Like the use of oral contraceptives, oral ERT or HRT leads to deviations in a broad spectrum of liver functions and also leads to a measurable increase in the risk of deep vein thrombosis and the associated complications. The latter problem could not be remedied by using SERMs (raloxifene, tamoxifene), since these substances are not antiestrogenic in the liver, but act as estrogens. Tamoxifen and raloxifene are associated with a significantly increased risk of diseases as a result of disorders of blood coagulation [27, 28].
  • the object of the present invention is to provide a therapy which addresses central aspects of hormone therapy with female
  • the peculiarity of the invention is also demonstrated by the fact that it can be used with the male sex without significant disadvantages.
  • the substances according to the invention stimulate testosterone secretion.
  • Conventional estrogens inhibit the testicular secretion of testosterone.
  • This object is achieved by the use according to the invention of estrogen receptor (ER) ⁇ -selective agonists for the production of a medicament for triggering somatotropic and / or organotropic effects in the CNS, in the muscles, in the circulatory, skeletal and immune systems in the aging organism of men and women solved.
  • ER estrogen receptor
  • the present invention also relates to a corresponding “method of treatment” for the indicated indications with ERß-selective agonists.
  • the essence of therapy is the regeneration of mechanisms that trigger the development of organ functions outside of the genital tract during puberty and manifest themselves as a catabolic process in both sexes when the gonadal function declines.
  • the aim of the therapy is to counteract the degradation of muscle and bone substance that occurs during aging and the reduction of important organ functions: anti-catabolic therapy.
  • the activation of the GH (growth hormone / growth hormone) IGF-I axis plays an important role, as does the stimulation of adrenal and testicular androgen secretion.
  • the proposed therapy can also have a beneficial effect on therapeutically induced disorders of the metabolism, for example the catabolic effects of therapy with glucocorticoids.
  • the invention is based on the knowledge that estrogen receptor (ER) ⁇ -selective agonists surprisingly have effects on somatotropic and organotropic functions
  • DHEA adrenal secretion by androgenic hormones
  • DHEA-S androstenedione
  • testicular hormone secretion (testosterone): Favorable metabolic effects, positive effects on well-being and libido.
  • Lipoproteins The increase in HDL cholesterol reduces the accumulation of cholesterol in the vessel wall and thus prevents the progression of arteriosclerosis
  • the ERß-selective compounds must therefore be dissociated in terms of their ability to trigger somatotropic and organotropic effects on the one hand and "classic" estrogen effects on the other hand.
  • the ERß-selective compounds are used in a dosage in which they have practically no "classic" estrogen effects trigger.
  • the substances to be used according to the invention have very little effect in the sense of "classic estrogens". Corresponding estrogenic properties can be investigated in the ovariectomized rat. With parenteral administration, 17 ⁇ -estradiol leads to an increase in uterine weights even at a dose of 0.1 ⁇ g ERß-selective substance to be used according to the invention has a comparable uterotropic effect only when the dosage is 1000 times higher (see Figure 1) These substances have little effect on the parameters of hepatic estrogenicity, for example the increase in angiotensinogen in the blood.
  • ERß-selective properties can be investigated in non-sexually mature female and male rats.
  • Classic estrogens (estradiol) and an ER ⁇ -selective substance have a positive effect on growth only at very low doses. Higher doses inhibit growth.
  • An ERß-selective substance to be used according to the invention stimulates growth in the same dose range as estradiol, but does not have a comparable inhibitory effect at higher doses.
  • An ERß-selective substance to be used according to the invention stimulates the secretion of IGF-I more than conventional estrogens.
  • An ERß-selective substance to be used according to the invention stimulates testicular growth and prostate growth. This is a sure indication of the induction of testosterone secretion.
  • Estradiol has no corresponding stimulating effects on testicular functions in any dose range.
  • An ERß-selective substance to be used according to the invention stimulates the organ growth of the adrenal glands and thymus. In contrast, estradiol and an ER ⁇ -selective substance have an inhibitory effect on the thymus. The latter is an indication of the induction of glucocorticoid secretion by conventional estrogens.
  • An ER-selective substance to be used according to the invention has a corresponding unfavorable effect in no dose range.
  • An ER ⁇ -selective substance to be used according to the invention exerts all therapy-relevant effects in a dose range which is 10-1000 times less than that in which direct effects on the uterus or inhibitory effects the growing testicles.
  • Estradiol starts ER ⁇ and ERß and creates a whole panorama of different effects; the therapy proposed here is selective; has practically no negative side effects.
  • the adrenal androgen secretion can be reactivated.
  • the treatment according to the invention increases the IGF-I levels in the blood and in the liver of people of old or very old age: increasing the IGF-I level has a favorable influence on all organs.
  • the present invention teaches that these body and organ functions, which have developed positively in adolescence and which decline in the course of the aging process and then lead to signs of failure and clinical pictures, can be restored at least to a certain extent in people of old and very old age. Examples in this context are the loss of muscle and bone mass and the associated decrease in IGF-I, gonadal and adrenal androgen secretion (secretion of DHEA, DHEA-S, androstenedione). This is a very important point of view against the background of other medical advances that help people to live longer and longer.
  • the invention makes an important contribution for the quality of life of aging people, because the invention eliminates or at least reduces organic and physical malfunctions that affect the quality of life. The proportion of people in need of care in older age groups can thus be reduced.
  • the use of the ER ⁇ -selective agonists according to the invention permits the treatment of catabolic conditions in the wake of a decreased secretion of sex hormones in both men and women in old age. Furthermore, it enables the treatment of such catabolic conditions, which are caused by a deficiency in growth hormone and / or IGF.
  • the treatment according to the invention with an ERß-selective agonist stimulates the secretion of growth hormone and gonadotropic hormones. Liver IGF-I secretion and blood levels of this somatotropic factor are increased.
  • ERß-selective agonists When using ERß-selective agonists according to the invention, no direct estrogenic effects on sexual organs - uterus, vagina, mammary gland - are exerted at those dosages which are sufficient for the treatment of catabolic conditions. Therefore, the proposed use of an ERß agonist does not usually have to be combined with a progestogen. Indirect estrogen effects, for example through induction of LH and FSH secretion in women, appear possible, but not in postmenopause, since reactive follicles in the ovary are no longer present in this phase. Furthermore, significantly reduced effects on estrogen-regulated functions of the liver are observed.
  • Agonists are not conventional estrogen replacement therapy.
  • deficiency of the estrogens is not only eliminated, but the functionality of the organs in question is restored in a manner which is found in younger people, with the reproductive functions no longer relevant in older age (effects on the uterus, breast nozzle). unlike conventional estrogens.
  • the basal endocrine gonadal function as well as the thymus function and the immune system are positively influenced.
  • An ERß selective agonist for use in the present invention is characterized by higher affinity for the estrogen receptor of rat prostate compared to rat uterus, or by higher affinity for ERß compared to ER ⁇ .
  • the present application also encompasses other estrogens which are selective for the ERß and which have been described in various patent applications or publications, for example:
  • the ERß agonist is preferably selected from 3, 16-dihydroxyestra-1, 3, 5 (10) -triene derivatives (e.g. 3.16 ⁇ -dihydroxyestra-1, 3, 5 (10) -triene), 8 ⁇
  • ERß antagonists are in DE 199 06 159.9 (WO 00/47603), DE 199 17 930.1 (WO 00/63228), DE 199 41 105.1 and
  • the selective estrogen effect is achieved due to the different tissue distribution of ER ⁇ and ERß by the subtype-specific ligand. Substances with preference for ERß compared to ER ⁇ in the in vitro receptor binding test were described by Kuiper et al. described [29].
  • the pharmaceutical preparations for the use of an ERß-selective agonist according to the invention optionally contain this in a mixture with pharmacologically customary carriers, auxiliaries or diluents, and optionally with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.
  • the pharmaceuticals are manufactured in a known manner.
  • auxiliaries such as auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related areas:
  • the compounds can be administered orally, buccally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously.
  • the connections can also be implanted into the tissue.
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • a physiologically acceptable diluent Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying agent are very often used as diluents. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that a delayed release of the active substance is made possible.
  • Implants can be used as inert materials such.
  • B. contain biodegradable polymers or synthetic silicones such.
  • the active ingredients can also be used percutaneously for. B. be incorporated into a plaster.
  • Various polymers are suitable for the local administration of intravaginal (e.g. vaginal rings) or intrauterine systems (e.g. pessaries, spirals, IUS, Mirena®) loaded with active substances, such as e.g. B. silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.
  • the compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrates.
  • the compounds are reacted with ⁇ , ⁇ - or y-cyclodextrin or derivatives thereof (PCT / EP95 / 02656).
  • the active ingredients can also be encapsulated with liposomes.
  • the binding affinity of the selective estrogens was tested in competition experiments using 3 H - estradiol as ligand on estrogen receptor preparations of rat prostate and rat uterus.
  • the preparation of the prostatacytosol and the estrogen receptor test with the prostatacytosol was carried out as described by Jung-Testas et al. (1981), carried out [30].
  • the ERß ligands claimed for the application in the present patent right have a higher binding affinity for the estrogen receptor ERß from rat prostate than from rat uterus (Er ⁇ ). It is assumed that ERß predominates over ER ⁇ in the rat prostate, in rat uterus ER ⁇ over ERß. In agreement with this, we find that the ratio of binding to the prostate and uterine receptor corresponds qualitatively to the ratio of the relative binding affinity (RBA) to human ERß and ER ⁇ from rat (according to Kuiper et al.) [29].
  • RBA relative binding affinity
  • the dosage of the ERß-selective agonist in the context of the present invention is between 10 ⁇ g and 10mg absolute daily.
  • FIGS. 1 to 8 The invention is to be explained in more detail by FIGS. 1 to 8:
  • the ER ⁇ -selective agonist used is consistently 3,17 ⁇ -dihydroxy-19-nor-17 ⁇ -pregna-1,3,5 (10) -triene-21, 16 ⁇ -lactone (DE 100 48 634.7).
  • E 2 and ER ⁇ agon induce uterine growth at a much lower dose than the ERß agon; 0.1 ⁇ g E 2 and a factor 1000 higher dose (100 ⁇ g) of ERß-Agon have comparable "classic" estrogenic activity.
  • the ERß agon has significant effects on the weight development of the uterus and vagina in extremely low doses.
  • the effects of ERß-agon are statistically significantly better than those of ER ⁇ -agon and E 2 . This effect is an indication of the induction of ovarian estrogen secretion.
  • FIG 3 Effects of ERß-agon or ERß-selective agonists (agon) (E 2 ) on gonads of male and female non-sexually mature rats compared to estradiol.
  • Treatment of offspring after weaning for 7 days (day 1 - day 7, autopsy day 8, subcutaneous injection).
  • Result The testes show a very rapid growth in the control phase in control animals, but ovaries hardly.
  • E 2 inhibits the growth of the testes in a dose-dependent manner.
  • the simultaneous inhibition of prostate growth reflects the suppression of testosterone secretion by E 2 .
  • ERß-Agon statistically significantly stimulates testicular growth beyond normal levels.
  • ERß-Agon leads to an increase in adrenal and thymus weights simultaneously over a wide dose range.
  • ER ⁇ -agon and E 2 lead to less pronounced positive effects and, via "classic" estrogenicity, to a reduction in the thymus weights at higher doses.
  • Figure 7 Effects of ER ⁇ - or ERß-selective agonists (agon) on the body growth of ovary-intact non-sexually mature rats in comparison to estradiol (E 2 ). Treatment of the offspring after weaning over 7 days (day 1 - day 7, autopsy day 8, subcutaneous injection) in two trials with different dose ranges.
  • ERß-Agon leads to an accelerated growth of the animals over a wide dose range. Effects are more pronounced at low doses than at higher ones. In contrast, ER ⁇ agon and E 2 lead to a significant reduction in weight gain at higher doses.
  • the ERß agonist used here as an example is orally bioavailable.
  • Human fetal testis second trimester proliferative and steroidogenic capacities.
  • mice deficient in liver production of insulin-like growth factor I display sexual dimorphism in growth hormone-stimulated postnatal growth. Endocrinology (United States), Dec 2000, 141 (12) p4436-41 [7] Span JP, Pieters GF, Sweep CG, et al.
  • DHEA Dehydroepiandrosterone
  • DHEA sulfate DHEA sulfate
  • aging contribution of the DHEAge Study to a sociobiomedical issue. Proc Natl Acad Sei U S A (United States), Apr 11 2000, 97 (8) p4279-84
  • Estrogen receptor (ER) beta a modulator of ERalpha in the uterus. Proc NatI Acad Sei U S A (United States), May 23 2000, 97 (11) p5936-41

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von Estrogenrezeptor (ER)β-selektiven Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Auslösung somatotroper und/oder organotroper Effekte im ZNS, Kreislauf, Skelett-und/oder Immunsystem im alternden Organismus von Mann und Frau (antikatabole Therapie).

Description

ESTROGENREZEPTOR BETA-SELEKTIVE AGONISTEN ZUR ANTIKATABOLEN THERAPIE IM
ALTERNDEN ORGANISMUS
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Estrogenrezeptor (ER)ß- selektiven Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Auslösung somatotroper und/oder organotroper Effekte im ZNS, in der Muskulatur, in Kreislauf-, Skelett- und/oder Immunsystem im alternden Organismus von Mann und Frau.
Einleitung
Rolle der Östrogone für sexuelle Dimorphismen
Estrogene spielen eine zentrale Rolle für sexuell dimorphe Funktionen und Körpermerkmale. Androgene der fötalen Testes dominieren die somatische Sexualdifferenzierung [1]. Beim Menschen ist eine testikuläre Hormonsekretion während der embryonalen Entwicklung ab der 7. Woche nachzuweisen [2-4]. Bei der fötalen Ratte beginnt die fötale Testosteronsekretion um den 15. Tag der embryonalen Entwicklung [5]. Diese Testosteronsekretion führt zur Stabilisierung der Wolffschen Gänge, aus denen sich die männlichen Gonodukte entwickeln und zur Entwicklung der männlichen akzessorischen Geschlechtsdrüsen und männlicher äußerer Geschlechtsorgane führen. In dieser frühen Phase der Ontogenese scheinen ovarielle Hormone (Estrogene) bei beiden Geschlechtern keine morphogenetische Rolle zu spielen. Die Ausschaltung oder Abwesenheit der testikulären Androgene allein reicht aus, um eine weibliche Entwicklung von Genitaltrakt und äußeren Sexualorganen zu bewirken (basic femaleness) [1] .
Estrogene können sexuelle Dimorphismen auch im späteren Leben induzieren. Diese Funktionen betreffen nicht nur das weibliche Geschlecht. Sie spielen eine tiefgreifende Rolle auch außerhalb der Reproduktions-Funktionen und betreffen alle wichtigen Organsysteme, insbesondere auch Herz und Blutgefäße, das ZNS, den Bewegungsapparat, das Immunsystem, wichtige endokrine Drüsen, wie das Pankreas, die Leber, die Haut. Entsprechende Dimorphismen drücken sich beispielsweise durch Unterschiede in Wachstumsvorgängen vor und während der Geschlechtsreife aus [6]. Im Erwachsenenalter manifestieren sie sich unter anderem in unterschiedlicher Körpermasse und Zusammensetzung, Unterschiede im Protein-, Kohlehydrat-, Fett- und Knochenstoffwechsel, sowie in Unterschieden in Kreislauffunktionen und im Immunsystem. Erkrankungen dieser Systeme treten bei beiden Geschlechtern zum Teil sehr unterschiedlich häufig auf. Beispiele hierfür sind die deutlich höhere Kreislauf-Morbidität und Mortalität des männlichen und das höhere Osteoporose-Risiko des weiblichen Geschlechts. Das weibliche Geschlecht ist auch stärker von Autoimmunkrankheiten und degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems betroffen.
Sexuell dimorphe Funktionen kommen zum Teil durch irreversible Prägung morphologischer und funktionaler Merkmale zustande. Entsprechende Geschlechtsdifferenzen persistieren auch in Abwesenheit von Sexualhormonen zeitlebens. Zum Teil resultieren sexuelle Dimorphismen durch Modulation von Funktionen durch zirkulierende oder im Gewebe generierte Estrogene. Hierfür gibt es zahlreiche Beispiele. Solche Funktionen sind oft durch andere Sexualhormone, z. B. Androgene, moduliert [6,7] .
Rolle gonadaler und peripherer Hormonsekretion
Es liegt auf der Hand, dass ovariell sezernierte Estrogene beim weiblichen Geschlecht eine wichtige Rolle spielen. Daneben können Estrogene aus Präkursoren in vielen Organen und Geweben aus Testosteron und adrenalen Androgenen, wie Androstendion und über mehrere Schritte aus Dehydroepiandrosteron gebildet werden [8] . Die letzteren Mechanismen gelten für beide Geschlechter. Beim männlichen Geschlecht überwiegt die periphere Bildung von Estrogenen diejenige der Gonaden bei weitem.
Mit dem Eintritt in die Menopause kann auch der weibliche Organismus Estrogene nur durch die metabolische Umwandlung adrenaler Steroide generieren, während dieses beim männlichen Geschlecht aus gonadalen (Testosteron) und adrenalen Vorstufen möglich ist. Die auch im höheren Lebensalter zumindest teilweise erhaltene Sekretion von Testosteron beim männlichen Geschlecht dürfte einer der Gründe sein, warum bei Männern Estrogendefizite weniger dramatisch und später in Erscheinung treten.
Mit dieser Einschränkung kann auch beim Mann davon ausgegangen werden, dass mit dem Abfall sowohl der gonadalen als auch der adrenalen Sekretion von Vorstufen der Estrogenbildung [9,10] Estrogenmangelzustände mit den beim weiblichen Geschlecht bekannten Folgen wie Osteoporose und Störungen der Befindlichkeit auftreten. Entsprechende Mangelzustände können auch im Gefolge therapeutischer Maßnahmen eintreten, zum Beispiel durch die Suppression der adrenalen Sekretion von DHEA und Androstendion durch hochdosierte Glukokortikoide [9] .
Im Zielgewebe gebildete Estrogene sind entscheidend an der (fötalen) sexuellen Differenzierung des zentralen Nervensystems beteiligt [11]. Eine große funktionale Bedeutung von in verschiedenen Regionen des ZNS gebildeten Estrogenen im Sinne para- und autokriner Funktionen ist auch in allen Phasen des postnatalen Lebens anzunehmen.
Die Anwesenheit des Enzyms, das die Bildung von Estrogenen katalysiert, die Aromatase, ist außer im ZNS in vielen Geweben und Organen nachgewiesen, zum Beispiel im Knochengewebe [12, 13]. Früher [14] wurden Erfolgsorgane für Estrogene (zum Beispiel Uterus und Vagina) von Organen unterschieden, die nicht als Erfolgsorgane für Estrogene angesehen wurden. Maßgeblich für diese überholte Zuordnung war der unterschiedlich hohe Gehalt von Estrogenrezeptoren in den Geweben und damit eine unterschiedliche Fähigkeit der Organe, radioaktiv markiertes Estradiol zu akkumulieren und zu retinieren. Diese Fähigkeit war für Organe wie Uterus und Vagina sehr ausgeprägt, für andere, zum Beispiel die Leber, dagegen nicht. Endokrinologische Untersuchungen und moderne molekularbiologische Methoden haben inzwischen die Expression von Estrogenrezeptoren und deren Funktionen in nahezu allen Organen und Geweben nachgewiesen [12] .
Molekulare Aspekte der Estrogenwirkung
Nach der Entdeckung, dass Estrogene in der Zelle spezifisch gebunden sind, herrschte für mehrere Jahrzehnte die Vorstellung, dass es nur einen Estrogenrezeptor gibt. Inzwischen ist gesichert, dass es mehrere solcher Rezeptoren gibt, die Estradiol spezifisch mit hoher Affinität binden und als von Liganden gesteuerte Transskriptionsfaktoren die Expression von Genen steuern. Daneben wurde gefunden, dass Estrogenrezeptoren nicht nur über ihre „eigenen" Bindungstellen an der DNA wirken, vielmehr können sie mit anderen Rezeptorproteinen und deren Transskriptionsfaktoren in komplexer Weise interagieren.
Neben dem lange bekannten „klassischen" Estrogenrezeptor (heute Estrogenrezeptor alpha / („ERα")) wurde ein zweiter Rezeptor, der Estrogenrezeptor beta („ERß") [15-19] aufgefunden und hinsichtlich seiner Funktion untersucht. Inzwischen sind etliche Versuche veröffentlicht, die die unterschiedliche Funktion beider Estrogenrezeptoren zum Gegenstand haben. Deren Verteilung im Organismus ist unterschiedlich. Organe mit einem Übergewicht an „ERα" sind unter anderem Uterus, Vagina, Milchdrüse, Leber und Hypophyse. „ERß" dominiert sind unter anderem das Ovar, die Prostata, das Kreislaufsystem und einzelne Kerne des ZNS. Die meisten Organe exprimieren beide Estrogen rezeptoren (ER alpha/ER beta) [17].
Wesentliche Erkenntnisse über die Funktion von ERα und ERß resultieren aus Beobachtungen an genetisch veränderten Mäusen, in denen jeweils einer der beiden Estrogenrezeptoren oder ERα und ERß ausgeschaltet waren [17] . Mit ERα fallen nahezu alle Funktionen aus, die man von Estrogenen kennt. Der Ausfall des ERα führt bei beiden Geschlechtern zum Verlust der Fortpflanzungsfähigkeit. Ein Verlust des ERß hat weniger dramatische Folgen. Weibliche Tiere haben noch einen Zyklus, sind aber subfertil. Andere Autoren sind der Frage nachgegangen, ob ERα und ERß in Analogie zur Physiologie der Adrenorezeptoren sich gegenseitig modulierende Systeme darstellen [18]. Diese Autoren fanden deutliche Veränderungen der Estrogenrezeptor alpha (ERα) Expression in verschiedenen sexuell dimorphen Kemgebieten des ZNS bei ERß knock-out Mäusen. Die Folgen des ERß-Verlustes betrafen auch die Expression des Progesteronrezeptors. Die erhobenen Daten sind ein Hinweis darauf, dass der ERß die Prägung neuraler Strukturen und Funktionen in der Phase der Sexualdifferenzierung bei beiden Geschlechtern beeinflusst und die Expression von ERα und das Muster von Reaktionen auf eine Estrogenbehandlung auch im späteren Leben kontrolliert. Diese Beobachtungen sind von besonderer theoretischer Bedeutung, da nach bisherigen Vorstellungen Estrogene in der Organisation des weiblichen ZNS (Sexualdifferenzierung) keine Rolle spielen. Offensichtlich spielt aber der ERß auch beim weiblichen Geschlecht in dieser Phase der Ontogenese eine wichtige Rolle.
Therapeutische Bedeutung der Östrogene
Estrogene werden in oralen Kontrazeptiva in Kombination mit einem Gestagen zur Vermeidung unerwünschter Graviditäten eingesetzt. Durch eine entsprechende Hormonbehandlung wird neben der Ovulation die körpereigene Hormonsekretion unterdrückt. Durch die zugeführten hormonalen Wirkstoffe wird ein weitgehend normales Menstruationsmuster aufrechterhalten. Auch die metabolischen Funktionen der unterdrückten ovariellen Hormone werden durch die zugeführten Wirkstoffe substituiert. In hormonalen Kontrazeptiva sind Ethinylestradiol oder Mestranol - ein Prodrug von Ethinylestradiol - die einzigen angewandten Estrogene. Eine wesentliche Wirkung von Ethinylestradiol ist in diesem Kontext seine starke inhibitorische Wirkung auf die Sekretion von FSH. Diese ist wichtig, um im Behandlungszyklus die Reifung eines Follikels zu unterdrücken. Diese antigonadotrope Aktivität des Ethinylestradiols wird durch die simultane Gabe eines Gestagens verstärkt und durch eine Hemmung der LH-Sekretion ergänzt. Ein Problem in der Anwendung von Ethinylestradiol sind seine starken estrogenen Effekte in der Leber [20-22]. Diese führen zu Veränderungen eines breiten Spektrums von Stoffwechseleffekten, unter anderem zu Veränderungen der Gallensekretion [20], des Renin-Angiotensin- Aldosteronsystems [23], der hepatischen Hämostasefaktoren und der Lipoproteine [21]. Diese Veränderungen sind vermutlich Grundlage der Nebenwirkungen, die mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva einhergehen können.
Estrogene werden nach dem Versiegen der ovariellen Hormonsekretion in der Postmenopause als „estrogen (hormone) replacement therapy" (ERT oder HRT) eingesetzt. Diese Therapie behebt Ausfallerscheinungen, die sich besonders in einer Störung der Befindlichkeit, von Kreislauffunktionen und einem verstärkten Abbau von Knochensubstanz manifestieren. Unerwünscht sind bei dieser Therapie die klassischen Estrogeneffekte auf Uterus und Brustdrüse. Die durch Estrogene ausgelösten Wachstumsvorgänge in der Uterusschleimhaut erfordern die simultane Anwendung von Gestagenen, da ansonsten das Risiko, an einem Karzinoms des Endometriums zu erkranken, ansteigt [24] . Diese Maßnahme ist allerdings nicht ohne das Auftreten von Nachteilen an anderer Stelle möglich, da Gestagene in der Brust, anders als im Uterus in diesem Organ die Proliferation nicht hemmen [25,26]. Es wurden daher Bedenken geäußert, dass die HRT in Kombination mit einem Gestagen zu einem erhöhten Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, führt. Wie auch die Anwendung oraler Kontrazeptiva führt die orale ERT oder HRT zu Abweichungen eines breiten Spektrums von Leberfunktionen und führt auch zu einem messbaren Anstieg des Risikos, tiefe Venenthrombosen und die damit verbundenen Komplikationen zu erleiden. Letzteres Problem konnte auch durch die Anwendung von SERMs (Raloxifen, Tamoxifen) nicht behoben werden, da diese Substanzen in der Leber nicht antiestrogen sind, sondern als Estrogene wirken. Tamoxifen und Raloxifen gehen mit einem deutlich erhöhten Risiko von Erkrankungen im Gefolge von Störungen der Blutgerinnung [27,28] einher .
Aufgabe der vorliegenden Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Therapie zur Verfügung zu stellen, die zentrale Aspekte einer Hormontherapie mit weiblichen
Sexualhormonen mit dem Schwerpunkt auf günstigen Stoffwechseleffekten erhält und verstärkt, ohne durch deren negative Aspekte belastet zu sein
• Induktion einer Atrophie der Hoden, reduzierter Testosteronspiegel im Blut beim Mann
• Wirkungen des Estrogens auf das Endometrium bei der Frau • Wirkungen von Estrogen und Gestagen auf die Brustdrüse
• direkte Estrogeneffekte auf Leberfunktionen.
Die Besonderheit der Erfindung wird auch dadurch belegt, dass sie ohne wesentliche Nachteile beim männlichen Geschlecht eingesetzt werden kann. Durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird neben einem Spektrum an günstigen organotropen und metabolischen Wirkungen eine Stimulation der Testosteronsekretion erreicht. Konventionelle Estrogene hemmen die testikuläre Sekretion von Testosteron. Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße Verwendung von Estrogenrezeptor (ER)ß-selektiven Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Auslösung somatotroper und/oder organotroper Effekte im ZNS, in der Muskulatur, in Kreislauf-, Skelett- und Immunsystem im alternden Organismus von Mann und Frau gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft neben der vorstehend beschriebenen Verwendung der ERß-selektiven Agonisten auch eine entsprechende „method- of-treatment" für die angegebenen Indikationen mit ERß-selektiven Agonisten.
Das Wesen der Therapie besteht in der Regeneration von Mechanismen, die in der Pubertät die Entfaltung von Organfunktionen außerhalb des Genitaltraktes auslösen und sich mit dem Nachlassen der Gonadenfunktion bei beiden Geschlechtern als kataboler Prozess manifestieren. Ziel der Therapie ist es, den im Rahmen des Alterns erfolgenden Abbau von Muskulatur- und Knochensubstanz und der Reduktion wichtiger Organfunktionen entgegenzuwirken: Antikatabole Therapie.
In der erfindungsgemäßen Therapie spielt die Aktivierung der GH- (Wachstumshormon/growth hormone) IGF-I Achse eine wichtige Rolle, desgleichen eine Stimulation der adrenalen und testikulären Androgensekretion. Die vorgeschlagene Therapie kann neben alterungsbedingten auch therapeutisch induzierte Störungen des Metabolismus günstig beeinflussen, zum Beispiel die katabolen Effekte einer Therapie mit Glukokortikoiden.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass Estrogenrezeptor (ER)ß- selektive Agonisten überraschenderweise Effekte auf somatotrope und organotrope Funktionen
• Stimulation von Wachstumshormon und IGF-I, das in allen Organsystemen günstige Effekte auf deren Wachstum und Erhaltung ausübt
• Wachstum und Erhaltung der Muskelmasse
• Wachstum und Erhaltung der Knochenmasse
• Wachstum und Erhaltung des Thymus und seiner Funktion • Die erfindungsgemäßen Substanzen und erhöhte IGF-I - Spiegel haben einen günstigen Effekt auf den altersbedingten Untergang von Neuronen
• Stimulation der adrenalen Sekretion von androgenen Hormonen (DHEA, DHEA-S, Androstendion). Diese werden im Gewebe zu Estrogenen und stärkeren Androgenen verstoffwechselt und tragen zu günstigen Effekten im
Gewebe bei.
• Stimulation der testikulären Hormonsekretion (Testosteron): Günstige Stoffwechseleffekte, positive Effekte auf Befindlichkeit und Libido.
• Erhöhte IGF-I - Spiegel im Blut führen zu verstärkter Verbrennung von Fett, die Aufnahme von Glucose in die Gewebe wird begünstigt.
• Lipoproteine: Die Erhöhung von HDL-Cholesterin vermindert die Einlagerung von Cholesterin in die Gefäßwand und beugt damit dem Fortschreiten der Arteriosklerose vor
ausüben, die sich quantitativ und qualitativ von denen des Estradiols unterscheiden und sich in einem Dosisbereich abspielen, der (weit) unterhalb des Dosisbereichs liegt, in dem der entsprechende ERß-selektive Agonist „klassische" Estrogeneffekte auf Uterus, Vagina, Gonadotropinsekretion und Leber ausübt.
Die ERß-selektiven Verbindungen müssen also hinsichtlich ihrer Fähigkeiten, somatotrope und organotrope Effekte einerseits und „klassische" Estrogeneffekte andererseits, auslösen zu können, dissoziiert sein. Die ERß-selektiven Verbindungen werden in einer Dosierung verwendet, in der sie praktisch keine „klassischen" Estrogeneffekte auslösen.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen haben sehr geringe Wirkung im Sinne „klassischer Estrogene". Entsprechende estrogene Eigenschaften können bei der ovariektomierten Ratte untersucht werden. Bei parenteraler Applikation führt 17ß- Estradiol bereits bei einer Dosis von 0, 1 μg zu einem Anstieg der Uterusgewichte. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERß-selektive Substanz hat einen vergleichbaren uterotropen Effekt erst bei einer 1000-fach höheren Dosierung (siehe Abbildung 1). Eine entsprechend geringe Wirkung haben diese Substanzen auf die Parameter hepatischer Estrogenität, zum Beispiel die Erhöhung des Angiotensinogens im Blut.
ERß-selektive Eigenschaften lassen sich bei nicht geschlechtsreifen weiblichen und männlichen Ratten untersuchen.
Klassische Estrogeneffekte lassen sich in diesem Modell anhand der Hemmung des Hodenwachstums und der Reduktion der Prostatagewichte nachweisen. Estradiol führt bei einer parenteralen Dosis von 1μg/Tier/Tag zu einer vollständigen Hemmung des Hodenwachstums. Eine erfindungsgemäße ERß- selektive Substanz hat einen vergleichbaren Hemmeffekt erst bei bzw. ab einer 1000-fach höheren Dosierung.
Klassische Estrogene (Estradiol) und eine ERα-selektive Substanz haben einen positiven Effekt auf Wachstum nur bei sehr niedrigen Dosierungen. Höhere Dosierungen hemmen das Wachstum. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERß-selektive Substanz stimuliert das Wachstum im selben Dosisbereich wie Estradiol, hat einen vergleichbaren Hemmeffekt bei höheren Dosierungen aber nicht.
Eine erfindungsgemäß zu verwendende ERß-selektive Substanz stimuliert die Sekretion von IGF-I stärker als konventionelle Estrogene. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERß-selektive Substanz stimuliert das Hodenwachstum und das Wachstum der Prostata. Dies ist ein sicherer Hinweis auf die Induktion der Sekretion von Testosteron. Estradiol hat entsprechende stimulierende Wirkungen auf Hodenfunktionen in keinem Dosisbereich. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERß-selektive Substanz stimuliert das Organwachstum von Nebennieren und Thymus. Estradiol und eine ERα- selektive Substanz haben dagegen einen hemmenden Effekt auf den Thymus. Letzterer ist ein Indiz für die Induktion einer Glukokortikoidsekretion durch konventionelle Estrogene. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERß- selektive Substanz hat einen entsprechenden ungünstigen Effekt in keinem Dosisbereich.
Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERß-selektive Substanz übt alle Therapie-relevanten Effekte in einem Dosisbereich aus, der 10-1000-fach unter dem liegt, bei dem direkte Effekte auf den Uterus oder hemmende Effekte auf den wachsenden Hoden gesehen werden.
Vorteile / Eigenschaften der erfindungsgemäßen Therapie
Estradiol läuft ERα und ERß an und erzeugt ein ganzes Panorama verschiedener Effekte; die hier vorgeschlagene Therapie ist selektiv; hat praktisch keine negativen Nebenwirkungen.
Sie gestattet die Behandlung (seniler) atrophischer Zustände vorzugsweise im hohen und höchsten Lebensalter.
Mit ihr ist die Beseitigung aller katabolen Stoffwechselzustände möglich; sie führt zu einer Verbesserung des Ernährungszustandes.
Mit ihr gelingt eine positive Beeinflussung von Stoffwechselfunktionen (Cholesterin); beispielsweise eine selektive Erhöhung des HDL-Spiegels.
Ein durch Alter oder Krankheit bedingtes ungünstiges Muster des Hormon- Haushaltes läßt sich korrigieren.
Die Androgensekretion der Nebenniere läßt sich wieder aktivieren.
Insbesondere werden durch die erfindungsgemäße Behandlung von Menschen im hohen oder höchsten Alter deren IGF-I - Spiegel im Blut und in der Leber erhöht: Die Erhöhung des IGF-I - Spiegels hat einen günstigen Einfluß auf alle Organe.
Durch die Beeinflussung der somatotropen Funktionen („Alles, was uns fit macht!") wird eine bessere dynamische Substanzerhaltung erreicht („Reestablishment of genderdimorphic metabolic functions"). Ganz entscheidend ist, dass unter der erfindungsgemäßen Therapie atrophischer Zustände im hohen und höchsten Lebensalter gleichzeitig mehrere Wirkungen erzielt werden können, nämlich positive Wirkungen auf Muskel- und Knochenmasse und alle Organfunktionen, die vom natürlichen Altersabbau besonders betroffen sind, wobei die Stimulation der GH-/IGF-I - Achse, der adrenalen Androgensekretion und beim männlichen Geschlecht die gesteigerte Sekretion von Testosteron eine wichtige Rolle spielen.
Dies ist gerade für eine Therapie, die für Menschen im hohen oder sehr hohen Lebensalter bestimmt ist, von großem Vorteil, weil in diesem Lebensabschnitt eines Menschen oft die Funktionen mehrerer Organe beeinträchtigt sind.
Vor und mit der Geschlechtsreife finden im heranwachsenden Organismus verschiedene Anpassungen statt, die mit den Sexualfunktionen nichts zu tun haben. Es wurde gefunden, dass durch Behandlung im präpuperalen Stadium der Entwicklung mit einem ERß-selektiven Agonisten diese nicht auf Sexualorgane bezogenen Effekte ausgelöst werden können.
Im Laufe des natürlichen Alterns eines Menschen verfallen genau diese Organfunktionen, die sich in der Jugend im Syndrom der Jugend positiv entwickelt haben.
Die vorliegende Erfindung lehrt, dass sich diese in der Jugend positiv entwickelten Körper- und Organfunktionen, die sich im Laufe des Alterungsprozesses zurückbilden und dann zu Ausfallserscheinungen und Krankheitsbildern führen, bei Menschen im hohen und höchsten Lebensalter zumindest in einem gewissen Maße wiederherstellen lassen. Beispiele sind in diesem Zusammenhang der Verlust an Muskel- und Knochenmasse und der an ihm beteiligte Abfall von IGF-I, der gonadalen und adrenalen Androgensekretion (Sekretion von DHEA, DHEA-S, Androstendion). Dies ist vor dem Hintergrund anderweitigen medizinischen Fortschrittes, der dazu beiträgt, dass die Menschen ein immer höheres Lebensalter erreichen, ein sehr wichtiger Gesichtspunkt. Die Erfindung leistet einen wesentlichen Beitrag für die Lebensqualität alternder Menschen, weil sich durch die Erfindung organische und körperliche Funktionsausfälle, die eine Beeinträchtigung der Lebensqualität bedeuten, beheben oder zumindest vermindern lassen. Der Anteil der pflegebedürtigen Personen in höheren Altersklassen kann so reduziert werden.
Die erfindungsgemäße Verwendung der ERß-selektiven Agonisten gestattet sowohl bei Männern als auch bei Frauen im Alter die Behandlung kataboler Zustände im Gefolge einer erniedrigten Sekretion von Sexualhormonen. Weiterhin ermöglicht sie die Behandlung derartiger kataboler Zustände, die durch eine Defizienz des Wachstumshormons und/oder IGF bedingt sind. Durch die erfindungsgemäße Behandlung mit einem ERß-selektiven Agonisten wird die Sekretion von Wachstumshormon und gonadotropen Hormonen angeregt. Die Sekretion von IGF-I der Leber und die Blutspiegel dieses somatotropen Faktors werden erhöht.
Durch die gesteigerte Ausschüttung des Wachstumshormons und durch seine Mediatoren werden organotrope Effekte auf Muskulatur, Knochen und das ZNS ausgeübt.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von ERß-selektiven Agonisten werden bei denjenigen Dosierungen, die für eine Behandlung kataboler Zustände ausreichend sind, keine direkten estrogenen Effekte auf Sexualorgane - Uterus, Vagina, Brustdrüse - ausgeübt. Daher muss bei der vorgeschlagenen Verwendung eines ERß-Agonisten dieser üblicherweise nicht mit einem Gestagen kombiniert werden. Indirekte Estrogeneffekte, zum Beispiel durch Induktion einer LH- und FSH - Sekretion bei Frauen erscheinen möglich, allerdings nicht in der Postmenopause, da in dieser Phase reaktionsfähige Follikel im Ovar nicht mehr vorhanden sind. Des weiteren werden deutlich reduzierte Effekte auf Estrogen-regulierte Funktionen der Leber beobachtet.
Bei der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verwendung von ERß-selektiven Agonisten handelt es sich nicht um eine Estrogenersatz-Therapie im herkömmlichen Sinne. Bei der vorgeschlagenen Verwendung wird eine Defizienz der Estrogene nicht lediglich beseitigt, sondern es wird die Funktionsfähigkeit der betreffenden Organe in einer Weise wiederhergestellt, wie sie beim jüngeren Menschen angetroffen wird, wobei die im höheren Lebensalter nicht mehr relevanten Reproduktionsfunktionen (Effekte auf Uterus, Brustdüse) anders als mit konventionellen Estrogenen nicht mehr beeinflusst werden.
Ferner werden unter der erfindungsgemäßen Behandlung kataboler Zustände mit einem ERß-selektiven Agonisten im Vergleich zur konventionellen oralen Estrogentherapie, die zu einer ungünstigen Senkung des IGF-I führt, somatotrope Funktionen nicht negativ beeinflusst und die Glucosetoleranz nicht reduziert. Von der erfindungsgemäßen Therapie werden günstige Effekte auf das Lipoproteinmuster im Blut erwartet. Die Behandlung geht mit einer Erhöhung der Blutspiegel von IGF-I und des kardiovaskulär protektiven („guten") HDL-Cholesterins einher.
Die basale endokrine Gonadenfunktion sowie die Thymusfunktion und das Immunsystem werden positiv beeinflusst.
Ein ERß selektiver Agonist zur Verwendung für die vorliegende Erfindung, zeichnet sich durch höhere Affinität zum Estrogenrezeptor von Rattenprostata im Vergleich zu Rattenuterus, oder durch höhere Affinität zu ERß im Vergleich zu ERα aus. Dies umfasst Substanzen, die in früheren Patentanmeldungen beschrieben wurden: „ERß - affine Ent - Steroide (WO 00/63228); 16 - OH - Steroide (WO 00/47603); Nor - Steroide (WO 01/32680); 8 - ß - substituierte Steroide (WO 01/77139)". Die vorliegende Anmeldung umfasst auch andere, für den ERß selektive Estrogene, die in verschiedenen Patentanmeldungen bzw. Veröffentlichungen beschrieben wurden, z. B.:
a) ASTRA, Novel Estrogens, WO97/08188, 9502921-1 , PCT/SE96/01028; b) Sumitomo Chemical Co. Ltd., JP 11292872; c) Androstendiol und Prodrugs von Androstendiol; Pharmaceutical compositions and uses for Androstene 3ß, 17ß - Diol, WO99/63973; d) Pytoestrogene mit höherer Affinität zu ERß im Vergleich zu ERα, wie beispielsweise das Genistein.
Die vorstehende Aufzählung ist nicht abschließend.
Der ERß - Agonist ist vorzugsweise ausgewählt aus 3, 16 - Dihydroxyestra - 1 , 3, 5 (10) - trienderivaten (z. B. 3,16α— Dihydroxyestra - 1 , 3, 5 (10) - trien), 8α
- H, 9ß - H, 10α - H, 13α - H, 14ß - H - gonanderivaten, vorzugsweise abgeleitet von ent - 13 - Alkylgonan (beispielsweise ent-Estradiol), 8ß - substituierten Estra - 1 , 3, 5 (10) - trienderivaten und Gona - 1 , 3, 5 (10) - trienderivaten. Beispiele für bevorzugte ERß - Antagonisten sind in DE 199 06 159.9 (WO 00/47603), DE 199 17 930.1 (WO 00/63228), DE 199 41 105.1 und
DE 100 19 167.3 (WO 01/77139) beschrieben. Auf die Offenbarung dieser
Dokumente, insbesondere auf die dort gezeigten allgemeinen Strukturformeln und bevorzugten Einzelverbindungen, wird ausdrücklich Bezug genommen.
Am meisten bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung zur Anwendung in den vorstehend beschriebenen Indikationen ist die Verbindung 8ß-Vinyl-
1 , 3,5(10)-estratrien-3,17ß-diol (WO 01/77139).
Die selektive Estrogenwirkung wird auf Grund der unterschiedlichen Gewebeverteilung von ERα und ERß durch den subtypspezifischen Liganden erreicht. Substanzen mit Präferenz für ERß verglichen mit ERα im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al. beschrieben [29].
Die pharmazeutischen Präparate für die erfindungsgemäße Verwendung eines ERß-selektiven Agonisten enthalten diesen gegebenenfalls in Mischung mit pharmakologisch üblichen Träger-, Hilfs- oder Verdünnungsmitteln sowie gegebenenfalls mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise. Als Träger- und Hilfsstoffe kommen z. B. solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben sind:
> Ullmans Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39;
> Journal of Pharmaceutical Scienes, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch - Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; > Pharm. Ind., Heft 2 (1961 ), Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral, buccal oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden.
Zur oralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete öle sind Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparates anwenden, die so formuliert sein können, dass eine verzögerte Wirkstoff - Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien z. B. biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie z. B. Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation z. B. in ein Pflaster eingearbeitet werden. Für die Herstellung von mit Wirkstoffen beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare, Spiralen, lUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie z. B. Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α, ß - oder y - Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).
Erfindungsgemäß können die Wirkstoffe auch mit Liposomen verkapselt werden.
Methodik
Estrogenrezeptorbindungsstudien
Die Bindungsaffinität der selektiven Estrogene (ERß - Liganden) wurde in Kompetitionsexpenmenten unter Verwendung von 3H - Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von Jung-Testas et al. (1981 ) beschrieben, durchgeführt [30].
Die Präparation von Rattenuteruscytosol sowie der Rezeptortest mit dem ER - haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben [31] mit einigen Modifikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) dargestellt [32] .
Die im vorliegenden Schutzrecht für die Anwendung beanspruchten ERß - Liganden weisen höhere Bindungsaffinität zu dem Estrogen rezeptor ERß aus Rattenprostata als aus Rattenuterus (Erα) auf. Dabei wird davon ausgegangen, dass ERß gegenüber ERα in der Rattenprostata, in Rattenuterus ERα gegenüber ERß überwiegt. In Übereinstimmung hiermit finden wir, dass das Verhältnis der Bindung an Prostata- und Uterusrezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERß und ERα von Ratte (nach Kuiper et al.) [29] übereinstimmen.
Zur Überprüfung der Wirkung der ERß-selektiven Agonisten im erfindungsgemäßen Sinne wurde deren estrogene Wirkung auf den Genitaltrakt, Leberfunktionen, somatotrope Faktoren und auf die Sekretion von Gonadotropinen im Vergleich zu Estradiol an adulten ovariektomierten Ratten untersucht.
Die Wirkung auf somatotrope Funktionen, Gonadenfunktionen und den Genitaltrakt wurde bei infantilen, Gonaden-intakten männlichen und weiblichen Ratten untersucht.
Die Dosierung des ERß-selektiven Agonisten liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung zwischen 10μg und 10mg täglich absolut.
Die Erfindung soll durch die Figuren 1 bis 8 näher erläutert werden:
Bei dem verwendeten ERα-selektiven Agonisten handelt es sich durchweg um 3,17ß-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1 ,3,5(10)-trien-21 ,16α-lacton (DE 100 48 634.7).
Als ERß-selektiver Agonist wurde jeweils 8ß-Vinyl-1 ,3,5(10)-estratrien-3,17ß-diol (DE 100 19 167.3 bzw. WO 01/77139) verwendet.
Figur 1
Bestimmung der uterotropen Wirkung eines ERα- bzw. ERß-selektiven Agonisten (Agon) im Vergleich zu Östradiol (E2). Untersuchung an ovariektomierten adulten Ratten 14 Tage nach Ovariektomie, Behandlung Tag 1 - Tag 3, Autopsie Tag 4, subkutane Applikation in 0,2ml Vehikel.
Ergebnis: E2 und ERα-Agon induzieren Uteruswachstum bei viel niedrigerer Dosierung als der ERß-Agon; 0,1 μg E2 und eine Faktor 1000 höhere Dosis (100μg) von ERß-Agon haben vergleichbare „klassische" östrogene Aktivität.
Figur 2
Effekte von ERß-Agon - bzw. ERß-selektiven Agonisten (Agon) (E2) auf Uterus und Vagina in Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Östradiol. Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1 - Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion) in zwei Versuchen mit unterschiedlichen Dosisbereichen.
Ergebnis: In Anwesenheit von Ovarien hat der ERß-Agon deutliche Effekte auf die Gewichtsentwicklung von Uterus und Vagina in extrem niedrigen Dosierungen. Bei der niedrigsten geprüften Dosis übertreffen die Effekte von ERß-Agon diejenigen von ERα-Agon und E2 statistisch signifikant. Dieser Effekt ist ein Indiz für die Induktion ovarieller Estrogensekretion.
Figur 3 Effekte von ERß-Agon - bzw. ERß-selektiven Agonisten (Agon) (E2) auf Gonaden männlicher und weiblicher nicht geschlechtsreifer Ratten im Vergleich zu Estradiol. Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1 - Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion). Ergebnis: Die Hoden zeigen in der Versuchsphase bei Kontrolltieren ein sehr rasches Wachstum, Ovarien dagegen kaum. E2 hemmt das Wachstum der Hoden Dosis-abhängig. Die gleichzeitige Hemmung des Wachstums der Prostata reflektiert die Unterdrückung der Testosteronsekretion durch E2. ERß- Agon stimuliert das Hodenwachstum über das normale Maß hinaus statistisch signifikant. Die Beschleunigung des Wachstums der Prostata belegt, dass es mit der Stimulierung des Hodenwachstums zu einer erhöhten Sekretion von Testosteron durch ERß-Agon kommt. Die bei hohen Dosen von ERß-Agon auftretende Hemmung des Hodenwachstums reflektiert dessen „klassische" Estrogenität.
Figur 4
Effekte von ERα- bzw. ERß-selektiven Agonisten (Agon) auf IGF-I im Plasma von Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Estradiol (E2). Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1 - Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion) in zwei Versuchen mit unterschiedlichen Dosisbereichen.
Ergebnis: Statistisch signifikante Erhöhung des IGF-I unter ERß-Agon über weite Dosisbereiche. Keine vergleichbaren Effekte unter ERα-Agon und E2 im geprüften Dosisbereich.
Figur 5
Effekte von ERα- bzw. ERß-selektiven Agonisten (Agon) auf die Cholesterin- Fraktionen im Plasma von Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Estradiol (E2). Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1 -Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion) in zwei Versuchen mit unterschiedlichen Dosisbereichen. Ergebnis: Im Kontrast zu ERα-Agon und E2 führt ERß-Agon über die Erhöhung der HDL-Cholesterinfraktion zu erhöhten Plasmaspiegeln des Gesamtcholesterins in einem breiten Dosisbereich. Hohe Dosen von ERα-Agon und E2 senken die HDL-Cholesterinfraktion und das Gesamtcholesterin.
Figur 6
Effekte von ERα- bzw. ERß-selektiven Agonisten (Agon) auf die Entwicklung der Organgewichte von Nebennieren und Thymus von Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Estradiol (E2). Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1 - Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion).
Ergebnis: ERß-Agon führt über einen breiten Dosisbereich simultan zu einer Erhöhung von Nebennieren- und Thymusgewichten. Im Kontrast dazu führen ERα-Agon und E2 zu weniger ausgeprägten positiven Effekten und über „klassische" Estrogenität zu einer Senkung der Thymusgewichte bei höheren Dosierungen.
Figur 7 Effekte von ERα- bzw. ERß-selektiven Agonisten (Agon) auf das Körperwachstum von Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Estradiol (E2). Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1 - Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion) in zwei Versuchen mit unterschiedlichen Dosisbereichen.
Ergebnis: ERß-Agon führt über einen breiten Dosisbereich zu einem beschleunigten Wachstum der Tiere. Effekte sind bei niedrigen Dosierungen ausgeprägter als bei höheren. Im Kontrast dazu führen ERα-Agon und E2 zu einer deutlichen Senkung der Gewichtszunahme bei höheren Dosierungen. Figur δ
Plasmaspiegel des ERß-selektiven Agonisten nach einmaliger oraler beziehungsweise parenteraler (subkutane Injektion) Applikation an ovariektomierten Ratten, Bestimmungen 0,5; 1 ; 3; 6; 24 Stunden nach oraler Applikation von 1 ,0mg (links) beziehungsweise 1 ; 2; 4; 6; 24 Stunden nach subkutaner Applikation abgestufter Dosierungen. Bestimmung immunologisch mittels LCMS validiertem Radio-Immuno-Assay (RIA).
Ergebnis: Der exemplarisch hier verwendete ERß-Agonist ist oral gut bioverfügbar.
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Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Estrogenrezeptor (ER)ß-selektiven Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Auslösung somatotroper und/oder organotroper Effekte im ZNS, Kreislauf-, Skelett- und/oder Immunsystem im alternden Organismus von Mann und Frau (antikatabole Therapie).
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Stimulation des Wachstumshormons.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Stimulierung von IGF-I.
4. Verwendung nach Anspruch 1 zur Beeinflussung (Steigerung) des Wachstums der Muskelmasse.
5. Verwendung nach Anspruch 1 zur Erhaltung der Muskelmasse.
6. Verwendung nach Anspruch 1 zur Beeinflussung (Steigerung) des Wachstums der Knochenmasse.
7. Verwendung nach Anspruch 1 zur Erhaltung der Knochenmasse.
8. Verwendung nach Anspruch 1 zur Beeinflussung des Wachstums des Thymus.
9. Verwendung nach Anspruch 1 zur Erhaltung des Thymus und seiner Funktion.
10. Verwendung nach Anspruch 1 zur Erhöhung des IGF-I - Spiegels.
11. Verwendung nach Anspruch 1 zur Stimulation der adrenalen Sekretion von androgenen Hormonen (DHEA, DHEA-S, Androstendion).
12. Verwendung nach Anspruch 1 zur Stimulation der testikulären Hormonsekretion (Testosteron).
13. Verwendung nach Anspruch 1 zur Erhöhung des Spiegels von HDL- Cholesterin.
14. Verwendung nach Anspruch 1 zur Verbesserung des Ernährungszustandes.
15. Verwendung eines Estrogenrezeptor (ER)ß-selektiven Agonisten nach Anspruch 1 in einer Dosierung von 10μg bis 10mg täglich absolut.
16. Verwendung von 8ß-Vinyl-1 ,3,10-estratrien-3,17ß-diol nach Anspruch 1.
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