ES2310968B1 - Uso de estriol en bajas dosis. - Google Patents
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Abstract
Uso de estriol en bajas dosis.
Uso de bajas dosis de estriol por vía vaginal
para prevención y/o tratamiento de atrofia urogenital por déficit
estrogénico.
Description
Uso de estriol en bajas dosis.
Esta invención se refiere al uso de bajas dosis
de estriol por vía vaginal en la prevención y/o el tratamiento de
atrofia urogenital por déficit estrogénico.
Se considera el climaterio como una fase
transitoria en la vida de una mujer, situada entre la etapa
reproductiva y la no reproductiva. Durante el climaterio se da una
disminución progresiva de la producción de estrógenos por los
ovarios que suele ir acompañada de una serie de signos, síntomas y
patologías.
El signo principal de esta transición es la
desaparición de la menstruación (menopausia) y la aparición de
múltiples síntomas de naturaleza hormonal y psíquica, siendo los
trastornos vasomotores (sofocos y sudoración) y la atrofia
genitourinaria los más comunes.
Con la progresiva disminución de los estrógenos
en la peri y posmenopausia ocurre una gradual disminución de la
mucosa vaginal, uretral y vesical. Al hacerse mas marcada esta
atrofia, pueden aumentar los síntomas genitales -prurito y ardor
vaginal, vaginitis atrófica, dispareunia y sangrados traumáticos- y
los urológicos -infecciones a repetición, disuria e incontinencia
urinaria-. El déficit hormonal desencadena además una disminución
del tejido de sostén que puede provocar prolapsos e incontinencia
de orina al esfuerzo.
Aunque la atrofia urogenital es consecuencia
natural del climaterio y la menopausia, los trastornos asociados
frecuentemente repercuten en la calidad de vida de la mujer, por lo
que es importante que los médicos detecten tempranamente su
presencia e indiquen un tratamiento.
El déficit estrogénico no sólo se da en el
climaterio sino también en otras situaciones -como el postparto-,
produciéndose asimismo atrofias urogenitales que se podrían
tratar.
La terapia hormonal sustitutiva con estrógenos
se aplica buscando corregir o disminuir las consecuencias de la
carencia hormonal, y produce efectos beneficiosos sobre los
síntomas vasomotores y urogenitales, disminuye la pérdida de masa
ósea y el riesgo cardiovascular, pero también incrementa el riesgo
de padecer ciertos tipos de cáncer -en particular de mama o
endometrio- y otras patologías -por ejemplo tromboembolismo e
hipertensión-.
Debido a estos riesgos asociados, los protocolos
convencionales generan preocupación, que lleva a médicos y
pacientes a continuamente demandar propuestas menos tóxicas del
reemplazo hormonal.
En el caso de la atrofia urogenital no siempre
es necesario el tratamiento sistémico de los síntomas mediante la
terapia de reemplazo hormonal por vía oral. Una alternativa es la
administración de estrógenos por vía vaginal. Sin embargo, esta vía
no está exenta de riesgos puesto que las hormonas estrogénicas
administradas localmente podrían favorecer una proliferación
endometrial indeseada y esta hiperplasia, en caso de ser
importante, podría degenerar en cáncer
hormono-dependiente.
El estriol es uno de los estrógenos utilizados
en el tratamiento de la atrofia urogenital, en particular por vía
vaginal.
Las formulaciones de estriol actualmente
comercializadas están diseñadas para la administración vaginal de
una dosis de 0,5 mg/día (500 \mug/día) durante las primeras
2-3 semanas de tratamiento, seguida de una dosis de
0,5 mg 2 o 3 veces/semana.
Tal como se mencionó anteriormente, existe la
necesidad de contar con regímenes de administración vaginal de
estriol para la prevención y/o el tratamiento de la atrofia
urogenital que proporcionen tanto seguridad como eficacia y, en
consecuencia, tengan mayor aceptación por médicos y pacientes,
redundando entonces en mayor adhesión al tratamiento y mejor
calidad de vida de las pacientes.
Los inventores de la presente han encontrado
que, sorprendemente, la administración de menos de 500 microgramos
(500 \mug = 0,5 g) de estriol al día permite alcanzar estos
objetivos, revertiendo la atrofia urogenital sin producir
hiperplasia endometrial.
Estas bajas dosis de estriol son efectivas y
seguras independientemente del tipo de formulación que se
utilice.
En consecuencia, un primer aspecto de la
presente invención se refiere al uso de estriol en la preparación
de una composición farmacéutica de administración vaginal para la
prevención y/o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit
estrogénico, en el que dicha composición es administrada de tal
manera que la paciente recibe una dosis de estriol menor de 0,5
mg/día.
Una realización de la presente invención se
refiere al uso de estriol en dosis menores o iguales a 0,3 mg/día
para la prevención y/o el tratamiento de atrofia urogenital por
déficit estrogénico.
Otra realización aún más preferida se refiere al
uso de estriol en dosis menores o iguales a 0,1 mg/día.
Otra realización particularmente preferida se
refiere al uso de estriol en dosis entre 0,002 y 0,05 mg/día (2
y
50 \mug/día).
50 \mug/día).
Otra realización especialmente preferida se
refiere al uso de estriol en dosis entre 0,02 y 0,05 mg/día (20
y
50 \mug/día).
50 \mug/día).
Las composiciones farmacéuticas utilizadas en la
presente invención pueden ser cualesquiera de las conocidas por un
experto en la materia que permitan la administración de dosis
menores de 0,5 mg/día de estriol. Puede estar, por ejemplo, en
forma sólida (cápsulas, comprimidos, etc.), semisólida (geles,
cremas, etc.), líquida o de espuma. Y puede contener cualesquiera
de los excipientes conocidos por un experto en la materia.
Debido a la elevada seguridad del régimen de
administración de estriol de la presente invención, la prevención o
el tratamiento de la atrofia urogenital podría ser mantenido sin
interrupciones durante un largo tiempo, por ejemplo meses o
años.
\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia del uso de bajas dosis de estriol en
el tratamiento de la atrofia urogenital se manifiesta a través del
siguiente ensayo "in vivo" no limitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio se probaron dos formulaciones
conteniendo cada una 0,005% (p/p) de estriol.
Para la disolución del principio activo, se
preparó una disolución madre de estriol en glicerina. Para ello se
añadieron 25 mg de estriol micronizado a 50 g de glicerina vegeta,
se agitó durante 1 hora y se verificó la completa disolución del
estriol.
Para la preparación de la formulación en crema
(Formulación 1), por una parte se calentaron 20 g de base
autoemulsionable en fase externa acuosa Neo PCL o/w a 75°C bajo
agitación magnética, mientras que por otra parte se disolvieron 40
mg de Bronopol en 70 mL de agua purificada a 75°C. Se añadió de
forma gradual la solución de bronopol (acuosa, w) sobre la base
autoemulsionable (oleosa, o) y, bajo agitación continua, se
disminuyó la temperatura hasta alcanzar 30°C. Sin dejar de agitar,
se añadieron 10 gramos de la solución de estriol en glicerina
anteriormente preparada, para obtener una formulación de estriol
0,005% con la siguiente composición:
Para la preparación de la formulación en gel
(Formulación 2) se disolvieron 40 mg de Bronopol en 88 mL de agua
purificada y se añadieron lentamente, bajo agitación continua, 2 g
de Natrosol. Por último, sin dejar de agitar, se añadieron 10
gramos de la solución de estriol en glicerina, para obtener una
formulación de estriol 0,005% con la siguiente composición:
En este estudio se utilizaron un total de 8
ratas Wistar Han hembras ovariectomizadas que se distribuyeron
aleatoriamente en 2 grupos con 4 animales cada uno. El grupo A fue
tratado con Formulación 1 mientras que el grupo B con la
Formulación 2.
Luego de transcurridos 18 días desde la
recepción de los animales ovariectomizados, se realizaron varios
frotis vaginales de forma periódica a cada rata hasta comprobar el
estado menopáusico (en particular la atrofia vaginal) en todas las
ratas, determinando el índice de maduración del epitelio
vaginal.
Una vez iniciado el tratamiento se administraron
las formulaciones 1 (Crema estriol 0,005%) y 2 (Gel estriol
0,005%) al grupo experimental A y B, respectivamente, una vez al
día durante 5 días. La administración se hizo por vía vaginal, en
una cantidad de 5,8 mg de formulación/animal (correspondiente a
0,29 \mug de estriol/animal), utilizando una multipipeta de
desplazamiento positivo equipada con una punta especial.
Para el cálculo de la dosis a administrar a cada
animal, se consideró un peso promedio para la mujer de 60 kg y para
la rata de 350 g, con lo cual para valorar el efecto que tendría
la administración de 0,05 mg de estriol en una mujer se
administraron 0,29 \mug de estriol a cada rata.
Se realizó a cada rata un frotis vaginal el
primer día antes de la administración, y otro frotis al haber
transcurrido 8 horas tras la administración del día 5. Los frotis
se realizaron mediante la técnica de lavado vaginal y fueron
fijados y teñidos con la técnica de Papanicolau.
El efecto del tratamiento con cada una de las
formulaciones se valoró mediante la aparición de células
cornificadas, la determinación del índice de maduración del
epitelio vaginal y la evaluación del trofismo global.
Los resultados obtenidos se muestran en las
siguientes tablas.
Los resultados demuestran que la administración
de una dosis de estriol 10 veces menor que la habitualmente
empleada al día de hoy revierte el estado atrófico vaginal en las
ratas de ambos grupos, obteniéndose tras el tratamiento presencia
de células cornificadas e intermedias y un índice de maduración
correspondiente a endometrios eutróficos.
Por lo tanto, se puede concluir que el régimen
de administración propuesto en la presente invención permitirá
obtener una eficacia terapéutica similar al utilizado actualmente
pero con una mayor seguridad.
Claims (4)
1. Uso de estriol en la preparación de una
composición farmacéutica de administración vaginal para la
prevención y/o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit
estrogénico, en el que dicha composición es administrada de tal
manera que la paciente recibe una dosis de estriol menor de 0,3
mg/día.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en
el que la paciente recibe una dosis de estriol menor o igual de 0,1
mg/día.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que la paciente recibe una dosis de estriol entre 0,002 y 0,05
mg/día.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que la paciente recibe una dosis de estriol entre 0,02 y 0,05
mg/día.
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