ES2543047T3 - Esteroides C-19 para usos terapéuticos - Google Patents

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ES2543047T3 ES12194964.8T ES12194964T ES2543047T3 ES 2543047 T3 ES2543047 T3 ES 2543047T3 ES 12194964 T ES12194964 T ES 12194964T ES 2543047 T3 ES2543047 T3 ES 2543047T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente fórmula:**Fórmula** donde a, b y c respectivamente indican, independientemente uno del otro, un enlace simple o un enlace doble, a condición de que por lo menos uno de a, b y c representa un enlace doble, y a condición de que si a es un enlace simple y b es un enlace doble R2 no es H; R1 es hidrogeno o alquilo C1 a C6; R2 es OR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada; R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 igual que se ha definido antes; R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6, un grupo acilo COR6 (siendo R6 hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6), o cualquier grupo que lleva a hidroxilo al ser metabolizado biológicamente o desprotegido químicamente; y sales de los mismos; para uso en la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de próstata.

Description

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controvertida. La crítica se debía sobre todo a la observación de significativamente más cánceres de grado alto en el grupo de finasterida.
La terapia antihormonal del cáncer de próstata consiste en sustancias que bloquean el receptor androgénico, solas o combinadas con análogos de la GnRH. Estos pequeños péptidos interrumpen la secreción de gonadotropina desde la glándula pituitaria. El testículo es entonces incapaz de producir testosterona. Teóricamente se mantiene la conversión de DHEA en testosterona. De hecho la testosterona intraprostática está reducida solamente de aproximadamente 75 %, DHT de aproximadamente 90 %. Intentos anteriores con sustancias que bloquean el receptor androgénico no son perjudiciales para los huesos pero causan ginecomastia en el 40 % de los pacientes. Los análogos de la GnRH llevan a osteoporosis. Después de un tiempo, el carcinoma es capaz de crecer independientemente de los andrógenos. Si el carcinoma está localizado la “espera vigilante” es una opción de tratamiento. Solamente es razonable para pacientes de 70 años de edad o mayores con tumores de poco riesgo o para aquellos de 80 años de edad o mayores con tumores de riesgo medio. En la espera vigilante los doctores monitorizan activa y cuidadosamente al paciente buscando señales de que el cáncer haya empeorado, tratando síntomas de la enfermedad cuando ocurren. Durante esta fase hay que monitorizar PSA, el tamaño de la glándula y la histología.
En el concepto de la presente invención esta espera vigilante se puede suplementar de manera valiosa con la administración del compuesto de la invención. Este compuesto y en particular 4-hidroxitestosterona puede bloquear el receptor androgénico, inhibir la 5-alfa reductasa y bajar los niveles de gonadotropina. De esta manera el fenómeno de ginecomastia se puede aliviar adicionalmente.
A causa de la ausencia virtual de efectos no deseados los compuestos de la invención pueden acompañar cualquier otra terapia en cualquiera etapa de la enfermedad de cáncer de próstata. En el caso de la espera vigilante es más adecuado usarlos como formulación tópica sobre la piel o la mucosa, respectivamente, afectada por la enfermedad. También se formula muy adecuadamente como supositorio.
Otro concepto prometedor se basa en la evaluación comparativa entre DHT y los compuestos de la presente invención. DHT es capaz de suprimir el crecimiento de ciertas células de cáncer de mama en cultivo, mientras se ha demostrado que 4-hidroxitestosterona es incluso más efectivo. Es creíble que 4-hidroxitestosterona y sus análogos son capaces de retardar el crecimiento de células de cáncer de próstata ya que DHT inhibe la proliferación de una variante de la línea celular de cáncer de próstata humano LNCaP. Este efecto fácilmente puede ser cierto también para cáncer independiente de hormonas.
Ginecomastia asociada con cáncer de próstata
En varones que consumen cantidades sustanciales de esteroides anabólicos (p. ej. fisicoculturistas y exponentes de forma física general) crecen muchas veces paradójicamente pechos parecidos a los femeninos aunque su grasa corporal está reducida a aproximadamente 8 – 10 % (normalmente 15 %). Solamente esteroides que fomentan estradiol o estrona pueden generar estas “tetas de perra”. La ginecomastia es una situación común, con una proliferación del componente glandular del pecho masculino secundario por un desequilibrio en las hormonas sexuales en el tejido mamario. La administración de esteroides anabólicos durante períodos prolongados puede causar un exceso de estrógenos circulantes a través de la conversión de testosterona en estrógeno. Un efecto prominente de estrógeno sobre el pecho puede producir un agrandamiento del pecho ya que los dos receptores de estrógeno y andrógeno están presentes en el tejido de la ginecomastia. La preferencia del tejido de pecho indica que la aromatasa se expresa en varones preferiblemente en el tejido del pecho. Convencionalmente se usa DHT en preparaciones tópicas para controlar la ginecomastia. Aparentemente el receptor androgénico otorga una defensa en contra la acumulación local de grasa corporal.
Bloqueadores androgénicos convencionales usados en la terapia del carcinoma de próstata causan también ginecomastia (en monoterapia causan ginecomastia en aproximadamente 49% de los pacientes, mientras que en combinación con agonistas de la GnRH esta cifra baja a 20%). Los agonistas de la GnRH por sí mismos han causado ginecomastia en 9% de los pacientes. Esto indica que niveles aumentados de testosterona como en fisicoculturistas junto con LH aumentado causan ginecomastia ya que LH estimula la producción local de estrógenos. Aparentemente los agonistas de la GnRH causan ginecomastia por sí mismos ya que ni la testosterona ni la LH han aumentado. El sustrato para esta producción local de testosterona es más probablemente DHEA. Los receptores de la LH están presentes en muchos tejidos tales como la piel y el pecho. Los receptores de la GnRH también están presentes en el pecho (Harrison et al., Endocr Relat Cancer. 11(4): 725-748 (2004)). Convencionalmente se ha tratado la ginecomastia también sistémicamente ya sea con el inhibidor no esteroide de la aromatasa letrozol o ya sea con el modulador del receptor estrogénico selectivo tamoxifeno. Solamente el tratamiento con modulación / bloqueamiento del receptor estrogénico ha demostrado cierto éxito. Esto indica que el potencial de inactivación de la aromatasa que es inherente p. ej. a 4-hidroxitestosterona no sería de mayor importancia para el tratamiento de ginecomastia en pacientes sometidos a un tratamiento de cáncer de próstata.
Ya que los compuestos usados de acuerdo con la presente invención han demostrado actividades anabólicas sin ser androgénicos ellos mismos, resulta razonable que los efectos de alivio de la ginecomastia en pacientes sometidos a un tratamiento de cáncer de próstata con medicamentos que bloquean el RA, provienen de un control de la
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retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropina por la glándula pituitaria y de este modo, eventualmente reduce los niveles de la LH sistémicamente y de los estrógenos localmente. Esto aplica particularmente para 4hidroxitestosterona y sus sales y ésteres reivindicados.
La presente invención se ilustra adicionalmente con la descripción de los siguientes ejemplos que tienen propósitos ilustrativos.
Ejemplo 1
El compuesto de la presente invención puede ser sintetizado como sigue.
En un primer paso se disuelven 2,5 g de testosterona en 100 ml de MeOH frío. Después de añadir 9 ml de NaOH (2 %) y 17 ml de H2O2 (30 %) la mezcla se agita durante 24 h a 4°C. Los epóxidos resultantes se precipitan con agua helada. En el segundo paso 2 g de los epóxidos secos se disuelven en 200 ml de ácido acético que contiene 2 % de H2SO4. La disolución se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Los productos de la reacción se precipitan con agua helada. A continuación los productos de la reacción se lavan con una disolución de NaOH al 1% para hidrolizar los ésteres acetílicos. El rendimiento total de 4-hidroxitestosterona pura está en el intervalo de 40 -50%.
Ejemplo 2
Una crema para administración tópica de acuerdo con la invención puede ser formulada de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de crema:
4-hidroxi-17-acetil-androst-4-en-3-ona
4,5 g
alcohol cetearílico
7,5 g
cera de parafina
3,0 g
carbómero de sodio
2,5 g
miristato isopropílico
6,0 g
monoestearato de sorbitán
1,0 g
polisorbato 20
3,0 g
alcohol estearílico
2,0 g
dimetil isosorbitol (Arlasolve DMI)
5,0 g
agua purificada hasta
100,0 g
La crema resultante puede ser aplicada tópicamente en la piel o la mucosa sobre la región corporal de un ser humano afectado por una enfermedad que ha de ser tratada, p. ej. cáncer de próstata. Se puede aplicar tres veces al día de esta manera. Se puede combinar la administración tópica con una terapia que usa otros inhibidores convencionales de la 5-alfa reductasa o antiandrógenos.
Ejemplo de referencia 3
Se puede formular un gel de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de gel: 4-hidroxitestosterona 2,5 g etanol 95 % en agua 70,0 g carbopol 980 0,5 g miristato isopropílico 2,5 g trietanolamina 0,5 g
agua purificada hasta 100,0 g El gel resultante puede ser aplicado tópicamente en la región corporal afectada por (p. ej. para tratamiento terapéutico), o que se sospecha que está afectada por (p. ej. para tratamiento profiláctico) osteoporosis.
Ejemplo de referencia 4
Se prepara una composición mezclando los siguientes constituyentes por 100 g de peso total:
5
10
15
20
25
30
35
40
E12194964
17-07-2015
4-hidroxitestosterona 7,5 g dimetil isosorbida (Arlasolve DMI) 15,0 g etanol 95 % en agua 15,0 g agua purificada hasta 100,0 g La composición se puede usar para aplicación tópica sobre la mama de una mujer afectada de mastalgia. 4-hidroxi-17-acetiloxi-androst-4-en-3-ona (éster 17-acetílico de 4-hidroxitestosterona) se puede usar en vez de 4
hidroxitestosterona en la cantidad indicada.
Ejemplo 5
Se pueden fabricar comprimidos, cada uno de un peso de 0,150 g y que contiene 25 mg de la sustancia activa como sigue (composición para 10000 comprimidos):
4,17-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 250 g
lactosa 800 g
almidón de maíz 415 g
polvo de talco 30 g
estearato de magnesio 5 g
Se mezclan la 4,17-dihidroxiandrost-4-en-3-ona, la lactosa y la mitad del almidón de maíz; la mezcla se hace pasar entonces a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm. Se suspende el almidón de maíz (10 g) en agua templada (90 ml) y la pasta resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y se pulveriza en un tamiz con un tamaño de malla de 1,4 mm, entonces se añaden la cantidad restante de almidón, talco y estearato de magnesio, se mezclan cuidadosamente y se procesan como comprimidos. Los comprimidos se pueden usar oralmente para tratar profiláctica o terapéuticamente a un varón sometido a terapia para el cáncer de próstata con medicamentos convencionales de 5-alfa reducatasa o antiandrogénicos tales como finasterida, de este modo mitigando o reduciendo el riesgo de ginecomastia.
Ejemplo de referencia 6
Se pueden preparar cápsulas, cada una con una dosis de 0,200 g y que contiene 20 mg de la sustancia activa (composición para 500 cápsulas): 4,17-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 10 g lactosa 80 g almidón de maíz 5 g
estearato de magnesio 5 g Se encapsula esta formulación en cápsulas de dos piezas de gelatina dura, con una dosis de 0,200 g en cada cápsula. Los comprimidos se pueden usar oralmente para fortalecer tejidos que contienen colágeno como paredes vasculares, reduciendo de este modo el riesgo de un infarto de miocardio, infarto cerebral y arteriosclerosis.
Ejemplo de referencia 7
Se puede formular un ungüento para administración tópica de acuerdo con la invención de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de ungüento: 17-hidroxi-6-metilenandrost-1,4-dieno 2,5 g propilenglicol 25,0 g miristato isopropílico 6,0 g monoestearato de sorbitán 1,0 g polisorbato 80 2,0 g alcohol estearílico 2,0 g
5
10
15
20
25
30
35
E12194964
17-07-2015
ácido hialurónico 0,1 g
agua purificada hasta 100,0 g
Se puede aplicar el ungüento resultante tópicamente en la piel sobre regiones de tejido afectadas por una deficiencia de colágeno, tal como debilidad u otros trastornos de ligamentos, fascias, tendones, cartílagos o sitios de arteriosclerosis.
Ejemplo de referencia 8
Se puede formular un ungüento para administración tópica de acuerdo con la invención de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de ungüento: 4-hidroxi-17-propioniloxi-androst-1,4-dien-3-ona 2,5 g propilenglicol 20,0 g miristato isopropílico 7,5 g dimetil isosorbida (Arlasolve DMI) 10,0 g alcohol estearílico 5,0 g
agua purificada hasta 100,0 g Se puede aplicar el ungüento tópicamente en la piel sobre regiones de tejido afectadas por fenómenos de mastalgia. La disminución del tejido de mama adiposo en una mujer puede ayudar a aliviar la mastalgia.
Ejemplo de referencia 9
Se puede formular una composición para inyección de acuerdo con la invención usando las siguientes cantidades de ingredientes: 4,17-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 10,0 mg alcohol bencílico 5,0 mg polisorbato 25,0 mg cloruro de sodio 10,0 mg agua purificada y esterilizada hasta 1 ml La composición preparada de esta manera se inyecta una vez a la semana cerca de los huesos osteoporóticos.
Ejemplo 10
Se formula de manera convencional una formulación de supositorio para una composición farmacéutica combinada simultánea tópica usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 50 g de gel: 4-hidroxitestosterona 2,75 g finasterida 1,25 g glicerol gelatina 20 g PEG 400 11 g manteca de cacao 15 g Se pueden aplicar los supositorios localmente por vía rectal en el sitio afectado de cáncer de próstata.

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