WO2004035089A1 - ホルモン依存性癌の治療剤 - Google Patents

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WO2004035089A1
WO2004035089A1 PCT/JP2003/012986 JP0312986W WO2004035089A1 WO 2004035089 A1 WO2004035089 A1 WO 2004035089A1 JP 0312986 W JP0312986 W JP 0312986W WO 2004035089 A1 WO2004035089 A1 WO 2004035089A1
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WO
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substituted
steroid sulfatase
hormone
agent
unsubstituted
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PCT/JP2003/012986
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French (fr)
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Yukimasa Shiotsu
Hiroyuki Ishida
Chikara Murakata
Hideaki Kusaka
Shiro Akinaga
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for hormone-dependent cancer containing a steroid sulfatase inhibitor.
  • Hormone-dependent cancers include breast, ovarian, endometrial, prostate, and thyroid cancer And the like.
  • the objective is to surgically remove organs secreting specific hormones (surgical ovariectomy, etc.) and to suppress the growth of hormone-dependent cancer cells.
  • the administration of drugs that suppress the action of hormones has been performed. Combinations of these may also be used.
  • hormone therapy agents antiestrogenic agents, aromatase inhibitors, antiandrogen agents, progesterone preparations, luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH) agonist preparations and the like are used.
  • Steroid sulfatase is a hydrolase that converts estrone sulfate, an inactive estrogen, to estrone, an active estrogen.
  • Steroid sulfatase is a hydrolase that converts androstenediol snorelate, an inactive androgen, to androstenediol, an active androgen.
  • steroid sulfatase is involved in the growth of mammary epithelial cells, cancer cells of hormone-dependent cancer or tumor cells.
  • estrone-dependent breast cancer hormone-dependent breast cancer
  • steroid sulfatase inhibitors are effective therapeutic agents for the treatment of estrone-dependent breast cancer (hormone-dependent breast cancer). It is also considered to be effective in preventing or treating possible diseases such as endometrial cancer, ovarian cancer, endometriosis, and uterine adenomyosis.
  • steroid sulfatase since steroid sulfatase is involved in the androgen biosynthesis process, it is considered that it is also effective in preventing or treating diseases in which androgens are considered to be involved, such as prostate cancer.
  • Estrone-13-snolephamate has been reported as a typical inhibitor of steroid tonorefhatase [see, for example, US Pat. No. 5,616,574; International ⁇ Journal Op. ⁇ Cancer
  • Examples of these include, for example, tyramine derivatives [eg, US Pat. No. 5,567,831; Cancer Research, 1997, Vol. 57, p. 702-707; The Journal. ⁇ Ob 'Stelloid''BiochemistryTree' And. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1996, Vol. 59,. 41-48; The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology; The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. l of Steroid Biochemistry and Molecular Biology), 1999, Vol. 68, 'p. 31-40; The Journal of' Steroid 'Biochemistry U--and-Molecular-Nuology (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology), 1999, Vol.
  • Estrone-13-methinolethiophosphonate, estrone-13-methinolephosphonate, estrone-13-phenylenophosphonate, estrone-3-phenylphosphonate [for example, US Pat. 604, 215; Cancer Research, 1993, Vol. 53, p. 298-303; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, Vol. 3, p. 313-318], and 3-monoalkylthiophosphate derivatives have been disclosed as steroid sulfatase inhibitors (see, for example, WO 91/13083).
  • steroid sulfatase inhibitors have been disclosed (eg, WO 93/05064 pamphlet; WO 97/30041 pamphlet; WO 99/33858 pamphlet; WO 99/52890). No. WO 01/36398; WO 00/43408 pamphlet).
  • An object of the present invention is to provide a remedy for hormone-dependent cancer comprising a steroid sulfatase inhibitor and a hormonal therapeutic agent and / or a chemotherapeutic agent.
  • the present invention relates to the following (1) to (36).
  • a therapeutic agent for hormone-dependent cancer which comprises (a) a steroid sulfatase inhibitor and (b) a hormonal therapeutic agent and / or a chemotherapeutic agent, which are administered simultaneously or separately at intervals.
  • Steroid sulfatase inhibitors to be used simultaneously with or separately from hormonal and chemotherapeutic agents.
  • a treatment for a hormone-dependent cancer which comprises (a) a first component comprising a steroid sulfatase inhibitor and (b) a second component comprising a hormone therapy agent and Z or a chemotherapeutic agent.
  • a pharmaceutical composition comprising (a) a steroid sulfatase inhibitor and (b) a hormone therapy agent and / or Z or a chemotherapeutic agent.
  • the steroid sulfatase inhibitor has the formula (I)
  • X represents a fluorine atom or a sulfur atom; when X is a phosphorus atom, Y is hydroxy; when X is a sulfur atom, Y is oxo; and R 1 is a hydrogen atom, substituted or Unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl or one NR 3 R 4 (wherein and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl or a substituted or unsubstituted aryl, or Represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group), and 10- represents a residue of a monocyclic alcohol or a
  • the steroid sulfatase inhibitor is represented by the formula (I) described in (7) above.
  • composition according to (3) wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition containing, as an active ingredient, the compound represented by the formula (I) described in (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • composition according to the above (4), wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (I) described in the above (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic kit as described.
  • composition according to the above (5), wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition containing, as an active ingredient, the compound represented by the formula (I) described in the above (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (I) described in (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a steroid sulfatase inhibitor and (b) a hormonal and Z or chemotherapeutic agent as described.
  • Steroid sulfatase inhibitor has the formula (IA)
  • composition according to the above (2), wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (IA) described in the above (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (IA) described in (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof as the active ingredient.
  • composition according to the above (5), wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (IA) described in the above (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof. ).
  • composition according to (6), wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (IA) described in (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Use of (a) a steroid sulfatase inhibitor and (b) a hormonal therapy agent and a Z or chemotherapeutic agent.
  • Steroid sulfatase inhibitor has the formula (IB)
  • R 3 and R 4 are as defined above, and R 5 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl A substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, one NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, -OR 8 (wherein , R 8 is a hydrogen atom, a substituted
  • the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (IB) described in (19) or a pharmacologically acceptable salt thereof. ) A method for treating hormone-dependent cancer according to the above.
  • composition according to the above (4), wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (IB) described in (19) or a pharmacologically acceptable salt thereof. ).
  • composition according to the above (5), wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (IB) described in (19) or a pharmacologically acceptable salt thereof. ).
  • composition according to (6), wherein the steroid sulfatase inhibitor is a composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula (IB) described in (19) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a steroid sulfatase inhibitor and (b) a hormone therapy agent and a Z or chemotherapeutic agent as described.
  • One or two hormone therapy agents selected from the group consisting of antiestrogens, aromatase inhibitors, antiandrogens, progesterone preparations, and luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist preparations
  • hormone therapy agents selected from the group consisting of antiestrogens, aromatase inhibitors, antiandrogens, progesterone preparations, and luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist preparations
  • the therapeutic agent for hormone-dependent cancer according to (1), (7), (13) or (19).
  • the hormonal therapy agent is one or more selected from the group consisting of antiestrogens, aromatase inhibitors, antiandrogens, progesterone preparations, and LH-RH agonist preparations (2), (8) ), (14) or (20).
  • the hormonal therapy agent is one or more selected from the group consisting of an anti-estrogen agent, an aromatase inhibitor, an anti-androgen agent, a progesterone preparation, and an LH-RH agust preparation 9), (1 5) or (2 1) The steroid sulfatase inhibitor according to the above.
  • the hormonal therapy agent is one or more selected from the group consisting of antiestrogens, aromatase inhibitors, antiandrogens, progesterone preparations, and LH-RH agonist preparations (4), (1) 0), (1 6) or
  • the hormonal therapy agent is one or more selected from the group consisting of an antiestrogen agent, an aromatase inhibitor, an antiandrogen agent, a progesterone preparation, and an LH-RH agust preparation.
  • the hormonal therapy agent is one or more selected from the group consisting of an antiestrogen agent, an aromatase inhibitor, an antiandrogen agent, a progesterone preparation, and an LH-RH agust preparation.
  • hormonal therapy agent is one or more selected from the group consisting of an anti-estrogen agent, an aromatase inhibitor, an anti-androgen agent, a progesterone preparation, and an LH-RH agonist preparation 1 2), (1 8) or
  • hormonal therapy agent is an antiestrogen agent and a Z or aromatase inhibitor.
  • composition (5) The pharmaceutical composition according to the above (5), (11), (17) or (23), wherein the hormone therapy agent is an anti-estrogen agent and / or an aromatase inhibitor.
  • hormone therapy agent is an antiestrogen and / or aromatase
  • hormone therapy agent is an antiestrogen and / or aromatase
  • a hormone therapy agent and / or a chemotherapeutic agent according to the above (6), (12), (18) or (.24) which is an inhibitor .
  • any hormone-dependent cancer to be treated can be applied as long as the hormone promotes the growth of cancer cells or tumor cells (hormone-dependent cancer or tumor).
  • hormone-dependent cancer or tumor include breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, prostate cancer, thyroid cancer, and the like.
  • the steroid sulfatase inhibitor to be used may be any as long as it inhibits steroid sulfatase activity.
  • a monocyclic alcohol or a polycyclic alcohol having steroid sulfatase inhibitory activity as an active ingredient and a composition containing a pharmacologically acceptable salt thereof or a sulfonate ester, a phosphonate ester, a sulfamate, a thiophosphoate and the like.
  • X represents a phosphorus atom or a sulfur atom; when X is a phosphorus atom, Y is hydroxy; when X is a sulfur atom, Y is oxo; and R 1 is a hydrogen atom, a substituted or Unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl-substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl or one NR 4 , wherein R 3 and R 4 are the same or different and Represents an atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl, or adjacent to R 4 Together with the nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group), and 0—R 2 represents a monocyclic alcohol
  • R 3 and R 4 are as defined above, and R 5 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl A substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, one NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, Substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group, -OR 8 R 8 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted
  • the monocyclic alcohol and the polycyclic alcohol in the residue of the monocyclic alcohol and the residue of the polycyclic alcohol are
  • the cyclic alcohol or polycyclic alcohol is not particularly limited as long as it is a sulfate compound (a compound in which hydroxy is converted to sulfate) corresponding thereto, for example, a compound which can be used as a substrate for steroid sulfatase.
  • a sulfate compound a compound in which hydroxy is converted to sulfate
  • the monocyclic alcohol for example, a substituted or unsubstituted heterocyclic ring having hydroxy as one of the substituents [the heterocyclic ring is a monocyclic one defined in the heterocyclic group (X) below) And a substituent other than hydroxy in the substituted heterocyclic ring has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted heterocyclic group described later], substituted or unsubstituted phenol [The substituent in the substituted phenol has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted heterocyclic group described later] and the like.
  • tyramine amide derivatives, hydroxycinnamic acid derivatives and the like can be mentioned.
  • polycyclic alcohol examples include a substituted or unsubstituted condensed ring, and the condensed ring is, for example, one of substituents having 6 to 60 carbon atoms, preferably 6 to 30 carbon atoms.
  • substituted or unsubstituted sterols include substituted or unsubstituted sterols, tetrahydronaphthol derivatives, tamarin derivatives having hydroxy as one of the substituents, chroman derivatives or isoflavone derivatives, and 4-hydroxy tamoxifen derivatives.
  • the substituent in the substituted condensed ring and the substituted stearyl has the same meaning as the substituent (iii) in the substituted stearyl described below.
  • sterolone examples include 3-sterols such as estrone, estradione, estriol, dehydrepiandrosterone and the like. It is.
  • Substituents in the substituted sterols may be the same or different, for example, halogen having 1 to 3 substituents, nitro, cyano, azide, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, one C ⁇ X 1 )!?
  • R 15 has the same meaning as R 8 above
  • R 16 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl. , substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or is unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or in one S0 2 R 17 (wherein, R 17 is the R 12 synonymous) representing a], - S (0) m R 18 (wherein, m is 0-1 Represents the number, R 18 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or non-replacement of the consequent opening alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Ariru or a substituted or unsubstituted heterocyclic represents a cyclic group),
  • halogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkyl, aryl and heterocyclic groups shown here are halogen (ix), lower alkyl (iv) s cycloalkyl (vi i), Lower alkenyl (v) has the same meaning as s lower alkynyl ( V i), aryl ( V iii) and heterocyclic group (X), and includes substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl and substituted lower alkynyl, and The substituent in the substituted cyclo'alkyl, the substituted aryl and the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xi ii) in the substituted lower alkyl described below and the substituent (xvi) in the substituted cycloalkyl, respectively.
  • substituted sterols for example, 2-hydroxyestrone, 2-methoxyestrone, 4-hydroxyestrone, 6 ⁇ -hydroxyxtron, 1 ⁇ -hydroxyestrone, 15 ⁇ -hydroxy Droxyestrone, 15] 3—Substituted estrone such as hydroxyester, 2-hydroxy17 ⁇ -estradiol, 2-methoxy17 ⁇ -estradiol, 4-hydroxy17 ⁇ —Estradiol, 6 ⁇ —Hydroxy 1 1 7 13 1 Est Radio 1N, 7 3H—Hydroxy 1 1 7 / 3—Es Tradione, 16 ⁇ —Hyd mouth 1 7 ⁇ —Es Tradione, 1 6 ⁇ —Hydroxy 1 7 Hystradiol, 1 6] 3—Hydroxy 1 7 ⁇ 1S Tragiononele, 1 7 ⁇ —S Stradiolone, 1 7 ⁇ —Es Tragio Nole, 17 ⁇ -Echininole 1-17 ⁇ -Estradiol, etc., substituted estrone
  • the lower alkyl for example, a linear or branched alkyl having 1 to 20 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptinole, sec-petitinole, tert-petit ⁇ , Pentyl, i-sopenchinole, neopentyl, hexyl / heptinole, octyl, isooctinole, desinole, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, eicosyl and the like.
  • a linear or branched alkyl having 1 to 20 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptinole, sec-petitinole, tert-petit ⁇ , Pentyl, i-sopenchinole,
  • the lower alcohol for example, a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically, butyl, aryl, 1-propyl, butyr, ⁇ Entenyl, hexenyl, heptur, otatul and the like.
  • Examples of the lower alkyl include straight-chain or branched alkyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically, ethynyl, provyl, butynyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, anthranyl and the like.
  • Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • X Examples of the heterocyclic group include an aliphatic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • aliphatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring. Condensed bicyclic or tricyclic condensed aromatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the like.
  • -Pyrrolyl imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4, oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl 3—Thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazol ⁇ ⁇ , 1,3,4-thiadiazolyl, Frazael, pyridyl, pyrimigel, pyrazur, pyridazi Nil, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, phthalazinyl, prynyl, indolyl, isoindolyl, 2-pyridinonole, 4-pyridinole, peracilyl, benzofuryl, benzochenolinole, benzimidazolinole, benzoxazolinole, Benzo
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom may contain an oxygen atom, a sulfur atom or another nitrogen atom, specifically, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidino, homopiperidino , Piperazinyl, homopiperazinyl, virazolidinyl, morpholino, thiomorpholino, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, octahydroquinolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, prinyl, dihydrylazolyl, pyrrolyl, pyrrolidyl Is raised.
  • the substituents in the substituted heterocyclic group may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, such as halogen, utro, cyano, azide, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted.
  • X 1 and R 5 have the same meanings as described above, respectively, NR 9 R ie (wherein R 9 and R ie have the same meanings as described above), —OR 16 (where R 16 has the same meaning as described above) ), -S (0) m R 18 (wherein m and R 18 are as defined above), one S0 2 R 19 (where 'R 19 is as defined above), and the like. can give.
  • halogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aryl and heterocyclic group shown here are the halogen (ix), lower alkyl (iv), cycloalkyl (vi i), lower alkenyl (v), respectively.
  • R 5A X 1A has the same meaning as X 1 above;
  • R 5A is a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Ring groups, substituted or unsubsti
  • R 12A is a lower alkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, — NR 13A R 14A (wherein, R 13A and R 14A have the same meanings as R 6A and R 7A , respectively) or 10R 15A (wherein, R 15A has the same meaning as R 8A ).
  • R 16A is a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted Aralkyl, substituted or non- Substituted heteroarylalkyl or one S0 2 R 17A (wherein R 17A is as defined above for R 12A )], -S (0) ma R 18A (where ma is an integer of 0 to 1)
  • R 18A represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aralkyl, or substituted or unsubstituted represents an heteroarylalkyl to the substituted), - S0 2
  • halogens, lower alkyls, lower alkenyls, lower alkynyls, cycloalkyls, aryls and heterocyclic groups represented by the halogen (ix), lower alkyl (iv), lower alkenyl (v), lower alkynyl (vi ), Shikuroa alkyl (vii) has the same meaning as Ariru (vi ii) and Hajime Tamaki (X), examples of the lower alkadienyl (X iv), for example, alkadienyl carbon number 4-8, in particular 1, 3 —Butagenyl, 1,3-pentagenenyl, 1,3-hexagenyl, 2,4-hexagenyl, 1,3-octajeel and the like.
  • the lower alkatriel (XV) is, for example, an alka having 6 to 8 carbon atoms. Torje And specific examples thereof include 1,3,5-hexatrienyl and 1,3,5-otatatrienyl.
  • the lower alkyl moiety of the lower alkoxy lower alkoxy has the same meaning as the lower alkyl (iv) described above.
  • the alkylene portion of lower alkoxy-lower alkoxy, aralkyl and heteroarylalkyl is the same as the definition of lower alkyl (iv) except for one hydrogen, and the aralkyl portion of aralkyl is
  • the heteroaryl portion of the heteroarylalkyl has the same meaning as the aromatic heterocyclic group in the definition of the heterocyclic group ( x ).
  • Substituents in the substituted cycloalkyl, substituted aryl and the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are the same or different and are, for example, lower alkyl, halogen having 1 to 3 substituents.
  • Nitro, cyano, azide, lower alkenyl, lower alkadienyl, lower alkenyl trienyl, lower alkynyl, lower alkoxy lower alkoxy, cycloalkyl, aryl, 4-sulfamoyloxybenzyl, heterocyclic group, 1 C ( X 1B ) R 5B wherein X 1B has the same meaning as X 1 above, and R 5B is a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, aryl, heterocyclic group, one NR 6B R 7B (wherein, R 6B and R 7B are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl, Shikuroa alkyl, lower alkenyl Ariru or Represents a heterocyclic group), - 0R 8Ba (wherein, R 8B is a hydrogen atom, a lower alkyl, cycloalkyl,
  • halogens, lower alkyls, lower alkenyls, lower alkadiels, lower alkatrienyls, lower alkynyls, cycloalkyls, aryls and heterocyclic groups shown here are the halogens (ix), lower alkyls (iv), lower alkenyls (V ), Lower alkadienyl (xiv :), lower alkynyl trienyl (XV;), lower alkynyl (vi), cycloalkyl (vi i), aryl (vi ii) and complex ring groups),
  • the lower alkyl portion of the lower alkoxy lower alkoxy has the same meaning as the lower alkyl (iv)
  • the alkylene portion of the lower alkoxy lower alkoxy has the same meaning as the lower alkyl (iv) except that one hydrogen is removed. is there.
  • estrone-13-methinolethiophosphonate estrone-13-methinolephosphonate, estrone-13-pheninolephosphonothioate, and estrone-13-phenylenophosphonate
  • Cancer ' Research Cancer Research
  • 53, 298 (1993) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 3, 313 (1993); U.S. Patent 5, 604, 215]
  • Estrone-3-sulfamethine derivative [Journal of Medicinal Chemistry, 37, 219 (1994)]
  • 3-desoxyest Ron-1 3-sulfonate derivative [Steroids, vol. 58, p. 106 (1993); The Journal Op 'Steroid.
  • Hormonal therapies used include (a) inhibiting the production of estrogen or androgens, (b) blocking the binding of estrogen to estrogen receptors, and (c) binding of androgens to androgen receptors. Any substance that blocks the secretion of (e) estrogen or luteinizing hormone may be used, such as antiestrogens, aromatase inhibitors, and antiandrogens. Genogen, LH-RH agonist preparation, progestron preparation and the like, and these may be used alone or in combination.
  • the antiestrogens such as tamoxifen, ICI- 1 8278 0 (trade name:. Fasurodettasu, common name: Fulvestrant), composition, etc. comprising as an active ingredient, etc., or salts thereof pharmacologically acceptable toremifene is can give.
  • the aromatase inhibitor include, for example, a composition containing as an active ingredient aminodartathione, annasto benzoquinone, retorozone, exemestane, polozonole, and phadalosone, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Things. .
  • antiandrogen examples include a composition containing flutamide, picartamide, niltamide, cyproterone, etc., or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • LH-RH agonist preparations include compositions containing leuprolide, goserelin, or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • progestrone preparation examples include compositions containing megastroacetate, medroxy progesterone acetate, etc., or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • chemotherapeutic agent for example, adriamycin, cyclophosphamide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, fluorperacil, irinotecan, methotrexate and the like or a pharmacologically acceptable salt thereof are contained as active ingredients. And the like.
  • the pharmacologically acceptable salts of the active ingredients that make up steroid sulfatase inhibitors, hormonal and chemotherapeutic agents include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, and organic amines. Addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, and organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, and succinate. And the like.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, magnesium salt, calcium salt and the like.
  • Examples thereof include alkaline earth metal salts, aluminum salts, and zinc salts.
  • Examples of ammonium salts include salts of ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of organic amine addition salts include morpholine and pyridine. And the like.
  • Examples of the amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • the steroid sulfatase inhibitor and the hormonal therapeutic agent and / or the chemotherapeutic agent used in the therapeutic agent or the pharmaceutical composition for the hormone-dependent cancer of the present invention are formulated so as to contain the respective active ingredients.
  • When used or administered as a combination of a plurality of agents they can be used or administered simultaneously or separately at an interval.
  • compositions each contain, in addition to the active ingredient, a pharmaceutically acceptable diluent, excipient, disintegrant, lubricant, binder, surfactant, water, physiological saline, vegetable oil solubilizer It can be prepared by a conventional method using an isotonic agent, a preservative, an antioxidant and the like.
  • a first component comprising a steroidal sulfatase inhibitor
  • a second component comprising a hormonal therapy agent and / or a chemotherapeutic agent
  • a first component comprising a steroidal sulfatase inhibitor
  • a second component comprising a hormonal therapy agent and / or a chemotherapeutic agent
  • Each of them can be separately formulated as described above and prepared as a therapeutic kit, and these can be used to administer the same subject at the same time or at different times simultaneously or at intervals.
  • the second component may be further divided into a plurality of components, preferably two or three components.
  • the material and shape of the kit are not particularly limited as long as it is a container that does not show denaturation of components as contents due to external temperature or light during storage, or elution of chemical components from the container.
  • One or more containers eg, vials, bags, etc.
  • contents in which the above-mentioned first and second components, which are contents, can be administered via separate routes (eg, tubes, etc.) or the same route Those having the following are used.
  • an injection kit is used, for example, the first component and the second component.
  • the method for treating a hormone-dependent cancer of the present invention comprises a method for using or administering a steroid sulfatase inhibitor and a hormonal therapeutic agent and / or a chemotherapeutic agent used in the above-mentioned therapeutic agent for hormone-dependent cancer.
  • a steroid sulfatase inhibitor and a hormonal therapy agent and a Z or chemotherapeutic agent are formulated so as to contain the respective active ingredients.
  • a single agent or as a combination of a plurality of formulations preferably two to It can be carried out by administering the four formulations in combination.
  • these preparations can be administered simultaneously or separately at intervals, and can also be administered using a therapeutic kit as described above. .
  • Test Example 1 Inhibition of breast cancer cell growth by a combination of an antiestrogen and a steroid sulfatase inhibitor
  • MCS-7 cells which are human breast cancer cells
  • MCS-2 cells that overexpress human steroid sulfatase (MCS-2) are constructed, and anti-estrogens alone or steroid inhibitor of steroid inhibitors against MCS-2 cells are constructed.
  • MCS-2 cells overexpress human steroid sulfatase
  • anti-estrogens alone or steroid inhibitor of steroid inhibitors against MCS-2 cells are constructed.
  • the growth inhibitory activity of the steroid alone and that of a steroid inhibitor in combination with an antiestrogenic agent were compared.
  • ICI-182780 was used as an antiestrogen agent, and the following compound 1 was used as a steroid inhibitor.
  • MCS-2 cells were cultured and subcultured in phenol red-free Eagle MEM medium containing aqueous sodium hydrogen carbonate (ICN Biomedicals) [PR (-) MEM, Nissui Pharmaceutical: hereinafter referred to as medium A].
  • Estrone sulfate final concentration: 10- 8 mol / L
  • MCS-2 cells diluted to 2.5X10 4 cells / rnL in the medium B containing, each in 96-well Mai black tie tarp rate (NUNC) Ueru Seeded at 100 per. Plate at 37 ° C, Humidity 95 ° /. Above, and 24 hours Inkyube Shiyo emissions at Inkyubeta within one in 5% C0 2 under the conditions, the medium was replaced with fresh Est port Nsurufue Ichito containing medium B or S. preparative port Nsurufue Ichito free medium A.
  • the test drug [(i) an antiestrogenic agent alone, (ii) a steroid sulfatase inhibitor alone, (Iii) Co-addition of an antiestrogenic agent and a steroid sulfatase inhibitor]
  • the medium was replaced with medium A without estrone sulfate. % or more, and 168 hours at 5% C0 2 under conditions near Ru incubator. After completion of the culture, remove the supernatant so that the cells do not detach, and adjust the MTT solution to a final concentration of 0.5 mg / mL.
  • the plate was stirred with a plate mixer (Micro Mixer Model MX-4, Sanko Junyaku) to elute the formed formazan, and the difference in absorbance at 550 nm and 630 nm was measured with a plate reader Spectra MAX 250 (Wako).
  • the results of the inhibition of MCS-2 cell proliferation were shown as relative values of the number of MCS-2 cells under each condition with respect to the number of MCS-2 cells in the group without drug added, as relative values of absorbance (W MTT Atsushi).
  • Figure 1 shows the growth inhibition curve of MCS-2 cells when the addition concentration of ICI-182780 was fixed and the addition concentration of Compound 1 was changed. The addition concentration of Compound 1 was fixed and the addition concentration of ICI-182780 was changed.
  • Fig. 2 shows the growth inhibition curve of MCS-2 cells in this case.
  • Anti-estrogen agent alone, steroid sulfatase inhibitor alone Concentration of 50% inhibition of growth of MCS-2 cells in respectively (IC 5. Value), 45% inhibition to that concentration (IC 45 value), the concentration of 40% inhibition (IC 4. Value), 35% inhibition Concentration (IC 35 value), concentration inhibiting 30 % (IC 3 value), concentration inhibiting 25% (IC 25 value), concentration inhibiting 20% (IC 20 value), concentration inhibiting 15% (IC 15 value), 10% inhibitory concentration (1. value) and 5% inhibitory concentration (IC 5 value) were transferred to the plate reader from the MCS-2 cell growth inhibition curves in Figures 1 and 2 in (1) above. It was calculated using the attached measurement software (Soft Max Pro calculation formula). These IC 5 value - IC 5. Using the values, an Isobologram of the IC 50 value was prepared according to the above-mentioned literature. Figure 3 shows the Isobologram.
  • FIG. 4 shows that when the concentration of ICI-182780 added was fixed, the growth inhibitory effect of Compound 1 was synergistic.
  • FIG. 5 shows that when the concentration of Compound 1 was fixed, the growth inhibitory effect of the addition of ICI-182780 was synergistic.
  • Test Example 2 Inhibition of breast cancer cell growth by a combination of aromatase inhibitor and steroid sulfatase inhibitor
  • a 10 mmol / L estrone sulfate (Sigma) DMS0 solution and a 10 mmol / L testosterone (Sigma) DMS0 solution were appropriately diluted in the same medium A as used in Test Example 1 to give a final concentration of 10— 8 mol / L and a final concentration 10- 7 mol / L and a so that were prepared (medium C).
  • MCS-2 cells diluted to 2.5 ⁇ 10 4 cells / mL in the medium A were seeded on a 24-well microtiter plate (NUNC) at 100 ⁇ L per well.
  • NUNC microtiter plate
  • each well replaced with medium C should contain the test drug diluted with medium A [(i) an aromatase inhibitor alone, (ii) a steroid sulfatase inhibitor alone, or (iii) an aromatase inhibitor. It was added codoped] of steroid Dosurufataze inhibitor, or (iv) additive-free, respectively 37 ° C, humidity of 95% or more, and cultured 1 6 8 hours in incubator in 5% C0 2 conditions. The test drug was not added to the above-mentioned permeated medium which had been replaced with the medium A containing neither osteosurfate nor testosterone, but was similarly cultured and used as a control.
  • the therapeutic agent and the pharmaceutical composition for the hormone-dependent cancer of the present invention may be a single agent as long as they are formulated so as to contain a steroid inhibitor and a hormonal therapeutic agent and / or a chemotherapeutic agent.
  • These therapeutic agents are desirably in a unit dosage form suitable for oral or parenteral administration such as injection. When used or administered as a combination of a plurality of preparations, they can be used or administered simultaneously or separately at an interval.
  • compositions contain pharmaceutically acceptable diluents, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, water, saline, vegetable oil solubilizers, It can be prepared by an ordinary method using a tonicity agent, preservative, antioxidant and the like. '
  • excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters, glycerin
  • a plasticizer such as a plasticizer may be used in accordance with a conventional method.
  • water, physiological saline, vegetable oil, solvent, solubilizing agent, isotonic agent, preservative, antioxidant and the like may be used in a conventional manner.
  • the compound (1), compound (IA), compound (IB) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the above purpose, it can be usually administered orally or parenterally as an injection or the like. Yes, its effective volume and frequency of administration are Although it depends on the patient's age, weight, symptoms, etc., it is usually preferable to administer 0.01 to 20 mg / kg per day.
  • the vertical axis of the graph shows the relative value of the number of MCS-2 cells under each condition relative to the number of MCS-2 cells in the drug-free group, as the relative value (%) of each absorbance.
  • the axis indicates the concentration of compound 1 (nmol / L).
  • Each plot on the graph indicates the concentration (nmol / L) of ICI-182780.
  • the vertical axis of the graph shows the relative value of the number of MCS-2 cells under each condition with respect to the number of MCS-2 cells in the drug-free group as the relative value (%) of the absorbance.
  • the horizontal axis indicates the concentration of ICI-182780 added (nmol / L).
  • Each plot on the graph indicates the concentration (nmol / L) of Compound 1 shown below.
  • FIG. 3 IC 5 values of anti-ICI-182780 added alone and compound 1 added alone calculated from the growth inhibition curves of MCS-2 cells in FIGS. 1 and 2.
  • Value, IC 25 value, IC 2 . 5 is an isobologram of an IC 5Q value created using the IC value, the IC 15 value, the IC f value and the IC 5 value.
  • Figure 4 On the Isobologram in Figure 3, fix the concentration of ICI-182780 in the range of 0.301-1.801 nmol / L and set the concentration of Compound 1 to 0.004-3.000 nmol / L. proliferation MCS-2 cells when diluted 2/3 column in the range of 50% inhibiting concentration (IC 5. value) as the 10 is plotted based on the growth inhibition curves of FIG.
  • Fig. 5 On the isobologram shown in Fig. 3, the concentration of compound 1 was fixed in the range of 0.018-1.081 nmol / L, and the concentration of ICI-182780 was fixed in the range of 0.014-10.000 nmol / L. proliferation of MCS-2 cells when diluted 2/3 column circumference is plotted based on the ⁇ inhibition curves in Figure 2 inhibits 50% concentration (IC 5. value) as ⁇ .
  • Fig. 6 This figure shows the inhibitory effect of MCS- 2 cells on the growth of MCS- 2 cells when porozol and compound 1 are used together (co-addition) in the presence of estosteroids and testosterone.
  • the vertical axis of the graph indicates the number of MCS-2 cells (X 103 cels / mL), and the horizontal axis of the graph indicates the control or borozole addition concentration (nmol / L).
  • the three bar graphs show, in order from the left, the case of compound 1 without addition, compound 1 (additional concentration; 3.0 nmol / L), and compound 1 (additional concentration; 10.0 nmol / L).
  • a pharmaceutical preparation having the following composition is prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a steroid inhibitor exhibiting a superior treatment effect on hormone-dependent cancers than using a steroid therapy alone or using a hormonal therapy agent Z or a chemotherapeutic agent alone;
  • a therapeutic agent for hormone-dependent cancer comprising a dosulfatase inhibitor, (b) a hormonal therapeutic agent and Z or a chemotherapeutic agent.

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Description

明 細 書
ホルモン依存性癌の治療剤
技 術 分 野
本発明は、ステロイ ドスルファターゼ阻害剤を含有するホルモン依存性癌 の治療剤に関する。
背 景 技 術
腫瘍の中には、 ホルモンが癌細胞の増殖を促進しているものがあり (ホル モン依存性癌)、 ホルモン依存性癌としては、 乳癌、 卵巣癌、 子宮内膜癌、 前立腺癌、 甲状腺癌等があげられる。
近年これらホルモン依存性癌の治療法として、特定のホルモンを分泌して いる臓器の外科的な摘出 (外科的卵巣摘出術等)、 ホルモン依存性癌の癌細 胞の増殖を抑制することを目的としたホルモンの働きを抑制する薬の投与 (ホルモン療法、 化学療法等) 等が行われている。 また、 これらを組み合わ せた治療が行われることもある。
ホルモン療法剤としては、 抗エス トロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗ァ ンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH) ァゴニスト製剤等が用いられる。
一方、 ステロイ ドスルファターゼは、 不活性型エストロゲシであるエスト ロンスルフェー トを活性型エス トロゲンであるエス ト ロ ンへ変換する加水 分解酵素である。 またステロイ ドスルファターゼは、 不活性型アンドロゲン であるアンドロステンジオールスノレフエー トを活性型ァン ドロゲンである アンドロステンジオールへ変換する加水分解酵素である。 このよ うにステロ ィ ドスルファターゼは、 乳腺上皮細胞、 ホルモン依存性癌の癌細胞または腫 瘍細胞の増殖に係わっている。
また、 し癌での高いエス ト口ゲンレべノレはステロィ ドスノレファターゼ (ェ ス トロンスノレファターゼ)によってエス トロンスノレフエー トがエス トロンへ 加水分解されることに起因しているものと考えられている。 従って、 ステロ ィ ドスルファターゼ阻害剤はエス トロン依存性乳癌 (ホルモン依存性乳癌) の治療において有効な治療薬であり、 さらに他のエスト口ン類が関与すると 考えられる疾病、 例えば子宮内膜癌、 卵巣癌、 子宮内膜症、 子宮腺筋症等の 予防または治療にも有効であると考えられる。 また、 ステロイドスルファタ ーゼはアンドロゲンの生合成過程にも関与していることから、アンドロゲン 類が関与すると考えられる疾病、例えば前立腺癌等の予防または治療にも有 効であると考えられる。
エス トロン一 3—スノレファマー ト (EMATE) がステロイ ドスノレファターゼ の代表的な阻害剤として報告されているが [例えば、 米国特許第 5, 616, 574 号明細書 ; イ ンターナショ ナル ■ ジャーナル · ォプ · キャンサー
( International Journal of Cancer) N 1995年、 第 63卷、 p. 106 - 111参照]、 EMATEはエストロゲン様作用を示すことからエストロン依存性の疾病の治療 に対して有用ではないことが示されている [例えば、 キャンサー ' リサーチ
(Cancer Research) s 1996年、 第 56巻、 p. 4950 - 4955参照]。
. また、 これまでに数多くのステロイ ドスルファターゼ阻害剤が見い出され ている [例えば、 米国特許第 5, 830, 886号明細書; 国際公開第 98/11124号パ ンフレッ ト ;国際公開第 98/32763号パンフレツ ト ;ェクスパート ·オビニォ ン■オン ·セラピューティ ック ■ノ テンッ (Expert Opinion on Therapeutic Patents) 、 1999年、 第 9卷、 p. 1083参照]。
これらの具体例としては、 例えば、 チラミン誘導体 [例えば、 米国特許第 5, 567, 831号明細書; キャンサー ' リサーチ (Cancer Research) 、 1997年、 第 57卷、 p. 702-707;ザ · ジャーナル ·ォブ ' ステロイ ド 'バイオケミス ト リー ' アンド 。 モレキュラー 'バイオロジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology)、 1996年、 第 59卷、 . 41-48;ザ · ジ ヤーナル■ォブ 'ステロイ ド ·バイオケミス トリー · アンド 'モレキュラー •バィォロン一 (The Journa l of Steroid Biochemi stry and Molecular Biology ) 、 1999年、 第 68巻、' p. 31-40;ザ ·ジャーナル ·ォブ ' ステロイ ド 'バイオ ケミス 卜 U— -アンド-モレキュラー - ノ ィォロジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology) 、 1999年、 第 69卷、 p. 227 - 238参照]、 ケィ皮酸誘導体 (例えば、 米国特許第 6, 011, 024号明細書参照)、 ジェチルス チルポエストロール誘導体 [例えば、 ザ■ジャーナル ·ォブ 'ステロイ ド - バイオケミス ト リー ■アンド 'モレキュラー 'バイオロジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology) 1999年、 第 69卷、 p. 227 - 238 参照] 等があげられる。 また、 最近になって幾つかのステロイ ドスルファタ ーゼ阻害剤が開示された (例えば、 国際公開第 01/04086号パンフレッ ト ;国 際公開第 01/02349号パンフレツ ト参照)。
また、 エス トロン一 3—メチノレチォホスホネー ト、 エス トロン一 3—メチ ノレホスホネート、 エス トロン一 3—フエ二ノレホスホノチ才エート、 エス トロ ンー 3—フエニルホスホネート [例えば、 米国特許第 5, 604, 215号明細書; キャンサー . リサーチ (Cancer Research) , 1993年、 第 53巻、 p. 298- 303 ; バイォオーガ二ック&メディシナノレ 'ケミス トリー ' レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 1993年、 第 3卷、 p. 313- 318参照]、 およ び 3—モノアルキルチオホスフエ一ト誘導体がステロィ ドスルファターゼ 阻害剤として開示されている (例えば、 国際公開第 91/13083号パンフレット 参照)。
その他にも、ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が開示されている (例えば、 国際公開第 93/05064号パンフレツト ;国際公開第 97/30041号パンフレツト ; 国際公開第 99/33858号パンフレツト ;国際公開第 99/52890号パンフレツト ; 国際公開第 01/36398号パンフレツト ;国際公開第 00/43408号パンフレツ ト参 照)。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、ステロイ ドスルファターゼ阻害剤とホルモン療法剤およ び/または化学療法剤とからなるホルモン依存性癌の治療剤等を提供する ことにある。
本発明は以下の ( 1 ) 〜 (3 6 ) に関する。
( 1 ) (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤と (b) ホルモン療法剤および /もしくは化学療法剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与す るためのホルモン依存性癌の治療剤。
( 2 ) (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤ならびに (b) ホルモン療法剤 および/もしくは化学療法剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与する ことを特徴とするホルモン依存性癌の治療方法。
( 3 )ホルモン療法剤およびノもしくは化学療法剤と同時にまたは時間を置 いて別々に併用するためのステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
( 4 ) (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤からなる第 1成分と、 (b) ホル モン療法剤および Zまたは化学療法剤からなる第 2成分とを有することを 特徴とするホルモン依存性癌の治療用キット。
( 5 ) (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤ならびに (b) ホルモン療法剤 およぴ Zまたは化学療法剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
( 6 ) ホルモン依存性癌の治療剤の製造のための、 (a) ステロイ ドスルファ ターゼ阻害剤ならぴに (b) ホルモン療法剤および Zまたは化学療法剤の使 用。
( 7 ) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 式 (I)
Figure imgf000006_0001
[式中、 Xは憐原子または硫黄原子を表し、 Xが燐原子であるとき Yはヒ ド ロキシであり、 Xが硫黄原子であるとき Yはォキソであり、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまた は一 NR3R4 (式中、 および R4は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァリ ルを表 すか、 または と が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する) を表し、 一 0— は、 単環式アルコールの残基ま たは多環式アルコールの残基を表す]で表される化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記 (1 ) 記載のホ ルモン依存性癌の治療剤。
( 8 ) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (7 ) 記載の式 (I) で表 される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す る組成物である上記 (2) 記載のホルモン依存性癌の治療方法。
(9) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 ( 7) 記載の式 (I) で表 される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す る組成物である上記 (3) 記載のステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
( 1 0) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (7) 記載の式 (I) で 表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する組成物である上記 (4) 記載の治療用キッ ト。
( 1 1 ) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (7) 記載の式 (I) で 表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する組成物である上記 (5) 記載の医薬組成物。
( 1 2) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (7) 記載の式 (I) で 表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する組成物である上記 (6) 記載の (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤 ならびに (b) ホルモン療法剤および Zまたは化学療法剤の使用。
(1 3) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 式 (IA)
Figure imgf000007_0001
(式中、 一 0— R2、 および はそれぞれ前記と同義である) で表される化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物 である上記 (1 ) 記載のホルモン依存性癌の治療剤。
(1 4) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 ( 1 3) 記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (2) 記載のホルモン依存性癌の治療方法。
(1 5) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 ( 1 3) 記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (3) 記載のステロイ ドスルファターゼ阻害剤。 (1 6) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (1 3) 記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (4) 記載の治療用キット。
( 1 7) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (1 3) 記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (5) 記載の医薬組成物。
( 1 8) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (1 3) 記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (6) 記載の (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害 剤ならびに (b) ホルモン療法剤および Zまたは化学療法剤の使用。
( 1 9) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 式 (IB)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R3および R4はそれぞれ前記と同義であり、 R5は水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 NR6R7 (式 中、 R6および R7は、 同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置 換の複素環基を表す)、 -OR8 (式中、 R8は、 水素原子、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表す) または一 SR8A (式中、 R8Aは前記 R8と同義である)を表 す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する組成物である上記 (1 ) 記載のホルモン依存性癌の治療剤。
(20) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、'上記 (1 9) 記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (2) 記載のホルモン依存性癌の治療方法。
(2 1 ) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 ( 1 9) 記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (3) 記載のステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
(2 2) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (1 9) 記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (4) 記載の治療用キット。
(2 3) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (1 9) 記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (5) 記載の医薬組成物。
(24) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 上記 (1 9) 記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である上記 (6) 記載の (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害 剤ならびに (b) ホルモン療法剤および Zまたは化学療法剤の使用。
(2 5) ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗ァ ンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH- RH) ァゴニス ト製剤からなる群から選ばれる 1つまたは 2つ以上である上記
( 1)、 (7)、 ( 1 3) または (1 9) 記載のホルモン依存性癌の治療剤。
(26) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗ァ ンドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH- RHァゴニスト製剤からなる群から 選ばれる 1つまたは 2つ以上である上記 (2)、 (8)、 ( 1 4) または (20) 記載のホルモン依存性癌の治療方法。
(2 7) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗ァ ンドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH - RHァゴュスト製剤からなる群から 選ばれる 1つまたは 2つ以上である上記 (3)、 (9)、 (1 5) または (2 1 ) 記載のステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
(28) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗ァ ンドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH-RHァゴニスト製剤からなる群から 選ばれる 1つまたは 2つ以上である上記 (4)、 ( 1 0)、 ( 1 6) または
(2 2) 記載の治療用キッ ト。
(2 9) ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗ァ ンドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH- RHァゴュスト製剤からなる群から 選ばれる 1つまたは 2つ以上である上記 ( 5 )、 (1 1)、 ( 1 7) または
(2 3) 記載の医薬組成物。
(30) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗ァ' ンドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH - RHァゴニスト製剤からなる群から 選ばれる 1つまたは 2つ以上である上記 (6)、 (1 2)、 (1 8) または
(24) 記載の (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤ならびに (b) ホルモ ン療法剤および Zまたは化学療法剤の使用。
( 3 1 ) ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤および Zまたはァロマターゼ 阻害剤である上記 ( 1 )、 (7)、 ( 1 3) または ( 1 9) 記載ホルモン依存性 癌の治療剤。
(3 2) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤および Zまたはァロマターゼ 阻害剤である上記 (2)、 (8)、 ( 1 4) または (20) 記載のホルモン依存 性癌の治療方法。
(3 3) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤おょぴ Zまたはァロマターゼ 阻害剤である上記 (3)、 (9)、 ( 1 5) または (2 1 ) 記載のステロイ ドス ルファターゼ阻害剤。
(34) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤および Zまたはァロマターゼ 阻害剤である上記 (4)、 ( 1 0)、 (1 6) または (2 2) 記載の治療用キッ。 卜。
(3 5) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤および/またはァロマターゼ 阻害剤である上記(5)、 (1 1)、 (1 7) または (2 3)記載の医薬組成物。
(3 6) ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤および/またはァロマターゼ 阻害剤である上記 (6 )、 ( 1 2 )、 ( 1 8 ) または (.2 4 ) 記載の (a) ステ ロイ ドスルファターゼ阻害剤ならびに (b) ホルモン療法剤および/または 化学療法剤の使用。
本発明において、 治療されるホルモン依存性癌としては、 ホルモンが癌細 胞または腫瘍細胞の増殖を促進しているもの (ホルモン依存性癌または腫 瘍) であればいずれでも適用可能であるが、 具体的には乳癌、 卵巣癌、 子宮 内膜癌、 前立腺癌、 甲状腺癌等があげられる。
使用されるステロイ ドスルファターゼ阻害剤としては、ステロイ ドスルフ ァターゼ活性を阻害するものであればいずれでもよいが、有効成分としてス テロイ ドスルファターゼ阻害活性を有する例えば単環式アルコールもしく は多環式アルコールのスルホネートエステル、 ホスホネー トエステル、 スル ファマート、チォホスフエ一ト等またはそれらの薬理学的に許容される塩を 含有する組成物等があげられる。
具体的には、 式 (I)
Figure imgf000011_0001
[式中、 Xほ燐原子または硫黄原子を表し、 Xが燐原子であるとき Yはヒ ド ロキシであり、 Xが硫黄原子であるとき Yはォキソであり、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシク口アルキル- 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまた は一 NR 4 (式中、 R3および R4は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケエルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表 すか、 または と R4が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する) を表し、 一 0— R2は、 単環式アルコールの残基ま たは多環式アルコールの残基を表す]で表される化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。 中でも好ましくは、 式 (IA)
Figure imgf000012_0001
(式中、 一 0 - R2、 および R4はそれぞれ前記と同義である) で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物が あげられ、 さらに好ましくは、 式 (IB)
Figure imgf000012_0002
[式中、 R3および R4はそれぞれ前記と同義であり、 R5は水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 NR6R7 (式 中、 R6および R7は、 同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置 換の複素環基を表す)、 - OR8 (式中、 R8は、 水素原子、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表す) または一 SR8A (式中、 R8Aは前記 R8と同義である)を表 す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する組成物があげられる。
以下、 式 (I) で表される化合物を化合物 (I) という。 他の式番号の化合
0 物についても同様である。
式 (1)、 ( IA) 及び (IB) の各基の定義において、 (i ) 単環式アルコール の残基および多環式アルコールの残基における単環式アルコールおよび多 環式アルコールは、単環式アルコールまたは多環式アルコールであれば特に 限定されないが、 例えばこれらに対応するスルフェート化合物 (ヒ ドロキシ がスルフエ一トに変換された化合物) がステロイ ドスルファタ一ゼの基質に なるものがあげられ、 中でも該スルフェート化合物が、 pH 7. 4および 37 °C にてステロイ ドスルファターゼ活性を有する酵素とィンキュベートした場 合、 SO mol/L未満の Kra値を提供するものが好ましい。
単環式アルコールとしては、例えば置換基の 1つとしてヒ ドロキシを有す る置換もしくは非置換の複素環 [該複素環は、 後記複素環基 (X ) の定義の うち単環性のものに水素原子を 1つ付加したものと同義であり、該置換複素 環におけるヒ ドロキシ以外の置換基は、 後記置換複素環基における置換基 (xi i) と同義である]、 置換もしくは非置換のフエノール [該置換フエノー ルにおける置換基は、 後記置換複素環基における置換基 (xi i) と同義であ る] 等があげられる。 具体的には、 例えばチラミンアミ ド誘導体、 ヒ ドロキ シ桂皮酸誘導体等があげられる。
多環式アルコールとしては、例えば置換もしくは非置換の縮合環があげら れ、 該縮合環としては例えば炭素数 6〜6 0の,、好ましくは炭素数 6〜3 0 の、置換基の 1つとしてヒ ドロキシを有する 3〜 8員の環が縮合した二環〜 五環性の縮合環等があげられ、 各環は飽和でも不飽和でもよく、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等の原子を含んでいてもよい。 具体的には、 置換もしく は非置換のステロール、 テトラヒ ドロナフトール誘導体、 置換基の 1つとし てヒ ドロキシを有するタマリン誘導体、クロマン誘導体またはィソフラボン 誘導体、 4—ヒ ドロキシタモキシフェン誘導体等があげられる。 該置換縮合 環および該置換ステ口ールにおける置換基は、後記置換ステ口ールにおける 置換基 (i i i) と同義である。
( i i) ステロ一ノレと しては、 例えばエス トロン、 エス トラジォーノレ、 エス ト リオール、 デヒ ドロェピアンドロステロン等の 3—ステロール等があげら れる。
( ii i) 置換ステロールにおける置換基としては、 同一または異なって例 えば置換数 1〜 3のハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 アジド、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非 置換の低級ァルケ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 C^ X1) !?5 (式中、 X1は酸素原子または硫黄原子を表し、 R5は前記と同義である)、 一 NR9R1Q {式 中、 R9および R1Gは、 同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の 複素環基、 一 C ( = X2) R" (式中、 X2および R11は、 それぞれ前記 X1および R5と同 義である) または一 S02R12 [式中、 R12は、 置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 -NR13R14 (式中、 R13および R14は、 それぞれ前記 R6および R7と同義である) ま たは一 OR15 (式中、 R15は前記 R8と同義である) を表す] を表す }、 - OR16 [式 中、 R16は、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしく は非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または一 S02R17 (式中、 R17は前記 R12と同義である) を表す]、 - S (0) mR18 (式中、 mは 0〜1の整数を表 し、 R18は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)、 - S02R19 (式中、 R19は前記 R12と同義である) 等があげられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、シク口アルキル、低級アルケニル、 低級アルキ-ル、ァリールおよぴ複素環基は、それぞれ後記ハロゲン(ix)、 低級アルキル ( iv) s シクロアルキル (vi i)、 低級アルケニル (v) s 低級ァ ルキニル (Vi)、 ァリール (Viii) および複素環基 (X) と同義であり、 置換 低級アルキル、 置換低級ァルケ-ルおよび置換低級アルキニル、 ならびに置 換シクロ'アルキル、 置換ァリールおよび置換複素環基における置換基は、 そ れぞれ後記置換低級アルキルにおける置換基 (xi i i)、 ならびに置換シクロ アルキルにおける置換基 (xvi) と同義である。
置換ステロールと してより具体的には、例えば 2—ヒ ドロキシエス トロン、 2—メ トキシエス トロン、 4 —ヒ ドロキシエス トロン、 6 α —ヒ ドロキシェ ス トロン、 1 α—ヒ ドロキシエス トロン、 1 5 α —ヒ ドロキシエス トロン、 1 5 ]3 —ヒ ドロキシエス ト口ン等の置換エス トロン、 2—ヒ ドロキシー 1 7 β—エス トラジオール、 2—メ トキシー 1 7 β 一エス トラジオール、 4ーヒ ドロキシー 1 7 β—エス トラジオール、 6 α—ヒ ドロキシ一 1 7 13 一エス ト ラジオ一ノレ、 7 ひーヒ ドロキシ一 1 7 /3—エス トラジォーノレ、 1 6 α—ヒ ド 口キシー 1 7 α —エス トラジォーノレ、 1 6 β —ヒ ドロキシー 1 7 ひーェス ト ラジオール、 1 6 ]3—ヒ ドロキシー 1 7 β 一エス トラジォーノレ、 1 7 α—ェ ストラジォーノレ、 1 7 β —エス トラジォーノレ、 1 7 α一ェチニノレ一 1 7 β - エス トラジオール等の置換エス トラジオール、 2—ヒ ドロキシエス トリオ一 ノレ、 2—メ トキシエス ト リォーノレ、 4ーヒ ドロキシエス ト リォーノレ、 6 α - ヒ ドロキシエス ト リオール、 7 α—ヒ ドロキシエス ト リオール等の置換エス ト リオール、 6 α—ヒ ドロキシデヒ ドロェピアンドロステロン、 7 α—ヒ ド 口キシデヒ ドロェピアンドロステロン、 1 6 α—ヒ ドロキシデヒ ドロェピア ンドロステロン、 1 6 —ヒ ドロキシデヒ ドロェピアンドロステロン等の置 換デヒ ドロェピアンドロステロン等の置換 3—ステロール等、 これらにさら に上述の置換基を有するもの等があげられる。
( iv) 低級アルキルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜 2 0 のアルキル、具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチ^、 ペンチル、 ィ ソペンチノレ、 ネオ ペンチル、 へキシ /レ、 へプチノレ、 ォクチル、 イソォクチノレ、 デシノレ、 ゥンデ シル、 ドデシル、 ト リデシル、 テ トラデシル、 ペンタデシル、 エイコシル等 があげられる。 ·
(V) 低級アルケュルと しては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜8 のァルケニル、 具体的にはビュル、 ァリル、 1 一プロぺニル、 ブテュル、 ぺ ンテニル、 へキセニル、 ヘプテュル、 オタテュル等があげられる。
(vi) 低級アルキ-ルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2 〜 8 のアルキエル、 具体的にはェチニル、 プロビュル、 プチニル、 ペンチ-ル、 へキシュル、 ヘプチュル、 ォクチュル等があげられる。
(vii)シク口アルキルとしては、例えば炭素数 3 〜 8のシク口アルキル、 具体的にはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等があげられる。
(vi ii) ァリールとしては、 例えば炭素数 6 〜 1 4のァリール、 具体的に はフエニル、 ナフチル、 アントラニル等があげられる。
( ix) ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素の各原子を表す。 (X) 複素環基としては、 例えば脂肪族複素環基、 芳香族複素環基等があ げられる。
脂肪族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂肪族複素 環基、 3 〜 8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環 基等があげられ、 具体的にはテトラヒ ドロビラ-ル、 ビラニル、 テトラヒ ド ロフラ二/レ、 ピロリジニノレ、 ピペリジノ、 ピペリジノレ、 パーヒ ドロアゼピニ ル、 パーヒ ドロアゾシニル、 モルホリノ、 モルホリエル、 チオモルホリノ、 チオモルホリエル、 ピぺラジュル、 ホモピぺラジュル、 ォキサゾリエル、 ジ ォキソラエル、 イミダゾリジュル、 イミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 イン ドリニル、 1 —ォキソ一 1 , 3—ジヒ ドロイソインドリル、 1 , 1—ジォキソ 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ £/ ] イソチアゾリル、 2 —ピロリニル、 2—ピ ロリ ドニノレ、 3 —ピロリ ドニノレ、 2—ピペリ ドュ /レ、 3—ピペリ ドニノレ、 4 一ピぺリ ドエノレ、 パーヒ ドロ 一 2—ァゼピノ二ノレ、 パーヒ ドロ一 3—ァゼピ ノエル、 パーヒ ドロー 4—ァゼピノニル、 2—チアゾリ ドニル、 4一チアゾ リ ドニル、 2—ォキサゾリ ド-ル、 4一ォキサゾリ ドエル、スクシンイミ ド、 グルタルイミ ド、 ヒダントイエル、 チアゾリジンジォエル、 ォキサゾリジン ジォニル等があげられる。 芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素 環基、 3 〜 8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環 基等があげられ、 具体的にはフリル、 チェ-ル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリ ル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1 , 2 , 3 —ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 3—チアジア ゾリル、 1 , 2 , 4ーチアジアゾリ Λ^、 1 , 3 , 4ーチアジアゾリル、 フラザェ ル、 ピリジル、 ピリ ミジェル、 ピラジュル、 ピリダジニル、 キノリル、 イソ キノリル、 キナゾリュル、 フタラジニル、 プリニル、 インドリル、 イソイン ドリル、 2—ピリ ドニノレ、 4—ピリ ド-ノレ、 ゥラシリル、 ベンゾフリル、 ベ ンゾチェ二ノレ、 ベンゾイミダゾリノレ、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾイソォキ サゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 1 , 3—ジォキソ一 1 , 3—ジヒ ドロイソインドリル、 1 , 1 , 3 —トリオキソ一 2 , 3 —ジヒ ドロ ベンゾ [ ] イソチアゾリル、 マレイミ ド、 フタルイミ ド等があげられる。
(xi)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は、酸素原子、 硫黄原子または他の窒素原子を含んでいてもよく、具体的にはピロリジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ピペリジノ、 ホモピペリジノ、 ピペラ ジニル、ホモピペラジニル、 ビラゾリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、 テトラヒ ドロキノリル、テトラヒ ドロイソキノ リル、ォクタヒ ドロキノ リル、 ベンゾイミダゾリル、 ィンダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 プリ二 ル、 ジヒ ドロインドリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾ リニル、 イミダゾリル等があげられる。
(xii) 置換複素環基における置換基と しては、 同一または異なって例え ば置換数 1 〜 3の、 ハロゲン、 ュトロ、 シァノ、 アジド、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 C ^X1) !?5 (式中、
5 X1および R5はそれぞれ前記と同義である)、 一 NR9Rie (式中、 R9および Rieは それぞれ前記と同義である)、 - OR16 (式中、 R16は前記と同義である)、 - S (0) mR18 (式中、 mおよび R18はそれぞれ前記と同義である)、 一 S02R19 (式 中、' R19は前記と同義である) 等があげられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、ァリールおよび複素環基は、それぞれ前記ハロゲン(ix)、 低級アルキル ( iv) , シクロアルキル (vi i)、 低級アルケニル (v) 低級ァ ルキニル (Vi)、 ァリール (vi ii) およぴ複素環基 (X) と同義であり、 置換 低級アルキル、 置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニル、 ならびに置 換シクロアルキル、 置換ァリールおよび置換複素環基における置換基は、 そ れぞれ後記置換低級アルキルにおける置換基 (xi ii)、 ならびに置換シクロ アルキルにおける置換基 (xvi) と同義である。
(xi ii) 置換低級アルキル、 置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニ ルにおける置換基としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、 ハ ロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 アジド、 低級アルケニル、 低級アルカジエニル、 低級アルカ トリェニル、 低級アルキニル、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換の複素環基、 一 C ( = X1A) R5A [式中、 X1Aは、 前記 X1 と同義 であり、 R5Aは、 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロア ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換も しくは非置換のへテロアリールアルキル、 一 NR6AR7A (式中、 R6Aおよび R7Aは 同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のシク 口アルキル、 低級アルケュル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のへテロアリールアルキルを表す)、 - 0R8A (式中、 R8Aは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 低級アルケニル、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換もしく は非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールアルキ ルを表す) または _ SR8Aa (式中、 R8Aaは前記 R8Aと同義である) を表す]、 - NR9AR10A {式中、 R9Aおよび R1QAは、 同一または異なって、 水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 低級アルケニル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置 換のァラルキル、 置換もしくは非置換のへテロアリールアルキル、
- C ( = X2A) R11A (式中、 X2Aおよび R11Aは、 それぞれ前記 X1Aおよび R4Aと同義 である) または _ S02R12A [式中、 R12Aは、 低級アルキル、 置換もしくは非置 換のシクロアルキル、 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もし くは非置換のへテロアリールアルキル、 — NR13AR14A (式中、 R13Aおよび R14Aは、 それぞれ前記 R6Aおよび R7Aと同義である) または一 0R15A (式中、 R15Aは前記 R8A と同義である) を表す] を表す }、 - 0R16A [式中、 R16Aは水素原子、 低級 アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 低級アルケニル、 置換も しくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換もしくは非 置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のへテロァリールアルキルまたは 一 S02R17A (式中、 R17Aは前記 R12Aと同義である) を表す]、 - S (0) maR18A (式中、 maは 0〜1 の整数を表し、 R18Aは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非 置換のシクロアルキル、 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置 換もしくは非置換のへテロアリールアルキルを表す)、 - S02R19A (式中、 R19A は前記 R12Aと同義である) 等があげられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、 シクロアルキル、ァリールおよぴ複素環基は、それぞれ前記ハロゲン(i x)、 低級アルキル (iv)、 低級アルケュル (v) , 低級アルキニル (vi)、 シクロア ルキル (v i i)、 ァリール (vi i i ) および複素環基 (X ) と同義であり、 低級 アルカジエニル (Xiv) としては、 例えば炭素数 4〜 8のアルカジエニル、 具体的には 1 , 3—ブタジェニル、 1 , 3—ペンタジェニル、 1 , 3—へキサ ジェニル、 2 , 4—へキサジェニル、 1, 3—ォクタジェエル等があげられ、 低級アルカトリェエル (XV) としては、 例えば炭素数 6〜8 のアルカ トリェ ニル、 具体的には 1 , 3 , 5 —へキサトリエニル、 1 , 3 , 5—オタタ トリェニ ル等があげられ、 低級アルコキシ低級アルコキシの低級アルキル部分は、 前 記低級アルキル (iv) と同義であり、 低級アルコキシ-低級アルコキシ、 ァラ ルキルおよびへテロァリールアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキ ル (iv) の定義から水素を 1つ除いたものと同義であり、 ァラルキルのァリ ール部分は、 前記ァリール (vii i) と同義であり、 ヘテロァリールアルキル のへテロァリール部分は、 前記複素環基 (x) の定義中、 芳香族複素環基と 同義である。
また、 ここで示した置换シクロアルキル、 置換ァリール、 置換複素環基、 置換ァラルキルおよび置換へテロアリールアルキルにおける置換基は、後記 置換シクロアルキルにおける置換基 (xvi) と同義である。
(xiv) 置換シクロアルキル、 置換ァリールおよび隣接する窒素原子と一 緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異 なって例えば置換数 1 〜 3の、 低級アルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 アジド、 低級アルケニル、 低級アルカジエニル、 低級アル力 トリェニル、 低 級アルキニル、低級アルコキシ低級アルコキシ、シク口アルキル、ァリール、 4—スルファモイルォキシベンジル、 複素環基、 一 C ( = X1B) R5B [式中、 X1B は前記 X1と同義であり、 R5Bは、水素原子、低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァリール、 複素環基、 一 NR6BR7B (式中、 R6Bおよび R7Bは、 同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル、 シクロア ルキル、低級アルケニル ァリールまたは複素環基を表す)、 - 0R8Ba (式中、 R8Bは水素原子、 低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 ァリー ルまたは複素環基を表す)または一 SR8Ba (式中、 R8Baは前記 R8Bと同義である) を表す]、 ~ NR9BR10B {式中、 R9Bおよび RieBは、 同一または異なって、 水素原 子、低級アルキル、 シク口アルキル、 低級アルケニル、 ァリール、複素環基、 - C ( = X2B) R11B (式中、 X2Bおよび R11Bは、 それぞれ前記 X1Bおよび R5Bと同義 である) または一 S02R12B [式中、 R12Bは、 低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、ァリール、複素環基、 一 NR13BR14B (式中、 R13Bおよび R14Bは、 それぞれ前記 R6Bおよび R7Bと同義である) または一 0R15B (式中、 R15Bは、 前 記 R8Bと同義である) を表す] を表す }、 - 0R16B [式中、 R16Bは水素原子、 低 級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 ァリール、 複素環基または - S02R17B (式中、 R17Bは前記 R12Bと同義である) を表す]、 一 S (0) mbR18B (式中、 mbは 0 〜 1の整数を表し、 R18Bは水素原子、低級アルキル、シク口アルキル、 低級アルケニル、 ァリールまたは複素環基を表す)、 - S02R19B (式中、 R19Bは 前記 R12Bと同義である) 等があげられる。
ここで示したハロゲン、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルカジエ エル、 低級アルカ トリェニル、 低級アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール および複素環基は、 それぞれ前記ハロゲン (ix)、 低級アルキル (iv)、 低級 アルケニル (V;)、 低級アルカジエニル (xiv:)、 低級アル力 トリエニル (XV;)、 低級アルキニル (vi)、 シクロアルキル (vi i)、 ァリール (vi i i) およぴ複 素環基 ) と同義であり、 低級アルコキシ低級アルコキシの低級アルキル 部分は、 前記低級アルキル (iv) と同義であり、 低級アルコキシ低級アルコ キシのアルキレン部分は、 前記低級アルキル (iv) の定義から水素を 1つ除 いたものと同義である。
以上に示した本発明に用いられるステロイ ドスルファターゼ阻害剤の有 効成分の製造法の例を以下に示す。
例えば、 エス トロン一 3—メチノレチォホスホネート、 エス トロン一 3—メ チノレホスホネート、 エス トロン一 3—フエ二ノレホスホノチォエート、 および エス トロン一 3—フエュノレホスホネー ト [キャンサー ' リサーチ (Cancer Research)、 53 卷、 298 頁(1993 年);バイォオーガ-ック&メディシナル■ グ: ^ス トリー · レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettersノ、 3 卷、 313 頁 (1993 年) ;米国特許 5, 604, 215号]、 エス トロン— 3—スルファ メ一ト誘導体 [ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミス トリー (Journal of Medi cinal Chemistry) , 37 巻、 219 頁 (1994 年)]、 3—デスォキシエスト ロン一 3—スルホネート誘導体 [ステロィズ(Steroids)、 58 卷、 106 頁(1993 年) ; ザ . ジャーナル · ォプ ' ステロイ ド .バイオケミス トリー ■ アンド - モレキュフ 1 ~ ·ノヽィォロジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology) , 50卷、 261 頁 (1994 年)]、 3 _デスォキシエス トロ ンー 3—メチルスルホネート誘導体 [ステロィズ(Steroids), 60 卷、 299 頁 (1995 年)]、 エス ト口ン— 3—アミノ誘導体 [ザ ■ ジャーナル■ ォブ · ス テロイ ド 'バイオケミス トリー 'アンド 'モレキュラー 'バイオロジー (The Journal of Steroid Biocnemistry and Molecular Biology) s 59卷、 83 頁 (1996 年) ;米国特許 5, 571, 933号 ; 同 5, 866, 603号]、 ビタミン D3誘導体 [ザ ' ジャーナノレ .ォブ 'ステロイ ド 'バイオケミストリー 'アンド 'モレ キュフー ■ ノ 刁—ロ シー ( The Journal of steroid Biochemistry arid Molecular Biology)、 48 巻、 563 頁 (1994 年)]、 デヒ ドロェピアンドロス テロン誘導体 [ザ ·ジャーナル ·ォブ■ ステロイ ド ·バイオケミス トリー ' アンド -モレキュラー -バイォ口ジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology)、 45卷、 383 頁 (1993 年) ; バイオケミス ト リー (Biochemistry)、 36 卷、 2586 頁 (1997 年)]、 エス トロン- 3-スルファマ 一トの修飾体 [ザ ·ジャーナル ·ォブ■ ステロイ ド■バイオケミス トリー ' アンド -モレキュフー -バイオロン一 (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology) s 64 卷、 269 頁(1998 年); W098/24802 ; W098/32763]、 1 7一アルキルエス トラジオール誘導体 [バイオオーガ二ック&メディシナ ノレ 'ケミス ト リー ' レタース (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters;、 8 巻、 1891 頁 (1998 年) ; ジャーナル · ォブ · メディシナノレ ' ケミス トリ 一 (Journal of Medicinal Chemistry), 42 巻、 2280 頁 (1999 年)]、 3— 置換一 D—ホモ一 1, 3 , 5 , ( 1 0 ) 一エス ト ラ ト リ ェン誘導体 (W098/11124; W099/27935) , ス トロンの修飾体 [W098/42729; W099/27936; カナディァン■ ジャーナノレ ·ォブ■ フィジォロジー ' アンド · ファ一マコ口 ンー (Canadian Journal or Physiology and Pharmacology) ^ 76 卷、 99 頁 (1998 年)]、 1 7 /3 - (N—アルキル力ルバモイル) エス トラ _ 1, 3, 5 ( 1 0) ― ト リェンー 3—スルファマ一トおよび 1 マ β— (Ν—アル力ノィ ゾレアミ ノ)エス トラ一 1, 3, 5 ( 1 0) — ト リェン一 3—スゾレファマー ト [ス テロィズ (Steroids)、 63 卷、 425 頁 (1998 年) ; W099/03876]、 種々のェ ス トロンの 17位修飾体 (W099/33858)、 テトラヒ ドロナフトール誘導体 [ジ ヤーナノレ , ォブ ' メデイシナノレ ' ケミス ト リー ( Journal of Medicinal Chemistry) , 37 巻、 219 頁 (1994 年)]、 4 -メチルクマリン- 7-スルファマ 一ト [キャンサー■リサーチ(Cancer Research) 56 卷、 4950 頁(1996 年) ; W097/30041]、 チラミ ン誘導体およびフエノール誘導体 [キャンサー ' リサ ーチ (Cancer Research)、 57 巻、 702 頁 (1997 年) ;バイオケミストリー (Biochemistry) , 36 巻、 2586 頁 (1997 年) ;ザ ' ジャーナル ·ォブ ·ス テロイ ド .パイオケミス ト リー ■アンド 'モレキュラー■バイオロジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Mo丄 ecular Biologyリ、 68^s 31頁、丄 999 年) ;米国特許 5, 567, 831号]、 フラボノイ ド [ザ ' ジャーナル■ォプ■ステ ロイ ド 'パイオケミス ト リー . アンド . モレキュラー .バイオ口ジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Mo丄 ecular Biology 、 63卷、 90. 丄 997 年); W097/32872]、 4ーヒ ドロキシタモキシフエン誘導体 [ザ ·ジャーナル■ ォブ 'ステロイ ド 'バイオケミストリー■アンド 'モレキュラー■バイオ口 ンー (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology)、 45 巻、 383 頁(1993 年);バイオオーガニック &メディシナル 'ケミストリー ' レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 9 卷、 141 頁 ( 1999 年)]、 ィソフラボン誘導体 [ザ ·ジャーナル■ォブ ' ステロイ ド 'バイオケ ミス ト リー, アンド -モレキュラー -バイオロジー (The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology) 69巻、 227頁 ( 1999 年)]、 クロマ ン誘導体 (WO99/52890) 等が上記それぞれの文献に記載の方法またはそれら に準じて得られる。
さ らに、 謡 3/05064、 W001/02349 簡 7/30041、 W001/36398 および W000/43408 等に記載のステロイ ドスルファターゼ阻害活性を有する化合物 もそれらに記載の方法またはそれらに準じて得られ、本発明に用いることが できる。
使用されるホルモン療法剤としては、 (a)エストロゲンまたはアンドロゲ ンの産生を抑制する、 (b)エストロゲン受容体へのエス トロゲンの結合を遮 断する、 (c)アンドロゲン受容体へのアンドロゲンの結合を遮断するまたは (d)エス トロゲンまたは黄体形成ホルモンの分泌を抑制するものであればい ずれでもよいが、 例えば抗エストロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗アンド ロゲン剤、 LH- RHァゴニスト製剤、 プロゲス トロン製剤等があげられ、 これ らを単独でまたは組み合わせて用いてもよい。
抗エストロゲン剤としては、例えばタモキシフェン、 ICI- 182780 (商品名.; ファスロデッタス、 一般名; fulvestrant)、 トレミフェン等またはそれらの 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。 ァロマターゼ阻害剤としては、 例えばァミノダルタチオン、 ァナス ト口ゾ 一ノレ、 レ ト ロゾーノレ、 ェグゼメスタン、 ポロゾーノレ、 フ ア ドロゾーノレ等また はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等が あげられる。 .
抗アンドロゲン剤としては、 例えばフルタミ ド、 ピカルタミ ド、 ニルタミ ド、シプロテロン等またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する組成物等があげられる。
LH - RHァゴニス ト製剤としては、 例えばリュープロリ ド、 ゴセレリン等ま たはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等 があげられる。
プロゲストロン製剤としては、 例えばメガストロアセテート、 メ ドロキシ プロゲステロンァセテ一ト等またはそれらの薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する組成物等があげられる。
使用される化学療法剤としては、 例えばァドリアマイシン、 シクロホスフ ァミ ド、パクリタキセル、 ドセタキセル、 ビノレルビン、フルォロゥラシル、 イリノテカン、メ ト トレキセート等またはそれらの薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する組成物等があげられる。
ステロイ ドスルファターゼ阻害剤、ホルモン療法剤および化学療法剤を組 成する有効成分の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される 酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等 を包含する。 酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機 酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、酒石酸塩、 クェン酸塩、乳酸塩、 コハク酸塩等の有機酸塩等があげられ、 金属塩としては、 例えばナトリウム 塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のァ ルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげられ、 アンモニゥム塩 としては、 例えばアンモェゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩があげら れ、 有機アミン付加塩としては、 例えばモルホリン、 ピぺリジン等の付加塩 があげられ、 アミノ酸付加塩としては、 例えばリジン、 グリシン、 フエエル ァラニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の付加塩があげられる。
本発明のホルモン依存性癌の治療剤おょぴ医薬組成物で使用されるステ ロイ ドスルファターゼ阻害剤とホルモン療法剤および/または化学療法剤 は、 これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、 単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与するこ とができるが、 中でも 2つ〜 4つの製剤の組み合わせが好ましい。 複数の製 剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置い て別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、 それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、 賦 形剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 水、 生理食塩水、 植物油可溶 化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸化剤等を用いて常法により作成することがで きる。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、 例えば (a) ステロイ ド スルファターゼ阻害剤からなる第 1成分と、 (b) ホルモン療法剤および/ま たは化学療法剤からなる第 2成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、 治療用キッ トとして作成しておき、 これらを用いて同時にまたは時間を置い て、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することができる。 なお、 第 2成分は、 さらに複数の成分、 好ましくは 2つまたは 3つの成分に 分割されていてもよい。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物であ る成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、 形状等は特に限定されない 2つ以上の容器 (例えばバイアル、 バッグ等) と 内容物からなり、 内容物である上記第 1成分と第 2成分が別々の経路 (例え ばチューブ等)または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用 いられる。 好ましくは注射剤のキットがあげられ、 例えば第 1成分と第 2成 分がそれぞれ輸液等と混合できるように輸液等が充填されたバッグと連結 された形態を有するものがあげられる。
また、 本発明のホルモン依存性癌の治療方法は、 上記で記載したホルモン 依存性癌の治療剤で使用されるステロイ ドスルファターゼ阻害剤とホルモ ン療法剤および/または化学療法剤の使用または投与方法と同様にして実 施できる。 つまり、 ステロイ ドスルファターゼ阻害剤とホルモン療法剤およ び Zまたは化学療法剤を、 それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、 例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは 2つ〜 4つの製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組 み合わせて投与する際には、 これら製剤は、 同時にまたは時間を置いて別々 に投与することができ、上記で記載したような治療用キットを用いて投与す ることもできる。
次に、ステロイ ドスルファターゼ阻害剤およびホルモン療法剤を同時投与 することによるホルモン依存性癌の治療の効果について試験例により具体 的に説明する。
試験例 1 :抗エス トロゲン剤とステロイ ドスルファターゼ阻害剤の組み合わ せによる乳癌細胞増殖抑制効果
( 1) ヒ ト乳癌細胞である MCF - 7細胞に、 ヒ トステロイ ドスルファターゼ を過剰発現させた細胞 (MCS- 2) を構築し、 MCS- 2 細胞に対する抗エストロ ゲン剤単独またはステロイ ドスルファターゼ阻害剤単独での増殖抑制活性 と、抗エストロゲン剤との組み合わせにおけるステロイ ドスルファターゼ阻 害剤の細胞増殖抑制活性を比較した。抗エストロゲン剤としては ICI- 182780 を用い、 ステロイ ドスルファターゼ阻害剤としては、 下記の化合物 1を用い た。
Figure imgf000027_0001
デキス トランシャコール処理した 5%牛胎児血清(HyClone laboratories)、 1 ramol/L ピルビン酸ナトリウム (和光純薬)、 1% ノンエッセンシャルアミ ノ酸 (1% non-essential amino acid ; NEAA、 大日本製薬)、 2 raraol/L グ ルタミ ン (GIBCO BRL) および 0.11°/。 炭酸水素ナト リ ウム水溶液 (ICN Biomedicals)を含有するフエノールレッド不含イーグル MEM培地 [PR (-) MEM、 日水製薬:以下培地 Aという] で、 MCS- 2細胞を培養し継代維持した。
10 tnmol/L エス トロンスルフェー ト (シグマ) のジメチルスルホキシド (DMS0、 関東化学) 溶液を培地 Aで適宜希釈し、 最終濃度 10—8mOl/Lになる ように調製した (培地 B)。
エス トロンスルフェート (最終濃度: 10— 8 mol/L) を含む上記培地 Bにて 2.5X104 cells/rnLに希釈した MCS- 2細胞を、 96ウェルマィクロタイタープ レート (NUNC) に各ゥエルあたり 100 で播種した。 該プレートを 37°C、 湿度 95° /。以上、 5% C02条件下にあるィンキュベータ一内で 24時間ィンキュベ ーシヨ ンし、培地を新鮮なエスト口ンスルフエ一ト含有の培地 Bまたはエス ト口ンスルフエ一ト不含の培地 Aに交換した。 さらに該新鮮なエストロンス ルフェート含有の培地 Bに交換したものには、培地 Aで倍列希釈した被験薬 剤 [(i) 抗エス トロゲン剤単独添加、 (ii) ステロイ ドスルファターゼ阻害 剤単独添加、 または (iii) 抗エス トロゲン剤とステロイ ドスルファターゼ 阻害剤の共添加] を添加し、 エス トロンスルフエ一ト不含の培地 Aに交換し たものは (iv) 無添加で、 それぞれ 37°C、 湿度 95%以上、 5%C02条件下にあ るインキュベーター内で 168時間培養した。 培養終了後、 細胞がはがれ落ち ないように上清を除去し、 最終濃度 0.5 mg/mLになるように調製した MTT溶 液 { 3- (4, 5-ジメチルチアゾール -2-ィル) -2, 5-ジフエ二ルテ トラゾリ ゥムブ ロ ミ ド L 3- (4, 5-diraethylthiazol-2-yl) -2, 5-diphenyltetrazol ium bromide] (シグマ) をエス トロンスルフェート不含の培地 Aに溶解した } を 各ゥエルあたり 50 し添加した。 プレートを 37°C、 5% C02条件下にあるィ ンキュベータ一内で 4時間ィンキュベーションした後、 MTT 溶液を除去し、 DMS0を各ゥエルあたり 0. lmL添加した。プレートをプレートミキサー(Micro Mixer Model MX- 4, 三光純薬)で攪拌し、形成されたホルマザンを溶出させ、 プレートリーダー Spectra MAX 250 (和光) にて 550nmと 630nmでの吸光度 の差を測定した。 なお、 MCS- 2細胞の増殖抑制の結果は、 薬剤無添加群での MCS- 2細胞数に対する各条件での MCS- 2細胞数の相対値をそれぞれの吸光度 の相対値 (W として示した (MTTアツセィ)。
ICI-182780 の添加濃度を固定し、 化合物 1 の添加濃度を変えた場合の MCS-2 細胞の増殖抑制曲線を図 1 に、 化合物 1の添加濃度を固定し、 ICI- 182780 の添加濃度を変えた場合の MCS- 2 細胞の増殖抑制曲線を図 2に 示した。
図 1から、 ICI - 182780 を添加しない場合と比較して、 ICI- 182780 の添加 濃度が 0. 234 nmol/L以上で、 化合物 1の添加による MCS-2細胞の增殖抑制 の促進が見られた。
図 2力ゝら、 化合物 1を添加しない場合と比較して、 化合物 1の添加濃度が 0. 140 nmol/L以上で、 ICI- 182780の添加による MCS- 2細胞の増殖抑制の促 進が見られた。
( 2 ) 抗エス トロゲン剤とステロイ ドスルファターゼ阻害剤の組み合わせ による併用療法の有効性評価に使用するアイソボログラム (Isoborogram) を、上記で得られた図 1および図 2の MCS- 2細胞の増殖抑制曲線を元にして、 ィンターナショナル■ ジャーナル■ ォブ■ ラジェーション · オンコ口ジー ■ バイオロジー - フィジクス ( International Journal of Radiation Oncology Biology Physics) , 85頁 (1979年)、 同 1145頁 (1979年) 等に記載の方法 に従って作成した。
抗エス トロゲン剤単独添加、ステロイ ドスルファターゼ阻害剤単独添加そ れぞれにおける MCS- 2細胞の増殖を 50%阻害する濃度 (IC5。値)、 45%阻害す る濃度 (IC45値)、 40%阻害する濃度 (IC4。値)、 35%阻害する濃度 (IC35値)、 30%阻害する濃度(IC3。値)、 25%阻害する濃度(IC25値)、 20%阻害する濃度( IC20 値)、 15%阻害する濃度 (IC15値)、 10%阻害する濃度 (1 。値) および 5%阻害 する濃度 (IC5値) を、 上記 (1) の図 1および図 2の MCS- 2細胞の増殖抑制 曲線からプレートリーダーに付属する測定用ソフ ト (Soft Max Pro の計算 式) を用いて算出した。 これらの IC5値- IC5。値を用い、 上記文献に従って IC50値の Isobologramを作成した。 図 3にその I sobologramを示す。
( 3 ) 併用療法の有効性判定を、ィンターナショナル'ジャーナル'ォブ · ラジェーシヨン -オンコロジー■ノ ィォ口ジー■フイジタス ( International Journal of Radiation Oncology Biology Physics) 85 頁 ( 1979 年)、 同 1145頁 (1979年) 等に記載の方法に従って、 各薬剤の組み合わせにおける IC5。値での各薬剤の濃度を図 3の Isobologram上にプロットすることにより 行った。
ICI-182780 の添加濃度を固定し化合物 1の添加濃度を変えた場合の MCS-2 細胞の増殖を 50%阻害する濃度 (IC5。値) を、 上記 (2 ) で得られた Isobologram (図 3 ) 上にプロッ トしたものを図 4に、 化合物 1の添加濃度 を固定し ICI-182780の添加濃度を変えた場合の MCS- 2細胞の増殖を 50%阻 害する濃度 (IC5。値) を、 上記 (2) で得られた Isobologram (図 3 ) 上にプ ロットしたものを図 5に示した。
なお、 併用療法の有効性については、 該プロットが、 Isobologram上のモ ード Iの線上より下側にある場合は、 その併用に相加的効果 (additive) が あると判定され、 さらにモード I laの線上より下側にある場合は、 その併用 に相乗的効果 (supra - additive) があると判定される。
図 4から、 ICI-182780 の添加濃度を固定した場合、 化合物 1の添加によ る増殖抑制効果は相乗的であることが示された。
図 5から、 化合物 1の添加濃度を固定した場合、 ICI-182780 の添加によ る増殖抑制効果は相乗的であることが示された。 試験例 2:ァロマターゼ阻害剤とステロイ ドスルファターゼ阻害剤の組み合 わせによる乳癌細胞増殖抑制効果
ヒ トステロィ ドスルファターゼを過剰発現する乳癌細胞株 (MCS- 2) に対 するァロマターゼ阻害剤単独またはステロイ ドスルファターゼ阻害剤単独 での増殖抑制活性と、ァロマターゼ阻害剤との組み合わせにおけるステロイ ドスルファターゼ阻害剤の増殖抑制活性を比較した。ァロマターゼ阻害剤と してはボロゾールを用い、ステロイ ドスルファターゼ阻害剤としては化合物 1を用いた。
10 mmol/L エス トロンスルフェー ト (シグマ) の DMS0溶液および 10 mmol/L テス トステロン (シグマ) の DMS0溶液を試験例 1で用いたものと同じ培地 A で適宜希釈し、 それぞれ最終濃度 10—8 mol/Lおよび最終濃度 10—7 mol/Lとな るように調製した (培地 C)。
培地 Aにて 2. 5 X 104 cells/mLに希釈した MCS- 2細胞を、 24ウェルマィクロタ イタ一プレート (NUNC) に各ゥエルあたり 100 μ Lで播種した。 37°C、湿度 95% 以上、 5% C02条件下にあるインキュベーター内で 2 4時間培養し、 培地を新 鮮なエス トロンスルフェー ト (最終濃度: 10— 8 mol/L) およびテス トステロ ン (最終濃度: 10— 7 mol/L) 含有の培地 C、 またはエス トロンスルフェートお ょぴテス トステロン不含の培地 Aに交換した。 さらに培地 Cに交換した各ゥェ ルには、培地 Aで希釈した被験薬剤 [ ( i) ァロマターゼ阻害剤単独添加、 (i i) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤単独添加、 または (i i i) ァロマターゼ阻 害剤とステロイ ドスルファターゼ阻害剤の共添加] を添加し、 または (iv) 無添加で、 それぞれ 37°C、 湿度 95%以上、 5% C02条件下にあるインキュベー ター内で 1 6 8時間培養した。上記エス ト口ンスルフエ一トおよびテス トス テロン不含の培地 Aに交換したゥヱルには被験薬剤は添加せず、 同様に培養 しコントロールとした。 培養終了後、 細胞がはがれ落ちないように上清を除 去し、 リン酸緩衝液 (GIBC0) にて細胞がはがれ落ちないようにリンスした 後、 0. 25%トリプシン溶液(GIBC0)と 0. 02%エチレンジァミン四酢酸(EDTA、 和光純薬) 水溶液にて細胞をバラバラに懸濁した。 各ゥエルの細胞数をシス メックス社マイクロセル力ゥンターにて算出した。 エス トロンスノレフエ一トおよびテス トステロン存在下にァロマターゼ阻 害剤 (ポロゾール)、 ステロイ ドスルファターゼ阻害剤 (化合物 1 )、 または ボロゾールと化合物 1を添加した場合の MCS-2細胞の細胞数を図 6に示した (N=3)。
その結果、 化合物 1無添加の場合、 ボロゾールの添加濃度の増加に関わら ず、 細胞増殖抑制は極めて弱く、 ボロゾール濃度 100 nmol/Lの添加により増 殖抑制傾向が見られたに過ぎない。 一方、 化合物 1を添加した場合、 ボロゾ ールの単独添加ではみられない大幅な増殖抑制が見られた。
本発明のホルモン依存性癌の治療剤および医薬組成物は、ステロイ ドスル ファターゼ阻害剤とホルモン療法剤および/または化学療法剤それぞれの 有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の 製剤の組み合わせとしてでも使用、 投与または製造することができる。 これ らの治療剤は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服 用形態にあることが望ましい。 また、 複数の製剤の組み合わせとして使用ま たは投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与する ことができる。
これら製剤は、 それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、 賦 形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 水、 生理食塩水、 植物油可溶 化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸化剤等を用いて常法により作成することがで さる。 '
錠剤の調製にあたっては、 例えば乳糖等の賦形剤、 澱粉等の崩壊剤、 ステ アリ ン酸マグネシウム等の滑沢剤、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等の結合 剤、 脂肪酸エステル等の界面活性剤、 グリセリ ン等の可塑剤等を常法に従つ て用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、 水、 生理食塩水、 植物油、 溶剤、 可溶化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物 (1)、 化合物 (IA) もしくは化合物 (IB) またはそれらの薬理学的 に許容される塩は、 上記の目的で用いる場合、 通常、 経口的または注射剤等 として非経口的に投与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形態、 患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、 0. 01〜20 mg/kg を投与するのが好ましい 図面の簡単な説明
図 1 ICI- 182780の添加濃度を 0-1. 801 nmol/Lの範囲で固定し、 化合物 1 の添加濃度を 0. 004-3. 000 nmol/Lの範囲で 2/3倍列希釈した場合の MCS- 2細 胞の増殖抑制効果 (N=3) を、 MTTアツセィの結果として示したものである。 グラフの縦軸は、 薬剤無添加群での MCS- 2細胞数に対する各条件での MCS- 2 細胞数の相対値をそれぞれの吸光度の相対値(%)として示したものであり、 グラフの横軸は化合物 1の添加濃度 (nmol/L) を示す。 グラフ上の各プロッ トは ICI- 182780の添加濃度 (nmol/L) を示す。
一〇一 : ICI- -182780無添加
ー誊ー : ICI- -182780の添加濃度 0. 030 nraol/L
一◊— : ICI- -182780の添加濃度 0. 051 nmol/L
一♦_ : ICI- -182780の添加濃度 0. 084 nmol/L
—一〇— _ : ICI- -182780の添加濃度 0. 140 nmol/L
--拿 -- : ICI- -182780の添加濃度 0. 234 nmol/L
-□- : ICI- -182780の添力。濃度。. 390 nmol/L
—□— : ICI- -182780の添加濃度 0. 649 nmol/L
一△一 : ICI- -182780の添加濃度 1. 081 nmol/L
一▲一 : ICI- -182780の添加濃度 1. 801 nmol/L
図 2 化合物 1の添加濃度を 0-1. 081 nmol/Lの範囲で固定し、 ICI- 182780 の添加濃度を 0. 014-10. 000 nmol/Lの範囲で 2/3倍列希釈した場合の MCS- 2細 胞の増殖抑制効果(N=3)を、 MTTアツセィの結果として示したものである。 グ ラフの縦軸は、薬剤無添加群での MCS- 2細胞数に対する各条件での MCS- 2細胞 数の相対値をそれぞれの吸光度の相対値 (%) として示したものであり、 グ ラフの横軸は ICI- 182780の添加濃度 (nmol/L) を示す。 グラフ上の各プロッ トは以下に示す化合物 1の添加濃度 (nmol/L) を示す。
一〇一 :化合物 1無添加、 一書一 :化合物 1の添加濃度 0. 018 nmol/L
-0- :化合物 1の添加濃度 0. 030 nmol/L
一♦一 :化合物 1の添加濃度 0. 051 nraol/L
--〇- - :化合物 1の添加濃度 0. 084 nmol/L
-·- :化合物 1の添加濃度 0. 140 nmol/L
-□- :化合物 1の添加濃度 0. 234 nmol/L
—□-- :化合物 1の添加濃度 0. 389 nmol/L
- Δ - :化合物 1の添加濃度 0. 649 nmol/L
一▲一 :化合物 1の添加濃度 1. 081 nraol/L
図 3 図 1および図 2の MCS- 2細胞の増殖抑制曲線から算出した抗 ICI- 182780単独添加、化合物 1単独添加におけるそれぞれの IC5。値、 IC45値、 IC4。値、 IC35値、 IC3。値、 IC25値、 IC2。値、 IC15値、 IC f直および IC5値を用い作 成した IC5Q値の Isobologramである。 グラフの縦軸は、 ICI-182780の IC5。値の 画分を示し、 グラフの横軸は化合物 1の IC5。値の画分を示す。
図 4 図 3 の I sobologram上に、 ICI- 182780の添加濃度を 0. 030-1. 801 nmol/Lの範囲で固定し、 化合物 1の添加濃度を 0. 004-3. 000 nmol/Lの範囲で 2/3倍列希釈した場合の MCS- 2細胞の増殖を 50%抑制する濃度 (IC5。値) を⑩と して図 1の増殖抑制曲線をもとにプロットしたものである。
図 5 図 3 の Isobologram上に、 化合物 1 の添加濃度を 0. 018- 1. 081 nmol/Lの範囲で固定し、 ICI- 182780の添加濃度を 0. 014- 10. 000 nmol/Lの範 囲で 2/3倍列希釈した場合の MCS-2細胞の増殖を 50%抑制する濃度 (IC5。値) を 鲁として図 2の增殖抑制曲線をもとにプロットしたものである。
図 6 エス ト口ンスノレフエ一トおよびテス トステロン存在下で、ポロゾー ルと化合物 1を併用 (共添加) した場合の MCS- 2細胞の増殖抑制効果を示し たものである。 グラフの縦軸は、 MCS- 2細胞の細胞数 (X 103 cel ls/mL) 示 したものであり、 グラフの横軸はコントロールまたはボロゾールの添加濃度 (nmol/L) を示す。 3種の棒グラフは、 左から順に、 それぞれ化合物 1無添 加、 化合物 1 (添加濃度; 3. 0 nmol/L)、 化合物 1 (添加濃度; 10. 0 nmol/L) の場合を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に製剤例を示すが、 これらの製剤例は本発明を何ら限定するものでは ない。
製剤例 1 (錠剤)
常法により、 次の組成からなる锭剤を調製する。
化合物 1 5 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ポリビュルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
ターノレ色素 微量
製剤例 2 (錠剤)
常法により、 次の組成からなる錠:
化合物 1 5 mg
タモキシフェン 10 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯澱粉 30 rag
ポリ ビュルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
タ一ノレ色素 微量
製剤例 3 (注射剤)
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物 1 mg
D—マンニト一ノレ mg
塩酸水溶液
水酸化ナトリゥム水溶液
注射用蒸留水 産業上の利用可能性
本発明により、 ステロイ ドスルファターゼ阻害剤を単独で、 またはホルモ ン療法剤おょぴ Zもしくは化学療法剤を単独で使用する場合より優れたホ ルモン依存性癌の治療作用を示す、 (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤と (b) ホルモン療法剤および Zもしくは化学療法剤とからなるホルモン依存 性癌の治療剤等が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤と (b) ホルモン療法剤おょぴ もしくは化学療法剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与する ためのホルモン依存性癌の治療剤。
2. (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤ならびに (b) ホルモン療法剤お よび/もしくは化学療法剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与するこ とを特徴とするホルモン依存性癌の治療方法。
3. ホルモン療法剤およびノもしくは化学療法剤と同時にまたは時間を置 いて別々に併用するためのステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
4. (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤からなる第 1成分と、 (b) ホル モン療法剤および Zまたは化学療法剤からなる第 2成分とを有することを 特徴とするホルモン依存性癌の治療用キット。
5. (a)ステロイ ドスルファターゼ阻害剤ならびに (b)ホルモン療法剤およ び Zまたは化学療法剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
6. ホルモン依存性癌の治療剤の製造のための、 (a) ステロイ ドスルファ ターゼ阻害剤ならびに (b) ホルモン療法剤おょぴノまたは化学療法剤の使 用。
7. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 式 (I)
Figure imgf000036_0001
[式中、 Xは燐原子または硫黄原子を表し、 Xが燐原子であるとき Yはヒ ド ロキシであり、 Xが硫黄原子であるとき Yはォキソであり、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまた は一 NR¾4 (式中、 および R4は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表 すか、 または R3と R4が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する) を表し、 一 0— R2は、 単環式アルコールの残基ま たは多環式アルコールの残基を表す] で表される化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲 1記載 のホルモン依存性癌の治療剤。
8. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 7記載の式 (I) で表 される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す る組成物である請求の範囲 2記載のホルモン依存性癌の治療方法。
9. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 7記載の式 (I) で表 される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す る組成物である請求の範囲 3記載のステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
10. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 7記載の式 (I ) で 表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する組成物である請求の範囲 4記載の治療用キット。
11. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 7記載の式 (I) で 表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する組成物である請求の範囲 5記載の医薬組成物。
12. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 7記載の式 (I) で 表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する組成物である請求の範囲 6記載の (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害 剤ならびに (b) ホルモン療法剤および Zまたは化学療法剤の使用。
13. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 式 (IA)
Figure imgf000037_0001
(式中、 一 0— R2、 R3および R4はそれぞれ前記と同義である) で表される化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物 である請求の範囲 1記載のホルモン依存性癌の治療剤。
14. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 3記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 2記載のホルモン依存性癌の治療方法。
15. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 3記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 3記載のステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
16. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 3記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 4記載の治療用キッ ト。
17. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 3記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 5記載の医薬組成物。
18. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 3記載の式 (IA) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 6記載の (a) ステロイ ドスルファターゼ阻 害剤ならびに (b) ホルモン療法剤.および Zまたは化学療法剤の使用。
19. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 式 (IB)
Figure imgf000038_0001
[式中、 R3および はそれぞれ前記と同義であり、 R5は水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 — NR6R7 (式 中、 R6および R7は、 同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置 換の複素環基を表す)、 - OR8 (式中、 は、 水素原子、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケエル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表す) または一 SR8A (式中、 R8Aは前記 R8と同義である)を表 す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する組成物である請求の範囲 1記載のホルモン依存性癌の治療剤。
20. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 9記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 2記載のホルモン依存性癌の治療方法。
21. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 9記載の式 (IB) で表ざれる化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 3記載のステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
22. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 9記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 4記載の治療用キット。
23. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 9記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 5記載の医薬組成物。
24. ステロイ ドスルファターゼ阻害剤が、 請求の範囲 1 9記載の式 (IB) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する組成物である請求の範囲 6記載の (a) ステロイ ドスルファターゼ阻 害剤ならびに (b) ホルモン療法剤および/または化学療法剤の使用。
25. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗アン ドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 黄体形成ホルモン放出ホルモン (LH- RH) ァゴニス ト製剤からなる群から選ばれる 1つまたは 2つ以上である請求の 範囲 1、 7、 1 3または 1 9記載のホルモン依存性癌の治療剤。
26. ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗アン ドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH-RHァゴニス ト製剤からなる群から選 ばれる 1つまたは 2つ以上である請求の範囲 2、 8、 1 4または 2 0記載の ホルモン依存性癌の治療方法。
27. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗アン ドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH - RHァゴ-ス ト製剤からなる群から選 ばれる 1つまたは 2つ以上である請求の範囲 3、 9、 1 5または 2 1記載の ステロイ ドスルファターゼ阻害剤。
28. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗アン ドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH-RHァゴニス ト製剤からなる群から選 ばれる 1つまたは 2つ以上である請求の範囲 4、 1 0、 1 6または 2 2記載 の治療用キット。
29. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗アン ドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH-RHァゴニス ト製剤からなる群から選 ばれる 1つまたは 2つ以上である請求の範囲 5、 1 1、 1 7または 2 3記載 の医薬組成物。
30. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤、 ァロマターゼ阻害剤、 抗アン ドロゲン剤、 プロゲステロン製剤、 LH - RHァゴニス ト製剤からなる群から選 ばれる 1つまたは 2つ以上である請求の ¾囲 6、 1 2、 1 8または 2 4記載 の (a) ステロイ ドスルファターゼ阻害剤ならびに (b) ホルモン療法剤およ び Zまたは化学療法剤の使用。
31. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤および Zまたはァロマターゼ阻 害剤である請求の範囲 1、 7、 1 3または 1 9記載ホルモン依存性癌の治療 剤。
32. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤おょぴ Zまたはァロマターゼ阻 害剤である請求の範囲 2、 8、 1 4または 2 0記載のホルモン依存性癌の治 療方法。
33. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤おょぴ Zまたはァロマターゼ阻 害剤である請求の範囲 3、 9、 1 5または 2 1記載のステロイ ドスルファタ ーゼ阻害剤。
34. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤おょぴ またはァロマターゼ阻 害剤である請求の範囲 4、 1 0、 1 6または 2 2記載の治療用キッ ト。
35. ホルモン療法剤が、 抗エストロゲン剤および Zまたはァロマターゼ阻 害剤である請求の範囲 5、 1 1、 1 7または 2 3記載の医薬組成物。
36. ホルモン療法剤が、 抗エス トロゲン剤おょぴ Zまたはァロマターゼ阻 害剤である請求の範囲 6、 1 2、 1 8または 2 4記載の (a) ステロイ ドス ルファターゼ阻害剤ならびに (b) ホルモン療法剤および Zまたは化学療法 剤の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010539153A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 プレグレム エスアー 閉経前の女性におけるエストロゲン依存症状の治療

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2571420A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
US8404643B2 (en) * 2005-12-22 2013-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
JO3048B1 (ar) * 2006-10-25 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات متاستين واستخدامها
EP2149371A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-03 PregLem S.A. Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor
LT2314609T (lt) * 2008-07-30 2017-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastino darinys ir jo panaudojimas
ES2784497T3 (es) * 2010-09-16 2020-09-28 Shimoda Biotech Pty Ltd Composiciones de fulvestrant y métodos de uso
ES2514140B1 (es) 2013-03-26 2015-08-03 Universidad Pablo De Olavide Uso del inhibidor de sulfatasas esteroideas STX64 para el tratamiento del envejecimiento
WO2020092972A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 The Regents Of The University Of California Compounds, compositions, and methods for treatment of androgen-mediated disease

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999033858A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Sri International Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
WO2000043408A2 (en) * 1999-01-25 2000-07-27 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
WO2001081364A1 (fr) * 2000-04-24 2001-11-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives d'estra-1,3,5(10)-triene
WO2002043704A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in solubility or oral absorbability
WO2002064142A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5393785A (en) * 1988-10-31 1995-02-28 Endorecherche, Inc. Therapeutic antiestrogens
US6011024A (en) * 1991-08-28 2000-01-04 Imperial College Of Science Technology & Medicine Steroid sulphatase inhibitors
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
CA2266051A1 (en) * 1996-09-12 1998-03-19 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 3-substituted-d-homo-1,3,5,(10)-estratriene derivatives
JP4320089B2 (ja) * 1999-07-06 2009-08-26 あすか製薬株式会社 フェニルスルファメート誘導体
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999033858A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Sri International Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
WO2000043408A2 (en) * 1999-01-25 2000-07-27 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
WO2001081364A1 (fr) * 2000-04-24 2001-11-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives d'estra-1,3,5(10)-triene
WO2002043704A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in solubility or oral absorbability
WO2002064142A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI, PUI-KAI ET AL: "Development of potent non-estrogenic estrone sulfatase inhibitors", STEROIDS, vol. 63, no. 7/8, 1998, pages 425 - 432, XP004134764 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010539153A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 プレグレム エスアー 閉経前の女性におけるエストロゲン依存症状の治療

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