JPH03294230A - 子宮内膜症治療剤 - Google Patents
子宮内膜症治療剤Info
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- JPH03294230A JPH03294230A JP2097379A JP9737990A JPH03294230A JP H03294230 A JPH03294230 A JP H03294230A JP 2097379 A JP2097379 A JP 2097379A JP 9737990 A JP9737990 A JP 9737990A JP H03294230 A JPH03294230 A JP H03294230A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3
,6,17−)リオン又は、この化合物のエステル誘導
体を有効成分とする新規な子宮内膜症治療剤に関する。
,6,17−)リオン又は、この化合物のエステル誘導
体を有効成分とする新規な子宮内膜症治療剤に関する。
子宮内膜症は子宮内膜の異所性に増殖したものである。
そのなかで内性子宮内膜症には子宮腺筋症と卵管内膜症
とがあり、外性子宮内膜症には、骨盤子宮内膜症と転移
性内膜症がある。子宮内膜症は20〜45才の女性に好
発する疾患であり、近年増加の一途をたどっており、2
0〜35才の女性では15〜20%にこの症状が認めら
れるといわれている。一般に強い月経困難症を伴い不妊
症とも関係が深い、子宮内膜症の治療は、ダナゾール(
製品名、ポンゾール、東京田辺製薬)による偽閉経療法
が一般的であるがL)l−RH誘導体の一種ブセレリン
(製品名、スプレキュア、ヘキストジャパン)などが試
みられている。しかしダナゾールには、肝機能障害や、
男性化などの副作用が指摘されており、ブセレリンには
、性欲減退や熱感などの副作用が指摘されている。
とがあり、外性子宮内膜症には、骨盤子宮内膜症と転移
性内膜症がある。子宮内膜症は20〜45才の女性に好
発する疾患であり、近年増加の一途をたどっており、2
0〜35才の女性では15〜20%にこの症状が認めら
れるといわれている。一般に強い月経困難症を伴い不妊
症とも関係が深い、子宮内膜症の治療は、ダナゾール(
製品名、ポンゾール、東京田辺製薬)による偽閉経療法
が一般的であるがL)l−RH誘導体の一種ブセレリン
(製品名、スプレキュア、ヘキストジャパン)などが試
みられている。しかしダナゾールには、肝機能障害や、
男性化などの副作用が指摘されており、ブセレリンには
、性欲減退や熱感などの副作用が指摘されている。
薬剤療法での治療に効果が見られない場合には、子宮全
損や病変部の切除など外科的療法が行なわれるが、患者
の希望や、予後の影響などから見て好ましくない。
損や病変部の切除など外科的療法が行なわれるが、患者
の希望や、予後の影響などから見て好ましくない。
このため、新規な作用効果を有する薬剤の開発が望まれ
ている。
ている。
一方、本発明者らは、多年ステロイド系化合物の合成系
であるアロマターゼについて研究を進めてきた。
であるアロマターゼについて研究を進めてきた。
特に14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,6
,17−トリオンおよびこの化合物のエステル誘導体が
強いアロマターゼ阻害活性を有することが判明している
。これらの化合物は、特開昭63−192794号公報
、特開平1−131193号公報等に開示されている。
,17−トリオンおよびこの化合物のエステル誘導体が
強いアロマターゼ阻害活性を有することが判明している
。これらの化合物は、特開昭63−192794号公報
、特開平1−131193号公報等に開示されている。
これらの化合物の薬理効果について研究を進めた結果、
これら化合物の示すアロマターゼ阻害活性が子宮内膜症
の治療に有効であることを見出した。
これら化合物の示すアロマターゼ阻害活性が子宮内膜症
の治療に有効であることを見出した。
従って、本発明は14α−ヒドロキシ−4−アンドロス
テン−3,6,17−)リオン(6−OA)化合物のエ
ステル化合物を有効成分とする新規な作用効果を有する
子宮内膜症治療剤を提供することを課題とする。
テン−3,6,17−)リオン(6−OA)化合物のエ
ステル化合物を有効成分とする新規な作用効果を有する
子宮内膜症治療剤を提供することを課題とする。
本発明に使用する有効成分は、下記構造式で示される。
6−OA 6−OAエステル誘導体〔た〜
゛し、式中Rは一〇〇〇R+基(R+は低級アルキル基
、アリール基又はアラルキル基を意味する)を示す、〕 本発明における低級アルキル基は、特に断わらない限り
、戻素数1乃至6個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を
意味する。従って、低級アルキル基としてメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチ
ル、tert−ブチル、イソプロピル等を例示すること
ができる。またアリール基としては、フェニル、トリル
等を、さらにアラルキル基としてはベンジル、フェニル
エチル等を例示することができる。このようなエステル
基の例としては、 o o o
。
゛し、式中Rは一〇〇〇R+基(R+は低級アルキル基
、アリール基又はアラルキル基を意味する)を示す、〕 本発明における低級アルキル基は、特に断わらない限り
、戻素数1乃至6個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を
意味する。従って、低級アルキル基としてメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチ
ル、tert−ブチル、イソプロピル等を例示すること
ができる。またアリール基としては、フェニル、トリル
等を、さらにアラルキル基としてはベンジル、フェニル
エチル等を例示することができる。このようなエステル
基の例としては、 o o o
。
等を挙げることができるが、特にエステル誘導体として
プロピオネート(6−OAρ)あるいはベンゾエート(
6−OAb)が好ましい。
プロピオネート(6−OAρ)あるいはベンゾエート(
6−OAb)が好ましい。
上記化合物は、特開昭63−192794号公報、特開
平1−131193号公報に記載された方法により合成
し得る。すなわち14α−ヒドロキシ−4−アンドロス
テン−3,6,17−トリオンを6β、14 α−ジヒ
ドロキシ−4−アンドロステン−3,1フージオンより
一般的な酸化反応(例えば、ジターンズ酸化反応)によ
り合成し、次いで無水プロピオン酸、又は安息香酸クロ
ライドと反応させて、プロピオン酸エステル、あるいは
安息香酸エステル化合物を合成する。
平1−131193号公報に記載された方法により合成
し得る。すなわち14α−ヒドロキシ−4−アンドロス
テン−3,6,17−トリオンを6β、14 α−ジヒ
ドロキシ−4−アンドロステン−3,1フージオンより
一般的な酸化反応(例えば、ジターンズ酸化反応)によ
り合成し、次いで無水プロピオン酸、又は安息香酸クロ
ライドと反応させて、プロピオン酸エステル、あるいは
安息香酸エステル化合物を合成する。
これらの化合物は、製剤化され投与されるが投与にあた
っては、経口剤、座剤、注射側などの種種の形態で投与
される。経口剤としては、マンニトール、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、
ショ糖などの担体ヲ使用し、製剤化することができる。
っては、経口剤、座剤、注射側などの種種の形態で投与
される。経口剤としては、マンニトール、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、
ショ糖などの担体ヲ使用し、製剤化することができる。
又必要に応して吸収促進剤などを配合することもできる
し、また従来の子宮内膜症治療剤と併用することもでき
る。
し、また従来の子宮内膜症治療剤と併用することもでき
る。
治療にあたっては、1日当り10■〜1gを連続的に1
〜6ケ月投与する。
〜6ケ月投与する。
本発明治療剤は、ステロイドの合成系であるアロマター
ゼを特異的に阻害することにより、エストラジオール(
E3)を低下させることにより治療効果を示すものであ
る。これは、ダナゾールやブセレリンとは異なる作用機
構であり、子宮内膜症治療剤としては非常に有用性が高
い。
ゼを特異的に阻害することにより、エストラジオール(
E3)を低下させることにより治療効果を示すものであ
る。これは、ダナゾールやブセレリンとは異なる作用機
構であり、子宮内膜症治療剤としては非常に有用性が高
い。
6−OApは特に低毒性であり、動物試験によると、L
Dsaは2.000■/眩以上であると確認されており
、エステル化合物も同様の低毒性でありきわめて安全な
薬荊と言える。
Dsaは2.000■/眩以上であると確認されており
、エステル化合物も同様の低毒性でありきわめて安全な
薬荊と言える。
以下に実施例及び実験例を示し、本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
実施例1(錠剤)
14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,6,1
7−トリオン(6−0A) 200■ヒ
ドロキシプロピルセルロース(RPC) 30■乳
1i 67■ ステアリン酸マグネシウム 3■計300
■ 1錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。
7−トリオン(6−0A) 200■ヒ
ドロキシプロピルセルロース(RPC) 30■乳
1i 67■ ステアリン酸マグネシウム 3■計300
■ 1錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。
実施例2(錠剤)
6−OA 20011
gRPC30■ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6■(TC−
5) 乳I!61■ ステアリン酸マグネシウム 3■計300
11g 1錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。その際TC−5の水溶液を結合剤と
して用い、湿式法にて顆粒を調製し、打錠した。
gRPC30■ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6■(TC−
5) 乳I!61■ ステアリン酸マグネシウム 3■計300
11g 1錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。その際TC−5の水溶液を結合剤と
して用い、湿式法にて顆粒を調製し、打錠した。
実施例3(錠剤)
RPC30■
乳@ 80.6g
ステアリン酸マグネシウム 4■計350■
(注) 6−OAとして2001gに相当する。
1錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。
て錠剤を製造した。
実施例4(錠剤)
6−0A9 235.41g)
IPC301g TC−56■ 乳I!74.6■ ステアリン酸マグネシウム 4■計3501
g 1錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。そのllTc−5の水溶液を結合剤
として用い、湿式法にて顆粒を調製し、打錠した。
IPC301g TC−56■ 乳I!74.6■ ステアリン酸マグネシウム 4■計3501
g 1錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。そのllTc−5の水溶液を結合剤
として用い、湿式法にて顆粒を調製し、打錠した。
実施例5(カプセル剤)
6−OA 200ggRP
C30■ 乳に! 116g ステアリン酸マグネシウム 41g計350■ 1カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方 硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。
C30■ 乳に! 116g ステアリン酸マグネシウム 41g計350■ 1カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方 硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。
実施例6(カプセル剤)
6−OA 200■RPC
30■ TC−58■ 乳1i 108■ ステアリン酸マグネシウム 4■計3501g 1カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方 硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。その際TC−5の水溶液を結合剤として用い、湿式
法にて顆粒を調製しカプセルに充填した。
30■ TC−58■ 乳1i 108■ ステアリン酸マグネシウム 4■計3501g 1カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方 硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。その際TC−5の水溶液を結合剤として用い、湿式
法にて顆粒を調製しカプセルに充填した。
実施例7(カプセル剤)
6−0A9 235.4■tl
Pc 3に乳糖
130.6■ ステアリン酸マグネシウム 4Wg計400
1g 1カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方 硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。
Pc 3に乳糖
130.6■ ステアリン酸マグネシウム 4Wg計400
1g 1カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方 硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。
実施例8(カプセル剤)
6−0Ap 235.4*R
PC30■ TC−581g 乳1! 122.6+ggステアリン酸マ
グネシウム 4■計400■ lカプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方 硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。その際TC−5の水溶液を結合剤として用い、湿式
法にて顆粒を調製しカプセルに充填した。
PC30■ TC−581g 乳1! 122.6+ggステアリン酸マ
グネシウム 4■計400■ lカプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方 硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。その際TC−5の水溶液を結合剤として用い、湿式
法にて顆粒を調製しカプセルに充填した。
実験例1
本実験例では、6−OA、およびエステル化合物の投与
によるエストラジオール(at)低下効果を示す。
によるエストラジオール(at)低下効果を示す。
(方法)
実験■ 皮下投与による比較
8週令のSD系雌ラット20匹を実験に使用した。
ラットは1群各々5匹の4群に分け、すべてのラットに
100IU/bodyの妊娠馬血清コナドロピン(PI
ISG)を1日おきに1回、計6回皮下注射した。6回
目にPMSGを投与した次の日の午前中、1群は対照群
として溶媒0.5 mを、■群は6−OAを50g/k
g、■群6−OApを50■/kg、■群は6−OA
bを50g/kgを、それぞれ皮下投与した。
100IU/bodyの妊娠馬血清コナドロピン(PI
ISG)を1日おきに1回、計6回皮下注射した。6回
目にPMSGを投与した次の日の午前中、1群は対照群
として溶媒0.5 mを、■群は6−OAを50g/k
g、■群6−OApを50■/kg、■群は6−OA
bを50g/kgを、それぞれ皮下投与した。
投与3時間後にラットをエーテル麻酔下で開腹し、後大
静脈より全採血を行った。採血した血液は血清を分離し
、radioi*s+unoassay法により血清中
のE2を測定した。
静脈より全採血を行った。採血した血液は血清を分離し
、radioi*s+unoassay法により血清中
のE2を測定した。
なお、溶媒として0.3%Hydroxy Propy
lcellulose(RPC)生理食塩液を用いた。
lcellulose(RPC)生理食塩液を用いた。
6−OA 、 6−OApおよび6−OA bは溶媒に
懸濁し、1匹当りの投与量が0.5 dとなるように濃
度を調整した。
懸濁し、1匹当りの投与量が0.5 dとなるように濃
度を調整した。
実験■ 経口投与による比較
使用動物の系統、退会、数および群分けは、実験■と同
様である。
様である。
すべてのラットに実験■と同様に100I [3/bo
dyのPMSGを1日おきに1回、計6回皮下注射した
。
dyのPMSGを1日おきに1回、計6回皮下注射した
。
6回目にPMSGを投与した次の日の午前中、1群は溶
媒0.5 dを、■群は6−OAを100■/廟、■群
は6−OApを100■/kg、■群は6−OA bを
100 K/―を、それぞれ経口投与した。
媒0.5 dを、■群は6−OAを100■/廟、■群
は6−OApを100■/kg、■群は6−OA bを
100 K/―を、それぞれ経口投与した。
投与6時間後に全採血を行い、血清中のE2をradi
oimmunoassay法により測定した。
oimmunoassay法により測定した。
使用した溶媒は実験■と同じである。 6−OA 。
6−OAp 、 6−0^bは溶媒に懸濁し、1匹当り
の投与量が0.5 dとなるように濃度を調整した。
の投与量が0.5 dとなるように濃度を調整した。
(結果)これらの実験を第1表及び第2表に示す。
第1表(実験■皮下投与)
第2表
(実験■経口投与)
単位: ng/xi
(結 論)
皮下投与と経口投与のいずれにおいても、対照群にくら
べて6−OA群、6−OAp群、6−OAb群は強いE
2低下作用を示した。特に、6−OAp群が6−OA群
および6−OAb群よりも強いEx低下作用を示すこと
をf!認した。
べて6−OA群、6−OAp群、6−OAb群は強いE
2低下作用を示した。特に、6−OAp群が6−OA群
および6−OAb群よりも強いEx低下作用を示すこと
をf!認した。
実験例2
本実験例においては、6−OApの子宮内膜症のモデル
ラットに対する投与効果を示す。
ラットに対する投与効果を示す。
方法
SD系♀ラント7週退会体重170〜210g)を用い
、左子宮角より摘出した子宮内膜片(約5I11角)を
左腎臓被膜下に自家移植した。移植2週間後に開腹し、
移殖子宮内膜におけろ水胞形成の有無を確認した。ここ
で、移殖子宮内膜に高さ0.5厘以上2、、O■以下の
水胞が形成されていたものを実験に用いた。
、左子宮角より摘出した子宮内膜片(約5I11角)を
左腎臓被膜下に自家移植した。移植2週間後に開腹し、
移殖子宮内膜におけろ水胞形成の有無を確認した。ここ
で、移殖子宮内膜に高さ0.5厘以上2、、O■以下の
水胞が形成されていたものを実験に用いた。
動物は3つの群に分け、1群は対照群として、0、3%
Hydroxy Propylcellulose (
RPC)生理食塩液を、1日当り0.5 m、連日経口
投与した。■群は6−OAp投与群とし、1日当り10
01g/kgの6−OApを連日経口投与した。ここで
、6−0Apは0.3%RPC生理食塩液に懸濁し、1
匹当りの投与量が0.5 dとなるように濃度を調整し
た。m群は陽性対照群とし、卵巣摘出を行った。
Hydroxy Propylcellulose (
RPC)生理食塩液を、1日当り0.5 m、連日経口
投与した。■群は6−OAp投与群とし、1日当り10
01g/kgの6−OApを連日経口投与した。ここで
、6−0Apは0.3%RPC生理食塩液に懸濁し、1
匹当りの投与量が0.5 dとなるように濃度を調整し
た。m群は陽性対照群とし、卵巣摘出を行った。
投与開始後、または卵巣摘出後3週間目に開腹し、水胞
の有無を判定した。
の有無を判定した。
データの統計的解析にはカイ2乗検定を用いた。
(結
果)
これらの結果を第3表に示す。
第3表(6−OAp)
本 有意差あり(有意水準5%、 v、s、対照群)*
ネ 有意差あり(ll 1% l )(結 論
) 6−OApは、100 ■/kg/dayの3週間の連
続経口投与で、ラット実験的子宮内膜症例に有効である
ことを確認した。
ネ 有意差あり(ll 1% l )(結 論
) 6−OApは、100 ■/kg/dayの3週間の連
続経口投与で、ラット実験的子宮内膜症例に有効である
ことを確認した。
4、 発明の効果
本発明によると、14α−ヒドロキシ−4−アンドロス
テン−3,6,17−)リオン、又は該化合物のエステ
ル誘導体を有効成分とする子宮内膜症治療剤が提供でき
る0本治療剤は、従来の子宮内膜症治療剤と異なる作用
機序を有しており、子宮内膜症を重篤な副作用を生ぜし
めることなく有効に治療することができる。
テン−3,6,17−)リオン、又は該化合物のエステ
ル誘導体を有効成分とする子宮内膜症治療剤が提供でき
る0本治療剤は、従来の子宮内膜症治療剤と異なる作用
機序を有しており、子宮内膜症を重篤な副作用を生ぜし
めることなく有効に治療することができる。
この結果、外科療法によらずに子宮内膜症の治療を有効
に行うことができる。
に行うことができる。
Claims (2)
- (1)次の構造式および一般式で示される14α−ヒド
ロキシ−4−アンドロステン−3,6,17−トリオン
( I )又は該化合物のエステル誘導体(II)を有効成
分とする子宮内膜症治療剤 ▲数式、化学式、表等があります▼(I) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔たゞし、式中、Rは−OCOR_1基(R_1は低級
アルキル基、アリール基またはアラルキル基を意味する
)を示す。〕 - (2)エステル誘導体が6−プロピオネートまたは6−
ベンゾエートである請求項(1)記載の子宮内膜症治療
剤
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2097379A JP2602456B2 (ja) | 1990-04-12 | 1990-04-12 | 子宮内膜症治療剤 |
US07/683,647 US5166200A (en) | 1990-04-12 | 1991-04-11 | Treatment of endometriosis |
DE69115745T DE69115745T2 (de) | 1990-04-12 | 1991-04-12 | Verwendung von Steroidderivaten zur Behandlung der Endometriose |
EP91105883A EP0451869B1 (en) | 1990-04-12 | 1991-04-12 | Use of steroid derivatives in the treatment of endometriosis |
AT91105883T ATE132039T1 (de) | 1990-04-12 | 1991-04-12 | Verwendung von steroidderivaten zur behandlung der endometriose |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2097379A JP2602456B2 (ja) | 1990-04-12 | 1990-04-12 | 子宮内膜症治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03294230A true JPH03294230A (ja) | 1991-12-25 |
JP2602456B2 JP2602456B2 (ja) | 1997-04-23 |
Family
ID=14190880
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2097379A Expired - Lifetime JP2602456B2 (ja) | 1990-04-12 | 1990-04-12 | 子宮内膜症治療剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5166200A (ja) |
EP (1) | EP0451869B1 (ja) |
JP (1) | JP2602456B2 (ja) |
AT (1) | ATE132039T1 (ja) |
DE (1) | DE69115745T2 (ja) |
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-
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- 1991-04-11 US US07/683,647 patent/US5166200A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 EP EP91105883A patent/EP0451869B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 DE DE69115745T patent/DE69115745T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 AT AT91105883T patent/ATE132039T1/de not_active IP Right Cessation
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003510354A (ja) * | 1999-10-05 | 2003-03-18 | コロンビア・ラボラトリーズ・(バミューダ)・リミテッド | 子宮内膜炎または不妊症の処置および妊孕性の改善 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5166200A (en) | 1992-11-24 |
JP2602456B2 (ja) | 1997-04-23 |
EP0451869A3 (en) | 1992-07-08 |
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DE69115745D1 (de) | 1996-02-08 |
EP0451869A2 (en) | 1991-10-16 |
ATE132039T1 (de) | 1996-01-15 |
EP0451869B1 (en) | 1995-12-27 |
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