JPH03294230A - 子宮内膜症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３
，６，１７−）リオン又は、この化合物のエステル誘導
体を有効成分とする新規な子宮内膜症治療剤に関する。

〔従来の技術〕

子宮内膜症は子宮内膜の異所性に増殖したものである。

そのなかで内性子宮内膜症には子宮腺筋症と卵管内膜症
とがあり、外性子宮内膜症には、骨盤子宮内膜症と転移
性内膜症がある。子宮内膜症は２０〜４５才の女性に好
発する疾患であり、近年増加の一途をたどっており、２
０〜３５才の女性では１５〜２０％にこの症状が認めら
れるといわれている。一般に強い月経困難症を伴い不妊
症とも関係が深い、子宮内膜症の治療は、ダナゾール（
製品名、ポンゾール、東京田辺製薬）による偽閉経療法
が一般的であるがＬ）ｌ−ＲＨ誘導体の一種ブセレリン
（製品名、スプレキュア、ヘキストジャパン）などが試
みられている。しかしダナゾールには、肝機能障害や、
男性化などの副作用が指摘されており、ブセレリンには
、性欲減退や熱感などの副作用が指摘されている。

薬剤療法での治療に効果が見られない場合には、子宮全
損や病変部の切除など外科的療法が行なわれるが、患者
の希望や、予後の影響などから見て好ましくない。

このため、新規な作用効果を有する薬剤の開発が望まれ
ている。

一方、本発明者らは、多年ステロイド系化合物の合成系
であるアロマターゼについて研究を進めてきた。

特に１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６
，１７−トリオンおよびこの化合物のエステル誘導体が
強いアロマターゼ阻害活性を有することが判明している
。これらの化合物は、特開昭６３−１９２７９４号公報
、特開平１−１３１１９３号公報等に開示されている。

これらの化合物の薬理効果について研究を進めた結果、
これら化合物の示すアロマターゼ阻害活性が子宮内膜症
の治療に有効であることを見出した。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、本発明は１４α−ヒドロキシ−４−アンドロス
テン−３，６，１７−）リオン（６−ＯＡ）化合物のエ
ステル化合物を有効成分とする新規な作用効果を有する
子宮内膜症治療剤を提供することを課題とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明に使用する有効成分は、下記構造式で示される。

６−ＯＡ　　　　　　　６−ＯＡエステル誘導体〔た〜
゛し、式中Ｒは一〇〇〇Ｒ＋基（Ｒ＋は低級アルキル基
、アリール基又はアラルキル基を意味する）を示す、〕 本発明における低級アルキル基は、特に断わらない限り
、戻素数１乃至６個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を
意味する。従って、低級アルキル基としてメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル等を例示すること
ができる。またアリール基としては、フェニル、トリル
等を、さらにアラルキル基としてはベンジル、フェニル
エチル等を例示することができる。このようなエステル
基の例としては、 ｏ　　　　　　　ｏ　　　　　　　　　　ｏ　　　　　
　　　　　　　。

等を挙げることができるが、特にエステル誘導体として
プロピオネート（６−ＯＡρ）あるいはベンゾエート（
６−ＯＡｂ）が好ましい。

上記化合物は、特開昭６３−１９２７９４号公報、特開
平１−１３１１９３号公報に記載された方法により合成
し得る。すなわち１４α−ヒドロキシ−４−アンドロス
テン−３，６，１７−トリオンを６β、１４　α−ジヒ
ドロキシ−４−アンドロステン−３，１フージオンより
一般的な酸化反応（例えば、ジターンズ酸化反応）によ
り合成し、次いで無水プロピオン酸、又は安息香酸クロ
ライドと反応させて、プロピオン酸エステル、あるいは
安息香酸エステル化合物を合成する。

これらの化合物は、製剤化され投与されるが投与にあた
っては、経口剤、座剤、注射側などの種種の形態で投与
される。経口剤としては、マンニトール、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、
ショ糖などの担体ヲ使用し、製剤化することができる。

又必要に応して吸収促進剤などを配合することもできる
し、また従来の子宮内膜症治療剤と併用することもでき
る。

治療にあたっては、１日当り１０■〜１ｇを連続的に１
〜６ケ月投与する。

本発明治療剤は、ステロイドの合成系であるアロマター
ゼを特異的に阻害することにより、エストラジオール（
Ｅ３）を低下させることにより治療効果を示すものであ
る。これは、ダナゾールやブセレリンとは異なる作用機
構であり、子宮内膜症治療剤としては非常に有用性が高
い。

６−ＯＡｐは特に低毒性であり、動物試験によると、Ｌ
Ｄｓａは２．０００■／眩以上であると確認されており
、エステル化合物も同様の低毒性でありきわめて安全な
薬荊と言える。

以下に実施例及び実験例を示し、本発明をさらに詳細に
説明する。

実施例１（錠剤） １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１
７−トリオン（６−０Ａ）　　　　　　　　２００■ヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）　　　３０■乳
１ｉ　　　　　　　　６７■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３■計３００
■ １錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。

実施例２（錠剤） ６−ＯＡ　　　　　　　　　　　　　　　　２００１１
ｇＲＰＣ３０■ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　６■（ＴＣ−
５） 乳Ｉ！６１■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３■計３００
１１ｇ １錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。その際ＴＣ−５の水溶液を結合剤と
して用い、湿式法にて顆粒を調製し、打錠した。

実施例３（錠剤） ＲＰＣ３０■ 乳＠　　　　　　　８０．６ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　４■計３５０■ （注）　６−ＯＡとして２００１ｇに相当する。

１錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。

実施例４（錠剤） ６−０Ａ９　　　　　　　　　　　　２３５．４１ｇ）
ＩＰＣ３０１ｇ ＴＣ−５６■ 乳Ｉ！７４．６■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４■計３５０１
ｇ １錠当たり、上記成分・分量を配合した混合物を打錠し
て錠剤を製造した。そのｌｌＴｃ−５の水溶液を結合剤
として用い、湿式法にて顆粒を調製し、打錠した。

実施例５（カプセル剤） ６−ＯＡ　　　　　　　　　　　　　　２００ｇｇＲＰ
Ｃ３０■ 乳に！　　　　　　　　１１６ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　４１ｇ計３５０■ １カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方　硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。

実施例６（カプセル剤） ６−ＯＡ　　　　　　　　　　　　　　２００■ＲＰＣ
３０■ ＴＣ−５８■ 乳１ｉ　　　　　　　　１０８■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　４■計３５０１ｇ １カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方　硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。その際ＴＣ−５の水溶液を結合剤として用い、湿式
法にて顆粒を調製しカプセルに充填した。

実施例７（カプセル剤） ６−０Ａ９　　　　　　　　　　　　２３５．４■ｔｌ
Ｐｃ　　　　　　　　　　　　　　　　３に乳糖　　　
　　　１３０．６■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４Ｗｇ計４００
１ｇ １カプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方　硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。

実施例８（カプセル剤） ６−０Ａｐ　　　　　　　　　　　　　２３５．４＊Ｒ
ＰＣ３０■ ＴＣ−５８１ｇ 乳１！　　　　　　　１２２．６＋ｇｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　４■計４００■ ｌカプセル当たり、上記成分・分量を配合した混合物を
日本薬局方　硬カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。その際ＴＣ−５の水溶液を結合剤として用い、湿式
法にて顆粒を調製しカプセルに充填した。

実験例１ 本実験例では、６−ＯＡ、およびエステル化合物の投与
によるエストラジオール（ａｔ）低下効果を示す。

（方法） 実験■　皮下投与による比較 ８週令のＳＤ系雌ラット２０匹を実験に使用した。

ラットは１群各々５匹の４群に分け、すべてのラットに
１００ＩＵ／ｂｏｄｙの妊娠馬血清コナドロピン（ＰＩ
ＩＳＧ）を１日おきに１回、計６回皮下注射した。６回
目にＰＭＳＧを投与した次の日の午前中、１群は対照群
として溶媒０．５　ｍを、■群は６−ＯＡを５０ｇ／ｋ
ｇ、■群６−ＯＡｐを５０■／ｋｇ、■群は６−ＯＡ　
ｂを５０ｇ／ｋｇを、それぞれ皮下投与した。

投与３時間後にラットをエーテル麻酔下で開腹し、後大
静脈より全採血を行った。採血した血液は血清を分離し
、ｒａｄｉｏｉ＊ｓ＋ｕｎｏａｓｓａｙ法により血清中
のＥ２を測定した。

なお、溶媒として０．３％Ｈｙｄｒｏｘｙ　Ｐｒｏｐｙ
ｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＲＰＣ）生理食塩液を用いた。

６−ＯＡ　、　６−ＯＡｐおよび６−ＯＡ　ｂは溶媒に
懸濁し、１匹当りの投与量が０．５　ｄとなるように濃
度を調整した。

実験■　経口投与による比較 使用動物の系統、退会、数および群分けは、実験■と同
様である。

すべてのラットに実験■と同様に１００Ｉ　［３／ｂｏ
ｄｙのＰＭＳＧを１日おきに１回、計６回皮下注射した
。

６回目にＰＭＳＧを投与した次の日の午前中、１群は溶
媒０．５　ｄを、■群は６−ＯＡを１００■／廟、■群
は６−ＯＡｐを１００■／ｋｇ、■群は６−ＯＡ　ｂを
１００　Ｋ／―を、それぞれ経口投与した。

投与６時間後に全採血を行い、血清中のＥ２をｒａｄｉ
ｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ法により測定した。

使用した溶媒は実験■と同じである。　６−ＯＡ　。

６−ＯＡｐ　、　６−０＾ｂは溶媒に懸濁し、１匹当り
の投与量が０．５　ｄとなるように濃度を調整した。

（結果）これらの実験を第１表及び第２表に示す。

第１表（実験■皮下投与） 第２表 （実験■経口投与） 単位：　ｎｇ／ｘｉ （結　論） 皮下投与と経口投与のいずれにおいても、対照群にくら
べて６−ＯＡ群、６−ＯＡｐ群、６−ＯＡｂ群は強いＥ
２低下作用を示した。特に、６−ＯＡｐ群が６−ＯＡ群
および６−ＯＡｂ群よりも強いＥｘ低下作用を示すこと
をｆ！認した。

実験例２ 本実験例においては、６−ＯＡｐの子宮内膜症のモデル
ラットに対する投与効果を示す。

方法 ＳＤ系♀ラント７週退会体重１７０〜２１０ｇ）を用い
、左子宮角より摘出した子宮内膜片（約５Ｉ１１角）を
左腎臓被膜下に自家移植した。移植２週間後に開腹し、
移殖子宮内膜におけろ水胞形成の有無を確認した。ここ
で、移殖子宮内膜に高さ０．５厘以上２、、Ｏ■以下の
水胞が形成されていたものを実験に用いた。

動物は３つの群に分け、１群は対照群として、０、３％
Ｈｙｄｒｏｘｙ　Ｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　（
ＲＰＣ）生理食塩液を、１日当り０．５　ｍ、連日経口
投与した。■群は６−ＯＡｐ投与群とし、１日当り１０
０１ｇ／ｋｇの６−ＯＡｐを連日経口投与した。ここで
、６−０Ａｐは０．３％ＲＰＣ生理食塩液に懸濁し、１
匹当りの投与量が０．５　ｄとなるように濃度を調整し
た。ｍ群は陽性対照群とし、卵巣摘出を行った。

投与開始後、または卵巣摘出後３週間目に開腹し、水胞
の有無を判定した。

データの統計的解析にはカイ２乗検定を用いた。

（結 果） これらの結果を第３表に示す。

第３表（６−ＯＡｐ） 本　有意差あり（有意水準５％、　ｖ、ｓ、対照群）＊
ネ　有意差あり（ｌｌ　　１％　　　ｌ　　）（結　論
） ６−ＯＡｐは、１００　■／ｋｇ／ｄａｙの３週間の連
続経口投与で、ラット実験的子宮内膜症例に有効である
ことを確認した。

４、　発明の効果 本発明によると、１４α−ヒドロキシ−４−アンドロス
テン−３，６，１７−）リオン、又は該化合物のエステ
ル誘導体を有効成分とする子宮内膜症治療剤が提供でき
る０本治療剤は、従来の子宮内膜症治療剤と異なる作用
機序を有しており、子宮内膜症を重篤な副作用を生ぜし
めることなく有効に治療することができる。

この結果、外科療法によらずに子宮内膜症の治療を有効
に行うことができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の構造式および一般式で示される１４α−ヒド
   ロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン
   （ I ）又は該化合物のエステル誘導体（II）を有効成
   分とする子宮内膜症治療剤 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔たゞし、式中、Ｒは−ＯＣＯＲ＿１基（Ｒ＿１は低級
   アルキル基、アリール基またはアラルキル基を意味する
   ）を示す。〕
2. （２）エステル誘導体が６−プロピオネートまたは６−
   ベンゾエートである請求項（１）記載の子宮内膜症治療
   剤