NL8101987A - De verbinding 4-amino-1-beta-d-ribofuranosyl-1h-imidazo/4.5-c/-pyridine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan; farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Description

- * VO 1862

De verbinding 4-amino-l-/3 -O-ribofuranosyl-lH-imidazo/' 4.5-0^7-pyridine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan; farmaceutisch preparaat.

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen die in de geneeskunde bruikbaar zijn. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op de behandeling van ontstekingen door de toediening van een adenosine-analogon.

5 In het Amerikaanse octrooischrift 4.148.888 wordt 3-deaza- adenosine, 4-amino-l-/3-D-ribofuranosyl-lH-imidazo/' 4.5-c,7pyridine, als antiviraal en antifocaal middel beschreven.

In de Britse octrooiaanvrage 40447/78 wordt 3-deaza-adenosine als immunosuppresant beschreven.

10 Thans is verrassenderwijze gebleken, dat 3-deaza-adenosine anti-inflammatoire werking bezit en derhalve bruikbaar is bij de behandeling van ontstekingen en met ontstekingen verbonden ziektetoestanden.

De uitvinding verschaft derhalve een werkwijze voor de be-15 handeling van ontstekingen in zoogdieren waaronder de mens, die lijden aan een ontstoken toestand, waarbij een anti-inflammatoire, niet-toxische hoeveelheid van 3-deaza-adenosine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, wordt toegediend.

Met de^term "ontsteking" wordt de reactieve toestand van 20 hyperemie en exudatie uit de bloedvaten met daarbij behorende rood heid, warmte, zwelling en pijn bedoeld, dat in een weefsel binnendringt door responsie op fysische of chemische verwonding of bacte-riële invasies.

Klinische toestanden waarmee ontsteking gepaard gaat, en 25 waarvoor derhalve een anti-inflammatoir middel is aangewezen, omvat ten b.v. artritis, inclusief rheumatoïde artritis en asteoartritis, post operatieve ontstekingen, dentale ontstekingen, acute en chroni- 810 19 87 b *> - 2 - sche o'ogontstekingsziekten, conjuctivitis.

Gevonden is dat 3-deaza-adenosine een sterk, langwerkend anti-inflammatoir middel is en oraal, systemisch en lokaal werkzaam is. 3-deaza-adenosine is bruikbaar bij de behandeling van zowel acu-5 te als chronische ontstekingen. Gevonden is dat 3-deaza-adenosine zowel zich ontwikkelende als een bestaande adjuvans artritis, een diermodel bij de rat van rheumatoïde artritis bij de mens, inhi-beert en derhalve bijzonder bruikbaar is voor de behandeling van acute en chronische rheumatoïde artritis.

10 Het mechanisme van de anti-inflammatoire werking van 3-deaza- adenosine is momenteel niet bekend. Het is niet antipyretisch en ' heeft op zichzelf geen analgetische werkzaamheid, en gedraagt zich in dit opzicht als steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals prednisolon en hydrocortison en evenals deze bekende genees-15 middelen geeft het pijnverlichting in vele klinische syndromen door vermindering van de ontsteking. 3-deaza-adenosine inhibeert niet het protaglandinemetabolisme in vitro via hetzij de lipoxygenase-weg hetzijde cyclooxygenaseweg en geeft derhalve niet de neveneffecten, in het bijzonder maagbeschadiging en inhibitie van plaatjes-20 aggregatie, die verbonden zijn aan prostaglandine-inhibitorën zoals aspirine. De 3-deaza-adenosine geeft eveneens niet de neveneffecten van de anti-inflammatoire steroïden en veroorzaakt anders dan verbindingen zoals aceetaminofeen (paracetamol) geen leverbeschadiging in de gebruikte diermodellen.

25 Alhoewel zijn werkingsmechanisme verschilt van dat van aspi rine, lijkt 3-deaza-adenosine op aspirine doordat het een lange werkingsduur (ongeveer 15 uren) heeft verbonden met een korte half-waardetijd. 3-deaza-adenosine zal derhalve een relatief infrequente toediening vereisen, b.v. tweemaal daags, en het probleem van och-30 tendstijfheid en daarmee verbonden pijn en verlammingseffecten in' patiënten met artritistoestanden kan worden verminderd, in tegenstelling tot de korter werkende niet-steroïdale en steroïdale anti-inflammatoire middelen die deze eigenschappen niet bezitten. Bovendien kan 3-deaza-adenosine, als gevolg van zijn andere werkingswijze 35 dan aspirine, salicylaten en steroïden, worden gecombineerd met. der- 8101987 r '·* - 3 - gelijke geneesmiddelen om een besparingseffect te verkrijgen, waarbij de vereiste dosis van deze geneesmiddelen en daardoor de daarmee verbonden neveneffecten worden verminderd. 3-deaza-adenosine is ook voordelig doordat bet hoge therapeutische index bezit, zodat 5 het onwaarschijnlijk is dat met een accidentele overdosis verbonden problemen zich zouden voordoen. Zijn hoge oplosbaarheid in water is weer een ander voordeel.

Oe vereiste hoeveelheid 3-deaza-adenosine voor het verminde-. ren van ontstekingen, is betrekkelijk gering en ligt in het gebied 10 van ongeveer 0,1 tot ongeveer 30 mg/kg per dag, in het bijzonder . ongeveer 0,2 tot ongeveer 5 mg/kg per dag, bij -voorkeur ongeveer 0,3 tot ongeveer 1 mg/kg per dag.

Daarentegen is voor immunesuppressie meer dan 30 mg/kg vereist en voor antivirals werkzaamheid 100 - 200 mg/kg per dag vereist. 15 Derhalve wordt verwacht dat effecten die verbonden zijn met andere activiteiten van 3-deaza-adenosine, in het bijzonder suppressie van de immuneresponsie, afwezig zullen zijn of minimaal zullen zijn in het voor anti-inflammataire werkzaamheid vereiste dosisgebied.

Aangezien 3-deaza-adenosine zowel voor chronische als voor 20 acute, d.w.z. langdurige als kortdurige ontstekingen werkzaam is, kan de verbinding zo lang als de ontsteking blijft, hetwelk gedurende enkele uren tot een aantal jaren kan zijn, worden toegediend.

Wanneer 3-deaza-adenosine wordt toegediend in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, zal het zout een niet-toxisch 25 zout zijn, bij voorkeur een zuuradditiezout. Geschikte zouten omvat ten die afgeleid van zoutzuur, waterstofjodide, zwavelzuur, fosfor-zuur, azijnzuur, p-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, maleïne-zuur, melkzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, p-chloorbenzeensulfonzuur, isethionzuur, glucuronzuur, panto-30 theenzuur, en lactobionzuur.

Hoewel het mogelijk is dat 3-deaza-adenosine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan (verder aangeduid als de actieve verbindingen) als ruwe chemische verbindingen worden toegediend, worden ze bij voorkeur gepresenteerd in de vorm van een farmaceutisch pre-35 paraat.

81 01987 ¥ » ; . - 4 -

Esn farmaceutisch preparaat zal een actieve verbinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor omvatten.

De drager moet aanvaardbaar zijn in de zin dat hij verenigbaar is met. de andere ingrediënten van de samenstelling en niet voor de ; 5 houder daarvan schadelijk is. De farmaceutische preparaten kunnen volgens elke op zichzelf bekende methode op het gebied van de farmacie worden bereid, waarbij steeds de actieve verbinding geassocieerd wordt met de drager daarvoor.

3-deaza-adenosine is werkzaam als anti-inflammatoir middel 10 niet alleen oraal en systemisch maar ook lokaal en is derhalve bij zonder geschikt voor topicale toediening. De term "topicaal" zoals hier gebruikt, betreft het gebruik van de in een geschikte farmaceutische drager opgenomen actieve ingrediënt, en aangebracht op de plaats van de ziekte voor het uitoefenen van een lokale werking.

15- Tot het gebied van de topicale preparaten behoren ook ofthalmische preparaten.

Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor topicale toediening, kunnen worden gepresenteerd in watervrije vormen zoals lotions, geleien, sprays, aerosols, badoliën of bij voorkeur zalven. 20 He term "zalven” omvat preparaten (inclusief crèmes) met olieachtige, absorptie, water-oplosbare en emulsietype basés, b.v. petrolatum, lanaline, pclyethyleenglycolen en mengsels daarvan. Zalven zijn halfvaste materialen met de actieve verbinding daarin gedispergeerd.

Deze en andere topicale preparaten maken mogelijk dat de actieve in-25 grediënt lokaal op de plaats van de ziekte wordt toegediend en vast gehouden.

Topicale preparaten kunnen een concentratie van de actieve verbinding bevatten van ongeveer 0,01 tot ongeveer 10% w/w, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 1% w/w, liefst ongeveer 0,2 tot 30 ongeveer 0,5% w/w. Topicale preparaten kunnen lokaal desgewenst een- of meerdere malen per dag worden toegediend.

Andere farmaceutische preparaten omvatten die welke geschikt zijn voor orale, rectale en parenterale toediening hoewel hiervan de orale de voorkeur hebben. De preparaten kunnen desgewenst op ge-35 schikte wijze worden gepresenteerd in discrete doseringseenheden en 810 1 987 ; - 5 -

Kunnen volgens elK van de in de farmacie bekende methoden worden bereid. Een geschikte eenheidsdosispreparaat bevat de actieve verbinding in een hoeveelheid van 5 - 250 mg, bij voorkeur 10 - 100 mg, liefst ongeveer 50 mg, waarvan er verschillende malen per dag één 5 moet worden ingenomen.

Alle methoden voor de bereiding van dergelijke preparaten omvatten de trap waarin de actieve verbinding wordt geassocieerd met vloeibare dragers of fijnverdeelde vaste dragers of beide, waarna desgewenst de produkten tot in het gewenste -preparaat worden ge-.10. vormd.

Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor orale toediening, waarin de drager een vaste stof is, worden bij voorkeur gepresenteerd als eenheidsdosispreparaten zoals pillen, capsules, cachets of tabletten die elk een vooraf bepaalde hoeveelheid van de 15 actieve verbinding bevatten. Een tablet kan worden vervaardigd door compressie of gieten, desgewenst met een of meerdere bijkomstige ingrediënten. Gecomprimeerde tabletten kunnen worden vervaardigd door de actieve verbinding in een vrij vloeiende vorm zoals een poeder of granules, desgewenst gemengd met een bindmiddel, smeermiddel, 20 inert verdunningsmiddel, smerend oppervlakteactief of dispergeermid- del in een geschikte machine te comprimeren. Tabletten kunnen desgewenst worden bekleed en, indien ze niet bekleed worden, desgewenst worden gekerfd. Capsules kunnen worden vervaardigd door de actieve verbinding alleen of gemengd met een of meerdere bijkomstige ingre-25 diënten te vullen in de capsulemantels en ze vervolgens op de ge bruikelijke manier af te sluiten. Cachets zijn analoog aan capsules waarin de actieve ingrediënt tezamen met eventuele bijkomstige ingrediënten in een rijstpapieromhulling zijn opgesloten.

Farmaceutische preparaten geschikt voor orale toediening, 30 waarbij de drager een vloeistof is, kunnen worden gepresenteerd als een oplossing of een suspensie in een waterige vloeistof, of als een olie in water of water in olie vloeibare emulsie.

Farmaceutische preparaten geschikt voor rectale toediening, waarbij de drager een vaste stof is, worden liefst gepresenteerd als 35 eenheidsdosissuppositoria.

'"‘8101987 „ V * ί ...... ..... ' " ’ - S -

Geschikte dragers omvatten cacaoboter en andere gewoon lijk op dit gebied toegepaste materialen, en de suppositoria kunnen geschikt worden gevormd door mengen van de actieve verbinding met de zachtgemaakte of gesmolten drager(s), gevolgd door afkoeling en 5 vormgeving in gietvormen.

Farmaceutische preparaten geschikt voor parenterale toediening, omvatten steriele oplossingen of suspensies van de actieve verbinding in waterige of olieachtige vehicula. Dergelijke preparaten worden bij voorkeur gepresenteerd in eenheidsdoses of multidosis- 10 houders die na introductie van de samenstelling zijn afgedicht tot dat ze voor gebruik nodig zijn.

Opgemerkt wordt dat naast de bovengenoemde drageringrediën-ten, de beschreven farmaceutische preparaten desgewenst een of meer extra drageringrediënten zoals verduriningsmiddelen, buffers, smaak- 15 middelen, bindmiddelen, oppervlakteactieve middelen, verdikkers, smeermiddelen, conserveringsmiddelen (inclusief antioxydantia) en dergelijke, kunnen bevatten, alsmede materialen die opgenomen zijn om de samenstelling isotonisch met het bloed van de ontvanger waarvoor het bestemd is, te maken.

20 De uitvinding zal thans aan de hand van de voorbeelden nader worden toegelicht.

Voorbeeld I

Acute anti-inflammatoire werkzaamheid van 3-deaza-adenosine: Carrageenan Pleurisy Assay (CPA).

25 Volgens de procedure die eerder beschreven is door Vinegar et al. in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 143, 711 (1973) zoals recent gemodificeerd/Vinegar et al., Eur. J. Rheum. Inflamm., _1_, 204 (1978)/ werd de acute anti-inflammatoire werkzaamheid van 3rdeaza-adenosine vergeleken met die van bekende anti-inflammatoire geneesmiddelen.

30 Het gemiddelde 3 uur exudaatvolume voor elke met geneesmiddel behan delde groep werd bepaald en de procentuele inhibitie in vergelijking tot met oplosmiddel behandelde controledieren berekend, waarbij de EDgg (mg/kg lichaamsgewicht) de dosis is, vereist om het 3 uur exudaatvolume met 50% te verminderen. Er waren 5 dieren in elke met ge- 35 peesmiddel behandelde groep en in de controlegroep. De resultaten .........8101987 - 7 - staan in tabel A.

Tabel A

3-deaza- aspirine prednisolon hydrocortison adenosine 5 3 uur vol. 2,8 +_ 0,65 28 _+ 3,2 3 +_ 0,50 14 10,2

p · O

Voorbeeld II

Werkingsduur van de anti-inflammatoire werkzaamheid van 3-deaza-. adenosine.

10 Met behulp van de Carrageenan Pleurisy Assay van voorbeeld I werd de werkingsduur van de testverbindingen na een enkele orale voarbehandelingsdosis bepaald. Voor 3-deaza-adenosine duurde het effect 14,9 uren bij 6 mg/kg (p.o.) terwijl voor aspirine (150 mg/kg p.o.J' en acetaminofeen (2 x 20 mg/kg p.o.) het effect 35 uren resp. 15 2 uren duurde. Deze waarde geeft de tijd (uur] aan van de genees- middeltoediening vóór de injectie van carragenan, waarbij de inhibitie van het 3 uur pleuraal exudaatvolume afnam tot 40¾.

Voorbeeld III

Lokale anti-inflammatoire werkzaamheid van 3-deaza-adenosine: 20 Carrageenan Pleurisy Assay (CPA).

Volgens de procedure beschreven door Vinegar et al. /Eur. J. Rheum. Inflamm., _1, 204 (1978)/ werd de lokale anti-inflammatoire werkzaamheid van 3-deaza-adenosine bepaald en vergeleken met die van standaard anti-inflammatoire geneesmiddelen. Er waren 5 dieren 25 _ in elke met geneesmiddel behandelde groep en in de controlegroep.

De resultaten staan in tabel B.

Tabel B

3-deaza- hydrocortison aspirine adenosine 30 3 uur vol. lokaal 0,05 0,1 0,04 (intra-pleuraal)

Voorbeeld IV

Werking van 3-deaza-adenosine tegen adjuvans artritis,

De werking van 3-deaza-adenosine in ratten tegen zowel zich 35 ontwikkelende als bestaande adjuvans artritis werd bepaald met de 8101987 - 8 - methode beschreven door R.Vinegar et al., Journal of Immunopharmaco-logy, _1, 483 (1979). Men gebruikte de kervingsprocedure van A.L.F.Currey en M.Ziff, J. Exp. Med., 121, 1Θ5 (1968) om de artritis samengevoegde insnijdingen van ratten te bepalen. Er waren 5 dieren 5 in elke met geneesmiddel behandelde groep. Voor zich ontwikkelende adjuvans artritis werden de geneesmiddelen in het dieet van dag 1 tot dag 16 toegediend. Voor bestaande adjuvans artritis werden de geneesmiddelen vanr.dag 21 tot dag 42 toegediend. Oe resultaten staan . in tabel C.

10 Tabel C

Geneesmiddel Zich ontwikkelende artri- Bestaande artritis tis, ED50 op dag 16,. EE^c op dag 42, mg/kg/dag in dieet mg/Rg/dag in dieet 3-deaza-adenosine 8 _+ 2,8 (18)* 15 aspirine 150 _+ 53,1 150 prednisolon 1 +_ 0,7 0,2 x haakjes duiden op een waapde bij benadering Voorbeeld V Wateroplosbare zalf 20 hoeveelheid (g) 3-deaza-adenosine 0,5 polyethyleenglycol 300 20,0 polyethyleenglycol 1500 79,5 100,0

25 Voorbeeld VI

Huidcrème \ hoeveelheid (g) 3-deaza-adenosine 0,5 glycerylmonostearaat 20,0 30 methylparben 0,3 petrolatum lichte vloeistof 4,0 propyleenglycol 5,0

Span 60 2,0

Tween 61 4,0 35 water S4,6 totaal 100,0 ' 81 0 1 9 8 7 ......................

- 9 -

Voorbeeld VII Tabletsamenstelllng hoeveelheid per tablet 3-deaza-adertosine 50 mg 5 lactose 65 mg aardappelzetmeel, gedroogd 14,-3 mg magnesiumstearaat 0,7 mg totaal 150 mg

Voorbeeld VIII 10 Siroop 3 hoeveelheid per 10 cm 3-deaza-adenosine 10 mg glycerine 1 mg sucrose 7 g 15 methylparaben 10 mg natriumbenzoaat 10 mg 3 smaakstof, Cherry . .1 0,01 cm kleurstof q.s.' 3 water, gezuiverd q.s. tot 10 cm

20 Voorbeeld IX

Injectie hoeveelheid per ampul 3-deaza-adenosine 10 mg natriumchloride 8,5 mg 3 25 water voor injectie q.s. tot 10 cm 8101987

Claims (6)

1. 4. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor topicale toediening, dat 4-amino-l-/3-D-ribofuranosyl-lH-imidazo/*4.5-c_7-pyridine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan tezamen met 15 een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor, omvat.
2. 5. Preparaat volgens conclusie 4 in de vorm van een lotion, gelei, spray, aerosol, badolie of zalf.
3. 6. Preparaat volgens conclusie 5 in de vorm van een zalf.
4. 7. Preparaat volgens conclusie 6, waarin de zalf een olieachti- 20. ge, absorptie, wateroplosbare of emulsietype basis heeft.
5. 8. Preparaat volgens een of meer van de conclusies 4-7, waarin de concentratie van de actieve ingrediënt in het gebied van 0,01 tot 10% w/w is gelegen.
6. 9. Preparaat volgens conclusie 8, waarin de actieve ingrediënt 25 aanwezig is in een hoeveelheid van 0,2 - 0,5% w/w. 81019 8 7