CH654316A5

CH654316A5 - 4-amino-1beta-d-ribofuranosyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin als mittel fuer die behandlung von entzuendungen.

Info

Publication number: CH654316A5
Application number: CH2640/81A
Authority: CH
Inventors: Ralph Vinegar; Gerald Wolberg
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1980-04-23
Filing date: 1981-04-22
Publication date: 1986-02-14
Also published as: AU6971081A; IE810891L; IE51738B1; AU553680B2; NL8101987A; JPH0428686B2; GB2074858B; DE3116029C2; IL62696A0; DE3176462D1; IT8148327A0; NZ196883A; DE3116029A1; IT1170910B; IE811594L; ZA812640B; DK179781A; EP0038567B1; CA1172168A; IE51737B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft in der Medizin nützliche Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von Mitteln gegen entzündliche Zustände durch die Verabreichung eines Adenosinanalogs.

In der US-PS 4 148 888 wird 3-Deazaadenosin, 4-Amino-lß-D-ribofuranosyl-l H-imidazo[4,5-c]pyridin, als antivirales und antifokales Mittel beschrieben.

In der GB-Patentanmeldung 40 447/78 wird 3-Deazaadenosin als Immunsuppresant beschrieben.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass 3-Deazaadenosin entzündungshemmende Wirkung aufweist und deshalb bei der Behandlung von Entzündungen und mit Entzündungen verbunden krankhaften Zuständen geeignet ist.

Unter Entzündung wird das reaktive Stadium von Hyperämie und Exudation aus ihren Blutgefässen mit entsprechender Rötung, Wärme, Anschwellung und Schmerz verstanden, als Antwort des Gewebes auf physische oder chemische Verletzung oder bakterielle Invasionen.

Mit Entzündung verbundene klinische Konditionen, für welche eine entzündungshemmendes Mittel angezeigt ist, sind z.B. Arthritis einschliesslich rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, postoperative Entzündungen, dentale Entzündungen, akute und chronische okulare Entzündungskrankheiten des Auges, Konjunktivits.

Es wurde gefunden, dass 3-Deazaadenosin ein starkes langwirkendes entzündungshemmendes Mittel ist, welches oral, systemisch und lokal wirksam ist. 3-Deazaadenosin ist sowohl für die Behandlung von akuten wie chronischen Entzündungen geeignet. Es wurde gefunden, dass 3-Deazaadenosin sowohl sich entwickelnde wie bestehende Adjuvantsar-thritis, ein Tiermodell bei der Ratte von human rheumatoider Arthritis, hemmt und ist folglich besonders zur Behandlung von akuter und chronischer rheumatoider Arthritis geeignet.

Der Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung des 3-Deazaadenosins ist gegenwärtig unbekannt. Es wirkt nicht antipyretisch und hat keine analgetische Wirkung. Es ist in dieser Beziehung den Steroiden entzündungshemmenden Mitteln, wie Prednisolon und Hydrocortison ähnlich, und wie diese bekannten Medikamente wirkt es schmerzlindernd bei klinischen Syndromen durch Verminderung der Entzündung. 3-Deazaadenosin hemmt in vitro den Prostaglandinmetabolis-mus weder durch den Lipoxygenase- noch durch den Cyclo-oxygenaseweg und weist deshalb keine Nebenwirkungen auf, insbesondere keine Schädigung des Verdauungstraktes und Verhinderung der Plättchenaggregation, wie dies bei Prosta-glandinhemmern, wie Aspirin, der Fall ist. 3-Deazaadenosin weist auch nicht die Nebenwirkungen der entzündungshemmenden Steroide auf und verursacht, im Gegensatz zu Verbindungen wie Acetaminophen (Paracetamol), keine Leberschädigung in den verwendeten Tiermodellen.

Obwohl sein Wirkungsmechanismus von jenem des Aspirins verschieden ist, ist 3-Deazaadenosin in der Langzeitwirkung (etwa 15 Stunden), verbunden mit einer kurzen Halbwertszeit, ersterem ähnlich. Deshalb muss 3-Deazaadenosin relativ selten verabreicht werden, beispielsweise 2mal täglich, und das Problem der Morgensteifheit, verbunden mit Schmerz und Lähmungswirkung bei Patienten mit arthritischen Konditionen, kann gemildert werden, im Gegensatz zu der Kurzzeitwirkung von nicht-steroiden und Steroiden entzündungshemmenden Mitteln, welche diese Eigenschaft nicht aufweisen. Ausserdem kann 3-Deazaadenosin infolge seiner vom Aspirin, Salicylaten und Steroiden verschiedenen Wirkungsweise mit solchen Wirkstoffen zur Erzielung einer Sparwirkung kombiniert werden, wobei die erforderliche Dosis dieser Wirkstoffe und entsprechend auch die damit verbundenen Nebenwirkungen reduziert werden. 3-Deazaadenosin hat den weiteren Vorteil eines hohen therapeutischen Indexes und wird kaum mit zufälliger Überdosierung verbundene Probleme bereiten. Seine hohe Wasserlöslichkeit ist ein weiterer Vorteil.

Die zur Verminderung von Entzündungen erforderliche Menge an 3-Deazaadenosin ist relativ niedrig und liegt im Bereich von 0,1 bis 30 mg/kg pro Tag, vorzugsweise 0,2 bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere 0,3 bis 1 mg/kg pro Tag.

Im Gegensatz dazu, ist für Immunsuppression mehr als 30 mg/kg und antivirale Aktivität 100 bis 200 mg/kg pro Tag erforderlich. Folglich wird erwartet, dass Nebenwirkungen, welche mit anderen Aktivitäten des 3-Deazaadenosins verbunden sind, insbesondere Unterdrückung der Immunreaktion, nicht vorhanden oder minimal sind, bei der für die entzündungshemmende Aktivität erforderlichen Dosierung.

Da 3-Deazaadenosin sowohl bei chronischer wie auch bei akuter, d.h. sowohl Lang- wie auch Kurzzeitentzündungen, wirksam ist, kann die Verbindung so lange, wie die Entzündung vorliegt, verabreicht werden. Diese Zeitspanne kann von mehreren Stunden bis zu mehreren Jahren betragen.

Wenn 3-Deazaadenosin in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht wird, handelt es sich um ein nichttoxisches Salz, vorzugsweise ein Säureadditionssalz. Geeignete Salze sind jene der Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfon-säure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitro5

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nensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, p-Chlorben-zolsulfonsäure, Isäthionsäure,Glucuronsäure, Pantothensäure und Läctobionsäure.

Obwohl 3-Deazaadenosin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze (nachfolgend als die aktiven Verbindungen oder Wirkstoffe bezeichnet) als solche verabreicht werden können, werden sie bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zubereitung abgegeben.

Eine pharmazeutische Zubereitung enthält die aktive Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff. Der Trägerstoff muss annehmbar sein, d.h. mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und für den Patienten unschädlich sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können nach bekannten Methoden durch Zusammenbringen der aktiven Verbindung mit dem Trägerstoff hergestellt werden.

3-Deazaadenosin ist nicht nur oral und systemisch, sondern auch lokal als entzündungshemmendes Mittel wirksam und eignet sich deshalb insbesondere für die lokale Behandlung. Unter lokaler Behandlung wird hier die Verwendung der in einen geeigneten pharmazeutischen Träger eingearbeiteten aktiven Komponente am Ort der Erkrankung zur Ausübung einer lokalen Wirkung verstanden. Unter Zubereitung für die lokale Anwendung werden auch oft ophthalmologische Zubereitungen verstanden.

Pharmazeutische Zubereitungen für die lokale Anwendung können in wasserfreier Form, wie Lotionen, Gele, Sprays, Aerosole, Badeöle oder vorzugsweise Salben vorliegen. Unter Salben werden Zubereitungen (einschliesslich Crèmes) mit einer öligen, absorptions-, wasserlöslichen und emulsionsartigen Grundlage verstanden, beispielsweise Petro-latum, Lanolin, Polyäthylenglykole und deren Mischungen. Salben sind halbfeste Zubereitungen, in denen der Wirkstoff dispergiert ist. Diese und andere lokal anzuwendenden Zubereitungen ermöglichen die Applikation und Beibehaltung der Wirkstoffe lokal an der erkrankten Stelle.

Lokal anzuwendende Zubereitungen können die aktive Komponente in einer Konzentration von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 0,5 Gew.-%, enthalten.

Lokal anzuwendende Zubereitungen können lokal nach Bedarf einmal oder mehrmals täglich angewendet werden.

Weitere pharmazeutische Zubereitungen sind jene für die orale, rectale und parenterale Verabreichung, wobei jene für die orale Verabreichung bevorzugt werden. Die Zubereitungen können gewünschtenfalls in Form einzelner Dosiseinheiten vorgelegt und nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine geeignete Einzeldosiszubereitung für die täglich ein- oder mehrmalige Verabreichung enthält die aktive Verbindung in einer Menge von 5 bis 250 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, insbesondere etwa 50 mg.

Alle Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen beinhalten das Zusammenbringen der aktiven Verbindung mit flüssigen Trägerstoffen oder feinverteilten festen Trägerstoffen oder beiden und dann, wenn erforderlich, Formen des Produktes zu der gewünschten Zubereitung.

Für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen mit festem Trägerstoff werden vorzugsweise in Form von Einzeldosen, wie Bolus, Kapseln, Oblaten oder Tabletten, enthaltend eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung, verabreicht. Eine Tablette kann durch Verpres-sen oder Giessen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatzstoffen hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Verpressen der in freifliessender Form, z.B. als Pulver oder Granulate, gegebenenfalls mit Bindemitteln, Gleitmitteln, inerten Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven oder Dispergiermitteln, vermischten aktiven Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Überzug versehen sein, oder nicht überzogene Tabletten können gewünschtenfalls eine Bruchkerbe aufweisen. Kapseln können durch Einfüllen der aktiven Verbindung entweder allein oder im Gemisch mit 5 einem oder mehreren Zusatzstoffen in die Kapselhüllen und deren Verschliessen nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Oblaten sind den Kapseln analog, wobei die Wirkstoffe zusammen mit einem oder mehreren Zusatzstoffen in eine Reispapierhülle eingeschlossen werden.

io Für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, die einen flüssigen Träger enthalten, können als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen.

15 Für die rectale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen mit einem festen Träger werden vorzugsweise als Einheitsdosissuppositorien hergestellt.

Geeignete Träger sind Kakaobutter und andere, dem Fachmann bekannte Materialien. Die Suppositorien können 20 vorteilhaft durch Vermischen der Wirkstoffkomponente mit dem erweichten oder geschmolzenen Trägerstoff oder Trägerstoffen, gefolgt von Kühlung und Formgebung mittels einer Form hergestellt werden.

Für die parenterale Verabreichung geeignete pharmazeuti-25 sehe Zubereitungen sind u.a. sterile Lösungen oder Suspensionen der aktiven Verbindung in wässrigen oder öligen Vehikeln. Solche Zubereitungen liegen vorteilhaft in Behältern für eine Einheitsdosis oder für mehrere Dosen vor. Diese Behälter werden nach Abfüllen der Zubereitung bis zur Verwen-30 dung versiegelt.

Zusätzlich zu den obengenannten Trägerstoffen können die genannten pharmazeutischen Zubereitungen gewünschtenfalls einen oder mehrere zusätzliche Trägerstoffe, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, ober-35 flächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschliesslich Antioxidantien) und dergleichen und Substanzen zum Isotonischmachen der Zubereitung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers enthalten.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele 40 veranschaulicht.

Beispiel 1

Akute entzündungshemmende Aktivität von 3-Deazaadenosin: Carragenan-Pleuritis-Versuch (CPA)

45 Nach dem von Vinegar et al. in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 143,711 (1973) beschriebenen und unlängst von Vinegar et al. Eur. J. Rheum. Inflamm., 1,204 (1978) modifizierten Verfahren wurde die akute entzündungshemmende Aktivität von 3-Deazaadenosin mit jenen von bekannten entzündungs-50 hemmenden Mitteln verglichen. Das Volumen des durchschnittlichen 3-Stunden-Exudats für jede behandelte Gruppe wurde bestimmt und die prozentuale Inhibition im Vergleich zu Kontrolltieren, denen Lösungsmitteln verabreicht wurden, als EDso (mg/kg Körpergewicht) berechnet. 55 Der EDso-Wert ist die Dosis, welche zur Reduktion des Volumens des 3-Stunden-Exudats um 50% erforderlich ist. Jede mit einem Wirkstoff behandelte wie auch die Kontrollgruppe bestand aus 5 Tieren. Die Resultate werden in der Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1 EDso (mg/kg)

3-Deaza-

Aspirin

Prednisolon

Hydro adenosin

cortison

3 h vol. p.o. 2,8 + 0,65

28 + 3,2

3 + 0,50

14+10,2

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Beispiel 2

Dauer der entzündungshemmenden Wirkung von 3-Deaza-adenosin

Mit dem Carrageenan-Pleuritis-Versuch gemäss Beispiel 1 wurde die Wirkungsdauer der geprüften Verbindungen nach einer einfachen oralen Vorbehandlungsdosis bestimmt. Für 3-Deazaadenosin dauerte die Wirkung während 14,9 Stunden bei 6 mg/kg (p.o.) währenddem für Aspirin 150 mg/kg p.o. und Acetaminophen 220 mg/kg p.o. 35 bzw. 2 Stunden gedauert hat. Dieser Wert gibt die Zeit in Stunden von der Verabreichung des Wirkstoffes vor der Injektion von Carra-geenan an, während der die Entzündungshemmung des Volumens des 3-Stunden-Exudaten auf 40% abnahm.

Beispiel 3

Lokale entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadeno-sin Carrageenan-Pleuritis-Versuch (CPA)

Nach dem von Vinegar et al. Eur. J. Rheum. Inflamm., 1, 204, (1978) beschriebenen Verfahren wurde die lokale entzündungshemmende Aktivität vom 3-Deazaadenosin bestimmt und mit jener von standard-entzündungshemmenden Mitteln verglichen. Jede behandelte und auch die Kontrollgruppe bestand aus 5 Tieren. Die Resultate werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2 EDso (mg/kg)

Beispiel 5

3-Deazaadenosin

Hydrocortison

Aspirin

3 h vol. local

0,05

0,1

0,04

(intra-pleural)

Beispiel 4

Wirkung von 3-Deazaadenosin gegen Adjuvantsarthritis Die Wirkung von 3-Deazaadenosin in Ratten gegen sowohl sich entwickelnder wie auch bestehender Adjuvantsarthritis wurden nach dem von R. Vinegar et al. Journal of Immunopharmacology, 1,483 (1979) beschriebenen Verfahren bestimmt. Das von A.L.F. Currey und M. Ziff, J. Exp. Med., 121, 185 (1968) beschriebene Bewertungsverfahren wurde zur Beurteilung der arthritischen Gelenke der Ratten angewendet. Jede mit einem Wirkstoff behandelte Gruppe bestand aus fünf Tieren. Für entstehende Adjuvantsarthritis wurden die Wirkstoffe im Diet vom 1. bis zum 16. Tag verabreicht. Für bestehende Adjuvantsarthritis wurden die Wirkstoffe vom 21. bis zum 42. Tag verabreicht. Die Resultate dieser Versuche sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Wirkstoff

Entstehende Arthritis EDso am 16. Tag mg/kg/Tag im Diet

Bestehende Arthritis ED25 am 42. Tag mg/kg/Tag im Diet

3-Deaza

8 + 2,8

(18)*

adenosin

Aspirin

150 + 53,1

150

Prednisolon

1+0,7

0,2

^ungefährer Wert

15

25

40

55 3-Deazaadenosin Natriumchlorid Wasser für Injektionen

Wasserlösliche Salbe

Menge (g)

3-Deazaadenosin

0,5

Polyäthylenglycol 300

20,0

Polyäthylenglycol 1500

79,5

100,0

Beispiel 6

Hautcreme

Menge (g)

3-Deazaadenosin

0,5

Glycerylmonostearat

20,0

Methylparben

0,3

Petrolatum, leicht flüssig

4,0

Propylenglycol

5,0

«Span 60»

2,0

«Tween61»

4,0

Wasser

64,6

100,4

Beispiel 7

Tablettenzubereitung

Menge/Tablette

3-Deazaadenosin

50 mg

Lactose

85 mg

Kartoffelstärke, getrocknet

14,3 mg

Magnesiumsterat

0,7 mg

150,0 mg

Beispiel 8

Sirup

Menge/10 ml

3-Deazaadenosin

10 mg

Glycerin

1 mg

Sucrose

7g

Methylparaben

10 mg

Natriumbenzoat

10 mg

Kirschenaroma

0,01 ml

Farbstoff q.s.

Wasser, gereinigt q.s. auf 10 ml

Beispiel 9

Injektion

Menge/Ampulle

10 mg 8,5 mg q.s. auf 10 ml

Die Erfindung betrifft demnach alle offenbarten neuen 60 Merkmale, im wesentlichen, jedoch nicht ausschliesslich, z.B.

(i) 4-Amino-1 ß-D-ribofuranosyl-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das zur Behandlung von Entzündungen bestimmt ist;

(ii) eine pharmazeutische Zubereitung, insbesondere für 65 die örtliche Anwendung, enthaltend 4-Amino-l ß-D-ribo-

furanosyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE

I.4-Amino-l ß-D-ribofuranosyl-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, die für die Behandlung von Entzündungen bestimmt sind.
2. 4-Amino-lß-D-ribofuranosyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, nach Anspruch 1, welches für die Behandlung von Arthritis, postoperativen Entzündungen, dentalen Entzündungen, akuten und chronischen Entzündungskrankheiten des Auges und Konjunktivitis bestimmt ist.
3. 4-Amino-lß-D-ribofuranosyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, nach Anspruch 1, das für die lokale Behandlung von Entzündungen bestimmt ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Entzündungen, enthaltend4-Amino-lß-D-ribofuranosyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
5. Zubereitung nach Anspruch 4 in Form einer Lotion, eines Gels, Sprays, Aerosols, Badeöls oder einer Salbe.
6. Zubereitung nach Anspruch 5 in Form einer Salbe.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Salbe eine ölige, absorbierende, wasserlösliche oder emulsionsartige Grundlage aufweist.
8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 7,

dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,01 bis 10 Gew.-% Aktivsubstanz enthält.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2 bis 0,5 Gew.-% Aktivsubstanz enthält.
10. Verwendung von 4-Amino-l ß-D-ribofuranosyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, zur Herstellung von Mitteln gegen Entzündungen.
II. Verwendung nach Anspruch 10 von 4-Amino-lß-D-ribofuranosyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, zur Herstellung von Mitteln gegen Arthritis, postoperativen Entzündungen, dentalen Entzündungen, akuten und chronischen Entzündungskrankheiten des Auges und Konjunktivitis.