CH636603A5 - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten diphenylsulfiden. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen substituierten diphenylsulfiden. Download PDFInfo
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Description
636 603 2
PATENTANSPRUCH worin
Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit anti- Z eine Sulfon- oder Sulfoxydgruppe darstellt, reduziert,
depressiven Eigenschaften der Formel I
I 2
n-r r1
n
(ch
2 m
(I),
oh wonn
R und R1 gleich oder verschieden sind und je ein Was-serstoffatom oder eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder R und R1 zusammen eine Gruppe -(CH2)X~, wobei x 4 oder 5 bedeutet, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
-
-n n-r'
Y_/
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von io neuen substituierten Diphenylsulfiden der Formel I
(ch2)
Ti
R
n
(ch
2 m
(I),
-r oh wonn
R und R1 gleich oder verschieden sind und je ein Was-25 serstoffatom oder eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder R und R1 zusammen eine Gruppe -(CH2)X-, wobei x 4 oder 5 bedeutet, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel wonn
R2 einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen entspricht, oder eine Gruppe der Formel
30
35
-n
V
n-r /
/
V/
\
wonn
R2 einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen entspricht, oder eine Gruppe der 40 Formel
(ch2)y worin
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y 3 oder 4 bedeuten; und n und m gleich oder verschieden sind und je eine der Zahlen 1,2 oder 3
bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
45
50
/ \ /
\
(II),
(ch2)y worin
55 R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y 3 oder 4 bedeuten; und n und m gleich oder verschieden sind und je eine der Zahlen 1,2 oder 3
bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen. 60 Die Säureadditionssalze sollten, sofern die erfmdungsge-mäss erhältlichen Verbindungen als Arzneimittel verwendet werden sollen, pharmazeutisch annehmbar sein. Es besteht jedoch auch die Möglichkeit, zunächst toxische Salze herzustellen und diese in die freien Basen oder in pharmazeutisch 65 annehmbare Salze überzuführen. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen zählen solche, die mit Hilfe von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
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Pamoasäure, Bernsteinsäure oder Salpetersäure erhalten werden.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze mit Erfolg bei der Behandlung von Depressionen bei Menschen und anderen Säugetieren eingesetzt werden können. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle antidepressive Eigenschaften bei der Behandlung von depressiven Zuständen bei Säugetieren aus, wenn sie nach für die Bestimmung der antidepressiven Aktivität üblichen Standardmethoden, z. B. mit Hilfe des tetrabenzolinduzierten Sedierungstestes bei der Ratte, untersucht werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch ihre niedere Toxizität aus.
Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist 2-N,N-Dimethylaminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenyl-sulfid besonders zu nennen, da es sich durch eine ausserordentlich hohe antidepressive Wirksamkeit auszeichnet.
Andere Verbindungen, die sich durch eine merkliche Aktivität auszeichnen, sind die folgenden: 2-N-Methylaminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid; 2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid; 2-N,N-Diäthylaminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenyl-sulfid; und
2-N-Äthylaminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid.
Weiterhin von Interesse sind die folgenden Verbindungen der Formel I:
2-Pyrrolidinomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid; 2-Piperidinomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid; und 2-N-Methylpiperazinomethyl-2'-hydroxymethyldiphe-nylsulfid.
Die Verbindungen der Formel I können nach Methoden, wie sie für Verbindungen mit analoger Struktur bekannt sind, hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel II
(II),
(chp) (ch_.) j 2 m j 2 n oh nrr1
worin Z eine Sulfon- oder Sulfoxydgruppe darstellt, reduziert.
Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Triphenyl-phosphin oder Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Betracht. Diese werden vorteilhaft in nichtreaktiven organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise einem Äther, eingesetzt.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen können anschliessend entweder in die freie Base oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können zur Behandlung der drei Haupttypen von Depressionen verwendet werden. Hierzu zählen: neurotische oder reaktive Depression verbunden mit Angstzuständen, psychosomatischen Störungen und Spannungszuständen; psychotische oder endogene Depression verbunden mit seelischer Abkapselung (emotional withdrawal), psychomotorischer Hemmung, Gleichgültigkeit, Schuldgefühlen und Begriffsverwirrung; sowie eine Gruppe von Depressionen, die sowohl die Merkmale neurotischer als auch psychotischer Depression zeigen und mit Feindseligkeit und Misstrauen verbunden ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. 5 Bei parenteraler Verabreichung beträgt die bevorzugte Dosis für eine Verbindung der Formel I (geschätzt als Base) etwa 0,3 bis 75 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres, insbesondere 2 bis 35 mg/kg Körpergewicht.
Bei oraler oder rektaler Verabreichung beträgt die bevor-lo zugte antidepressive Dosis einer Verbindung der Formel I (geschätzt als Base) etwa 0,6 bis 150 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres, wobei insbesondere 3 bis 70 mg/kg Körpergewicht bevorzugt werden. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze werden vorzugsweise Vieris mal pro Tag verabreicht, wobei die Anzahl der täglichen Gaben sowie die Gesamtdosis vom Zustand des Patienten (des Säugetieres) abhängen, entsprechend der allgemeinen ärztlichen Praxis.
Für die Behandlung von Depressionen beim Menschen 20 wird die Verabreichung von Einheitsdosen bevorzugt. Für die orale oder rektale Verabreichung beträgt die bevorzugte Dosis 15 bis 1500 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, und insbesondere 125 bis 360 mg der Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon (berechnet als Base) je Ein-25 heitsdosis. Bei den im vorhergehenden erwähnten, die Dosierung betreffenden Angaben, wurde jeweils die freie Base als Bezugsgrösse gewählt. Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I erfolgt jedoch bevorzugt in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
30 Die als Wirkstoffe dienenden Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salze werden bevorzugt in Form von Einheitsdosen dem zu behandelnden Säugetier verabreicht.
Pharmazeutische Zubereitungen, welche eine Verbin-35 dung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, können in diskreten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln, Ampullen oder Suppositorien, von denen jede eine antidepressiv wirksame nichttoxische Menge der Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutisch an-40 nehmbare Trägerstoffe enthält, angeboten werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in für die orale Verabreichung geeigneten Einzelzubereitungen, z. B. Sachets, Tabletten oder Kapseln, vorliegen. Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe für derartige Zu-45 bereitungen sind zu nennen: feste Verdünnungsmittel, wie Lactose, Maisstärke oder mikrofeines Silikagel, ferner Kapselhüllen allein oder andere für diesen Verwendungszweck in der Pharmacie übliche Excipientien.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können ausserdem so in eine für die rektale Anwendung geeignete Form, z.B. in Form von Suppositorien, unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Träger, wie Kakaobutter, gebracht werden. Zu den für die parenterale Verabreichung geeigneten Zubereitungen zählen Ampullen, die eine sterile Lösung oder 55 Suspension in Wasser oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeiten als Träger enthalten oder Ampullen, die ein steriles Pulver, welches mit einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit verdünnt werden kann, enthalten. Selbstverständlich können die pharmazeutischen Zube-60 reitungen noch weitere zusätzliche Ingredientien, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel, Schmiermittel oder Konservierungsmittel, enthalten. Die Zubereitungen können durch Vermischen der Ingredientien und sofern not-65 wendig, durch Formen der resultierenden Masse und Abfüllen in geeignete Behälter konfektioniert werden.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen werden bevorzugt Einzeldosen hergestellt, welche eine Ver-
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bindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung depressiver Zustände bei Säugetieren^ wie Menschen, Mäusen, Ratten, Hunden und dergleichen, verwendet werden, indem man diesen eine antidepressiv wirksame, jedoch nichttoxische, Menge einer Verbindung der Formel I in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, vorzugsweise in Form von Einzeldosen, verabreicht. Die Zubereitungen enthalten vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-% einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Herstellung von 2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyl-
diphenylsulfid 154 ml (1 Mol) Diboran wurden in Tetrahydrofuran (THF) zu 10,7 g (0,35 Mol) 2-Carboxamid-2'-carboxyldi-phenylsulfon in 100 ml THF bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 60 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml 50%ige Salzsäure zugegeben. Nach Eindampfen unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch «Celite» filtriert. Das Filtrat wurde mit Kaliumcar-bonat basisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Es wurde ein öliges Produkt erhalten. Durch Trituration wurden 5,5 g eines orangen Öls erhalten. Die Chromatographie (tic) dieses Öls auf Silicagel mit Äthylacetat als Eluiermittel ergab zwei Flecken (Rf = 0,38 und 0,54). Durch Vergleich mit bekannten Proben wurde gezeigt, dass es sich um 2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfon (Rf = 0,38) und 2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid (Rf = 0,54) handelte.
Formulierungen a) Tablettenzubereitung
2-N,N-Dimethylaminomethyl-2'-hydroxy-
methyldiphenylsulfid-hydrochlorid 150 mg
Milchzucker 85 mg
Maisstärke 50 mg
Silicagel (mikrofein) 10 mg
Poly vinylpyrrolidon 5 mg
Herstellung
Der Milchzucker, die Maisstärke und das Salz wurden zusammengemischt und mit einem Bindemittel, Polyvinyl-pyrrolidon in alkoholischer Lösung, zu einem Granulat ver-5 arbeitet. Die Granulate wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,64 bis 0,79 mm passiert, sodann luftgetrocknet, mit mikrofeinem Silicagel gleitfähig gemacht und zu Tabletten verpresst. Bei Bedarf könnte auch noch eine Überzugsschicht angebracht werden.
10
b) Kapselzubereitung
150 mg 2-N-Methylaminomethyl-2'-hydroxymethyldi-phenylsulfid-hydrochlorid wurden mit 125 mg Milchzucker und 125 mg Maisstärke vermischt. Sodann wurde die Mi-15 schung in zweiteilige Kapseln aus Hartgelatine gefüllt.
c) Parenterale Lösung
150 mg 2-N,N-Diäthylaminomethyl-2'-hydroxymethyl-20 diphenylsulfidhydrochlorid wurden in sterilem Wasser (US P.) gelöst und auf 1 ml aufgefüllt. Eine Mehrfachdosen-Zubereitung könnte auch noch Bakteriostatika enthalten, wie beispielsweise 0,2 bis 0,5 Gew.-/Vol.-% Phenol.
25 d) Suppositorien
150 mg 2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenyl-sulfid-hydrochlorid wurden mit 205 mg erweichter oder geschmolzener Kakaobutter vermischt und in Formen zu Zäpfchen gegossen.
30
e) Kapseln
200 mg 2-N-Äthylaminomethyl-2'-hydroxymethyldi-phenylsulfidhydrochlorid wurde in eine zweiteilige Kapsel 35 aus Hartgelatine eingefüllt.
f) Anti-Tetrabenazin-Test
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem ungefähren Gewicht von 130 g wurden in Sechsergruppen pro Käfig 40 eingeteilt. Die Verbindungen der Formel I wurden als Hydrochloridsalz in Kochsalzlösung i.p. 30 Minuten vor der i. p.-Verabreichung von 20 mg/kg Tetrabenazin injiziert. Die Tiere wurden entsprechend dem Verfahren nach Sulser und Soroko, Psychopharmacology 8, Seite 191 (1965) ausgezählt.
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