AT363459B

AT363459B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-hydroxyalkyl-2'-aminoalkyldiphenylsulfiden und deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT363459B
Application number: AT721978A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1975-07-21
Filing date: 1978-10-06
Publication date: 1981-08-10
Also published as: ATA721978A

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Hydroxyalkyl-2'aminoalkyldiphenylsulfiden der allgemeinen Formel 
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 worin   Rund R1   unabhängig voneinander Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten oder    R und R'gemeinsam (CH,)x darstellen,   wobei x 4 oder 5 ist, oder gemeinsam mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine Gruppe der Formel 
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 wobei R2 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, oder weiters mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine Gruppe der Formel 
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 wobei y 3 oder 4 ist, und   R3 Wasserstoff   oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, bilden und m und n gleich oder verschieden sind und jeweils 1, 2 oder 3 sind, und deren Säureadditionssalzen. 



   Die Salze der Verbindungen der Formel (I) sollen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze sein, wenn sie in der Medizin verwendet werden, doch können toxische Salze zweckmässigerweise zur Herstellung der Basen oder pharmazeutisch verwendbaren Salze verwendet werden. Derartige pharmazeutisch verwendbare Salze sind solche, die aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure und Salpetersäure hergestellt werden. 



   Es hat sich gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze bei der Behandlung von Depressionen bei Menschen und Säugetieren verwendbar sind. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle Eigenschaften als Antidepressionsmittel bei Säugetieren, wenn sie durch Standardmethoden, wie sie zum Bestimmen der antidepressiven Wirksamkeit angewendet werden, beispielsweise nach dem tetrabenzolinduzierten Beruhigungstest bei Ratten gemessen werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch zufolge ihrer niedrigen Toxizität bemerkenswert. 



   Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt, worin, wenn eine der Gruppen R und R'Methyl ist, die andere von Wasserstoff verschieden ist ; weiterhin sol- 
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 und eine der Gruppen   R und R'Methyl   ist, die andere eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Methyl hat. Schliesslich werden Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin, wenn R und/oder RI Alkyl bedeuten, dieses 1 bis 4 C-Atome aufweist. 



   Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) wird insbesondere 

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   2-N, N-Dimethylaminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid   wegen seiner hohen antidepressiven Wirksamkeit bevorzugt. 



   Andere Verbindungen mit besonderer Aktivität sind die folgenden : 2-N-Methylaminomethyl-2'- 
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   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Sulfon oder Sulfoxyd der allgemeinen Formel 
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 worin R,   R',   n und m die obige Bedeutung haben und Q eine Sulfon- oder eine Sulfoxydgruppe bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. 



   Dabei werden Reduktionsmittel, wie Diboran oder Metallhydridderivate, wie Lithiumaluminium- hydrid, gegebenenfalls in nichtreaktiven organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, verwendet. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) mit freier Aminogruppe können unter den Reduk- tionsbedingungen erhalten werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch ver- wendbaren Säureadditionssalze können zur Behandlung von drei Hauptarten von Depression verwen- det werden : neurotische oder reaktive Depression mit Angstzuständen, somatischer Unruhe und Spannung ; psychotische oder endogene Depression mit emotionellen Entziehungserscheinungen, Nervenretardation, unterdrückten Affekten, Schuldgefühlen und Begriffszerrütung ; und schliesslich eine Gruppe, die sowohl Merkmale neurotischer als auch psychotischer Depression mit Feindseligkeit und Misstrauen zeigt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. 



   Die bevorzugte antidepressive Dosis für parenterale Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) (bestimmt als Base) beträgt etwa 0, 3 bis 75 mg/kg Säugetierkörpermasse, wobei die am meisten bevorzugte Dosis 2 bis 35 mg/kg Säugetierkörpermasse beträgt. 



   Für die orale oder rektale Verabreichung beträgt die bevorzugte antidepressive Dosierung einer Verbindung der Formel (I) (bestimmt als Base) etwa 0, 6 bis 150 mg/kg Säugetierkörpermasse, wobei die am meisten bevorzugte Dosis (bestimmt als Base) etwa 3 bis 70 mg/kg Säugetierkörpermasse beträgt. Eine Verbindung der Formel   (I)   oder ein Säureadditionssalz hievon wird vorzugsweise viermal täglich verabreicht, obwohl die Anzahl der täglichen Gaben von der Medikation und die Gesamtdosis von dem zu behandelnden Patienten (Tier) entsprechend der Entscheidung des zu behandelnden Arztes variiert. 



   Zur Behandlung von Depressionen bei Menschen beträgt die bevorzugte Dosiseinheit einer Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes hievon (als Base) für orale Verabreichung oder bei Verabreichung in Form eines Suppositoriums etwa 15 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 500 mg, vorzugsweise 125 bis 360 mg. Alle oben angegebenen Dosen beziehen sich auf die Masse einer Verbindung der Formel (I) in Form der Base ; wie jedoch aus den vorhergehenden Ausführungen ersichtlich ist, wird diese vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes verabreicht. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze (die aktiven 

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Bestandteile) werden dem zu behandelnden Säugetier vorzugsweise in Einheitsdosisform verabreicht. 



   Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharma- zeutisch verwendbares Salz hievon enthält, kann in einzelnen Einheiten, wie als Tabletten, Kapseln,
Ampullen oder Suppositorien, verabreicht werden, welche jeweils eine antidepressiv wirksame, 'nichttoxische Menge der Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutisch verwendbare Träger enthalten. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer oralen Einheitszubereitung, beispielsweise eines Cachets, einer Tablette oder einer Kapsel sein. Geeignete pharmazeutisch ver- wendbare Träger für derartige Zusammensetzungen sind feste Verdünnungsmittel, wie Lactose, Mais-   stärke,   zerkleinertes Silikagel, oder lediglich die Kapselhülle sowie andere Exzipienten, die für diesen Zweck an sich bekannt sind. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin eine Form aufweisen, die für rek- tale Verwendung geeignet ist, wie ein Suppositorium mit dem üblichen pharmazeutisch verwendbaren
Träger, wie Kakaobutter. Zusammensetzungen für parenterale Verwendung sind beispielsweise Ampullen mit einer sterilen Lösung oder Suspension mit Wasser oder einer andern pharmazeutisch verwend- baren Flüssigkeit als Träger hiefür oder Ampullen mit einem sterilen Pulver zur Verdünnung mit einer pharmazeutisch verwendbaren Flüssigkeit. 



   Selbstverständlich können die pharmazeutischen Zusammensetzungen ausser den oberwähnten
Bestandteilen auch einen oder mehrere weitere Bestandteile, wie   z. B.   Verdünnungsmittel, Puffermit- tel, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Schmiermittel oder Kon- servierungsmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können durch Mischen der Bestandteile und, wenn notwendig, Formen der erhaltenen Masse und Abfüllen in geeignete Behälter hergestellt werden. 



   Zur Behandlung von depressiven Zuständen bei Menschen und Tieren, wie z. B. Mäusen, Rat- ten oder Hunden, wird diesen eine antidepressiv wirksame, nichttoxische Menge (Dosis), vorzugs- weise in einer Einheitsdosierungsform, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hievon verabreicht. 



   Zweckmässigerweise macht die Verbindung der Formel (1) oder das Säureadditionssalz hievon
5 bis 95%-Masse der Zusammensetzung aus. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : Herstellung von   2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid     :  
154 ml   (1   Mol) Diboran in Tetrahydrofuran wurden zu 10, 7 g (0, 35 Mol) 2-Carbamoyl-2'- carboxyldiphenylsulfon in 100 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmi- schung wurde 60 h am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen wurden 100 ml 50%ige Salzsäure zuge- geben. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen und filtriert (Celite). Das Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Bei Zerreiben mit Äther wurden 5,5 g eines orangefarbenen Öls erhalten.

   Bei   Dünnschichtchromatographie   dieses Öls auf Silikagel mit Äthylacetat als Elu- ierungsmittel wurden zwei Flecken erhalten (Rf = 0, 38 und 0, 54). Bei Vergleich mit einer authenti-   schen   Probe wurde festgestellt, dass es sich um   2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfon   (Rf 0, 38) und   2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid   (Rf 0, 54) handelte. 



   Beispiel 2 : Herstellung von   Z-Aminomethyl-Z'-hydroxymethyldiphenylsulfidhydrochlorid :     5, 5   g (0, 02 Mol) 2-Carbamoyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfoxyd wurden unter Stickstoff zu
46 ml 1 M Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach dem Zusatz wurde die Reaktionsmischung auf Rückfluss gebracht und dort 18 h lang gehalten, worauf 50 ml 50%ige Salzsäure zugegeben wur- 
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 tat extrahiert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde in das Hydrochloridsalz übergeführt und aus Methanol/Äthylacetat-Mischung umkristallisiert, wobei 1, 4 g   2-Aminomethyl-2'-hydroxy-   methyldiphenylsulfidhydrochlorid erhalten wurden, Fp. 189 bis   190 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Hydroxyalkyl-2'-aminoalkyldiphenylsulfiden der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R und R'unabhängig voneinander Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten oder Rund R'gemeinsam (CHy)x darstellen, wobei x 4 oder 5 ist, oder gemeinsam mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine Gruppe der Formel EMI4.2 wobei R'Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, oder weiters mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine Gruppe der Formel EMI4.3 wobei y 3 oder 4 ist, und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, bilden und m und n gleich oder verschieden sind und jeweils 1, 2 oder 3 sind, und deren Säureadditionssalzen,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfon oder Sulfoxyd der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R, R', n und m die oben angegebene Bedeutung haben und Q eine Sulfon-oder eine Sulfoxydgruppe bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Diboran oder mit einem Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Anwesenheit von Tetrohydrofuran durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- <Desc/Clms Page number 5> bindung (II) einsetzt, worin eine oder beide der Gruppen R und R'Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino- methyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfon zu 2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid reduziert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino- methyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfoxyd zu 2-Aminomethyl-2'-hydroxymethyldiphenylsulfid reduziert und dieses in das Hydrochlorid überführt.