AT363073B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazolen und ihren salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 3700-3705 (1961)   ; C. A. j ,   9839 (1957) beschreiben   1- (3-Aminopropyl)-3, 5-diphenyl-lH-pyrazol   ohne eine Verwendungsangabe zu geben ; Torf et al, Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965, 
 EMI1.2 
 



   Bisher liess sich jedoch kein Hinweis auf die erfindungsgemäss herstellbare Gruppe von   l-Amino-niedrig-alkyl-3, 4-diphenyl-lH-pyrazolen   finden, die ihren Strukturmerkmalen eine nützliche antidepressive und analgetische Wirkung verdanken. 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 Bedeutung von 3 hat und N=B Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino bedeutet. Die Spezies, worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B entweder Dimethylamino oder Methyl amino darstellt, sind besonders geeignet als antidepressive Mittel, wohingegen solche, worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino oder Diäthylamino darstellt, und die, worin n die Bedeutung von 2 und N=B Diäthylamino bedeutet, als analgetische Mittel wirksam sind. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer starken Base einer Verbindung mit der Formel 
 EMI1.6 
 mit einem Halogen-niedrig-alkyl-amin,   X- (CH,,)-N=B,   worin N=B und n obige Bedeutung haben und X Halogen darstellt, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umwandelt. 



   Die Durchführung dieses Verfahrens besteht darin,   3, 4-Diphenyl-1H-pyrazol   mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, umzusetzen und das resultierende Natriumsalz mit einem geeigneten Halogen-niedrig-alkylamin in dem gleichen Lösungsmittelsystem bei dessen Rückflusstemperatur umzusetzen. 



   Wie vorstehend angezeigt, wird zur Herstellung der Endprodukte der Formel (I) die Alkylierung von 3,4-Diphenylpyrazol mit einem Halogen-niedrig-alkylamin in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt, wie schematisch in folgendem Diagramm dargestellt ist : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 worin n, N=B und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Aus dem vorstehenden Schema ist ersichtlich, dass diese Alkylierung zur Bildung eines Gemischs der 3, 4-Diphenyl- und 
 EMI2.2 
 
Alkylierung mit einem Halogen-niedrig-alkylamin zu einem 50 : 50-Gemisch der Isomeren. Auf jeden
Fall müssen die 3, 4- und   4, 5-Isomeren   an irgendeinem Punkt der Gesamtsynthese getrennt werden. 



   Die Struktur-Zuordnung der 3, 4- und   4, 5-Diphenylisomeren   erfolgt auf der Basis ihrer Ultra- violett- und NMR-Spektren sowie auf Grund ihres Verhaltens bei der Gaschromatographie. So lässt sich eine beständige und unzweideutige Beziehung zwischen den Isomeren im Ultraviolett-Spektrum erkennen. Ein Glied jedes Isomerenpaares zeigt Absorptionsmaxima bei 223 nm und bei   249 : t 2   nm, wohingegen das andere Absorptionsmaxima bei 227   :   2 und 252   :   1 nm in   95% igem   Äthanol zeigt. 



  Darüber hinaus sind die Extinktions-Koeffizienten im allgemeinen für das 227/252 Glied des Paares höher. So können die Ultraviolett-Spektren zur Identifizierung eines Isomeren verwendet werden, sobald einem speziellen Isomeren der gesamten Reihe eine bestimmte Struktur zugeordnet wurde. 



   Eine derartige Zuordnung kann unter Anwendung der NMR-Daten erfolgen. Elguero und Jacquier (J. Chim. Phys. 63,1242 [1966]) haben gezeigt, dass in stark polaren Lösungsmitteln, beispielsweise Hexamethylphosphordiamid das Proton in der 3-Stellung eine Reihe von 1, 4-disubstituierten Pyrazolen jeweils feldaufwärts vom Proton in 5-Stellung fiel. Wendet man dies auf die vorliegende Reihe an, so können die   3, 4-Diphenylsubstituenten   der Reihe mit UV-Maxima bei 227/252 und die 4, 5-Diphenylsubstitution der Reihe 233/249 zugeordnet werden, da in den NMR-Spektren die gleiche Absorption feldab von dem Proton in 5-Stellung für das   3, 4-Diphenylisomere   gehalten wird und die feldaufwärts liegende Absorption von der 3-Stellung nicht vorliegt.

   Umgekehrt erhält man die gleiche Absorption feldauf von dem Proton in 3-Stellung für das   4, 5-Diphenylisomere,   während die feldab liegende Absorption von dem Proton in 5-Stellung nicht vorhanden ist. 



   In den NMR-Spektren geht eine völlig regelmässige unvorhersagbare Beziehung zwischen den Gliedern eines Paares auch aus den chemischen Verschiebungen der Methylenprotonen in Nachbarschaft zu den Stickstoffatomen in der 1-Stellung des Pyrolringes hervor. Das   3, 4-Diphenylisomere   findet sich immer feldabwärts des   4,   5-Diphenylisomeren. 



   Schliesslich spiegeln die Retentionszeiten der Isomeren bei der Gaschromatographie die vorstehende Zweiteilung, die aus den Spektraldaten hervorgeht wider, wobei das   3, 4-Isomere   in allen Fällen die längere Retentionszeit aufweist. 



   Wegen der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe reagiert die durch die Formel (I) darge- 
 EMI2.3 
 salzen. Die Säureadditionssalzformen werden aus jeglichen organischen oder anorganischen Säuren hergestellt. Man erhält sie in üblicher Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder, falls dies nicht geeignet ist, durch Auflösen von entweder der Base und der Säure, getrennt in Wasser, oder einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Auflösen von sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem Lösungsmittel. Das resultierende Säureadditionssalz wird durch Filtrieren isoliert, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist oder durch Verdampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand verbleibt.

   Die Säurereste oder Anionen dieser Salzformen sind selbst weder neu noch kritisch und können daher jegliches Säureanion oder jede säureartige Substanz sein, die zur Salzbildung mit der Base geeignet ist. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Beispiele für Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind Ameisensäure, Essigsäure,
Isobuttersäure, a-Mercaptopropionsäure, Trifluoressigsäure,   Äpfelsäure,   Fumarsäure, Bernstein- säure, Succinamidsäure, Gerbsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Citro- nensäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoe- säure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridin- carbonsäure, Pamoasäure,   3-Hydroxy-2-naphthoesäure,   Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure,
3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isäthion- säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Butylarsonsäure, Methanphosphonsäure, saure Harze,
Fluorwasserstoffsäure,

   Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsensäure u. dgl. 



   Alle Säureadditionssalze sind aus Quellen für die freie Basenform durch Reaktion mit einer anorganischen Base geeignet. Es ist so ersichtlich, dass, falls eines oder mehrere der Charakteristika, wie Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalische Erscheinungsform, Toxizität   od. dgl.   einer bestimmten Base oder eines Säureadditionssalzes davon diese Form für den jeweiligen Gebrauchszweck ungeeignet machen, sie leicht in eine andere geeignetere Form umgewandelt werden kann. 



  Für pharmazeutische Zwecke werden selbstverständlich Säureadditionssalze von relativ atoxischen pharmazeutisch brauchbaren Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Weinsäure u. dgl. verwendet. 



   Wie vorstehend aufgezeigt, haben sich bei pharmakologischen Standarduntersuchungen die Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Methylamin oder Dimethylamino bedeutet sowie deren Säureadditionssalze als nützliche antidepressive Mittel erwiesen, wohingegen sich die Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino oder Diäthylamino bedeutet und solche, worin n die Bedeutung von 2 und N=B Diäthylamino darstellt, als Analgetika geeignet erwiesen haben. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in gleicher   speise   wie übliche Antidepressiva und Analgetika verabreicht werden, d.   h.   entweder parenteral oder oral in jeglicher üblichen pharmazeutischen Form, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln   u. dgl.    



   Die günstigen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden durch pharmakologische Standard-Testmethoden demonstriert, die vom Durchschnittsfachmann durchgeführt werden können, so dass die jeweilige Bestimmung der numerischen biologischen Daten ohne grossen experimentellen Aufwand zugeordnet werden kann. 



   Die zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen angewendete Methode wird wie folgt beschrieben : Männliche Mäuse (Swiss-Webster von Taconic Farms) mit einem Gewicht von 19 bis 24 g wurden in vier Gruppen von jeweils 9 bis 10 Mäusen aufgeteilt. An die ersten drei Gruppen wurden Testverbindungen in den jeweiligen Dosierungen von 64,16 bzw. 4 mg/kg, gelöst entweder in Wasser als wasserlösliche Säureadditions- 
 EMI3.1 
 den Träger. 4 h nach der Medikation wurden alle Kontroll- und Testtiere mit 50 mg/kg   (i.     p.)   Tetrabenazin mediziert und in einen Photozellen-Aktivitäts-Käfig (beschrieben von Harris et al, Psychon.

   Sei.,   4, 267 [1966]),   ausgerüstet mit einem Digitalzähler zur Aufnahme der Anzahl der Vorgänge, bei denen ein Lichtstrahl, der auf eine Photozelle fiel, während der Testperiode unterbrochen wurde, eingebracht. 30 min nach der Tetrabenazin-Verabreichung wurden die Photozelleneinheiten aktiviert und die Photozellenzählung während einer Dauer von 50 min durchgeführt. Die Verbindungen wurden anschliessend als entweder aktiv oder inaktiv bezeichnet, wobei die Aktivität als ein beträchtlicher Unterschied (0, 05 Niveau oder darunter, zweizählig   bzw. "two-tailed")   zwischen den Photozellenzählungen an den mit den Mitteln behandelten Gruppen und den Kontrollgruppen nach dem Kruskal-Wallis statistischen Wahrscheinlichkeitstest definiert wurde. 



   Die zur Bestimmung der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verwendeten Methoden wurden in'der Literatur beschrieben : Der durch Acetylcholin induzierte abdominale Konstriktionstest, der einen primären analgetischen Klassierungstest zur Messung der Fähigkeit eines zu untersuchenden Mittels zur Unterdrückung der durch Acetylcholin induzierten abdominalen Konstriktion bei Mäusen darstellt und von Collier et al, Brit. J. Pharmacol.   Chemotherap..   32, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 295 (1968) beschrieben wurde und der durch Phenyl-p-chinon induzierte Schmerztest, der ebenfalls ein primär analgetischer Klassierungstest ist und dazu bestimmt ist, die Fähigkeit eines zu untersuchenden Mittels zur Verhinderung von durch Phenyl-p-chinon induziertem Schmerz an Mäusen zu messen und der von Pearl und Harris, J. Pharmacol. Exptl.

   Therap. 154,319-323 (1966) beschrieben wurde. 



   Die Strukturen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden nach den Synthesemethoden, durch Elementaranalyse und durch Ultraviolett-, Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektren bestimmt. Der Verlauf der Reaktionen und die Homogenität der Produkte wurden durch Dünnschichtchromatographie überwacht. 



   Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind, falls nicht anders angegeben, nicht korrigiert. 



   Beispiel : Ein Gemisch von   4, 2   g (0, 1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran und 22, 0 g (0, 1 Mol) 3, 4-Diphenylpyrazol in 150 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren erwärmt, bis man eine klare Lösung erhielt. Das Gemisch wurde anschliessend mit   14,   9 g N- (3-Chlorpropyl)- 
 EMI4.1 
 und im Vakuum zur Trockne gestrippt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, in verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die saure Lösung wurde einmal mit Äthylacetat gewaschen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das wässerige Gemisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei man 20, 4 g eines gelben Öls erhielt.

   Letzteres wurde in Diäthyl- äther gelöst, mit einer moläquivalenten Menge methanolischen Chlorwasserstoff behandelt und der Feststoff, der sich beim Kühlen abschied, wurde gewonnen und getrocknet unter Bildung von 20, 2 g des rohen Hydrochlorids. Letzteres wurde erneut in die freie Base umgewandelt, die in Chloroform gelöst wurde und die Chloroformlösung wurde viermal mit 125   ml-Anteilen   Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde anschliessend getrocknet, zur Trockne gebracht und der Rückstand wurde erneut in Diäthyläther gelöst und wieder mit überschüssigem methanolischem Chlorwasserstoff versetzt.

   Man erhielt so 16, 5 g eines   l : l-Gemisches   von   1-[     3- (N, N-Diäthylamino) -propyl]-     - 3, 4-diphenyl-1H-pyrazol-hydrochlorid   und der entsprechenden isomeren 4, 5-Diphenyl-Verbindung vom Fp. = 143 bis   146 C.   



   Letztere (800 mg) wurde in Methanol gelöst und auf Siliziumdioxydgel-Dünnschichtchromatographie-Platten von 20 x 40 cm aufgetragen. Die Platten wurden mit einer   19 : l-Lösung   von 95% 
 EMI4.2 
 schnitte wurden getrennt mit einer   l : l-Lösung   von Chloroform/Methanol extrahiert.

   Die Fraktion mit dem höheren Rf-Wert zeigte im Gaschromatogramm 97 bis 99% reines   4, 5-Diphenylisomeres   und die Fraktion mit dem niedrigeren Rf-Wert zeigte 87/18 des   3, 4-/4, 5-Isomeren-Gemischs.   Die Fraktion mit dem höheren Rf-Wert, die man ursprünglich als Öl erhielt, wurde aus   Aceton/Hexan   umkristallisiert unter Bildung von 75 mg   l- [3- (N, N-Diäthylamino)-propyl]-4, 5-diphenyl-lH-pyrazol-hydrochlorid   vom Fp. = 148 bis   149'C,   das sich durch Gaschromatographie als 99, 8% reines 4, 5-Isomeres erwies. 



   Die Fraktion mit niedrigerem R f -Wert ergab bei wiederholter Umkristallisation aus Ace- 
 EMI4.3 
 bemerkt, dass die Hydrochloridsalze der beiden Isomeren die Chromatographie und die Abtrennung durchliefen, trotz der Anwendung von konzentriertem Ammoniumhydroxyd beim Eluieren.)
Biologische Untersuchungsergebnisse
Die beim anti-Tetrabenazin-Test (TB), beim Acetylcholin-Test (Ach) und beim durch Phenylchinon-induzierten Schmerztest (PPQ) mit den neuen 3, 4-Diphenyl-Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

   Alle Dosierungen sind in Milligramm je Kilogramm (mg/kg) angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> n <SEP> N=B <SEP> TB <SEP> Ach <SEP> I <SEP> PPQ <SEP> 
<tb> 3 <SEP> NH2 <SEP> inaktiv <SEP> (a) <SEP> ED50=11 <SEP> (s.c.)
<tb> 3 <SEP> NHCH, <SEP> aktiv/16, <SEP> 64
<tb> inaktiv/4
<tb> 3 <SEP> N <SEP> (CH <SEP> 3) <SEP> 2 <SEP> aktiv/4, <SEP> 8. <SEP> 16
<tb> inaktiv/2
<tb> 2 <SEP> N(C2H5)2 <SEP> inaktiv <SEP> (a) <SEP> 60%/100 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP> EDso <SEP> = <SEP> 90 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 
<tb> 67%/50 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP> 
<tb> 53%/10 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP> 
<tb> ED50-29 <SEP> (p.o)
<tb> 3 <SEP> N <SEP> (C2H5). <SEP> inaktiv <SEP> (a) <SEP> Ex50= <SEP> 2,2 <SEP> (s. <SEP> c.)
<tb> 

Claims (1)

1. (a) untersucht bei 4, 16 und 64 mg/kg (p. o.) PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Amino-niedrig-alkyl-3, 4-diphenyl-1H-pyrazolen der Formel EMI5.2 worin n die Bedeutung von 2 hat und N=B Diäthylamino darstellt ; oder n die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino darstellt, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer starken Base einer Verbindung mit der Formel EMI5.3 mit einem Halogen-niedrig-alkyl-amin, X- (CH2)n-N=B, worin N=B und n obige Bedeutung haben und X Halogen darstellt, umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.