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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem 1- [3- (N, N-Dimethylamino)- propyl}-3, 4-diphenyl-lH-pyrazol und dessen Salzen, die als Antidepressiva geeignet sind.
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Intern. Pharmacodynamie, 96,3, 5-diphenyl-1H-pyrazol mit lokalanästhetischer Wirkung ; Grandberg et al, Zh. Obsch. Khim. 31, 3700-3705 (1961) ; C. A. 57, 9839 (1957) beschreiben 1- (3-Aminopropyl)-3, 5-diphenyl-1H-pyrazol ohne eine Verwendungsangabe zu geben ; Torf et al, Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965, 171-174, C. A. 63, 16329d (1965) beschreiben 1- (2-Diäthylaminoäthyl)-3, 5-diphenyl-lH-pyrazol, ohne eine Verwendungsmöglichkeit anzugeben ; Jones et al., J. Org.
Chem. 19,1428-1434 (1954) beschreiben verschiedene 1- (2-Aminoäthyl)-3-phenyl-lH-pyrazole, die untersucht wurden und sich als gastrosekretorische Stimulantien und histaminische Mittel inaktiv erwiesen haben und Büchi et al, Helv. Chim. Acta, 38, 670-679 (1955) beschreiben 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-4-methyl-1Hpyrazol, dem eine analgetische Wirksamkeit zugeschrieben wird.
Bisher liess sich jedoch kein Hinweis auf die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung finden, die ihren Strukturmerkmalen eine nützliche antidepressive Wirkung verdankt.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel
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worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Dimethylamino bedeutet. Diese Spezies ist besonders geeignet als antidepressives Mittel.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel (I) besteht in der Reduktion eines Gemisches von 1- (3-Aminopropyl)-3, 4-diphenyl-1H-pyrazol und von mindestens zwei Äquivalenten Formaldehyd, entweder mit Ameisensäure oder mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators. Die Umsetzung führt man vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niedrig-Alkanol, wie Äthanol, durch. Eine bevorzugte Methode besteht in der Reduktion des Reaktionsgemisches mit Wasserstoff über einem Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von etwa 350 bis etwa 630 kPa ; ein bevorzugter Katalysator ist Platinoxyd.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1- (3-Aminopropyl)-3, 4-1H-pyrazol kann nach verschiedenen Methoden hergestellt werden.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise in Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa-10 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Das Ausgangsmaterial der Formel (II) wird durch Umsetzung von 3,4-Diphenylpyrazol mit einem niedrig-Alkylacrylat in Anwesenheit einer starken Base, Verseifen des resultierenden Esters, Umwandlung der resultierenden Säure in das entsprechende Säurechlorid und Umsetzung des letzteren mit Ammoniak in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z. B. von Pyridin, hergestellt.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der erforderlichen Ausgangsverbindung umfasst die Reduktion von 1-(2-Cyanoäthyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol [ Formel (III)] mit
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Wasserstoff über einem Raney-Nickel-Katalysator in Anwesenheit von Ammoniak :
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Die Umsetzung führt man durch Erwärmen eines Gemisches der Verbindung der Formel (IV) mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Acetonitril, oder ein niedrig-Alkanol, bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 1500C durch.
Das Zwischenprodukt der Formel (IV) stellt man durch Kondensation von Formyldesoxybenzoin [Russell et al, J. Am. Chem. Soc. 76, 5714-5718 (1954)] mit einem 3-Hydroxypropylhydrazin und anschliessende Umsetzung des resultierenden 1- (3-Hydroxypropyl)-3, 4-diphenyl-1H-pyrazols mit einem Toluolsulfonylhalogenid in Anwesenheit von Pyridin durch.
Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der erforderlichen Ausgangsverbindung besteht darin, 3, 4-Diphenyl-1H-pyrazol mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, umzusetzen und das resultierende Natriumsalz mit einem Halogenpropylamin in dem gleichen Lösungsmittelsystem bei dessen Rückflusstemperatur umzusetzen. Die Verfahrensweise wird durch folgende Gleichung dargestellt :
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worin X Halogen darstellt.
Wie vorstehend angezeigt, wird zur Herstellung des Endprodukts der Formel (I) entweder eine Alkylierung von 3,4-Diphenylpyrazol durch Michael-Addition eines niedrig-Alkylacrylats oder von Acrylnitril durchgeführt [hier als Methode (a) bezeichnet] ; die Alkylierung von 3, 4-Diphenylpyrazol mit einem Halogenpropylamin in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt [hier als
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Methode (b) bezeichnet] ; oder eine Hydroxypropylgruppe in die 1-Stellung von 3, 4-Diphenylpyrazol durch Kondensation von Formyldesoxybenzoin mit einem 3-Hydroxypropylhydrazin eingeführt [hier als Methode (c) bezeichnet]. Die verschiedenen Umwandlungen werden schematisch in folgendem Diagramm dargestellt :
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worin X die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
Aus dem vorstehenden Schema ist ersichtlich, dass alle drei Methoden zur Bildung eines Ge- misches der 3, 4-Diphenyl- und 4, 5-Diphenylprodukte führt. Bei den Methoden (a) und (b) resultieren diese Gemische aus der Alkylierung von einer der beiden möglichen tautomeren Formen des Diphenylpyrazol-Ausgangsmaterials. Bei der Methode (c) resultiert diese Mischung aus der mangelnden Reaktionsselektivität von Keton- und Aldehydcarbonylgruppen des Formyldesoxybenzoin-Ausgangsmaterials. Allgemein gesehen führt die Alkylierung mit einem niedrig-Alkylacrylat oder mit Acrylnitril [Methode (a)] zu etwa 85% des 3, 4-Diphenylisomeren ; die Alkylierung mit einem Halogenpropylamin [Methode (b)] führt zu einem 50 : 50-Gemisch der Isomeren ; und die Methode (c) scheint die Bildung des 3, 4-Isomeren zu begünstigen.
Auf jeden Fall müssen die 3, 4- und 4, 5-Isomeren an irgendeinem Punkt der Gesamtsynthese unabhängig von der angewendeten Methode getrennt werden.
Die Strukturzuordnung der 3, 4- und 4, 5-Diphenylisomeren erfolgt auf der Basis ihrer Ultraviolett-und NMR-Spektren sowie auf Grund ihres Verhaltens bei der Gaschromatographie. So lässt sich eine beständige und unzweideutige Beziehung zwischen den Isomeren im Ultraviolettspektrum erkennen. Ein Glied jedes Isomerenpaares zeigt Absorptionsmaxima bei 223 nm und bei 249 : 2 nm, wohingegen das andere Absorptionsmaxima bei 227 : 2 und 252 : ! : 1 nm in 95% igem Äthanol zeigt.
Darüber hinaus sind die Extinktionskoeffizienten im allgemeinen für das 227/252 Glied des Paares höher. So können die Ultraviolettspektren zur Identifizierung eines Isomeren verwendet werden, sobald einem speziellen Isomeren der gesamten Reihe eine bestimmte Struktur zugeordnet wurde.
Eine derartige Zuordnung kann unter Anwendung der NMR-Daten erfolgen. Elguero und Jacquier [J. Chim. Phys. 63, 1242 (1966)] haben gezeigt, dass in stark polaren Lösungsmitteln, beispielsweise Hexamethylphosphordiamid das Proton in der 3-Stellung eine Reihe von 1, 4-disubstituierten Pyrazolen jeweils feldaufwärts vom Proton in 5-Stellung fiel. Wendet man dies auf die
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wird und die feldaufwärts liegende Absorption von der 3-Stellung nicht vorliegt. Umgekehrt erhält man die gleiche Absorption feldauf von dem Proton in 3-Stellung für das 4, 5-Diphenylisomere, wäh- rend die feldab liegende Absorption von dem Proton in 5-Stellung nicht vorhanden ist.
In den NMR-Spektren geht eine völlig regelmässige unvorhersagbare Beziehung zwischen den
Gliedern eines Paares auch aus den chemischen Verschiebungen der Methylenprotonen in Nachbar- schaft zu den Stickstoffatomen in der 1- Stellung des Pyrolringes hervor. Das 3, 4-Diphenylisomere findet sich immer feldabwärts des 4, 5-Diphenylisomeren.
Schliesslich spiegeln die Retentionszeiten der Isomeren bei der Gaschromatographie die vor- stehende Zweiteilung, die aus den Spektraldaten hervorgeht wider, wobei das 3, 4-Isomere in allen
Fällen die längere Retentionszeit aufweist.
Wegen der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe reagiert die durch die Formel (I) dar- gestellte freie Basenform mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureaddi- tionssalzen. Die Säureadditionssalzformen werden aus jeglichen organischen oder anorganischen Säu- ren hergestellt. Man erhält sie in üblicher Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder, falls dies nicht geeignet ist, durch Auflösen von entweder der Base und der Säure, getrennt in Wasser, oder einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der bei- den Lösungen oder durch Auflösen von sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem
Lösungsmittel.
Das resultierende Säureadditionssalz wird durch Filtrieren isoliert, wenn es in dem
Reaktionsmedium unlöslich ist oder durch Verdampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand verbleibt. Die Säurereste oder Anionen dieser Salzformen sind selbst weder neu noch kritisch und können daher jegliches Säureanion oder jede säureartige Substanz sein, die zur Salzbildung mit der Base geeignet ist.
Beispiele für Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, a-Mercaptopropionsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Succinamidsäure, Gerbsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Citronensäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Pamoasäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Butylarsonsäure, Methanphosphonsäure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsensäure u. dgl.
Alle Säureadditionssalze sind als Quellen für die freie Basenform durch Reaktion mit einer anorganischen Base geeignet. Es ist so ersichtlich, dass falls eines oder mehrere der Charakteristika, wie Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalische Erscheinungsform, Toxizität od. dgl. einer bestimmten Base oder eines Säureadditionssalzes davon diese Form für den jeweiligen Gebrauchszweck ungeeignet machen, sie leicht in eine andere geeignetere Form umgewandelt werden kann.
Für pharmazeutische Zwecke werden selbstverständlich Säureadditionssalze von relativ atoxischen pharmazeutisch brauchbaren Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Weinsäure u. dgl. verwendet.
Wie vorstehend aufgezeigt, haben sich bei pharmakologischen Standarduntersuchungen die Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Dimethylamino bedeutet sowie deren Säureadditionssalze als nützliche antidepressive Mittel erwiesen.
Die Verbindung der Formel (I) kann in gleicher Weise wie übliche Antidepressiva verabreicht werden, d. h. entweder parenteral oder oral in jeglicher üblichen pharmazeutischen Form, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln u. dgl.
Die günstigen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung wurde durch pharmakologische Standard-Testmethoden demonstriert, die vom Durchschnittsfachmann durchgeführt werden können, so dass die jeweilige Bestimmung der numerischen biologischen Daten ohne grossen experimentellen Aufwand zugeordnet werden kann.
Die zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen angewendete Methode wird wie folgt beschrieben : Männliche Mäuse (Swiss-Webster von Taconic Farms) mit einem Gewicht von 19 bis 24 g wurden in vier Gruppen von jeweils 9 bis
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10 Mäusen aufgeteilt. An die ersten drei Gruppen wurden Testverbindungen in den jeweiligen Dosierungen von 64,16 bzw. 4 mg/kg, gelöst entweder in Wasser als wasserlösliche Säureadditionssalze oder als Suspension in 1% Tragantgummi verabreicht.
Die vierte Gruppe erhielt lediglich den Träger. 4 h nach der Medikation wurden alle Kontroll- und Testtiere mit 50 mg/kg (i. p.) Tetra-
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bei denen ein Lichtstrahl, der auf eine Photozelle fiel, während der Testperiode unterbrochen wurde, eingebracht. 30 min nach der Tetrabenazin-Verabreichung wurden die Photozelleneinheiten aktiviert und die Photozellenzählung während einer Dauer von 50 min durchgeführt. Die Verbindungen wurden anschliessend als entweder aktiv oder inaktiv bezeichnet, wobei die Aktivität als ein beträchtlicher Unterschied (0, 05 Niveau oder darunter, zweizählig bzw. "two-tailed") zwischen den Photozellenzählungen an den mit den Mitteln behandelten Gruppen und den Kontrollgruppen nach dem Kruskal-Wallis statistischen Wahrscheinlichkeitstest definiert wurde.
Die Struktur der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung wurde nach den Synthesemethoden, durch Elementaranalyse und durch Ultraviolett-, Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektren bestimmt. Der Verlauf der Reaktionen und die Homogenität der Produkte wurden durch Dünnschichtchromatographie überwacht.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind, falls nicht anders angegeben, nicht korrigiert.
Herstellung der Zwischenprodukte
Herstellung 1 : Zu einer Lösung von 22 g (0, 1 Mol) 3, 4-Diphenylpyrazol in 150 ml Dioxan wurden 10 ml Triton B (Benzyltrimethylammoniumhydroxyd) gefügt und die Lösung wurde anschliessend tropfenweise mit 26, 3 ml (0, 4 Mol) Acrylnitril versetzt, wobei die Temperatur bei 40 bis 450C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 20 min bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert und in 700 ml Eis/Wasser gegossen. Das Gemisch wurde anschliessend mit 200 ml Äthylacetat und etwa 1 Teelöffel Natriumchlorid behandelt, geschüttelt und filtriert, um die unlösliche Ausfällung zu entfernen. Die organische Schicht wurde aus dem Filtrat abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne verdampft, wobei man ein rotes Öl erhielt, das aus 60 ml Methanol kristallisierte. Man erhielt so 13, 82 g eines Materials vom Fp. = 90 bis 103 C, das bei der gaschromatographischen Analyse
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Bei einem andern Ansatz wurde eine dünne Suspension von 7, 7 g (0, 14 Mol) Kaliumhydroxyd und 805 g (3, 65 Mol) 3, 4-Diphenylpyrazol in 3, 4 l Äthanol rasch gerührt, wobei mit 292 ml (4, 4 Mol) Acrylnitril während 2 h zugetropft wurden. Bei vollständiger Zugabe wurde weitere 2 h gerührt, wobei in einem äusseren Eisbad gekühlt wurde, worauf das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen wurde.
Das Gemisch wurde anschliessend erneut auf 0 C gekühlt und der Feststoff wurde gewonnen und getrocknet, unter Bildung von 723 g eines Materials vom Fp. = 103 bis 108 C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 681 g vom Fp. = 108 bis 111 C (Erweichung bei 106 C), das sich durch Dampfphasenchromatographie als 92 bis 93% des 3, 4-Isomeren und 6 bis 7% des 4, 5-Diphenylisomeren von 1- (2-Gyanoäthyl)-diphenyl-lH-pyrazol erwies.
Herstellung 2 : Zu einer Aufschlämmung von 13, 8 g (0, 05 Mol) 1- (2-Cyanoäthyl) -3, 4-diphenyl- 1H-pyrazol, beschrieben vorstehend unter Herstellung 1, in einer Lösung von 100 ml Methanol, das wasserfreies Ammoniak enthielt, wurde eine geringe Menge Raney-Nickel-Katalysator gefügt und das Gemisch wurde in einer Parr-Schüttelvorrichtung bei einem Wasserstoffdruck von 3, 52 bar (50 ) reduziert. Nach 3 Tagen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht, wobei ein Rückstand hinterblieb, der in 40 ml Isopropanol und 30 ml Isopropylacetat gelöst wurde.
Die Lösung wurde mit 20 ml 5,7 n Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und der Feststoff, der sich abschied, wurde gewonnen, mit weiterem Lösungsmittel gespült und getrocknet, wobei man 15, 2 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol-dihydrochlorid vom Fp. = 177 bis 1880C
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erhielt, das sich im Gaschromatogramm als zu 94% reines Isomeres erwies.
Herstellung von Endprodukt
Beispiel : Eine Lösung von 11, 5 g (0, 04 Mol) 1- (3-Aminopropyl)-3, 4-diphenyl-1H-pyrazol und 60 ml 35% wässerigem Formaldehyd in 125 ml Äthanol wurde in einer Parr-Schüttelvorrichtung über 500 mg Platinoxyd bei einem Wasserstoffdruck von 3, 52 bar (50 1/1) reduziert. Die Reduktion wurde nach der Aufnahme von 2, 04 bar (29 ) unterbrochen, es wurden weitere 500 mg Katalysator zugesetzt und die Reduktion wurde fortgesetzt, bis weitere 2, 74 bar (39 ) aufgenommen worden waren.
Die Reduktion wurde erneut unterbrochen, zusätzlicher Formaldehyd und Katalysator wurden erneut zugesetzt und die Reduktion wurde bis zu einer endgültigen Aufnahme von 2, 18 bar (31 1/1) fortgesetzt. Das Gemisch wurde in der vorstehend in Beispiel 1A. beschriebenen Weise aufgearbeitet und das Produkt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei man zwei Fraktionen von insgesamt 6, 6 g l- [3- (N, N-Dimethylamino)-propyl]-3, 4-diphenyl-lH-pyrazol-dihydrochlorid, 4, 0 g vom Fp. = 178 bis 191 C und 2, 6 g vom Fp. = 185 bis 191 C erhielt.
Biologische Untersuchungsergebnisse
Die beim anti-Tetrabenazin-Test (TB) mit der erfindungsgemäss hergestellten 3, 4-Diphenylver- bindung erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt. Alle Dosierungen sind in Milligramm je Kilogramm (mg/kg) angegeben.