DE2002107A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2002107A1
DE2002107A1 DE19702002107 DE2002107A DE2002107A1 DE 2002107 A1 DE2002107 A1 DE 2002107A1 DE 19702002107 DE19702002107 DE 19702002107 DE 2002107 A DE2002107 A DE 2002107A DE 2002107 A1 DE2002107 A1 DE 2002107A1
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DE19702002107
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Manning Dr Robert E
Houlihan Dr William J
Anderson Dr Paul L
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines

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Description

Dr. W. Schcik, D:pl.-lng. P. V/irth
Dbl.-!ng. G. Dcr.ne.ibsrg
Dr. V. oconiicd-'Covvarzik
Dr. P. W-jiniiokl, Dr. D. Gudel
ό Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sfr. 39
Sandoz AG.
Basel Case 600-6266
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R, und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkenylgruppe mit 5-5 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung nicht von dem Kohlenstoffatom ausgehen kann, das an das Stickstoffatom gebunden ist, stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Reste R, und Rp eine Alkenylgruppe bedeuten sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 ^ und Rp obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Hydrazin umsetzt.
Das erfindungsgemasse Verfahren kann beispielsweise wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel II werden mit Hydrazin bei Temperaturen, die zwischen 20° und der Siedetemperatur des Reaktlonsgomisches liegen, insbesonderen zwischen 80° und 115° C, entweder in
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einem Ueberschuss von Hydrazin oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Aethanol, umgesetzt. Die Anwesenheit eines Ueberschusses an Hydrazin hat den Vorteil, dass hierdurch gleichzeitig der bei der Reaktion freigesetzte Chlor- oder Bromwasserstoff gebunden wird. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man J5,6-Dichloropyridazin oder 3>6-Dibromopyridazin mit einem Amin der Formel III, worin R und R0 obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organi-
1 d
sehen Lösungsmittel oder, falls das Amin der Formel III flüssig ist, in einem Ueberschuss des Amins umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere zwischen 50° und 100° C, durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. niedrige Alkanole, beispielsweise Methanol, Aethanol oder Isopropanol, doch sind weder das Lösungsmittel noch die Reaktionstemperatur kritisch. Falls Verbindungen der Formel II als freie Basen erhalten werden sollen, ist es notwendig, dem Reaktionsgemisch eine Base, beispielsweise Natriumhydroxid, zuzusetzen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II werden aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise isoliert und danach gegebenenfalls gereinigt.
3,6-Dichloropyridazin, 3,6-Dibromopyridazin und die Amine der Formel III sind bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Pyridazine der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeichnen sich diese Verbindungen durch eine blutdrucksenkaüe Wirkung aus. Dies geht z.B. aus Versuchen hervor, die unter Benutzung der Methode von A. Grollmann [Proc.Soc. Exptl.Biol. and Med. £7,' 102 (19^4)] durchgeführt wurden, bei der die aktive Substanz an Ratten mit einer renalen Hypertension verabreicht und anschliessend der Blutdruck an der caudalen Arterie des Schwanzes indirekt mittels pneumatischem Pulsüberträger gemessen wird. Die erfindungsgemassen Verbindungen eignen sich deshalb als blutdrucksenkende Mittel.
Die Verbindungen der Formel I besitzen überdies eine appetithemmende Wirkung. Dies geht beispielsweise aus Versuchen mit Ratten hervor, bei denen nach Verabreichung der aktiven Substanz die Wirkung nach der Methode der unbeschränkten Nahrungsaufnahme nach Randall et al. [J.P.E.T., 122» l63 (1960)1 gemessen wurde. Die Verbindungen können deshalb ebenfalls als Anorexica verwendet werden.
Werden die oben genannten Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel verwendet, so beträgt die täglich zu verabreichende Dosis zwischen ungefähr 75 und 400 mg, während sie für die Verwendung als Anorexica zwischen ungefähr 50 und 200 mg liegt. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise 2-4 mal täglich in Form von Einzeldosen, die jeweils ungefähr 19-200 mg bzw. 12,5 mg an aktiver Substanz enthalten oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können für die obigen Anwendungszwecke in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden. Diese Salze sind gleich wirksam wie die freien Basen und können durch Umsetzung der freien Basen mit einer geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Salze dieser Art sind z.B. die Salze von Mineralsäuren, wie Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Phosphate etc., sowie die
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Salze organischer Säuren, wie die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate etc.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet v/erden. Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen und die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen erfolgen.
Die bevorzugte Tablettenzusammensetzung besteht aus:
10 Teilen ^-Diallylamino-o-hydrazino-pyridazin-dihydrochlorid,
2 Teilen Tragacanth, 79,5 Teilen Lactose, 5 Teilen Maisstärkepulver, 5 Teilen Talk und 0,5 Teilen Magnesiumstearat.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, schränken jedoch ihren Umfang in keiner Weise ein. Die Temperaturancaben erfolgen in Celsiusgraden.
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600-6266
NHNH,
R1R2N
II
R1R2NH
III
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- 6 - 600-6266
Beispiel ^-Diallylamino-o-hydrazino-pyridazin
a) 6-Chlor - 3-diallylaminopyridazin
Eine im Eisbad gekühlte Lösung von 29,7 g 3,6-Dichlorpyridazin in 250 ml Aethanol wird langsam und unter Rühren mit 38,8 g Diallylamin versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 118 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 3OO ml Wasser und 35 ml einer 50 $igen wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, die Aetherextrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Nach Kirstallisation aus einem Aether/ Pentangemisch (1:1) erhält man 6-Chlor - 3-diallylamino-pyridazin vom Smp. 43-46° C.
b) 3-Diallylamino-6-hydrazino-gyridazin
Zu 20 g 6-Chlor-3-diallylamino-pyridazin gibt man langsam und unter Rühren 214 ml einer 97 #igen Hydrazinlösung. Nach Auflösung des Pyridazin-Derivates wird das so erhaltene Gemisch 16 Stunden zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden anschliessen getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das so erhaltene OeI wird in Methanol (200 ml) gelöst und die so erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas durchspült. Anschliessend wird mit Kohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das so erhaltene Produkt wird aus. einem Methanol/ Aethergemisch (1:1) umkristallisiert, abfiltriert und aus einem Methanol/ Aethergemisch (1:1) neuerlich umkristallisiert. Das erhaltene 3-Diallylamino-6-hydrazino-pyridazin-dihydrochlorld schmilzt bei 211-214° C.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, .und R2, die gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkenylgzmppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung nicht von dem Kohlenstoffatom ausgehen kann, das an das Stickstoffatom gebunden ist, stehen, mit der Einschränkung, dass mindestens einer der Reste R, und R2 eine Alkenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R, und Rp obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Hydrazin umsetzt.
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  2. 2 O G ζ 10 7 - 8 - 600-6266
    Stoffansprüche
    Verbindungen der Formel I, worin R, und R?, die gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkenylgruppe mit J5-5 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung nicht von dem Kohlenstoffatom ausgehen kann, das an das Stickstoffatom gebunden ist, stehen, mit der Einschränkung, dass mindestens einer der Reste R-. und R? eine Alkenylgruppe bedeuten.
    Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    3700/ST/EB
    00983 1/1919
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