CH617197A5

CH617197A5 -

Info

Publication number: CH617197A5
Application number: CH1580275A
Authority: CH
Inventors: Edmund Carl Kornfeld; Nicholas James Bach
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-12-06
Filing date: 1975-12-04
Publication date: 1980-05-14
Also published as: DK547575A; SE7513640L; SE7513641L; AT347050B; ATA927975A; DK142321C; USB530318I5; BE836308A; DE2554000A1; CS200483B2; RO64281A; NL7514058A; SE421422B; HU173724B; ES443276A1; CH619465A5; YU304775A; GR60026B; ATA927875A; SU724085A3

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit prolactinhemmender Wirkung.

Von Mutterkörnern abgeleitete pharmakologisch wirksame Verbindungen, die allgemein als Ergotalkaloide bezeichnet werden, gibt es bereits seit Jahrhunderten. Die Ergotalkaloide verfügen über eine Reihe interessanter physiologischer Wirkungen. Praktisch alle Ergotalkaloide und ihre Derivate sind einander ähnlich, da sie das gleiche allgemein tetracyclische Ringsystem der Formel I

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(I)

besitzen.

Die Ergotalkaloide mit obigem Ringsystem werden im allgemeinen in zwei Klassen eingeteilt, nämlich diejenigen so Verbindungen, die Amide von D-6-Methyl-8-carboxy-A9-ergolin (Lysergsäure) sind, und diejenigen, welche Derivate von D-6-Methyl-8-methyl-A8- oder A9-ergolin (Clavine) darstellen. Die Verbindungen aus der Klasse der Clavine verfügen über eine gewisse prolactinhemmende Wrikung. ss Wegen dieser einmaligen Wirksamkeit eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung prolactinabhängiger Zustände, bei denen die Prolactinabscheidung einen nachteiligen Effekt hat.

In neuerer Zeit wurde eine Reihe semisynthetischer Ergotalkaloide aus der Klasse der Clavine hergestellt, die über 60 interessante Eigenschaften verfügen. So sind in US-PS

3 238 211 beispielsweise zahlreiche 8-Acylaminomethylergoline beschrieben. Es wurden auch bereits verschiedene 8-Acyloxy-methylergoline hergestellt, die über eine starke uteruskontrahierende Wirkung verfügen. Ferner wurde auch bereits eine 65 Reihe anderer Ergolinderivate unter Einschluss von 8-Acyla-minomethylergolinderivaten hergestellt. Es wird hierzu auf US-PS 3 324 133 verwiesen.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Er-

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gotalkaloide, die der Klasse der Clavine angehören und eine prolactinhemmende Wirkung haben.

Die Erfindung betrifft demzufolge ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung mit prolactinhemmender Wirkung, nämlich 6-Methyl-8ß-(substituiertes)methylergolin, der Formel

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worin Q für einen leicht austauschbaren Rest steht, mit Dime-thylsulfoxid in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in entsprechende Säureadditionssalze überführt.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung mit prolactinhemmender Wirkung der Formel

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und der nicht-toxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

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worin Q für einen leicht austauschbaren Rest steht, mit Natriumnitrit umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

Nachdem alle hierin beschriebenen neuen Ergoline in 8ß-20 Stellung über einen Substituenten verfügen, wie aus den Formeln (IIA) bzw. (IIB) durch die durchgezogene Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom 8 des Ergolinringsystems und dem Rest—CH2-CH2SOCH3 und CH2—NO2 hervorgeht,

wird auf die ß-Bezeichnung im folgenden verzichtet, wenn die 25 neuen Verbindungen benannt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass alle Verbindungen der Formeln (IIA) und (IIB) in Stellung 8ß ein substituiertes Methyl aufweisen.

Die Verbindungen der Formeln (IIA) und (IIB) lassen sich im allgemeinen durch dem Fachmann an sich bekannte Metho-30 den herstellen. Die für die Herstellung der neuen Ergoline verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die man ohne weiteres durch bekannte Verfahren herstellen kann.

Das 6-Methyl-8ß-(substituierte)methylergolin der Formel 35 (IIA), bei dem der Substituent in 8ß-Stellung für CH2SOCH3 steht, wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Ergolin mit einer substituierten Methylgruppe in Stellung 8, wobei dieser Substituent ein leicht austauschbarer Rest ist, und somit Verbindungen der oben angegebenen Formel (III), mit 40 Dimethylsulfoxid umsetzt. Ein derartiger leicht austauschbarer Rest ist eine Gruppe, die sich durch Reaktion mit einer nukleophilen Substanz leicht austauschen lässt. Solche leicht austauschbaren Gruppen sind dem organischen Chemiker bekannt, und hierzu gehören normalerweise beispielsweise 45 Halogenatome, wie Jodid, Bromid oder Chlorid, und ferner auch bestimmte Ester, wie insbesondere Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy. Typische als Ausgangsmaterialien geeignete Ergoline, die über eine an der Methylgruppe in Stellung 8 befindliche leicht austauschbare Gruppe verfügen, 50 sind beispielsweise D-6-Methyl-8-brommethylergolin, D-6-Methyl-8-chlormethylergolin, D-6-Methyl-8-jodmethylergolin, D-6-Methyl-8-methansulfonyloxymethylergolin oder D-6-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)methylergolin. Solche geeignet substituierte Ergoline sind bekannt und ohne weiteres zugäng-55 lieh. Das D-6-Methyl-8-chlormethylergolin lässt sich beispielsweise nach dem in US-PS 3 732 231 beschriebenen Verfahren herstellen.

Ein geeignet substituiertes Ergolinderivat wird demzufolge erfindungsgemäss mit dem Carbanion behandelt, das durch 60 Umsetzen von Dimethylsulfoxid mit einer starken Base entsteht, wodurch es zu einer Entfernung der leicht austauschbaren Gruppe des geeigneten substituierten Ergolins unter Ersatz durch einen Substituenten der Formel CH2SOCH3 bei Formel (IIA) kommt. Das Carbanion von Dimethylsulfoxid ist 65 ein bekanntes reaktionsfähiges Derivat, das sich durch Umsetzen von Dimethylsulfoxid mit einer Reihe starker Basen, wie Natriumhydrid, n-Butyllithium, Lithiummethoxid oder Lithi-umdiisopropylamid, herstellen lässt.

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Die Umsetzung des geeignet substituierten Ergolins, beispielsweise des 6-Methyl-8ß-brommethylergolins, mit dem Carbanion von Dimethylsulfoxid wird im allgemeinen in einem nichtwässrigen Lösungsmittel vorgenommen. Typische Lösungsmittel, wie sie für derartige Austauschreaktionen verwendet werden, sind beispielsweise Diäthyläther, Tetrahy-drofuran, Dioxan oder damit verwandte Lösungsmittel. Die Austauschreaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa -70 bis 100°C durchgeführt, und die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb von etwa 1 bis 30 Stunden praktisch beendet. Das Produkt lässt sich in Form einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes durch geeignete Einstellung des pH-Wertes isolieren. Ein typisches Isolierverfahren besteht beispielsweise darin, dass man das alkalische Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das in Wasser unlösliche Produkt anschliessend mit irgendeinem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, beispielsweise mit Diäthyläther, Äthylacetat oder Chloroform. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man die neue Verbindung der Formel (IIA) als freie Base, die sich gewünschten-falls durch allgemein bekannte Methoden weiter reinigen lässt, wie durch Umkristallisieren, Chromatographie oder Salzbildung.

Diejenigen Verbindungen der Formel (IIB), bei denen der Subsituent R für Nitro steht, werden nach praktisch dem gleichen Verfahren wie oben angegeben hergestellt. Hierzu behandelt man erfindungsgemäss ein Ergolin, dessen in Stellung 8 befindliche Methylgruppe durch eine leicht austauschbare Gruppe ersetzt ist, mit Natriumnitrit vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Typische Ergoline, die gewöhnlich als-Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind D-6-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)methylergolin oder D-6-Methyl-8-bromme-thylergolin. Die Umsetzung mit Nitrit wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 100°C vorgenommen und sie ist normalerweise innerhalb von 30 bis 90 Stunden beendet. Wie oben angegeben, lässt sich das dabei erhaltene Produkt, im vorliegenden Fall das 8-Nitromethylergolinderi-vat, entweder in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes isolieren und gewünschtenfalls durch normale Reinigungsverfahren, wie Kristallisation oder Chromatographie, weiter reinigen.

Die Verbindungen der Formeln IIA und IIB sind im allgemeinen weisse kristalline Feststoffe. Sie können mit einer Reihe von Säuren, wie anorganischen oder organischen Säuren, ohne weiteres nichttoxische pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze bilden. Normalerweise verwendete anorganische Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Salpetersäure. Darüber hinaus lassen sich aus diesen Ergotalkaloiden Salze auch durch Umsetzen mit organischen Säuren herstellen, wie Methansul-fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, Malonsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Phe-nylessigsäure oder p-Hydroxyphenylessigsäure.

Die Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze der Ergoline der Formeln (IIA) und (IIB) erfolgt gewöhnlich nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen der Ergolinbase mit einem Äquivalent einer Säure oder gewünschtenfalls auch einem Säureüberschuss. Die Umsetzung kann typischerweise in einem Lösungsmittel vorgenommen werden, wie Diäthyläther, Äthylacetat oder Tetrahy-drofuran. Wahlweise lässt sich das Säureadditionssalz auch durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches bilden, indem man dieses mit einer geeigneten Säure versetzt und hieraus dann das jeweilige Salz isoliert.

Die Verbindungen der Formeln (IIA) und (ÜB) sind wertvolle Heilmittel, und sie eignen sich insbesondere als Prolactin-

inhibitoren. Die Hemmung derProlactinsekretion durch diese Verbindungen wird durch folgenden Versuch belegt: Es werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum mit kontrollierter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends an) untergebracht und werden mit Laborfutter sowie Wasser at libitum gefüttert.

Nach jedem Versuch werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, wobei man jeweils Teilmengen von 150 ni Serum entnimmt und bezüglich des Prolactingehaltes untersucht. Jede männliche Ratte spritzt man 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats intraperitoneal mit 2,0 mg Reserpin in wässriger Suspension. Durch dieses Reserpin sollen die Prolactinspiegel gleichmässig hoch gehalten werden. Die jeweils zu untersuchenden Ergolinderivate werden in lOprozentigem Äthanol in einer Konzentration von 10 [xg/ml gelöst und intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 ng/kg injiziert. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Ratten verabfolgt, und eine Vergleichsgruppe aus 10 intakten männlichen Ratten erhält eine äquivalente Menge lOprozentiges Äthanol. Eine halbe Stunde nach erfolgter Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, wobei man das Serum sammelt und wie oben beschrieben bezüglich des Prolactingehalts untersucht.

Der Unterschied zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Vergleichsratten, dividiert durch den Prolactinspiegel der Vergleichsratten,

ergibt die den Verbindungen der Formel II zuzuschreibende prozentuale Hemmung der Prolactinsekretion. In der folgenden Tabelle sind die Werte für die prozentuale Prolactinhem-mung für Verbindungen der Formeln (IIA) und (ÜB) angegeben, wobei jeweils mit Konzentrationen von 10 ug/Ratte gearbeitet wird. In Spalte 1 dieser Tabelle sind die Namen der jeweils verwendeten Verbindungen enthalten, und aus Spalte 2 geht die prozentuale Prolactinhemmung hervor.

Tabelle

Name der Verbindung

Prozentuale

Prolactinhemmung

D-6-Methyl-8-(2-methylsulfinyläthyl)ergolin

65

D-6-Methyl-8-nitromethylergolin

48

Ähnliche Verbindungen ergeben bei einer Dosis von 10 (ig/ Ratte ebenfalls eine Prolactinhemmung, ihre Wirkung ist jedoch bei höheren Dosen (100 jxg bis 1 mg) stärker ausgeprägt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eignen sich als Prolactinhemmer zur Behandlung einer unerwünschten Lactation, wie beispielsweise einer unerwünschten Postpar-tumlactation oder Galactorrhoe. Darüber hinaus können die genannten Verbindungen auch zur Behandlung prolactinab-hängiger Adenocarcinome und prolactinabscheidender Pitui-tartumore sowie zur Behandlung folgender Erkrankungen verwendet werden: Forbes-Albright-Syndrom, Chiari-From-mel-Syndrom, Gynäkomastie selbst oder Gynäkomastie, die infolge einer Verabreichung von Östrogensteroiden wegen Prostatahypertrophie auftritt, fibrocytische Erkrankungen der Brust (gutartige Knötchen), prophylactische Behandlung von Brustkrebs sowie Brustentwicklung infolge Verabreichung psychotroper Arzneimittel, wie Thorazin, oder Prostatahypertrophie selbst.

Die neuen Ergoline der Formeln (IIA) und (IIB) lassen sich unter Einschluss ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Hemmung der Prolactinsekretion verabreichen. Hierzu können die Verbindungen in geeigneter Formulierung parenteral oder oral in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht ein bis zweimal täglich parenteral oder s

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oral verabfolgt werden. Die neuen Verbindungen eignen sich insbesondere für eine orale Verabreichung, und sie werden vorzugsweise zu oral verabreichbaren Formulierungen verarbeitet und als Tabletten, Suspensionen oder Kapseln geliefert. Für eine parenterale Verabreichung werden die neuen Verbin düngen in der Regel so formuliert, dass sie sich durch subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreichen lassen. Die Formulierung der Verbindungen der Formeln (IIA) und (IIB) erfolgt gewöhnlich durch übliche Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel, Exci-pientien oder Träger, wie Stärke, Lactose, Talkum oder Magnesiumstearat.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,4 g Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren sowie unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf etwa 25°C abgekühlt und über eine Zeitspanne von 60 Minuten tropfenweise mit einer Suspension von 1,44 g D-6-Methyl-8-chlormethylergolin in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Stickstoffatmosphäre sowie bei Umgebungstemperatur 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Eis-Wasser-Bad auf 5°C ab und gibt 100 ml Wasser zu. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man einen Schaum erhält. Durch Umkristallisieren des Schaums aus Äthanol erhält man 1,30 g D-6-Methyl-8-(2-methylsulfinyläthyl)ergolin. Schmelzpunkt 203 bis 205°C.

Analyse für C18H24N2OS:

berechnet: gefunden:

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tionsgemisch in 100 ml Wasser und extrahiert das in Wasser unlösliche Produkt hieraus in Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem - s Druck vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene

Schaum wird auf eine mit 50 g Florisil bepackte Chromatographensäule gegeben und hiervon mit Chloroform eluiert. Diejenigen Eluatfraktionen, die einer dünnschichtchromatographi-schen Analyse zufolge das gewünschte Produkt enthalten, 10 werden vereinigt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man 75 mg D-6-Methyl-8-nitromethylergolin, das bei 263 bis 265°C unter Zersetzung schmilzt.

15 Analyse für C16H19N3O2:

berechnet: 20 gefunden:

Beispiel 3

Eine Lösung von 2 g D-6-Methyl-8-nitromethylergolin, hergestellt nach Beispiel 2, in 50 ml Diäthyläther leitet man 25 unter Rühren in überschüssiges Chlorwasserstoffgas ein. Durch Filtrieren des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches erhält man D-6-Methyl-8-nitromethylergolin-hydrochlorid in Form eines weissen kristallinen Feststoffes.

30 Beispiel 4

Eine Lösung von 410 mg D-6-Methyl-8-(2-methylsulfinyl-äthyl)ergolin, hergestellt nach Beispiel 1, in 75 ml Tetrahydro-furan wird unter Rühren mit 0,10 ml Methansulfonsäure in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 35 abfiltriert, aus einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert und getrocknet, wodurch man 340 mg D-6-Methyl-8-(2-methylsulfinyläthyl)ergolin-methansulfonat in Form eines kristallinen Feststoffes erhält, der bei 224 bis 225°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,07 g D-6-Methyl-8-(p-toluolsufonyl-oxy)-methylergolin in 25 ml Dimethylsulfoxid, das 1,5 g Natriumnitrit enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 46 Stunden bei 25 °C gerührt. Anschliessend giesst man das Reak

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H

N

67,35

6,71

14,73

67,09

6,81

14,93

40

Analyse für C19H2SN2O4S2:

C

H

N

S

45 berechnet:

55,31

6,84

6,79

15,54

gefunden:

55,08

7,10

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15,25

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung mit prolactinhemmender Wirkung der Formel

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worin Q für einen leicht austauschbaren Rest steht, mit Dime-thylsulfoxid in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base Natriumhydrid verwendet.
3. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung mit prolactinhemmender Wirkung der Formel

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(II B)

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und den nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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15

und den nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säure- 20 additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin Q für einen leicht austauschbaren Rest steht, mit Natriumnitrit umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.