CH658656A5 - Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. - Google Patents
Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. Download PDFInfo
- Publication number
- CH658656A5 CH658656A5 CH3567/83A CH356783A CH658656A5 CH 658656 A5 CH658656 A5 CH 658656A5 CH 3567/83 A CH3567/83 A CH 3567/83A CH 356783 A CH356783 A CH 356783A CH 658656 A5 CH658656 A5 CH 658656A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- general formula
- derivative
- acid addition
- meaning
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 glycol mono-alkyl ether Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUPLASQAWQHIW-UHFFFAOYSA-N Vinkamin Natural products CCC12C3CCCN1CCc4c2n(c5ccccc45)C(O)(C3)C(=O)OC MCUPLASQAWQHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N butanedioic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue, raceme und optisch aktive Eburna-menin-14-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I)
A C
O
worin
A für eine Gruppe der allgemeinen Formel —O—(CH2)n—OR1, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, steht und die Bedeutung von
R2 Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, die mit der Alkylgruppe R1 identisch oder von dieser verschieden sein kann,
wobei das Wasserstoffatom in 3-Stellung und R2 die Raumstellungen a,cc und/oder ß,ß und/oder a,ß und/oder ß,a einnehmen. Die Erfindung betrifft ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfin-dungsgemäss hergestellt, indem man die optischen Antipoden oder das Racemat eines Apovinkamin-Derivates der allgemeinen Formel (II)
O
worin die Bedeutung von R2 und die Raumstellung des Wasserstoffatoms in 3-Stellung des Substituenten R2 die gleiche wie oben ist, oder deren Säureadditionssalze mit einem Glycolmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel (III)
R10—(CH2)„—Y (III)
worin die Bedeutung von R1 und n die gleiche wie oben ist und Y für Hydroxylgruppe steht, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimonoglycolates der Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt,
oder die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zuerst hydrolysiert und die optischen Antipoden oder das Racemat des erhaltenen, an Stelle des Substituenten A eine Hydroxylgruppe aufweisenden Derivates der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren mit einer anorganischen Säure gebildete Säureadditionssalze mit einem Halogenierungsmittel behandelt,
und die optischen Antipoden oder das Racemat des erhaltenen, an Stelle des Substituenten A ein Halogenatom aufweisenden Derivates der allgemeinen Formel (I) oder deren Säureadditionssalze mit einem disjunkten Glycolmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel (III)
RxO —(CH2)„—Y (III)
worin die Bedeutung von R1 und n die gleiche wie oben ist und Y für eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — OMe mit Me = Alkalimetallatom steht, umsetzt,
oder die optischen Antipoden oder das Racemat des an Stelle des Substituenten A eine Hydroxylgruppe enthaltenden Derivates der Verbindung der allgemeinen Formel (I) der deren mit einer anorganischen Säure gebildete Säureadditionssalzes mit einer Base behandelt,
und das erhaltene Derivat der allgemeinen Formel (I), worin an Stelle von A eine Grupe —OMe mit Me = Alkalimetallatom steht, mit einem disjunkten Glycolmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R1 und n die gleiche wie oben ist und Y für Halogenatom steht, umsetzt,
und gewünschtenfalls die optischen Antipoden oder das Racemat des erhaltenen Derivates der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A für eine Gruppe der allgemeinen Formel —O—(CH2)„—OR1 steht und Bedeutung und Raumstellung der übrigen Substituenten die gleiche wie oben ist, mit einer dafür geeigneten Säure zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz umsetzt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind biologisch aktiv und weisen wertvolle pharmazeutische Wirkungen auf. Von dieser Verbindungsgruppe weisen diejenigen, in denen das Wasserstoffatom in 3-Stellung und R2 die Raumstellung a,a und/oder ß,ß einnehmen, eine bedeutende antihypoxive Wirkung auf, während die Verbindungen, in denen die Raumstellung des Wasserstoffatoms in 3-Stellung und des Substituenten R2 a,ß und/oder ß,a ist, eine erweiternde Wirkung auf die peripheren Gefässe ausüben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben auch noch andere pharmazeutische Wirkungen.
In den allgemeinen Formeln stehen die Alkylgruppen R1 und R2 für gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- oder i-Hexylgruppe. Als Halogenatom Y kommen alle Halogene wie
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
658656
4
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom in Frage. Das Alkalimetallatom Me kann für alle Alkalimetalle, zum Beispiel für Natrium oder Kalium, stehen. Die Bedeutung von n ist 2, 3,4, 5 oder 6.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können auf die in der ungarischen Patentschrift Nr. 151295 beschriebene Weise, zum Beispiel durch Dehydratieren des Vinkamins, hergestellt werden.
Diejenigen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen Y für Hydroxylgruppe steht, sind handelsübliche Produkte.
Diejenigen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen Y für Halogenatom steht, können nach literaturbekannten Methoden (Org. Synth. Coll., vol. I, S 371 [1932] aus disjunkten Glycolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel R'O—(CH2)n—OH und Thionylchlorid hergestellt werden.
Bei der Umsetzung des Apovinkamin-Derivates der allgemeinen Formel (II) mit dem Glycolmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel (III) verwendet man als Lösungsmittel zweckmässig einen Überschuss der Verbindung (III). Statt dessen kann als Lösungsmittel jedoch auch ein inertes organisches Lösungsmittel, bevorzugt ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt am Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Das in katalytischer Menge eingesetzte Alkalimonoglycolat der Verbindung der allgemeinen Formel (III) (d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der die Bedeutung von R1 und n die gleiche wie oben ist und Y für eine Gruppe — OMe mit Me = Alkalimetallatom steht) kann erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (III), die als Substituenten Y eine Hydroxylgruppe aufweist, mit einem Alkalimetall (Natrium, Kalium, Lithium) oder einem Al-kalialkoholat (z.B. Natriummethylat, Kalium-tert.,-butylat, Na-trium-tert.-butylat) oder einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid) umsetzt. Man kann das Alkalimonoglycolat auch in situ herstellen, indem man im Überschuss der als Y eine Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindung der allgemeinen Formel (III) ein Alkalimetall oder ein Alkalialkoholat in katalytischer Menge löst und die Verbindung der allgemeinen Formel (II) dann dieser Lösung zusetzt.
Die Hydrolyse der Apovinkamin-Derivate der allgemeinen Formel (II) wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base vorgenommen. Als Base kann man zum Beispiel eine anorganische Base, zweckmässig ein Alkalihydroxyd wie zum Beispiel Natriumhydroxyd verwenden. Als Lösungsmittel kommen Gemische aus einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Wasser, zum Beispiel wässeriges Methanol, in Frage.
Zum Halogenieren der an Stelle des Substituenten A eine Hydroxylgruppe aufweisenden Derivates der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man zum Beispiel Thionylchlorid, Thionylbro-mid oder Oxalylchlorid verwenden. Die Halogenierung kann in einem hinsichtlich der Reaktionspartner inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Chlorbenzol, vorgenommen werden. Gewünschtenfalls wird ein Katalysator, zum Beispiel Dimethylforma-mid oder Pyridin, eingesetzt.
Die Umsetzung des an Stelle des Substituenten A ein Halogenatom aufweisenden Derivates der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dem an Stelle von Y eine Hydroxylgruppe enthaltenden Glycolmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel (III) wird zweckmässig in einem Überschuss des letzteren als Lösungsmittel vorgenommen. Statt des Überschusses der Verbindung (III) kann als Lösungsmittel jedoch auch ein hinsichtlich der Reaktanten inertes organisches Lösungsmittel eingesetzt werden. Als solches kommen zum Beispiel Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan, ferner cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran in Frage.
Die Umsetzung des an Stelle des Substituenten A ein Halogenatom enthaltenden Derivates der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit an Stelle von Y eine Gruppe der allgemeinen Formel
—OMe enthaltenden Glycolmonoalkyläther-Derivaten der allgemeinen Formel (III) kann in einem hinsichtlich der Reaktionspartner inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran vorgenommen werden.
Zur Umsetzung der an Stelle des Substituenten A eine Hydroxylgruppe enthaltenden Derivates der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Base setzt man als Base im allgemeinen eine anorganische Base, zweckmässig ein festes Alkalihydroxyd, zum Beispiel Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, oder ein Alkalicar-bonat, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein. Zur Durchführung der Umsetzung kann man zum Beispiel das genannte Derivat mit zweckmässig der äquivalenten Menge des festen Alkalihydroxydes in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen (Methanol) oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol oder Toluol) reagieren lassen und anschliessend das Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation zur Trockne eindampfen. Der trockene Eindampfrückstand, der das entsprechende Alkalisalz ist, kann ohne zwischenzeitliche Reinigung mit dem als Substituenten Y ein Halogenatom enthaltenden disjunkten Glycolmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden, wobei man als Lösungsmittel ein inertes organisches Lösungsmittel, zweckmässig einen cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol einsetzt.
Man kann auch so vorgehen, dass man das an Stelle des Substituenten A eine Hydroxylgruppe aufweisende Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und die Base, zweckmässig festes Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in äquimolarer Menge, zweckmässig unter Ausschluss der Feuchtigkeit, in einem aproti-schen dipolaren Lösungsmittel, zum Beispiel Hexamethylphosphor-säuretriamid, Dimethylformamid oder Methyläthylketon, miteinander umsetzt und zu der erhaltenen Lösung, in der das entsprechende Alkalisalz des genannten Derivates vorliegt, das Glycolmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel (III) gibt.
Durch Umsetzen mit entsprechenden Säuren können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze hergestellt werden.
Zur Salzbildung können zum Beispiel die folgenden Säuren verwendet werden; anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffe, zum Beispiel Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perhalogensäure wie zum Beispiel die Perchlorsäure, oder organische Säuren, zum Beispiel Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycol-säure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronsäure, Apfelsäure, Salicyl-säure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure usw., ferner Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthansul-fonsaure, cycloaliphatische Sulfonsäuren wie Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanylsäure, und schliesslich Aminosäuren wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutarsäure usw.
Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorgenommen werden, indem man die raceme oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) in diesem Lösungsmittel löst und zu der Lösung die entsprechende Säure oder deren Lösung so lange zusetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert (etwa pH 5-6). Anschliessend wird das ausgefallene Säureadditionssalz auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt.
Die racemen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Man kann jedoch auch so vorgehen, dass man als Ausgangsstoff bereits optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (II) einsetzt. Zweckmässig verfährt man so, dass — sollen raceme Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden — als Ausgangsstoff raceme Verbindungen der allgemeinen Formel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
658 656
(II) verwendet werden, während zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von den entsprechenden, optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgegangen wird.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen, optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise ihre Racemate oder Säureadditionssalze können gewünschtenfalls weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Das zum Umkristallisieren verwendete Lösungsmittel wird abhängend von den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften der umzu-kristallisierenden Substanz gewählt.
Die antihypoxive Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für die Gruppe — O—(CH2)n—OR1 steht, wurde mit folgenden Methoden untersucht.
1) Hypobare Hypoxie (Baumel T. et al.: Proc. soc. Exp. Biol. [NY] 132, 629 [1969])
24-26 g schwere CFLP-Mäuse beiderlei Geschlechts erhalten nach 16stündigem Hungern die zu untersuchende Substanz als einmalige Dosis von 50 mg/kg intraperitonal verabreicht. 30 Minuten nach der Applikation werden die Tiere in einen Exsikkator gesetzt, der innerhalb 25 Sekunden auf 73,3 kPa evakuiert wird. Bei diesem Druck wird die Überlebenszeit der Tiere gemessen. Als durch die Behandlung geschützt werden diejenigen Tiere betrachtet, die mehr als doppelt so lange leben wie die mit einem Placebo behandelten Tiere.
2) Asphyktische Anoxie (Caillard C. et al.: Life Sei. 16,1607 5 [1975])
Die Mäuse werden wie unter 1) beschrieben behandelt und 30 Minuten nach der Behandlung in luftdicht schliessende Glasge-fässe von 100 ml Volumen gesetzt. Die Überlebenszeit wird gemessen. Als geschützt gelten diejenigen Tiere, deren Überlebenszeit um io wenigstens 30 % länger ist als die der mit einem Placebo behandelten Tiere.
3) Normobare Hypoxie
Die Mäuse werden auf die unter 1) beschriebene Weise behandelt 15 und 30 Minuten nach der Behandlung in einen Glaszylinder von
3 Liter Volumen gesetzt, durch den man ein aus 96% Stickstoff und
4 % Sauerstoff bestehendes Gasgemisch mit einer Geschwindigkeit von 3 Liter/min strömen lässt. Das Gas kann durch eine Öffnung ungehindert austreten. Die Zeit vom Einbringen der Tiere bis zum
20 Aufhören der Atembewegungen wird gemessen. Diejenigen Tiere, die mehr als doppelt so lange leben wie die nur mit Lösungsmittel behandelten, werden als geschützt betrachtet. In der folgenden Tabelle sind der Durchschnitt der Überlebenszeit (+SE) und die Anzahl der geschützten Tiere in Prozent angegeben.
Methode
Placebo
Vinkamin
(+)-cis-Eburnamenin-14-carbonsäuremethoxy-äthylester
Hypobare Hypoxie a) Überlebenszeit ±SE
b) geschützte Tiere, %
64,5±3,53xx
129,8±3,18 40
185,0+30,52 60
Asphyktische Anoxie a) Überlebenszeit ±SE
b) geschützte Tiere, %
15,2±l,04x
20,1 + 1,09 40
22,4+1,44 70
Normobare Hypoxie a) Überlebenszeit ±SE
b) geschützte Tiere, %
5,0+0,39""
7,1 ±1,12 0
13,5±0,73 90
x = Limitzeit: 19,8 min xx = Limitzeit: 129 sec xxx = Limitzeit: 15,0 min
Aus der Tabelle ist ersichtich, dass zum Beispiel der erfindungs-gemässe (+)-cis-Eburnamenin-14-carbonsäuremethoxyäthylester, verglichen mit dem Placebo beziehungsweise dem in ähnlicher Richtung wirkenden Vinkamin, den Sauerstoffhaushalt des Gehirns günstig beeinflusst. Die Verbindung steigert die Ausnutzbarkeit des Sauerstoffes und verhindert dadurch bei Sauerstoffmangel im Gehirn eine Schädigung der Gehirngewebe. Die Tierversuche wurden unter auf verschiedene Weise hervorgerufenen, zum Tode führenden extremen hypoktischen Bedingungen vorgenommen. Aus den Versuchen kann abgeleitet werden, dass die Vorbehandlung mit den erfindungsgemässen Verbindungen die Überlebenszeit der Tiere verlängerte beziehungsweise dass ein Teil der Tiere den Aufenthalt in der ansonsten auf jeden Fall zum Tode führenden hypoktischen Umgebung überlebte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten festen oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel in Frage: Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum,
Pflanzenöle wie Erdnussöl oder Olivenöl. Die erfindungsgemässen so Verbindungen können zu unterschiedlichen Darreichungsformen, zum Beispiel zu festen Präparaten (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragées, Kapseln wie Hartgelatinekapseln, Pillen, Supposito-rien usw.) oder flüssigen Präparaten (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Wasser oder Öl, Sirup, Weichgelatinekapseln, inji-55 zierbare Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder Öl usw.) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt vorteilhaft zwischen 25 mg und 1 g.
Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, 60 zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel, zum Einstellen des osmotischen Druckes dienende Salze, Puffer, ferner Geruchs- und Geschmacksstoffe enthalten. Die Präparate können auch pharmazeutisch wirksame bekannte Verbindungen enthalten, ohne dass diese mit den erfindungsgemässen Verbindun-65 gen eine synergistische Wirkung zeigen. Die Präparate werden zweckmässig in Dosiereinheiten formuliert, die der gewünschten Applikationsart entsprechen. Die Arzneimittelpräparate werden in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Sieben und Mischen der
658 656
6
Bestandteile, Granulieren und Pressen oder Auflösen hergestellt. Die Präparate können weiteren üblichen Arbeitsgängen (z.B. einer Sterilisierung) unterzogen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 :
( + )-cis-Eburnamenin-14-carbonsäure( 3a,16a)
50,5 g (+)-cis-Apovinkamin(3a,16a) werden in der Lösung von 38 g festem Natriumhydroxyd in 400 ml Methanol und 25 ml Wasser am Rückfluss 30 Minuten lang gekocht. Dann wird der Methylalkohol aus der Lösung abdestilliert, der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit einmolarer Citronensäure auf 6,50 eingestellt. Die ausgefallene Verbindung wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt 150 ml destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet. 46,5 g (95,8 %) schneeweisses, mikrokristallines Produkt werden erhalten.
Schmelzpunkt: 260-261 " C (unter Zersetzung),
[a]o : +69° (c = 1, in ammoniakalischem Methanol).
Beispiel 2:
( + )-cis-Ebumamenin- 14-carbonsäurechloridhydrochlo-rid(3a,16aj
64,5 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten (+)-cis-Eburnamenin-14-carbonsäure(3a,16a) werden in 250 ml Dichloräthan suspendiert. Zu der mit 0,1 ml Dimethylformamid versetzten Suspension werden 26,2 g Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 40° C 3 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem öligen Eindampfrückstand werden 200 ml Cyclohexan gegeben, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 2 x 30 ml Cyclohexan gewaschen und dann getrocknet. 70 g der im Titel genannten Verbindung werden erhalten.
Schmelzpunkt: 184-186° C.
Das Produkt kann ohne weitere Reinigung für den folgenden Reaktionsschritt verwendet werden.
- Beispiel 3:
( + )-cis-Eburnamenin-14-carbonsäuremethoxyäthylester (3a,16a)
1,8 g 80%iges Natriumhydrid werden in 50 ml Äthylenglycolmo-nomethyläther gelöst und zu der Lösung 11,3 g des gemäss Beispiel 2 hergestellten (+)-cis-(3cc, 16a)-Eburnamenin-l 4-carbonsäurechlo-ridhydrochlorides gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Phasen werden voneinander getrennt, dann wird die wässerige Phase noch einmal mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird dreimal mit je 50 ml n-Hexan behandelt. Die erhaltenen 12,5 g Festsubstanz werden abfiltriert und aus 20 ml Diisopro-pyläther umkristallisiert. 10,8 g (80%) der obigen Verbindung werden erhalten.
Schmelzpunkt: 102-103° C,
[a]™ : +128,9" (c = 1, Chloroform).
Beispiel 4:
( + )-trans-Ebumamenin-14-carbonsäuremethoxyäthylester-(3a,16ß jhydrochlorid
0,2 g metallisches Kalium werden in 100 ml wasserfreiem Äthy-lenglycolmonomethyläther gelöst. Zu der Lösung werden 8,4 g (0,025 Mol) (+)-trans-Eburnamenin-14-carbonsäuremethylester-(3cc,16ß) gegeben. Die Lösung wird bei 60e C 30 Minuten lang gerührt und dann das Lösungsmittel bei 20-25 Torr innerhalb einer
Stunde abdestilliert. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Das Kristalle enthaltende Gemisch wird erwärmt, bis sich die Kristalle gelöst haben, und anschliessend 5 wird durch langsames Abkühlen kritallisiert. Das Gemisch lässt man bei 0 C 4 Stunden lang stehen, filtriert dann ab, wäscht das Produkt mit 2 x 30 ml kaltem Wasser und trocknet. Die erhaltenen 9,4 g Rohrprodukt werden aus 60 ml Wasser umkristallisiert. 8,5 g (82%) Hydrochlorid werden erhalten.
io Schmelzpunkt: 237-238; C,
[a]n': +147,3: (c = 1, Chloroform).
Beispiel 5:
l5 ( + !-trans- Eburnamenin-14-carbonsäure( 3a,16ß)
33,6 g (+)-trans-Apovinkamin(3a,16ß) werden in der Lösung von 25 g festem Natriumhydroxyd in 250 ml Methanol und 25 ml Wasser 45 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Dann wird das Methanol aus der Lösung abdestilliert, der Rückstand wird in 250 ml 20 Wasser gelöst und mit einmolarer Citronensäure auf pH 6,60 angesäuert. Die ausgefallene Verbindung wird abfiltriert, viermal mit insgesamt 160 ml destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet. 30,5 g (94,1 %) schneeweisses amorphes Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 208-210° C (unter Zersetzung),
25 [ctjo : +136,1" (c = 1, Dimethylformamid).
Beispiel 6:
( + i-trans-C3a,16ß)-Ebumamenin-14-carbonsäurechloridhydro-30 chlorid
Zu 100 ml Thionylchlorid werden 40 g (0,125 Mol) der gemäss Beispiel 5 hergestellten (+)-trans-Eburnamenin-14-carbonsäu-re(3a,16ß) gegeben. Das Gemisch wird bei 60° C 3 Stunden lang gerührt, wobei alles in Lösung geht. Die Lösung wird auf 20° C 35 gekühlt und mit 25 ml Diisopropyläther versetzt, wobei sich eine gelbe, klebrige Substanz ausscheidet. Diese wird nach Abgiessen der Flüssigkeit mit 150 ml Diisopropyläther gründlich verrieben, abfiltriert, durch Aufschlämmen in 2 x 50 ml Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet. 45 g (96%) Produkt werden in Form eines 40 schwach gelben, amorphen Pulvers erhalten.
Schmelzpunkt: 171-172° C.
Beispiel 7:
4S ( + )-trans-Eburnamenin-14-carbons'àuremethoxy'àthylester-( 3a,16ß) hydrochlorid
9,4 g (0,025 Mol) des gemäss Beispiel 6 hergestellten (+)-trans-(3a, 16ß)-Eburnamenin-14-carbonsäurechloridhydrochlorides werden zu 100 ml wasserfreiem Äthylenglycolmonomethyläther gegeben, so Das Reaktionsgemisch wird bei 60 C eine Stunde lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 60 ml kochendem Wasser gelöst, die Lösung kochend mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und das Filtrat gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 2 x 10 ml kaltem Wasser ge-55 waschen und dann getrocknet. Die erhaltenen 9,2 g Rohprodukt werden in 60 ml kochendem Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert, und das Produkt wird durch Abkühlen des Filtrâtes kristallisiert. 8,3 g (80%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 237-238 C,
60 [et]™: +147 (c = 1, Chloroform).
Beispiel 8:
( + )-cis-Ebnrnamenin-I4-carbonsäuremethoxyäthylester (3a, 16a) 65 16,1 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten (+)-cis-(3a,16a)-Ebur-namenin-14-carbonsäure werden in 160 ml wasserfreiem Hexame-thylphosphorsäuretriamid gelöst. Zu der Lösung werden unter Ausschluss der Feuchtigkeit zuerst 8,3 g feinpulverisiertes, festes, was
7
658 656
serfreies Kaliumcarbonat und dann bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten 8,3 g Methoxyäthylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen und viermal mit insgesamt 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen werden getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 30 ml Diisopropyläther kristallisiert. 14,3 g (75 %) Produkt werden erhalten.
Schmelzpunkt: 102-103° C,
5 [a]o : +128,2° (c = 1, Chloroform).
Claims (7)
1. Racemische und optisch aktive Eburnamenin-14-carbonsäu-re-Derivate der allgemeinen Formel I
O
A für eine Gruppe der allgemeinen Formel —O—(CH,),,—OR1, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, steht und die Bedeutung von R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die mit der Alkylgruppe R1 identisch oder von dieser verschieden sein kann, wobei das Wasserstoffatom in 3-Stellung und R2 die Raumstellungen, a,a und/oder ß,ß bzw. a,ß und/oder ß,a einnehmen, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verfallen zur Herstellung racemischer und optisch aktiver Eburnamenin-14-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
A
O
A für eine Gruppe der allgemeinen Formel — O—(CH,)n-OR1, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, steht und die Bedeutung von R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die mit der Alkylgruppe R1 identisch oder von dieser verschieden sein kann, wobei das Wasserstoffatom in 3-Stellung und R2 die Raumstellungen a,a und/oder ß,ß bzw. ct,ß und/oder ß,a einnehmen, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die optischen Antipoden oder das Racemat eines Apovinkamin-Derivates der allgemeinen
Formel II
CH.,0
0
worin die Bedeutung von R2 und die Raumstellung des Wasserstoffatoms in 3-Stellung und des Substituenten R2 die gleiche Bedeutung wie oben ist, oder deren Säureadditionssalze mit einem Glycolmono-alkyläther-Derivat der allgemeinen Formel III
R'0-(CH2)a-Y (III)
worin die Bedeutung von R1 und n die gleiche wie oben ist und Y für eine Hydroxylgruppe steht, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimonoglycolates der Verbindung der allgemeinen
Formel III umsetzt und gewünschtenfalls die optischen Antipoden oder das Racemat des erhaltenen Derivates der allgemeinen Formel I mit einer dafür geeigneten Säure zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz umsetzt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3
658 656
worin
A für eine Gruppe der allgemeinen Formel — O —(CH2)„—OR1, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, steht und die Bedeutung von
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die mit der Alkylgruppe R1 identisch oder von dieser verschieden sein kann, wobei das Wasserstoffatom in 3-Stellung und R2 die Raumstellungen a,a und/oder ß,ß bzw. a,ß und/oder ß,a einnehmen, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die optischen Antipoden oder das Racemat des an Stelle des Substituenten A eine Hydroxylgruppe enthaltenden Derivates der Verbindung der Formel I oder deren mit einer anorganischen Säure gebildete Säureadditionssalze mit einer Base behandelt, und das erhaltene Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin an Stelle des Substituenten A eine Gruppe — OMe mit Me = Alkalimetallatom steht, mit einem Gly-colmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel III
-R»0-(CH2)n-Y (III)
worin die Bedeutung von R1 und n die gleiche wie oben ist und Y für ein Halogenatom steht, umsetzt, und gewünschtenfalls die optischen Antipoden oder das Racemat des erhaltenen Derivates der allgemeinen Formel I mit einer dafür geeigneten Säure zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung racemischer und optisch aktiver Eburnamenin-14-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
A
O
A für eine Gruppe der allgemeinen Formel — O — (CH2)„—OR1, in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n eine Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, steht und die Bedeutung von R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die mit der Alkylgruppe R1 identisch oder von dieser verschieden sein kann, wobei das Wasserstoffatom in 3-Stellung und R2 die Raumstellungen a,a und/oder ß,ß bzw. a,ß und/oder ß,a einnehmen, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die optischen Antipoden oder das Racemat eines Apovinkamin-Derivates der allgemeinen
Formel II
CH,0
O
worin die Bedeutung von R2 und die Raumstellung des Wasserstoffatoms in 3-Stellung und des Substituenten R2 die gleiche Bedeutung wie oben ist, oder deren Säureadditionssalze zuerst hydrolysiert und die optischen Antipoden oder das Racemat des erhaltenen, an Stelle des Substituenten A eine Hydroxylgruppe aufweisenden Derivates der Verbindung der Formel I oder deren mit einer anorganischen Säure gebildete Säureadditionssalze mit einem Halogenierungsmittel behandelt und die optischen Antipoden oder das Racemat des erhaltenen, an Stelle des Substituenten A ein Halogenatom aufweisenden Derivates der Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit einem Glycolmonoalkyläther-Derivat der allgemeinen Formel III
RJ0—(CHo)„—Y (III)
worin die Bedeutung von R1 und n die gleiche wie oben ist und Y für eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel —OMe mit Me = Alkalimetallatom steht, umsetzt und gewünschtenfalls die optischen Antipoden oder das Racemat des erhaltenen Derivates der allgemeinen Formel I mit einer dafür geeigneten Säure zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung racemischer und optisch aktiver Eburnamenin-14-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
A
O
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung in Gegenwart eines Katalysators vornimmt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches oder optisch aktives Eburnamenin-14-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit den in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert.
7. Arzneimittelpräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an racemisch oder optisch aktiver Verbindung der allgemeinen Formel I oder den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822128A HU187733B (en) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH658656A5 true CH658656A5 (de) | 1986-11-28 |
Family
ID=10957901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH3567/83A CH658656A5 (de) | 1982-06-30 | 1983-06-29 | Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614824A (de) |
| JP (1) | JPS5962590A (de) |
| AU (1) | AU558459B2 (de) |
| BE (1) | BE897146A (de) |
| CA (1) | CA1199920A (de) |
| CH (1) | CH658656A5 (de) |
| DE (1) | DE3323575A1 (de) |
| DK (1) | DK299983A (de) |
| ES (1) | ES8504187A1 (de) |
| FR (1) | FR2529550B1 (de) |
| GB (1) | GB2124214B (de) |
| GR (1) | GR78601B (de) |
| HU (1) | HU187733B (de) |
| IL (1) | IL69105A (de) |
| NL (1) | NL8302299A (de) |
| NZ (1) | NZ204755A (de) |
| PT (1) | PT76949B (de) |
| SE (1) | SE460969B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191693B (en) * | 1984-07-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid |
| ES8604956A1 (es) * | 1985-11-20 | 1986-03-16 | Covex Sa | Procedimiento de obtencion del ester etilico del acido apo- vincaminico |
| JPH02167279A (ja) * | 1988-09-30 | 1990-06-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アポビンカミン酸誘導体 |
| HU214600B (hu) * | 1995-12-22 | 1998-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| US4035370A (en) * | 1971-11-03 | 1977-07-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alkaloid esters |
| FR2276048A1 (fr) * | 1974-06-27 | 1976-01-23 | Synthelabo | Nouveaux esters du cyclohexanol, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| FI751840A7 (de) * | 1974-09-24 | 1976-03-25 | Synthelabo | |
| FR2389625B1 (de) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| US4316028A (en) * | 1978-11-20 | 1982-02-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing eburnane derivatives |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| GB2062619A (en) * | 1979-10-22 | 1981-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Preparation of apovincaminic acid esters |
| FR2468605A1 (fr) * | 1979-10-30 | 1981-05-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique |
| HU181941B (en) * | 1979-11-23 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing apovincaminic acid ester derivatives |
| IT1148733B (it) * | 1980-11-14 | 1986-12-03 | Medea Res Srl | Derivati della vincamina,metodo per la sua preparazione e composizione farmaceutiche che lo contengono |
-
1982
- 1982-06-30 HU HU822128A patent/HU187733B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-28 BE BE1/10821A patent/BE897146A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 NL NL8302299A patent/NL8302299A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-06-29 JP JP58116244A patent/JPS5962590A/ja active Pending
- 1983-06-29 CH CH3567/83A patent/CH658656A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 GB GB08317610A patent/GB2124214B/en not_active Expired
- 1983-06-29 DK DK299983A patent/DK299983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-29 GR GR71803A patent/GR78601B/el unknown
- 1983-06-29 AU AU16394/83A patent/AU558459B2/en not_active Ceased
- 1983-06-29 PT PT76949A patent/PT76949B/pt unknown
- 1983-06-29 SE SE8303717A patent/SE460969B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 NZ NZ204755A patent/NZ204755A/en unknown
- 1983-06-29 CA CA000431479A patent/CA1199920A/en not_active Expired
- 1983-06-29 IL IL69105A patent/IL69105A/xx unknown
- 1983-06-29 FR FR8310732A patent/FR2529550B1/fr not_active Expired
- 1983-06-30 DE DE19833323575 patent/DE3323575A1/de not_active Withdrawn
- 1983-06-30 ES ES523745A patent/ES8504187A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-07-11 US US06/754,671 patent/US4614824A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3323575A1 (de) | 1984-01-05 |
| GR78601B (de) | 1984-09-27 |
| GB8317610D0 (en) | 1983-08-03 |
| ES523745A0 (es) | 1985-04-16 |
| PT76949B (en) | 1986-01-27 |
| GB2124214A (en) | 1984-02-15 |
| US4614824A (en) | 1986-09-30 |
| AU1639483A (en) | 1984-01-05 |
| NL8302299A (nl) | 1984-01-16 |
| CA1199920A (en) | 1986-01-28 |
| SE8303717D0 (sv) | 1983-06-29 |
| SE8303717L (sv) | 1983-12-31 |
| JPS5962590A (ja) | 1984-04-10 |
| NZ204755A (en) | 1986-04-11 |
| DK299983D0 (da) | 1983-06-29 |
| FR2529550B1 (fr) | 1986-12-12 |
| GB2124214B (en) | 1985-08-29 |
| PT76949A (en) | 1983-07-01 |
| ES8504187A1 (es) | 1985-04-16 |
| DK299983A (da) | 1983-12-31 |
| IL69105A0 (en) | 1983-10-31 |
| BE897146A (fr) | 1983-12-28 |
| SE460969B (sv) | 1989-12-11 |
| IL69105A (en) | 1986-08-31 |
| AU558459B2 (en) | 1987-01-29 |
| HU187733B (en) | 1986-02-28 |
| FR2529550A1 (fr) | 1984-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2901181C2 (de) | N-(1-Alkyl- bzw. Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH645625A5 (de) | Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| DE3402601A1 (de) | Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung | |
| DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3546218A1 (de) | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel | |
| DE2855064C2 (de) | 2-Aminomethyl-6-jodphenol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3226921C2 (de) | Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0233483B1 (de) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung | |
| AT391316B (de) | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH658656A5 (de) | Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. | |
| DE2323956A1 (de) | Substituierte naphthylanthranilsaeure | |
| CH643843A5 (de) | Phenthiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DE3014738C2 (de) | ||
| DE2240211A1 (de) | Fluorsubstituierte 3-(methylamino)- und 3-(dimethylamino)-tetrahydrocarbazole | |
| CH615182A5 (de) | ||
| KR800000537B1 (ko) | 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법 | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
| DE2639935A1 (de) | Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2235667A1 (de) | Hexahydrobenz/e/indolderivate | |
| DD141927A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,1-disubstituierten octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinen | |
| DE2710807C2 (de) | Benzylamino-alkancarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH638490A5 (de) | Anilide mit hustenhemmender wirkung und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE2508251A1 (de) | Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| AT238181B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen | |
| DE938017C (de) | Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Ammoniumsalzen von 4-Amino-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesaeurealkylestern |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |