NL8302299A - Apovincaminezuurderivaten, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke hen bevatten. - Google Patents
Apovincaminezuurderivaten, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke hen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302299A NL8302299A NL8302299A NL8302299A NL8302299A NL 8302299 A NL8302299 A NL 8302299A NL 8302299 A NL8302299 A NL 8302299A NL 8302299 A NL8302299 A NL 8302299A NL 8302299 A NL8302299 A NL 8302299A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- general formula
- hydrogen
- acid
- configuration
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
N/31.516-Kp/Pf/vdM * * - 1 -
Apovincaminezuurderivaten, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke hen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe apovin-caminezuurderivaten, op een werkwijze voor hun bereiding en op farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten. Meer in het bijzonder betreft de uitvinding nieuwe racemische of op-5 tisch actieve apovincaminezuurderivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin A gelijk is aan hydroxyl, halogeen of een groep -0-(CH9) -QR1 of OMe, waarin 1 ^ n R alkyl met 1-6 koolstofatomen is, 10 n een geheel getal van 2-6 is,
Me een alkalimetaal is, 2 R staat voor een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen, die gelijk aan of afwijkend van R1 kan zijn 2 15 en de waterstof in de 3-positie en de R -groep α,α- en/of B,g-ofa,6- en/of β,a-configuratie hebben, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1, 20 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, door reactie van apovincaminederivaten met formule 2 van het 2 formuleblad, waarin R en de configuratie van de 3-waterstof 2 en R dezelfde zijn als boven gedefinieerd, of de optische antipoden, racematen of zuuradditiezouten ervan, met disjunc-25 tieve glycolmonoalkyletherderivaten met formule 3, R10-(CH2)n~Y ,
waarin R1 en n dezelfde betekenis als boven hebben en H
hydroxyl is, in aanwezigheid van een alkalimetaalmonoglycolaat van laatst genoemde verbinding.
30 Anderzijds kan een verbinding met formule 2, 2 waarin R en de configuratie van waterstof in de 3-positie en 2 R hetzelfde als boven gedefinieerd zijn, of een optische antipode, racemaat of zuuradditiezout daarvan, eerst gehydro-lyseerd worden, onder oplevering van een overeenkomstige ver- 8302299 * * - 2 - binding met formule 1, waarin A hydroxyl is of een optische antipode, racemaat of met een anorganisch zuur gevormd zuur- additiezout daarvan, dat vervolgens wordt behandeld met een halogeneringsmiddel en, desgewenst, een verkregen verbinding 2 5 met formule 1, waarin A staat voor halogeen, R en de configu- 2 ratie van de 3-waterstof en R als boven gedefinieerd zijn, of een optische antipode, racemaat of zuuradditiezout daarvan, tot reactie wordt gebracht met een disjunctief glycolmono- alkyletherderivaat met formule 3, waarin R1 en n als boven 10 gedefiniëerd zijn en Y hydroxyl of een -OMe-groep is, waarin
Me een alkalimetaalatoom is.
Verder kan nog een verbinding met de algemene 2 formule l, waarin A hydroxyl is, R en de configuratie van de 2 3-waterstof en R als boven gedefiniëerd zijn, of een optische 15 antipode, racemaat of een zuuradditiezout daarvan dat is gevormd met een anorganisch zuur, worden behandeld met een base en, desgewenst, een verkregen apovincaminezuurderivaat met formule 1, waarin A een groep -OMe, waarin Me een alkalimetaal 2 2 is, R en de configuratie van de 3-waterstof en R als boven 20 gedefiniëerd zijn, of een optische antipode, het racemaat of een zuuradditiezout daarvan, tot reactie worden gebracht met een disjunctief glycolmonoalkyletherderivaat met de algemene
formule 3, waarin R* en n als boven gedefiniëerd zijn en Y
halogeen is.
25 Desgewenst worden de apovincaminezuurderivaten met formule 1 of optische antipoden of racematen daarvan behandeld met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur voor vorming van het overeenkomstige zuuradditiezout.
De nieuwe verbindingen met formule 1 zijn bio-30 logisch, actief en in het bijzonder die verbindingen, waarin A een -0-(CE«) -OR'^-groep voorstelt, vertonen een waardevolle farmaceutische activiteit. Verbindingen met formule 1, waarin A een groep -O-(CEL) “OR·*- voorstelt en de configuratie van de 2 " " 3-waterstof en R α,α en/of β,β is, bezitten een significante 35 hypoxiale activiteit, terwijl die verbindingen waarin de con- 2 figuratie van de 3-waterstof en R a,g en/of β,α is krachtige periferale vasodilatoren zijn. De farmaceutische samenstel- 2 lmgen welke verbindingen met formule 1, waarin A en R als 8302299 <r « % - 3 - boven gedefinieerd zijn, als actief bestanddeel of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezouten daarvan bevatten vallen derhalve tevens binnen de omvang van de uitvinding.
1 2
In de algemene formules staan R en R als een 5 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voor rechte of vertakte alkylgroepen, en dus voor methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl of dergelijke. Als halogeenatoom staat Y voor fluor, chloor, broom of jodium. Me kan staan voor elk alkalimetaal-10 atoom, in het bijzonder voor natrium of kalium en het gehele getal n is gelijk aan 2, 3, 4, 5 of 6.
De uitgangsstoffen met de algemene formule 2 worden bijv. bereid volgens de werkwijze die is beschreven in het Duitse octrooischrift nr. 1.244.794, bijv. door vincamine 15 te dehydreren.
Uitgangsstoffen met de algemene formule 3, waarin Y hydroxyl is zijn commerciëel verkrijgbare produkten.
De verbindingen met de algemene formule 3, waarin Y staat voor een halogeenatoom, worden bereid uit een dis-20 junctieve glycolmonoalkylether met de formule R^O-iCH,) -OH en thionylchloride, zoals beschreven in Org. Synth. Coll. Vol. I. blz. 371 (1932).
De apovincaminederivaten met de algemene formule 2 worden tot reactie gebracht met de disjunctieve glycolmono-25 alkyletherderivaten met de algemene formule 3, waarbij in het algemeen een overmaat van laatst genoemde verbindingen als oplosmiddel wordt gebruikt, maar elk inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen of xyleen, kunnen evenzeer hiervoor worden 30 gebruikt. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij de kook-temperatuur van het reactiemengsel. De alkalimetaalmonoglyco-laten van de verbindingen met de algemene formule 3, die in een katalytische hoeveelheid worden gebruikt (verbindingen met de algemene formule 3, waarin R1 en n als boven gedefinieerd zijn 35 en Y staat voor een -OMe-groep, waarin Me een alkalimetaal is), worden bereid door reactie van een verbinding met de algemene i formule 3, waarin Y hydroxyl is, R en n als boven gedefinieerd zijn, met een alkalimetaal, bijv. natrium, kalium, 8302299
4 V
- 4 - lithium of een alkalimetaalalcoholaat, bijv. natriumethylaat, kalium-tert-butylaat, natrium-tert-butylaat, of een alkali-metaalhydride, bijv. natriumhydride, kaliumhydride.
Volgens een volgend alternatief wordt in een 5 verbinding met de algemene formule 3, die in overmaat aanwezig is, en waarin R1 en n als boven gedefinieerd zijn, een katalytische hoeveelheid van een alkalimetaal of een alkalimetaalalcoholaat opgelost en wordt een verbinding met de algemene formule 2 aan.de zo verkregen oplossing toegevoegd.
10 De apovincaminederivaten met de algemene formule 2 worden gehydrolyseerd in aanwezigheid van een base op op zich bekende wijze. Als base wordt bijv. een anorganische basische verbinding, bij voorkeur een alkalimetaalhydroxide, bijv. natriumhydroxide, gebruikt en het oplosmiddel is bij 15 voorkeur een alkanol met 1-6 koolstofatomen, bijv. methanol, in een waterige oplossing.
De apovincaminezuurderivaten met de algemene 2 formule 1, waarin A staat voor hydroxy, R en de configuratie 2 van de R en de 3-waterstof als boven gedefinieerd zijn, wor-20 den bij voorbeeld gehalogeneerd met thionylchloride, thionyl-bromide, oxalylchloride, enz. De halogenering wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel dat onder de betrokken reactie-omstandigheden inert is, bijv. een gehalogeneerde alifatische of aromatische koolwaterstof, zoals chloroform, tetrachloor-25 koolstof, dichloorethaan, chloorbenzeen, enz. Desgewenst kan een katalysator, zoals dimethylformamide of pyridine, de halogenering bevorderen.
De reactie van de apovincaminezuurderivaten met 2 de algemene formule 1, waarin A halogeen is, R en de confi-2 30 guratie. van R en de waterstof in de 3-positie als boven gedefinieerd zijn, met de disjunctieve glycolmonoalkyletherderi-vaten met de algemene formule 3, waarin Y hydroxyl is, R1 en n als boven gedefinieerd zijn, wordt bij voorkeur uitgevoerd in een overmaat van de verbinding met de algemene formule 3 als 35 oplosmiddel. Maar als oplosmiddel kan evenzeer een inert organisch oplosmiddel worden gebruikt. Dergelijke inerte oplosmiddelen zijn bijv. gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals chloroform, dichloormethaan of dichloorethaan, of cyclische ethers, 8302299 4 v - 5 - zoals dioxaan of tetrahydrofuraan.
De apovincaminezuurderivaten met de algemene 2 formule 1, waarin A halogeen is, R en de configuratie van de 2 3-waterstof en R dezelfde betekenis als boven gedefiniëerd 5 hebben, worden in het algemeen met de disjunctieve glycolmono-alkyletherderivaten met de algemene formule 3, waarin Y een groep -OMe, waarin Me een alkalimetaal voorstelt, is, R* en n als boven gedefiniëerd zijn, tot reactie gebracht in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in een cyclische ether, 10 zoals dioxaan of tetrahydrofuraan.
Als base in de reactie van de apovincaminezuur- derivaten met de algemene formule 1, waarin A hydroxyl is en 2 2 R en de configuratie van de 3-waterstof en R als boven gedefiniëerd zijn, met een base, kan iedere anorganische base, 15 bij voorkeur een alkalimetaalhydroxide, zoals kalium- of natriumhydroxide, of een alkalimetaalcarbonaat, bijv. kalium-of natriumcarbonaat, worden gebruikt. De reactie wordt bijv. uitgevoerd door het apovincaminederivaat, bij voorkeur in een equimolaire hoeveelheid, tot reactie te brengen met het vaste 20 alkalimetaalhydroxide in een inert organisch oplosmiddel, bijv. een alkanol met 1-6 koolstofatomen, zoals methanol, of een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen of tolueen, en het reactiemengsel door azeotrope destillatie droog te dampen. Het vaste residu, dat het overeenkomstige alkalimetaalzout is, 25 wordt tot reactie gebracht met het disjunctieve glycolmono- . 1 alkyletherderivaat met de algemene formule 3, waarin R en n als boven gedefiniëerd zijn, in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in een cyclische ether, zoals tetrahydro-furaan, of een aromatische koolwaterstof, bijv. benzeen of 30 tolueen.
Volgens een andere mogelijkheid wordt een apovin- caminezuurderivaat met de algemene formule 1, waarin A hydro-2 2 xyl is, R en de configuratie van R en de 3-waterstof als boven gedefiniëerd zijn, vermengd met een geschikte base, bij 35 voorkeur met natrium- of kaliumcarbonaat in een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur in afwezigheid van water, in een aprotisch dipolair oplosmiddel, zoals hexamethylfosforzuur-triamide, dimethylformamide, of methylethylketon en wordt het 8302299 - 6 - % é disjunctieve glycolmonoalkyletherderivaat met de algemene formule 3 toegevoegd aan de verkregen oplossing, welke het apovincaminezuuralkalimetaalzout in oplossing bevat.
De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen 5 worden omgezet in hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten door reactie met geschikte zuren.
Dergelijke geschikte zuren zijn bijv. anorganische zuren, zoals waterstofhalogeniden, bijv. waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, 10 perhalogeenzuren, bijv. perchloorzuur, enz., organische car-bonzuren, bijv. mierezuur, azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, maleinezuur, hydroxymaleinezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, appelzuur, salicyl-zuur, melkzuur, kaneelzuur, benzoezuur, fenylazijnzuur, p-15 aminobenzoezuur, p-hydroxybenzoezuur, p-aminosalicylzuur, enz., alkylsulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, enz., cycloalifatische sulfonzuren, zoals cyclyhexylsulfon-zuur, arylsulfonzuren, zoals p-tolueensulfonzuur, naftylsul-fonzuur, sulfanilzuur, enz., aminozuren, zoals asparaginezuur, 20 glutaminezuur, N-acetylasparaginezuur, N-acetylglutaarzuur, enz.
De zouten worden bereid in een inert organisch oplosmiddel, bijv. een alifatische alcohol met 1-6 koolstof-atomen, door een racemische of optisch actieve verbinding met 25 de algemene formule 1 in het oplosmiddel op te lossen en vervolgens een geschikt zuur of een oplossing daarvan met het genoemde oplosmiddel toe te voegen totdat de pH van het mengsel enigszins zuur wordt (pH ca. 5-6). Het neergeslagen zuuraddi-tiezout wordt vervolgens afgescheiden van het reactiemengsel 30 volgens een geschikte methode, bijv. filtratie.
De racemische verbindingen met de algemene formule 1 kunnen op bekende wijze in hun optische antipoden worden gesplitst, maar men kan ook uitgaan van optisch actieve verbindingen met de algemene formule 2. Indien racemische ver-35 bindingen met de algemene formule 1 moeten worden bereid, worden in het algemeen racemische uitgangsverbindingen met de algemene formule 2 gebruikt, terwijl optisch actieve verbindingen met de algemene formule 1 in het algemeen worden bereid 8302299 -· * - 7 - door uit te gaan van optisch actieve verbindingen met de algemene formule 2.
De optisch actieve verbindingen met de algemene formule 1 of de racematen daarvan, bereid volgens de uitvin-5 ding, alsmede hun zuuradditiezouten kunnen verder bijv. door herkristallisatie worden gezuiverd. De voor herkristallisatie gebruikte oplosmiddelen worden afhankelijk van de oplosbaarheid en van de kristalliseerbaarheid van de te herkristallise-ren verbinding gekozen.
10 De antihypoxiale activiteit van de verbindingen met de algemene formule 1, waarin A een groep -0-(CH0) -OR1, 1 2 2 ^ n waarin R , n en R , en de configuratie van R en de 3-water- stof als boven gedefiniëerd zijn, is, werd volgens de volgende methoden onderzocht.
15 1. Hypobaricus hypoxia /Baumel T. e.a.: Proc.
Soc. Exp. Biol. (NY) 132, 629 (1969)J.
Mannelijke en vrouwelijke CFLP-muizen (n =* 10) met een gewicht van 24-26 g, werden behandeld met een 50 mg/kg intreaperitoneale dosis van de testmaterialen, na een periode 20 van vasten gedurende 16 h. Na behandeling werden de dieren geplaatst in een exsiccator, waarin de druk in 25 s werd verlaagd tot 73r3 kPa en de overlevingsduur van de dieren onder deze druk werd gemeten. De dieren die 100 % langer leefden dan het gemiddelde van de met een placebo behandelde groep worden 25 beschouwd beschermd te zijn.
2. Asphyxiale anoxia ^Caillard C. e.a.: Life Sci. 16, 1607 (1975X7-
Muizen werden behandeld als beschreven onder bovenstaand punt 1. De dieren werden 30 min na behandeling ge-30 plaatst in hermetisch afgesloten flessen van 100 ml en de overlevingsduur werd gemeten.
Dieren die 30 % langer leefden dan het gemiddelde van de met een placebo behandelde controlegroep werden beschouwd te zijn beschermd.
35 3. Normobarische hypoxia
Muizen werden als onder punt 1 boven beschreven behandeld. De dieren werden 30 min na behandeling geplaatst in een glazen cylinder van 3 1, waar doorheen een mengsel van 96 % 8302299 - 8 - stikstof en 4 % zuurstof werd geleid met een snelheid van 3 1/ min. Het gasmengsel kon het systeem verlaten door een gat in de tegenover liggende wand van de cylinder. De periode tussen de plaatsing van de dieren in de cylinder en de stilstand van 5 de ademhalingsbeweging werd bepaald. De dieren die twee maal zo lang leefden als het gemiddelde van de met uitsluitend oplosmiddel behandelde controlegroep werden beschouwd te zijn beschermd. In de volgende tabel worden het gemiddelde van de overlevingstijden (+ SE) en het percentage van de beschermde 10 dieren gegeven.
15 8302299 Γ - 9 -
(Ö <D
-H *Ö χ! e ö O Md) Λ Λ <D M l O ° >1 dP il (D oi
A O *H
01 Φ οι ω A Λ o οι Ή i Μ οι + nj O' W + Λ Ü Ö w + _ o -Η τΗ σι CS cn g > g +| m <H r* M <D ^
o H *· · o Ή O
£ M 5-i £ +1 +1 +1 <D 0 <ü o -I in > 3 0> - *· «* O Ό ^ m r>* m <u (ö *ϋ •H 6 ö X! μ ω 0 <D Μ I O o ft dP xl Φ "3· >d o -ri A οι Ό Φ οι Λ
P
3 .
M 01 ^ X! <"*
nJ txi pt) ΓΟ 00 LD
Λ c ö CQ LD M -
0 Ti -H *· O
j D. > S +| tn rn ro W >t <D +1 +1 +1 pq k r-l > · lo °o o < m M S - - “· Ρη (I) s dl <ί σι m > 3 &> co cs oo O 'ö ^ ^
<D
n S fi
Μ <D
(Ö . <D M
•H dP ,£} <D I ° ° X ü -ri ·*· » 0 01 Ό Ö 0) (Ö Λ (1) r-1 i
(C 01 X
-H 01 H <* O' ^ XJCöcnoo ^ % t t +\ ^ ^ * -H O 5 o, © +1 +1 +! s g s in i-i «- · cs ή ^ ® dj Μ M S » - - 00 _ ^ φΟΦιηο cs - oi t>3Öi'-)cs cs «ncsin
0 ·0 — ΓΗ ^ rH
Ill·'' 111 ....."! I «Pi «« «· ·· I Ό *0 *0 & -η ·η -π •Η | ·Η -W ·Η
> H +J +J +J
0 I >1 W « M
ft U X! fl G £
(U nj 0 XJ <U <3) O
fi 1 0 <D MMS-i 0- H 01 N >ί 0>0>0i o 6 -H O) X! Φ <d ü Ö O Μ II II 1! O O I -Η Λ ffl * * *
cö G-^E+i+J
1— ) -H + flj © 01 X! £ o, > —' ü 6 © * --_-l o ΙΛ I—ί Ή 8302299 - 10 -
Uit de in de tabel weergegeven gegevens kan worden gezien dat bijv. (+)-cis-apovincaminezuurmethoxyethylester i bereid volgens de uitvinding, een positieve invloed heeft op het zuurstofmetabolisme van de hersenen in vergelijking met ' 5 andere verbindingen met een bekend soortgelijk effect, resp. placebo. De verbindingen volgens de uitvinding verhogen de bruikbaarheid van zuurstof en op deze wijze verhinderen zij bij zuurstofgebrek de beschadiging aan hersenweefsel. De dierproeven werden uitgevoerd onder omstandigheden van ernstig 10 zuurstofgebrek, die op verschillende manieren teweeg werden gebracht en onder normale omstandigheden dodelijk zijn. De proeven geven aan dat de overleving van de met de verbindingen volgens de uitvinding voorbehandelde proefdieren langer was? bovendien overleefden sommige dieren geheel de omstandigheden 15 van lager zuurstofgehalte.
De verbindingen met formule 1 kunnen worden opgenomen in farmaceutische samenstellingen voor parenterale of enterale toediening. Dergelijke samenstellingen worden bereid door vermenging van de actieve verbindingen met één of meer 20 vaste of vloeibare dragers en/of andere additieven die gewoonlijk worden gebruikt bij de bereiding van farmaceutische samenstellingen. Als drager kunnen bijv. water, gelatine, lactose, melksuiker, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur, talk, plantaardige oliën, zoals aardnootolie, olijfolie, enz., 25 worden gebruikt. De farmaceutische samenstellingen kunnen bijv. een vaste (bijv. afgeronde of hoekige tabletten, dragees, kap-sules, zoals harde gelatine kapsules, pillen, suppositoria, enz.) of vloeibare (bijv, olieachtige of waterige oplossingen, suspensies, emulsies, siropen, zachte gelatine kapsules, injec-30 teerbare olieachtige of waterige oplossingen of suspensies, enz.) vorm aannemen. De hoeveelheid vaste drager kan binnen een breed gebied worden gevarieerd, maar bij voorkeur ligt deze tussen 25 mg en 1 g. Desgewenst kunnen de verbindingen andere gebruikelijke farmaceutische additieven bevatten, zoals con-35 serveringsmiddelen, stabiliseringsmiddelen, bevochtigingsmid-delen, emulgeermiddelen, zouten voor bijstelling van de osmotische druk, buffers, smaak- en geurstoffen, enz. Verder kunnen ook farmaceutisch actieve verbindingen die geen synergis- 8302299 - 11 - tisch effect met de verbindingen volgens de uitvinding vertonen, aanwezig zijn. De doseringseenheden worden bepaald afhankelijk van de toedieningsweg. De farmaceutische samenstellingen worden bereid volgens de gebruikelijke technieken van de 5 farmaceutische industrie. De bestanddelen worden bijv. gezeefd, vermengd, gegranuleerd en vervolgens samengeperst of opgelost in een geschikt oplosmiddel. Daarna kunnen de samenstellingen worden onderworpen aan volgende gebruikelijke behandelingen, zoals bijv. sterilisatie.
10 Nadere details van de uitvinding worden thans nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, die echter de uitvinding geenszins beperken.
VOORBEELD I
(+)-cis-Apovincaminezuur (3a,16a) 15 Gedurende 30 min werd 50,5 g {+)-cis-apovincami- ne (3α,ΐ6α) tot terugvloeiïng verhit in een mengsel van 400 ml methylalcohol, 38 g vast natriumhydroxide en 25 ml water.
De methanol werd afgedestilleerd en het residu werd opgelost in 30Q ml water en vervolgens aangezuurd tot een pH van 6,50 20 met behulp van waterige 1 M citroenzuuroplossing. De beoogde neergeslagen verbinding werd afgefiltreerd, gewassen met in totaal 150 ml gedestilleerd water in drie porties en vervolgens gedroogd. Verkregen werd 46,5 g van de gewenste verbinding in de vorm van een sneewwit microkristallijn produkt.
25 Opbrengst: 95,8 %.
Smeltpunt: 260-26l°C (ontl.).
L 2/^ = +69° * if methanol/ammoniaj.
VOORBEELD II
(+)-cis-Apovincaminezuurchloridehydrochloride-30 (3α,16a)
In 250 ml dichloorethaan werd 64,5 g (+)-cis-apovincaminezuur (3a,16a), bereid volgens voorbeeld I, gesuspendeerd. Aan de suspensie werd 0,1 ml dimethylformamide toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 26,2 g 35 thionylchloride. Het reactiemengsel werd gedurnde 3 h bij 40°C geroerd, drooggedampt onder vacuum en het olieachtige verdam-pingsresidu werd behandeld met 200 ml cyclohexaan. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met twee porties van 30 ml cyclohexaan en gedroogd. Verkregen werd 70 g van de 3302299 - 12 - beoogde verbinding. Smeltpunt: 184-186°C.
Het produkt kan in de volgende reactietrap zonder verdere zuivering worden gebruikt.
VOORBEELD III
5 (+)-cis-Apovincaminezuurmethoxyethylester (3a/ 16a) .
In 50 ml ethyleenglycolmonomethylether werd 1,8 g 80 % natriumhydride opgelost en 11,3 g (+)-cis-apovincamine-zuurchloridehydrochloride, als bereid volgens voorbeeld II, 10 werd aan de oplossing toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 h bij kamertemperatuur geroerd, waarna 50 ml water werd toegevoegd en het mengsel met 100 ml dichloormethaan werd geëxtraheerd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd geschud met nog een portie van 50 ml dichloormethaan. De sa-15 mengevoegde dichloormethaanfasen werden gedroogd over vast, watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het verkregen olieachtige residu werd behandeld met drie porties van 50 ml n-hexaan. Verkregen werd 12,5 g van de gewenste verbinding, die daarop werd gekristalliseerd uit 20 20 ml diisopropylether, onder oplevering van 10,8 g van de beoogde verbinding.
Opbrengst: 80 %. Smeltpung: 102-103°C.
= +128,9° (c = 1, chloroform).
VOORBEELD IV
25 (+)-trans-Apovincaminezuurmethoxyethylester- (3α,168)-hydrochloride.
In 100 ml droge ethyleenglycolmonomethylether werd 0,2 g kaliummetaal opgelost en 8,4 g (0,025 mol) (+)-trans-apovincaminezuurmethylester (3α,ΐ6β) werd aan de oplos-30 sing toegevoegd. De oplossing werd gedurende 30 min bij 60°C geroerd, waarna het oplosmiddel werd afgedestilleerd onder een druk van 20-25 mm Hg in een periode van 1 h. Het residu werd tot kamertemperatuur gekoeld, waarna 50 ml water werd toegevoegd en de pH van het mengsel op 2 werd gesteld met behulp 35 van een 1 : 1 mengsel van waterstofchloride en water. Het een kristallijn materiaal bevattende mengsel werd verhit totdat de kristallen waren opgelost en werd vervolgens langzaam gekoeld ter inductie van de kristallisatie. Men liet het mengsel gedu- 8302299 .«r -V» - 13 - rende 4 h bij 0°C staan, waarop het werd gefiltreerd, en het neerslag werd gewassen door het te bedekken met twee porties van 30 ml koud water en vervolgens werd het gedroogd. Verkregen werd 9,4 g van het ruwe beoogde produkt, dat daarop werd 5 herkristalliseerd uit 60 ml water, üiteindelijk werd 8,5 g van de gewenste verbinding verkregen. Opbrengst: 82 %.
Smeltpunt: 237-238°C.
^ a_/^ = +147,3^ (c = 1, chloroform).
VOORBEELD V
10 (+)-trans-Apovincaminezuur (3a,160)
Gedurende 45 min werd 33,6 g (+)-trans-apovin-camine. (3α/·16β) en 250 ml methanol onder terugvloeiïng verhit in een oplossing van 25 g vast natriumhydroxide in 25 ml water. De methanol werd vervolgens afgedestilleerd, waarna het residu 15 werd opgelost in 250 ml water en tot een pH van 6,60 werd aangezuurd met behulp van een 1 M citroenzuuroplossing. De neergeslagen beoogde verbinding werd afgefiltreerd, gewassen met in totaal 160 ml gedestilleerd water in de vorm van vier porties en gedroogd. Verkregen werd 30,5 g van de gewenste 20 verbinding in de vorm van een sneeuwwit amorf materiaal. Opbrengst: 94,1 %. Smeltpunt: 208-2l0°C (ontL).
λ Λ ^ d./p = +136,1° (c = 1, dimethylformamide) .
VOORBEELD VI
(+)-trans-Apovincaminezuurchloridehydrochloride 25 Aan 100 ml thionylchloride werd 40 g (0,125 mol) (+)-trans-apovincaminezuur (3α,Ι6β) bereid volgens voorbeeld V, toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 h geroerd bij 60°C gedurende welke periode het vaste materiaal geheel oploste. De oplossing werd gekoeld tot 20°C en 25 ml diisopropylether werd 30 toegevoegd, waarna een gelig, kleverig materiaal.neersloeg. De vloeistof werd afgegoten, het residu werd fijn gewreven met 150 ml diisopropylether, afgefiltreerd, gewassen door vermenging met twee porties van 50 ml diisopropylether en gedroogd. Verkregen werd 45 g van de gewenste verbinding in de vorm van 35 een enigszins gelig amorf poeder. Opbrengst: 96 %.
Smeltpunt: 171-172°C.
VOORBEELD VII
(+)-trans-Apovincaminezuurmethoxyethylester- 8302299 - 14 - (3 a,16 0)-hydrochloride
Aan 100 ml droge ethyleenglycolmonomethylether werd 9,4 g (0,Q25 mol) (+)-trans-apovincaminezuurchloridehy-drochloride, bereid volgens voorbeeld VI, toegevoegd, waarna 5 het mengsel gedurende 1 h bij 6O°C werd geroerd en het oplosmiddel werd verwijderd door vacuumdestillatie. Het residu werd opgelost in 6Q ml heet water, de oplossing werd ontkleurd terwijl deze nog warm was, gefiltreerd en het filtraat liet men koelen, onder oplevering van een kristallijn neerslag. De 10 neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, gewassen door deze af te dekken met twee porties van 10 ml koud water en vervolgens gedroogd. Verkregen werd 9,2 g van een ruw produkt, dat daarop werd opgelost in 60 ml heet water, ontkleurd met actieve kool, gefiltreerd, waarna het filtraat werd gekoeld 15 voor inductie van de kristallisatie. Verkregen werd 8,3 g van de gewenste verbinding. Opbrengst: 80 %. Smeltpunt: 237-238°C.
£ a_7p° = +147° (c = 1, chloroform).
VOORBEELD' VIII
(-)-cis-Apovincaminezuurmethoxyethylester (3«, 20 166)
In 160 ml droog hexamethylfosforzuurtriamide werd 16,1 g (+)-cis-apovincaminezuur, bereid volgens voorbeeld I, opgelost, waarna aan de oplossing 8,3 g fijn gepoederd, droog vast kaliumcarbonaat werd toegevoegd onder uitsluiting 25 van water, gevolgd door de toevoeging van 8,3 g methoxyethyl-bromide bij kamertemperatuur in een periode van 15 min. Het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens uitgegoten over 30Q ml ijswater en geëxtraheerd met vier porties benzeen met een totaal volume van 200 ml. De samengevoegde 30 benzeenoplossingen werden gedroogd, ontkleurd met actieve kool, drooggedampt onder vacuum en het residu werd herkristalliseerd uit 3Q ml diisopropylether. Verkregen werd 14,3 g van de gewenste verbinding. Opbrengst: 75 %. Smeltpunt: 102-103°C.
O A
L <l7d = +128,2° (c = 1, chloroform).
35 8302299
Claims (3)
1 R2 o
2 CH3O o RJ
3 R10-(CH2)n-Y 8302299
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822128A HU187733B (en) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| HU212882 | 1982-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302299A true NL8302299A (nl) | 1984-01-16 |
Family
ID=10957901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302299A NL8302299A (nl) | 1982-06-30 | 1983-06-29 | Apovincaminezuurderivaten, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke hen bevatten. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614824A (nl) |
| JP (1) | JPS5962590A (nl) |
| AU (1) | AU558459B2 (nl) |
| BE (1) | BE897146A (nl) |
| CA (1) | CA1199920A (nl) |
| CH (1) | CH658656A5 (nl) |
| DE (1) | DE3323575A1 (nl) |
| DK (1) | DK299983A (nl) |
| ES (1) | ES523745A0 (nl) |
| FR (1) | FR2529550B1 (nl) |
| GB (1) | GB2124214B (nl) |
| GR (1) | GR78601B (nl) |
| HU (1) | HU187733B (nl) |
| IL (1) | IL69105A (nl) |
| NL (1) | NL8302299A (nl) |
| NZ (1) | NZ204755A (nl) |
| PT (1) | PT76949B (nl) |
| SE (1) | SE460969B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191693B (en) * | 1984-07-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid |
| ES8604956A1 (es) * | 1985-11-20 | 1986-03-16 | Covex Sa | Procedimiento de obtencion del ester etilico del acido apo- vincaminico |
| JPH02167279A (ja) * | 1988-09-30 | 1990-06-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アポビンカミン酸誘導体 |
| HU214600B (hu) * | 1995-12-22 | 1998-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| US4035370A (en) * | 1971-11-03 | 1977-07-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alkaloid esters |
| FR2276048A1 (fr) * | 1974-06-27 | 1976-01-23 | Synthelabo | Nouveaux esters du cyclohexanol, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| FI751840A (nl) * | 1974-09-24 | 1976-03-25 | Synthelabo | |
| FR2389625B1 (nl) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| US4316028A (en) * | 1978-11-20 | 1982-02-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing eburnane derivatives |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| GB2062619A (en) * | 1979-10-22 | 1981-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Preparation of apovincaminic acid esters |
| FR2468605A1 (fr) * | 1979-10-30 | 1981-05-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique |
| HU181941B (en) * | 1979-11-23 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing apovincaminic acid ester derivatives |
| IT1148733B (it) * | 1980-11-14 | 1986-12-03 | Medea Res Srl | Derivati della vincamina,metodo per la sua preparazione e composizione farmaceutiche che lo contengono |
-
1982
- 1982-06-30 HU HU822128A patent/HU187733B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-28 BE BE1/10821A patent/BE897146A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 PT PT76949A patent/PT76949B/pt unknown
- 1983-06-29 JP JP58116244A patent/JPS5962590A/ja active Pending
- 1983-06-29 AU AU16394/83A patent/AU558459B2/en not_active Ceased
- 1983-06-29 FR FR8310732A patent/FR2529550B1/fr not_active Expired
- 1983-06-29 NL NL8302299A patent/NL8302299A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-06-29 DK DK299983A patent/DK299983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-29 CA CA000431479A patent/CA1199920A/en not_active Expired
- 1983-06-29 GR GR71803A patent/GR78601B/el unknown
- 1983-06-29 CH CH3567/83A patent/CH658656A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 IL IL69105A patent/IL69105A/xx unknown
- 1983-06-29 GB GB08317610A patent/GB2124214B/en not_active Expired
- 1983-06-29 NZ NZ204755A patent/NZ204755A/en unknown
- 1983-06-29 SE SE8303717A patent/SE460969B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 ES ES523745A patent/ES523745A0/es active Granted
- 1983-06-30 DE DE19833323575 patent/DE3323575A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-11 US US06/754,671 patent/US4614824A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2124214B (en) | 1985-08-29 |
| SE8303717L (sv) | 1983-12-31 |
| PT76949B (en) | 1986-01-27 |
| DE3323575A1 (de) | 1984-01-05 |
| IL69105A (en) | 1986-08-31 |
| BE897146A (fr) | 1983-12-28 |
| DK299983D0 (da) | 1983-06-29 |
| GB8317610D0 (en) | 1983-08-03 |
| HU187733B (en) | 1986-02-28 |
| SE8303717D0 (sv) | 1983-06-29 |
| SE460969B (sv) | 1989-12-11 |
| GB2124214A (en) | 1984-02-15 |
| CA1199920A (en) | 1986-01-28 |
| ES8504187A1 (es) | 1985-04-16 |
| ES523745A0 (es) | 1985-04-16 |
| CH658656A5 (de) | 1986-11-28 |
| GR78601B (nl) | 1984-09-27 |
| AU558459B2 (en) | 1987-01-29 |
| IL69105A0 (en) | 1983-10-31 |
| NZ204755A (en) | 1986-04-11 |
| US4614824A (en) | 1986-09-30 |
| FR2529550B1 (fr) | 1986-12-12 |
| DK299983A (da) | 1983-12-31 |
| JPS5962590A (ja) | 1984-04-10 |
| PT76949A (en) | 1983-07-01 |
| FR2529550A1 (fr) | 1984-01-06 |
| AU1639483A (en) | 1984-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160778B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. | |
| IE45574B1 (en) | Piperidyl-indole derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01230516A (ja) | ３−アミノプロポキシアリール誘導体を含有する薬剤 | |
| IL26969A (en) | Bis-(3-indole-alkylene or oxoalkylene)-azacyclic or diazacyclic compounds and their preparation | |
| NZ197582A (en) | Dextrorotatory trans-4a,9b-5phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b) indoles | |
| US4460771A (en) | Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives | |
| CS214696B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| NL8302299A (nl) | Apovincaminezuurderivaten, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke hen bevatten. | |
| US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| EP0029602B1 (en) | 1,2-bis(nicotinamido)propane, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| US3949081A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents | |
| US4532249A (en) | Derivatives of p-acylaminophenol having a therapeutic action, and compositions having a therapeutic action containing said derivatives as pharmacologically active ingredients | |
| JP2002534516A5 (nl) | ||
| IL28867A (en) | 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and derivatives thereof | |
| US4091095A (en) | Phosphinyl compounds | |
| US3766245A (en) | 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters | |
| FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| CS221527B2 (en) | Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide | |
| SU1089089A1 (ru) | Хлоргидраты 5-( @ -аминоацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензила,обладающие антиаритмической активностью | |
| US3821415A (en) | Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |