FI68841B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68841B FI68841B FI790091A FI790091A FI68841B FI 68841 B FI68841 B FI 68841B FI 790091 A FI790091 A FI 790091A FI 790091 A FI790091 A FI 790091A FI 68841 B FI68841 B FI 68841B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- erotpeptidalkaloidderivat
- abs
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 7
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 7
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- TUNQTZDLMCRIIZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=CN2C=CC=C21 TUNQTZDLMCRIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRJCHAWELAVGJY-KQLYMOGASA-N (1S,2S,4R,7S)-7-benzyl-2-hydroxy-1-methyl-5,8-dioxo-4-propan-2-yl-3-oxa-6,9-diazatricyclo[7.3.0.02,6]dodecane-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1N2[C@@]([C@@]3(CCCN3C1=O)C)(O)O[C@@](C2=O)(C(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LRJCHAWELAVGJY-KQLYMOGASA-N 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034712 C-type lectin domain family 17, member A Human genes 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000946279 Homo sapiens C-type lectin domain family 17, member A Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- -1 benzyloxycarbonyl compound Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1 SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
fäSFTl rBl KUULUTUSJULKAISU roo/1
B ” UTLÄGG NIN G SSKRI FT OOÖ4 I
C (45) Pr.tentti iny'Jr·;. - lly 11 11 1935 (51) Kv.lk.4/lnt.Cl.4 C 07 D 519/02 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansftknlng 790091 (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 11.01.79 (F') (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 11.01.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 21.07.79
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksi panon ja kuul.julkalsun pvm. — 07 Cc
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad j p (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 20.01 .78 Sveitsi-Schweiz(CH) 622/78 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Paul Stadler, Biel-Benken, Franz Troxler, Bottmingen, Sveitsi-Schwe i z(CH) (7^) Oy Koi ster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ergotpeptidialkaloidi-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara ergotpeptidalkaloidderivat
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten ergotpeptidialkaloidijohdannaisten ja niiden hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi,
O H
Il I OH - χ-ψΛΐ IK I H I . N 1 (I) 11 \ 4 'R1 R -N__\\
D
jossa kaavassa R1 on bentsyyli, R2, R4 ja R5 tarkoittavat 4~alkyy-liä ja R^ on C2_4-alkyyli.
2 68841 Nämä yhdisteet vaikuttavat edistävästi prolaktiinin eritykseen substituenteissa , R^ ja on tavallisesti 1 hiiliatomi. on edullisesti haarautunut ja merkitsee esimerkiksi isopropyyliä.
FI-patenttihakemuksessa 1808/66 on kuvattu ergotpeptidialkaloi-deja, joiden 2'-asemassa on metyyliryhmä. Näillä yhdisteillä on adre-nolyyttinen, uterotoninen, serotoniinia estävä ja verenpainetta alentava vaikutus.
Fl-patenttijulkaisusta 49517 tunnetaan ergotpeptidialkaloideja, joiden 10'-asemassa on vetyatomi. Kyseessä olevilla yhdisteillä on verisuoniin kohdistuva vaikutus.
Julkaisussa Acta Endocrinologica, voi. 80, (1975), p. 429-443, on ilmoitettu dihydroergotamiinin ja dihydroergokristiinin lisäävän prolaktiinin eritystä, mutta tuloksia ei ole vahvistettu.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen happoadditio-suola, 23
H2H 1 0 , N
O ^ o
H R
jossa kaavassa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, konden-soidaan kaavan III mukaisen yhdisteen reaktiivisen happojohdannaisen kanssa,
COOH
H. : H i 1 1 Nx !; : r4 V - 1 R -N il b jossa kaavassa R^ ja R,_ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.
Il 3 68841
Menetelmä voidaan suorittaa analogisesti tunnettujen analogisten syklisten ergotpeptidien kondensointimenetelmien kanssa.
Kaavan III mukaisen yhdisteen happojohdannainen voidaan valmistaa esimerkiksi in situ. Edullisesti käytetään kaavan III mukaisen yhdisteen ja dimetyyliformamidin tai dimetyyliasetamidin addi-tiotuotetta ja oksalyylikloridia. Reaktio suoritetaan edullisesti trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. kloroformi, metyleenikloridi, dimetyyliformamidi tai ase-tonitriili.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa -30°C:n ja +20°C:n välillä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa lohkaisemlla hapon läsnäollessa suojaryhmä yhdisteestä, jonka kaava on R 0H Γ-! I3 !>r2 !
R,NH } 0 i N
D i ! N ‘
0 ^ . O
H W ‘ R
jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on suoja-ryhmä. Menetelmä voidaan suorittaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa, joita käytetään suojaryhmän lohkaisemiseen analogisista, emästen suhteen herkistä peptideistä, esimerkiksi hydrogeno-lyysin avulla. Edullinen suojaryhmä on bentsyylioksikarbonyyliryhmä. Happona käytetään tarkoituksenmukaisesti mineraalihappoa, kuten HC1.
Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R, on bentsyylioksikarbonyy-
O
li, voidaan valmistaa muodostamalla ensin yhdisteestä, jonka kaava on
R, OH I
Vo ! ^ ·
C.H 00C ' ; V
Z b I 1 . N 1 0 ' ° R1 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, sinänsä tunnetulla tavalla vastaava happo, ja muuttamalla se sitten happokloridin ja 68841 4 happoatsidin kautta vastaavaksi bentsyylioksikarbonyyliyhdisteeksi.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on
ILC 00C 1 OCH_C ,Η VI
5 2 I 2 6 5 C0C1 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on >R2
0 , N VII
H-N O
ja hvdraamalla sitten muodostunut reaktiotuote, jonka kaava on 3 H C 00C t 0Bz VI11 5 2 α·; o n
c N
° R°
Kun lähtöaineiden valmistusta ei ole erikseen kuvattu, niin ne ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. peptidien valmistuksesta tunnetuin menetelmin.
Kaavan I mukaisista vapaista emäksistä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla happoadditiosuoloja ja päinvastoin. Sopivia suoloja ovat hydrokloridi ja metaanisulfonaatti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä vapaassa muodossa että fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina, on mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan siten käyttää lääkkeinä.
Ne vaikuttavat edistävästi prolaktiinin eritykseen.
Seuraavassa on esimerkissä 1 kuvatun, kaavan I mukaisen yhdisteen A prolaktiinin eritystä edistävää vaikutusta verrattu US-patent-tijulkaisusta 3 113 133 (esim. 4) tunnetun, läheistä rakennetta olevan yhdisteen B vastaavaan.
5 68841
Koemenetelmä
Kokeet perustuivat julkaisuissa Acta Endocrin. Αλ_, 321 (1962) ja Experientia 28_, 924 (1972) kuvattuihin sytologisiin eksfoliaatio-menetclmiin prolaktiinin erityksen määrittämiseksi täysikasvuisissa naarasrotissa. Menetelmien mukaan leukosyyttien pidentynyt läsnäolo täysikasvuisen naarasrotan emättimessä osoittaa keltarauhasen ja näin ollen myös progesteronituotannon aktivoitumista, mikä johtuu prolak-t.iinierityksen kasvusta.
Kokeissa käytettiin täysikasvuisia naarasrottia, joilla oli todettu olevan säännöllinen 4 päivän ovariaalinen jakso. Käytettiin 5 rottaa yhdistettä ja annosta kohti.
Tutkittavia yhdisteitä annettiin subkutaanisesti injektoimalla 4 päivää peräkkäin ovariaalisen jakson ensimmäisestä päivästä alkaen ja emättimestä otettiin päivittäin näyte, joka tutkittiin läsnäolevien leukosyyttien suhteen. Kussakin ryhmässä olevien reagoivien rottien lukumäärä (so. niiden rottien lukumäärä, joiden emättimessä oli leukosyyttejä 3 päivää ovariaalisen jakson alkamispäivän jälkeen) määritettiin samoin kuin ajanjakso, jonka aikana ryhmän rotissa todettiin leukosyyttejä (so. niiden päivien kokonaislukumäärä, laskettuna kaikille rotille, joiden aikana saatiin leukosyytti-positii-visia näytteitä, päivien minimilukumäärän ollessa 15, ts. 5 kertaa 3 päivää, joiden aikana leukosyyttejä tavallisesti on läsnä.
Viiden rotan ryhmälle saatu arvo 40 päivää ts. keskimäärin 8 päivää rottaa kohti, katsottiin osoitukseksi indusroidusta psendo-tiineydestä ja siten myös tehokkaasta prolektiinierityksestä. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
6 68841 jvh- !Annos; Vaikuttava an-j Reagoivien jLeukosyyttejä Leukosyyttejä distC|mg/kg nos vapaalla j rottien .läsnä. Päivien läsnä. Päivien |emäksellä (t.s. j lukumäärä Ikokonaisluku- keskim. lukumää-J ilman suolakan- j määrä rä rottaa kohti
jponenttia I
i _______ ; ; mg/kg_____ l 0.2 5 ! 0,25__5__44__8^_8__ A 0-5 I 0.5_ 5__46__9/2__ __1 · 0 | 1-0__3__62__12.4_ Q · 5 i 0.43__1__24__4_18_ B 1.0 j_0.86_ 4 41 82 __3 · 0 2 · 58___63_' 12.6_
Tutkitut yhdisteet
Yhdiste A: 1,10 ' a /5-dimetyyU_9 _, o-dihydro-ergokristiini (kaa- va I, esim. 1) CH3 0 . " ,t II H CH OH - >*C 'N I >i;;
I o M
H 1 H , 1 N
. . 1-N 0 ' N
CH ^ 0 1 - i 3 H CH2
N
ch3
Yhdiste B: 1-Metyy1i-9,10~dihydro-ergokristiini (US 3 113 133, esim. 4) 7 68841 CH CH3 i? H XCH 0H Γ ‘ HXc n4o,>.;
h f h ! : _n I
1 -VN " > ' I I CH- CH„ ll ! 3 \ 1
\ ' ... I
^ -v.
n _ I; 3 / ~"....... 1 v,,;: ch3
Kokeissa yhdistettä A käytettiin vapaana emäksenä. Yhdistettä B käytettiin metyylisulfonaatti-happoadditiosuolana, mikä kuitenkaan ei vaikuta kokeissa saatuihin tuloksiin.
Tuloksista ilmenee selvästi, että kaavan I mukainen yhdiste A on huomattavasti tehokkaampi kuin vertailuyhdiste B. Yhdiste A saa aikaan positiivisen reaktion (leukosyyttien pidentynyt läsnäolo) kaikissa rotissa annoksella 0,25 mg/kg kun taas yhdiste B saa aikaan positiivisen reaktion vain 4 rotassa viidestä annoksella, joka on yli 3 kertaa suurempi. Käyttämällä yhdistettä A saatiin leukosyyttien keskimääräiseksi läsnäoloajaksi vähintään 8 päivää annoksella 0,25 mg/kg kun taas käyttämällä yhdistettä B sama tulos saatiin vasta annoksella 0,86 mg/kg, mikä osoittaa, että yhdiste A on vähintään 3 kertaa, todennäköisesti yli 3 kertaa, tehokkaampi prolaktiinieristystä stimuloivana aineena kuin yhdiste B.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä joko vapaassa muodossa tai fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina voidaan antaa lääkkeeksi sellaisenaan tai sopivina annosmuotoina. Lääkemuotoja, esim. tabletteja voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin.
On tunnettua, että sellaisen funktionaalisen ryhmän kuin kaavan II mukaisessa yhdisteessä olevan aminoryhmän välityksellä voidaan syntetisoida monia erilaisia ergotpeptidialkaloideja. Esimerkiksi sellainen ergotpeptidialkaloidi, jossa on asemassa 10'a (C^_^)alkyyli ja asemassa 2' (C2_^)alkyyli, voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan II
mukainen yhdiste lysergihapon reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, jolloin saatu tuote mahdollisesti muutetaan ergotpeptidialkaloidiksi, jossa on asemassa 10'a (C^_^)alkyyli ja asemassa 2' )alkyyli.
Seuraava esimerkki valaisee keksintöä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.
8 68841
Esimerkki : 1,10'a /^-dimetyyli-9,1O-dihydroergokristiini /Kaava I: R = CH_CrHc, R., = R. - Rc = CH0, R_ = 1 2 o 5 J 4 o J 2 ch(ch3)2; 5,08 g (0,04 moolia) oksalyylikloridia laimennettuna 7 ml:lla abs. asetonitriiliä tiputetaan 10 minuutin kuluessa -20°:seen jäähdytettyyn abs. dimetyyliformamidiin (100 ml). Keltaiseen suspensioon lisätään 10 minuutin kuluttua lisäyksen päättymisestä -20°:ssa 11,35 g (0,04 moolia) 1-metyyli-9,10-dihydrolysergihappoa, ja sekoitusta jatketaan vielä 30 minuuttia -10 - 0°:ssa. Seos jäähdytetään jälleen -20°:seen ja siihen lisätään mahdollisimman nopeasti tässä lämpötilassa 40 ml abs. pyridiiniä ja sitten 9,65 g (0,02 moolia) (2R,5S, 10aS,Obs)-2-amino-2-isopropyyli-5-bentsyyli-10b-hydroksi-10a-metyyli- 3-6-diokso-oktahydro-oksatsolo-/3, 2-a/pyrrolo/2,1-c/pyratsiini-hyd-rokloridia, jota on valmistettu siten kuin jäljempänä kohdassa e) kuvataan. Reaktion loppuunviemiseksi sekoitetaan 2 tuntia 0°:ssa, sitten suspensio jäähdytetään -15°:seen ja siihen lisätään 40 ml sit-raattipuskuria, pH = 4, siten, että lämpötila ei kohoa yli -15°.
Seos kaadetaan 2-n natriumkarbonaattiliuokseen ja uutetaan metyleeni-kloridilla. Uute kuivataan, haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin raakatuote kiteytyy. Se puhdistetaan kromatografoimalla 10-kertaisella määrällä aluminiumoksidia (aktiviteetti II) . Eluoimal-la metyleenikloridilla saadaan lähes väritön tuote, josta kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/etanolista saadaan otsikon yhdiste. Sp. 202-203° (hajoaa); /'(λ,/^°= +2,9° (c = 1,6, metyleenikloridi) . Lähtöaineena tarvittava yhdiste valmistetaan seuraavasti: a) (2’S,3S,9S)-2-(2'-bentsyylioksi-2-1-isopropyyli-O-etyylima lonyyli) -1,4-diokso-3-bentsyyli-9-metyylioktahydropyrrolo /1,2-a/-pyratsiini
Suspensio, jossa 67,8 L-fenyylialanyyli-L-'^metyyliproliini-laktaamia = -86° (c = 1, etanoli)./ 40 mi:ssa abs. pyridiiniä ja 35 ml:ssa abs. dioksaania, jäähdytetään 0°:seen, ja siihen lisätään 0-5°:ssa 5 minuutin kuluessa 74,8 g S-(+)-isopropyylibentsyyli-oksimalonihappomonoetyyliesterikloridia. Valkea suspensio kuumennetaan 20 minuutin kuluessa 60°:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 7 tuntia. Sitten seos kaadetaan jäille, tehdään happameksi 2-n HCl:llä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään jäävedellä, natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja sitten jälleen jäävedellä. Eet-teriliuokset kuivataan hyvin Na^SO^illä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kuivataan suurtyhjössä, jolloin saadaan oranssinväristä vaahtoa.
9 68841 b) (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoksikarbonyyli-2-isopropyyli-5-bentsyyli-10b-hydroksi-10a-metyyli-3,6-diokso-oktahydro-oksatsolo/3,2-a/-pyrrolo/2,Ι-ς/pyratsiini 132 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä liuotetaan 1800 ml:aan etanolia ja hydrataan 10-%:isen palladium/aktiivihiilikatalysaattorin (35 g) läsnäollessa 40-42°:ssa normaalipaineessa 20 tuntia. Vedyn sitoutumisen lakattua katalysaattori suodatetaan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään isopropyylieetteri/metyleeniklo-ridiseoksesta, jolloin saadaan puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 10SIO?0; /J\'/*° = +48,3° (c = 1, etanoli).
c) (2R,5S,lOaS,lObS)-2-karboksi-2-isopropyyli-5-bentsyyli- 10b-hydroksi-10a-metyyli-3,6-diokso-oktahydro-oksatsolo-/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyratsiini 43 g kohdassa b) saatua yhdistettä ja 105 ml 2-n NaOH-liuosta saa seistä huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Kirkkaan liuoksen pH säädetään sitten 7:ksi 26,4 ml :11a 4-n HClrää ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Vesifaasin pH säädetään noin lrksi 26,5 ml :11a 4-n HCl:ää, se jäähdytetään jäähauteessa, jolloin otsikon yhdiste kiteytyy. Tuote suodatetaan ja pestään pienellä määrällä jäävettä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä kiteisenä yhden kideveden kanssa, sp. 116-118° (hajoaa); /rA- +2 5° (c = 1, etanoli).
D) (2R,5S,10aS,10bS)-2-N-bentsyylioksikarbonyy1iamino-2-isopropyyli-5-bentsyyli-10b-hydroksi-10a-metyyli-3,6-di-okso-oktahydro-oksatsol i /3, 2-a/pyrrolo/2,1-c /pyratsiini 12,7 g oksalyylikloridia laimennettuna 20 ml :11a abs. kloroformia tiputetaan 10 minuutin kuluessa -25°:iseen jäähdytettyyn seokseen, jossa on 9,12 g abs. dimetyyliformamidia ja 50 ml abs. kloroformia. Kirkasta väritöntä liuosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia noin -10°:ssa, siihen lisätään 21 g kohdassa c) saatua yhdistettä yhdessä 50 ml:n kanssa abs. kloroformia, seoksen annetaan reagoida -10 - -15°:ssa 10 minuuttia, jolloin saadaan kohdassa c) valmistettu yhdiste happokloridina. Sitten -25°:seen jäähdytettyyn happoklo-ridiliuokseen lisätään voimakkaasti sekoittaen 13 g natriumatsidia liuotettuna 40 ml:aan vettä yhtenä annoksena. 3 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen -5 - 0°:ssa lisätään varovasti 250 ml 20-%:ista kaliumvetykarbonaatti-liuosta, seos uutetaan kylmällä kloroformilla, orgaaninen faasi kuivataan hyvin natriumsulfaatilla, ja suodatettu, kirkas liuos haihdutetaan korkeintaan 25°:n haudelämpötilassa noin 250 ml:ksi. Siihen lisätään sitten 10,8 g bentsyvlialkoholia ja 1 10 68841 tippa väkevää kloorivetyhappoa, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 40 minuuttia. Reaktioseoksesta haihdutetaan ensin vesipump-putyhjössä ja sitten suurtyhjössä 90°:ssa mahdollisimman tarkasti haihtuvat aineosat, ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/isopro-pyylieetteriseoksesta. Otsikon yhdisteellä on sp. 176-178° (metylee-nikloridi/etyleeniasetaatti) ; = +37° (c = 2, etanoli).
e) (2R,5S,10aS,10bS) ^-amino^-isopropyyli-S-bentsyyli-l 0b- hydroksi-10a-metyyli-3,6-dioksi-oktahydro-oksatsolo-/3,2-a,/pyrrolo/2, 1-c/pyratsiini-hydrokloridi 40,6 g kohdassa d) saatua yhdistettä hydrataan seoksessa, jossa on 120 ml abs. diraetyyliformamidia, 275 ml abs. tetrahydro-furaania ja 18,5 ml 5,6-n HCl-tetrahydrofuraaniliuosta, 10-%:isen palladium/aktiiviihiliikatalysaattorin (9 g) läsnäollessa 20°:ssa normaalipaineessa. 10 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen vetyä on sitoutunut 1,75 1, ja hydraus on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan, ja väritön suodos haihdutetaan tyhjössä viskoosiseksi öljyksi. Öljyyn lisätään 40 ml:aan abs. tetrahydrofuraania ja 100 ml:aan abs. eetteriä, jolloin se kiteytyy. Kiteet suodatetaan, pestään tetrahydrofuraanin (1 osa) ja eetterin (2 osaa) seoksella ja kuivataan sitten suurtyhjössä 20°:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä värittöminä rombisina kiteinä, joissa on 1 molekyyli ki-de-dimetyylif ormamidia. Sp. 107-109° (hajoaa); /'>· /Q = +19,8° (c = 1, dimetyyliformamidi).
Claims (2)
- 68841 11 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten ergotpeptidialkaloidijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi 0. p oh 1-i H,^.c if
- ; >*2! H I H I J-----N 4- -,A iNv ° >.^0 | :| ! R4 r R1 ' I' r5-n--------· jossa on bentsyyli, R2, R^ ja R,. tarkoittavat _^-alkyyliä ja R^ on C2_^-alkyyli, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen happoadditiosuola, R, ,-, f ?HA! H N . Λ·'°νΐ%%^ 11 k 0^ —-N . - V0 R1 jossa kaavassa R^ , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, konden-soidaan kaavan III mukaisen yhdisteen reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, C00H A H ! H I TTT I I 4 R5-N------Il jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen emäksen tai happoadditio-suolan muodossa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH62278 | 1978-01-20 | ||
| CH62278 | 1978-01-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790091A7 FI790091A7 (fi) | 1979-07-21 |
| FI68841B true FI68841B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68841C FI68841C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=4191291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790091A FI68841C (fi) | 1978-01-20 | 1979-01-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609657A (fi) |
| EP (1) | EP0003286B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54122298A (fi) |
| AT (1) | AT373896B (fi) |
| AU (1) | AU525818B2 (fi) |
| CA (1) | CA1122207A (fi) |
| DE (1) | DE2962303D1 (fi) |
| DK (1) | DK146129C (fi) |
| ES (1) | ES476972A1 (fi) |
| FI (1) | FI68841C (fi) |
| IE (1) | IE48176B1 (fi) |
| IL (1) | IL56457A (fi) |
| IT (1) | IT1117205B (fi) |
| NZ (1) | NZ189422A (fi) |
| PH (1) | PH18155A (fi) |
| PT (1) | PT69097A (fi) |
| ZA (1) | ZA79225B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| GB8405896D0 (en) * | 1984-03-07 | 1984-04-11 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US4929270A (en) * | 1988-04-04 | 1990-05-29 | Research And Development Institute, Inc. At Montana State University | Method of inducing chlorosis in a knapweed plant |
| AU2635599A (en) * | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Eugen Eigenmann | Use of prolactin inhibitors for the treatment of fertility problems in animal species |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH469006A (de) * | 1965-07-07 | 1969-02-28 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Alkaloide |
| FR1583797A (fi) * | 1967-04-12 | 1969-12-05 | ||
| US3846433A (en) * | 1969-05-06 | 1974-11-05 | Sandoz Ltd | Process for preparing ergot alkaloids |
| DK140017B (da) * | 1973-07-09 | 1979-06-05 | Sandoz Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af octahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater. |
| CH619468A5 (fi) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag |
-
1979
- 1979-01-10 DE DE7979100060T patent/DE2962303D1/de not_active Expired
- 1979-01-10 EP EP79100060A patent/EP0003286B1/de not_active Expired
- 1979-01-11 FI FI790091A patent/FI68841C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-11 DK DK12879A patent/DK146129C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-12 IT IT47601/79A patent/IT1117205B/it active
- 1979-01-17 AU AU43444/79A patent/AU525818B2/en not_active Ceased
- 1979-01-18 IL IL56457A patent/IL56457A/xx unknown
- 1979-01-18 PT PT7969097A patent/PT69097A/pt unknown
- 1979-01-18 CA CA000319869A patent/CA1122207A/en not_active Expired
- 1979-01-18 ES ES476972A patent/ES476972A1/es not_active Expired
- 1979-01-18 NZ NZ189422A patent/NZ189422A/xx unknown
- 1979-01-19 ZA ZA79225A patent/ZA79225B/xx unknown
- 1979-01-19 AT AT0039679A patent/AT373896B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 PH PH22090A patent/PH18155A/en unknown
- 1979-01-20 JP JP598079A patent/JPS54122298A/ja active Pending
- 1979-01-30 IE IE94/79A patent/IE48176B1/en unknown
-
1980
- 1980-07-14 US US06/168,567 patent/US4609657A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK146129C (da) | 1984-01-16 |
| PH18155A (en) | 1985-04-03 |
| IL56457A (en) | 1982-02-28 |
| US4609657A (en) | 1986-09-02 |
| AT373896B (de) | 1984-02-27 |
| EP0003286A3 (en) | 1979-09-05 |
| FI68841C (fi) | 1985-11-11 |
| DK146129B (da) | 1983-07-04 |
| EP0003286B1 (de) | 1982-03-24 |
| IT7947601A0 (it) | 1979-01-12 |
| JPS54122298A (en) | 1979-09-21 |
| EP0003286A2 (de) | 1979-08-08 |
| IL56457A0 (en) | 1979-03-12 |
| PT69097A (fr) | 1979-02-01 |
| ATA39679A (de) | 1983-07-15 |
| IE790094L (en) | 1979-07-20 |
| AU4344479A (en) | 1979-07-26 |
| ES476972A1 (es) | 1979-06-16 |
| DK12879A (da) | 1979-07-21 |
| CA1122207A (en) | 1982-04-20 |
| FI790091A7 (fi) | 1979-07-21 |
| DE2962303D1 (en) | 1982-04-29 |
| NZ189422A (en) | 1981-12-15 |
| IT1117205B (it) | 1986-02-17 |
| ZA79225B (en) | 1980-08-27 |
| AU525818B2 (en) | 1982-12-02 |
| IE48176B1 (en) | 1984-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3922347A (en) | Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes | |
| IE902657A1 (en) | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| EP0000167A1 (en) | 1,2,3,6-Tetrahydroisonicotinic acid and derivatives thereof, methods and starting products for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. | |
| HU197756B (en) | Process for producing 2-(alpha-aminoalkanoyl)-cis,endo-2-azabicyclo/5.3.0/decane-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| AU2009201233B2 (en) | Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative | |
| EP0592643B1 (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| US3652569A (en) | Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof | |
| FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| US3666762A (en) | 2{40 {62 -ISOPROPYL-5{40 {60 -n-PROPYL-9,10-DIHYDRO-ERGOPEPTINES | |
| US4996221A (en) | Histamine derivatives as immune modulators | |
| US3681355A (en) | Ergonarcarnines | |
| US4943561A (en) | Gastrin releasing peptide antagonist | |
| AU2007335212A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of thymodepressin and processes for their manufacture | |
| US3772299A (en) | P'-alkoxy-ergotamines | |
| US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
| KR19980702738A (ko) | 산화질소 신타아제 억제제 활성을 갖는 아르기닌 유사체 | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4549020A (en) | Eburnane oxime ethers | |
| US3592816A (en) | N-substituted piperazides of lysergic acid | |
| US5304642A (en) | Pristinaymcinia or virginiamycin derivatives and their preparation | |
| CA1087193A (en) | 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds | |
| US4783464A (en) | N-substituted ergoline- and 9,10-didehydro-ergoline-8-carboxamide-and-8-aminomethyl-derivatives, their production and their pharmaceutical composition | |
| EP0232027A2 (en) | N-carboxyalkyl compounds | |
| MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |