DK146129B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146129B DK146129B DK012879AA DK12879A DK146129B DK 146129 B DK146129 B DK 146129B DK 012879A A DK012879A A DK 012879AA DK 12879 A DK12879 A DK 12879A DK 146129 B DK146129 B DK 146129B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- acid
- absolute
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i 146129
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater med den almene formel I 5 . H » H 3 OH i-·, V. .C _£ J ' „2 X, 10 /oCii· οΛ-LAo II R4 „ 1 . CH,
Jrr ό 15 2 4 5 hvor R , R og R betegner alkyl med 1 - 4 carbonatomer, 3 og R betegner alkyl med 2-4 carbonatomer.
3 R er fortrinsvis forgrenet og betegner fx isopropyl.
20
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I * er ejendommelig ved, at et syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel II 25
OH
r3 s 1-2
30 h2h II
η ' CH„ 35 ό 2 3 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, kondenseres med et reaktivt syrederivat af en forbindelse med den almene formel IIi 146129 2
COOH
M
5 Πij Xr4 R5 A_J 10 4 5 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter de således vundne forbindelser med den almene former I vindes i form af baser eller syreadditionssalte.
Denne fremgangsmåde kan udføres analogt med kendte fremgangsmåder til kondensation til fremstilling af analoge cycliske ergotpeptidalkaloider.
Det reaktive syrederivat af en forbindelse med den almene 2Q formel III kan f.eks. dannes in situ. Fortrinsvis anvendes additionsproduktet af en forbindelse med den almene formel III med dimethylformamid eller dimethylacetamid og oxalyl- . chlorid. Fortrinsvis udføres reaktionen i nærværelse af tri-ethylamin eller pyridin.Egnede opløsningsmidler er f.eks. chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid eller aceto-nitril.
Omsætningen kan ske ved temperaturer mellem -30°C og +20°C.
2Q Forbindelserne med den almene formel II er hidtil ukendte.
Et syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel II kan fremstilles ved fraspaltning af beskyttelsesgruppen i en forbindelse med den almene formel IV
35 R ; l^R2 6 _ IV R°NH Γ j i
J-N
O^ ° ^ 'CH„ 0 146129 3 2 3 hvor r og R har den ovenfor angivne betydning, og R6 betegner en beskyttelsesgruppe, i nærværelse af en syre. Fremgangsmåden kan udføres analogt med kendte fremgangs-2 måder til fraspaltning af beskyttelsesgrupper fra analoge basefølsomme peptider, f.eks. ved hydrogenolyse. Beskyttelsesgruppen er fortrinsvis en benzyloxycarbonylgruppe. Som syre anvendes hensigtsmæssigt en mineralsyre såsom saltsyre.
10 6
Forbindelserne med den almene formel IV, hvor R betegner benzyloxycarbonyl, kan fremstilles ved, at man ud fra
en forbindelse med den almene formel V
15 OH_ r3 ί I ΓΙ - ; >RJ v __ c2h5ooc T T i 20 qJ· NX<^0 "cH0 ό 25 2 3 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, på i og for sig kendt måde først fremstiller den tilsvarende syre og derpå via syrechloridet og via syreazidet omdanner den 3q til den tilsvarende benzyloxycarbonylaminoforbindelse.
Forbindelsen med den almene formel V kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VI
35 R3
h5c2ooc--_ OCH2CgH5 VI
C0C1 146129 4 med en forbindelse med den almene formel VII ir 'nch0 10 J 1 ό
og efterfølgende hydrogenering af det fremkomne produkt med den almene formel VIII
15 R3 2~
VIIX
f °l I
20 i-“vAo
o * VCH
0 25
For så vidt fremstilling en af udgangsforbindelserne ikke beskrives særskilt, er disse kendte eller kan fremstilles ifølge 30 i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. sådanne til fremstilling af peptider.
Ud fra de frie baser med den almene formel I kan der på i og for sig kendt måde fremstilles syreadditionssalte 35 og omvendt. Egnede salte omfatter hydrochloridet og methansulfonatet.
Forbindelserne med den almene formel I, dvs. forbindelser med den almene formel I i fri form eller i form af de fysio- 5 U6129 logisk tolerable salte deraf, udmærker sig ved interessante farmakodynamiske egenskaber. De kan anvendes som lægemidler.
5 Forbindelserne med den almene formel I bevirker en stimulering af prolactinsekretionen, hvorimod visse kendte ergotalkaloider, fx bromcriptin, udviser en prolactin-sekretionshæmmende virkning, jfr. fx The Merck Index, 9. udgave (1976) Appendix A2, Merck & Co., Inc., Rathway, 2o USA. Den prolactin-sekretionsfremmende virkning hos forbindelserne med den almene formel I kan eftervises i hanrotter ved doser på fra 0,1 til 10 mg/kg subcutant ved RIA-metodik ved analyse af serumprolactinkoncentra-tionen. Også for voksne hunrotter kan der påvises induk-25 tion af pseudograviditet som indikator for en forøget prolactinsekretion ved doser på fra 0,25 til 5,0 mg/kg subcutant. Eksempelvis kan nævnes (jfr. E. Fluckiger et al., Experientia bind 37, hæfte 6, side 669 (1981)), at forbindelsen 1,10'ap-dimethyl-9,10-dihydro-ergocristin 2o dosisafhængigt hævede serumprolactin-niveauet hos rotter. Forbindelserne med den almene formel I kan derfor anvendes til fertilitetshæmning.
Hos den juvenile hunrotte (ca. 40 g) kan eftervises en 25 induktion af puberteten ved doser på 2 x 3 mg/dyr oralt pr. dag efter 10 dages behandling. Forbindelserne med den almene formel I kan derfor anvendes til behandling af Pubertas tarda.
30 Hos voksne hunrotter kan ved doser på 2 x 3 mg/kg subcutant pr. dag efter 5 dage eftervises en mammotrop virkning hos med østrogen forbehandlede dyr. Forbindelserne med den almene formel I kan derfor anvendes ved mangelfuld mælkeproduktion .
Til de ovenfor angivne anvendelser er dagsdosis ca. 5 - 100 mg. Denne dosis kan eventuelt også administreres i mindre doser 2-4 gange daglig eller i retardform. En enhedsdosis, 35 6 146129 f.eks. en til oral administration egnet tablet, kan indeholde mellem 1 og 50 mg af det virksomme stof sammen med egnede farmaceutisk indifferente hjælpestoffer.
g Forbindelserne med den almene formel I i fri form eller i form af deres fysiologisk tolerable salte kan administreres alene eller i en egnet doseringsform. Lægemidde1former, f.eks. en tablet, kan fremstilles analogt med kendte metoder .
10
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempel, hvori alle temperaturangivelserne er ukorrigerede.
15
Eksempel.
I, 101afl-Dimethyl-9,1O-dihydro-ergocristin (Formel I: R2 = R4 = R5 = CH,, R3 = CH(CH-)-).
20 3 J *
5,08 g (0,04 mol) oxalylchlorid fortyndet med 7 ml absolut acetonitril dryppes i løbet af 10 minutter til 100 ml til -20°C afkølet absolut dimethylformamid. Til den gule sus-25 pension sættes efter yderligere 10 minutter ved -20°C
II, 35 g (0,04 mol) 1-methyl-9,10-dihydrolysergsyre, og der omrøres i yderligere 30 minutter ved -10 - 0°C. Efter fornyet afkøling til -20°C tilsættes ved samme temperatur så hurtigt som muligt 40 ml absolut pyridin og derpå 9,65 30 g (0,02 mol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-2-isopropyl-5-ben-zyl-1Ob-hydroxy-1Oa-methyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo-/3,2-a7pyrrolo^2,1-c7pyrazin-hydrochlorid fremstillet som beskrevet nedenfor under e). Til afslutning af reaktionen 146129 7 omrøres i 2 timer ved 0°C, hvorpå suspensionen afkøles til -15°C, og der tilsættes 40 ml citratpuffer med pH-værdi 4 således, at temperaturen ikke overskrider -15°C. Derpå hældes ud i 2N sodaopløsning og ekstraheres med methylen-5 chlorid. Efter tørring af opløsningerne: og afdampning af flygtige bestanddele i vakuum udfældes et krystalliseret råprodukt, som til rensning chromatograferes på en 10 gange så stor mængde aluminiumoxid aktivitet II. Med methylenchlorid elueres et næsten farveløst produkt, hvoraf 10 efter omkrystallisering af methylenchlorid/alkohol fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 202 - 203°C (sønderdeling); Ζ%7^° =+2,9° (c = 1,6 i methylenchlorid).
Den som udgangsmateriale nødvendige forbindelse fremstil-15 les som følger: a) (2 'S,3S, 9S) —2— (21 -Benzyloxy-2' -isopropyl-O-ethylmalo-nyl)-1,4-dioxo-3-benzyl-9-methyl-octahydropyrrolo/1,2-a7~ 20 pyrazin.
En suspension 67,8 g L-phenylalanyl-L-tf-methyl-prolin--lactam jkJ^ = -86° (c = 1 i ethanol)) i 40 ml absolut pyridin og 35 ml absolut dioxan afkøles til o°C, og der 25 tilsættes under omrøring ved 0 - 5°C i løbet af 5 minutter 74,8 g S-(+)-isopropyl-benzyloxy-malonsyre-monoethylester-chlorid. Den hvide suspension opvarmes i 20 minutter til 60°C og holdes i 7 timer ved denne temperatur. Derpå hældes ud på is, indstilles til sur reaktion med 2N saltsyre og .
30 ekstraheres med ether. Etherekstrakterne vaskes med isvand, med natriumhydrogencarbonatopløsning og endnu en gang med isvand. De: etheriske opløsninger tørres godt med natriumsulfat og befries forsigtigt for opløsningsmidlet. Efter tørring i højvakuum fås et orange skum.
35 b) (2R,5S,lOaS,10bS)-2-Ethoxycarbonyl-2-isopropyl-5-benzyl--10b-hydroxy-10a-methyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazoloZ3,2-a7“ pyrrolo/2,1-c7pyraz in.
8 146129 132 g af den i afsnit a) fremstillede forbindelse hydrogeneres i 1800 ml alkohol sammen med 35 g palladium/aktivkul (10% palladium) som katalysator ved 40 - 42°C og normaltryk i 20 timer. Efter afslutning af hydrogenoptagelsen 5 frafiitreres katalysatoren, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen krystalliseres af isopropylether/me-thylenchlorid, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i ren form, smeltepunkt 105 - 107°C; D*jf - 1-48,3° (c = 1 i ethanol).
10 c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-isopropyl-5-benzyl-10b--hydroxy-10a-methyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo/3,2-a/pyr^ rolo/^2,1 -c/pyrazin.
43 g af aen i afsnit b) vundne forbindelse lades henstå ved stuetemperatur i 6 timer i 105 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Den klare opløsning indstilles til pH-værdi 7 med 26,5 ml 4N saltsyre og ekstraheres to gange med ethyl-acetat. Den vandige fase indstilles med 26,5 ml 4N saltsyre 20 til pH-værdi ca. 1 og afkøles i isbad, hvorved den i overskriften nævnte forbindelse udkrystalliserer. Efter filtrering og eftervask med lidt isvand fås den i overskriften nævnte forbindelse indeholdende 1 mol krystalvand, smeltepunkt 116 - 118°C (sønderdeling); = 25° (c = 1 i 2^ ethanol) .
d) (2R,5S,10aS,10bS)-2-N-Benzyloxycarbonyl-amino-2-iso-propyl-5-benzyl-1Ob-hydroxy-1Oa-methyl-3,6-dioxo-octa-hydro-oxazolo/3,2 ~ajpyrro1o ,1-c/pyrazin.
30 12,7 g oxalylchlorid fortyndet med 20 ml absolut chloroform dryppes i løbet af 10 minuter til en til -25°C afkølet blanding af 9,12 g absolut dimethylformamid og 50 ml absolut chloroform. Den klare, farveløse opløsning omrøres 35 i yderligere 10 minuter ved ca. -10°C, og der tilsættes 21 g af den i afsnit c) fremstillede forbindelse sammen med 50 ml absolut chloroform, hvorpå der lades reagere i 10 minutter ved -10 - -15°C, hvorhos der opstår en klar 146129 9 opløsning af syrechloridet af den i afsnit c) fremstillede forbindelse. Derefter sættes 13 g natriumazid opløst i 40 ml vand under kraftig omrøring og på én gang til den i forvejen til -25°C afkølede syrechloridopløsning. Efter 5 3 minutters intensiv omrøring ved -5 - 0°C tilsættes for sigtigt 250 ml 20%'s kaliumhydrogencarbonatopløsning, der ekstraheres tre gange med koldt chloroform, de organiske faser tørres godt med natriumsulfat, og den filtrerede, klare opløsning inddampes ved maksimal badtemperatur på 10 25°C til et volumen på ca. 250 ml. Derefter tilsættes 10,8 g benzylalkohol og 1 dråbe koncentreret saltsyre og koges under tilbagesvaling i 40 minutter. Reaktionsopløsningen befries under vanastrålevakuum og derpå i højvakuum ved 90°C om muligt fuldstændig for flygtige bestanddele, og 15 remanensen krystalliseres af ethylacetat/isopropylether.
Den i overskriften nævnte forbindelse har smeltepunkt 176 -178°C (omkrystalliseret af methylenchlorid/ethylace-tat); - +37° (c = 2 i ethanol).
20 e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-isopropyl-5-benzyl-10b--hydroxy-10a-methyl-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo/3,2-a7~ pyrrolo/2,1-c7pyrazin-hydrochlorid.
40,6 g af den i afsnit d) vundne forbindelse hydrogeneres 25 i en blanding af 120 ml absolut dimethylformamid, 275 ml absolut tetrahydrofuran og 18,5 ml 5,6N tetrahydrofuran--saltsyreopløsning i nærværelse af 9 g palladium/aktivkul--katalysator (10% palladium) ved 20°C og normaltryk. Efter 10 minutters intensiv omrøring og efter en hydrogenoptagelse 30 på 1,75 liter er hydrogeneringen afsluttet. Katalysatoren frafiltreres, og det farveløse filtrat inddampes i vakuum til en viskos olie. Olien optages i 40 ml absolut tetrahydrofuran og 100 ml absolut ether, hvorpå den i overskriften nævnte forbindelse udkrystalliserer. Krystallerne fra-35 filtreres, vaskes med en blanding af 1 del tetrahydrofuran og 2 dele ether og tørres derpå i højvakuum ved 20°C: farveløse, rhombiske krystaller med 1 molekyle krystal-dimethylformamid, smeltepunkt 107 - 109°C (sønderdeling) - +19,8° (c = 1 i dimethylformamid) .
Claims (3)
146129 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ergopeptidalkaloid- derivater med den almene formel i 5
0. OH i-«
10 H « ? R3 I Lr2 I . ^ t^l ' J—'·>λ0 IH I Xr4 = CR2 - W ό 2 4 5 hvor Pv , R og R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, 20 og R betegner alkyl med 2-4 carbcnatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel II 25 r3 °H r~^ H2N_ _ ^ 0 N ^ II 30 i/^ch2 ό 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH62278 | 1978-01-20 | ||
| CH62278 | 1978-01-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK12879A DK12879A (da) | 1979-07-21 |
| DK146129B true DK146129B (da) | 1983-07-04 |
| DK146129C DK146129C (da) | 1984-01-16 |
Family
ID=4191291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK12879A DK146129C (da) | 1978-01-20 | 1979-01-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609657A (da) |
| EP (1) | EP0003286B1 (da) |
| JP (1) | JPS54122298A (da) |
| AT (1) | AT373896B (da) |
| AU (1) | AU525818B2 (da) |
| CA (1) | CA1122207A (da) |
| DE (1) | DE2962303D1 (da) |
| DK (1) | DK146129C (da) |
| ES (1) | ES476972A1 (da) |
| FI (1) | FI68841C (da) |
| IE (1) | IE48176B1 (da) |
| IL (1) | IL56457A (da) |
| IT (1) | IT1117205B (da) |
| NZ (1) | NZ189422A (da) |
| PH (1) | PH18155A (da) |
| PT (1) | PT69097A (da) |
| ZA (1) | ZA79225B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| GB8405896D0 (en) * | 1984-03-07 | 1984-04-11 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US4929270A (en) * | 1988-04-04 | 1990-05-29 | Research And Development Institute, Inc. At Montana State University | Method of inducing chlorosis in a knapweed plant |
| AU2635599A (en) * | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Eugen Eigenmann | Use of prolactin inhibitors for the treatment of fertility problems in animal species |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH469006A (de) * | 1965-07-07 | 1969-02-28 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Alkaloide |
| FR1583797A (da) * | 1967-04-12 | 1969-12-05 | ||
| US3846433A (en) * | 1969-05-06 | 1974-11-05 | Sandoz Ltd | Process for preparing ergot alkaloids |
| DK140017B (da) * | 1973-07-09 | 1979-06-05 | Sandoz Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af octahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater. |
| CH619468A5 (da) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag |
-
1979
- 1979-01-10 DE DE7979100060T patent/DE2962303D1/de not_active Expired
- 1979-01-10 EP EP79100060A patent/EP0003286B1/de not_active Expired
- 1979-01-11 FI FI790091A patent/FI68841C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-11 DK DK12879A patent/DK146129C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-12 IT IT47601/79A patent/IT1117205B/it active
- 1979-01-17 AU AU43444/79A patent/AU525818B2/en not_active Ceased
- 1979-01-18 IL IL56457A patent/IL56457A/xx unknown
- 1979-01-18 PT PT7969097A patent/PT69097A/pt unknown
- 1979-01-18 CA CA000319869A patent/CA1122207A/en not_active Expired
- 1979-01-18 ES ES476972A patent/ES476972A1/es not_active Expired
- 1979-01-18 NZ NZ189422A patent/NZ189422A/xx unknown
- 1979-01-19 ZA ZA79225A patent/ZA79225B/xx unknown
- 1979-01-19 AT AT0039679A patent/AT373896B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 PH PH22090A patent/PH18155A/en unknown
- 1979-01-20 JP JP598079A patent/JPS54122298A/ja active Pending
- 1979-01-30 IE IE94/79A patent/IE48176B1/en unknown
-
1980
- 1980-07-14 US US06/168,567 patent/US4609657A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK146129C (da) | 1984-01-16 |
| PH18155A (en) | 1985-04-03 |
| IL56457A (en) | 1982-02-28 |
| US4609657A (en) | 1986-09-02 |
| AT373896B (de) | 1984-02-27 |
| EP0003286A3 (en) | 1979-09-05 |
| FI68841C (fi) | 1985-11-11 |
| EP0003286B1 (de) | 1982-03-24 |
| IT7947601A0 (it) | 1979-01-12 |
| JPS54122298A (en) | 1979-09-21 |
| EP0003286A2 (de) | 1979-08-08 |
| IL56457A0 (en) | 1979-03-12 |
| PT69097A (fr) | 1979-02-01 |
| ATA39679A (de) | 1983-07-15 |
| IE790094L (en) | 1979-07-20 |
| AU4344479A (en) | 1979-07-26 |
| ES476972A1 (es) | 1979-06-16 |
| DK12879A (da) | 1979-07-21 |
| CA1122207A (en) | 1982-04-20 |
| FI790091A7 (fi) | 1979-07-21 |
| FI68841B (fi) | 1985-07-31 |
| DE2962303D1 (en) | 1982-04-29 |
| NZ189422A (en) | 1981-12-15 |
| IT1117205B (it) | 1986-02-17 |
| ZA79225B (en) | 1980-08-27 |
| AU525818B2 (en) | 1982-12-02 |
| IE48176B1 (en) | 1984-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO822974L (no) | Urinstoffderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og medikamenter inneholdende dem samt deres anvendelse | |
| SU1644718A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей | |
| SE452011B (sv) | Ergopeptinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat | |
| US3586683A (en) | 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3652569A (en) | Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof | |
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| JPS60174783A (ja) | 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類 | |
| DK146129B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater | |
| IL32462A (en) | N-substituted lysergamide derivatives | |
| US3681355A (en) | Ergonarcarnines | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US3772299A (en) | P'-alkoxy-ergotamines | |
| GB2054593A (en) | 6-Alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine- 5(6H)-one derivatives | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| IL31437A (en) | History of methylargolan and methylargoline, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3592816A (en) | N-substituted piperazides of lysergic acid | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US3846433A (en) | Process for preparing ergot alkaloids | |
| KR20020005055A (ko) | 엔케이-1 수용체 길항물질로서 사용하기 위한 결정성(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 다형태 | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| SE460969B (sv) | Apovincaminsyraderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande dessa derivat | |
| HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |