SE452011B - Ergopeptinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat - Google Patents
Ergopeptinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivatInfo
- Publication number
- SE452011B SE452011B SE8204585A SE8204585A SE452011B SE 452011 B SE452011 B SE 452011B SE 8204585 A SE8204585 A SE 8204585A SE 8204585 A SE8204585 A SE 8204585A SE 452011 B SE452011 B SE 452011B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydrogen
- carbon atoms
- alkyl group
- formula
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
452 011 2 Man framställer föreningarna med formeln I och deras syraadditions- salter genom att man kondenserar ett syraadditionssalt av en förening med formeln II eller en prekursor därtill, II där R loch RZ har den ovan angivna innebörden, med ett reaktivt syraderivat av en förening med formeln Ill eller en prekursor därtill, COOH III där R3, Rq, R 5, R6, R7 och Rs har den ovan angivna betydelsen, och om så önskas överför de erhållna föreningarna till deras syraadditionssalter.
Förfarandet enligt uppfinningen kan utföras analogt med kända metoder för kondensation för framställning av analoga cykliska peptidergotalkaloider.
Ett lämpligt syraadditionssalt av föreningen med formeln ll är hydro- kloriden.
Som reaktiva, funktionella derivat av en förening med formeln lll kan man exempelvis använda syrakloriden, syraaziden eller den blandade anhydriden med svavelsyra eller trifluorättiksyra.
Företrädesvis använder man additionsprodukten av en förening med formeln Ill med dimetylformamid eller acetamid och tionylklorid, fosgen eller oxalylklorid. Reaktionen utförs företrädesvis i närvaro av trietylamin eller pyridin. Lämpliga lösningsmedel är t.ex. kloroform, metylenklorid, dimetyl- formamid eller acetonitril.
Omsättningen kan utföras vid temperaturer mellan -30° och +20°C.
Utgângsföreningen med formeln Il och/eller lll kan även användas i form av en prekursor, dvs. i form av en förening, som pâ i och för sig känt sätt kan 452 011 3 överföras till utgângsföreningen. Efter kondensationen kan den erhållna produk- ten överföras till en förening med formeln I enligt i och för sig kända metoder.
Om de erhållna .föreningarna är omättade i 9,l0-ställning, får man dem i form av blandningar av isomererna XR och 85, som kan uppdelas på i och för sig känt sätt, t.ex. kromatografiskt. Om så önskas kan SR- och 8S-isomererna epimeriseras på i och för sig känt sätt, exempelvis genom behandling med syror.
De fria baserna kan omvandlas till syraadditionssalter och omvänt.
Lämpliga syror för saltbildningen är t.ex. klorvätesyra, svavelsyra, maleinsyra, fumarsyra och vinsyra.
Utgångsföreningarna med formeln Il är nya och kan framställas enligt i och för sig kända metoder, t.ex. som följer: Efter intramolekylär kondensation av ett lämpligt derivat av L- tiazolidin-ll-karbonsyra med ett lämpligt derivat av en förening med formeln IV, COOH 2 IV x§ i: ~R 2 där RZ har den ovan angivna innebörden, w omsätter man de erhållna föreningarna med formeln V, I En O\ NJ V n "R 2 UI där Rz har den ovan angivna innebörden, med föreningar med formeln Vl, R i l ocn RQ-ooc-"k 2 VI COCl där RI har den ovan angivna innebörden och R9 står för en skyddsgrupp. Genom anslutande hydrering eller företrädesvis sur behandling av reaktionsprodukten, lämpligtvis med trifluorättiksyra, får man föreningar med formeln Vil, 452 011 VII där RI, Rz och R9 har den ovan angivna innebörden. Från en förening med formeln Vil frisätts motsvarande syra med formeln VIII, ' s R1 ïfl H/J HOOC -- N VIII N o _ 0 H Rz där R I och Rz har den ovan angivna innebörden, och överförs via motsvarande syraazid med formeln IX, IX där R I och Rz har den ovan angivna innebörden, _till aminocyklolen med formeln II. Företrädesvis överförs syraaziden med formeln IX direkt till aminocyklolen med formeln ll. Reaktionen kan emellertid även ske via en förening med formeln X, s Rl ïñ H/J z -NH-- N x N o __ 0 H R 452 011 där R l och Rz har den ovan angivna innebörden och Z betecknar en avspjälkningsbar grupp, t.ex. en bensyloxikarbonylgrupp.
I den mån framställningen av utgångsföreningarna inte beskrivs, är dessa kända eller kan framställas enligt i och för sig kända förfaranden resp., analogt med de här beskrivna förfarandena.
Om så önskas kan enligt uppfinningen erhållna föreningar överföras till andra föreningar med formeln I enligt i och för sig kända metoder.
Sålunda kan de föreningar med formeln I, där RB och/eller RA* och/eller Rs står för väte, alkyleras till andra föreningar med formeln I, där RB och/eller R u betecknar alkyl och/eller Rs betecknar metyi.
Vidare kan de föreningar med formeln I, där Rs och R7 tillsammans bildar en enkelbindning, reduceras till andra föreningar med formeln l, där R6 och R? vardera betecknar väte.
Dessutom kan de föreningar med formeln l, där Rs står för väte, halogeneras.
Föreningarna enligt uppfinningen finns hittills inte beskrivna i litteratu- ren. De uppvisar intressanta farmakologiska egenskaper vid djurförsök och kan därför användas som läkemedel.
Särskilt visar dessa föreningar en dopaminreceptor-stimulerande verkan.
De dopaminerga egenskaperna kunde konstateras på råttor, på vilka man framkallat en unilateral skada på den nigro-neostriatala dopaminbanan genom en ó-hydroxidopamin-injektion i substantia nigra, med doser mellan cirka 0,5 till 100 mg/kg [metod enligt U. Ungerstedt, Acta Physiol. scand. Suppl. _3_§_Z, 69-93 (lem). efter tillförsel av den aktiva substansen kunde en tydlig aktivering märkas genom att råttorna roterade i den ej denerverade sidans riktning.
Tack vare sina dopaminerga egenskaper kan de nya substanserna finna användning för behandling av parkinsonism.
Vidare har de nya föreningarna en prolaktinsekretionshämmande verkan.
Sålunda hämmar de på råtta implantationer efter subkutan applikation av doser mellan 0,01 och 1 mg/kg och laktation med doser från 1 till 10 mg/kg p.o. ( Lit.: Experieniie _33, 1330 (1978)) .
Tack vare sina prolaktinsekretionshämmande egenskaper kan de nya substanserna finna användning för t.ex. laktationshämning, galaktorréhämning, för behandling av hyperprolaktinemisk hypogonadism och akromegali eller för behand- ling av prolaktinom.
Vidare åstadkommer de nya substanserna på sömn/vaken-cykeln hos kroniskt implanterad råtta från cirka 3 mg/kg i.p. eller l0 mg/kg p.o. en reduktion av den paradoxala sömnens varaktighet och en förlängning av vakentillståndet (se 452 011 6 J.M. Vigouret et al., Pharmacology E, 1, 156 - 173 (1978)). Dessutom åstadkom- mer de vid 0,3 mg/kg i.p. en höjning av glukosämnesomsättningen i hjärn- nervkärnorna för sensorisk informationsbearbetning (metod enligt L. Solokoff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, l, 7-36, H.E. Savaki et al., Brain Research 1982, šââ, 347 och J.McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow ano Metabolism l98l, l, 133-136).
Tack vare dessa resultat är de nya substanserna lämpade för behandling av senil demens, särskilt i det tidiga stadiet och för vigilansökning.
Dessutom har föreningarna enligt uppfinningen vasokonstriktorisk aktivi- tet, vilket kan visas in vitro på spiralremsor av Arteria carotis externa från hund (E. Müller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 22, 113 - 118 (1976)) , med doser från 10 nlVl/liter.
Tack vare sin vasokonstriktoriska verkan används de nya substanserna för behandling av migrän.
Vidare åstadkommer de på råtta med förstörd hjärna och ryggmärg (Brit.
J. Pharmac. Chemother. QQ (1967), 78 - 87) med en dos på cirka 5 till cirka 50 :lg/kg i.v. en långvarig pressorisk effekt förbunden med en blodtrycksökning. På Mellander-katt [Angiologica 3 (1966), 77 - 99) åstadkommer de en kraftig, dosberoende och långvarig sammandragning av kapacitetskärlen i doser på cirka 0,5 till cirka 50 ug/kg i.a.
Tack vare denna aktivitet kan substanserna finna användning som ventoniserande medel. _ Slutligen åstadkommer föreningarna enligt uppfinningen tack vare resulta- ten på sömn/vaken-cykeln en serotoninerg verkan. Med hänsyn till denna verkan och resultaten vid Ungerstedt-modellen kan de finna användning som antidepressi- va medel framför allt hos äldre människor.
Föremål för uppfinningen är även farmaceutiska kompositioner, som innehåller föreningarna enligt uppfinningen. För deras framställning kan man använda sedvanliga hjälp- och bärarsubstanser inom farmacin.
Uppfinningen avser vidare användning av de nya substanserna som farmaceutika, exempelvis vid terapeutisk behandling, t.ex. för behandling av parkinsonism eller som prolaktinsekretionshämmare. l de efterföljande exemplen, som belyser uppfinningen närmare, sker alla temperaturangivelser i Celsiusgrader och är okorrigerade. ä: lO 452 011 Exempel l; 9, l 0-Dihydro-T-tia-a-ergokryptin eller N-( i 2'R,5'S,l0'aS, l 0'bS) -hexahydro-lOb-hydroxi-ß-isobutyl-2-isopropyl-3,6- dioxo-8H, l OH-oxazolo ( 3,2-a) tiazolo f 4,3-c] pyrazin-2-yl)-ö-metyl-iR-ergolin- Sß-karboxamid eller (sanna)-sno-dinyars-l2--hydr°x1-2'-(1-mery:etyn-r-(z-mezyipropyn-s» tiaergotaman-BQG,l8-trion ml absolut dimetyliormamid kyls under omrörning till -l5° och försätts droppvis med en lösning av l ml oxalylklorid i 5 ml absolut acetonitril. Därefter upptar man 2,95 g torr 9,l0-dihydro-lysergsyra, varvid en gråvit fällning faller ut under tillfällig lösning. Efter 30 minuters omrörning vid 0° späder man under kraftig kylning med 6 ml absolut pyridin och upptar 1,40 g (2R,5S,l0aS,l0bS)-2- amino-dihydro-lOb-hydroxi-5-isobutyl-Z-isopropyl-SH, l0H-oxazolo f 3,2-a] tiazolo - [MB-c]pyrazin-3(2H),6(5H)-dion-hydroklorid, rör kraftigt under 2 timmar och låter temperaturen långsamt stiga från -l0° till 00.
För upparbetning späder man under kraftig kylning med 6 ml citratbufíert pH = 4 och gör alkaliskt med 2N sodalösning. Efter tre gångers extraktion med metylenklorid, torkning över natriumsulfat, filtrering och indunstning av extrakten kromatograferas räprodukten på 100 g kiselgel, varvid titelföreningen elueras med 396 metanol i metylenklorid och kristallíseras ur metylenklorid/eter.
Smw 182 ' [SUG (Sömmi (ahšo = *9150 (C = 0,5 i dimetylformamid).
Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: a) Lßåëél;Qihvsfæ;6;ia°èßßxl;ßëíflëa°l°í ârí-ëlpxfëëfl-álâftlåzdi°ß Till en lösning av 95,8 g N-tert.butyloxikarbonyl-L-leucin i #50 ml absolut eter tillsätts 61,0 g L-tiazolidin-ll-karbonsyra-metylester i #50 ml absolut eter.
Efter l5 minuters omrörning vid rumstemperatur tilldroppar man en lösning av 90,1! g dicyklohexylkarbodiimid i 200 ml absolut eter. Efter 90 minuters omrörning vid rumstemperatur avfiltrerar man från karbamiden. Filtratet extraheras i tur och ordning med IN saltsyralösning, isvatten, 2N natriumvätekarbonatlösning och isvatten.
Efter tre gângers efterextraktion med eter slår man samman de organiska faserna., torkar med natriumsulfat, filtrerar och indunstar. Det resulterande gula hartset omsätts direkt vidare. Man löser den sålunda erhållna skyddade dipeptiden i 350 ml absolut metylenklorid och försätter den klara lösningen under iskylning med 140 ml trifluorättiksyra. Sedan den fått stå 16 timmar vid rumstemperatur koncentrerar man den rödbruna lösningen med rotationsindunstare, upptar i metylenklorid och gör alkaliskt med 2N sodalösning. Efter två gângers efter- extraktion med metylenklorid slås de organiska faserna samman, torkas över 452 011 8 natriumsulfat, filtreras och indunstas. Titelföreningen kristalliserar efter upptagning i eter och tillsats av hexan till vita kristaller med smp. lll-Z -lll3°; (a)2° = -113° (c = o,s i kiorororm). b) Qßéåflllêå LOÉSJ-ESQEYÉQLIQtfAYQfBÉéflësflzuíld-Zififilïwlt aë-yieelßizigri-gaaßioi az-:Lfaaøioisz-gbxfaaffz-.raußsie- stxlssiq 72,7 g (ss,sasrdihydro-s-isoburyi-sn-flamio(3,44.)pyrazin-s(sH),s(7H)- dion i 175 ml absolut dioxan blandas med 114,5 g S(H-isopropyl-bensyloxi- malonsyra-etyl-esterklorid och 50,9 g 2,6-1utidin och man rör li timmar vid +70°. i Efter spädning med l liter eter skakar man i tur och ordning vardera två gånger med 2N saltsyralösning och mättad natriumvätekarbonatlösning. Vattenfaserna efterextraheras sedan två gånger med eter. De sammanslagna organiska faserna torkas över natriumsulfat, filtreras och indunstas i vakuum. Den brunaktiga râprodukten kromatograíeras på 2,4 kg kiselgel, varvid man eluerar acylerings- produkten med 296 metanol i metylenklorid som gul olja, som direkt omsätts vidare.
Man löser den gula oljan i 600 ml trifluorättiksyra och låter lösningen stå 18 timmar vid rumstemperatur. Efter koncentrering av den rödbruna lösningen upptas återstoden i lliter metylenklorid och görs alkalisk med 2N sodalösning.
Vattenfasen efterextraheras ytterligare två gånger med 300 m1 metylenklorid.
De sammanslagna organiska faserna torkas över natriumsulfat, filtreras och indunstas i vakuum. Den rödbruna råprodukten kromatograferas på 2,4 kg kiselgel, varvid titelföreningen elueras med 296 metanol i metylenklorid.
Kristallisation ur eter/petroleumeter ger vita kristaller med smp. 106 - 1080; [rflåo = -7,5° (c = 1,0 i kloroform).
C) Sšßéållïêå- LORSl-fisëby!Q1191213199ëéflëäuívl-Zissfefwxkäê siea-.ßßclafæexaaoioi aIL-aliaaøisiæedfieafeerarbgfisifa 27,6 g (2R,5S,l0aS,l0bS)-hexahydro-10b-hydroxi-5-isobuty1-2-isopropyl- 3,6-dioxo-8H,10H-oxazolo [ 3,2-a] tiazolo( 4,3-c] pyrazin-2-karbonsyra-etylester löses i 600 ml 1N natronlut och omrörs 5 timmar vid rumstemperatur. För upparbetning justerar man vid 00 till pH = 4,5 med 2N saltsyralösning och extraherar upprepade gånger med etylacetat. Efter torkning av de organiska extrakten och avdunstning av lösningsmedlet under +30° och anslutande spädning med eter får man titelföreningen som vita kristaller med smp. 149 - 1510 (sönd.). d) 93:25;LflêëlLÛESJ-BEXEEYQQLI91kllyšifsëéáwâuífl-Zisâlïwxkäftëàxfi- åhb 1_°_H;°¿ l en till -l5° kyld, omrörd blandning av 7,0 ml absolut dimetylformamid alá 452 011 9 och 100 ml absolut metylenklorid tilldroppar man inom loppet av 10 minuter en lösning av 6,0 ml oxalylklorid i 50 ml absolut metylenklorid och rör ytterligare minuter. Efter spädning med 100 ml absolut eter upptar man snabbt l7,3g (2R,5S,10aS,l0bSi-hexahydro-lOb-hydroxi-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H,lOH- -oxazolo[3,2-a) tiazolofllß-c) pyrazín-2-karbonsyra, varvid en klar lösning bildas, som rörs ytterligare 10 minuter vid -l0°. Därefter överskiktar man med en lösning av 30 g natriumazid i 120 ml vatten, späder med 800 ml metylenklorid och skakar kraftigt Z-fasblandningen i 4 minuter. Därefter tillsätter man l liter iskall, mättad natriumvätekarbonatlösning, avskiljer den organiska fasen och torkar väl över natriumsulfat. Efter koncentrering av lösningsmedlet och spädning med abs. eter får man titelföreningen som vita kristaller. Smp. 1000 (förpuffning). e) QB-šâilflaå LJå5l-2émifl2-31l1xd:°_-L°kfiads°ztâë<ä=afxtëiaææeyl- åti» L°lt°§e=9l2 (šßfil 1112212 G95) evzflziiiåLZBLáliHl-Qiefrlyflfs- ëlsfid En lösning av 12,7 g (2R,5S,l0aS,l0bS)-hexahydro-IOb-hydroxi-S-isobutyl- 2-isopropyl-Bß-dioxo-SH,l0H-oxazolo [3,2-a) tiazolo[ lgß-c] pyrazin-2-karbonylazid i 180 ml absolut metyletylketon försätts med 3,18 ml ION saltsyralösning och âterloppskokas under 15 minuter. Efter indunstning av reaktionsblandningen och spädning med absolut eter får man titelföreningen som gulaktiga kristaller. Smp. än 123 - 126° (söndJ.
Exempel 2 : *r-Tia-oi-ergokryptinin och 9'-tia-a-ergokryptin eller N-(l 2'R,s's,1o'as,1o'bs)-nexahyaro-iob-hyarøxi-s-isosutyi-z-isopfapyi-aß- dioxo-8H,l0H-oxazoio [ 3,2-a] tiazolof 4,3-c] pyrazin-2-yl)-9, l O-didehydro-ó- metyl-SR-ergolin-Su-karboxamid och N-(l2'R,s~s,1o'as,was)-hexahyars-iob-hyaroxi-fi-isobufyi-z-isapfapyi-Ls- dioxo-8H, l OH-oxazolo ( 3,2-a) tiazolo[ IfiB-c] pyrazin-2-yl)~9, l O-didehydro-G- metyl-SR-ergolin-SB-karboxamid eller Lßfußu] - l 2'-hydroxi-2'-(1-metyletyl)-5'-(2-metylpropyl)-9'-tiaergotaman- 3'¿_6'¿l8-trion och Lin ] -l 2'-hydroxi-2'-(l-metyletyl)-5'~(2-metylpropyl)-9'-tiaergotaman-3',6',l 8- 11129 2,50 g vattenfri lysergsyra löses i 25 ml absolut dimetylformamid genom tillsats av 2,11 g trifluorättiksyra och bringas under omrörning till -l0°. Vid denna temperatur tilldroppar man inom loppet av 5 minuter en blandning av 2,52 g trifluorättiksyraanhydrid i 15 ml absolut acetonitril och rör om den klara lösningen i ytterligare 10 minuter. Därefter upptar man under kraftig kylning ml pyridin och 2,71 g (2R,5S,l0aS,l0bS)-2-amino-dihydro-l0b-hydroxi-5-isobu- ID 452 011 ty l-2-isopropyl-8H,lOH-oxazolo f 3,2-a] tiazolo f 14,342] -pyrazin-3(2H),6(5H)-dion- hydroklorid och fortsätter röra om reaktíonsblandningen l timme mellan -l0° och 00.
För upparbetning späder man med 200 ml metylenklorid och genomskakar väl med l00 ml 2N sodalösning. Vattenfasen efterextraheras ytterligare tre gånger med vardera 100 ml metylenklorid. De sammanslagna organiska faserna torkas över natriumsulfat och índunstas i vakuum. Återstoden kromatograferas på 250 g kiselgel, varvid man med 296 metanol i metylenklorid eluerar ren 9'-tia- u-ergokryptinin, som kristalliserar ur metanol. Smp. 228 - 230° (sönd.); (oflåo = +zs1° (c = 0,8 1 dimelylformamid).
Med 396 metanol i metylenklorid eluerar man först blandíraktioner, därefter ren 9'-tia-B-ergokryptln, som kristalliserar ur eter. Smp. 203 - 205° (sandy (a) ä" = +4e° (c = 0,7 i dimerylformamid).
ExemEel 3: Analogt med Exempel l kan man även framställa följande föreningar; a) 9,1o-dihydra-z-mezyx-a--zia-a-ergokfypfin, smp.: 176 - 1so° (sömn (a) Éo = -1,25° (c = 0,6 1 aimerylformamid) b) 9,lOšcäíhydro-6-nor-ó-etyl-T-tia-a-ergokryptin, smp.: 212 - 2l4° (sönd); (u) D = +7,9° (c = 0,5 1 damefylfofmamzd) c) 9,10-dihydro-W-tia-ergotamin. Smp.:'235 - 2370; (MÉG = -23,5° (C = 0, 5 1 dimetylformamid) Analogt med Exempel 2 kan man även framställa 9'-tia-ergotamin, 9'-tia- ergotaminin, 9'-tla-ergokristin, 9'-tia-ergokristinin samt följande föreningar: d) 2-bromåßtia-(x-ergokryptin, smp.: 170 - 1730 (sönd.); [cfišo = +l6,l:° (c = 0,71 dímêfylffifmñmíf-Ü; och 2-brom-9'-tia-u-ergokryptinin, smp.: 198 - 200° (Sanda (fflff = +35s° (c = o i dimetyxformamid).
Claims (8)
1. l. Förening med formeln l där R 1 betecknar en alkylgrupp med l till ll kolatomer, 5 Rz betecknar en alkylgrupp med 1 till 6 kolatomer eller en bensylgrupp, R 3 och RÅ oberoende av varandra vardera står för väte eller en alkylgrupp med 1 till 4 kolatomer, R betecknar väte eller, om R? står för väte, även kan beteckna brom, R 10 R R R och R7 vardera står för väte eller och R7 tillsammans bildar en enkelbindning eller står för metoxi och R7 för väte, och 00O\0\0\\n betecknar väte, en metylgrupp eller en halogenatom med ett ordningstal från 9 till 35, i form av den fria basen eller ett syraadditionssalt. 15
2. Förening enligt patentkravet l, kännetecknad avattdenharformelnla nä on j co-Na--y/o ' N Ä-u H Û 1 ~ I° -cn H Ia 10 15 20 25 452 011 12 där antingen Rll står för metyl och RZI betecknar isobutyl eller bensyi eller RI! står för etyl och RZI betecknar bensyl, eller RI] står för isopropyl och H2! betecknar isopropyl, sek.-butyl, isobutyl eller bensyl, i form av den fria basen eller ett syraadditionssalt.
3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är 9,lO-dihydro-T-tia-a-ergokryptin i form av den fria basen eller ett syraadditionssalt.
4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är 9,l0-dihydro-Z-metyl-'T-tia-u-ergokryptin i form av den fria basen eller ett syraadditionssalt.
5. Sätt att framställa föreningar med formeln l där R 1 betecknar en alkylgrupp med 1 till 4 kolatomer, RZ betecknar en alkylgrupp med i till 6 kolatomer eller en bensylgrupp, H3 och R u oberoende av varandra vardera står för väte eller en alkylgrupp med l till 4 kolatomer, R betecknar väte eller, om R7 står för väte, även kan beteckna brom, R och R7 vardera står för väte eller R R R och R7 tillsammans bildar en enkelbindning eller står för metoxi och R7 för väte, och 00O\O\O\\n betecknar väte, en metylgrupp eller en halogenatom med ett ordningstal från 9 till 35, och syraadditionssalter därav, 452 D11 13 k ä n n e t e c k n a t av att man kondenserar ett syraadditionssalt av en förening med formeln ll eller en prekursor därtill, 2 H II där R 1 och Rz är som definierats ovan, med ett reaktivt syraderivat av en förening med formeln lll eller en prekursor 5 därtill, COOH III där R3, Rfi, R 5, Ró, R7 och Rx är som definierats ovan, och om så önskas överför de erhållna föreningarna till deras syraadditionssalter.
6. Farmaceutisk komposition, särskilt med dopaminreceptorstimulerande, prolaktinsekretionshämmande, vasokonstriktorlsk, ventoniserande och serotoni- 10 nerg verkan, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening med formeln I S RI Ûgfl J N N H _ O sRz I där R Rz betecknar en alkylgrupp med l till 6 kolatomer eller en bensylgrupp, betecknar en alkylgrupp med l till I: kolatomer, p... 10 15 452 011 1 4 RB och R t* oberoende av varandra vardera står för väte eller en alkylgrupp med l till l; kolatomer, R betecknar väte eller, om R7 står för väte, även kan beteckna brom, R och Rzvlardera står för väte eller R och R7 tillsammans bildar en enkelbindning eller R R ÉßVI står för metoxi och R7 för väte, och O0O'\G\ betecknar väte, en metylgrupp eller en halogenatom med ett ordningstal från 9 till 35, i form av den fria basen eller ett syraadditíonssalt, tillsammans med farmako- logískt indifferenta substanser.
7. Förening enligt patentkravet 1 för användning som läkemedel.
8. Förening enligt patentkravet 1 för användning för behandling av- parkinsonism, för laktationshämning, galaktorrêhämning, för behandling av hyperprolaktinemisk hypogonadism, av akromegali eller av prolaktinom, eller av senil demens, för vigilanshöjning, för behandling av migrän, som ventoniserande medel eller som antidepressivt medel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5104/81A CH649300A5 (de) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8204585D0 SE8204585D0 (sv) | 1982-08-05 |
| SE8204585L SE8204585L (sv) | 1983-02-08 |
| SE452011B true SE452011B (sv) | 1987-11-09 |
Family
ID=4287999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204585A SE452011B (sv) | 1981-08-07 | 1982-08-05 | Ergopeptinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4542135A (sv) |
| JP (1) | JPS5843982A (sv) |
| AT (1) | AT382156B (sv) |
| AU (1) | AU558414B2 (sv) |
| BE (1) | BE894046A (sv) |
| CA (1) | CA1191802A (sv) |
| CH (1) | CH649300A5 (sv) |
| CS (1) | CS235303B2 (sv) |
| DD (2) | DD211582A5 (sv) |
| DE (1) | DE3228230A1 (sv) |
| DK (1) | DK352082A (sv) |
| ES (2) | ES8402348A1 (sv) |
| FI (1) | FI72979C (sv) |
| FR (1) | FR2511003B1 (sv) |
| GB (1) | GB2109795B (sv) |
| GR (1) | GR77262B (sv) |
| HU (2) | HU193373B (sv) |
| IE (1) | IE53647B1 (sv) |
| IL (1) | IL66471A (sv) |
| IT (1) | IT1152489B (sv) |
| MY (1) | MY8600311A (sv) |
| NL (1) | NL8203067A (sv) |
| NZ (1) | NZ201504A (sv) |
| PH (1) | PH22998A (sv) |
| PT (1) | PT75384B (sv) |
| SE (1) | SE452011B (sv) |
| ZA (1) | ZA825727B (sv) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| JPS60104129A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Hitachi Ltd | フッ素含有ポリアミド酸誘導体及びポリイミドの製造方法 |
| HU195729B (en) * | 1985-02-05 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides |
| HU193317B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
| PT628042E (pt) * | 1992-12-24 | 2002-01-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de ergolina serotoninergicos |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| US20070022720A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The Toro Company | Cleaner for cooling system screen of outdoor power equipment unit |
| SG181896A1 (en) * | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel ergoline analogs |
| CA2838991A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel fluoroergoline analogs |
| CA2859173A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel iso-ergoline derivatives |
| WO2013095708A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel neuromodulatory compounds |
| US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
| CZ2013590A3 (cs) * | 2013-07-25 | 2014-09-03 | Teva Czech Industries S.R.O. | Izolovaný kmen houby Claviceps purpurea (Fr.) Tul., CCM 8404 |
| CN113308442B (zh) * | 2021-04-28 | 2023-06-27 | 天津大学 | 重组酿酒酵母菌株及其构建方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314959A (en) * | 1961-05-10 | 1967-04-18 | Sandoz Ltd | Intermediates for the synthesis of ergot alkaloids |
| FR2292M (fr) * | 1962-06-27 | 1964-01-27 | Sandoz Sa | Médicament a base d'une combinaison de dihydro-ergotamine, de caféine et d'une hydantoine. |
| CH602765A5 (sv) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | |
| CH602766A5 (en) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | 10-Alpha-methoxy-di:hydro-beta-ergosine derivs. |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| CH626373A5 (sv) * | 1977-02-22 | 1981-11-13 | Sandoz Ag | |
| GB1584464A (en) * | 1977-04-19 | 1981-02-11 | Farmaceutici Italia | Ergot alkaloids |
| DE2717953A1 (de) * | 1977-04-22 | 1978-10-26 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
| YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
| CH636011A5 (en) * | 1978-01-01 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | Administration forms for organic compounds |
| EP0003286B1 (de) * | 1978-01-20 | 1982-03-24 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2803543A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloidderivate, ihre verwendung und herstellung |
| YU40046B (en) * | 1978-09-04 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-9,10-dihydroergosine |
| US4609731A (en) * | 1979-10-10 | 1986-09-02 | Sandoz Ltd. | Process for brominating ergot alkaloids |
| DD200571A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-05-18 | Alfred Baumert | Verfahren zur herstellung von ergopeptinen mit modifiziertem prolinteil |
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
-
1981
- 1981-08-07 CH CH5104/81A patent/CH649300A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-28 DE DE19823228230 patent/DE3228230A1/de not_active Ceased
- 1982-07-30 FI FI822670A patent/FI72979C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NL NL8203067A patent/NL8203067A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-03 US US06/404,832 patent/US4542135A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-04 GB GB08222490A patent/GB2109795B/en not_active Expired
- 1982-08-05 SE SE8204585A patent/SE452011B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-05 PT PT75384A patent/PT75384B/pt unknown
- 1982-08-05 ES ES514766A patent/ES8402348A1/es not_active Expired
- 1982-08-05 NZ NZ201504A patent/NZ201504A/en unknown
- 1982-08-05 DK DK352082A patent/DK352082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-05 IL IL66471A patent/IL66471A/xx unknown
- 1982-08-05 JP JP57137147A patent/JPS5843982A/ja active Granted
- 1982-08-05 GR GR68967A patent/GR77262B/el unknown
- 1982-08-05 CA CA000408786A patent/CA1191802A/en not_active Expired
- 1982-08-05 FR FR8213834A patent/FR2511003B1/fr not_active Expired
- 1982-08-05 AU AU86785/82A patent/AU558414B2/en not_active Ceased
- 1982-08-06 DD DD82256213A patent/DD211582A5/de unknown
- 1982-08-06 BE BE1/10569A patent/BE894046A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 DD DD82242325A patent/DD206379A5/de unknown
- 1982-08-06 CS CS825871A patent/CS235303B2/cs unknown
- 1982-08-06 HU HU851921A patent/HU193373B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 AT AT0302682A patent/AT382156B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 IE IE1906/82A patent/IE53647B1/en unknown
- 1982-08-06 HU HU822537A patent/HU190405B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 IT IT22768/82A patent/IT1152489B/it active
- 1982-08-06 ZA ZA825727A patent/ZA825727B/xx unknown
- 1982-08-06 PH PH27690A patent/PH22998A/en unknown
-
1983
- 1983-09-29 ES ES526119A patent/ES8504825A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-07-02 US US06/751,272 patent/US4681880A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-30 MY MY311/86A patent/MY8600311A/xx unknown
-
1987
- 1987-05-05 US US07/047,362 patent/US4804660A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE452011B (sv) | Ergopeptinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat | |
| CN100509810C (zh) | 取代的β-咔啉 | |
| BRPI0710527A2 (pt) | compostos de pirrolo-e tiazolo-piridina e métodos para sua utilização | |
| HU210538A9 (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
| MC1491A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques,procedes pour les preparer et formules pharmaceutiques contenant ces composes | |
| JP2021534106A (ja) | Ｐａｄ４阻害剤としての置換チエノピロール | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| HUP0200438A2 (hu) | Polimorf clopidogrel-hidroklorid-sók, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás mindezek elżállítására | |
| PT91715B (pt) | Processo para a preparacao de compostos biciclicos com um sustituite guanidina na posicao 4 | |
| CS262692B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| US7407966B2 (en) | Thienopyridinone compounds and methods of treatment | |
| WO2005085245A1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides | |
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| WO2005085245A9 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides | |
| HU194238B (en) | Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| JPS60174783A (ja) | 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類 | |
| WO2015070661A1 (zh) | 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用 | |
| JPH07501047A (ja) | ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物 | |
| JP2001521517A (ja) | 化合物 | |
| FI70222B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eropeptinderivat | |
| DK146129B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater | |
| JPS5948480A (ja) | 麦角アルカロイド | |
| US3833585A (en) | (5r,8r)-8-(3-aza-bicyclo(3,2,2)nonan-3-ylmethyl)-6-methylergolene | |
| FI83869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. | |
| US6500837B2 (en) | Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204585-7 Effective date: 19910315 Format of ref document f/p: F |