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Neue therapeutische Mischung und Verfahren zu deren
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Herstellung Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Mischung,
die Verbindungen der Formel I,
worin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert.
Butyl-Gruppe, R1 für Methyl, Aethyl oder Isopropyl, R2 für Isopropyl, sek. Butyl,
Isobutyl oder Benzyl oder X für Wasserstoff oder Methoxy stehen, mit der Massgabe,
dass R1 nicht für Methyl steht, falls X Wasserstoff, R Methyl und R2 Benzyl bedeuten,
und
Etilefrin sowie pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthält.
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Die Angabe "Verbindungen der Formel I und Etilefrin" umfasst ebenfalls
deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
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Als pharmazeutisch annehmbare Salze werden diejenigen angesehen, die
keine wesentlich höhere Toxizität als die entsprechenden freien Basen besitzen.
Beispiele solcher Salze sind die Methansulfonate, Maleate oder Tartrate der Verbindungen
der Formel I und die Hydrochloride und Sulfate von Etilefrin.
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Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind das 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-methyl-5'a-benzylergopeptin
und Dihydroergovalin. Etilefrin steht für 2- (Aethylamino)methyl]-3-hydroxy-phenylmethanol
der Formel
Pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel und Trägerstoffe umfassen beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon und Gelatine, Gleitmittel, wie beispielsweise Stearinsäure,
Magnesiumstearat und Talk, Füllstoffe, wie beispielsweise Lactose und Calciumcarbonat,
Zersetzungsmittel, wie beispielsweise Stärke und Alginsäure, sowie Geschmacks- und
Farbstoffe.
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Das Gewichtsverhältnis der Verbindungen der Formel I zu Etilefrin
in der therapeutischen Mischung soll zweckmässigerweise von 1 zu 5 bis 1 zu 15,
insbesondere von 1 zu 10 betragen.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der
therapeutischen Mischung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen
der Formel I und Etilefrin zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln
und Trägerstoffen vermischt.
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Ein bevorzugtes Verfahren zur Ilerstellung der therapeutischen Mischung
besteht darin, dass man Verbindungen der Formel I mit Polyvinylpyrrolidon zu einem
festen Stoff verarbeitet und diesen mit Etilefrin vermischt.
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Vorzugsweise befindet sich Etilefrin hierbei in Form eines Granulats
zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, beispielsweise Lactose, Stärke
und Gelatine.
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Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der therapeutischen
Mischung besteht darin, dass man eine der beiden Komponenten zusammen mit einem
oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen in ein Granulat überführt und
das Granulat danach mit der anderen Komponente vermischt.
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Das erste Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen
der Formel I mit Polyvinylpyrrolidon vermischt. Dieses Polyvinylpyrrolidon ist ein
unverzweigtes Poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon) mit einem mittleren
Molekulargewicht
von 10.000 bis 100.000, vorzugsweise von 11.500 bis 40.000, insbesondere 25.000.
Dem Gemisch werden gegebenenfalls noch pharmazeutisch annehmbare Zusätze, wie Netzmittel,
beispielsweise Polyäthylenglykolfettsäureester, insbesondere Polyäthylenglykolstearat
sowie Stabilisierungsmittel, beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäure,
Plaleinsäure und Weinsäure, zur Einstellung des Ph-Wertes unterhalb von 7, vorzugsweise
4-5 zuyefügt. Das Gewichtsverhältnis von Verbindungen der Formel I zu Polyvinylpyrrolidon
soll hierbei zweckmässigerweise von 1 zu 30 , vorzugsweise von 5 zu 15 , betragen.
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Das Gemisch wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, bei erhöhter Ternperatur, insbesondere
von 30 bis 800 C, vorzugsweise von 40 bis 700 C, gelöst. Nach der vollständigen
Auflösuna (klare Lösung) wird das Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 800
C, vorzugsweise von 40 bis 700 C, zunächst unter Normaldruck und anschliessend im
Vakuum verdampft. Hierbei ist es möglich, dass bei der Herstellung der Lösung nur
ein Teil des Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze verwendet wird und der
Zusatz des restlichen Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze während des
Eindampfens der Lösung erfolgt.. Nach vollständigem Verdampfen der Lösung wird eine
klare Flüssigkeit erhalten, die bei Raumtemperatur (15-250 C) erstarrt. Der Rückstand
wird in üblicher Weise zu einem feinen Pulver vermahlen und dieses im Vakuum bei
ca. 300 C bis zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels nachgetrocknet.
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Das nachgetrocknete Produkt wird mit der entsprechenden Menge Etilefrin
vorzugsweise in Form seines Granulats und den üblicherweise für die Granulatherstellung
verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt.
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Das zweite Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man eine
Komponente auf an sich bekannte Weise in ihr Granulat überführt und dieses Granulat
mit der anderen Komponente gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmazeutisch üblichen
Zusätzen vermischt, wobei ein festes Gemisch erhalten wird, das zum Einfüllen in
Kapseln und zum Verpressen zu Tabletten geeignet ist. Falls gewünscht, können beide
Komponenten vor dem Vermischen in Granulate übergeführt werden.
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Die erfindungsgemäss hergestellte neue therapeutische Mischung von
Verbindungen der Formel I und Etilefrin zeichnet sich durch eine potenzierte Steigerung
des Tonus in den Kapazitätsgefässen aus. Die durch den Synergismus der Verbindungen
der Formel I und Etilefrin erreichte Zunahme des Volumenelastizitätskoeffizienten
E' (siehe M. Echt und L. Lange in "Das Orthostasesyndrom", 5.
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Rothenburger Gespräch, Seite 109, F.K. Schattauer Verlag) beträgt
im Durchschnitt mehr als 500 %. Eine solche Tonuserhöhung ist mit den einzelnen
Verbindungen für sich nicht zu erreichen.
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Aufgrund der o.e. günstigen Wirkung kann die erfindungsgemässe Mischung
zur Behebung von orthostatischen und hypotonen Kreislaufstörungen dienen.
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Günstige Wirkungen bei der Behebung von orthostatischen und hypotonen
Kreislaufstörungen erhält man bei täglicher oraler Verabreichung der erfindungsgemässen
Mischung von 0,5 bis 5 mg von Verbindungen der Formel I und von 5 bis 50 mg Etilefrin.
Insbesondere bevorzugt ist eine Mischung von 2 mg 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'-methyl-'abenzyl-ergopeptin-methansulfonat
und 20 mg Etilefrin-Hydrochlorid, die 2 mal täglich verabreicht werden soll.
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Die Erfindung umfasst ebenfalls Arzneiformen der erfindungsgemässen
Mischung, welche sich zur oralen Verabreichung, wie z.B. Tabletten, Hartgelatine
und Weichgelatinekapseln sowie Dragees, eignen. Diese Arzneiformen werden unter
Verwendung bekannter Zusätze von organischen oder anorganischen Hilfsstoffen sowie
beispielsweise Bindemitteln (z.B. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Gleitmitteln (z.B.
Stearinsäure, Magnesiumstearat, Talkum), Füllstoffen (z.B. Lactose, Calciumcarbonat),
Sprengmitteln (z.B. Stärken, Alginsäure), gegebenenfalls noch Geschmacksstoffen
und Farbstoffen auf an sich bekannte Weise hergestellt.
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Eine vorzugsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus: Etilefrin-hydrochlorid
20,0 mg 6-nor-6-Isopropyl-9 ,10-dihydro-2' p-methyl-5' a-benzyl-ergopeptin-methansulfonat
2,0 Kieselsäure 1,0 Gelatine 1,0 n Maisstärke 11,3 Polyvinylpyrrolidon 11,3 Talkum
17,0 Cellulosepulver 27,0 n Milchzucker 89,4 180,0 "
Beispiel 1:
Mischungen zur oralen Verabreichung Verfahren 1: a) Zubereitung aus 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-methyl
5'«-benzyl-ergopeEtin-methansulfonat und PolyvinylEyrrolidon In einen Kolben von
4 1 Rauminhalt werden 34,6 g 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'-methyl-5'a-benzyl-ergopeptinmethansulfonat,
195,4 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol.
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Gew. 25.000) und 500 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen
Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 600 C wird bei rotierendem
Kolben der Inhalt so lange rotiert, bis eine klare Lösung entsteht.
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Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (ca. 250 Torr) und einer
Badtemperatur von 600 C soviel Methanol abdestilliert, bis der Rückstand eine sirupartige
Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa
2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt.
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Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum Trockenschrank, 300 C, ca. 1
Torr, ca. 12 Stunden), das Vermahlen und Nachtrocknen.
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b) Granulat aus Etilefrinhydrochlorid In einem Planetenmischer werden
346,0 g Etilefrin-Hydrochlorid mit 650,8 g Milchzucker und 110,4 g Maisstärke vermischt.
Diese Mischung wird mit einer Lösung von 17,3 g Gelatine in 70 g Wasser gleichmässig
durchfeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,3 mm granuliert und im Trockenschrank
bei 500 C während 12 Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein
Sieb der Maschenweite 1,0 mm abgesiebt.
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c) Mischung 230 g der nach a) hergestellten Zubereitung und 1.124,5
g des nach b) hergestellten Granulates werden in einem Freifallmischer zusammen
mit 895,0 g Milchzucker, 86,5 g Maisstärke, 467,0 g Cellulosepulver, 294,0 g Talkum
und 17,0 g Kieselsäure bis zur homogenen Verteilung gemischt. Die so hergestellte
Mischung wird mit den gebräuchlichen pharmazeutiscben Pressen zu Tabletten von 180
mg Sollgewicht verarbeitet.
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Verfahren 2: 1.124,5 g des nach Verfahren 1 b) hergestellten Granulates
werden in einem Mischer mit 34,6 g 6-nor-6-Iscpropyl-9,10-dihydro-2'5-methyl-5'a-benzyl-ergopeptin-methansulfonat,
895,0 g Milchzucker, 86,5 g Maisstärke, 662,4 g Cellulosepulver, 294,0 g Talkum
und 17,0 g Kieselsäure bis zur homogenen Verteilung gemischt. Die so hergestellte
Mischung wird mit den gebräuchlichen pharmazeutischen Pressen zu Tabletten von 180
g Sollgewicht verarbeitet.
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Beispiel 2: Mischung zur oralen Verabreichung Eine gut wirksame Mischung
zur oralen Verabreichung erhält man, falls man im Beispiel 1 das 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'
P-methyl-5' a-benzyl-ergopeptin-methansulfonat durch äquivalente Anteile von Dihydroergovalin-methansulfonat
ersetzt.