DE3785401T2 - Verwendung von Phenylethanolaminen zur Herstellung von Arzneimitteln, wirksam für gastrointestinale Beschwerden. - Google Patents
Verwendung von Phenylethanolaminen zur Herstellung von Arzneimitteln, wirksam für gastrointestinale Beschwerden.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Analoga von Phenylethanolaminen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Gastrointestinalbeschwerden, die mit einer Kontraktion der glatten Muskulator verbunden sind, ohne daß nennenswerte Herzwirkungen auftreten. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen mit gleicher Indikation.
- Von Wilson et al. wurden in European Journal of Pharmacology 100 (1984) 309-319 Untersuchungen zur Wirksamkeit bestimmter herkömmlicher Verbindungen mit Wirksamkeit als β-Agonisten sowie von anderen, neuen Verbindungen beschrieben, die ebenfalls β-Agonisten darstellen: Es handelt sich dabei um die Verbindungen BRL, die am Atrium, am Uterus und am Fettgewebe der Ratte wirksam sind. Von den Autoren wurde gezeigt, daß die Verbindungen BRL, im Gegensatz zu anderen β-Agonisten (herkömmlichen β&sub1;- und β&sub2;-Agonisten) eine Selektivität bei der Lipolyse des Fettgewebes besitzen, also eine Wirksamkeit, welche es rechtfertigt, diese Verbindungen zur Behandlung der Fett sucht vorzuschlagen.
- Aus der Monographie Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Schema von Seite 74, geht ferner lediglich hervor, daß sowohl die α-Rezeptoren als auch die β-Rezeptoren Mediatoren der Kontraktionsantwort der glatten Muskulatur des gastrointestinalen Systems darstellen.
- Die Lehre dieser beiden Druckschriften vermittelt keinerlei Hinweis darauf, ob es Verbindungen mit selektiver spasmolytischer Wirksamkeit auf den Intestinaltrakt gibt.
- Die Druckschriften EP 6735, 7204, 21636, 23385, 25331, 28105, 40000, 40915, 52963, 61907, 63004, 66351, 68669, 70133, 70134, 89154, 91749, 95827, 99707, 101069, 140359, 146392, 164700, 170121, 170135 und 171519, BE 900983, GB 2133986, AU 84/31944, WO 84/00956 und US 4 391 826 beschreiben Phenylethanolamine, die ggf. unter Bildung von Ethern, Estern oder cyclischen Derivaten modifiziert sind, die eine antihyperglykämische Wirksamkeit und/oder Wirksamkeit gegen Fettsucht besitzen.
- Es wurde nun festgestellt, daß die Phenylethanolamine, ihre Derivate oder Analoga, die in den genannten Druckschriften beschrieben sind, sowie ihre Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit Wirksamkeit auf die glatte Intestinalmuskulatur verwendet werden können, die zur Behandlung von mit einer Kontraktion der glatten Muskulatur verbundenen Gastrointestinalbeschwerden bestimmt sind, ohne daß dabei nennenswerte Nebenwirkungen auf das Herz oder die Atmung auftreten, sofern diese Verbindungen am Phenylkern des Phenylethanolamins keine Hydroxygruppen aufweisen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft entsprechend gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt die Verwendung eines Analogons des Phenylethanolamins oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salzes zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von mit einer Kontraktion der glatten Muskulatur verbundenen Gastrointestinalbeschwerden vorgesehen sind, wobei die Analoga des Phenylethanolamins die Formel
- worin bedeuten:
- - n 1, 2 oder 3;
- - A Benzofuran-2-yl oder unsubstituiertes oder mit einem oder zwei Halogenatomen oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl;
- . Wasserstoff; . C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; . eine funktionelle Gruppe, die ausgewählt ist unter: Hydroxy; C&sub1;§-C&sub6;-Alkoxy; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy; c&sub2;-c&sub6;-Alkinyloxy; C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyloxy; C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;alkoxy; Benzyloxy; Phenoxy; Mercapto; C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio; C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio; C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthio; C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylthio; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio; Benzylthio; Phenylthio; C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl; C&sub2;-C&sub6;- Alkenylsulfinyl; C&sub2;-C&sub6;-Alkinylsulfinyl; C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylsulfinyl; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl; Benzylsulfinyl; Phenylsulfinyl; C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonyl; C&sub2;-C&sub6;-Alkenylsulfonyl; C&sub2;-C&sub6;-Alkinylsulfonyl; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylsulfonyl; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylsulfonyl; Benzylsulfonyl; Phenylsulfonyl; Cyano, Nitro, unsubstituiertes oder mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiertes Amino, die ausgewählt sind unter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, c&sub3;-c&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzyl, und Phenyl; Carboxy; Carbalkoxy mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; (C&sub2;-C&sub6;- Alkenyloxy)carbonyl; (C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy)carbonyl; C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkyloxycarbonyl; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;alkoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; Phenoxycarbonyl oder unsubstituiertes oder an der Aminogruppe mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiertes Carbamoyl, die ausgewählt sind unter C&sub1;-c&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, c&sub3;-c&sub8;- Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzyl und Phenyl;
- . einen Rest R, der ausgewählt ist unter mit einer funktionellen Gruppe substituierten C&sub1;-C&sub6; -Alkylgruppen, mit einer funktionellen Gruppe substituierten C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppen, mit einer funktionellen Gruppe substituierten C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;alkylgruppen, die an der Phenylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenylgruppen, die an der Phenylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenyl- C&sub2;-&sub6;-alkinylgruppen, die an der Phenylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Benzylgruppen, die an der Phenylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, und unsubstituierten oder mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer funktionellen Gruppe substituierten Phenylgruppen, wobei die funktionelle Gruppe die gleiche ist wie oben definiert;
- . eine Gruppe O-R, S-R, SO-R oder SO-R wobei R das gleiche bedeutet wie oben definiert;
- . eine Gruppe NRRº, in der R das gleiche bedeutet wie oben definiert und Rº Wasserstoff oder das gleiche wie oben für R definiert bedeutet, oder wobei R und Rº mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino;
- . eine Gruppe COOR oder CO-SR, wobei R das gleiche bedeutet wie oben definiert;
- . eine Gruppe CONRRº, worin R das gleiche bedeutet wie oben definiert und Rº Wasserstoff bedeutet oder die gleiche Bedeutung besitzt wie R, oder wobei R und Rº mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino;
- . eine Gruppe SO&sub2;NRRº, worin R das gleiche bedeutet wie oben definiert und Rº Wasserstoff bedeutet oder die gleiche Bedeutung besitzt wie R, oder wobei R und Rº mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
- eine Gruppe bilden, die ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino;
- - R'' :. Wasserstoff;
- . ein Halogen;
- . C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
- .eine funktionelle Gruppe wie oben definiert;
- . eine Gruppe O-R, worin R das gleiche bedeutet wie oben definiert;
- . eine Gruppe COOR, worin R das gleiche bedeutet wie oben definiert;
- . eine Gruppe CONRRº, worin R das gleiche bedeutet wie oben definiert und Rº Wasserstoff ist oder die gleiche Bedeutung besitzt wie R, oder wobei R und Rº mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino;
- - W eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom;
- - X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl;
- - Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2;, worin
- A' identisch mit A, aber nicht Benzofuran-2-yl ist, oder
- - X und Y zusammen eine Methylengruppe, die eventuell mit einer Carbalkoxygruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, einer Ethylengruppe, die eventuell mit einer Oxogruppe substituiert ist, oder einer 1,3- Propylengruppe substituiert ist; und
- - Z Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
- Die hier und im folgenden verwendeten Begriffe "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl", "C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl" und CD&sub2;-C&sub6;-Alkinyl" bezeichnen einwertige, von gesättigten oder eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffen abgeleitete Gruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Neopentyl, Allyl, Crotyl und Propargyl.
- Die Bezeichnung "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyi" bezeichnet die einwertige Gruppe eines alicyclischen Kohlenwasserstoffs, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl besonders bevorzugt sind.
- Die Bezeichnungen "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy", "C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy" "C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy", "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyloxy" und die entsprechenden schwefelhaltigen Derivate bezeichnen in der vorliegenden Beschreibung eine Hydroxylgruppe oder eine Thiolgruppe, die mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe oder einer C&sub3;-C&sub8; Cycloalkylgruppe, wie oben definiert, verethert sind.
- Die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub6;-Carbalkoxy" bezeichnet einen C&sub1;-C&sub6;- Alkylester der Carboxylgruppe, wobei die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe wie oben definiert ist; im einzelnen werden hier die Begriffe "Carbalkoxy" "Carbomethoxy" und "Carbethoxy" als Synonyme für die Bezeichnungen Alkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl bzw. Ethoxycarbonyl verwendet.
- Die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl" bezeichnet die mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie oben definiert, substituierte Carbonylgruppe.
- Unter "Halogen" werden die geläufigen vier Halogene verstanden, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und insbesondere Chlor bevorzugt sind.
- Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I können in optisch inaktiver Form oder in einer optisch aktiven Form vorliegen, die unter den optisch aktiven Formen der Enantiomeren, der Diastereomeren und ihrer Gemische ausgewählt ist. Alle diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können im Rahmen der Erfindung verwendet werden.
- Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I, beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Oxalat, Maleat, Fumarat oder Naphthalin-2-sulfonat, werden durch Behandlung der freien Base, die beispielsweise in einem Alkohol wie Isopropanol gelöst ist, mit einer Lösung der ausgewählten Säure im gleichen Lösungsmittel hergestellt.
- Wenn die Verbindung der Formel I eine freie Carboxylgruppe aufweist, erlaubt ihr amphoterer Charakter die Herstellung von Salzen entweder mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder mit pharmazeutisch akzeptablen Basen. Die Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen sind vorzugsweise die Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, jedoch sind auch die Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise das Salz mit Trometamol, in gleicher Weise geeignet.
- Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der oben angegebenen Formel I, in der bedeuten:
- - n 1 oder 2;
- - A Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl;
- . eine unter Hydroxy, niederem Carbalkoxy, Carboxy und Carbamoyl ausgewählte funktionelle Gruppe oder
- . eine Gruppe O-R, wobei R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alknyl bedeutet, die mit einer unter Carbalkoxy mit C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und Carboxy ausgewählten funktionellen Gruppe substituiert sind;
- - R'' und X Wasserstoff;
- - W eine direkte Bindung;
- - Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH - wobei A' Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl bedeutet und gleich A ist;
- - Z niederes Alkyl, insbesondere Methyl.
- Vorteilhafte Wirkstoffe zur erfindungsgemäßen Verwendung sind insbesondere Phenylethanolamin-Analoga der oben angegebenen Formel I, in der bedeuten:
- - n 1 oder 2;
- - A Phenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl;
- - R' Hydroxy, Carbomethoxy, Carbethoxy, Carboxy, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Carbomethoxymethoxy oder Carbethoxymethoxy;
- - R'' und X Wasserstoff;
- - W eine direkte Bindung;
- - Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH - bei der A', das gleich A ist, Phenyl bedeutet, und
- - Z Methyl.
- Von diesen Verbindungen können als Beispiele folgende Verbindungen genannt werden:
- N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- phenylethylamin und # N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-phenylethylamin sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
- Besonders vorteilhafte Wirkstoffe sind
- - N- [2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- phenylethylamin, nachfolgend als "Verbindung A" bezeichnet, die in Beispiel 21 des europäischen Patents EP 6735 beschrieben ist, in Form des Gemischs von Diastereomeren mit niedrigerem Schmelzpunkt, das wie in "Beschreibung 15'' des europäischen Patents EP 21636 beschrieben hergestellt ist, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das neutrale Fumarat;
- - N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenylethylamin, nachstehend als "Verbindung B" bezeichnet, die durch Verseifung der Verbindung A hergestellt ist, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze;
- - (R,S)-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin, im folgenden als "Verbindung C." bezeichnet, die in Beispiel 10 des US-Patents US 4 391 826 beschrieben ist, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrochlorid;
- - (R,S)-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin, im folgenden als "Verbindung D" bezeichnet, die in Beispiel 15 des US-Patents US 4 391 826 beschrieben ist, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrochlorid;
- - p-[(R)-3-[Bis-[(R)β-hydroxyphenethyl]-amino]-butyl]benzamid, im folgenden als "Verbindung E" bezeichnet, die in Beispiel 12 der europäischen Patentanmeldung EP 101069 beschrieben ist, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Maleat und das Fumarat;
- - p-[(S)-3-[Bis-[(R)β-hydroxyphenethyl]-amino]-butyl] - benzamid, im folgenden als "Verbindung F'' bezeichnet, die in Beispiel 8 der europäischen Patentanmeldung EP 101069 beschrieben ist, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze;
- - (RR,SS)-N[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl] 2-hydroxy-2(3-trifluormethylphenyl)-ethanamin, im folgenden als "Verbindung G" bezeichnet, die in Beispiel 19 des europäischen Patents EP 40915 beschrieben ist, sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze, insbesondere das Hydrochlorid;
- - (RR, SS)-N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethanamin, im folgenden als "Verbindung H" bezeichnet, die durch Verseifung der Verbindung G hergestellt ist, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze;
- - N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-Chlorphenyl)-ethanamin, im folgenden als "Verbindung J" bezeichnet, die in Beispiel 6 des europäischen Patents EP 23385 beschrieben ist, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrobromid in der (RR,SS)-Form ("Beschreibung 21." des europäischen Patents EP 70133);
- - N[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy 2-(3-chlorphenyl)-ethanamin, im folgenden als "Verbindung K" bezeichnet, die durch Verseifung der Verbindung J hergestellt ist, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
- Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in den veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen EP 6735, EP 7204, EP 21636, EP 23385, EP 25331, EP 28105, EP 40000, EP 40915, EP 52963, EP 61907, EP 63004, EP 66351, EP 68669, EP 70133, EP 70134, EP 89154, EP 91749, EP 95827, EP 99707, EP 101069, EP 140359, EP 146392, EP 164700, EP 170121, EP 170135 und EP 171519, dem belgischen Patent BE 900983, der englischen Patentanmeldung GB 2133986, der australischen Patentanmeldung AU 84/31944, der internationalen Anmeldung WO 84/00956 sowie im US-Patent US 4 391 826.
- Zu den Versuchen werden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g in nicht nüchternem Zustand geschlachtet. Der proximale Teil des Colons, der aus einem etwa 2 bis 3 cm langen Segment besteht, wird entnommen und in einem 20 ml-Organbehälter aufgehängt, der eine Krebs- Ringer-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) enthält: NaCl 118,4; KCl 4,7; CaCl&sub2; 2,45; MgSO&sub4; 1,16; NaH&sub2;PO&sub4; 3,7; Glucose 5,6; NaHCO&sub3; 30,9. Die Lösung wird mit einem Gemisch von Sauerstoff (95 %) und CO&sub2; (5 %) belüftet; ihre Temperatur wird auf 37ºC konstantgehalten. Die Colonsegmente, die einer Zugspannung von etwa 1 g unterworfen werden, kontrahieren spontan. Die untersuchten Verbindungen werden nach Stabilisierung des Präparats (2 h) zugegeben. Daraufhin wird die minimale Konzentration ermittelt, die zu einer vollständigen Inhibierung der rhythmischen Kontraktionen des Präparats führt (CI&sub1;&sub0;&sub0;).
- In Tabelle I sind die molaren CI&sub1;&sub0;&sub0;-Werte von drei repräsentativen erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben, die zu einer Inhibierung der spontanen Motilität des Rattencolons führen. Tabelle I Getestete Verbindung Verbindung A
- Männliche CD-Ratten (Charles River, Italien) mit einem Körpergewicht von 300 bis 350 g, die seit 18 h nüchtern sind, werden mit Ethylurethan (1,2 g/kg/5 ml, i.p.) anästhetisiert; ihre Körpertemperatur (37 + 0,5ºC) wird während der gesamten Dauer des Versuchs konstantgehalten. Die Motilität wird mit Mikrosensoren mit Dehnungsmeßstreifen registriert, die am proximalen Teil des Colons 2 bis 3 cm vom Ileozäkalübergang angebracht werden. Die Mikrosensoren (0,8 cm·0,5 cm) werden nach dem Verfahren von X.B. Pascaud et al. (Am. J. Physiol. 1978, 235, E532-E535) hergestellt. Die untersuchten Verbindungen werden intravenös (Femoralvene) (1 ml/kg) oder intraduodenal (2 ml/kg) verabreicht, wenn der Verlauf der Grundmotilität während mindestens 30 min regelmäßig ist. Das der mechanischen Aktivität des Colons entsprechende elektrische Signal wird gefiltert (5 Hz) und mit einem Mehrfachschreiber registriert, der mit einem Rechner zur darauffolgenden Analyse der Daten ausgerüstet ist. Die betrachteten Parameter sind der mittlere Tonus und die mit der Kontraktion verbundene Energie (integriertes elektrisches Signal).
- In Tabelle II sind die minimalen Wirkdosen (DEM) angegeben, die aus der Geraden der logarithmisch angetragenen Dosis in Abhängigkeit von der über die mit der Kontraktion verbundenen Energie ermittelten Antwort während 10 min nach Verabreichung der Verbindungen extrapoliert sind. Tabelle II Wirkstoff Verbindung
- Die Untersuchung wird an erwachsenen Hunden mit einem Körpergewicht von 9 bis 15 kg durchgeführt. Die Hunde werden mit Dehnungsmeßstreifen versehen, die 2,8 und 12 cm von der Ileozäkalklappe entfernt angebracht werden. Gruppen von Elektroden werden am Magen und am Dünndarm implantiert:
- - Antrum (Pf örtner - 5 cm)
- - Bulbus duodeni (Pförtner + 5 cm) und/oder Duodenum (Pförtner + 12 cm)
- - Jejunum
- - Ileum.
- Eine Woche nach dem chirurgischen Eingriff werden die Registrierung des Magen-Elektromyogramms und des Darm- Elektromyogramms sowie des Colon-Mechanogramms kontinuierlich vorgenommen. Eine direkte Registrierung der elektrischen Aktivität wird mit einem Schreiber vom Typ Alvar bei großer Papiervorschubgeschwindigkeit (1,5 cm/min) vorgenommen. Die schnelle Aktivität wird ferner auch nach Quantifizierung und Summierung über einen Zeitraum von 20 s mit einem Kompensationsschreiber bei niedriger Papiervorschubgeschwindigkeit (6 cm/h) aufgezeichnet. Die Registrierung des Colon-Mechanogramms erfolgt mit einem Kompensationsschreiber. Der Motilitätsindex der Colon-Motilität, welcher der Fläche zwischen der Grundlinie und der Kurve der Kontraktionspeaks entspricht, wird für Zeitperioden von 20 min mit einem System zur Informationsanalyse berechnet, bei dem ein Mikrorechner vom Typ Tandy TRS 80 verwendet wird.
- Die zu testenden Verbindungen werden dem Tier entweder in seit 17 h nüchternem Zustand oder 2 h oder 15 h nach der Nahrungsaufnahme, d. h. zu Beginn oder am Ende der postprandialen motorischen Antwort, verabreicht. Im Fall der Versuche mit den nüchtern gehaltenen Tieren erfolgt die Verabreichung entweder während der Phase der unregelmäßigen Aktivität der wandernden myoelektrischen Komplexe (CMM) oder während der Ruhephase, 10 min nach der regelmäßigen Phase eines Komplexes.
- Beim seit 17 h nüchternen Hund besteht die schnelle elektrische Aktivität des Darms aus Potentialsalven, die sich auf zwei Arten den langsamen Wellen überlagern: In einer zufälligen Weise unter Überlagerung bei 30 bis 70% der langsamen Wellen (unregelmäßige Aktivität) oder unter systematischer Überlagerung bei allen langsamen Wellen während 5 bis 10 min (regelmäßige Aktivität).
- Diese Aktivität stellt eine zyklische Organisation als myoelektrischer wandernder Komplex dar: Der Phase einer unregelmäßigen Aktivität (etwa SO bis 70 min) folgt eine Phase regelmäßiger Aktivität (5 bis 10 min). Auf diese aktive Periode folgt dann eine Ruheperiode während 20 bis 30 min. Diese CMM treten etwa alle 90 bis 120 min auf.
- Die elektrische Aktivität des Magens ist auch in Zyklen organisiert: Eine begleitende aktive Periode des myoelektrischen Komplexes des Zwölffingerdarms (das Maximum der Aktivität tritt während der Phase der regelmäßigen Aktivität auf): Eine Ruheperiode bis zur Phase unregelmäßiger Aktivität des folgenden Komplexes.
- Die Aufnahme einer Standardmahlzeit führt unmittelbar und während etwa 17 h zum Verschwinden dieser zyklischen Organisation sowohl beim Magen als auch beim Darm zugunsten einer permanenten unregelmäßigen Aktivität. Die Reorganisation in einem myoelektrischen Komplex beginnt in den distalen Bereichen des Dünndarms.
- Das Colon-Mechanogramm ist durch starke Kontraktionen mit großer Amplitude gekennzeichnet, was in elektrischer Hinsicht Potentialsalven einer Dauer von 7 bis 10 s (im angelsächsischen Sprachbereich als "Long Spike Burst", LSB, bezeichnet) entspricht. Diese Kontraktionen treten innerhalb kurzer Zeitperioden auf, die ihrerseits alle 20 bis 40 min auftreten. Ihre Frequenz ist beim proximalen Colon größer (2,8 + 0,3/h) als beim distalen Colon (2,1 + 0,4/h).
- Die Aufnahme einer Mahlzeit führt beim gesamten Colon zu einer zusätzlichen Kontraktion, die dem Magen-Darm- Reflex entspricht, womit eine Erhöhung des Motilitätsindex beim proximalen Colon einhergeht. Eine Periode einer Hypomotilität von etwa 60 bis 70 min folgt allgemein dieser sofortigen Antwortreaktion. Anschließend wird eine Erhöhung der Colonaktivität während 10 bis 12 h beobachtet, womit eine Erhöhung der Frequenz der Kontraktionsperioden des Colons einhergeht. Der Motilitätsindex ist etwa verdoppelt.
- Die Wirkungen der Verbindung A auf den Dünndarm, die bei zwei nüchternen Hunden getestet wurde, die mit der gleichen Verbindung in Dosen von 0,1, 0,2 und 1 mg/kg per os behandelt worden waren, sind durch dauerhaftes Verschwinden der myoelektrischen wandernden Komplexe charakterisiert, und zwar sowohl beim Duodenum als auch beim Jejunum. Die Magenaktivität wird nur wenig beeinflußt. Beim Colon wird eine Inhibierung der Motilität festgestellt, deren Dauer kürzer ist als beim Dünndarm.
- Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind nur wenig toxisch. Ihre akute Toxizität ist erheblich geringer als die zur therapeutischen Behandlung vorgesehene Dosis.
- Im einzelnen wurden bestimmte Verbindungen der Formel I als potentielle therapeutische Mittel für die Behandlung der Fettsucht angegeben (Nature 1984, 309, 163-165); eine davon wurde humanmedizinisch klinisch geprüft (Int. J. Obesity, 1985, 9, 230; ibid. 1985, 9, 231).
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner, gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt, ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung gastrointestinaler Störungen bei Säugetieren und Menschen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß den Säugern, bei denen eine solche Prophylaxe und/oder Behandlung erforderlich ist, eine prophylaktische und/oder wirksame Menge einer Verb indung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze verabreicht wird.
- Die Beschwerden, die mit den Verbindungen der oben angegebenen Formel I behandelt werden können, umfassen insbesondere Beschwerden, die durch Kontraktionen der glatten Muskulatur bedingt sind, insbesondere bei Reizcolon, und Spasmen, die bei Magengeschwüren auftreten.
- Die Verbindungen der obigen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze werden erfindungsgemäß in Tagesdosen von 0,01 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugers und vorzugsweise in Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg pro Kilogramm eingesetzt. Beim Menschen kann die Dosis je nach dem Alter der zu behandelnden Person, der Art der Behandlung (prophylaktisch oder therapeutisch) und der Schwere der Erkrankung oder der gastrointestinalen Beschwerden vorzugsweise von 0,5 bis 500 mg pro Tag und insbesondere von 2,5 bis 250 mg variieren. Die Verbindungen der Formel I werden allgemein in Dosiereinheiten von 0,1 bis 100 mg und vorzugsweise 0,5 bis 50 mg Wirkstoff 1 bis 5·täglich verabreicht.
- Die erwähnten Dosiereinheiten werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Excipiens gemischt vorliegt.
- Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung gastrointestinaler Beschwerden, die mit einer Kontraktion der glatten Muskulatur einhergehen, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I wie oben definiert oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten.
- In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermalen oder rektalen Verabreichung können die Wirkstoffe der angegebenen Formel I oder ihre Salze in einheitlichen Verabreichungsformen im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen verabreicht werden. Zu geeigneten einheitlichen Darreichungsformen gehören Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulate, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Darreichungsformen zur sublingualen und bukkalen Verabreichung, Formen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung sowie Formen zur rektalen Verabreichung.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten die oben angegebene Wirkstoffeinheit im Gemisch mit dem pharmazeutischen Excipiens.
- Die so erhaltene Zusammensetzung kann 1 bis 5mal pro Tag wie oben angegeben verabreicht werden.
- Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder analogen Materialien vermischt. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien überzogen oder auch so behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit aufweisen und eine vorgegebene Menge Wirkstoff kontinuierlich freisetzen.
- Präparationen in Form von Gelatinekapseln werden so hergestellt, daß der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel und einem Schmiermittel vermischt wird, worauf das erhaltene Gemisch in weiche oder harte Gelatinekapseln abgefüllt wird.
- Eine flüssige Präparation in Form eines Sirups oder eines Elixiers oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßmittel, vorzugsweise einem kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben oder Propylparaben als antiseptisch wirksamen Stoffen sowie einem Geschmacksmittel und einem geeigneten Färbemittel enthalten.
- Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln enthalten, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon; sie können ferner auch Süßstoffe oder Geschmackskorrektoren enthalten.
- Zur rektalen Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln hergestellt werden, beispielsweise mit Kakaobutter oder Polyethylenglycolen.
- Zur parenteralen Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile, injizierbare Lösungen verwendet, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, beispielsweise Propylenglycol oder Butylenglycol.
- Der Wirkstoff kann ferner auch in Form von Mikrokapseln oder Mikroemulsionen formuliert werden, ggfs. mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können neben den Verbindungen der oben angegebenen Formel I oder einem ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze noch andere Wirkstoffe, wie beispielsweise Analgetika, Tranquilizer oder andere Medikamente enthalten, die bei der Behandlung der gastrointestinalen Beschwerden Verwendung finden können.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne einschränkend zu sein.
- (a) Ein Gemisch von 9 g 2-Amino-1-phenylethanol und 12,7 g 4-Carbomethoxyphenylaceton in 150 ml absolutem Ethanol wird 1 h am Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt und mit 1 g Palladiumkohle versetzt. Dann wird 5 h bei 60ºC unter einem Druck von 4,053 bar hydriert. Danach wird filtriert und zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 40 ml Methanol und 40 ml Ethylether wieder aufgenommen wird; die Lösung wird 48 h bei 0 bis 4ºC stehengelassen. Nach Kristallisation und Filtration werden 5,5 g N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-phenylethylamin erhalten; F. 120 bis 125ºC (durch Umkristallisieren in Methanol werden 4,4 g reines Produkt in Form eines Isomerengemischs mit höherem Schmelzpunkt erhalten; F. 126 bis 128ºC).
- (b) Die aus Stufe (a) stammenden Mutterlaugen der Kristallisation werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 13 g eines rohen Öls., das in 15 ml Ethylether und 30 ml n-Hexan gelöst wird. Der sich bildende kristalline Feststoff (9 g) schmilzt bei 81 bis 84ºC. Dieser
- Feststoff wird in 30 ml heißem Ethanol gelöst, worauf 100 ml 80ºC heißes Wasser zugesetzt werden; man erhält so ein Öl, das kristallisiert und durch Filtration abgetrennt wird. Auf diese Weise werden 7,2 g N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenylethylamin in Form eines Isomerengemischs mit tieferem Schmelzpunkt erhalten; F. 84 bis 86ºC (Verbindung A).
- Durch Zugabe von 0,01 mol in Wasser gelöster Fumarsäure zu 0,02 mol der so erhaltenen Base wird das neutrale Fumarat der Verbindung A erhalten.
- Ein Gemisch von 9,2 g Natriumhydroxid, 60 ml Wasser, 60 ml Ethanol und 7,2 g Verbindung A wird 1 h am Rückfluß erhitzt; anschließend wird das Ethanol abgedampft, worauf die wäßrige Phase filtriert und mit Salzsäure auf pH 5 angesäuert wird. Das erhaltene Gel wird durch Dekantieren abgetrennt und in Ethanol gelöst, worauf das Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft wird. Der Rückstand wird mit heißem Ethanol wieder aufgenommen, filtriert und mit Isopropanol versetzt. Man erhält so 1,5 g N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-phenylethylamin in Form eines Isomerengemischs mit niedrigerem Schmelzpunkt; F 170 bis 172ºC (Verbindung B).
- Nach der oben beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von dem in Präparation 1 (A) erhaltenen Isomer mit höherem Schmelzpunkt das N-[2-(4-Carboxyphenyl-1- methylethyl]-2-hydroxy-2-phenylethylamin in Form des Isomerengemisches mit höherem Schmelzpunkt, das aus Methanol kristallisiert; F. 205 bis 207ºC.
- Ausgehend von Verbindung G erhält man nach der für Präparation 2 beschriebenen Verfahrensweise das (RR,SS)-N- [2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethanamin (Verbindung H).
- Ausgehend von Verbindung J erhält man nach dem oben für Präparation 2 beschriebenen Verfahren das N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorphenylethanamin (Verbindung K).
- Es werden Gelatinekapseln auf der Basis eines Wirkstoffs der Formel I mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
- Verbindung A (als neutrales Fumarat) 17,5 mg
- Lactose 120,0 mg
- Magnesiumstearat 5,0 mg.
- Die genannten Komponenten werden innig vermischt, worauf das Gemisch in Hartgelatinekapseln eingefüllt wird. Diese Gelatinekapseln enthalten 15 mg Wirkstoff, bezogen auf die freie Base.
- Es werden Tabletten auf der Basis eines Wirkstoffs der Formel I mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
- Verbindung B 20 mg
- Lactose 100 mg
- mikrokristalline Cellulose 30 mg
- getrocknete Maisstärke 40 mg
- Magnesiumstearat 5 mg.
- Der Wirkstoff wird bis zu einer Teilchengröße von 0,4 mm zerkleinert und durch ein Sieb von 0,4 mm Maschenweite gesiebt. Das zerkleinerte Material wird mit den übrigen Bestandteilen gemischt und zur Herstellung von Tabletten verpreßt.
- In gleicher Weise werden Tabletten mit 40 mg Wirkstoff hergestellt.
- Nach der oben in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise werden Tabletten auf der Basis eines Wirkstoffs der Formel I mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
- Verbindung A (als neutrales Fumarat) 58,3 mg
- Lactose 95,0 mg
- getrocknete Maisstärke 100,0 mg
- Talk 4,5 mg
- Magnesiumstearat 0,5 mg.
- Diese Tabletten enthalten 50 mg Wirkstoff, bezogen auf die freie Base.
- 10000 Gelatinekapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg, bezogen auf die freie Base, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 583 g neutrales Fumarat der Verbindung A, 495 g mikrokristalline Cellulose, 5 g amorphes Kieselgel. Die genannten Bestandteile werden gut gemischt und dann in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt.
- Es wird eine wäßrige sterile Lösung zur parenteralen Verwendung in Ampullen auf der Basis eines Wirkstoffs der Formel I mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
- Verbindung G (als Hydrochlorid) 32,8 mg
- Natriumchlorid 5,0 mg
- destilliertes Wasser ad 2,0 ml.
- Jede Ampulle enthält 30 mg Wirkstoff, bezogen auf die freie Base.
- Es werden Suppositorien auf der Basis eines Wirkstoffs der Formel I mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
- Verbindung G 50 mg
- Lactose 250 mg
- Witepsol® W 45 ad 1,7 g.
- Der Wirkstoff wird mit der Lactose vermischt; das Gemisch wird dann in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert.
- Die Suspension wird dann in gekühlte Formen gegossen, um Suppositorien von 1,7 g herzustellen.
- Es werden Tabletten auf der Basis eines Wirkstoffs der Formel I mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
- Verbindung J (als Hydrobromid) 30,8 mg
- Lactose 95,0 mg
- getrocknete Maisstärke 45,0 mg
- colloidale Kieselsäure 2,0 mg
- lösliche Stärke 5,0 mg
- Magnesiumstearat 3,0 mg.
- Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, worauf das Gemisch mit einer Lösung von löslicher Stärke in Wasser granuliert wird. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugesetzt, wonach durch Verpressen Tabletten hergestellt werden. Die so erhaltenen Tabletten enthalten 25 mg Wirkstoff, bezogen auf die freie Base.
Claims (9)
1. Verwendung eines Phenylethanolamin-Analogons oder eines
seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung
von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von Gastrointestinalbeschwerden, die
mit einer Kontraktion der glatten Muskulatur verbunden
sind, wobei das Phenylethanolamin-Analogon die folgende
Formel besitzt:
in der bedeuten:
- n 1, 2 oder 3;
- A Benzofuran-2-yl oder unsubstituiertes oder mit einem
oder zwei Halogenatomen oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe
oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl;
- R¹:
. Wasserstoff;
. C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
. eine funktionelle Gruppe, die ausgewählt ist unter:
Hydroxy; C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy;
C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyloxy;
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;alkoxy; Benzyloxy; Phenoxy; Mercapto;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio; C&sub2;-C&sub6;-Alkenylthio; C&sub2;-C&sub6;-Alkinylthio; C&sub3;-C&sub8;-
Cycloalkylthio; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio;
Benzylthio; Phenylthio; C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl; C&sub2;-C&sub6;-
Alkenylsulfinyl; C&sub2;-C&sub6;-Alkinylsulfinyl; C&sub3;-C&sub8;-
Cycloalkylsulfinyl;
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl; Benzylsulfinyl; Phenylsulfinyl; C&sub1;-C&sub6;-
Alkylsulfonyl; C&sub2;-C&sub6;-Alkenylsulfonyl;
C&sub2;-C&sub6;-Alkinylsulfonyl; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylsulfonyl; C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-
C&sub1;-C&sub6;-alkylsulfonyl; Benzylsulfonyl; Phenylsulfonyl;
Cyano, Nitro, unsubstituiertes oder mit einer oder
zwei gleichen oder verschiedenen Gruppen
substituiertes Amino, die ausgewählt sind unter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-
C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-
Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzyl, und Phenyl; Carboxy;
Carbalkoxy mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; (C&sub2;-C&sub6;-
Alkenyloxy)carbonyl; (C&sub2;-C&sub6;-Alkinyloxy)carbonyl; C&sub3;-
C&sub8;-Cycloalkyloxycarbonyl;
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;alkoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; Phenoxycarbonyl
oder unsubstituiertes oder an der Aminogruppe mit
einer oder zwei gleichen oder verschiedenen Gruppen
substituiertes Carbamoyl, die ausgewählt sind unter
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-
Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzyl und
Phenyl;
. einen Rest R, der ausgewählt ist unter mit einer
funktionellen Gruppe substituierten
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, mit einer funktionellen Gruppe substituierten
C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppen, mit einer funktionellen Gruppe
substituierten C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppen,
Phenyl-C&sub1;-C&sub6;alkylgruppen, die an der Phenylgruppe mit einer
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer funktionellen Gruppe
substituiert sind, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenylgruppen, die
an der Phenylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder
einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenyl-
C&sub2;-C&sub6;-alkinylgruppen, die an der Phenylgruppe mit
einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer funktionellen
Gruppe substituiert sind, Benzylgruppen, die an der
Phenylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer
funktionellen Gruppe substituiert sind, und
unsubstituierten oder mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder einer
funktionellen Gruppe substituierten Phenylgruppen,
wobei die funktionelle Gruppe die gleiche ist wie
oben definiert;
. eine Gruppe O-R, S-R, SO-R oder SO&sub2;-R, wobei R das
gleiche bedeutet wie oben definiert;
. eine Gruppe NRRº, in der R das gleiche bedeutet wie
oben definiert und Rº Wasserstoff oder das gleiche
wie oben für R definiert bedeutet, oder wobei R und
Rº mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
eine Gruppe bilden, die ausgewählt ist unter
Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino;
. eine Gruppe COOR oder CO-SR, wobei R das gleiche
bedeutet wie oben definiert;
. eine Gruppe CONRRº, worin R das gleiche bedeutet wie
oben definiert und Rº Wasserstoff bedeutet oder die
gleiche Bedeutung besitzt wie R, oder wobei R und Rº
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
. eine Gruppe bilden, die ausgewählt ist unter
Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino;
eine Grupe SO&sub2;NRRº, worin R das gleiche bedeutet wie
oben definiert und Rº Wasserstoff bedeutet oder die
gleiche Bedeutung besitzt wie R, oder wobei R und Rº
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
. eine Gruppe bilden, die ausgewählt ist unter
Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino;
- R'':
. Wasserstoff;
. ein Halogen;
. C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
. eine funktionelle Gruppe wie oben definiert;
. eine Gruppe O-R, worin R das gleiche bedeutet wie
oben definiert;
. eine Gruppe COOR, worin R das gleiche bedeutet wie
oben definiert;
. eine Gruppe CONRRº, worin R das gleiche bedeutet wie
oben definiert und Rº Wasserstoff ist oder die
gleiche Bedeutung besitzt wie R, oder wobei R und Rº mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Gruppe bilden, die ausgewählt ist unter Pyrrolidino,
Piperidino und Morpholino;
- W eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom;
- X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl;
- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2;, worin
A' identisch mit A, aber nicht Benzofuran-2-yl ist,
oder
- X und Y zusammen eine Methylengruppe, die
eventuell mit einer Carbalkoxygruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-
Alkylgruppe, einer Ethylengruppe, die eventuell mit
einer Oxogruppe substituiert ist, oder einer 1,3-
Propylengruppe substituiert ist;
und
- Z Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Phenylethanolamin-Analogon die in Anspruch I
angegebene Formel I besitzt, worin bedeuten:
- n 1 oder 2;
- A Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl oder
3-Trifluormethylphenyl;
- R':
. eine funktionelle Gruppe, die ausgewählt ist unter
Hydroxy, Carbalkoxy mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe,
Carboxy und Carbamoyl, oder
eine Gruppe O-R, wobei R eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder
. eine mit einer funktionellen Gruppe substituierte
C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe ist, die ausgewählt ist unter
Carbalkoxy-Gruppen mit C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und
Carboxy;
- R'' und X Wasserstoff;
- W eine direkte Bindung;
- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2; worin
A' Phenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl- oder
3-Trifluormethylphenyl-Gruppe ist, die identisch ist
mit A, und
- Z C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Phenylethanolamin-Analogon die in Anspruch l
angegebene Formel I besitzt, worin bedeuten:
- n 1 oder 2;
- A Phenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl;
- R' Hydroxy, Carbomethoxy, Carbethoxy, Carboxy,
Carbamoyl, Carboxymethoxy, Carbomethoxymethoxy oder
Carbethoxymethoxy;
- R'' und X Wasserstoff;
- W eine direkte Bindung;
- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2;, worin
A', das identisch ist mit A, Phenyl ist;
und
- Z Methyl.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon
ausgewählt ist unter den folgenden Verbindungen:
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-
phenylethylamin
;
N-[-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-phenylethylamin;
(R, S
)-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl) -propylamin;
(R,
S)-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin;
p-[(R)-3-[Bis-[(R)-
Bezugszeichenliste
-hydroxyphenetyl]amino]-butyl)-benzamid;
(RR, SS )-N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-
hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethanamin;
(RR, SS)-N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(3-trifluormethylphenyl)-ethanamin;
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-
hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin;
N-[-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-
2-(3-chlorphenyl)-ethanamin
oder einem ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon das
neutrale Fumarat von N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-
methylethyl]-2-hydroxy-2-phenylethylamin in Form des
Diastereomeren-Gemisches mit niedrigerem Schmelzpunkt
ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon (RR,SS)-
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-
hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethanamin oder sein Hydrobromid
ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder
zur Behandlung von Gastrointestinalbeschwerden, die mit
einer Kontraktion der glatten Muskulatur einhergehen, die
unter Verwendung eines Phenylethanolamin-Analogons oder
eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze nach einem
der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoff erhalten ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 in Form
einer Dosiereinheit, die 0,1 bis 100 mg Wirkstoff im
Gemisch mit einem pharmazeutischen Excipiens enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8,
die 0,5 bis 50 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit im Gemisch
mit einem pharmazeutischen Excipiens enthält.
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