DE1443216B2 - Verfahren zur herstellung von phenoxyalkylguanidinen und solche verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

in welcher A eine —(CH₂)₂-, —(CH₂)₃-, -CH₂ · CH(CH₃)- oder -CH(CH₃) ■ CH₂-Gruppe, R¹, R³ und R⁴ Wasserstoff oder einen Chlor-, Brom-, Methyl-, Isopropyl- oder Me.thoxysubstituenten, R² Wasserstoff oder einen Chlor-, Brom-, Methyloder Isopropylsubstituenten bedeutet und mindestens einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ einer der genannten Substituenten ist, bzw. von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

a) Guanidin oder eines seiner Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

A. Λ.

IO

15

30

genannte Bedeutung haben und X Halogen oder einen ähnlich wie dieses mit dem Guanidin reagierenden Rest bedeutet, umsetzt oder b) ein Phenoxyalkylamin der allgemeinen Formel

O — A — NH₂

in der R¹, R², R³, R⁴ und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hiervon mit S-Alkylisothioharnstoff oder einem Salz hiervon oder mit Cyanamid umsetzt oder
c) einen S-Alkyl-N-phenoxyalkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel

NH
— A —NH-C — S—Alkyl

in der R¹, R², R³, R⁴ und A die vorstehend in der R¹, R², R³, R⁴ und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umsetzt.

2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Phenoxyalkylguanidin der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit üblichen Trägerstoffen und Hilfsmitteln.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylguanidinen der allgemeinen Formel I R¹ NH

-Οο-χ-

— NH-C —NH,

(I)

R³

R⁴

45

in welcher A eine — (CH₂)₂-, —(CH₂)₃-, -CH₂ · CH(CH₃)- oder -CH(CH₃) · CH₂-Gruppe, R¹, R³ und R⁴ Wasserstoff oder einen Chlor-, Brom-, Methyl-, Isopropyl- oder Methoxysubstituenten, R² Wasserstoff oder einen Chlor-, Brom-, Methyl- oder Isopropylsubstituenten bedeutet und mindestens einer der Reste R¹, R², R³, R⁴ einer der genannten Substituenten ist, bzw. von deren Säureadditionssalzen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

a) Guanidin oder eines seiner Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

55

60

65 einen ähnlich wie dieses mit dem Guanidin reagierenden Rest bedeutet, umsetzt oder
b) ein Phenoxyalkylamin der allgemeinen Formel

O—A —NH,

in der R¹, R², R³, R⁴ und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hiervon mit S-Alkylisothioharnstoff oder einem Salz hiervon oder mit Cyanamid umsetzt oder
c) einen S - Alkyl - N - phenoxyalkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel

R¹

R²

NH

O —A — NH-C — S — Alkyl

R³

R⁴

in der R¹, R², R³, R⁴ und A die vorstehend genannte Bedeutung haben und X Halogen oder in der R¹, R², R³, R⁴ und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umsetzt.

Es wurde gefunden, daß Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) und die Säureadditionssalze hiervon eine spezifische sympatholytische Wirkung haben, welche durch die Dämpfung des adrenergetischen Systems

und nicht durch einen unmittelbaren Antagonismus von Adrenalin und diesem gleichartiger Stoffe hervorgerufen wird und welche frei oder relativ frei von parasympatholytischen und parasympathomimetischen Eigenschaften sind. Es wurde ferner auch gefunden, daß Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) und die Säureadditionssalze hiervon den Befall von Ratten mit Strongyloides ratti und von Schafen mit S. papillosus wirksam herabsetzen.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, die ein Phenoxyalkylguanidin der allgemeinen Formel (I) zusammen mit üblichen Trägerstoffen und Hilfsmitteln enthalten.

Die hervorragenden und spezifischen, nicht vorhersehbaren Eigenschaften der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ergeben sich aus den nachfolgend beschriebenen Versuchen.

Die Verbindungen wurden bei Katzen subkutan injiziert und als aktiv eingestuft, wenn sie auf die Nickhaut (das ist das 3. Augenlid) relaxierend ohne Pupillenerweiterung wirken. Die Relaxation wurde durch Messung des sichtbaren Teils längs des Augenlidspaltes bestimmt. Jede Verbindung wurde mit 10 mg/kg geprüft. In Tabelle I ist diejenige Dosis in mg/kg, bei der die Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) wirksam sind, angegeben.

Tabelle I

O—A —NH-C

NH

NH,

	A	Relaxie	Wirksamkei	t gegen	Wurm be
		rende	Strongyloides ratti	freiung
Substituent		Wirkung		%
im Phenoxy-Kern	(CH2)2	auf die Nickhaut	Zahl der	78
	(CH2)2	Dosis	Dosen	72
	(CH2)2	(mg/kg)	mg/kg	67
3-CH3, 5-CH3	(CH2)2	10	15:150	56
2-(CH3)2CH	30	15:150
3-Cl, 4-CH3	30	15:150
4-Cl, 2-CH3	30	15:150

Wie sich aus der Tabelle I ergibt, sind die Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) gegen Strongyloides ratti in Ratten wirksam und deswegen für die Behandlung des Befalls von Fadenwürmern geeignet. Nahe

verwandte Phenoxyalkylguanidine sind dagegen unwirksam und deswegen für die Behandlung solchen Befalls nicht geeignet. Ferner ist der Tabelle I zu entnehmen, daß die Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) relaxierend auf die Nickhaut der Katzen wirken; die nahe verwandten Verbindungen sind dagegen unwirksam. Die Relaxation der Nickhaut durch die wirksamen Verbindungen geschieht ohne Verhaltensstörungen, die sonst bei Reserpin auftreten, und ohne Pupillenerweiterung oder andere Anzeichen eines parasympathischen Blocks, was sonst bei allen bekannten ganglienblockierenden Mitteln in Erscheinung tritt. Die selektive Relaxation der Nickhaut in der sich bei Bewußtsein befindenden Katze ist für Verbindungen charakteristisch, die den sympathischen Tonus dämpfen und das sympathische Nervensystem selektiv blockieren. Sie sind deswegen zur Behandlung von Hypertonie geeignet.

Als Vergleichsverbindungen für die anthelminthische Aktivität gegenüber den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen wurden die als Anthelmintica bekannten Verbindungen Gentianaviolett und Dithiazanin (3-Äthyl-2-[5-(3 - äthyl - 2 - benzothiazolinyliden) -1,3 - pentadienyl]-benzothiazoliumjodid) gewählt. Zwar sind diese beiden Verbindungen nicht in spezifischer Weise gegen Strongyloides ratti aktiv, jedoch wurde für diese beiden Verbindungen eine heilwirksame Aktivität gegen Strongyloides stercoralis beim Menschen in Anspruch genommen, und sie wurden gegen Strongyloides ratti getestet. Jede Verbindung wurde in der indizierten Dosishöhe an Ratten verabreicht, die künstlich mit Strongyloides ratti infiziert worden waren. Die Nager wurden getötet, und man erhielt den Wert für die Wurmfreiheit durch Vergleich der Anzahl der Würmer in den behandelten Nagetieren mit der Anzahl der Würmer in den unbehandelten Kontrolltieren.

Die Ergebnisse dieser Versuche mit den bekannten Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle II

₄c wiedergegeben. In der Tabelle III finden sich Werte von einigen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen. Man kann diesen Versuchen ohne weiteres entnehmen, daß zwar Gentianaviolett und Dithiazanin gegen Strongyloides ratti wirksam sind, daß jedoch andererseits ihre Toxizität beträchtlich ist. Außerdem treten bei ihrer Verwendung relativ häufig Nebenwirkungen auf, insbesondere zusammen mit einer gastrointestinalen Reizung. Im übrigen wurde Dithiazanin im Hinblick auf seine Nebenwirkungen bereits aus dem Handel gezogen.

Tabelle II

Aktivität gegen Strongyloides ratti

Verbindung	Verabreichte Menge. mg kg Dosis Tag	Dosierungstage	überlebende Tiere	% Wurmfreiheit
Gentianaviolett Dithiazanin	40 x 3 200 x 3\ 10 x3j 200 xl 20 x 3] 10 x3 10 xl	3 ■ ί} 1 11	1/5 3/5 3/5 2/5	100 57 99 99

Tabelle III

Aktivität gegen Strongyloides ratti

NH

V_o—A —NH-C-NH,

Verbii Substituenten im Phenoxy-Ring	ldung A	Verabreichte Menge mg/kg Dosis^ag	Dosierungstage	überlebende Tiere	% Wurmfreiheit
4-Cl,2-iPr,5-Me	(CH2)2	300 xl 160 x 6	1 2	4/4 5/5	98 100
		150 x 6	1	5/5	98
4-Cl,2-iPr,5-Me	(CH2)3	80 x 3	5	5/5	90
4-Cl,5-iPr,2-Me	(CH2)2	80 x 6	1	3/3	76

Andererseits geht aus Tabelle III hervor, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zu einem sehr hohen Prozentsatz an Wurmfreiheit führen und daß sie darüber hinaus bei der effektiv wirksamen Dosishöhe nichttoxisch sind. Es ist daher der therapeutische Index dieser Verbindungen dem der früher bekannten Verbindungen weit überlegen, und es werden daher die ersterwähnten Substanzen als Anthelminthica bevorzugt.

Als Vergleichsverbindungen für die sympatholytische Aktivität, die sogar eine gewisse Strukturähnlichkeit zu den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen aufweisen, wurden die bekannten Sympatholytica Bretyliumtosylat (N - ο - Brombenzyl - N - äthyl-N,N - dimethylammonium - ρ - toluolsulfonat) und TM 10 (2 - (2,6 - Dimethylphenoxy) - äthyltrimethylammoniumbromid) gewählt. Da Untersuchungsergebnisse, die zu verschiedenen Zeiten und unter verschiedenen Bedingungen erhalten werden, nicht stichhaltig sind, wurden diese beiden Verbindungen und die Verbindung, die gemäß den nachfolgenden Beispiel 16 hergestellt wurde, den gleichen Untersuchungen bei identischen Bedingungen zur gleichen Zeit unterworfen. Es wurde die Aktivität aller Verbindungen auf die Nickhaut bei Katzen untersucht. Die Verbindungen wurden Katzen bei vollem Bewußtsein subkutan injiziert, und als aktive Dosis wurde diejenige Minimaldosis 'angesehen, die zur Bewirkung einer deutlichen Relaxation der Nickhaut erforderlich war. Die Ergebnisse der Untersuchungen über die sympatholytische Aktivität sind in Tabelle IV wiedergegeben. Man kann diesen Versuchsergebnissen entnehmen, daß die so ermittelte aktive Dosis für die Verbindung des Beispieles 16 nur 50% der Dosis der Vergleichsverbindungen beträgt. Somit bestätigt auch dieser Versuch die überlegene Wirkung der gemäß Erfindung hergestellten Verbindungen als Sympatholytica. Tabelle IV
Sympatholytische Aktivität

Verbindung

Bretylium

Br

(Vergleich) Et

CH₂-N-Me P-MeC₆H₄SOj Me

Me (Vergleich) Me

■ (CH₂)₂ — N — Me Br Me

NH

Verbindung gemäß Beispiel 16
Me

<\~\- O — (CH₂)₂ — NH — C — NH₂ Me

Aktive Dosis

mg/kg

10

10

Die spezifische sympatholytische Wirkung und die anthelmintische Wirkung der Säureadditionssalze der Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) beruhen auf den Basen, aber die Base wird vorzugsweise als ein Säureadditionssalz verabfolgt, in welcher die Säure therapeutisch und pharmazeutisch annehmbar ist. So sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Schwefelsäure zufriedenstellend; unter bestimmten Umständen bieten jedoch organische Säuren, wie Milch-, Zitronen- und Maleinsäure spezifische Vorteile wegen der physikalischen Eigenschaften der so gebildeten Salze.

Die Phenoxyalkylguanidinbase ist in der Literatur beschrieben, aber es ist nicht beschrieben, daß sie eine spezifische sympatholytische oder daß sie eine anthelmintische Wirkung hat.

Die bevorzugten Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) und Säureadditionssalze hiervon, die eine spezifische sympatholytische Wirkung haben, sind 2 - (4 - Chlor - 2 - methylphenoxy)-, 2 - (2,5 - Dimethylphenoxy)-, 2 - (4 - Bromphenoxy)-, 2 - (2 - Methylphenoxy)-, 2 - (2 - Isopropylphenoxy)-, 2 - (2 - Isopropyl-

5 - methylphenoxy)-, 2 - (2,4,6 - Trichlorphenoxy)-, 2 - (2 - Bromphenoxy)-, 2 - (3 - Methylphenoxy)-, 2-(4-Chlorphenoxy)-, 2-(2-Bromphenoxy)-, 2-(3-Methylphenoxy)-, 2-(4-Chlorphenoxy)-, 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-, 2 - (2,6 - Dichlorphenoxy)-, 2 - (2 - Chlor-

6 - methylphenoxy)- und 2 - (2,6 - Dimethylphenoxy)-äthylguanidin und 2-(2,6-Dimethylphenoxy)-propylguanidin und die Säureadditionssalze hiervon. Besonders bevorzugt sind die letzten acht bezeichneten Phenoxyalkylguanidine und die Säureadditionssalze hiervon.

Die bevorzugten Phenoxyalkylguanidine der Formel© und Säureadditionssalze hiervon, welche eine anthelmintische Wirkung haben, sind 2-(2-Chlorphenoxy)-, 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-, 2-(2-Isopropylphenoxy)-, 2 - (2 - Methylphenoxy)-, 2 - (4 - Methylphenoxy)-, 2 - (3 - Chlor - 4 - methylphenoxy)-, 2 - (4 - Chlor - 3,5 - dimethylphenoxy)-, 2 - (2 - Isopropyl-5 - methylphenoxy)- und 2 - (4 - Chlor - 2 - isopropyl-5 - methylphenoxy) - äthylguanidin und die Säureadditionssalze hiervon. Besonders bevorzugt sind die letzteren sechs bezeichneten Phenoxyäthylguanidine und die Säureadditionssalze hiervon.

Die Phenoxyalkylguanidinbasen der Formel (I) und die Säureadditionssalze, welche nach den beschriebenen Reaktionen hergestellt wurden, können durch doppelte Umsetzung entweder während oder nach den Reaktionen in Säureadditionssalze bzw. ein solches Salz in ein Salz einer anderen Säure umgewandelt werden. Beispielsweise können Hydrochloride aus Jodiden oder Sulfaten durch Reaktion mit Silberchlorid oder durch Erwärmen der Base mit methanolischem Chlorwasserstoff hergestellt werden.

Die Phenoxyalkylguanidine der Formel (I) und die Säureadditionssalze hiervon können nach bekannten Methoden zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden, z. B. zur oralen Verabfolgung zu feinen Pulvern oder Granulaten, Kapseln oder zu Suspensionen in Wasser, einem Sirup, einem öl oder in einer Wasser/Öl-Emulsion. Zur parenteralen Anwendung kann das Guanidin oder das Salz hiervon als wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen oder in wäßrigen Suspensionen für Injektionen dargeboten werden. Die Guanidine bzw. Salze können auch in der Nahrung oder in Suppositorien oder Pessaren verabfolgt werden.

Die bevorzugten Anwendungsformen für eine spezifische sympatholytische Wirkung sind Tabletten und Injektionslösungen. Der Dosisbereich eines Phenoxyalkylguanidin der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes hiervon, welches zur Verabfolgung geeignet ist, hängt von einer Anzahl veränderlicher Faktoren, wie der Aktivität und Toxizität des einzelnen Salzes und der einzelnen Base, der Verabfolgungsweise und -häufigkeit der einzelnen Verbindung und dem Herstellungsverfahren der pharmazeutischen Zubereitung ab. Der Dosisbereich schwankt jedoch zwischen 10 mg und 1,0 g; zur fortlaufenden medizinischen Verabreichung kann eine Dosierung 2- oder 3mal täglich wünschenswert sein.

Die bevorzugten Darbietungsformen für eine anthelmintische Wirkung sind Tabletten und Tränke. Der Dosisbereich hängt ebenfalls von einer Anzahl veränderlicher Faktoren, wie diese oben beschrieben sind, ab, liegt jedoch zwischen 100 mg und 3,0 g; zur fortlaufenden medizinischen Verabreichung kann eine Dosierung 2- oder 3mal täglich wünschenswert sein.

Die folgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in °C angegeben sind, erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von l-Brom-2-(4-chlor-2-isopropyl-5 - methylphenoxy) - äthan (102 g) und Kaliumphthalimid (70 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde gerührt und auf dem Ölbad erhitzt. Die Badtemperatur wurde langsam auf 140° erhöht und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das Gemisch 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und der ausgeschiedene Festkörper entfernt und getrocknet.

Eine Umkristallisation aus einem Gemisch Äthanol und Wasser ergab das Phthalimidderivat, Schmelzpunkt 83 bis 86°.

Eine Lösung des Phthalimidderivates (107 g) in kochendem Äthanol (750 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (38 ml) behandelt und die Lösung unter Rückfluß erhitzt. Während der ersten 5 Minuten des Erhitzens bildete sich eine voluminöse weiße Ausscheidung. Nach 3 Stunden langem Erhitzen wurde das Gemisch vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (80 ml) behandelt, 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt und filtriert. Die Ausscheidung wurde gut mit Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlaugen unter reduziertem Druck verdampft, um die Hauptmenge an Äthanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und das ausgeschiedene öl auf die übliche Weise mit Äther isoliert. Man erhielt l-Amino-2-(4-chlor-2-isopropyl-5-methylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 109 bis 113°/O,O9 Torr.

Dieses Amin (50 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (30 g) in heißem Wasser (100 ml) behandelt, das Gemisch mit Äthanol (40 ml) verdünnt und die sich ergebende Lösung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, nach welcher Zeit die Entwicklung von Methanthiol beendet war. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0° stehengelassen und das kristalline Produkt entfernt mit ein wenig Wasser und dann mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ein Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergab reines 2-(4-Chlor-2-isopropyl-5-methylphenoxy)-äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 234 bis 236°.

309 507/567

i 443 216

ίο

Beispiel 2

Ein Gemisch von l-Brom-2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)-äthan (37 g) und Kaliumphthalimid (30 g) in Dimethylformamid (20 ml) ließ man, wie im ersten Teil von Beispiel 1 beschrieben, zum Phthalimidderivat reagieren, welches zu l-Amino-2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)-äthan umgewandelt wurde, Siedepunkt 152 bis 156712 Torr.

Dieses Amin (5,03 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (3,62 g) in Wasser (10 ml) behandelt und das Gemisch 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann abkühlen lassen. Das kristalline Produkt wurde entfernt und 2mal aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt reines 2-(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 221 bis 222°.

Beispiel 3

Im wesentlichen wie im Beispiel 1 und 2 beschrieben, wurde l-Brom-2-(2-chlorphenoxy)-äthan zu 1-Amino-2-(2-chlorphenoxy)-äthan umgewandelt, Siedepunkt 150 bis 153718 Torr, und dann zu 2-(2-Chlorphenoxy)-äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 238°.

Beispiel 4

Im wesentlichen wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wurde l-Brom-2-(2-isopropylphenoxy)-äthan zu 1 -Amino - 2 - (2 - isopropylphenoxy) - äthan, Siedepunkt 72 bis 74°/0,02 Torr, und dann zu 2-(2-Isopropylphenoxy)-äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 206°, umgewandelt.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 4-Chlor-3-methylphenol (100 g) und 1.2-Dibromäthan (158.2 g) in Wasser (160 ml) wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, währenddessen eine Lösung von Natriumhydroxyd (30,8 g) in Wasser (140 ml) langsam trofenweise zugegeben wurde. Das Rühren und Erhitzen wurde während 6 Stunden fortgesetzt, das Gemisch gekühlt und gründlich mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde gründlich mit 5 n-Natriumhydroxyd gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft. Das rückständige öl wurde unter reduziertem Druck destilliert und ergab l-Brom-2-(4-chlor-3-methylphenoxyHithan, Siedepunkt 106 bis 112° 0.65 Torr.

Ein Gemisch dieses Äthans (40 g) und Kaliumphthalimid (29.7 g) in Dimethylformamid (30 ml) ließ man in der gewöhnlichen Weise reagieren, und man erhielt das Phthalimidderivat, Schmelzpunkt 138% welches zu l-Amino-2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-äthan umgewandelt wurde, Siedepunkt 97 bis 99^: 0,2 Torr.

Dieses Amin (6 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (4,5 g) in Wasser (45 ml) behandelt und das Gemisch 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das kristalline Produkt, welches beim Kühlen sich abtrennte, wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und ergab reines 2 - (4 - Chlor - 3 - methylphenoxy) - äthy lguanidinsulfat. Schmelzpunkt 203^c.

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 wurde 3-Chlor-4-methylphenol umgewandelt zu 1 - Brom-2-(3-chlor-4-methylphenoxyHithan. Siedepunkt 168 bis 17Γ. welches über das Phthalimid-Derivat. Schmelzpunkt 130 bis 133°, zu l-Amino-2-(3-chlor-4-methylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 152 bis 154714 Torr, umgewandelt wurde.

Dieses Amin wurde mit S-Methylthiouroniumsulfat umgesetzt gebracht und ergab 2-(3-Chlor-4-methylphenoxy)-äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 196 bis 198° nach einer Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser.

Beispiel 7
^r

Thionylchlorid (26 g) wurde langsam zu 2-(3-Methylphenoxy)-propionsäure (30 g) zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das sich ergebende Gemisch 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt und schließlich im Vakuum destilliert. Man erhielt 2-(3-Methylphenoxy)-propionylchlorid. Siedepunkt 126 bis 132°/18Torr.

Dieses Chlorid (30,5 g) wurde allmählich zu einer eisgekühlten Ammoniaklösung (d = 0,880, 155 ml) im Verlaufe von 30 Minuten zugegeben. Die Endmischung ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen, dann wurde das unlösliche Produkt abfiltriert und aus Isopropanol auskristallisiert. Man erhielt 2-(3-Me- ^- thylphenoxy)-propionamid, Schmelzpunkt 132 bis Q 133°. Eine Lösung dieses Amids (9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde langsam zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,8 g) in trockenem Äther gegeben. Die Endmischung wurde ■5^l/₂ Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen in Eis wurde sie langsam mit Äthylalkohol (5 ml) und dann mit 10 n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Die ätherische Schicht wurde von der anorganischen Paste dekantiert, über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand, 2-(3-Methylphenoxy)-propylamin, wurde im Vakuum destilliert, Siedepunkt 128 bis 130717 mm.

Dieses Amin (4,8 g) wurde einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (8,1g) in Wasser (50 ml) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 9 Stunden lang bei 45° und 5 Stunden lang bei 60 bis 70° gerührt; es wurde dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit kochendem Äthanol (25 ml) extrahiert und das Nichtgelöste abfiltriert. Das Filtrat wurde dann 48 Stunden lang bei 0° gehalten, wobei

ein kristalliner Festkörper abgetrennt wurde. Dieser Q wurde gesammelt und aus Äthanol und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol (1 : 1) umkristallisiert und ergab 2-(3-Methylphenoxy)-propylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 137 bis 139°.

B e i s ρ i e 1 8

l-Amino-2-(3-methylphenoxy)-äthan (10g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (9.2 g) in Wasser (65 ml) behandelt und das Gemisch 2¹Z₂ Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das kristalline Material, welches beim Kühlen getrennt wurde, wurde entfernt und 2mal aus einem Gemisch von Äthaiiul und Wasser umkristallisiert: man erhielt reines 2 - (3 - Methylphenoxy) - äthylguanidinsulfat.

Schmelzpunkt 187''.

Beispiel 9

l-Amino-2-(4-chlorphenoxy)-äthan (5.14 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (4.17 g) in Wasser (20 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt, abkühlen lassen und das kristalline Reaktionsprodukt entfernt und getrocknet. Zwei Umkristallisationen aus

einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergaben reines 2 - (4 - Chlorphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 226 bis 227°.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 1 - Brom - 2 - (4 - Bromphenoxy)-äthan (14,0 g) und Kaliumphthalimid (8,23 g) in Dimethylformamid (8 ml) wurde gerührt und auf einem ölbad erhitzt. Die Badtemperatur wurde 3 Stunden lang auf 180° gehalten und das Reaktionsgemisch gekühlt, in einen Überschuß von Wasser gegossen und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (Kaliumcarbonat) organischen Extrakte wurden zur Trockne verdampft, und der Rückstand, aus Propanol-(2) auskristallisiert, ergab das Phthalimid-Derivat mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 168°.

Eine Suspension des Phthalimid-Derivats (9,8 g) in kochendem Äthanol (300 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (3,6 ml) behandelt und das Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Während der ersten 10 Minuten des Erhitzens wurde das Phtalimid-Derivat völlig gelöst, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 n-Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert, einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und das Produkt in der üblichen Weise mit Äther abgetrennt. Das reine l-Amino-2-(4-bromphenoxy)-äthan hatte einen Siedepunkt von 156 bis 158°/10Torr.

Dieses Amin (2,5 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (1,6 g) in heißem Wasser (10 ml) behandelt und das Gemisch auf einem Dampfbad erhitzt. Es erfolgte eine heftige Entwicklung von Methanthiol, und das Gemisch wurde homogen. Das Erhitzen wurde I¹Z₂ Stunden fortgesetzt, die Lösung gekühlt, das kristalline Reaktionsprodukt entfernt und im Vakuum getrocknet. Zwei Umkristallisationen aus einem Gemisch von Methanol und Wasser ergaben reines 2 - (4 - Bromphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 228 bis 230° (sintert bei 224°).

Beispiel 11

Ein Gemisch von l-Brom-2-(2.4,6-trichlorphenoxy)-äthan (24.3 g) und Kaliumphthalimid (14.16 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde nach dem Verfahren des ersten Teiles von Beispiel 3 über das Phthalimid-Derivat. Schmelzpunkt 100 bis 101 °, zu 1-Amino-2-(2.4.6-trichlorphenoxy)-äthan. Siedepunkt 174 bis 176' 13 Torr, umgewandelt.

Dieses Amin (4.0 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (2.32 g) in Wasser (12 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad erhitzt, wobei es homogen wurde und dann einen kristallinen Festkörper ausschied. Das Erhitzen wurde 2 Stunden fortgesetzt, die Lösung gekühlt, das Reaktionsprodukt entfernt und getrocknet. Zwei Umkristallisationen aus einem Gemisch von Methanol und Wasser ergaben reines 2-(2.4.6-Trichlorphenoxy)-äthylguanidinsulfat. Schmelzpunkt 215 bis 217".

Beispiel 12

Eine Lösung von l-Brom-2-(4-methylphenoxy)-äthan (150 g) in Methanol (300 ml), welches Ammoniak (60 g) enthielt, wurde 5 Stunden lang bei 100 in einem \utokla\ erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft, der Rückstand mit überschüssigem wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt und das ausgeschiedene öl in der üblichen Weise abgetrennt. Die Destillation unter vermindertem Druck ergab l-Amino-2-(4-methylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 135 bis 140°/14Torr. Dieses Amin (10,06 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (9,26 g) in Wasser (50 ml) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde

IV2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt, wonach die Bildung von Methanthiol aufhörte. Der farblose kristalline Festkörper, welcher aus der gekühlten Reaktionslösung ausfiel, wurde 3mal aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und ergab reines 2 - (4 - Methylphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 195 bis 196°.

Beispiel 13

Eine Lösung von l-Brom-2-(2-methylphenoxy)-äthan (107,5 g) in Methanol (212 ml), welches Ammoniak (42,5 g) enthielt, wurde 6 Stunden lang bei 100° im Autoklav erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde, wie im ersten Teil von Beispiel 12 beschrieben, bearbeitet und ergab l-Amino-2-(2-methylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 130 bis 134°/16Torr.

Dieses Amin (10,0 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (9,3 g) in heißem Wasser (20 ml) behandelt und das sich ergebende Gemisch 4 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Beim Kühlen fiel aus der Lösung sofort ein farbloser kristalliner Festkörper aus, welcher 3mal aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert reines 2 - (2 - Methylphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 216 bis 217°, ergab.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 4-Chlor-3,5-dimethylphenol (100 g) und 1,2-Dibromäthan (149 g) in Äthanol (150 ml) wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, währenddessen eine Lösung von Natriumhydroxyd (29 g) in Wasser (130 ml) langsam tropfenweise zugegeben wurde. Das Erhitzen und Rühren wurde 6 Stunden lang fortgesetzt, das Gemisch sodann gekühlt, verdampft, um die Hauptmenge an Äthanol zu entfernen, mit Wasser verdünnt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der getrocknete ätherische Extrakt ergab ein öl, welches unter vermindertem Druck destilliert l-Brom-2-(4-chlor-3,5-dimethylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 108 bis 112°/0,04Torr ergab. Ein Gemisch dieses Bromids (47,5 g) und Kaliumphthalimid (36,6 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde gerührt. 30 Minuten lang bei 140° erhitzt und das Reaktionsgemisch dann in üblicher Weise bearbeitet.

Das sich ergebende Phthalimid-Derivat, Schmelzpunkt 144 bis 145°, wurde, wie in den vorausgehenden Beispielen, in l-Amino-2-(4-chlor-3,5-dimethylphenoxyKUhan, Siedepunkt 167 bis 170°/14Torr, übergeführt.

Dieses Amin (6,0 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (4.17 g) in Wasser (15 ml) behandelt; Äthanol (2 ml) wurde zugegeben und die sich ergebende Lösung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Festkörper, welcher aus dem kalten Reaktionsgemisch ausfiel, wurde entfernt und 2mal aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser auskristallisiert. Man erhielt 2-(4-Chlor-3.5-dimethylphenoxy)-äthylguanidinsulfat. Schmelzpunkt 235 bis 240°.

Beispiel 15

Ein Gemisch von l-Brom-2-(2,6-dimethyrphenoxy)-äthan (16,2 g) und Kaliumphthalimid (12,7 g) in Dimethylformamid (14 ml) wurde gerührt und in einem ölbad erhitzt. Die Badtemperatur wurde langsam auf 140° gesteigert und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) behandelt und das ausgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Der getrocknete (Kaliumcarbonat) ätherische Extrakt ergab eine halbkristalline Masse, welche aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert das Phthalimid-Derivat ergab.

Eine Lösung von dem Phthalimid-Derivat (10,2 g) in Äthanol (60 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (5 ml) behandelt und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es bildete sich während der ersten 10 Minuten des Erhitzens ein voluminöser kristalliner Niederschlag. Das gekühlte Gemisch wurde abfiltriert, der Rückstand mit ein wenig Äthanol gewaschen und die vereinten Filtrate und Waschlaugen unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 2 n-Salzsäure (30 ml) und Äther (50 ml) verteilt und die ätherische Schicht entfernt.

Der säurehaltige, wäßrige Teil wurde mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und das ausgeschiedene öl in üblicher Weise mit Äther isoliert. Man erhielt l-Amino-2-(2,6-dimethylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 61 bis 62°/0,05 Torr.

Dieses Amin (2,0 g) wurde mit einer warmen Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (1,68 g) in Wasser (6 ml) behandelt. Dieses Gemisch wurde sanft auf dem Dampfbad unter Wirbeln erhitzt. Methanthiol wurde entwickelt, und bei 50° wurde das Gemisch homogen. Die sich ergebende Lösung wurde IV2 Stunden lang auf 70° erhitzt, gekühlt, der kristalline Niederschlag entfernt und im Vakuum getrocknet. Eine Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Propanol-(2) ergab 2-(2,6-Dimethylphenoxy)-äthylguanidinsulfat als farblose Plättchen, Schmelzpunkt 235 bis 238°.

Beispiel 16

2,6-Dimethylphenol (183 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (34,5 g) in Äthanol zugegeben. Das sich ergebende, dunkel gefärbte Gemisch wurde auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt, währenddessen die allmähliche Zugabe von Äthyl-2-brompropionat (271,5 g) über eine Zeitdauer von 90 Minuten erfolgte. Das Endgemisch wurde für eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen. Das ausgeschiedene öl wurde auf dem üblichen Weg mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung erschöpfend mit kaltem 2 n-Natriumhydroxyd gewaschen, um nichtumgewandeltes 2,6-Dimethylphenol zu entfernen. Die rückständige ätherische Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab 2-(2,6-dimethylphenoxy)-propionsäureäthylester, Siedepunkt 90 bis 91°/0,25 Torr. Dieser Ester (80 g) wurde langsam zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,6 g) in trockenem Äther (300 ml) gegeben. Die Zugabe war nach 2 Stunden beendet, und die Endmischung wurde weitere 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Sie wurde in Eis gekühlt und mit Äthylacetat (25 ml) zersetzt. Wasser (25 ml) wurde langsam zugegeben, dem konzentrierte Salzsäure (25 ml) folgte. Die ätherische Schicht wurde von dem wäßrigen Teil, welcher mit frischem Äther wiederextrahiert wurde, abdekantiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab 2-(2,6-Dimethylphenoxy)-propanol-(l).

Dieser Alkohol (55,3 g) wurde in Eis gekühlt und gerührt, währenddessen Phosphortribromid (49,8 g) langsam zugegeben wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und schließlich 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Es wurde dann gekühlt und dann zu Eis gegossen. Das ausgeschiedene öl wurde mit Äther getrennt und ergab l-Brom-2-(2,6-dimethylphenoxy)-propan, Siedepunkt 132 bis 135°/14Torr.

Eine Lösung dieses Bromids (24,3 g) in alkoholischem Ammoniak (12% Gew.-Vol., 250 ml) wurde 6 Stunden lang (bei 110°) im Autoklav erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und 5 n-Natriumhydroxyd im Überschuß dem Rückstand zugegeben. Das ausgeschiedene öl l-Amino-2-(2,6-dimethylphenoxy)-propan wurde mit Äther abgetrennt, im Vakuum destilliert und hatte einen Siedepunkt von 126 bis 128713 Torr.

Dieses Amin (1,8 g) wurde zu einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (1,9 g) in Wasser (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 30 bis 40° und schließlich 1 Stunde lang bei 60° gerührt. Beim Kühlen und Reiben kristallisierte das ausgeschiedene öl aus und ergab 2-(2,6-Dimethylphenoxy)-propylguanidinsulfat, welches abfiltriert, mit wenig frischem Wasser gewaschen und einmal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und dann aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol (4:1) umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 200 bis 20Γ.

Beispiel 17

2,6-Dichlorphenol (72,5 g) in Äthanol (600 ml) wurde einer Lösung von Natrium (10,4 g) in Äthanol (250 ml) zugegeben. Äthylendibromid (167 g) wurde zugegeben und das sich ergebende Gemisch 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge an Äthanol wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand Wasser zugegeben und das ausgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde erschöpfend mit 5 n-Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft. Das, rückständige öl wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab l-Brom-2-(2,6-dichlorphenoxy)-äthan, Siedepunkt 157 bis I6O7II Torr.

Ein Gemisch dieses Äthans (29,7 g) und Kaliumphthalimid (18,5 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde gerührt und in einem ölbad erhitzt. Die Badtemperatur wurde langsam auf 140° gesteigert und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser behandelt und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinten getrockneten (Kaliumcarbonat) Chloroform-Extrakte wurden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt das Phthalimid-Derivat mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121°.

Eine Lösung des Phthalimid-Derivats (17,0 g) in heißem Äthanol (100 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (1,5 g) behandelt und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es bildete sich während der ersten 10 Minuten des Erhitzens ein voluminöser

weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure gegen Lackmus angesäuert, 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, gekühlt und abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit ein wenig Wasser gewaschen und die vereinten Filtrate und Waschlaugen unter verminderten Druck verdampft, um die Hauptmenge an Äthanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und das ausgeschiedene öl mit Äther in der üblichen Weise abgetrennt. Man erhielt l-Amino-2-(2,6-dichlorphenoxy)-äthan, Siedepunkt 140 bis 142°/10 Torr.

Dieses Amin (3,5 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (2,35 g) in warmem Wasser (20 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 70° erhitzt; Methanthiol wurde entwickelt, und nach 10 Minuten wurde das Gemisch homogen. Die sich ergebende Lösung wurde 2 Stunden lang bei 70° gehalten, über Nacht in einem kalten Raum gelassen, das kristalline Reaktionsprodukt entfernt und im Vakuum getrocknet. Ein Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergab reines - 2-(2,6-Dichlorphenoxyäthyl)-guanidinsulfat als farb-( lose Prismen, Schmelzpunkt 199 bis 201°.

Beispiel 18

Ein Gemisch von l-Brom-2-(2-bromphenoxyr äthan (42,2 g) und Kaliumphthalimid (27,8 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde nach dem Verfahren des zweiten Teils von Beispiel 17 über das Phthalimid-Derivat, Schmelzpunkt 100 bis 10Γ, in das 1-Amino-2-(2-bromphenoxy)-äthan, Siedepunkt 158 bis 159°/ 15 Torr, umgewandelt.

l-Amino-2-{2-bromphenoxy)-äthan (2,48 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (1,6 g) in Wasser (12 ml) behandelt und das Gemisch

1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das kristalline Material, welches beim Kühlen abgetrennt wurde, wurde entfernt, aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert und ergab reines

2 - (2 - Bromphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 237°.

Beispiel 19

( Ein Gemisch von l-Brom-2-(2,4-dichlorphenoxy)-

^ äthan (14,27 g) und Kaliumphthalimid (9,8 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde wie im zweiten Teil von Beispiel 17 zu l-Amino-2-(2,4-dichlorphenoxy)-äthan, Siedepunkt 163 bis 166°/15 Torr, umgesetzt.

Dieses Amin (2,06 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (1,39 g) in Wasser (8 ml) behandelt und das ergebende Gemisch 1 Stunde läng auf einem Dampfbad erhitzt. Das kristalline Material, welches sich beim Kühlen abtrennte, wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert und ergab reines 2 - (2,4 - Dichlorphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 217 bis 218°.

Beispiel 20

1 - Amino - 2 - (4 - chlor - 2 - methylphenoxy) - äthan (6,5 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (4,88 g) in heißem Wasser (12 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad erhitzt, mit Äthanol behandelt, bis es homogen wurde und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das von der gekühlten Mischung abgetrennte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 214 bis 216° und wurde 2mal aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und ergab reines 2-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 221 bis 222°.

Beispiel 21

Ein Gemisch von 2-Chlor-6-methylphenol (100 g) und 1,2-Dibromäthan (158 g) in Wasser (150 ml) wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, währenddessen die langsame tropfenweise Zugabe einer Lösung

ίο von Natriumhydroxyd (30,8 g) in Wasser (75 ml) erfolgte. Das Rühren und Erhitzen wurde für eine Zeitdauer von 6 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch, in der üblichen Weise bearbeitet, ergab 1 - Brom - 2 - (2 - chlor - 6 - methylphenoxy) - äthan, Siedepunkt 88 bis 92°/0,05 Torr.

Ein Gemisch dieses Äthans (41,1 g) mit Kaliumphthalimid (52,5 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurde gerührt und 2 Stunden lang auf 150° erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser geleert und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinten, getrockneten Chloroformextrakte ergaben ein dickes öl, welches aus Äthanol umkristallisiert das Phthalimid-Derivat, Schmelzpunkt 92 bis 93°, ergaben. Diese Verbindung (19 g) in Äthanol (150 ml) wurde in der üblichen Weise mit Hydrazinhydrat (11,4 ml) umgewandelt zu l-Amino-2-(2-Chlor-6-metnylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 146 bis 148°/14 Torr.

Dieses Amin (4 g) wurde mit einer Lösung von S-Methylthiouroniumsulfat (3 g) in heißem Wasser (15 ml) behandelt und das Gemisch 70 Minuten lang auf einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0° stehengelassen, das sich ergebende kristalline Produkt entfernt und im Vakuum getrocknet; es hatte einen Schmelzpunkt von 186 bis 193°. Zwei Umkristallisationen aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergaben reines 2-(2-Chlor-6 - methylphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 191 bis 195°.

Beispiel 22

l-Brom-2-(2,5-dimethylphenoxy)-äthan wurde im wesentlichen, wie im zweiten Teil von Beispiel 21 beschrieben, umgewandelt zu l-Amino-2-(2,5-dimethylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 135 bis 136°/10Torr. Dieses Amin (6,6 g) wurde durch Reaktion mit S-Methylthiouroniumsulfat (5,55 g) in der üblichen Weise zu 2 - (2,5 - Dimethylphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 226 bis 228°, nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol in Wasser, umgewandelt.

Beispiel 23

Ein Gemisch von 3-Methoxyphenol (90 g) und 1,2 Dibromäthan (164,4 g) in Äthanol (164 ml) wurde gerührt und erhitzt unter Rückfluß, währenddessen die langsame tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriumhydroxyd (31,9 g) in Wasser (145 ml) erfolgte.

Das Rühren und Erhitzen wurde für eine Zeitdauer von 6 Stunden fortgesetzt, und das Gemisch, in der üblichen Weise bearbeitet, ergab l-Brom-2-(3-methoxyphenoxy)-äthan, Siedepunkt 160 bis 174°/12Torr.

Dieses Äthan wurde nach den Verfahren der oben

beschriebenen Beispiele zu l-Amino-2-(3-methoxyphenoxy)-äthan, Siedepunkt 152 bis 154°/12Torr und dann zu 2-(3-Methoxyphenoxy)-äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt 140 bis 146° nach Umkristallisation aus Äthanol, umgewandelt.

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17 18

In den Beispielen 24 bis 28 werden die verwendeten Teilen Alkohol und Wasser, Trocknen der Granulate

Verfahren im wesentlichen wie in den entsprechenden bei 40° C, Zugabe von Magnesiumstearat (0,005 g)

Abschnitten der vorausgehenden Beispiele durchge- als Gleitmittel und Pressen des Gemisches wurden

Tiihrt, wobei die physikalischen Konstanten der bisher Tabletten (0,55 g) hergestellt, die eine spezifisch sym-

nicht beschriebenen Verbindungen gegeben werden. 5 patholytische Wirkung hatten.

Beispiel 24 Beispiel 30

1 - Brom - 3 - (4 - chlor - 2 - isopropyl - 5 - methylphen- Durch Granulieren- von 2-(3-Methylphenoxy)-äthyl-

oxy)-propan, Siedepunkt 123 bis 124°, wurde aus der guanidinsulfat (0,5 g) in feiner Pulverform mit gleichen

Reaktion zwischen 1,3-Dibrompropan und 4-Chlor- io Teilen Alkohol und Wasser, Zugabe von Magnesium-

2-isopropyl-5-methylphenol in Gegenwart von wäß- stearat; (0,005 g) als Gleitmittel, unmittelbares Pressen

rigem Natriumhydroxyd erhalten. Das Propan wurde des Gemisches, wurden Tabletten (0,505 g) mit spezi-

zu l-Amino-3-(4-chlor-2-isopropyl-5-methylphen- fisch sympatholytischer Wirkung hergestellt.

oxy)-propan, Siedepunkt 105 bis 108°/0,02 Torr, um- .

gewandelt, welches mit S-Methylthiouroniumsulfat 15 Beispiel Jl .

3-(4-Chlor-2-isopropyl-5-methylphenoxy)-propyl- Zur Herstellung von Injektionslösungen wurde

guanidinsulfat ergab, Schmelzpunkt 143 bis 145° eine Lösung von 2-(3-Methylphenoxy)-äthylguanidin-

nach Umkristallisation aus Äthanol. sulfat in Wasser (0,2 g per ml) im Autoklav bei einem

. Dampfdruck bis zu 1,05 kg/cm² während 30 Minuten

Beispiel 25 ₂₀ j)_{auer) m} Einheitsdosisampullen oder Mehrdosen-

1 - Brom - 2 - (2,6 - di - isopropylphenoxy) - äthan, behältern sterilisiert. Bei den letzteren wird vorzugs-

Siedepunkt 120712Torr, wurde durch Umsatz von weise Benzylalkohol (1,0%), Phenol (0,5%) oder

2,6-Di-Isopropylphenol und 1,2-Dibromäthan erhal- Chlorkresol (0,1%) zugesetzt. Die Injektionslösungen

ten und zu l-Amino-2-(2,6-di-isopropylphenoxy)-äthan haben eine spezifisch sympatholytische Wirkung.
umgewandelt, Siedepunkt 161 bis I6272O mm. Dieses 25

Amin wurde in 2-{2,6-di-Isopropylphenoxy)-äthyl- Beispiel 51

guanidinsulfat, Schmelzpunkt 260 bis 262°, nach . Ein dispergierfähiges Pulver wurde durch Mahlen

Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol der folgenden Bestandteile in einer Kugelmühle

und Wasser, übergeführt hergestellt:

Beispiel 26 ³° 2-(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-

l.Amino-2-(3,5-dimeth_ylphenox_y)-äthan, Siede- c^S^" ^eüe

punkt 134 bis 136°/8 Torr, wurde aus der entspre- Lalciumsilucat y,8 leile

chenden Bromverbindung erhalten und in das Guani- ^{Cedrmid oder} Polyäthylen-

din umgewandelt. Reines 2-(3,5-Dimethylphenoxy)- 35 sorbitanmonooleat 0,2 Teile

äthylguanidinsulfat hatte einen Schmelzpunkt von Dieses dispergierfähige Pulver war geeignet zur

195 bis 204°, nach Umkristallisation aus einem Verwendung in:

Gemisch von Äthanol und Wasser. _{(a) einem Trank durch Rühren} ^ _{Wasger (u g} ^

Beispiel 27 100ml),

l-Ammo^-^-dimethylphenoxtf-äthan, Siede- ^ jf^oiik iiir Tiere durch Rühren in Wasser

punkt 136 bis 13778 Torr, erhalten aus der entspre- _{( }} A Gela^nekapseln (500 mg in jeder Kapsel)

chenden Bromverbindung, wurde m das 2-(3,4-Di- ^v ' _un(j ^v & j r >

methylphenoxy) - äthylguanidinsulfat, Schmelzpunkt _(d) ■ , Qeiatinekansein i500 mg in ieder Kansdi

195 bis 200°, nach UmkristalUsation aus einem 45 ^{W weichen} Gelatinekapseln ρου mg in jeder Kapsel)

Gemisch von Äthanol und Wasser, übergeführt. und zeigte eine anthelmintische Wirkung.

Beispiel 28 Beispiel 33

l-Brom-3-(3-methylphenoxy)-propan, Siedepunkt Tabletten wurden aus folgenden Bestandteilen her-

144 bis 148710 Torr, erhalten aus der Reaktion von 50 gestellt:

3-Methylphenol und 1,3-Dibrompropan, wurde in das 2-(4-Chlor-3 5-dimethvlphen-

!;^^Jo1?n"?^e±yli?^enO^L^PrrF^ai1' SffcP"¹*¹ oxy)-äthylguanidinsulfat... 433,0 mg/Tabl.

?t i^S It?^{710 T}™' "b^fijrt- Dieses Armn mit Milchzucker 200 0 mg/Tabl.

S-Methylthiouroniumsulfat m Reaktion gebracht, er- Stärke 50 0 mg/Tabl

gab 3 - (3 - Methylphenoxy) - propylguanidinsulfat, 55 Polyoxväthvlensorbitan-

Schmelzpunkt 152 bis 156° nach UmkristalUsation monolaurat 10,0 mg/Tabl.

aus emem Gemisch von Äthanol und Wasser. ^&'

Das Salz wurde mit 5%igem Stärkeschleim, welcher

Beispiel 29 d_as L_aurat enthielt, granuliert. Die Granulate wurden

Durch Mischen von 2-(3-Methylphenoxy)-äthyl- 60 gesiebt, bei 45 bis 55° C getrocknet und erneut gesiebt,

guanidinsulfat (0,25 g) in feiner Pulverform mit Milch- Die Granulate wurden mit Magnesiumstearat und

zucker (0,25 g) und Stärke (0,05 g), granulieren des dem Rest der Stärke gemischt. Das Gemisch wurde zu

Gemisches mit Alkohol oder alkoholischem Poly- Tabletten gepreßt, die eine anthelmintische Wirkung

vinylpyrrolidon oder einem Gemisch von gleichen zeigen.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylguanidinen der allgemeinen Formel I

NH

Il

NH-C-NH₂ (I)