DE2907217C2 - 3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2907217C2
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Daniel Paris Frechet
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Description

(IVH)
zu erhalten, worin X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dieses Produkt in an sich bekannter Weise reduziert, um ein Produkt der Formel (Ib)
(Ib)
zu erhalten, worin X und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, und es in an sich bekannter Weise isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überfuhrt oder
e) zur Herstellung von Derivaten, worin R3 einen Amino- oder Acetamidorest und R| und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, in an sich bekannter Weise ein vorstehend unter c) erhaltenes Produkt der allgemeinen Formel (1^) dealkyliert, um ein Produkt der Formel (I8')
de)
zu erhalten, worin X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dieses Produkt in an sich bekannter Weise entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder hydrolysiert, um ein Produkt der Formel (I8) zu erhalten, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft 3-Phenyl-3-phenoxy-propylamin-Derivate der allgemeinen Formel (Γ)
10
worin X ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen Methylrest oder einen Methoxyrest und R4 einen Nitrorest bedeutet oder R3 einen Amino- oder Acetamidorest und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Benzolpropanaminderivate, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel (I)
(D
20
25
30
entsprechen, worin X, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen Methyl- oder einen Methoxyrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
In der Formel (I) oder (Γ) und im folgenden können die Substituenten an den Benzolringen in beliebiger Stellung vorliegen. Die Bezeichnung Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest bezeichnen.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Ameisen-, Benzoe-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Citronen-, Oxal-, Glyoxyl-, Asparagin-, Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel (I) sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) X ein Wasserstoffatom bedeutet und R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen.
Unter diesen letzteren kann man die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) X ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 die angegebene Bedeutung besitzt, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R2 einen Methylrest bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man insbesondere auf die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie auf deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) X ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet und R1 und R2 einen Methylrest bedeuten.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man gleichfalls die der vorstehenden Formel (T) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (T) X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, R3 einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, und unter diesen diejenigen, bei denen X ein Wassertoff- oder Chloratom bedeutet, R1 und R2 einen Methylrest bedeuten, R3 einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man vor allem nennen:
das N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat,
das N^-Dimethyl^-ß-mtro-phenoxy^-phenylpropylamin-hydrochlorid, das N,N-DimethyI-3-(2-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin-fumarat,
das N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-(4-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid,
das N^-Dimethyl-S-lVnitro-S-itrifluormethylJ-phenoxyi-M^chlorphenyO-propylamin-oxalat,
das N,N-Dimethyl-3-(4-amino-phenoxy)-3-phenylpropylamin und
das N.N-Dimethyl-S-^-acetamido-phenoxy^-phenyl-propylamin-oxalat.
Von diesen haben sich N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat und N,N-D.imethyl-3-(4-amino-phenoxy)-3-phenylpropylamin als besonders wirksam erwiesen.
Die Erfindung betrifft auch das im Verfahrensanspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Bei diesem Verfahren wird bei der anspruchsgemäßen Variante a) die Umsetzung des Produkts der Formel (II) mit dem Produkt der Formel (III) bevorzugt in Anwesenheit von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran, ίο Dimethylformamid oder vorzugsweise in Dimethylsulfoxid durchgeführt, und bei der Verfahrensvariante b) wird die Dealkylierung des Produkts der Formel (IA) bevorzugt mit Hilfe von Azodicarbonsäureäthylester und durch anschließende saure Hydrolyse durchgeführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der anspruchsgemäßen Verfahrensvariante c) wird die Umsetzung des Produkts der Formel (II) mit dem Produkt der Formel (IH') in Anwesenheit von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder vorzugsweise in Dimethylsulfoxid durchgeführt und die Reduktion des Produkts der Formel (IVA) mit Wasserstoff in Anwesenheit von Platindioxid durchgeführt und als Acetylierungsmittel des Produkts der Formel (IA) Essigsäureanhydrid verwendet.
Bevorzugt wird bei der Durchführung der anspruchsgemäßen Verfahrensvarianten d) und e) die Dealkylierung der Produkte der Formeln (IVA) und (IA) mit Hilfe von Azodicarbonsäureäthylester durchgeführt, woran sich eine saure Hydrolyse anschließt und die Reduktion des Produkts der Formel (IV8) mit Wasserstoff in Gegenwart von Platindioxid durchgeführt.
Die Derivate der Formel (Γ) und (I) besitzen basischen Charakter. Man kann vorteilhaft die Additionssalze dieser Derivate herstellen, indem man diese letzteren mit einer Mineral- oder organischen Säure in im wesentlichen stöchiometrischen Verhältnissen umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind mit bemerkenswerten anorexigenen Eigenschaften ausgestattet.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind gleichfalls mit die Serotoninaufnahme in vivo und in vitro inhibierenden Eigenschaften versehen.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfindungsgemäßen Benzolpropanaminderivate und von deren Salzen als Arzneimittel. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch die anspruchsgemäß beschriebenen Arzneimittel.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel solche 3-Phenyl-3-phenoxy-propylamin-Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und R,, R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Besonders bevorzugt sind dabei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 die angegebene Bedeutung besitzt, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R2 einen Methylrest bedeutet, und insbesondere diejenigen, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet und R1 und R2 einen Methylrest bedeuten, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten bevorzugt auch die Derivate der allgemeinen Formel (V) sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, worin X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, R3 einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, und unter diesen bevorzugt die, bei denen X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R1 und R2 einen Methylrest bedeuten, R3 einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten vor allem die vorstehend genannten Einzelstoffe.
Diese Arzneimittel finden z. B. Anwendung bei der Behandlung von Fettsucht sowie von Depressionen, Melancholie, manisch-depressiven Psychosen, von reaktiven und Erschöpfungsdepressionen und neurotischen Depressionen.
Die übliche Dosis, die gemäß dein verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Individium und der zur Rede stehenden Erkrankung variierbar ist, kann z.B. 5 mg bis 250 mg je Tag bei der oralen Verabreichung an den Menschen betragen.
Als Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung auf dem Verdauungsweg oder dem parenteralen Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z. B. die einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbaren Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt Der oder die Wirkstoffe können hierbei in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendete Exzipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel (H) können, wenn sie nicht bekannt sind, wie in Ann. Chim. 51, 959 (1961) angegeben hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
Man gibt zu 2,6 g Natriumhydrid in Dispersion in 50% Öl bei Raumtemperatur 26 cm3 üimethylsulfoxid. Man rührt 30 Min. bei 60 bis 65°C, kühlt auf 22°C ab und fügt danach 5,8 g N.N-Dimethyl-S-phenykJ-hydroxypropylamin-hydrochlorid zu. Man rührt noch 10 Min. bei 25°C, fügt 8,95 g p-Chlornitrobenzol zu und rührt erneut 15 Min. bei Raumtemperatur. Man nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 17 g Rohprodukt, das man mit dreimal 200 cm3 N-Salzsäure aufnimmt, entfernt die neutrale Fraktion mit dreimal 200 cm3 Äther, vereinigt die wäßrigen Phasen und macht mit einem Überschuß an konzentriertem Ammoniak alkalisch. Man extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid, trocknet, filtriert, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 7,7 g N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin.
Herstellung des Oxalats
Man löst das in der vorangegangenen Stufe erhaltene Produkt in 25 cm3 Methanol, fügt 3,28 g Oxalsäure zu, erwärmt bis zur Auflösung, leitet die Kristallisation ein, beläßt 2 Stdn. bei Raumtemperatur, saugt ab und trocknet bei 9O0C unter vermindertem Druck. Man erhält 9,5 g N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat (F = 145°C, danach 15O0C).
Analyse: Ci9H22N2O7 = 390,38
berechnet: C 58,45 H 5,68 N 7,18%
gefunden: C 58,5 H 5,8 N 7,0%
Beispiel 2
N,N-Dimethyl-3-(3-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid
Man fügt zu 5,7 g Natriumhydrid zu 50% in Suspension in öl bei 60 bis 65°C 57 cm3 Dimethylsulfoxid. Man kühlt auf 25°C ab und bringt dann unter inerter Atmosphäre 10,55 g N^-DimethylO-phenyl-S-hydroxypropylamin-hydrochlorid ein. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und fügt danach 10,6 cm3 3-Fluornitrobenzol zu. Nach 18 Stdn. bei 25°C nimmt man mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert danach zur Trockne. Man erhält 25 g Rohprodukt, das man mit zweimal 50 cm3 N-Chlorwasserstoffsäure aufnimmt, entfernt die neutrale Fraktion mit zweimal 100 cm3 Äther und macht die Aminfraktion mit einem Überschuß an Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert danach zur Trockne. Man erhält 11g N,N-Dimethyl-3-(3-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin.
Herstellung des Hydrochlorids
Man löst 5,9 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen Produkts in 30 cm3 Äthylacetat, fügt einen Überschuß an Äthylacetat-Chlorwasserstoffsäure zu, engt ein, leitet die Kristallisation ein, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet anschließend. Man erhält 5,3 g Rohprodukt, das man aus Methanol umkristallisiert. Man gewinnt 4,85 g N^-Dimethyl-S-iS-nitro-phenoxyJO-phenylpropylamin-hydrochlorid. (F = 18O0C, danach 185°C.)
Analyse: C7H20N2O3, HCl = 336,81
berechnet: C 60,62 H 6,29 N 8,32 Cl 10,53% gefunden: C 60,9 H 6,5 N 8,1 Cl 10,8%
Beispiel 3
N,N-Dimethyl-3-(2-nitTo-phenoxy)-3-phenylpropylamin-fumarat
Man fügt zu 9,2 g Natriumhydrid zu 50% in Dispersion in Öl 20 cm3 Dimethylsulfoxid, erwärmt auf 60 bis 650C und fügt während 10 Min. 70 cm3 Dimethylsulfoxid zu. Man kühlt auf 25°C ab und bringt danach 17,28 g N.N-Dimethyl-S-phenyl-S-hydroxy-propylamin ein, läßt auf Raumtemperatur kommen, fügt danach 25,2 g o-Chlornitrobenzol zu und rührt erneut 1 Stdn. bei 25°C. Man nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne. Man erhält 41 g Rohprodukt, das man mit zweimal 100 cm3 N-Chlorwasserstoffsäure aufnimmt, entfernt die neutrale Fraktion mit zweimal 400 cm3 Äther und macht die Aminfraktion mit 50 cm3 Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchiorid, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 22 g N,N-Dimethyl-3-(2-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin.
Herstellung des Fumarats
Man löst 22 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen Produkts und 8,3 g Fumarsäure in 30 cm3 siedendem Methanol. Man fügt 90 cm3 Äthylacetat zu, engt ein, leitet die Kristallisation ein und beläßt einige Stdn. bei +40C. Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält 17,45 g N,N-Dimethyl-3-(2-nitrophenoxy)-3-phenylpropylamin-fumarat (F — 115°C).
Analyse: C17H20N2O3, C4H4O4 = 416,42
berechnet: C 60,56 H 5,81 N 6,73%
ίο gefunden: C 60,4 H 5,9 N 6,5%
Beispiel 4
N-Methyl-3-(2-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
Man löst 11,5 g N,N-Dimethyl-3-(2-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin (erhalten wie im vorstehenden Beispiel 3 angegeben) in 120 cm3 Aceton und fügt danach bei 200C unter Stickstoff 11,5 cm3 Azodicarbonsäureäthylester zu. Man bringt während 18 Stdn. zum Rückfluß, bricht den Rückfluß ab, fügt 5,8 cm3 Azodicarbonsäureäthylester zu und bringt danach erneut 2 Stdn. zum Rückfluß. Man bringt zur Trockne und erhält ein Öl, zu dem man unter Rühren und Stickstoff 100 cm3 N-Chlorwasserstoffsäure fügt. Nach 25 Stdn. bei 2O0C extrahiert man die neutrale Fraktion mit zweimal 300 cm3 Äther und wäscht mit 50 cm3 N-Chlorwasserstoffsäure. Man macht die zwei Aminfraktionen mit Natronlauge alkalisch, extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 7,3 g eines braunen Öls,
das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt, wobei man mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (7:3) eluiert. Man erhält so 1,94 g N-Methyl-3-(2-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin (Rf = 0,12).
Herstellung des Oxalats
Man löst 1,94 g des vorstehend erhaltenen Produkts und 850 mg Oxalsäure in 10 cm3 siedendem Methanol, fügt 30 cm3 Äthylacetat zu, engt ein und beläßt einige Stdn. bei +40C. Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet danach bei 600C unter vermindertem Druck. Man erhält 1,8 g N-Methyl-3-(2-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat (F = 133°C, danach 136°C).
Analyse: C16H18N2O3, C2H4O4 = 376,36
berechnet: C 57,44 H 5,35 N 7,44%
gefunden: C 57,2 H 5,4 N 7,2%
Beispiel 5
N^-Dimethyl-S-^-nitro-phenoxy^-^-chlorphenyO-propylamin-hydrochlorid
Man fügt zu 6,32 g 4-Chlor-a-[2-(dimethylamino)-äthyl]-benzolrnethanol in Lösung in 60 cm3 Dimethyl-
formamid bei 2O0C 2,85 g Natriumhydrid zu 50% in Suspension in Öl, leitet unter Stickstoff 5,1 g p-Chlornitrobenzol ein, rührt 45 Min., bringt bei 25°C 100 cm3 Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne und erhält 11,5g N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-(4-chlorphenyl)propylamin in Form eines orangefarbenen Öls.
Herstellung des Hydrochlorids
Man löst 11,5 g Baue in 60 cm3 Äthylacetat, fügt einen Überschuß an Äthylacetat-Chlorwasserstoffsäure zu, beläßt 2 Stdn. im Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet bei 800C im Vakuum und erhält 9,65 g des erwarteten Produkts. F = 1900C.
Analyse: C17H19CUSI2O3, HCl = 371,26
berechnet: C 55,00 H 5,43 N 7,54 Cl 19,10%
gefunden: C 54,8 H 5,5 N 7,3 Cl 19,4%
Beispiel 6
N,N-Dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluormethyl)-phenoxy]-3-phenylpropylamin-oxalat
Man fügt wählend 1 Std. 15 Min. 7,50 g 4-Chlor-ar-[2-(dimethylamino)-äthyl]-benzylalkohol in Lösung in 60 cm3 Dimethylsulfoxid zu 2,35 g Natriumhydrid zu 50% in Suspension in Öl und 30 cm3 Dimethylsulfoxid. rührt noch während 2 Stdn. 15 Min., bringt darauf 8,1 g 5-CMor-2-nitro-trifluorrnethylbenzol und 32 cm Dimethylsulfoxid ein, rührt 1 Std. 30 Min. die erhaltene Lösung, kühlt im Eisbad ab, verdünnt mit Wasser,
extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert zur Trockne und erhält 15 g -
eines flüssigen braunen Rückstands. Man Chromatographien den Rückstand in einem Benzol-Äthylacetat-Triäthanolamin-Gemii ;h (6:3:1) und gewinnt 5,1 g Base des erwarteten Produkts.
Herstellung des Oxakts
Man nimmt die erhaltene Base in 50 cm3 Äthanol auf, fügt 1,6 g Oxalsäuredihydrat zu, erwärmt 5 Min. auf 500C, läßt dann auf Raumtemperatur zurückkehren, führt 1 Std. eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck. Man nimmt mit Äthanol auf, behandelt mit Aktivkohle, engt bis zum Beginn der Kristallisation ein, kühlt über Nacht mit Eis, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 5 g des erwarteten Oxalate mit einem F = 175°C.
Analyse: C18H18ClF3N2O3, C2H2O4 = 492,84
berechnet: C 48,74 H 4,09 Cl 7,19 F 11,56 N 5,68%
gefunden: C 48,6 H 4,2 Cl 7,2 F 11,8 N 5,6%
Beispiel 7
N,N-Dimethyl-3-(4-aminophenoxy)-3-phenylpropylamiu
Man löst 18,3 g N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylamin, erhalten gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 200 cm3 Äthanol, fügt 1,8 g 82%iges Platindioxid zu und hydriert bei 2O0C unter Rühren. Nach 1 Std. 30 Min. filtriert man ab, bringt zur Trockne, gewinnt If 5 g orangefarbenes Öl, das man aus Petroläther kristallisiert, saugt ab, wäscht, trocknet bei 5O0C und erhält 14,9 g beigefarbene Kristalle mit einem F = 77 bis 780C.
Analyse: C7H22N2O = 270,36
berechnet: C 75,52 H 8,20 N 10,36%
gefunden: C 75,3 H 8,3 N 10,2%
Beispiel 8
N,N-Dimethyl-3-(4-acetamido-phenoxy)-3-phenyl-propylamin-oxalat
Man löst 7,6 g N,N-Dimethyl-3-(4-amino-phenoxy)-3-phenylpropylamin in 80 cm3 Benzol, lugt unter inerter Atmosphäre 2,8 cm3 98%iges Essigsäureanhydrid zu, rührt 45 Min., fügt 50 cm3 2 N Natronlauge zu, dekantiert, wäscht mit Salzwasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, bringt zur Trockne und erhält 9 g N.N-DimethyW-^-acetamido-phenoxy^-S-phenylpropylamin.
Herstellung des Oxalats
Man löst das erhaltene Amid und 3,5 g Oxalsäuredihydrat in 25 cm3 siedendem Methanol, fügt 75 cm3 Äthylacetat zu, engt bis zum Beginn der Kristallisation ein, beläßt 2 Stdn. bei O0C, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 11,4 g des erwarteten Produkts. F = 1060C.
Analyse: Ci9H24N2O2, (COOH)2 = 402,43
berechnet: C 62,67 H 6,51 N 6,96%
gefunden: C 62,7 H 6,9 N 6,9% so
Beispiel 9
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylaminoxalat 20 mg
Exzipient q. s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 200 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat.)
Pharmakologische Untersuchungen 1. Anorexigene Aktivität beim Hund
Die anorexigene Aktivität wurde beim Hund gemäß der Methode von ADAMS und GREENE (J. Pharm. Sei. 1964, 53, 1405) untersucht. Am Tag der Untersuchung einer vermutlich anorexigenen Substanz wird die individuelle tägliche Ration der Tiere in im wesentlichen gleiche Bouletten (10 bis 20 g) aufgeteilt, die
ihnen alle 10 Min. wäkrend 7 Stdn. angeboten werden. Normalerweise nehmen die Tiere regelmäßig die aufeinanderfolgenden Bouletten, die ihnen dargeboten werden, an. Die 50%ige Ablehnung drückt die anorexigene ■Wirksamkeit der untersuchten Verbindung aus, deren Verabreichung in der ersten Boulette erfolgte.
Unter den Versuchsbedingungen zeigt sich die anorexigene Aktivität des Produkts bei Beispiel 1 ab einer 5 Dosis von 3 mg/kg und nimmt mit der Erhöhung der Dosen zu.
2. Untersuchung der akuten Toxizität
ίο Man bestimmt die zu 50% letalen Dosen (LD50) der Produkte nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg an die Maus. Die Mortalität wird 48 Stdn. nach Verabreichung der Produkte ermittelt Die zu 50% letale Dosis 0-D50) des in Beispiel 1 beschriebenen Produkts beträgt ca. 75 mg/kg.
Versuchsberichi
Vergleichsversuche Stand der Technik, DE-OS 25 00 110
Es wurden jeweils die wirksamsten Verbindungen der dort beschriebenen Reihe von Stoffen mit der allge-20 meinen Formel
(Q\ CH-CH2-CH2-
untersucht.
a) Anorexigene Produkte
35 Produkt A: 3-(4-Trifluormethylphenoxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin-oxalat (»Fluoxetin«, Beispiel 1, Seite 10 der DE-OS, X = p-CF3) R = H).
Produkt B: 3-(4-rrifluormethyl-phenoxy)-N,N-dimethyl-3-phenylpropylamin-oxalat (»Methylfluoxetin«, Beispiel 1, Seite 9 der DE-OS, X = P-CF3, R = CH3).
40 ß) Antidepressives Produkt
Produkt C: 3-(2-Methoxyphenoxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin-hydrochlorid (»Nisoxetin«, Beispiel 2 der DE-OS, X = 0-OCH3, R = H).
45 Erfindungsgemäß
er) Anorexigenes Produkt
Produkt D: N,N-Dimethyl-3-(4-nitrophenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat (Beispiel 1, X = P-NO2, R = CH3). 50
ß) Antidepressive Produkte
Produkt E: N,N-Dimethyl-3-(4-aminophenoxy)-3-phenylpropylamin (Beispiel 7,X = P-NH2, R = CH3). Produkt F: N,N-Dimethyl-3-(4-aminophenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid (Hydrochlorid des Bei-55 spiels 7,X = P-NH2, R = CH3).
Akute Toxizität
Ergebnisse
Produkt LD50 in mg/kg
A 150
B 250
65 C 50
D 75
E 200
F 100
Die Ergebnisse werden als ED50 (zu 50% wirksame Dosis) ausgedrückt, bei der Hunde zu 50% die ihnen angebotenen Bouletten verweigern.
Ergebnisse
Produkte LD50 ED50 Therapeutischer Index ——
ED50 mg/kg mg/kg
Erfindungsgemäß D 75 5,5 13,6
Stand der Technik
A 150 20 niedriger als 7,5
B 250 inaktiv bei 20 sehr viel niedriger als 7,5
C 50 höher als 20 niedriger als 2,5
3. Antidepressive Aktivität a) Hypothermie durch Reserpin
Technik 20
Die verwendete Technik wurde von Boissier und Mitarbeitern (Therapie, 1966, 21, 109) beschrieben.
Gruppen von 10 Mäusen erhalten gleichzeitig auf intraperitonealem Weg 4 mg/kg Reserpin und die zu untersuchende Verbindung.
Die Rektaltemperatur der Tiere wird mit Hilfe eines elektrischen Thermometers vor der Behandlung und 25 dann jede Stunde während 6 Stunden gemessen.
Die ED50 ist die Dosis, die zu 50% die durch Reserpin herbeigeführte Hypothermie im Vergleich zu den Vergleichstieren vermindert.
Die Ergebnisse der nachstehenden Tabelle zeigen, daß das Produkt von Beispiel 7 der vorliegenden Anmeldung eine ausgezeichnete thymoanaleptische Wirksamkeit besitzt, die begleitet von einer verminderten 30 Toxizität, ihm einen ausgezeichneten therapeutischen Index verleiht.
b) Toxizität von Yohimbin
Technik
Die Versuche werden an Gruppen von 10 Mäusen nach der Technik von Quinton und Mitarbeitern (Brit. J. Pharmacol., 1963, 21, 51) durchgeführt.
Die Verbindung wird auf intraperitonealem bzw. oralem Weg eine halbe Stunde bzw. eine Stunde vor der Injektion auf subkutanem Weg einer sublethaien Dosis von 30 mg/kg an Yohimbinhydrochlorid verabreicht.
Die Mortalität wird 24 Stunden danach festgestellt. 50
Die ED50 wird als die Dosis definiert, die die Mortalität der behandelten Tiere um 50% in bezug auf die Vergleichstiere erhöht.
Die Ergebnisse der nachstehenden Tabelle zeigen, daß das erfindungsgemäße Produkt von Beispiel 7 eine ausgezeichnete thymoanaleptische Aktivität besitzt, die begleitet von einer verminderten Toxizität, ihm einen sehr guten therapeutischen Index verleiht. Einen ebenso guten therapeutischen Index besitzt das erfindungs- 55 gemäße Produkt F.
Produkte LD50 ED50 Therapeutischer Index
Erfindungsgemäß E 200 0,8 250
Stand der Technik
A 150 50 3
B 250 50 5
C 50 10 5
Produkte LD50 ED50 Therapeutischer Index
Erfindungsgemäß
E 200 2 100
F 100 1 100
Stand der Technik
A 150 12 12,5
B 250 16 15,6
C 50 1.5 33.3

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoff- oder Chloratom, Ri und R2 einen Methylrest, R3 einen Amino- oder Acetamidorest und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  3. 3. N,N-Dimethyl-3-(4-nitro-phenoxy)-3-phenylpropylaminoxalat.
  4. 4. N,N-Dimethyl-3-(4-amino-phenoxy)-3-phenylpropylamin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-3-phenoxy-propylamin-Derivaten gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung von Derivaten, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen Methylrest oder einen Methoxyrest und R4 einen Nitrorest bedeuten, in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    OH
    (H)
    worin R1 die vorstehende Bedeutung hat und X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (HI)
    Hai
    (Hl)
    NO2
    worin Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und R3 die vorstehende Bedeutung besitzt, zu einem Produkt der allgemeinen Formel (IA)
    (Ia)
    umsetzt, worin X, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen, und daß man dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt;
    b) zur Herstellung von Derivaten, worin Ri ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen Methylrest oder einen Methoxyrest und R4 ^inen Nitrorest bedeuten, in an sich bekannter Weise das vorstehend unter a) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (IA) zu einem Produkt der Formel (Ig)
    (Ib)
    10
    15
    dealkyliert, worin X und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und R3 die vorstehende Bedeutung besitzt, und gewünschtenfalls dieses letztere in ein Salz überführt;
    c) zur Herstellung von Derivaten, worin R3 einen Amino- oder Acetamidorest, R4 ein Wasserstoffatom und R| einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    (H)
    worin Ri wie vorstehend definiert ist und X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΙΓ)
    Hai
    (IH')
    NO2
    worin Hai ein Fluor-, Chlor- oderSromatom bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (IVA)
    (IVA)
    umsetzt, worin X, R] und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, worauf man (IVA) in an sich bekannter Weise reduziert, um ein Produkt der Formel (IA)
    -NH2
    zu erhalten, worin X, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, welches man in an sich bekannter Weise entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder mit einem Acetylierungsmittel zu einem Produkt der allgemeinen Formel (IÄ)
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    NH-C-CH3
    ÜÄ)
    umsetzt, worin X, R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, dieses Produkt isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überfuhrt;
    d) zur Herstellung von Derivaten, worin R3 einen Amino- oder Acetamidorest bedeutet und R1 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, in an sich bekannter Weise ein vorstehend unter c) erhaltenes Produkt der allgemeinen Formel (IVa) dealkyliert, um ein Produkt der allgemeinen Formel (IVB)
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