DE2854341C2 - - Google Patents
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
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Description
Die Erfindung betrifft Derivate der 2-[(4-Chinolinyl)-amino]-5-fluorbenzoesäure,
deren Herstellungsverfahren und die sie
enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den
Patentansprüchen.
Unter den Salzen mit Säuren kann man diejenigen nennen, die mit
Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, gebildet werden, oder diejenigen,
die mit organischen Säuren, wie die Ameisensäure, oder
den Alkansulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure, oder den Arylsulfonsäuren,
wie die para-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den Salzen mit Basen kann man die Salze der Alkalimetalle
oder Erdalkalimetalle, wie die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze,
oder die Aminsalze, wie die Ammoniumsalze, die Salze mit
einem substituierten oder unsubstituierten Aminoalkohol, die
Salze des Lysins, Arginins und Cholins nennen.
Die französische Patentschrift 21 81 807 und ihr Zusatz
22 98 330 verwenden als Zwischenprodukte die Produkte der
allgemeinen Formel A
worin X ein Halogenatom und insbesondere ein Chloratom oder ein
Trifluormethylrest sein kann und Z ein Halogenatom und insbesondere
ein Chlor- oder Bromatom bedeuten kann, jedoch beschreiben
diese Patentschriften keine Verbindung, bei der Z ein Fluoratom
bedeutet, noch ziehen sie eine derartige Verbindung in Betracht.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet sowie
deren Salze mit Säuren und Basen.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere
auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I nennen, worin R
einen Methylrest, einen Rest
einen Rest
einen Rest
oder einen Rest
darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft insbesondere die vorstehend definierten
Verbindungen, bei denen X ein Chloratom in 7-Stellung bedeutet,
die vorstehend definierten Verbindungen, bei denen X in 8-Stellung
vorliegt, und unter diesen letzteren diejenigen, bei denen
X einen Trifluormethylrest bedeutet, sowie die Salze der genannten
Verbindungen mit Säuren.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen greift man insbesondere
auf diejenigen zurück, die nachstehend in den Beispielen definiert
sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze besitzen interessante
pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte
analgetische Aktivität, die ihre Verwendung in der
Therapie als Arzneimittel rechtfertigen.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel enthaltend die
Derivate der 2-[(4-Chinolinyl)-amino]-5-fluorbenzoesäure der
Formel I und deren therapeutisch annehmbare Salze.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man insbesondere
zurück auf den
2-(7-Chlor-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-methylester,
2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-(2,2-
dimethyl-4-dioxalyl)-methylester,
2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-2-dimethyl-amino-
äthylester und sein Hydrochlorid,
2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-2-
[4-(3-trifluormethyl)-phenyl-piperazin-1-yl]-äthylester und sein
Hydrochlorid und den
2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-2,3-
dihydroxypropylester.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können bei der Behandlung von
Muskel-, Gelenk- oder nervösen Algien, Zahnschmerzen und Migränen
verwendet werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem,
rektalem, parenteralem Weg oder auf lokalem Weg durch topisches
Auftragen auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in
üblicher Weise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen
Formen vorliegen, wie z. B. als einfache oder dragierte Tabletten,
Gelkapseln, Granulate, Suppositorien oder injizierbare Präparate,
Pomaden, Cremes, Gele und Aerosolpräparate. Sie können nach
üblichen Methoden hergestellt werden. Der Wirkstoff kann hierbei
üblicherweise unter derartigen pharmazeutischen Bedingungen verwendeten
Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum,
Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder
nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs,
Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier-
oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Posologie variiert in Abhängigkeit des Verabreichungswegs,
der zu behandelden Erkrankung und dem betroffenen Individuum.
Beim Erwachsenen kann sie z. B. zwischen 20 mg und 2 g Wirkstoff
je Tag bei der buccalen Verabreichung für die Verbindung von
Beispiel 1 oder 14 betragen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kondensiert
man die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und
IV, indem man in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie z. B.
Chlorwasserstoffsäure arbeitet. Bevorzugt ist das Verseifungsmittel
Natron- oder Kalilauge. Bevorzugt wird die Umesterungsreaktion
mit einem Alkohol in Anwesenheit eines alkalischen
Mittels, wie einem Alkalihydrid, einem Alkaliamid oder einem
Alkalialkoholat, durchgeführt. Die Umesterungsreaktion findet
vorzugsweise in dem Medium eines organischen Lösungsmittels
bei einer Temperatur zwischen 50 und 200°C statt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannte Produkte
und können z. B. nach dem in der FR-PS 15 14 280 oder der
FR-PS 15 84 746 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die 2-Amino-5-fluorbenzoesäure-alkylester sind im allgemeinen
bekannte Produkte und können z. B. nach dem von Raymond N.
CASTLE und Mitarb., J. Heterocyclischen, 1965,2,459 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Man erhitzt 11,7 g 4,7-Dichlorchinolin, 10 g 2-Amino-5-fluorbenzoesäure-
methylester und 60 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure
zum Rückfluß. Man kühlt ab, filtriert ab und saugt den erhaltenen
Niederschlag ab. Man löst ihn in 250 ml Methanol und
fügt bis zur Erzielung eines alkalischen pH Triäthylamin zu.
Man kühlt ab, filtriert, wäscht die Kristalle mit Methanol
und trocknet. Man erhält so 12,2 g des gewünschten Produkts
mit einem F = 180°C.
Man bringt 1,8 g des in Beispiel 1 hergestellten Produkts in
eine 25 ml einer N-Natronlaugelösung, 25 ml Wasser und 100 ml
Methanol enthaltende Lösung ein. Diese wird dann 90 Minuten
auf 70-75°C erhitzt. Man vertreibt das Methanol und fügt
100 ml Wasser und 10 ml Dimethylformamid zu und erhitzt zum
Rückfluß. Dann werden 4 ml Essigsäure hinzugefügt. Man beläßt
das Reaktionsgemisch eine Stunde in einem Eisbad, saugt ab,
wäscht mit Wasser und trocknet die erhaltenen Kristalle. Man
erhält 1,715 g des gewünschten Produkts mit einem F = 341-342°C.
Man bringt 4 g 2-(7-Chlor-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-
methylester, der gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde,
2,45 ml Dimethylaminoäthanol und 50 ml wasserfreies Toluol
zum Rückfluß. Dann kühlt man auf 50°C ab, fügt 95 mg einer
öligen Suspension von 50% Natriumhydrid zu und bringt das
Reaktionsgemisch erneut zum Rückfluß. Man kühlt auf 40°C ab,
fügt 0,2 ml Essigsäure zu und vertreibt das Lösungsmittel. Es
wird ein Rückstand erhalten, den man in Methylenchlorid löst.
Man filtriert und wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet,
filtriert und vertreibt das Lösungsmittel. Man erhält 4,01 g
des gewünschten Produktes.
Man löst das in Stufe A erhaltene Produkt in 12 ml Äthanol,
fügt 1,52 ml einer 6,8 N wasserfreien äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung
und danach 75 ml wasserfreien Äther zu. Man
saugt ab, wäscht mit wasserfreiem Äther und trocknet die erhaltenen
Kristalle. 3,73 g des gewünschten Produktes mit einem
F = 176°C werden erhalten.
Indem man wie in Beispiel 3 arbeitet, erhält man ausgehend von
4 g 2-(7-Chlor-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-methylester,
hergestellt in Beispiel 1, und 3,316 g 2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-
piperazin-1-yl]-äthanol 6,88 g öliges Rohprodukt.
Man reinigt 500 mg dieses Produkts durch Kristallisation
in Isopropyläther und erhält so 425 mg des gewünschten Produkts
in reiner Form. F = 113°C.
Man löst 6,375 g des in Stufe A erhaltenen Rohprodukts in 15 ml
absolutem Äthanol und fügt 3,1 ml einer 6,8 N äthanolischen
Chlorwasserstoffsäurelösung und dann 75 ml wasserfreien Äther
zu. Das gebildete Öl wird in wasserfreiem Äther dekantiert und
trituriert. Bei Raumtemperatur saugt man ab, wäscht mit wasserfreiem
Äther und trocknet die erhaltenen Kristalle. Man erhält
6,92 g Rohprodukt, das man durch Umkristallisation reinigt und
gewinnt so 6,395 g des gewünschten Produkts. F = 190°C.
Indem man wie in Beispiel 3 arbeitet, erhält man ausgehend von
6 g 2-(7-Chlor-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-methylester,
hergestellt in Beispiel 1, und 4,8 g Glycerinacetonid
7,55 g Rohprodukt, das man reinigt, um 6,22 g des gewünschten
Produkts zu erhalten. F = 92°C.
5 g des in Beispiel 5 hergestellten Produkts werden in 10 ml
einer 2N wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung eingetragen. Man
kühlt ab, saugt ab und teigt mit Wasser an, und saugt die erhaltenen
Kristalle ab. Das erhaltene Produkt wird bei 80°C in
11 ml Dimethylformamid gelöst, und es werden dann 11 ml Wasser
und 2,8 ml Triäthylamin zugegeben. Man kühlt und saugt ab,
wäscht mit einem Wasser-Dimethylformamid-Gemisch (1 : 1), trocknet
die erhaltenen Kristalle und gewinnt 4,3 g Produkt, das man
unter Rückfluß in Tetrahydrofuran löst. Man filtriert, um Unlöslichkeiten abzutrennen und vertreibt das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck. Den Rückstand, den man unter Rückfluß in
Methanol löst, kühlt und saugt man ab und wäscht ihn mit eisgekühltem
Methanol und trocknet die Kristalle. Man erhält so
3,7 g des gewünschten Produktes. F = 168°C.
Man erwärmt 2,5 Stunden 34,725 g 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin
und 25,35 g 2-Amino-5-fluorbenzoesäure-methylester in
150 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure zum Rückfluß. Dann dekantiert
man die wäßrige Phase und löst den gummiartigen Rückstand in
150 ml Methanol, das 20% Wasser enthält. Bis die Lösung alkalisch
ist, wird Diäthylamin zugesetzt. Die Base kristalliert.
Man kühlt und saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält
34,85 g Produkt, das man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
so 31,93 g erwartetes Produkt in reiner Form. F = 174°C.
Man erwärmt 90 Minuten 9,1 g des vorstehend erhaltenen 2-(7-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-methyleste-rs
und 6,6 g 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol in 90 ml
wasserfreiem Toluol unter Entwässerung des Lösungsmittels zum
Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 60°C fügt man 70 mg einer
öligen Suspension von 50% Natriumhydrid zu und erwärmt noch
2,5 Stunden zum Rückfluß. Man läßt auf 60°C abkühlen, fügt danach
0,15 ml Essigsäure zu und destilliert das Toluol unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird in 250 ml Äther, der 20%
Methylenchlorid enthält, gelöst. Man wäscht mit Wasser, trocknet
und destilliert die Lösungsmittel und erhält 11,9 g Produkt,
das man aus Isopropyläther umkristallisiert und gewinnt 10,475 g
des erwarteten Produkts. F = 118°C.
Man erwärmt 9,28 g des in Beispiel 7 erhaltenen Produkts 15 Minuten
in 20 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure zum Rückfluß. Die
Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und 2 Stunden unter diesen
Bedingungen belassen. Man dekantiert und wäscht den gebildeten
gummiartigen Niederschlag mit Eiswasser. Bis die wäßrige
Phase alkalisch ist, fügt man Triäthylamin zu, filtriert ab,
wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 880 mg Produkt. F = 168°C.
Das gummiartige Produkt wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst,
und es werden 12 ml Wasser und danach 5,5 ml Triäthylamin zugegeben.
Man kühlt auf 0°C ab, saugt ab, wäscht mit Wasser,
trocknet und erhält 7,36 g Produkt. F = 167°C. Man kristallisiert
die Produkte aus Methanol um und erhält 7,29 g des
erwarteten Produktes. F = 167-168°C.
Man arbeitet wird in Stufe B von Beispiel 7, wobei man von
6,57 g 4-[3-(Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-äthanol
anstelle von
2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol ausgeht. 12,72 g erhaltene
rohe Base werden an Siliciumdioxyd chromatographiert,
wobei man mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (95:5)
eluiert. Man erhält 11,16 g Produkt, das als solches bei der
folgenden Stufe verwendet wird.
Man löst die in Stufe A erhaltene Base in der Wärme in 25 ml
absolutem Äthanol. Dazu gibt man bei 50°C 5,6 ml 6,6 N äthanolische
Chlorwasserstoffsäure, rührt und fügt dann nach und
nach 60 ml wasserfreien Äther zu. Die Lösung wird eine Nacht
bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0,5 ml äthanolischer
Chlorwasserstoffsäure versetzt und noch eine Stunde gerührt.
Man saugt ab und wäscht die Kristalle mit einem wasserfreien
Äthanol-Äther-Gemisch (1 : 3) und danach mit Äther. Man erhält
11,7 g des erwarteten Dihydrochlorids. F = 200°C.
Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 7 angegeben, wobei man
von 3,56 g Dimethylaminoäthanol anstelle von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol
ausgeht. Man nimmt den erhaltenen Rückstand
mit Isopropyläther auf und erhält 7,35 g rohe Base.
Man löst die vorstehend erhaltene Base in wasserfreiem Äthanol
und fügt 2,65 ml 6,6N äthanolische Chlorwasserstoffsäure zu.
Dann wird abgekühlt und mit 15 ml trockenem Äther verdünnt.
Man saugt ab und wäscht mit einem Alkohol-Äther-Gemisch (1 : 3).
Es werden 6,94 g Produkt erhalten, das man aus wasserfreiem
Äthanol umkristallisiert. Man gewinnt 4,12 reines Produkt.
F ≃ 220°C.
16 g 4-Chlor-8-trifluormethyl-chinolin, 11,62 g 2-Amino-5-fluorbenzoesäure-
methylester und 70 ml einer 2N-Chlorwasserstoffsäurelösung
werden zum Rückfluß erhitzt. Man läßt das
Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, kühlt ab, filtriert,
teigt mit wenig Wasser an und saugt ab. Die erhaltenen
Kristalle werden in Methanol gelöst und die Lösung mit Triäthylamin
alkalisch gemacht. Man kühlt ab, filtriert, trocknet
und erhält so 11,2 g des gewünschten Produkts.
F = 166°C.
Man bringt ein Gemisch von 1,45 g 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-
5-fluorbenzoesäure-methylester, hergestellt in
Beispiel 11, 4 ml einer 2N-Natronlaugelösung und 21 ml Methylalkohol
zum Rückfluß. Man vertreibt den Alkohol, fügt 25 ml
Wasser zu und filtriert die Lösung über Asbest. Die Lösung
wird auf 60°C erwärmt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 1,26 g der
gewünschten Säure. F = 265 ± 3°C.
Man bringt eine Stunde 7 g 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-
5-fluorbenzoesäure-methylester, hergestellt in Beispiel 11,
5,6 ml wasserfreies Glycerinacetonid und 70 ml Toluol zum Rückfluß.
Dann werden 50 mg Natriumhydrid in Ölsuspension zugesetzt
und noch 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird unter
vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und in 250 ml siedendem
Isopropyläther aufgenommen. Man filtriert über Asbest und
vertreibt den Äther bis zur Erzielung eines Volumens von 75 ml.
Der Rückstand bleibt über Nacht im Kühlschrank. Dann saugt man
ab, teigt mit eisgekühltem Isopropyläther an und trocknet im
Ofen bei 70°C. Man erhält 6,9 g des gewünschten Produkts.
F = 129-130°C.
Indem man wie in Beispiel 13 arbeitet, erhält man ausgehend von
2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-methyleste-r,
hergestellt in Beispiel 11, und Dimethylaminoäthanol das
gewünschte Produkt.
Das in Stufe A erhaltene Produkt wird in Äthanol gelöst, eine
trockene äthanolische Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben
und danach mit wasserfreiem Äther ausgefällt. Man saugt ab,
wäscht und trocknet die erhaltenen Kristalle, um so das gewünschte
Produkt zu erhalten. F = 220°C.
Man erwärmt eine 5 g des in Beispiel 13 hergestellten Produkts,
100 ml Äthanol, 100 ml Wasser und 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
enthaltende Lösung zum Sieden. Dann engt man zur
Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, rührt und filtriert.
Mit 2N-Natronlauge wird die Lösung alkalisch gemacht.
Man teigt mit Wasser an, trocknet im Ofen und erhält 4,5 g
Kristalle, die man durch Umkristallisation in Butanol reinigt.
Man gewinnt so 3,9 g Kristalle. F = 197-198°C.
Indem man wie in Beispiel 13, ausgehend von 2-(8-Trifluormethyl-
4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-methylester, hergestellt
in Beispiel 11, und 2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-
äthanol, arbeitet, erhält man das erwartete Produkt.
Das in Stufe A erhaltene rohe Produkt wird in absolutem Äthanol
gelöst. Dazu kommt eine äthanolische Chlorwasserstoffsäurelösung
und dann wasserfreier Äther. Man läßt kristallisieren,
saugt ab, wäscht mit wasserfreiem Äther, trocknet und erhält
das gewünschte Produkt. F = ca. 230-240°C. (Zers.).
Man erwärmt 11,88 g 4,8-Dichlor-chinolin und 10,14 g 2-Amino-5-fluorbenzoesäure-methylester
in 60 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure
2,5 Stunden zum Rückfluß. Dann kühlt man auf ≃0°C ab und
saugt ab und löst danach den feuchten Rückstand in 125 ml warmem
Methanol und fügt bis zur Erzielung einer alkalischen Lösung
Triäthylamin zu. Über Nacht läßt man das Gemisch bei Raumtemperatur
stehen. Dann wird gesaugt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Man erhält 8,3 g rohen Ester. Nach Kristallisierung
aus Methanol erhält man 7,39 g Produkt. F = 196°C.
Man arbeitet wie in Beispiel 7, Stufe B, ausgehend von 6,61 g
des in Stufe A erhaltenen Produkts und 4 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol.
Man erhält 6,8 g der erwarteten Base. F = 121-122°C.
Man löst 5,245 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 10 ml
wasserfreiem Äthanol und fügt 2,05 ml einer 6,6 N äthanolischen
Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man kühlt in Eis ab, saugt ab,
wäscht mit einem Äthanol-Äther-Gemisch (1 : 4) und danach mit
Äther und erhält 5,34 g des erwarteten Hydrochlorids.
F = 198°C.
Der verwendete Test beruht auf dem von R. KOSTER und Mitarb.
(Fed. Proc., 1959, 18, 412) angegebenen Sachverhalt, demgemäß
eine intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus
wiederholte Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die während
mehr als 6 Stunden anhalten können. Die analgetischen Mittel beugen
diesem Syndrom vor oder schwächen es ab, wobei dasselbe somit
als Ausdruck eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen
werden kann.
Man verwendet eine 1%ige Essigsäurelösung in Wasser. Die das
Syndrom auslösende Dosis beträgt unter diesen Bedingungen
0,01 ml/g, entsprechend 100 mg/kg Essigsäure.
Die zu untersuchenden Produkte werden auf buccalem Weg eine halbe
Stunde vor der Essigsäureinjektion verabreicht, wobei die Mäuse
seit dem Vortag der Untersuchung nüchtern gehalten wurden. Man
beobachtet und zählt für jede Maus die Streckbewegungen während
einer Beobachtungsdauer von 15 Minuten, beginnend unmittelbar nach
der Essigsäureinjektion.
Die Ergebnisse, ausgedrückt durch die AD₅₀, d. h. die Dosis, die
eine Herabsetzung um 50% der Anzahl der Streckbewegungen im Bezug
auf die Vergleichstiere gestattet, sind die folgenden:
| AD₅₀ | |
| Produkt von Beispiel 1 | |
| 10 mg/kg | |
| Produkt von Beispiel 3 | 10 mg/kg |
| Produkt von Beispiel 12 | 4 mg/kg |
| Produkt von Beispiel 13 | 10 mg/kg |
| Produkt von Beispiel 14 | 3 mg/kg |
| Produkt von Beispiel 15 | 3 mg/kg |
| Produkt von Beispiel 16 | 8 mg/kg |
Die Verbindungen der erfindungsgemäßen Beispiele 14, 15 und 16
wurden zur Untersuchung ihrer antiinflammatorischen Wirkung dem
gleichen Untersuchungstest unterzogen, wie er in der DE-OS
24 28 201, Seite 8, Zeile 1 bis 18 beschrieben ist und mit
seinen Resultaten dort auf Seite 9 (zweite Spalte der Tabelle)
aufgeführt ist. Bei diesem Naphthoylheparamin-Test haben sich
für die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen folgende
DA₄₀-Werte ergeben:
| Beispiel | |
| DA₄₀ (mg/kg) | |
| 14 | |
| 17 | |
| 15 | 12 |
| 16 | 12 |
Wie ein Vergleich dieser DA₄₀-Werte für die antiinflammatorische
Wirkung einerseits und der DA₅₀-Werte für die analgetische Wirkung
(vgl. die DA₅₀-Werte der Beispiele 14, 15 und 16 wie oben
angegeben) andererseits zeigt, besteht ein ganz beträchtlicher
Abstand zwischen der antiinflammatorischen Wirkkomponente und
der analgetischen Wirkkomponente. Dies steht in deutlichem Unterschied
zu den Verbindungen der DE-OS 24 28 201, bei denen
die analgetische Wirkkomponente stets auch mit einer antiinflammatorischen
Wirkkomponente assoziiert ist, was jedoch in vielen
Fällen unerwünscht ist.
Claims (7)
1. Derivate der 2-[(4-Chinolinyl)-amino]-5-fluorbenzoesäure
der allgemeinen Formel I
worin X in 7- oder 8-Stellung ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest
bedeutet und R ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe,
darstellt, deren Salze mit Säuren sowie deren Salze mit Basen,
wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.
2. 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-
2-dimethylamino-äthylester und sein Hydrochlorid.
3. 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-
2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-äthylester
und sein Hydrochlorid.
4. 2-(8-Trifluormethyl-4-chinolinylamino)-5-fluorbenzoesäure-
2,3-dihydroxypropylester.
5. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-[(4-Chinolinyl)-
amino]-5-fluorbenzoesäure gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise die Verbindung der allgemeinen Formel
worin X in 7- oder 8-Stellung ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
zu erhalten, die man gegebenenfalls entweder mit einem Verseifungsmittel
behandelt, um die entsprechende Säure der allgemeinen
Formel
zu erhalten, auf die man gegebenenfalls eine Säure oder eine
Base einwirken läßt, um das Salz zu bilden, oder die man mit
einem Umesterungsmittel versetzt, um den entsprechenden Ester
zu erhalten, den man gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure
unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden, oder den man gegebenenfalls,
wenn es sich um einen Ester des Alkohols der
Formel
handelt, mit einem Hydrolysemittel umsetzt, um den entsprechenden
2,3-Dihydroxypropylester zu erhalten, den man gegebenenfalls
der Einwirkung einer Säure unterzieht, um hieraus
das Salz zu bilden.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Umesterungsmittel einen Alkohol
der Formel TOH verwendet, worin T einen Rest
einen Rest
oder einen Rest
bedeutet.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen
mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
enthalten.
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