DK149845B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-((4-quinolinyl)-amino)-5-flourbenzoesyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-((4-quinolinyl)-amino)-5-flourbenzoesyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149845B DK149845B DK561278AA DK561278A DK149845B DK 149845 B DK149845 B DK 149845B DK 561278A A DK561278A A DK 561278AA DK 561278 A DK561278 A DK 561278A DK 149845 B DK149845 B DK 149845B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compound
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
i 149845
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-((4 quinolinyl)-amino)-5-fluorbenzoesyrederivater med den i krav l's indledning angivne almene formel I.
Blandt saltene med syrer skal nævnes de salte, som dannes med uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbro-midsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, sådanne, som dannes med organiske syrer såsom myresyre eller alkansulfonsyrer som methansulfonsyre eller arylsulfonsyrer som p-toluen-sulfonsyre.
Blandt saltene med baser skal nævnes saltene af alkalimetaller eller jordalkalimetalier såsom saltene med natrium, kalium eller calcium eller aminsaltene såsom saltene af ammonium, eventuelt substitueret aminoalkohol, og saltene af lysin, arginin og cholin.
Fransk patentskrift 2.181.807 og den tilsvarende tillægsansøgning 2.298.330 benytter som mellemprodukter forbindelserne med formlen A
-ν ' W^o2h (a) hvor X kan være et halogenatom, især et chloratom,· eller trifluormethyl og Z kan være et halogenatom, især chlor eller brom, men disse patentskrifter hverken beskriver eller antyder nogen forbindelse, hvor Z betegner et fluoratom.
Gennem den foreliggende opfindelse anvises således en fremgangsmåde til fremstilling af: - 2 - 149846 forbindelserne med formlen If hvor R betegner et hydrogenatom samt deres salte med syrer og baser, og forbindelserne med formlen I, hvor R betegner en al- kylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en gruppe 1 2 AN(R )R , hvor A betegner enten en ligekædet alkylengruppe med formlen (CH2)n, idet n betegner et af de hele tal 2-5, eller en forgrenet alkylgruppe med 3-5 1 2 carbonatomer, og hvor R og R , som kan være ens eller forskellige, enten betegner en alkylgruppe med 1 2 1-8 carbonatomer, eller R og R danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklisk gruppe, som vælges blandt piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl og N-piperazinyl, eventuelt substitueret ved det andet nitrogenatom med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller R betegner gruppen -(011^ )n« —^ \ —^ ^ 3 idet R i 2-, 3- eller 4-stillingen betegner et hydrogenatom, et halogenatom, trifluormethyl, trifluorme-thylthio, trifluormethoxy, alkyl med 1-8 carbonatomer eller alkoxy med 1-8 carbonatomer, og n' betegner et af de hele tal 2-5, eller R betegner gruppen -CH2-CHOR4-CH2-OR5, hvor R4 og R~* hver betegner et hydrogenatom eller tilsammen betegner en ketonidgruppe med formlen ?
-C-Q
- 3 - 149845 idet P og Q betegner en alkylgruppe med 1-8 carbon-atomer, en aralkylgruppe med 7-13 carbonatomer eller en arylgruppe med 6-12 carbonatomer samt deres additionssalte med syrer.
Når R betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, n-pentyl eller n-hexyl.
Når A betegner en ligeksedet a Iky lengruppe, drejer det sig fortrinsvis om gruppen -(CH2)2· Når A betegner en forgrenet alkylengruppe, drejer det sig fortrinsvis om en isopropylengruppe.
1 2 Når R og R betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl. n' betegner fortrinsvis tallene 2, 3 eller 4.
Når R betegner et halogenatom, drejer det sig fortrinsvis om chlor, fluor eller brom.
Når R betegner alkyl, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl.
3 Når R betegner alkoxy, drejer det sig fortrinsvis om methoxy, ethoxy, n-propoxy eller n-butoxy.
Når P og Q betegner alkyl, drejer det sig fortrinsvis om methyl eller ethyl.
Når P og Q betegner aralkyl, drejer det sig fortrinsvis om benzyl.
Når P og Q betegner aryl, drejer det sig fortrinsvis om phenyl.
Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser skal især nævnes forbindelserne med formlen I, hvor R betegner en methylgruppe, gruppen (CH2)2N(CH3)2, gruppen __- CF- • /Πs -ζ_/· 149845 - 4 - gruppen -CH2-CH-CH2 eller gruppen -CH2CHCH2OH,
O 0 OH
A
CH3 CH3 samt deres additionssalte med syrer.
Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser, hvor X betegner et chloratom i 7-stillingen, forbindelserne, hvor X er i 8-stillingen og blandt sidstnævnte sådanne, hvor X betegner trifluormethyl, samt saltene af disse forbindelser med syrer.
Forbindelserne med formlen I samt deres salte har interessante farmakologiske egenskaber og navnlig en bemærkelsesværdig smertestillende virkning, som retfærdiggør deres anvendelse i terapien som medikamenter. Denne virkning er adskilt fra praktisk taget enhver betændelseshæmmende virkning, således som det fremgår af den eksperimentelle del nedenfor.
Af noget beslægtede forbindelser kendes der fra dansk patentskrift nr. 112.094 4-(2'-carbo-ex -glyceryloxy-phenylamino)-8-chlorquinolin, som både har smertestillende og betændelseshæmmende egenskaber.
Dansk patentskrift nr. 118.286 angår noget fjernere beslægtede 4-phenylaminoquinoliner, som ligeledes har både smertestillende og betændelseshæmmende egenskaber.
Endelig har kendte forbindelser ifølge schweizisk patentskrift nr. 548.973 også begge typer af virkninger.
Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede medikamenter skal især nævnes: - 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre- methylester, 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoe-syre-(2,2-dimethyl-4-dioxaly1)-methylester, 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoe-syre-2-dimethylaminoethylester og dens hydrochlorid, 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoe-syre-2-(4-(3-trifluormethyl)-phenylpiperazin-l-yl)--ethylester og dens hydrochlorid og 149845 - 5 - 2 - (8-t r i f 1 uorme thy 1 - 4-quino 1 iny 1 amino) - 5 - f 1 uorbenz oe- syre-2,3-dihydroxypropylester.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan benyttes til behandling af muskel-, ledeller nervesmerter, tandpine og migræne.
Forbindelserne med formlen I kan således anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder de omhandlede forbindelser.
Disse farmaceutiske præparater kan indgives ad oral eller rektal vej eller parenteralt eller lokalt i topisk applikation på huden og slimhinderne.
Disse præparater kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former såsom f.eks. uoversukrede eller oversuk-rede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller eller injektionspræparater, pomade, creme, geleer og aerosolpræparater. De fremstilles efter de gængse metoder.
Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler .
Dosen varierer især i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
F.eks. kan den hos voksne variere mellem 20 mg og 2 g aktivt stof pr. dag ad oral vej for forbindelsen ifølge eksempel 1 eller 14.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen betegner alkyl methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl, man kondenserer forbindelserne med formlen III og IV, idet man arbejder i nærværelse af en mineralsyre som f.eks. saltsyre, 149845 - 6 - hydrolysemidlet er natrium- eller kaliumhydroxid, transesterificeringsreaktionen udføres ved hjælp af en alkohol i nærværelse af et alkalisk middel såsom et alkalimetalhydrid, -amid eller -alkoholat, transesterificeringsreaktionen finder fortrinsvis sted i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på 50-200°C, og det benyttede hydrolysemiddel er saltsyre.
Forbindelserne med formlen III er kendte forbindelser. De kan f.eks. fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet i fransk patentskrift nr. 1.514.280 eller 1.584.746.
2-amino-5-fluorbenzoesyrealkylesterne er normalt kendte forbindelser. De kan f.eks. fremstilles efter Raymond N. Castle m.fl., J. Heterocyclischen 1965, 2, 459.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyremethylester Man tilbagesvaler en opløsning indeholdende 11,7 g 4,7-dichlorquinolin og 10 g 2-amino-5-fluorbenzoesyreme-thylester og 60 ml 2 N saltsyre. Man isafkøler, filtrerer og frasuger den opnåede udfældning. Man opløser den i 250 ml methanol, tilsætter triethylamin indtil opnåelse af en alkalisk pH-værdi, isafkøler, filtrerer, vasker krystallerne med methanol og tørrer. Der fås således 12,2 g af det ønskede produkt med smp. 180°C.
Eksempel 2 2-(7-chlor-4-quinolinyulamino)-5-fluorbenzoesyre
Man indfører 1,8 g af det i eksempel 1 fremstillede produkt i en opløsning indeholdende 25 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, 25 ml vand og 100 ml methanol. Man opvarmer til 70-75°C i 1 time 30 minutter. Man uddriver me-thanolet, tilsætter 100 ml vand og 10 ml dimethylformamid og opvarmer til tilbagesvaling. Derpå tilsætter man 4 ml eddikesyre, holder reaktionsblandingen i et isbad i 1 time, 149845 - 7 - suger fra, vasker med vand og tørrer de opnåede krystaller. Der fås 1,715 g af det ønskede produkt med smp.
341-342°C.
Eksempel 3 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-2-(dimethylamino)-ethylester og dens hydrochlorid Trin A; 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre--2- (dimethylamino)-ethylester Man tilbagesvaler 4 g 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluor-benzoesyremethylester fremstillet i eksempel 1, 245 ml dimethylaminoethanol og 50 ml vandfrit toluen. Man afkøler til ca. 50°C, tilsætter 95 mg 50%'s oliesuspension af natriumhydrid og opvarmer atter reaktionsblandingen til tilbagesvaling. Man afkøler til ca. 40°C, tilsætter 0,2 ml eddikesyre og uddriver opløsningsmidlet. Der fås en rest, som man opløser i methylenchlorid, filtrerer og vasker filtratet med vand. Man tørrer, filtrerer og uddriver opløsningsmidlet. Der fås 4,01 g af det ønskede produkt.
Trin B: Hydrochlorid
Man opløser det i trin A opnåede produkt i 12 ml ethanol, tilsætter 1,52 ml 6,8 N vandfri ethanolopløsning af hydrogenchlorid og derpå 75 ml vandfri ether. Man suger fra, vasker med vandfri ether og tørrer de opnåede krystaller. Der fås således 3,73 g af den ønskede forbindelse med smp. 176°C.
Eksempel 4 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-2-(4-(3-trifluormethyl)-phenylpiperazin-l-yl)-ethylester og dens dihydrochlorid
Trin A: 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre- 2-(4-(3-trifluormethyl)-phenylpiperazin-l-yl)-ethylester
Idet man arbejder som i eksempel 3 ud fra 4 g 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyremethylester fremstillet i eksempel 1 og 3,316 g 2-(4-(3-trifluormethyl)-phenylpiperazin-l-yl)-ethanol, får man 6,88 g olieagtigt 149845 - 8 - råprodukt. Man renser 500 mg af dette produkt ved krystallisation af isopropylether. Der fås således 425 mg af det ønskede rene produkt med smp. 113°C.
Trin B; Dihydrochlorid
Man opløser 6,375 g af dét i trin A opnåede råprodukt i 15 ml absolut ethanol og tilsætter 3,1 ml ethano-lisk 6,8 N saltsyre og derefter 75 ml vandfri ether. Man dekanterer og udriver den dannede olie med vandfri ether.
Man lader henstå ved stuetemperatur, suger fra, vasker med vandfri ether og tørrer de opnåede krystaller. Der fås 6,92 g råprodukt, som man renser ved omkrystallisation. Der fås således 6,395 g af det ønskede produkt med smp. 19 0 0 C.
Eksempel 5 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-(2,2-dimethyl-4-dioxalyl)-methylester
Idet man arbejder som i eksempel 3 ud fra 6 g 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyremethylester fremstillet i eksempel 1 og 4,8 g glycerolacetonid, får man 7,55 g råprodukt, som man renser til opnåelse af 6,22 g af det ønskede produkt med smp. 92°C.
Eksempel 6 2-(7-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesvre- 2,3-dihydroxypropylester
Man tilbagesvaler en opløsning indeholdende 5 g af det i eksempel 5 fremstillede produkt i 10 ml 2 N saltsyre. Man isafkøler, suger fra og udriver med vand og frasuger de opnåede krystaller. Det opnåede produkt opløses ved 80°C i 11 ml dimethylformamid, og man tilsætter 11 ml vand og 2,8 ml triethylamin. Man isafkøler, suger fra og vasker med en blanding af vand og dimethylformamid (1:1) og tørrer de opnåede krystaller og får 4,3 g råprodukt, som man opløser i tetrahydrofuran under tilbagesvaling. Man filtrerer til fraskillelse af uopløseligt materiale og afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der fås en rest, som man opløser i methanol under tilbagesvaling, hvorpå man isafkøler, suger fra, vasker 149846 - 9 - med iskoldt methanol og tørrer krystallerne. Man får således 3,7 g af den ønskede forbindelse med smp. 168°C.
Eksempel 7 2-(7-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-(2,2-dimethyl-4-dioxalyl)-methylester Trin A: 2-(7-trifluormethyl-4-quinolinylamino)- 5-fluorbenzoesyremethylester Man opvarmer under tilbagesvaling 2 timer 30 minutter 34,725 g 4-chlor-7-trifluormethylquinolin og 25,35 g 2-amino-5-fluorbenzoesyremethylester i 150 ml 2 N saltsyre. Den vandige fase dekanteres, og den gummiagtige rest opløses i 150 ml methanol tilsat 20% vand. Man tilsætter triethylamin indtil alkalisk pH-værdi. Basen krystalliserer. Man afkøler, suger fra, vasker med vand, tørrer og får 34,85 g af forbindelsen, som man omkrystalliserer af methanol. Der fås da 31,93 g af den forventede forbindelse i ren tilstand. Smp. 174°C.
Trin B: 2-(7-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluor- benzoesyre-(2,2-dimethyl-4-dioxalyl)-methylester
Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter 9,1 g 2-(7-trifluormethyl-4-quinolinylamino).-5-fluorbenzoesyremethylester fremstillet ovenfor og 6,6 g 2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-methanol i 90 ml vandfrit toluen, idet man afvander opløsningsmidlet. Efter afkøling til 60°C tilsætter man 70 mg af en 50%'s oliesuspension af natrium-hydrid og opvarmer endnu 2 timer 30 minutter under tilbagesvaling. Man lader afkøle til 60°C, tilsætter derpå 0,15 ml eddikesyre og afdestillerer toluenet under formindsket tryk. Man opløser resten i 250 ml ether tilsat 20% methylenchlorid, man vasker med vand, tørrer og afdestillerer opløsningsmidlerne. Der fås 11,9 g forbindelse, som man omkrystalliserer af isopropylether, og man får 10,475 g af det forventede produkt. Smp. 118°C.
149845 - 10 -
Eksempel 8 2-(7-trifluormethyl -4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre--2.3-dihydroxypropylester 9,28 g af det i eksempel 7 opnåede produkt tilbagesvales i 15 minutter i 20 ml 2 N saltsyre. Opløsningen af-køles i et isbad, og man lader henstå 2 timer under disse betingelser. Man dekanterer, vasker den dannede gummiag-tige udfældning med iskoldt vand, og til den vandige fase sætter man triethylamin indtil alkalisk pH-værdi, hvorpå man filtrerer, vasker med vand, tørrer og får 880 mg forbindelse med smp. 168°C. Det gummiagtige produkt opløses i 10 ml dimethylformamid. Man tilsætter 12 ml vand og derpå 5,5 ml triethylamin. Man afkøler til 0°C, suger fra, vasker med vand, tørrer og får 7,36 g forbindelse med smp. 167°C. Man omkrystalliserer af methanol og får 7,29 g af den forventede forbindelse. Smp. 167-168°C.
Eksempel 9
Dihydrochloridet af 2-(7-trifluormethyl-4-quinolinylamino)--5-fluorbenzoesyre-2-(4-(3-trifluormethylphenyl)--1-piperazinyl)-ethylester
Trin A; 2-(7-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-2- (4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl)-ethylester
Man arbejder som i trin B i eksempel 7 ud fra 6,57 g 4-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-piperazin-l-ylethanol i stedet for 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol. Der fås 12,72 g rå base, som man chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af methylenchlorid og methanol (95:5). Der fås 11,16 g produkt, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin B: Fremstilling af dihydrochl'orid
Man opløser i varmen den i trin A opnåede base i 25 ml absolut ethanol. Ved 50°C tilsætter man 5,6 ml 6,6 N ethanolisk saltsyre, rører om og tilsætter derefter gradvis 60 ml vandfri ether. Opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur. Man tilsætter 0,5 ml ethanolisk saltsyre og omrører endnu 1 time. Man suger fra og vasker - 11 - Η 98 4 5 krystallerne med en blanding af vandfrit ethanol og ether (1:3) og derefter med ether. Der fås 11,7 g af det forventede dihydrochlorid. Smp. 200°C.
Eksempel 10
Hydrochloridet af 2-(7-trifluormethyl-4-quinolinylamino)--5-fluorbenzoesyre-2-dimethylaminoethylester Trin A: 2-(7-trifluormethyl-4-quinolinylamino)- 5-fluorbenzoesyre-2-dimethylaminoethylester Man arbejder som angivet i trin B i eksempel 7 ud fra 3,56 g dimethylaminoethanol i stedet for 2,2-dimethyl- l,3-dioxolan-4-methanol. Man optager resten i isopropyl-ether og får 7,35 g rå base.
Trin B: Fremstilling af hydrochlorid
Man opløser den ovenfor opnåede base i vandfrit ethanol og tilsætter 2,65 ml 6,6 N ethanolisk saltsyre. Man afkøler og fortynder med 15 ml tør ether. Man suger fra og vasker med en blanding af ethanol og ether (1:3). Der fås 6,94 g produkt, som man omkrystalliserer af vandfrit ethanol. Der fås 4,12 g rent produkt. Smp. ca. 220°C.
Eksempel 11 2-(8-trifluormethy1-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-methylester
Man tilbagesvaler en opløsning indeholdende 16 g 4-chlor-8-trifluormethylquinolin, 11,62 g 2-amino-5-fluorbenzoesyremethylester og 70 ml 2 N saltsyre. Man lader henstå natten over ved stuetemperatur, isafkøler, filtrerer og udriver med lidt vand og suger fra. Man opløser de opnåede krystaller i methanol og tilsætter tri-ethylamin indtil opnåelse af én alkalisk pH-værdi. Man isafkøler, filtrerer og tørrer. Der fås. således 11,2 g af den ønskede forbindelse. Smp. 166°C.
Eksempel 12 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre
Man tilbagesvaler en blanding af 1,45 g 2-(8-trifluor-methyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyremethylester fremstillet i eksempel 11, 4 ml 2 N natriumhydroxidopløs- 149845 - 12 - ning og 21 ml methanol. Man afdamper methanolet, tilsætter 25 ml vand og filtrerer opløsningen på asbest. Man opvarmer opløsninger til ca. 60°C og syrner med koncentreret saltsyre. Man lader suspensionen afkøle, filtrerer, vasker med vand og tørrer. Der fås således 1,26 g af den ønskede syre med smp. 265°C + 3°C.
Eksempel 13 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-(2,2-dimethyl-4-dioxalyl)-methylester
Man tilbagesvaler i 1 time en opløsning indeholdende 7 g 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoe-syremethylester fremstillet i eksempel 11 samt 5,6 ml vandfrit glycerolacetonid og 70 ml toluen. Man tilsætter 50 mg natriumhydrid i oliesuspension og opvarmer endnu 3 timer til kogning. Man inddamper til tørhed under formindsket tryk og optager i 250 ml kogende isopropyl-ether. Man filtrerer på asbest og afdamper etheren indtil opnåelse af et rumfang på 75 ml. Man holder en nat i køleskab, suger fra, udriver med iskold isopropylether og tørrer i tørreskab ved 70°C. Der fås 6,9 g af den ønskede forbindelse med smp. 129-130°C.
Eksempel 14 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-2-dimethylaminoethylester og dens hydrochlorid Trin A; 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)- 5-fluorbenzoesyre-2-dimethylaminoethylester Idet man arbejder som i eksempel 13 ud fra 2-(8-tri-fluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyremethyl-ester fremstillet i eksempel 11 og dimethylaminoethanol, får man den ønskede forbindelse.
Trin B: Hydrochlorid
Man opløser det i trin A opnåede produkt i ethanol, tilsætter tør ethanolisk saltsyre og udfælder derefter med vandfri ether. Man suger fra, vasker de opnåede krystaller og tørrer dem. Der fås således den ønskede forbindelse med smp. 220°C.
149845 - 13 -
Eksempel 15 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre- 2,3-dihydroxvpropylester
Man opvarmer til kogning en opløsning indeholdende 5 g af det i eksempel 13 fremstillede produkt, 100 ml ethanol, 10 ml vand og 2 ml koncentreret saltsyre. Man inddamper til tørhed, optager resten i vand, rører om og filtrerer. Man tilsætter 2 N natriumhydroxidopløsning indtil alkalisk pH-værdi. Man udriver med vand og tørrer i tørreskab. Der fås 4,5 g krystaller, som man renser ved omkrystallisation af butanol. Der fås således 3,9 g krystaller med smp. 197-198°C.
Eksempel 16 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre-2-(4-(3-trifluormethyl)-phenylpiperazin-l-yl)-ethylester og dens hydrochlorid
Trin A; 2-(8-trifluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluor-benzoesyre-2-(4-(3-trifluormethyl)-phenyl-piperazin-l-yl)-ethylester
Idet man arbejder som i eksempel 13 ud fra 2-(8-tri-fluormethyl-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyremethyl-ester fremstillet i eksempel 11 og 2-(4-(3-trifluormethyl)-phenylpiperazin-l-yl)-ethanol, får man den forventede forbindelse.
Trin B; Hydrochlorid
Det i trin A opnåede råprodukt opløses i absolut ethanol. Man tilsætter ethanolisk saltsyre og derefter vandfri ether. Man lader krystallisere, suger fra, vasker med vandfri ether, tørrer og får den ønskede forbindelse med smp. ca. 230-240°C (sønderdeling).
Eksempel 17
Hydrochloridet af 2-(8-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluor-benzoesyre-2-dimethylaminoethylester
Trin A: 2-(8-chlor -4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoe- syremethylester
Man opvarmer i 2 timer 30 minutter til tilbagesvaling 11,88 g 4,8-dichlorquinolin og 10,14 g 2-amino- - 14 -
1498AS
5-fluorbenzoesyremethylester i 60 ml 2 N saltsyre. Man afkøler til ca. 0°C, suger fra og opløser derpå den fugtige rest i 125 ml fugtigt methanol og tilsætter tri-ethylamin indtil alkalisk pH-værdi. Man lader henstå natten over ved stuetemperatur. Man suger fra, vasker med vand, tørrer og får 8,3 g rå ester. Man omkrystalliserer af methanol og får 7,39 g forbindelse med smp.
196°C.
Trin B: 2-(8-chlor-4-quinolinylamino)-5-fluorbenzoesyre- 2-dimethylaminoethylester
Man arbejder som i eksempel 7, trin B, ud fra 6,61 g af det i trin A opnåede produkt og 4 ml 2-(dimethyl-amino)-ethanol. Der fås 6,8 g af den forventede base.
Smp. 121-122°C.
Trin C: Fremstilling af hydrochlorid
Man opløser 5,245 g af det ovenfor opnåede produkt i 10 ml vandfrit ethanol. Man tilsætter 2,05 ml 6,6 N ethanolisk saltsyre. Man afkøler med is, suger fra og vasker med en blanding af ethanol og ether (1:4) og derefter med ether. Der fås 5,34 g af det forventede hydrochlorid med smp. 198°C.
Farmakologisk undersøgelse
Smertestillende virkning af forbindelserne ifølge eksempel 1, 3 og 12-16
Undersøgelsen er baseret på den iagttagelse ifølge R. Koster m.fl. (Fed. Proc., 1959, lj), 412), at intra-peritoneal indsprøjtning af eddikesyre på mus fremkalder gentagende strække- og vridningsbevægelser, som kan vare ved i mere end 6 timer. De smertestillende stoffer fore-bygger eller formindsker dette syndrom, som således kan betragtes som eksterioriseringen af en diffus abdominal smerte.
Man benytter en 1%'s opløsning af eddikesyre i vand.
Den dosis, som udløser dette syndrom, er under disse betingelser på 0,01 ml/g eller 100 mg/kg eddikesyre.
149845 - 15 -
De undersøgte forbindelser indgives ad oral vej 30 minutter før indsprøjtningen af eddikesyre, idet musene har været fastende fra dagen før forsøget.
Strække- og vridningsbevægelserne iagttages og tælles for hver mus i en observationsperiode på 15 minutter, som begynder straks efter indsprøjtningen af eddikesyre.
Resultaterne udtrykt i gennemsnit af DAj.q, dvs. den dosis, som gør det muligt at opnå en formindskelse på 50% i antallet af strække- og vridningsbevægelser i forhold til kontroldyrene, er som følger: DA50 - forbindelse ifølge eksempel 1 10 mg/kg - forbindelse ifølge eksempel 3 10 mg/kg - forbindelse ifølge eksempel 12 4 mg/kg - forbindelse ifølge eksempel 13 10 mg/kg - forbindelse ifølge eksempel 14 3 mg/kg - forbindelse ifølge eksempel 15 3 mg/kg - forbindelse ifølge eksempel 16 8 mg/kg
Undersøgelse af betændelseshæmmende virkning
Den betændelseshæmmende virkning bestemmes i forsøget med plantært ødem fremkaldt af carragenin på rotter.
Man indgiver i vristen på en forpote på hanrotter, som vejer 130-150 g, 0,05 ml af en steril 1%'s suspension af carragenin.
På samme tid indgiver man den forbindelse, som skal undersøges, i en suspension af carboxymethylcellulose på 0,25% og af "Tween" på 0,02% ad oral vej. Potens rumfang måles før indgiften, og derefter måles den 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer senere.
Intensiteten af betændelsen er maksimal 4-6 timer efter injektionen af carragenin. Forskellen mellem rumfanget af poterne hos behandlede dyr og hos kontroldyr viser den betændelseshæmmende virkning af forbindelsen.
U9845 - 16 -
Man bestemmer DAj.q, dv s. den dosis, som gør det muligt at opnå en reduktion af ødemet med 50%.
DA50 - forbindelse ifølge eksempel 14 150 mg/kg - forbindelse ifølge eksempel 15 150 mg/kg - forbindelse ifølge eksempel 16 over 100 mg/kg
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-((4-quinolinyl)-amino)-5-fluorbenzoesyrederivater med den almene formel I HN-/ \_F _ \ —/ (I) f^Sr COgR hvor X i 7- eller 8-stillingen betegner et chloratom eller en trifluormethylgruppe, og R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en gruppe 1 2 AN(R )R , hvor A betegner enten en ligekædet alkylen-gruppe med formlen (CH~) , idet n betegner et helt tal 6 Ώ 2-5, eller en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner en al'kvlgruppe med 1-8 carbonatomer, eller ' - - 1 2 også danner R og R sammen med nitrogenatomet en hetero-cyklisk gruppe, som vælges blandt piperidinyl, pyrrolidi-nyl, morpholinyl og N-piperazinyl, eventuelt substitueret ved det andet nitrogenatom med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller R betegner en gruppe -MA, idet R^ i 2-, 3- eller 4-stillingen betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en trifluormethylgruppe, en tri-fluormethylthiogruppe, en trifluormethoxygruppe, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer, og n' betegner et helt tal 2-5, eller 149845 - 18 - 4 5 4 5 R betegner gruppen -CHj-CHOR -CHjOR , hvor R og R hver betegner et hydrogenatom eller tilsammen en ketonidgruppe med formlen -C-Q P idet P og Q betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonato-mer, en aralkylgruppe med 7-13 carbonatomer eller en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, eller deres salte med syrer eller deres salte med baser, når R betegner et hydrogenatom, kendetegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formlen III 01 (III) hvor X i 7- eller 8-stillingen betegner et chloratom eller en trifluormethylgruppe, indvirkning af en forbindelse med formlen IV HJ-// \_P \_/ (IV) ·. [. COg-alc·· „ hvor alc betegner en alkylgruppe med 1-18 carbonatomer, til opnåelse af en forbindelse med formlen CO x ·. 149845 - 19 - hvor alc har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man om ønsket eller om nødvendigt underkaster enten indvirkning af .et hydrolysemiddel til opnåelse af den tilsvarende syre med formlen HH-^ ^-P ^ co2h som man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af saltet deraf, eller indvirkning af et transesterificeringsmiddel til opnåelse af den tilsvarende ester, som man om ønsket underkaster indvirkning af en syre til dannelse af saltet deraf, eller som man om ønsket, hvis det drejer sig om en ester af en alkohol med formlen HOCH2_CH2~CH2' p Q<3 Q har X samme betydning som ovenfor, underkaster indvirkning af et hydrolysemiddel til opnåelse af den tilsvarende 2,3-dihydroxypropylester, som man om ønsket underkaster indvirkning af en syre til dannelse af saltet deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller derivater med formlen I, hvor R betegner en methylgruppe, gruppen -(CHj)2Ν(0Η^)2r en gruppe cf3 "*•0-0
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7737836 | 1977-12-15 | ||
| FR7737836A FR2411833A1 (fr) | 1977-12-15 | 1977-12-15 | Nouveaux derives de l'acide 2(/4-quinoleinyl/amino) 5-fluoro benzoique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR7737835 | 1977-12-15 | ||
| FR7737835A FR2411832A1 (fr) | 1977-12-15 | 1977-12-15 | Nouveaux derives de l'acide 2/(4-quinoleinyl) amino/5-fluorobenzoique, leur procede de preparation et leur application comme medicament. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK561278A DK561278A (da) | 1979-06-16 |
| DK149845B true DK149845B (da) | 1986-10-13 |
| DK149845C DK149845C (da) | 1987-03-02 |
Family
ID=26220343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK561278A DK149845C (da) | 1977-12-15 | 1978-12-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-((4-quinolinyl)-amino)-5-flourbenzoesyrederivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233305A (da) |
| JP (1) | JPS5488277A (da) |
| AR (1) | AR224116A1 (da) |
| AT (1) | AT365578B (da) |
| AU (1) | AU520983B2 (da) |
| CA (1) | CA1115276A (da) |
| CH (1) | CH636350A5 (da) |
| DE (1) | DE2854341A1 (da) |
| DK (1) | DK149845C (da) |
| ES (1) | ES475686A1 (da) |
| FI (1) | FI70574C (da) |
| GB (1) | GB2010243B (da) |
| HU (1) | HU177031B (da) |
| IE (1) | IE47618B1 (da) |
| IL (1) | IL56156A (da) |
| IT (1) | IT1107671B (da) |
| LU (1) | LU80660A1 (da) |
| NL (1) | NL7812206A (da) |
| PT (1) | PT68916A (da) |
| SE (1) | SE448091B (da) |
| SU (1) | SU837322A3 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6322584A (ja) * | 1986-07-15 | 1988-01-30 | Senjiyu Seiyaku Kk | １−ハイドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド〔３，２−ａ〕フエノキサジン−３−カルボン酸エステル類 |
| IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232944A (en) * | 1966-02-01 | Monoglycerides 0f (carbgxy pl-ienyl amtno) chlgroqukngltnes | ||
| CH408915A (fr) * | 1962-02-16 | 1966-03-15 | Roussel Uclaf | Procédé de préparation d'un nouveau composé utilisable, notamment, pour le traitement des manifestations inflammatoires et/ou douloureuses |
| CA731646A (en) * | 1962-05-08 | 1966-04-05 | Roussel-Uclaf | 4-(2'(.beta.-MORPHOLYLETHOXYCARBONYL) PHENYLAMINE) 7-CHLORO QUINOLEINE ET SES SELS, AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION |
| FR6935M (da) * | 1967-12-29 | 1969-05-05 | ||
| FR7870M (da) * | 1968-11-08 | 1970-04-27 | ||
| ZA726593B (en) * | 1971-10-19 | 1973-06-27 | Abbott Lab | Novel derivatives of 2,3-dihydroxypropyl-n-(7 or 8-chloro-4-quinolinyl)anthranilate |
| CH585221A5 (da) * | 1972-07-28 | 1977-02-28 | Synthelabo | |
| US3971789A (en) * | 1972-10-21 | 1976-07-27 | John Wyeth & Brother Limited | O-(4-Quinolylamino)benzamides |
| FR2233059B1 (da) * | 1973-06-13 | 1976-09-03 | Roussel Uclaf | |
| GB1474296A (en) * | 1975-01-23 | 1977-05-18 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
-
1978
- 1978-11-16 SE SE7811839A patent/SE448091B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-04 ES ES475686A patent/ES475686A1/es not_active Expired
- 1978-12-06 US US05/966,964 patent/US4233305A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-07 SU SU782696357A patent/SU837322A3/ru active
- 1978-12-08 IL IL56156A patent/IL56156A/xx unknown
- 1978-12-13 FI FI783833A patent/FI70574C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 CA CA317,952A patent/CA1115276A/fr not_active Expired
- 1978-12-14 HU HU78RO1003A patent/HU177031B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 LU LU80660A patent/LU80660A1/xx unknown
- 1978-12-14 AU AU42528/78A patent/AU520983B2/en not_active Expired
- 1978-12-14 IT IT52296/78A patent/IT1107671B/it active
- 1978-12-14 PT PT68916A patent/PT68916A/pt unknown
- 1978-12-14 JP JP15380478A patent/JPS5488277A/ja active Granted
- 1978-12-14 AR AR274807A patent/AR224116A1/es active
- 1978-12-14 IE IE2476/78A patent/IE47618B1/en unknown
- 1978-12-14 DK DK561278A patent/DK149845C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 GB GB7848546A patent/GB2010243B/en not_active Expired
- 1978-12-15 CH CH1279478A patent/CH636350A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 AT AT0897378A patent/AT365578B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 DE DE19782854341 patent/DE2854341A1/de active Granted
- 1978-12-15 NL NL7812206A patent/NL7812206A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7852296A0 (it) | 1978-12-14 |
| LU80660A1 (fr) | 1979-07-20 |
| HU177031B (hu) | 1981-06-28 |
| GB2010243A (en) | 1979-06-27 |
| SE448091B (sv) | 1987-01-19 |
| FI70574C (fi) | 1986-09-24 |
| IE47618B1 (en) | 1984-05-02 |
| CH636350A5 (fr) | 1983-05-31 |
| AU4252878A (en) | 1979-06-21 |
| ATA897378A (de) | 1981-06-15 |
| FI783833A (fi) | 1979-06-16 |
| IE782476L (en) | 1979-06-15 |
| IL56156A0 (en) | 1979-03-12 |
| DE2854341C2 (da) | 1990-05-23 |
| DK149845C (da) | 1987-03-02 |
| ES475686A1 (es) | 1979-04-16 |
| DE2854341A1 (de) | 1979-06-28 |
| SE7811839L (sv) | 1979-06-16 |
| US4233305A (en) | 1980-11-11 |
| IL56156A (en) | 1984-11-30 |
| AR224116A1 (es) | 1981-10-30 |
| JPS631305B2 (da) | 1988-01-12 |
| NL7812206A (nl) | 1979-06-19 |
| AU520983B2 (en) | 1982-03-11 |
| IT1107671B (it) | 1985-11-25 |
| AT365578B (de) | 1982-01-25 |
| JPS5488277A (en) | 1979-07-13 |
| GB2010243B (en) | 1982-05-19 |
| PT68916A (fr) | 1979-01-01 |
| CA1115276A (fr) | 1981-12-29 |
| DK561278A (da) | 1979-06-16 |
| FI70574B (fi) | 1986-06-06 |
| SU837322A3 (ru) | 1981-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150512B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| CN101928244A (zh) | 具有心血管活性的异色满酮-4类化合物的结构类似物和衍生物、其制备方法及用途 | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| FR2656609A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| PL90028B1 (da) | ||
| DK167973B1 (da) | Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf | |
| US4505921A (en) | Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes | |
| JPS6340191B2 (da) | ||
| CA1264741A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists | |
| JPH03181465A (ja) | キノリン誘導体 | |
| IE912499A1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| NO137965B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer | |
| EP1412332B1 (en) | Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents | |
| CS216933B2 (en) | Method of making the heterocyclic phenoxyemines | |
| DK149845B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-((4-quinolinyl)-amino)-5-flourbenzoesyrederivater | |
| US3932411A (en) | 3,4-Dihydro-2H-naphthalene-1-one-5-oxypropyl-piperazine compounds | |
| NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
| DK168992B1 (da) | Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf | |
| SU990761A1 (ru) | Гидрохлориды производных 4-дифенилметилен-1-гидроксибензилпиперидина,обладающие свойством улучшать кровообращение | |
| FI72316B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt acceptabla salter daerav | |
| JP3499569B2 (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| CA2727911A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |